WO2006097176A1 - Phthalazinone - Google Patents

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WO2006097176A1
WO2006097176A1 PCT/EP2006/001525 EP2006001525W WO2006097176A1 WO 2006097176 A1 WO2006097176 A1 WO 2006097176A1 EP 2006001525 W EP2006001525 W EP 2006001525W WO 2006097176 A1 WO2006097176 A1 WO 2006097176A1
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WO
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formula
compounds
independently
salts
compound
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/001525
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Peter Buchstaller
Dirk Finsinger
Kai Schiemann
Ulrich Emde
Frank Zenke
Christiane Amendt
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to JP2008501176A priority Critical patent/JP5113035B2/ja
Priority to EP06707105A priority patent/EP1858860A1/de
Priority to US11/886,294 priority patent/US7875614B2/en
Priority to CA2600985A priority patent/CA2600985C/en
Publication of WO2006097176A1 publication Critical patent/WO2006097176A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds of the formula I and their use for the treatment and prophylaxis of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of mitotic motor proteins, in particular of the mitotic motor protein Eg5 plays a role, and also pharmaceutical compositions which contain these compounds.
  • the present invention relates to compounds of formula I which preferentially inhibit, regulate and / or modulate one or more mitotic motor proteins, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis,
  • diseases and conditions such as angiogenesis, cancer , Tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, eye diseases, choroidal neovascularization and diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neurodegeneration, restenosis,
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • Eg5 a mitotic motor protein - Eg5 - leads to collapse of the spindle fibers. As a result, the chromosomes can no longer be correctly distributed to the daughter cells. This leads to mitotic arrest and can thus cause cell death.
  • An upregulation of the motor protein For example, Eg5 has been described in tissues of breast, lung and colon tumors. Since Eg5 occupies a function specific to mitosis, mainly rapidly dividing cells and not fully differentiated cells are affected by Eg5 inhibition. In addition, Eg5 regulates exclusively the movement of mitotic microtubules
  • all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, e.g. monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Other examples include prostate, pancreatic and breast carcinoma.
  • connections cause a specific inhibition of mitotic Moter proteins, in particular Eg5.
  • the compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity which is readily detectable in the assays described herein, for example.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • the compounds of the invention are useful in prophylaxis and / or B ⁇ Stuttgart of diseases that are influenced by an inhibition of one or more mitotic motor proteins, in particular Eg5.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the compounds according to the invention have a beneficial effect in a xenograft tumor model.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the drugs to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted. - A -
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while increasing the viability of the patient
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently of one another are H, A, Ar, Het, OR a , SR a , OAr,
  • NHCOA NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar or SO 2 N (R a ) 2 ,
  • R a is H, A, Ar, Het, aralkyl or hetero-aralkyl,
  • R 5 , R 8 are independently H, A, Ar, Het, aralkyl or hetero-aralkyl, and
  • R 6 , R 7 are independently H or A, or together with the N-atom to which they are attached, a saturated or. form an unsaturated 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may optionally contain 1, 2 or 3 further heteroatoms selected from N, S and O,
  • A is alkyl or cycloalkyl
  • Ar is aryl or heteroaryl
  • R 9 , R 10 , R 11 , R 12 independently of one another are H, A, OA, Ar, Het, aralkyl or heteroaralkyl,
  • p, q are independently 0, 1, 2 or 3
  • the invention also relates to the optically active forms, the
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds of the formula I which form on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • compositions are understood, for example, as the salts of the compounds according to the invention as well as so-called prodrug compounds or prodrug derivatives.
  • prodrug compounds or prodrug derivatives and processes for their preparation are known in the art.
  • prodrug compounds or prodrug derivatives is preferably understood with z.
  • alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human, such as is sought or sought by a researcher or physician.
  • therapeutically effective amount means an amount that produces at least one of the following effects in a human or other mammal (as compared to a subject who has not received that amount): improvement of the curative treatment, cure, prevention or elimination a disease, a medical condition, a medical condition, a disease, a disorder or side effects, or even a reduction in the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • therapeutically effective amount also includes those amounts effective to increase or enhance normal physiological function.
  • the term "herein” preferably means “in the description and / or the claims” and in particular “above and / or below in the description and / or the claims".
  • the term “as described herein” preferably has the meaning “as described in the specification and / or claims” and particularly the meaning “as described above and / or hereinafter in the specification and / or claims”.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of the formula I, for example mixtures of two diastereomers, for example mixtures of two diastereomers in the ratio of about 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or about 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y 3 and Z 1 are as defined herein, and LG 1 is a leaving group
  • R 6 , R 7 and Z 2 have the meanings given herein, L 1 is H or a metal atom,
  • R s is either L 2 or Z 3 -R 8 where
  • L 2 is H or a metal atom
  • LG 2 stands for a leaving group
  • LG 1 and LG 2 for the above process are known to the person skilled in the art, for example from standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
  • LG 1 is a leaving group selected from Hal, in particular Cl, Br or I, and OSO 2 R e , wherein R e is preferably selected from
  • A in particular alkyl, such as methyl and trifluoromethyl
  • Ar in particular phenyl or substituted phenyl.
  • LG 1 particularly preferably stands for OSO 2 CH 3 .
  • LG 2 is a leaving group selected from Hal, in particular Cl, Br or I, and OSO 2 R 6 , wherein R e is preferably selected from
  • A in particular alkyl, such as methyl and trifluoromethyl
  • Ar in particular phenyl or substituted phenyl.
  • LG 2 particularly preferably represents Hal, particularly preferably Cl, Br or I, and in particular Cl.
  • L 1 and L 2 independently of one another preferably represent H or a metal atom, for example an alkali metal atom, such as Na or K, and particularly preferably H.
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by reacting one or more radicals, for example one or more radicals selected from R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 into one or more other radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 converted (ie, for example, a radical R 1 is converted into another R 1 radical or R 5 is converted into another R 5 radical), for example by reacting nitro groups, for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd-carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol, to amino groups reduced and / or converts an ester group into a carboxy group and / or converts an amino group by reductive amination into an alkylated amine and / or esterified carboxy groups by reaction with alcohols.
  • one or more radicals for example one or more radicals selected from R 1 ,
  • acylate free amino groups in the usual manner with an acid chloride or anhydride or alkylate with an unsubstituted or substituted alkyl halide, suitably in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a functionally modified amino and / or hydroxyl group can be liberated by solvolysis or hydrogenolysis by customary methods. This can e.g. with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • the inventive method is preferably under
  • the starting materials for the process according to the invention are either commercially available or can be prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), under reaction conditions known and suitable for these reactions.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the mixtures of diastereomers and enantiomers of the compounds of formula I optionally obtained by the process described herein are separated by chromatography or crystallization.
  • the bases and acids of formula I obtained by the process described herein are converted to their salts.
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R a , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , Y 1 , Y have 2 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , A, Het, Ar, m, n, p and q are the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise. When multiple occurrences of individual radicals within a compound, the radicals independently of one another assume the meanings indicated.
  • Preferred compounds of the formula I are compounds of the formula I ',
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and Z 2 are as defined herein, R 9 , R 10 are independently selected from H, A, OA, Ar, Het, aralkyl and hetero-aralkyl, more preferably from H, A, Ar and aralkyl and in particular from H and A,
  • alkyl is preferably unbranched (linear) or branched, has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms and may be substituted.
  • Substituted alkyl is preferably an alkyl radical as described in this section, which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from Hal, in particular Cl and F, OH, OAlkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above, and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • Substituted alkyl particularly preferably represents an alkyl radical as described above, in which 1-7 H atoms have been replaced by F and / or chlorine, eg. B. a perchlorinated or perfluorinated alkyl radical.
  • fluorine- and / or chlorine-substituted alkyl radicals preferably have 1, 2, 3, 4 or 5 C atoms.
  • Preferred fluorine- and / or chlorine-substituted alkyl radicals are perfluorinated alkyl radicals, in particular trifluoromethyl radicals.
  • Unsubstituted or substituted alkyl particularly preferably denotes methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1 , 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-
  • Methylpentyl 1-, 1-, 1-, 2-, 1-, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1- Ethyl 2-methylpropyl, 1, 1,2 or 1,2,2-trimethylpropyl, more preferably trifluoromethyl.
  • alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms which may be chlorinated and / or fluorinated as described above, and is especially selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyi, trifluoromethyl, pentafluoroethyl and 1,1,1-trifluoroethyl.
  • cycloalkyl is preferably selected from substituted or unsubstituted cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • cycloalkyl is preferably a cycloalkyl radical as described above, which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from Hal, in particular Cl and F, OH, OAlkyl, NH 2 and N (Alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • alkylene is preferably an unbranched or branched divalent hydrocarbon radical having 1-10 C atoms, preferably 1-4 C atoms, which may optionally have 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents which are preferably selected from Hal, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2, wherein alkyl is as described above and is preferably as described above unsubstituted alkyl.
  • Unsubstituted alkylene is preferably methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene or n-butylene and in particular methylene or ethylene.
  • aryl is preferably a substituted or unsubstituted benzene ring, for example a phenyl radical, or a system of benzene rings, for example anthracene, phenanthrene or naphthalene ring systems or radicals.
