JP3437695B2 - アゾリルアミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、人および動物の真
菌疾患にたいして有効であり、さらに農園芸用または工
業用防カビ剤としても有効であるアゾリルアミン誘導体
に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】分子
中にトリアゾリル基あるいはイミダゾリル基などのアゾ
リル基とピペリジノ基、ピロリジノ基あるいはモルホリ
ノ基などのアミン環をともに有するアゾリルアミン誘導
体については特開昭５７−１４０７６８号公報および英
国特許ＧＢ２１５９１４８Ａ号公報に記載されている
が、いずれも抗真菌作用などの面から医薬品として充分
な効果を有しているとはいいがたい。またアミン環上に
メチレン基あるいは置換メチレン基を有する化合物につ
いての開示はない。

【０００３】本発明はアミン環上にメチレン基あるいは
置換メチレン基を有することを特徴とする、強い抗真菌
活性を示す新規アゾリルアミン誘導体を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ａｒは無置換またはハロゲン原子
およびトリフルオロメチルから選ばれた置換基１〜３個
で置換されたフェニル基を示し、Ｒ¹およびＲ²は、同一
または異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、
無置換またはハロゲン原子および炭素数１〜６のアルキ
ル基から選ばれた置換基１〜３個で置換されたアリール
基、アルケニル基、アルキニル基、またはアラルキル基
を示し、ｍは２または３を示し、ｎは１または２を示
し、Ｘは窒素原子またはＣＨを示し、^*１、^*２は不斉炭
素を示す）で表される化合物またはその酸付加塩（ただ
し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１− イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オールおよびその酸付加塩を除く。以下同様）
を提供するものである。

【０００７】前記一般式（Ｉ）で示される化合物として
は、とりわけ^*１、^*２の不斉炭素の絶対配置が（Ｒ，
Ｒ）であるもの、^*１、^*２の不斉炭素の絶対配置が
（Ｒ，Ｒ）である一般式（Ｉ）で表される化合物または
その酸付加塩を含み、他の光学異性体を含んでいる混合
体であるものが好ましい。

【０００８】また、本発明は前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物またはその酸付加塩を有効成分として含有する
抗真菌剤を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）において、置換
されたフェニル基としてはハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれた１〜３個の置換基を有するフェ
ニル基であり、たとえば２，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニ
ルまたは４−ブロモフェニルなどがあげられ、炭素数１
〜６のアルキル基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチルなどの直鎖、分岐
鎖または環状アルキル基があげられ、無置換アリール基
としては、たとえばフェニル、ナフチルまたはビフェニ
ルなどがあげられ、置換アリール基としては、たとえば
２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−
クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２
−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニ
ル、４−tert−ブチルフェニルまたは４−ニトロフェニ
ルなどがあげられ、アルケニル基としては、たとえばビ
ニル、１−プロペニルまたはスチリルなどがあげられ、
アルキニル基としては、たとえばエチニルなどがあげら
れ、アラルキル基としては、たとえばベンジル、ナフチ
ルメチルまたは４−ニトロベンジルなどがあげられる。

【００１０】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は分
子内に不斉炭素を２個以上有しており光学異性体および
ジアステレオマーが存在する。光学異性体は一般的な光
学分割の手法により、あるいは不斉合成の手法により両
対掌体をえることができる。またジアステレオマーの分
離は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離
法を用いてそれぞれの異性体をえることができる。一般
式（Ｉ）はこれらの異性体の一つまたは混合物を包含す
る。

【００１１】これらの中でも、不斉炭素の絶対配置が
（Ｒ，Ｒ）であるものがとくに強力な抗真菌作用を有し
ており、とりわけ好ましく用いられる。

【００１２】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の
代表例としては、たとえば（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）
−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）
−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−ク
ロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４
−クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ
フェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）
−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，
３ＲＳ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−３−（４−メチレンピペ
リジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−
メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１
−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジク
ロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１
−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（４−エチリデンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−エチリデ
ンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ
Ｓ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（４−エチリデンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（４−プロピリデンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−プロピリ
デンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−プロピリデンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（４−ｎ−ブチリデンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−
ブチリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（４−ｎ−ブチリデンピペリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−ペン
チリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−ｎ−ペンチリデンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−ペン
チリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−ｎ−ヘキシリデンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−ヘキシリデ
ンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ
Ｓ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（４−ｎ−ヘキシリデンピペリジン−１−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−シクロプロピルメチレ
ンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−シクロプロピルメチレンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−シクロプ
ロピルメチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−シクロヘキシルメチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−シクロ
ヘキシルメチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−（４−シクロヘキシルメチレンピペ
リジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−ベンジリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−ベンジリデンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ベンジリ
デンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−イソプロピリデンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（４−イソプロピリデンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−イソプロピリデンピペリジン−１−イル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−（４−ジフェニルメチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ジフェ
ニルメチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−（４−ジフェニルメチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−プロペ
ニリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−プロペニリデンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−プロペニ
リデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−プロピニリデンピペリジン−１−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−プロピニリデンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−プロピニリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（３−メチレンピペリジン−１−イル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（３−メチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−メ
チレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（３−メチレンピロリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（３−メチレンピロリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、および（２ＲＳ，３ＲＳ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−メ
チレンピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、な
どがあげられる。

【００１３】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は以
下に示す方法によって製造することができる。

【００１４】

【化３】

【００１５】（上記式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｍおよ
びｎは前述したものと同意義を示す。）すなわち、一般
式（ＩＩ）で表されるエポキシ化合物と一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるアミン誘導体を反応させることにより一
般式（Ｉ）で表される化合物に導くことができる。一般
式（ＩＩ）で表されるエポキシ化合物は特開平２−１９
１２６２号公報などに記載されているごとき、たとえば
一般式（ＩＶ）：

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、ＡｒおよびＸは前述したものと同
意義を示す）で表される化合物を塩基存在下に式Ｒ³Ｓ
Ｏ₂−Ｏ−ＳＯ₂Ｒ³またはＲ³ＳＯ₂−Ｚ（式中、Ｒ³は低
級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基または置換さ
れていてもよいフェニル基を示し、Ｚはハロゲン原子な
どの脱離基を示す。）を有する化合物と反応させること
により、化合物（Ｖ）：

【００１８】

【化５】

【００１９】をえ、これに塩基を反応させる方法などに
よりえられる。

【００２０】一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体
は公知の合成法（たとえばChem.Pharm.Bull.41（11）19
71−1986（1993））により、あるいは本発明の参考例に
記載されている方法などによりえることができる。

【００２１】なお、アミン誘導体が塩基などの酸との塩
のばあいは水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはト
リエチルアミンなどの有機塩基であらかじめ、あるいは
反応液中で中和し遊離のアミンとして使用される。

【００２２】反応は通常、水または有機溶媒あるいは水
と有機溶媒の混合溶液を用いて、あるいは無溶媒で行わ
れる。有機溶媒としては出発化合物と反応しないもので
あればよく、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリンまたはメチルセルソルブなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジ
メトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどが単独であるいは
混合液として使用される。

【００２３】上記反応系においては、有機溶媒のみより
も、反応系に１〜８０ｖ／ｖ％の水を添加すると反応が
円滑に進行する。

【００２４】反応溶液中の各原料の使用量は、化合物
（ＩＩ）に対して１〜２０倍モルの化合物（ＩＩＩ）を
使用する。

【００２５】反応温度は室温〜２００℃、好ましくは５
０〜１５０℃である。反応時間は１時間〜７２時間であ
る。

【００２６】反応終了後、溶媒を留去し再結晶またはク
ロマトグラフィーなどの手段により精製することにより
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が単離される。

【００２７】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は必
要に応じて、医薬として許容される塩、たとえば塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸または臭化水素酸などとの無機酸塩、
フマル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸など
との有機酸塩とすることができる。

【００２８】つぎに、上記一般式（Ｉ）で表される本発
明化合物の抗真菌活性について述べる。なお、以下の試
験に使用する被験化合物番号は後に記載する実施例番号
を引用した。