  • Substituted aryl is preferably an aryl radical as described above, which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN , COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH or
  • alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • Aryl therefore particularly preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or tri-halo by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA 1 CONH 2 ,
  • NHCOA NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH or -OCH 2 -COOH substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
  • Aryl is very particularly preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, 0-, m- or p-ethylphenyl, 0-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, 0-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p- Aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, 0-, m- or p-acetamidophenyl, 0-, m- or p-meth
  • Heteroaryl is for the purposes of the invention preferably a substituted or unsubstituted monocyclic 5- to 7-membered aromatic ring or cycle, or an unsubstituted or substituted fused ring system comprising two or three such monocyclic 5- to 7-membered rings, wherein the ring or rings one or more heteroatoms, preferably selected from N, S and O, included.
  • a heteroaryl radical preferably contains 1 to 4 heteroatoms as described above and in particular 1 to 4 nitrogen atoms.
  • heteroaryl radicals are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxo-pyridyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrimidyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, Benzothiophenyl, indolyl, indazolyl, and substituted derivatives thereof, preferably one, two or three times by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A,
  • Heteroaryl preferably denotes a mono- or binuclear unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, NO 2 , NHA, NA 2 , OA, COOA or CN substituted aromatic heterocycle having one or more N-, O- and / or S atoms.
  • Heteroaryl particularly preferably denotes a monocyclic saturated or aromatic heterocycle having one N, S or O atom which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, NHA, NA 2 , NO 2 , COOA or benzyl.
  • unsubstituted heteroaryl means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazoM, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2, 4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1,2,3- Thi
  • Benzopyrazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1, 4 ] oxazinyl, more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-y
  • Aralkyl is for the purposes of the invention preferably an aryl radical as defined above, connected to an alkylene radical as defined above.
  • Aralkyl may be substituted or preferably unsubstituted. Examples of preferred unsubstituted arylalkyl radicals are benzyl, phenethyl, phenylpropyl and phenylbutyl and in particular benzyl and phenethyl.
  • Substituted arylalkyl is preferably an arylalkyl radical as described above which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3, substituents which are preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN , COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH or -OCH 2 -COOH and particularly preferably under Hal, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above, and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • substituents which are preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN , COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO
  • Hetero-aralkyl is for the purposes of the invention preferably aralkyl as defined above, in which one or more carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, by heteroatoms, preferably selected from N, S and O and in particular from N and S , are substituted.
  • hetero-aralkyl is a heteroaryl radical as defined above linked to an alkylene radical as defined above. Hetero-aralkyl may be substituted or preferably unsubstituted.
  • heteroarylalkyl radicals examples include pyridyl-2-ylmethyl, yridyl-3-ylmethyl, pyridyl-4-ylmethyl, pyridyl-2-yl-ethyl, pyridyl-3-yl-ethyl and
  • heterocyclyl is preferably an unsaturated or preferably saturated cyclic radical which preferably has 1 to 6 C atoms and 1 to 4 heteroatoms, preferably selected from N, S and O.
  • Heterocyclyl is preferably a 5-, 6- or 7-membered cycle as described above, which is unsubstituted or substituted by 1 to 5 and in particular 1 to 3 substituents, where the substituents are preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH, -OCH 2 -
  • heterocyclyl selected from 1-piperidyl, 4-piperidyl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-piperazyl, 1- (4-methyl) piperazyl, 4-methylpiperazin-1-yl amine, 1- ( 4- (2-hydroxyethyl) -piperazyl, 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-pyrazolidinyl 1- (2-methyl) -pyrazolidinyl, 1-imidazolidinyl or 1- (3-methyl ) -imidazolidinyl, thiophen-2-yl, thiophen-3-yl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl,
  • heterocyclyl saturated radical as defined above which is either unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A or 0O.
  • A is alkyl, preferably as described above, and more preferably is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-
  • A also denotes cycloalkyl. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but especially cyclopentyl.
  • Ar is preferably aryl radicals and heteroaryl radicals as described herein, and especially aryl radicals as described herein.
  • Het preferably represents heteroaryl radicals and heterocyclyl radicals as described herein, and especially heterocyclyl radicals as described herein.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are in each case independently selected from H, A, CF 3 , OCF 3 , OR a , SA, S (O) 2 A, S (O) A, CH 2 CN, COOA, CONHA, Hal, SCF, CN and Het, also preferably under H, Cl, Br, F, t-butyl, - CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , isopropyl, ethyl and methyl.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are in each case independently selected from H, t-butyl, isopropyl, ethyl, CF 3, methyl, Br, Cl, F, SCF 3, CH (CH 3) CH 2 CH 3 , n-
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are in each case independently selected from H, Cl, Br, F, t-butyl, isopropyl, ethyl or CF 3 .
  • At least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is different from H.
  • R 2 , R 3 and R 4 are different from H.
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is in each case independently selected from A, Ar , Het, OR a , SR a , OAr, SAr, N (R a ) 2 , NR 3 Ar, Hal, NO 2 , CN, (CH 2 ) m COOR a , (CH 2 ) m COOAr, (CH 2 ) m CON (R a ) 2 , (CH 2 ) m CONHAr, COR a , COAr, S (O) m A, S (O) m Ar, NHCOA, NHCOAr, NHSO 2 A, NHSO 2 Ar and SO 2 N ( R a ) 2 .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is more preferably one, two or three of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , in each case independently selected from A, CF 3 , OCF 3 , OR a , SA, S (O) 2 A, S (O) A, CH 2 CN, COOA, CONHA, Hal, SCF, CN and Het, preferably also H, Cl, Br, F, t-butyl, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , isopropyl, ethyl and methyl, most preferably selected from t-butyl, isopropyl, ethyl, CF 3 , methyl, Br, Cl, F, SCF 3 , CH ( CH 3 ) CH 2 CH 3 , n -propyl, OCH 3 , SCH 3 , n-butyl, CH 2 CN and Het, and especially selected from Cl, Br, F, t-
  • R 1 and / or R 4 is H.
  • R 2 and / or R 3 is a radical other than H, preferably selected from the abovementioned radicals other than H.
  • R 2 and / or R 3 is Hal, A or OA, in particular Cl, cyclopropyl or OCH 3 .
  • one of the radicals R 2 and R 3 has the meaning H and the other radical has the meaning Cl.
  • R a is preferably H, A, Ar, Het, aralkyl or heteroaralkyl, particularly preferably H, A, Ar, Het or aralkyl I, very particularly preferably H, A, Ar or Het and in particular H, A or Ar.
  • R a is A, Ar, Het, aralkyl or hetero-aralkyl, the radicals mentioned may also be substituted.
  • R a generally has 1 to 5 and preferably 1 to 3 substituents, preferably selected from Hal, A, OH, OA,
  • R 5 is preferably H, A, Ar, Het, aralkyl or heteroaralkyl, particularly preferably A, Ar, Het, aralkyl or heteroaralkyl, very particularly preferably A, Ar, aralkyl or heteroaralkyl and in particular aralkyl or heteroaralkyl. aralkyl.
  • R 5 is benzyl, phenethyl, or
  • R 5 When R 5 is substituted benzyl, phenethyl, or phenylpropyl, it has 1 to 5 and preferably 1 to 3 substituents, preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH or -OCH 2 -COOH and especially under HaI, in particular Cl and F, OH, OAlkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above, and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • substituents preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO,
  • R 8 is preferably H, A, Ar, Het, aralkyl or hetero-aralkyl, more preferably A, Ar, Het, aralkyl or hetero-aralkyl, most preferably A, Ar, aralkyl or hetero-aralkyl and especially A or Ar.
  • Ar is preferably unsubstituted or substituted phenyl.
  • R 8 When R 8 is substituted phenyl, it has 1 to 5 and preferably 1 to 3 substituents, preferably selected from Hal, A, OH 1 OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH or
  • alkyl is as described above and is preferably as described above unsubstituted alkyl.
  • R 6 is preferably H or A particularly preferably A.
  • A is preferably substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 6 C atoms.
  • R 7 is preferably H or A particularly preferably A.
  • A is preferably substituted or unsubstituted alkyl having 1 to 6 C atoms.
  • R 6 and R 7, together with the N-atom to which they are bonded, represent a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-membered heterocycle, preferably a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocycle, which optionally may contain 1, 2 or 3 further heteroatoms, preferably 1 or 2 further heteroatoms, which are preferably selected from N, S and O and in particular from N and O.
  • NR 6 R 7 is preferably 1-piperidyl, 1-piperazyl, 1- (4-methyl) piperazyl, 4-methylpiperazin-1-ylamine, 4-morpholinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pyrazolidinyl 1- ( 2-methyl) -pyrazolidinyl, 1-imidazolidinyl or 1- (3-methyl) -imidazolidinyl, 4-pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl.
  • Y 1 is preferably O or S and in particular O.
  • Y 2 is preferably O or S and in particular O.
  • R 9 and R 10 are independently of one another preferably selected from H, A, OA, Ar, Het, aralkyl and heteroaralkyl, more preferably from H, A, Ar and aralkyl and in particular from H and A.