【００２９】１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定 カンジダ・アルビカンス(Candida albicans ATCC-1025
9) については合成アミノ酸培地（ＳＡＡＭＦ培地）を
用いた液体培地希釈法により被験化合物のＭＩＣを測定
した。すなわち２倍段階希釈系列の薬液３μｌに、最終
菌濃度１×１０³ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように接種し
たＳＡＡＭＦ培地３００μｌを加え、３５℃で２日間培
養後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもっ
てＭＩＣとした。カンジダ・アルビカンス以外の菌につ
いてはサブロー寒天培地を用いた寒天平板希釈法により
ＭＩＣを測定した。すなわちジメチルスルホキシドに溶
解して１０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように調製した被験
薬剤溶液を、ジメチルスルホキシドでさらに２倍段階希
釈した液０．１ｍｌを滅菌シャーレにとり、サブロー寒
天培地９．９ｍｌを加え充分に混和し薬剤添加平板を作
成し、１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した菌浮遊液５μ
ｌをミクロプランター（株式会社佐久間製作所製）を用
い接種した。アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus
fumigatus NI-5561) とクリプトコッカス・ネオホルマ
ンス(Cryptococcus neoformans NI-7496)は３０℃で４
８時間、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichop
hyton mentagrophytes KD-01) は３０℃で７日間培養
後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもって
ＭＩＣとした。それらの結果を表１に示す。比較対照化
合物としてクロトリマゾールおよびフルコナゾールを用
いた。

【００３０】供試菌名略号は下記の通りである。

【００３１】 菌 名 略号 Candida albicans ATCC 10259 C.a. Cryptococcus neoformans NI-7496 Cr.n. Aspergillus fumigatus NI-5561 A.f. Trichophyton mentagrophytes KD-01 T.m.

【００３２】表１に本発明の実施例の化合物および参考
例１の化合物の各種真菌に対しての抗真菌力（最小発育
阻止濃度ＭＩＣ）を示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】以上の結果から、一般式（Ｉ）で示される
本発明の化合物、とりわけ絶対配置が（Ｒ，Ｒ）である
ものが、従来の抗真菌剤に比べてきわめて高い活性を有
することがわかる。

【００３５】また、クロトリマゾールおよびフルコナゾ
ールとの比較から、本発明化合物のごとき、メチレン基
を有するアミン環が結合した化合物が、驚くべき高い活
性を示すことがわかる。

【００３６】２．感染治療実験 （１）モルモット白癬感染モデルに対する効果 Hartley 系雄性モルモット（体重４００−５００ｇ）の
背部の皮膚の毛を抜き軽くサンドペーパーで皮膚を摩擦
した。トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophy
ton mentagrophytes KD-04）の小分生子浮遊液（１０⁷
ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の０．１ｍｌを皮膚面に滴下し、ガ
ラス棒で擦り込み感染させた。被験化合物はポリエチレ
ングリコール４００−エタノール（７５：２５）に１％
溶液となるように溶解し、感染３日目から１日１回、１
０日間、０．２ｍｌを塗布治療した。最終治療２日後に
動物をエーテル麻酔で屠殺し、感染部位から１０個の皮
膚組織片を切り出し、サブロー寒天培地上で７日間培養
した。抑制率は次式より算出した。 抑制率（％）＝（１−菌陽性組織片数／全組織片数）×１００

【００３７】その結果を表２に示す。対照化合物として
クロトリマゾールを用いた。

【００３８】

【表２】

【００３９】（２）モルモット皮膚カンジダ感染モデル
に対する治療効果 Hartley 系雄性モルモット（体重４００−５００ｇ）の
背部の皮膚の毛を抜きカンジダ・アルビカンス(Candida
albicans KC-36 ）胞子浮遊液（５×１０⁷ｃｅｌｌｓ
／ｍｌ）の０．１ｍｌを皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦
り込み感染させた。感染を容易にするためプレドニソロ
ン３０ｍｇ／ｋｇを感染１日前、感染当日および感染４
日後に皮下投与した。被験化合物はポリエチレングリコ
ール４００−エタノール（７５：２５）に１％溶液とな
るように溶解し、感染２日目から１日１回、３日間、
０．２ｍｌを塗布治療した。最終治療２日後に動物をエ
ーテル麻酔で屠殺し、感染部位から１０個の皮膚組織片
を切り出し、カンジダＧＳ培地栄研（栄研化学株式会社
製）上で７日間培養した。抑制率は前記と同様の式より
算出した。その結果を表３に示す。対照化合物としてク
ロトリマゾールを用いた。

【００４０】

【表３】

【００４１】以上１、２の試験から参考例１の化合物は
広範囲でかつ強力な抗真菌作用を有することが認められ
た。

【００４２】３．マウス急性毒性試験 ５週令のＩＣＲ雄性マウスを使用し、参考例１の化合物
をポリエチレングリコール２００に溶解し皮下および経
口投与した。結果を表４に示す。

【００４３】

【表４】

【００４４】上表に示されるように参考例１の化合物の
毒性は低いと考えられる。

【００４５】本発明化合物は強い抗真菌活性を有してい
るうえ、毒性も低いものである。一般式（Ｉ）で表され
る本発明化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトを含
む哺乳動物において、とくにカンジダ属、トリコフィト
ン属、ミクロスポラム属、エピデルモフィトン属、マラ
セジア属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アス
ペルギルス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイ
デス属、ヒストプラズマ属またはブラストミセス属の菌
種による局所および全身性の真菌感染症の治療に用いる
ことができる。本発明の化合物を有効成分とする抗真菌
剤は、ヒトおよび動物の真菌感染症に有用であるばかり
でなく、農園芸用防カビ剤または工業用防カビ剤などと
しても有用である。

【００４６】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を
有効成分とする抗真菌剤は化合物単独またはこれと液体
または固体の製剤上の補助成分、たとえば賦形剤、結合
剤、希釈剤と混合してなるもので、外用塗布、経口また
は非経口的に投与することができる。また、必要に応じ
て他の薬剤を調合させてもよい。

【００４７】外用剤として投与するばあい、クリーム
剤、液剤、軟膏剤、眼軟膏剤、座剤、膣剤、パウダー、
乳剤などの剤形が調製可能である。調製するにあたって
は、油性基剤または乳剤性基剤などを用いて調製するこ
とができ、有効成分の好ましい含量は０．１〜１０重量
％である。投与量は患部の広さおよび症状によって適宜
調節すればよい。

【００４８】経口投与のばあい、粉末、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤またはシロップとして使用され、さらには皮
下、筋肉内または静脈内注射剤などの注射剤としても使
用される。

【００４９】投与量は患者の年齢、体重および個々の条
件により異なるが、成人１日あたり有効成分として１０
ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５ｇ程度であり、
投与方法としては上記１日あたりの投与量を１回ないし
数回にわけて投与する。

【００５０】

【実施例】以下に実施例および参考例をあげて本発明に
ついてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例
にのみ限定されるものではない。

【００５１】なお、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは重クロロ
ホルム（ＣＤＣｌ₃）溶液中、内部標準としてテトラメ
チルシランを使用し、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトル
メーター（日本電子株式会社製）により測定し、ケミカ
ルシフト（δ）値はｐｐｍで示した。また、高速液体ク
ロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）は光学活性
カラム、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）ＯＪ（４．
６ｍｍ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業（株）製）を用
い、ＬＣ−６Ａ（ＨＰＬＣ装置、（株）島津製作所製）
にて測定した。

【００５２】参考例１ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール ４−メチレンピペリジン塩酸塩１．３３６ｇに５０％水
酸化カリウム水溶液１１．２ｍｌを加え、撹拌溶解後エ
チルエーテル２０ｍｌで抽出し、水層をさらにエチルエ
ーテル１０ｍｌで抽出し、有機層を合わせエチルエーテ
ルを留去した。残留物にエタノール３ｍｌ、（２Ｒ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］オキシラン２５１ｍｇ、蒸留水３ｍｌを順
次加え、８５℃油浴上で２４時間加熱還流した。反応後
反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル２０ｍｌおよび蒸
留水２０ｍｌを加え有機層を分離した。水層をさらに酢
酸エチル１０ｍｌで抽出し先の有機層と合わせ飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル８ｇを用いたＨＰＬＣに付
し、酢酸エチル／ヘキサン（４：１〜３：１）の混合溶
媒で溶出し表題の化合物１８８ｍｇをえた。収率５４．
０％。エーテル／ヘキサン混合溶媒から再結晶を行い、
融点８６−８７℃を有する純品をえた。