  • R 9 R 1 °) P - (C Y 2 ) - (CR 11 R 12 ) q R 9 , R 10 ; R 11 and R 12 independently of one another preferably selected from H, A, OA, Ar, Het, aralkyl and heteroaralkyl, more preferably from H, A, Ar and aralkyl and in particular from H and A.
  • (CR 9 R 1 °) n is preferably selected from CR 9 R 10 , CHA 1 CAA and CH 2 .
  • Z 1 is more preferably selected from CR 9 R 10 , CHA, CAA and CH 2 .
  • R 9 and R 10 are independently of one another preferably selected from H, A, OA, Ar, Het, aralkyl and heteroaralkyl, more preferably from H, A, Ar and aralkyl and in particular from H and A.
  • (CR 9 R 10 ) p - (C Y 2 ) - (CR 11 R 12 ) q R 9 , R 10 ; R 11 and R 12 independently of one another preferably selected from H, A, OA, Ar, Het, aralkyl and heteroaralkyl, more preferably from H, A, Ar and aralkyl and in particular from H and A.
  • (CR 9 R 10 ) n is preferably selected from CR 9 R 10 , (CR 9 R 10 ) 2 , (CR 9 R 10 ) 3 and (CR 9 R 1 V wherein R 9 and R 10 are as above / are defined below and are preferably in each case independently selected from H and A.
  • (CR 9 R 10 ) n is more preferably selected from CH 2 , (CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 and (CH 2 )
  • In 4 Z 2 (CR 9 R 10) p -.
  • Z 2 is selected from CR 9 R 10 , (CR 9 R 1 V (CR 9 R 10 ) 3 and (CR 9 R 1 V, wherein R 9 and R 10 are as defined above / below, and preferably in each case are independently selected from H and A, and in particular from CH 2 , (CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 and (CH 2 ) 4 .
  • R 9 and R 10 are independently of one another preferably selected from H, A, OA, Ar, Het, aralkyl and heteroaralkyl, more preferably from H, A, Ar and aralkyl and in particular from H and A.
  • (CR 9 R 1 °) n is preferably selected from CR 9 R 10 , CHA, CAA and CH 2 .
  • R 8 -Z 3 is substituted or preferably unsubstituted benzoyl.
  • R 8 -Z 3 has 1 to 5 and preferably 1 to 3 substituents, preferably selected from Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA 1 CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHSO 2 A, CHO, COA, SO 2 NH 2 , SO 2 A, -CH 2 -COOH or -OCH 2 -COOH and particularly preferably under Hal, in particular Cl and F, OH, OAlkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above, and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • Particularly preferred compounds of the formula I are the compounds of the subformulae IA to IL:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , Y 1 , Y 2 , Z 1 and Z 3 have the meanings given herein,
  • r is 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2, or 3 and especially for
  • s and t independently of one another are 0, 1 or 2 and in particular 0 or 1,
  • Y 3 is O, S or NR a and in particular O or S,
  • R c and R d are independently selected from the meanings given for R 1 to R 4 .
  • u and v independently of one another are 0, 1, 2 or 3 and in particular 0, 1 or 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 have the meanings given herein, r is 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2, or 3 and especially for
  • Y 2 is O, S or NR a and in particular O or S,
  • Y 4 is O, S or NR a and in particular O or S,
  • A is alkyl
  • Ar is aryl or heteroaryl, preferably aryl and in particular unsubstituted or substituted phenyl,
  • R c and R d are independently selected from the meanings given for R 1 to R 4 .
  • u and v independently of one another are 0, 1, 2 or 3 and in particular 0, 1 or 2.
  • R c is selected from A, CF 3 , OCF 3 , OR a , SA, S (O) 2 A, S (O) A, CH 2 CN, COOA, CONHA, Hal, SCF, CN and Het, more preferably also under H, Cl, Br, F, t-butyl, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , isopropyl, ethyl and methyl, most preferably selected from t-butyl, isopropyl, ethyl, CF 3 , methyl, Br , Cl, F, SCF 3 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , n -propyl, OCH 3 , SCH 3 , n-butyl, CH 2 CN and Het, and especially selected from Cl, Br, F, t- Butyl, isopropyl, ethyl or CF 3 .
  • R d is more preferably selected from A, CF 3 , OCF 3 , OR a , SA, S (O) 2 A, S (O) A, CH 2 CN, COOA, CONHA, Hal, SCF, CN and Het also under H, Cl, Br, F, t-butyl, -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , isopropyl, ethyl and methyl, most preferably selected from t-butyl, isopropyl, ethyl, CF 3 , methyl, Br, Cl, F, SCF 3 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , n-propyl, OCH 3 , SCH 3 , n-butyl , CH 2 CN and Het, and in particular selected from Cl, Br, F, t-butyl, isopropyl, ethyl or CF 3 .
  • compounds according to the invention that is to say compounds of the formula I and preferably of the formula I 1 , IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, III, II, IK and / or IL and preferably of the formula III, IN and / or IP, which combine one or preferably more of the preferred embodiments described below:
  • a further preferred embodiment relates to compounds according to the invention in which R 1 and R 4 independently of one another are H or are selected from A, CF 3 , OCF 3 , OR a , SA, S (O) 2 A, S (O) A, CH 2 CN,
  • a further preferred embodiment relates to compounds according to the invention, in which
  • R 3 and R 4 are independently selected from H and Cl.
  • a further preferred embodiment relates to compounds according to the invention in which R 5 is selected from Ar, aralkyl and hetero-aralkyl, preferably from aralkyl and hetero-aralkyl and in particular from benzyl and phenethyl; R 6 , R 7 are independently selected from H, A, Ar and aralkyl, preferably H and A and especially H, methyl and ethyl; and
  • R 8 is selected from A, Ar and Het, preferably under Ar and Het and in particular under phenyl and pyridyl.
  • a further preferred embodiment relates to compounds according to the invention, in which
  • R 5 is unsubstituted or substituted benzyl
  • R 8 is unsubstituted or substituted phenyl.
  • a further preferred embodiment relates to compounds according to the invention in which R 6 and R 7 , together with the N-atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-membered heterocycle which is optionally 1, 2 or 3 further heteroatoms selected from N, S and O, and is more preferably selected from 1-piperidyl, 4-piperidyl, 1-methyl-piperidin-4-yl, 1-piperazyl, 1- (4-methyl ) -piperazyl, 4-methylpiperazin-1-yl amine, 1- (4- (2-hydroxyethyl)) piperazyl, 4-morpholinyl and 1-pyrrolidinyl.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above and / or which combine one or more of the preferred embodiments described herein.
  • the compounds according to the invention are particularly preferably selected from compounds (1) to (4):
  • Conditions and preferably the salts and / or solvates thereof, and in particular the physiologically acceptable salts and / or solvates thereof.
  • the compounds according to the invention are furthermore particularly preferably selected from compounds (5) to (6):
  • the starting materials may, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of formula I.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent such as acetonitrile, preferably in the presence of a base such as amines, preferably tertiary amines, hydroxides, in particular alkali metal hydroxides such as KOH, or NaOH or in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as Na 2 CO 3 and K 2 CO 3 .
  • a base such as amines, preferably tertiary amines, hydroxides, in particular alkali metal hydroxides such as KOH, or NaOH or in particular alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as Na 2 CO 3 and K 2 CO 3 .
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about 0 ° and 180 °, usually between 0 ° and 100 °, more preferably between 15 ° C and 6O 0 C, most preferably between 15 0 C and 35 ° C, such as about 20 0 C, about 25
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Nitriles such as acetonitrile; Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene or mixtures of said solvents.
  • a functionally modified amino and / or hydroxyl group can be liberated by solvolysis or hydrogenolysis by customary methods. This can be done, for example, with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their final non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases according to procedures known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are for the most part prepared conventionally. If the compound of the formula I contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • alkali metal hydroxides including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide
  • Alkali metal alcoholates e.g. Potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoaryl sulfonates such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, as well as other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentanepionate, digluconate, dihydrogenphosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfon
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, but this should not be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and
  • Salts of compounds of formula I 1 derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, Caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, Diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine,
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (Cr C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (Ci 0 - Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • agents such as (C 1 -C 4
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical ones Properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” in the present context means an active ingredient which contains a compound of the formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form is the salt Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic efficacy in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods generally known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be mixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier e.g. Ethanol, glycerin, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • Lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrant, and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, e.g. Paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone
  • a dissolution reducer e.g. Paraffin
  • a resorption accelerator such as a quaternary salt and / or an absorbent
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be reacted with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as, for example, small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be presented as discrete patches for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can become a cream be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which may be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and nonaqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile
  • Suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I will depend on a number of factors, including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation, and the route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, with this amount may be given as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the kit may contain, for example, separate ampoules in each of which an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance are dissolved or lyophilized Form is present.
  • the medicaments of Table 1 are combined with the compounds of the formula I.
  • a combination of Formula I and Drugs of Table 1 may also be combined with compounds of Formula VI.