【００５３】 ＨＰＬＣ：移動層にヘキサン／イソプロピルアルコール
＝９／１を用い、流速１．０ｍｌ／分、室温、ＵＶ（２
５４ｎｍ）で検出する条件で分析したところ、保持時間
６．６分に単一のピークを示した。 比施光度：［α］_D ²⁸−９３°（Ｃ＝１．００、ＣＨＣ
ｌ₃） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏとして 計算値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、６．３６；Ｎ、１６．０
２ 実測値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．３７；Ｎ、１６．０
８¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 0.96(3H,dd) 、 2.12.5(6H,m) 、2.6 −2.8(2H,m) 、 2.91(1H,q)、4.64(2H,s)、4.80(1H, d)、4.89(1H,d)、 5.48(1H,brs)、6.7 −6.8(2H,m) 、7.47−7.63(1H,m)、 7.79(1H,s)、8.03(1H,s)

【００５４】実施例１ （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシランの代わりにそのラセ
ミ体である（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを使
って参考例１と同様にして表題の化合物をえた。

【００５５】 ＨＰＬＣ：移動層にヘキサン／イソプロピルアルコール
＝９／１を用い、流速１．０ｍｌ／分、室温、ＵＶ（２
５４ｎｍ）で検出する条件で分析したところ、保持時間
６．６分と５．８分に面積比１：１の２本のピークを示
した。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 0.96(3H,dd,J=3Hz,7Hz)、2.1−2.5(6H,m)、2.6−2.8(2
H,m)、 2.91(1H,q,J=7Hz)、4.64(2H,s)、4.80(1H,d,J=15Hz) 、 4.89(1H,d,J=15Hz) 、5.47(1H,brs)、6.7-6.8(2H,m) 、 7.5 −7.6(1H,m) 、7.79(1H,s)、8.02(1H,s)

【００５６】実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシランの代わりにそのエナ
ンチオマーである（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
を使って参考例１と同様にして表題の化合物をえた。

【００５７】 ＨＰＬＣ：移動層にヘキサン／イソプロピルアルコール
＝９／１を用い、流速１．０ｍｌ／分、室温、ＵＶ（２
５４ｎｍ）で検出する条件で分析したところ、保持時間
５．８分に単一のピークを示した。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 0.96(3H,dd,J=3Hz,7Hz) 、2.1 −2.5(6H,m) 、2.6-2.8
(2H,m) 、 2.91(1H,q,J=7Hz)、4.64(2H,s)、4.80(1H,d,J=15Hz) 、 4.89(1H,d,J=15Hz) 、5.48(1H,brs)、6.7 −6.8(2H,m)
、 7.5 −7.6(1H,m) 、7.78(1H,s)、8.03(1H,s)

【００５８】実施例３〜１３ 参考 例１と同様にして、表５に示される原料を使用して
表６に示される実施例３から１３の化合物を合成した。

【００５９】

【表５】

【００６０】

【表６】

【００６１】

【表７】

【００６２】

【表８】

【００６３】

【表９】

【００６４】参考例２（参考例１の化合物の別途合成
法） （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシラン１７．５９ｇ（７０
ｍｍｏｌ）を４−メチレンピペリジン水溶液（含有量６
１％）１１３ｇに溶かし、９０℃で２１時間加熱還流し
た。反応後、過剰の４−メチレンピペリジンを減圧下留
去し、残留物をイソプロピルアルコール１４０ｍｌに溶
かし、イソプロピルアルコール５０ｍｌに溶かしたｐ−
トルエンスルホン酸一水和物１３．３２ｇ（７０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１時間、冷蔵庫で一晩放置後、析
出した結晶を濾取しイソプロピルアルコール５０ｍｌで
洗浄後、乾燥すると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールのｐ−トルエンスルホン
酸塩の結晶３２．２０ｇがえられた。

【００６５】上記でえられたｐ−トルエンスルホン酸塩
１８．３ｇにエチルエーテル４０ｍｌおよび１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液３５ｍｌを加え有機層を分取し、無
水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥後溶媒を留去した。残留
液にｎ−ヘキサン４０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取
し、乾燥すると目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オールが９．４３ｇえら
れた。このものは参考例１の化合物と¹Ｈ−ＮＭＲが一
致した。

【００６６】参考例３ ４−ベンジリデンピペリジン塩酸塩の合成 （１）アルゴン気流下、塩化ベンジルトリフェニルホス
ホニウム４９．０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウ
ム８６ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌後、１−ベン
ジル−４−ピペリドンの無水テトラヒドロフラン溶液を
氷冷下滴下し、１５時間加熱還流した。反応溶液を濾過
し、濾液にジエチルエーテル、水を加え有機層を分取し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してえられた油状
物をシリカゲル１ｋｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１００−３：１
００）で溶出して１−ベンジル−４−ベンジリデンピペ
リジン２２．６ｇをえた。

【００６７】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 2.4 −2.5(4H,m) 、2.5 −2.6(4H,m) 、3.52(2H,s)、 6.27(1H,s)、7.1 −7.4(10H,m)

【００６８】（２）１−ベンジル−４−ベンジリデンピ
ペリジン２４．６ｇ（９６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン
２００ｍｌに溶かし、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエ
チル１１．１ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
液を３０分加熱還流し、その後室温で１．５時間撹拌し
た。減圧下溶媒を留去して反応液を８０ｍｌに濃縮し、
メタノール２００ｍｌを加え１２時間加熱還流した。溶
媒を減圧下留去してえられた残留物にイソプロピルエー
テル１００ｍｌを加え沈澱物を濾取し、表題化合物８．
６ｇをえた。

【００６９】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 2.74(2H,t,J=6Hz)、2.84(2H,t,J=6Hz)、3.18(2H,brs)、 3.31(2H,brs)、6.47(1H,s)、7.1 −7.4(5H,m) 、9.8(2
H,brs)

【００７０】参考例４ ４−ジフェニルメチレンピペリジンの合成 （１）イソニペコチン酸エチルエステル１０２ｇ（６５
０ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍｌに懸濁し、氷冷下
ｔ−ブトキシジカルバメート２１３ｇ（９７４ｍｍｏ
ｌ）を加え１５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルピ
ペリジン２３４ｇをえた。

【００７１】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 1.27(3H,t,J=7Hz)、1.46(9H,s)、1.6 −1.7(2H,m) 、 1.8 −1.9(2H,m) 、2.3 −2.5(1H,m) 、2.8 −2.9(2H,
m) 、 3.7 −4.0(2H,m) 、4.14(2H,q,J=7Hz)

【００７２】（２）アルゴン気流下、１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−４−エトキシカルボニルピペリジン２６．
４ｇ（７２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶かし、氷冷下２ｍｏｌ／ｍｌフェニルマグネシ
ウムブロマイド１０８ｍｌを滴下して２日間撹拌した。
反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌ、酢酸
エチル２００ｍｌ中に注ぎ、有機層を分取した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−４−（ヒドロキシジフェニル）メチルピペリジン
３４．７ｇをえた。

【００７３】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 1.2(4H,m) 、1.42(9H,s)、2.5 −2.7(3H,m) 、 4.1 −4.2(2H,m) 、7.2 −7.5(10H,m)

【００７４】（３）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
（ヒドロキシジフェニル）メチルピペリジン２０ｇ（５
４ｍｍｏｌ）をフェノール１２．８ｇ、４８％臭化水素
水２１０ｍｌに溶かし、１４０℃で５時間、室温で１５
時間撹拌した。有機層を分取し、ジエチルエーテルを加
え析出した沈澱を濾取した。沈澱にジエチルエーテル、
水酸化カリウム溶液を加え有機層を分取し、水酸化カリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物６．
１ｇをえた。

【００７５】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 2.0(1H,brs) 、2.32(4H,t,J=6Hz)、2.91(4H,t,J=6Hz)、 7.1 −7.3(10H,m)