  • CapCell TM CYP450-N-acetylcysteine
  • Antagonist kappaB inhibitor, Encore
  • Efaproxiral oxygenator, receptor agonist, Leo
  • PI-88 heparanase antagonist
  • SRL-172 T-cell doranidazole (apoptosis
  • TLK-286 glutthione-S-CHS-828 (cytotoxic)
  • PT-100 growth factor (differentiator, NIH)
  • Point MX6 apoptosis promoter
  • CDA-II apoptosis-Ro-31-7453 (apoptosis
  • SDX-101 apoptosis-brostallicin (apoptosis)
  • the compounds of the formula I are combined with those with known anticancer agents:
  • anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors. Inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy. The synergistic effects of inhibiting VEGF in combination with radiotherapy have been described in the art (see WO 00/61186).
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs: Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl 2,2-dimethyl-propanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, but this is not intended to be limiting.
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with the binding of androgens to the receptor androgen inhibitory modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds containing the Bonding v interfere with or inhibit retinoids to the receptor, regardless of how this happens.
  • Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that cause cell death or interfere with cell myosis, primarily through direct action on cell function, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors, and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, Dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvosulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, infulvene, dexifosfamide, cis-amine dichloro ( 2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu (hexane-1, 6-diamine) -mu-
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunine, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl -L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • paclitaxel vindesine sulfate
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4, 5-kl] acridine-2- (6H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [de] -pyrano [3 ', 4 I : b, 7] indolizino [1,2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • Doxifluridine trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene -2'-deoxycytidine, N- [5- (2,3-dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxy-4- [N 2 - [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoyl] glycylamino] -L-glycero-BL-manno-heptopyranosyl] a
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies to growth factors than those already listed under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, as well as tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Patent No. 6,069,134 ).
  • the tumor is preferably selected from the group of squamous cell tumors, bladder, stomach, kidney, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver, brain, prostate, genitourinary tract , the lymphatic system, the stomach, the larynx and / or the lungs.
  • the tumor is furthermore preferably selected from the group lung adenocarcinoma, small cell lung carcinomas, pancreatic cancer, glioblastomas, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention also includes a method of treating a patient having a neoplasm, such as a cancer, by administration
  • Y 'and Z are each independently O or N, R 6 and
  • R 7 are each independently H, OH, halogen, OC 1-10 -alkyl, OCF 3 , NO 2 or NH 2 , n is an integer between 2 and 6 inclusive, and R 8 and R 9 are each independently preferably at the meta or para position and selected from the group:
  • first and second compounds are administered simultaneously or within 14 days of each other in amounts sufficient to inhibit the growth of the neoplasm.
  • pentamidine or its derivatives appear to have pleiotropic effects as it leads to a decrease in DNA, RNA and protein synthesis.
  • Pentamidine has recently been described as a potent inhibitor of PRL1, -2 and 3 phosphatases (Pathak et al., 2002) and tyrosine phosphatases, and its overexpression is associated with human neoplastic malignant tumors.
  • pentamidine is a drug that binds to the small DNA groove (Puckowska et al., 2004) and that can exert its effect via the disruption of gene expression and / or DNA synthesis.
  • pentamidine and compounds of formula I preferably have additive to synergistic effects on cell proliferation.
  • Suitable pentamidine analogs include stilbamidine (G-1) and hydroxystilbamidine (G-2) and their indole analogs (e.g., G-3):
  • Each amidine unit can be independently replaced by one of the units defined above for R 8 and R 11 .
  • salts of stilbamidine, hydroxystilbamidine and their indole derivatives are also suitable for the process according to the invention.
  • Preferred salts include, for example, dihydrochloride and
  • Exemplary analogs include 1, 5-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1, 3-bis (4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis (2 '-methoxy-4' - (N-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1,4-bis (4 '- (N-hydroxyamidino) phenoxy) butane, 1, 5-bis- (4' - (N-) hydroxyamidino) phenoxy) pentane, 1,4-bis (4 '- (N-hydroxyamidinep) phenoxy) butane, 1, 3-bis- (4' - (4-hydroxyamidino) phenoxy) propane, 1, 3-bis - (2'-methoxy-4 !
  • Pentamidine metabolites are also useful in the antiproliferative combination of this invention. Pentamidine is rapidly metabolized in the body to at least seven primary metabolites. Some of these metabolites have one or more effects in common with pentamidine. Pentamidine metabolites have antiproliferative activity when combined with a benzimidazole or analogue thereof. Seven pentamidine analogs are shown below.
  • the combinations of compounds of the formula I and formula VI or their analogues and their metabolites according to the invention are suitable for the treatment of neoplasms.
  • Combination therapy may be performed alone or in conjunction with another therapy (eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy).
  • another therapy eg surgery, radiation, chemotherapy, biological therapy.
  • a person whose risk of developing a neoplasm is greater eg, someone who is genetically predisposed or someone who previously had a neoplasm
  • the combination of the kinesin ATPase Eg5 / KSP with the compounds of the formula VI, pentamidine, its analogues and / or its metabolites is likewise an object of the invention.
  • each compound of the combination can be independently controlled. For example, a compound may be administered orally three times a day while the second compound may be administered intramuscularly once a day.
  • the compounds may also be formulated together such that administration will deliver both compounds.
  • the antiproliferative combinations of the invention may also be provided as components of a pharmaceutical package.
  • the two drugs may be formulated together or separately and in single dosage amounts.
  • the invention includes a method of treating a patient having a neoplasm such as a cancer by administering a compound of the formula (I) and (VI) in combination with an antiproliferative agent.
  • Suitable antiproliferative agents include those provided in Table 1.
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization Rf values on silica gel, mobile phase: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • Mass spectrometry (MS): El (electron ejection ionization) M + FAB (M + H) + ESI (electrospray ionization) (M + H) + APCI-MS (mass. Pressure spectrometry) (M + H) +
  • 0.1 mmol 7 are presented together with potassium carbonate (1 equivalent), treated with a solution of the corresponding amine (3 equivalents) in ACN and stirred until complete reaction at room temperature or 45 0 C.
  • the reaction mixture is diluted with water, brought to pH 9-10 with 1N NaOH and extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed once with saturated NaCl solution, dried with Na 2 SO 4 , filtered and evaporated.
  • the residue is purified by chromatography (4 g silica gel, eluent: DCM / MeOH 7.5% + 0.1% NH 3 ).
  • the characterization of the compounds according to the invention obtained according to the above examples can preferably additionally be confirmed by correlating 1 H and / or 13 C NMR spectroscopic data.
  • the determination of the effectiveness of the compounds of the invention may, for. B. via the Eg5-ATPase activity, which is measured via an enzymatic regeneration of the product ADP to ATP by pyruvate kinase (PK) and subsequent coupling to an NADH-dependent lactate dehydrogenase (LDH) reaction.
  • PK pyruvate kinase
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the reaction can be monitored by changing the absorbance at 340 nm.
  • the regeneration of the ATP ensures at the same time, that the substrate concentration remains constant.
  • the absorbance changes per unit time are analyzed graphically and linear regression is performed in the visually linear region of the reaction.
  • Eg5 / KSP The combination of the antiprotozoic pentamidine and the inhibitors of kinesin ATPase Eg5 / KSP leads to increased inhibitory effects in cell proliferation tests with the colon carcinoma cell line HCT116. Eg5 inhibitors interfere with ATPase activity and inhibit the progression of the cell cycle due to a spindle pole separation error.
  • 10 3 to 10 4 cells of a defined cell line (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231, etc.) are seeded per well in a 96-well microtiter plate and cultured overnight under standard conditions.
  • 10-50 mM stock solutions in DMSO were prepared. Dilution series (usually 3-fold dilution steps) of the individual substances were combined in the form of a pipetting scheme (see scheme below) while maintaining a final DMSO concentration of 0.5% (v / v). The cells were mixed with the substance mixtures the next morning and allowed to sit for an additional 48 hours
  • Example C Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of twice-distilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and closed under sterile conditions. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient of the formula I 1 938 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 is prepared ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example F ointment
  • 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is usually compressed into tablets, such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example H dragees
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel I worin R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Z1, Z2, Z3 und Y1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Phthalazinone
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I und deren Verwendung zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotischen Motor-Proteine, insbesondere des mitotischen Motor-Protein Eg5 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere mitotische Motor-Proteine hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neurodegeneration, Restenose,
Wundheilung oder Transplantatabstossung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
Während der Mitose regulieren verschiedenen Kinesine die Ausbildung und Dynamik des Spindelapparates, der für eine korrekte und koordinierte Ausrichtung und Separation der Chromosomen verantwortlich ist. Es wurde beobachtet, dass eine spezifische Inhibierung eines mitotischen Motor- Proteins - Eg5 - zu einem Kollaps der Spindelfasern führt. Daraus resultiert, dass die Chromosomen nicht mehr korrekt auf die Tochterzellen aufgeteilt werden können. Dies führt zu mitotischem Arrest und kann damit das Absterben der Zelle verursachen. Eine Hochregulierung des Motorproteins Eg5 wurde z.B. in Gewebe von Brust- Lungen- und Colon- Tumoren beschrieben. Da Eg5 eine für die Mitose spezifische Funktion einnimmt, sind hauptsächlich sich schnell teilende Zellen und nicht vollständig ausdifferenzierte Zellen von einer Eg5 Inhibierung betroffen. Darüber hinaus regelt Eg5 ausschließlich die Bewegung mitotischer Mikrotubuli
(Spindelapparat) und nicht die des Cytoskeletts. Dies ist entscheidend für das Nebenwirkungsprofil der erfindungsgemäßen Verbindungen, da z.B. Neuropathien, wie sie bei Taxol beobachtet werden, nicht oder nur abgeschwächt auftreten. Daher ist die Inhibierung von Eg5 durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ein relevantes Therapiekonzept für die Behandlung von malignen Tumoren.
Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom.
Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine spezifische Inhibierung der mitotischen Moter-Proteine, insbesondere Eg5 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den zum Beispiel hierin beschrieben Assays leicht nachweisbar ist. In derartigen Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Bθhandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung eines oder mehreren mitotischer Motor-Proteine, insbesondere Eg5, beeinflusst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den Wirkstoffen zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. - A -
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H, A, Ar, Het, ORa, SRa, OAr,
SAr, N(Ra)2, N R3Ar, HaI, NO2, CN, (CH2)mCOORa, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(Ra)2, (CH2)mCONHAr, CORa, COAr, S(O)nA, S(O)mAr,
NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar oder SO2N(Ra)2,
Ra H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl,
R5, R8 unabhängig voneinander H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero- Aralkyl, und
R6, R7 unabhängig voneinander H oder A bedeuten, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder. ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, S und O, enthalten kann,
Y1 O1 S oder NR1,
Z1, Z2, Z3 unabhängig voneinander (CR9R10)n oder (CR9R1V(C=Y2)- (CR11R12X11
A Alkyl oder Cycloalkyl,
Ar Aryl oder Heteroaryl,
Het Heteroaryl oder Heterocyclyl,
HaI F, Cl, Br oder I,
Y2 O, S oder NR2,
R9, R10, R11, R12 unabhängig voneinander H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl,
m O, 1 , 2 oder 3
n 1, 2, 3 oder 4, und
p, q unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die
Enantiomere, die Racemate, die Diastereomere sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen oder Prodrug-Derivate. Geeignete Prodrug-Verbindungen oder Prodrug-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind dem Fachmann bekannt.
Unter Prodrug-Verbindungen oder Prodrug-Derivaten versteht man vorzugsweise mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Ähnliche Verbindungen sind z.B. in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1 beschrieben, sind aber nicht im Zusammenhang mit Krebsbehandlungen genannt und/oder enthalten nicht die erfindungswesentlichen Merkmale. Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die in einem Menschen oder einem anderen Säuger mindestens eine der folgenden Wirkungen hervorruft (im Vergleich zu einem Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat): Verbesserung der Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen oder zu verstärken.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "hierin" vorzugsweise "in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen" und insbesondere "vorstehend und/oder nachstehend in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen". So hat beispielsweise der Ausdruck "wie hierin beschrieben" vorzugsweise die Bedeutung "wie in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen beschrieben" und insbesondere die Bedeutung "wie vorstehend und/oder nachstehend in der Beschreibung und/oder den Ansprüchen beschrieben".
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer, beispielsweise Gemische zweier Diastereomerer im Verhältnis von etwa 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 : 100 oder etwa 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Patentansprüchen sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000009_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, Y3 und Z1 die hierin angegebenen Bedeutungen haben, und LG1 für eine Abgangsgruppe steht,
mit einer Verbindung der Formel III umsetzt,
Figure imgf000009_0002
worin
R6, R7 und Z2 die hierin angegebenen Bedeutungen aufweist, L1 für H oder ein Metallatom steht,
Rs entweder für L2 oder für Z3-R8 steht, worin
L2 für H oder ein Metallatom steht und
Z3 und R8 die hierin angegebene Bedeutung aufweist, und, wenn Rb für L2 steht, das gemäß Reaktionsschritt a) erhaltene Produkt der Formel
Figure imgf000010_0001
b) mit einer Verbindung der Formel V umsetzt
LG2-Z3-R8 V,
worin
Z3 und R8 die hierin angegebene Bedeutung aufweisen, und
LG2 für eine Abgangsgruppe steht,
und optional
c) die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert und/oder mit einer Säure oder einer Base behandelt, um sie in eines ihrer Salze zu überführen.
Für das vorstehende Verfahren geeignete Abgangsgruppen LG1 und LG2 sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise aus Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart. Bevorzugt steht LG1 für eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter HaI, insbesondere Cl, Br oder I, und OSθ2Re, worin Re vorzugsweise ausgewählt ist unter
A, insbesondere Alkyl, wie Methyl und Trifluormethyl, und Ar, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl.
Besonders bevorzugt steht LG1 für OSO2CH3.
Bevorzugt steht LG2 für eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter HaI, insbesondere Cl, Br oder I, und OSO2R6, worin Re vorzugsweise ausgewählt ist unter
A, insbesondere Alkyl, wie Methyl und Trifluormethyl, und Ar, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl.
Besonders bevorzugt steht LG2 für HaI, besonders bevorzugt Cl, Br oder I, und insbesondere für Cl.
L1 und L2 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für H oder ein Metallatom, beispielsweise für ein Alkalimetall-Atom, wie Na oder K, und besonders bevorzugt für H.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e), beispielsweise einen oder mehrere Reste ausgewählt unter R1, R2, R3, R4, R5, R5, R6, R7 und R8 in einen oder mehrere andere Reste R1, R2, R3, R4, R5, R5, R6, R7 und R8 umwandelt (d. h. beispielsweise einen Rest R1 in einen anderen Rest R1 umwandelt oder einen Rest R5 in einen anderen Rest R5 umwandelt), z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter
Reaktionsbedingungen durchgeführt, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind oder sich für den Fachmann aus analogen Reaktionen in einfacher Weise ableiten lassen. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind entweder käuflich oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für diese Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt. Vorzugsweise werden die nach dem hierin beschriebenen Verfahren gegebenenfalls erhaltenen Gemische von Diastereomeren und Enantiomeren der Verbindungen der Formel I durch Chromatographie oder Kristallisation aufgetrennt.
Gegebenenfalls werden die nach dem hierin beschriebenen Verfahren erhaltenen Basen und Säuren der Formel I in ihre Salze umgewandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R2, R3, R4, Ra, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Y1, Y2, Z1, Z2, Z3, A, Het, Ar, m, n, p und q die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Bei mehrfachem Auftreten einzelner Reste innerhalb einer Verbindung nehmen die Reste unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen an.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel I',
Figure imgf000013_0001
worin
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und Z2 wie hierin definiert sind, R9, R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Alkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise unverzweigt (linear) oder verzweigt, hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome und kann substituiert sein. Substituiertes Alkyl ist vorzugsweise ein Alkyl-Rest wie in diesem Abschnitt beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Substituiertes Alkyl bedeutet besonders bevorzugt einen wie vorstehend beschriebenen Alkylrest, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sind, z. B. einen perchlorierten oder perfluorierten Alkylrest. Solche Fluor- und/oder Chlor-substituierten Alkylreste weisen vorzugsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atome auf. Bevorzugt als Fluor- und/oder Chlor-substituierte Alkylreste sind perfluorierte Alkylreste, insbesondere Trifluormethylreste. Besonders bevorzugt bedeutet unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-
Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1,2- oder 1 ,2,2- Trimethylpropyl, weiter besonders bevorzugt Trifluormethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Alkyl einen Alkylrest mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, der wie vorstehend beschrieben chloriert und/oder fluoriert sein kann, und ist insbesondere ausgewählt unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyi, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl.
Cycloalkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ausgewählt unter substituiertem oder unsubstituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Substituiertes Cycloalkyl ist vorzugsweise ein Cycloalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
Im Rahmen dieser Erfindung ist Alkylen vorzugsweise ein unverzweigter oder verzweigter divalenter Kohlenwasserstofferest mit 1-10 C-Atomen, bevorzugt 1-4 C-Atomen, der gegebenenfalls 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweisen kann, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Vorzugsweise steht unsubstituiertes Alkylen für Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen oder n-Butylen und insbesondere für Methylen oder Ethylen.
Aryl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring, z.B. ein Phenylrest, oder ein System aus Benzolringen, wie zum Beispiel Anthracen-, Phenanthren- oder Napthalen- Ringsysteme bzw. -Reste. Substituiertes Aryl ist vorzugsweise ein Aryl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder
-OCH2-COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
Aryl bedeutet daher besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA1 CONH2,
NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder -OCH2-COOH substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Aryl bedeutet ganz besonderas bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, 0-, m- oder p-Ethylphenyl, 0-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, 0-, m- oder p-Hydroxy- phenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N- Methylaminocarbonyl)-phenyl, 0-, m- oder p-Acetamidophenyl, 0-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, 0-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, 0-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, 0-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, 0-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, 0-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, 0-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N- dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyI, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3- Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl. Heteroaryl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer 5- bis 7-gliedriger aromatischer Ring oder Cyclus, oder ein unsubstituiertes oder substituiertes anelliertes Ringsystem umfassend zwei oder drei solche monocyclische 5- bis 7-gliedrige Ringe, wobei der Ring oder die Ringe ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise ausgewählt unter N, S und O, enthalten. Bevorzugt enthält ein Heteroaryl- Rest 1 bis 4 Heteroatome wie vorstehend beschrieben und insbesondere 1 bis 4 Stickstoff-Atome. Beispiele für Heteroaryl-Reste sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, oxo-Pyridyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indazolyl, und substituierte Derivate davon, vorzugsweise ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder -OCH2-COOH substituierte Derivate davon.