【００７６】参考例５ ４−プロペニリデンピペリジン塩酸塩の合成 （１）アルゴン気流下、臭化アリルトリフェニルホスホ
ニウム２．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム４．
３ｍｌを滴下した。室温で３０分撹拌後、１−ベンジル
−４−ピペリドン１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液を氷冷下滴下し、室温で１５時間撹拌
した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル、水を加え
有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し
てえられた油状物をシリカゲル４０ｇを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１−１：３）で溶出して１−ベンジル−４−プロピリデ
ンピペリジン２００ｍｇをえた。

【００７７】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 2.2 −2.3(2H,m) 、2.4 −2.5(6H,m) 、3.50(2H,s)、 4.98(1H,d,J=10Hz)、5.11(1H,d,J=17Hz)、5.82(1H,d,J=
11Hz)、 6.5 −6.6(1H,m) 、7.2 −7.3(5H,m)

【００７８】（２）１−ベンジル−４−プロピリデンピ
ペリジン４．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２
０ｍｌに溶かし、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエチル
２．８ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温
で３０分間撹拌し、その後３０分間加熱還流した。減圧
下溶媒を留去して反応液を１０ｍｌに濃縮し、メタノー
ル６０ｍｌを加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去して表題化合物３．７ｇをえた。

【００７９】¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ： 2.3 −3.0(4H,m) 、3.0 −3.6(4H,m) 、4.7 −6.3(4H,
m)

【００８０】製剤例１ 液剤 ２００ｍｌのマクロゴール４００をエタノール７５０ｍ
ｌに溶かし、これに参考例１の化合物、（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メ
チレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール５ｇ
を加えて溶かした。さらにエタノールにて全量を１００
０ｍｌとし、液剤として供した。

【００８１】製剤例２ 軟膏剤 白色ワセリン４００ｇ、セタノール１８０ｇ、パラオキ
シ安息香酸プロピル１ｇおよびセスキオレイン酸ソルビ
タン５０ｇを水浴上にて８０℃に保ちながら溶かし、つ
いで参考例１の化合物、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール５ｇを加えて溶かし
た。一方、パラオキシ安息香酸メチル１ｇに水を加え８
０℃に加温して溶かした液を前述の液に徐々に加え混合
した。冷却後軟膏剤として供した。

【００８２】製剤例３ クリーム剤 白色ワセリン１５ｇ、流動パラフィン２００ｇ、ステア
リルアルコール５０ｇ、モノステアリン酸グリセリン４
０ｇ、プロピレングリコール１４５ｇおよびパラオキシ
安息香酸プロピル１ｇよりなる混合物を水浴上で８０℃
に保ちながら溶解し、ついで参考例１の化合物、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール１０ｇを加えて溶かし、さらに４０ｇのステアリ
ン酸ポリオキシ４０および１ｇのパラオキシ安息香酸メ
チルに精製水４９８ｇを加え、８０℃に加温して溶解し
た液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水を用い
て冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し、クリーム
剤として供した。

【００８３】

【発明の効果】本発明化合物は強い抗真菌活性を有して
いる。したがって、一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトおよび動物の真菌
疾患に対し、その予防および治療に有効であり、また、
農園芸用防カビ剤および工業用防カビ剤などとしても有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 １７１ １７１ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 永井 基美 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科 研製薬株式会社 中央研究所内 (72)発明者 西田 時子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科 研製薬株式会社 中央研究所内 (72)発明者 有可 正 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科 研製薬株式会社 中央研究所内 (72)発明者 横尾 守 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科 研製薬株式会社 中央研究所内 (72)発明者 出世 聡子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科 研製薬株式会社 中央研究所内 (56)参考文献 特開 平１−123456（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒは無置換またはハロゲン原子およびトリフ
   ルオロメチルから選ばれた置換基１〜３個で置換された
   フェニル基を示し、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なっ
   て水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、無置換または
   ハロゲン原子および炭素数１〜６のアルキル基から選ば
   れた置換基１〜３個で置換されたアリール基、アルケニ
   ル基、アルキニル基、またはアラルキル基を示し、ｍは
   ２または３を示し、ｎは１または２を示し、Ｘは窒素原
   子またはＣＨを示し、^*１、^*２は不斉炭素を示す）で表
   される化合物またはその酸付加塩（ただし、（２Ｒ，３
   Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
   −メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
   およびその酸付加塩を除く）。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物またはその酸付加
   塩を有効成分として含有する抗真菌剤。