Heteroaryl bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweikernigen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA oder CN substituierten aromatischen Heterocyclus mit einem oder mehreren N-, O- und/oder S-Atomen.
Heteroaryl bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit einem N, S oder O-Atom, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, NHA, NA2, NO2, COOA oder Benzyl substituiert sein kann.
Ungeachtet weiterer Substitutionen, bedeutet unsubstituiertes Heteroaryl z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4- Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3- Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5- yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3- Benzoxadiazol-5-yl.
Aralkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein Aryl-Rest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. Aralkyl kann substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein. Beispiele für bevorzugte unsubstituierte Arylalkyl-Reste sind Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl und insbesondere Benzyl und Phenethyl. Substituiertes Arylalkyl ist vorzugsweise ein Arylalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1- 3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder -OCH2-COOH und besonders bevorzugt unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
Hetero-Aralkyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise Aralkyl wie obenstehend definiert, bei dem ein oder mehrere C-Atome, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome, durch Hetero-Atome, vorzugsweise ausgewählt unter N, S und O und insbesondere unter N und S, substituiert sind. Besonders bevorzugt ist Hetero-Aralkyl ein Heteroaryl-Rest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. Hetero-Aralkyl kann substituiert oder vorzugsweise unsubstituiert sein. Beispiele für bevorzugte unsubstituierte Hetero-Arylalkyl-Reste sind Pyridyl-2-yl-methyl, yridyl-3-yl-methyl, Pyridyl-4-yl-methyl, Pyridyl-2-yl-ethyl, Pyridyl-3-yl-ethyl und
Pyridyl-4-yl-ethyl.
Heterocyclyl ist im Sinne der Erfindung vorzugsweise ein ungesättigter oder bevorzugt gesättigter cyclischer Rest, der vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome und 1 bis 4 Heteroatome, vorzugsweise ausgewählt unter N, S und O, aufweist. Bevorzugt ist Heterocyclyl ein wie vorstehend beschriebener 5-, 6- oder 7- gliedriger Cyclus, der unsubstituiert oder durch 1 bis 5 und insbesondere 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten vorzugsweise unter HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH, -OCH2-
COOH, =0, =S und =N-Ra und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2, N(Alkyl)2) =0 und =S ausgewählt sind. Besonders bevorzugt ist Heterocyclyl ausgewählt unter 1-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin- 1-yl amin, 1-(4-(2-Hydroxyethy))-piperazyl, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-PyrrolidinyI, 3-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-methyl)-pyrazolidinyl, 1-lmidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3- yl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl und 5- Thiazolyl, wobei unter den vorstehend genannten Resten die gesättigten Reste besonders bevorzugt sind. Ebenfalls besonders bevorzugt sind die vorstehend genannten Reste, insbesondere die vorstehend genannten gesättigten Reste, welche 1 , 2 oder 3, vorzugsweise einen oder zwei Substituenten, ausgewählt unter A, =0, =S, =N-Ra und HaI, aufweisen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl gesättigter Rest wie vorstehend definiert, der entweder unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A oder =0 substituiert ist. A bedeutet Alkyl, vorzugsweise wie vorstehend beschrieben, und ist besonders bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-
Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyI- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, insbesondere aber Cyclopentyl.
Ar steht vorzugsweise für Aryl-Reste und Heteroaryl-Reste wie hierin beschrieben, und insbesondere für Aryl-Reste wie hierin beschrieben.
Het steht vorzugsweise für Heteroaryl-Reste und Heterocyclyl-Reste wie hierin beschrieben, und insbesondere für Heterocyclyl-Reste wie hierin beschrieben.
Vorzugsweise sind R1, R2, R3 und R4 in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter H, A, CF3, OCF3, ORa, SA, S(O)2A, S(O)A, CH2CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, - CH(CH3)CH2CH3, Isopropyl, Ethyl und Methyl. Besonders bevorzugt sind R1, R2, R3 und R4 in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter H, t- Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF3, Methyl, Br, Cl, F, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-
Propyl, OCH3, SCH3, n-Butyl, CH2CN und Het. Insbesondere sind R1, R2, R3 und R4 in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF3.
Vorzugsweise ist wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 von H verschieden. Besonders bevorzugt sind einer, zwei oder drei der Reste R1,
R2, R3 und R4 von H verschieden.
Daher ist bevorzugt wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4, besonders bevorzugt einer, zwei oder drei der Reste R1, R2, R3 und R4, in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter A, Ar, Het, ORa, SRa, OAr, SAr, N(Ra)2, N R3Ar, HaI, NO2, CN, (CH2)mCOORa, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(Ra)2, (CH2)mCONHAr, CORa, COAr, S(O)mA, S(O)mAr, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar und SO2N(Ra)2.
Daher ist besonders bevorzugt wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 und R4 besonders bevorzugt einer, zwei oder drei der Reste R1, R2, R3 und R4, in jedem Fall unabhängig voneinander ausgewählt unter A, CF3, OCF3, ORa, SA, S(O)2A, S(O)A, CH2CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, -CH(CH3)CH2CH3, Isopropyl, Ethyl und Methyl, ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF3, Methyl, Br, Cl, F, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-Propyl, OCH3, SCH3, n-Butyl, CH2CN und Het, und insbesondere ausgewählt unter Cl, Br, F, t- Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF3.
Vorzugsweise steht R1 und/oder R4 für H.
Vorzugsweise steht R2 und/oder R3 für einen von H verschiedenen Rest, vorzugsweise ausgewählt unter den vorstehend genannten von H verschiedenen Resten.
Vorzugsweise steht R2 und/oder R3 für HaI, A oder OA, insbesondere Cl, Cyclopropyl oder OCH3. In besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weist einer der Reste R2 und R3 die Bedeutung H und der andere Rest die Bedeutung Cl auf.
Ra bedeutet vorzugsweise H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt H, A, Ar, Het oder Aralkyl I, ganz besonders bevorzugt H, A, Ar oder Het und insbesondere H, A oder Ar. Wenn Ra für A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl steht, können die genannten Reste auch substituiertes sein. Dann weist Ra in der Regel 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH, OA,
NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder -OCH2-COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
R5 bedeutet vorzugsweise H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, ganz besonders bevorzugt A, Ar, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl und insbesondere Aralkyl oder Hetero-Aralkyl. Insbesondere bedeutet R5 Benzyl, Phenethyl, oder
Phenylpropyl, oder substituierte Derivate davon. Wenn R5 für substituiertes Benzyl, Phenethyl, oder Phenylpropyl steht, weist es 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder -OCH2-COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
R8 bedeutet vorzugsweise H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, ganz besonders bevorzugt A, Ar, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl und insbesondere A oder Ar. Wenn R8 für Ar steht, ist Ar vorzugsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl. Wenn R8 für substituiertes Phenyl steht, weist es 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH1 OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder
-OCH2-COOH und insbesondere unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
R6 bedeutet vorzugsweise H oder A besonders bevorzugt A. Wenn R6 für A, steht, ist A bevorzugt substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen.
R7 bedeutet vorzugsweise H oder A besonders bevorzugt A. Wenn R7 für A, steht, ist A bevorzugt substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C- Atomen.
Alternativ stehen R6 und R7 zusammen mit dem N-Atom, an dass sie gebunden sind, für einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclus, bevorzugt einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, bevorzugt 1 oder 2 weitere Heteroatome enthalten kann, die vorzugsweise unter N, S und O und insbesondere unter N und O ausgewählt sind. In dieser Ausführungsform steht NR6R7 vorzugsweise für 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 4- Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-lmidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5- Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl.
Y1 steht vorzugsweise für O oder S und insbesondere für O.
Y2 steht vorzugsweise für O oder S und insbesondere für O. Z1 steht vorzugsweise für (CR9R10)n oder (CR9R10)p-(C=Y2)-(CR11R12)q> worin n vorzugsweise für 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 insbesondere für 1 steht, worin p vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht, und worin q vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht. In (CR9R10)n sind R9 und R10 unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In (CR9R1 °)P-(C=Y2)- (CR11R12)q sind R9, R10; R11 und R12 unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A.
In Z1 ist (C R9R1 °)n vorzugsweise ausgewählt unter CR9R10, CHA1 CAA und CH2. In Z1 ist (CR9R1 °)p-(C=Y2)-(CR11R12)q vorzugsweise ausgewählt unter CR9R10-(C=Y2), (C=Y2)-CR11R12 und C=Y2, und insbesondere unter CR9R10- (C=O), (C=O)-CR11R12 und C=O.
Besonders bevorzugt ist Z1 ausgewählt unter CR9R10, CHA, CAA und CH2.
Z2 steht vorzugsweise für (CR9R10)n oder (CR9R10)p-(C=Y2)-(CR11R12)q, worin n vorzugsweise für 1 , 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1 , 2 oder 3 und insbesondere für 2 oder 3 steht, worin p vorzugsweise für O, 1 oder 2 und besonders bevorzugt für O oder 1 steht, und worin q vorzugsweise für O, 1 oder 2 und besonders bevorzugt für 0 oder 1 steht. In (CR9R10)n sind R9 und R10 unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In (CR9R10)p-(C=Y2)-(CR11R12)q sind R9, R10; R11 und R12 unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In Z2 ist (CR9R10)n vorzugsweise ausgewählt unter CR9R10, (CR9R10)2, (CR9R10)3 und (CR9R1V worin R9 und R10 wie vorstehend/nachstehend definiert sind und bevorzugt in jedem Fall unabhängig voneinander unter H und A ausgewählt sind. In Z2 ist (CR9R10)n besonders bevorzugt ausgewählt unter CH2, (CH2)2, (CH2)3 und (CH2)4. In Z2 ist (CR9R10)p-(C=Y2)-(CR11R12)q vorzugsweise ausgewählt unter CR9R10-(C=Y2)-CR11R12, CR9R10-(C=Y2), (C=Y2)-CR11R12 und C=Y2, und insbesondere unter CR9R10-(C=O), (C=O)- CR11R12 und C=O.
Besonders bevorzugt ist Z2 ausgewählt unter CR9R10, (CR9R1V (CR9R10)3 und (CR9R1V, worin R9 und R10 wie vorstehend/nachstehend definiert sind und bevorzugt in jedem Fall unabhängig voneinander unter H und A ausgewählt sind, und insbesondere unter CH2, (CH2)2, (CH2)3 und (CH2)4.
Z3 steht vorzugsweise für (CR9R10)n oder (CR9R10)p-(C=Y2)-(CR11R12)q, worin n vorzugsweise für 1 , 2 oder 3, besonders bevorzugt 1 oder 2 insbesondere für 1 steht, worin p vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht, und worin q vorzugsweise für 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 und insbesondere für 0 steht. In (CR9R10)n sind R9 und R10 unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A. In (CR9R1 °)P-(C=Y2)- (CR11R12)q sind R9, R10; R11 und R12 unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, besonders bevorzugt unter H, A, Ar und Aralkyl und insbesondere unter H und A.
In Z3 ist (CR9R1 °)n vorzugsweise ausgewählt unter CR9R10, CHA, CAA und CH2. In Z3 ist (CR9R1V(C=Y2)-(CR11R12)q vorzugsweise ausgewählt unter CR9R10-(C=Y2), (C=Y2)-CR11R12 und C=Y2, und insbesondere unter CR9R10- (C=O), (C=O)-CR11R12 und C=O.
Besonders bevorzugt ist Z3 ausgewählt unter C=Y2, C=O und C=S. Besonders bevorzugt steht R8-Z3 für substituiertes oder bevorzugt unsubstituiertes Benzoyl. Wenn R8-Z3 für substituiertes Benzoyl steht, weist es 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten auf, vorzugsweise ausgewählt unter HaI, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA1 CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH oder -OCH2-COOH und besonders bevorzugt unter HaI, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind dieVerbindungen der Teilformeln IA bis IL:
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Figure imgf000029_0003
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y1, Y2, Z1 und Z3 die hierin angegebenen Bedeutungen aufweisen,
r für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 , 2, oder 3 und insbesondere für
2 oder 3 steht,
s und t unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 und insbesondere für 0 oder 1 steht,
Y3 für O, S oder NRa und insbesondere für O oder S steht,
Rc und Rd unabhängig voneinander von den für R1 bis R4 angegebenen Bedeutungen ausgewählt sind, und
u und v unabhängig voneinander für 0, 1 , 2 oder 3 und insbesondere für 0, 1 oder 2 steht.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Teilformeln IM bis IP:
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worin
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 die hierin angegebenen Bedeutungen aufweisen, r für 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt für 1 , 2, oder 3 und insbesondere für
2 oder 3 steht,
Y2 für O, S oder NRa und insbesondere für O oder S steht,
Y4 für O, S oder NRa und insbesondere für O oder S steht,
A für Alkyl steht,
Ar für Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise Aryl und insbesondere für unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl steht,
Het für Heteroaryl steht,
Rc und Rd unabhängig voneinander von den für R1 bis R4 angegebenen Bedeutungen ausgewählt sind, und
u und v unabhängig voneinander für O, 1 , 2 oder 3 und insbesondere für 0, 1 oder 2 steht.
Bevorzugt ist Rc ausgewählt unter A, CF3, OCF3, ORa, SA, S(O)2A, S(O)A, CH2CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, besonders bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, -CH(CH3)CH2CH3, Isopropyl, Ethyl und Methyl, ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF3, Methyl, Br, Cl, F, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-Propyl, OCH3, SCH3, n-Butyl, CH2CN und Het, und insbesondere ausgewählt unter Cl, Br, F, t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF3.
Bevorzugt ist Rd ausgewählt unter A, CF3, OCF3, ORa, SA, S(O)2A, S(O)A, CH2CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het, besonders bevorzugt auch unter H, Cl, Br, F, t-Butyl, -CH(CH3)CH2CH3, Isopropyl, Ethyl und Methyl, ganz besonders bevorzugt ausgewählt unter t-Butyl, Isopropyl, Ethyl, CF3, Methyl, Br, Cl, F, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-Propyl, OCH3, SCH3, n-Butyl, CH2CN und Het, und insbesondere ausgewählt unter Cl, Br, F, t-Butyl, Isopropyl, Ethyl oder CF3.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, das heißt Verbindungen der Formel I sowie vorzugsweise der Formel I1, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH, Ii, IJ, IK und/oder IL sowie vorzugsweise der Formel IM, IN und/oder IP, welche eine oder bevorzugt mehrere der nachfolgend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen in sich vereinen:
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin
R1 A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, HaI, SCF3, t-Butyl, - CH(CH3)CH2CH3, Isopropyl, Ethyl oder Methyl bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin R1 und R4 unabhängig voneinander entweder H bedeuten oder ausgewählt sind unter A, CF3, OCF3, ORa, SA, S(O)2A, S(O)A, CH2CN,
COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin
R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Cl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin R5 ausgewählt ist unter Ar, Aralkyl und Hetero-Aralkyl, bevorzugt unter Aralkyl und Hetero-Aralkyl und insbesondere unter Benzyl und Phenethyl; R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt ist unter H, A, Ar und Aralkyl, bevorzugt unter H und A und insbesondere unter H, Methyl und Ethyl; und
R8 ausgewählt ist unter A, Ar und Het, bevorzugt unter Ar und Het und insbesondere unter Phenyl und Pyridyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin
R5 unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet, und R8 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft erfindungsgemäße Verbindungen, worin R6 und R7, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, S und O, enthalten kann, und der besonders bevorzugt ausgewählt ist unter 1-Piperidyl, 4-Piperidyl, 1-Methyl-piperidin-4-yl, 1- Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-yl amin, 1-(4-(2- Hydroxyethy))-piperazyl, 4-Morpholinyl und 1-Pyrrolidinyl.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat und/oder die eine oder mehrere der hierin beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen in sich vereinen.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt unter den Verbindungen (1) bis (4):
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N-(3-Benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-N-(3- dimethylamino-propyl)-benzamid;
Figure imgf000035_0002
N-(3-Benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid;
Figure imgf000036_0001
N-(2-Amino-ethyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1- ylmethyl)-benzamid;
Figure imgf000036_0002
N-(3-Amino-propyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1- ylmethyl)-benzamid; und die pharmazeutische verträglichen Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere davon, einschließlich Mischungen der Formen in allen
Verhältnissen, und bevorzugt die Salze und/oder Solvate davon, und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.
Weiterhin besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt unter den Verbindungen (5) bis (6):
Figure imgf000037_0001
Thiophen-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4- dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-amid;
Figure imgf000037_0002
N-(3-Amino-1-benzyl-propyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro- phthalazin-1-ylmethyl)-isobutyramid;
und die pharmazeutische verträglichen Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere davon, einschließlich Mischungen der Formen in allen Verhältnissen, und bevorzugt die Salze und/oder Solvate davon, und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Aminen, vorzugsweise tertiären Aminen, Hydroxiden, insbesondere Alkalimetall-Hydroxiden, wie KOH, oder NaOH oder insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Carbonaten, wie Na2CO3 und K2CO3. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 180°, normalerweise zwischen 0° und 100°, besonders bevorzugt zwischen 15°C und 6O0C, ganz besonders bevorzugt zwischen 150C und 35°C, wie beispielsweise etwa 20 0C, etwa 25 °C oder etwa 45 Grad Celsius.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Nitrile wie Acetonitril; Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. Dies kann z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° erfolgen.
Die Reduktion eines Esters zum Aldehyd oder zum Alkohol, oder die Reduktion eines Nitrils zum Aldehyd oder Amin erfolgt nach Methoden wie sie dem Fachmann bekannt sind und in Standardwerken der organischen Chemie beschrieben sind.
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharma- zeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2- Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und
Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl- D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Cr C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(CrC4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Suifosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren hersteilen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesium- stearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche
Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbau- baren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden. Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den Verbindungen der Formel I kombiniert. Eine Kombination der Formel I und Arzneimitteln der Tabelle 1 kann auch mit Verbindungen der Formel VI kombiniert werden.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson
Tetraplatin Matthey)
Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Iproplatin Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin Hydroxyharnstoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La
Idatrexate Roche)
Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Gimatecan (Sigma- Tau)
Mitoxantron Diflomotecan (Beaufour-
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Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten
Retinsäurere- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) zeptor-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunmodulaInterferon Dexosom-Therapie toren Oncophage (Antigenics) (Anosys)
GMK (Progenics) Pentrix (Australian Cancer
Adenokarzinom-Impfstoff Technology)
(Biomira) JSF-154 (Tragen)
CTP-37 (AVI BioPharma) Krebsimpfstoff (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) Norelin (Biostar)
PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira)
Synch rovax-l mpfstoffe MGV (Progenics)
(CTL Immuno) !3-Alethin (Dovetail)
Melanom-Impfstoff (CTL CLL-Thera (Vasogen)
Immuno) p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproa Goserelin t Leuporelin
Medroxyprogesteron Bicalutamid
Testosteron Flutamid
Testosteronpropionat Octreotid
Fluoxymesteron Nilutamid
Methyltestosteron Mitotan
Diethylstilbestrol P-04 (Novogen)
Megestrol 2-Methoxyöstradiol
Tamoxifen (EntreMed)
Toremofin Arzoxifen (EIi Lilly)
Dexamethason
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
Science) Phenoxodiol O
Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech)
Squalamin (Genaera) C225 (ImCIone)
SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech)
SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex)
ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech)
ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex)
Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix)
PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone)
GW2016
(GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
Verschiedene SR-27897 (CCK-A- BCX-1777 (PNP-lnhibitor,
Mittel Inhibitor, Sanofi- BioCryst)
Synthelabo) Ranpimase
Tocladesin (cyclisches- (Ribonuclease-Stimulans,
AMP-Agonist, Ribapharm) Alfacell)
Alvocidib (CDK-Inhibitor, Galarubicin (RNA-
Aventis) Synthese-Inhibitor, Dong-
CV-247 (COX-2-lnhibitor, A)
Ivy Medicaf) Tirapazamin
P54 (COX-2-lnhibitor, (Reduktionsmittel, SRI
Phytopharm) International)
CapCell™ (CYP450- N-Acetylcystein
Stimulans, Bavarian (Reduktionsmittel,
Nordic) Zambon)
GCS-IOO (gal3- R-Flurbiprofen (NF-
Antagonist, kappaB-lnhibitor, Encore)
GlycoGenesys) 3CPA (NF-kappaB-
G17DT-Immunogen Inhibitor, Active Biotech)
(Gastrin-Inhibitor, Aphton) Seocalcitol (Vitamin-D-
Efaproxiral (Oxygenator, Rezeptor-Agonist, Leo)
Allos Therapeutics) 131-I-TM-601 (DNA-
PI-88 (Heparanase- Antagonist,
Inhibitor, Progen) TransMolecular)
Tesmilifen (Histamin- Eflornithin (ODC-Inhibitor,
Antagonist, YM ILEX Oncology)
BioSciences) Minodronsäure
Histamin (Histamin-H2- (Osteoclasten-Inhibitor,
Rezeptor- Agonist, Maxim) Yamanouchi)
Tiazofurin (IMPDH- Indisulam (p53-Stimulans,
Inhibitor, Ribapharm) Eisai) Cilengitid (Integrin- Aplidin (PPT-Inhibitor,
Antagonist, Merck KGaA) PharmaMar)
SR-31747 (IL-1- Rituximab (CD20-
Antagonist, Sanofi- Antikörper, Genentech)
Synthelabo) Gemtuzumab (CD33-
CCI-779 (mTOR-Kinase- Antikörper, Wyeth Ayerst)
Inhibitor, Wyeth) PG2 (Hämatopoese-
Exisulind (PDE-V-Inhibitor, Verstärker,
Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Immunol™ (Triclosan-
Cell Pathways) Oralspülung, Endo)
AG-2037 (GART-I nhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Pfizer) Prodrug, Wellstat)
WX-U K1 SN-4071 (Sarkom-Mittel,
(Plasminogenaktivator- Signature BioScience)
Inhibitor, Wilex) TransMID-107™
PBI-1402 (PMN-Stimulans, (Immunotoxin, KS
ProMetic LifeSciences) Biomedix)
Bortezomib (Proteasom- PCK-3145 (Apoptose-
Inhibitor, Millennium) Förderer, Procyon)
SRL-172 (T-ZeII- Doranidazol (Apoptose-
Stimulans, SR Pharma) Förderer, PoIa)
TLK-286 (Glutathion-S- CHS-828 (cytotoxisches
Transferase-Inhibitor, Mittel, Leo)
Telik) trans-Retinsäure
PT-100 (Wachstumsfaktor- (Differentiator, NIH)
Agonist, Point MX6 (Apoptose-Förderer,
Therapeutics) MAXIA)
Midostaurin (PKC-Inhibitor, Apomin (Apoptose-
Novartis) Förderer, ILEX Oncology)
Bryostatin-1 (PKC- Urocidin (Apoptose-
Stimulans, GPC Biotech) Förderer, Bioniche)
CDA-II (Apoptose- Ro-31-7453 (Apoptose-
Förderer, Everlife) Förderer, La Roche)
SDX-101 (Apoptose- Brostallicin (Apoptose-
Förderer, Salmedix) Förderer, Pharmacia)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyl~ propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin- düng von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α~Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis- Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, Interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros- pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-
[diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino- 13-desoxo-IO-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyI- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3- fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L- valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H,12H-benzo[de]- pyrano[3',4I:b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2- (N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'- Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9- hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4- hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)- 5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)- 7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]acridin- 6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4- ylmethyljformamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-
(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2, 1 -c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy~4- [N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-hepto- pyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl- L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8- (carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 ,11-diazatetracyclo- (7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-B- D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-thiosemi- carbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese- Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und Prophylaxe von Tumorerkrankungen. Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopft und/oder der Lunge.
Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeichel- drüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung
a) einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel I:
b) und einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel VI oder deren Säure-Additionssalze, insbesondere Hydrochloride:
Figure imgf000060_0001
worin Y' und Z jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R6 und
R7 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
Figure imgf000061_0001
ausgewählt sind, wobei die erste und die zweite Verbindung gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die aus- reichen, um das Wachstum des Neoplasmas zu hemmen.
Die Kombination der Verbindungen der Formel I mit den Verbindungen der Formel VI und anderer Pentamedin-Analoga führt zu einer synergistischen Wirkung bei der Hemmung von Neoplasien. Kombinationen enthaltend die Verbindungen der Formel VI sind z.B. in WO 02058684 erwähnt.
Der Wirkungsmechanismus von Pentamidin oder seiner Derivate ist derzeit nicht eindeutig geklärt: Pentamidin oder seine Derivate hat offenbar pleiotrope Wirkungen, da es zu einer Abnahme von DNA-, RNA- und Protein- Synthese führt. Vor kurzem wurde beschrieben, dass Pentamidin ein leistungsfähiger Hemmstoff von PRL1-, -2- und 3-Phosphatasen (Pathak et al., 2002) und Tyrosinphosphatasen ist, und ihre Überexpression geht mit neoplastischen bösartigen Tumoren beim Menschen einher. Andererseits wurde beschrieben, dass Pentamidin ein Arzneimittel ist, das an die kleine DNA-Furche bindet (Puckowska et al., 2004) und das seine Wirkung über die Störung der Genexpression und/oder DNA-Synthese ausüben kann. Experimente zeigen, dass:
- sowohl Pentamidin als auch vorzugsweise die Verbindungen der Formel I Zellen im G2/M-Zellzyklus aufhalten.
- die Kombination von Pentamidin und Verbindungen der Formel I vorzugsweise additive bis synergistische Wirkungen auf die Zeilproliferation haben.
Andere geeignete Pentamidin-Analoga umfassen Stilbamidin (G-1) und Hydroxystilbamidin (G-2) und ihre Indolanaloga (z.B. G-3):
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
(G-3) Jede Amidineinheit kann unabhängig voneinander durch eine der Einheiten ersetzt werden, die vorstehend für R8 und R11 definiert sind. Wie im Fall der Benzimidazole und Pentamidine, eignen sich auch Salze von Stilbamidin, Hydroxystilbamidin und ihren Indolderivaten für das erfindungsgemäße Verfahren. Bevorzugte Salze umfassen zum Beispiel Dihydrochlorid- und
Methansulfonatsalze.
Noch andere Analoga sind diejenigen, die unter eine Formel fallen, die in einem der U.S.-Patente Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der U.S.Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 bereitgestellt werden, die jeweils in ihrer Gesamtheit durch Bezugname aufgenommen sind. Beispielhafte Analoga umfassen 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,3-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)- phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'-methoxy-4'-(N-hydroxyamidino)-phenoxy)- propan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidino)phenoxy)butan, 1 ,5-Bis-(4'-(N- hydroxyamidino)phenoxy)pentan, 1 ,4-Bis-(4'-(N-hydroxyamidinp)- phenoxy)butan, 1 ,3-Bis-(4'-(4-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 1 ,3-Bis-(2'- methoxy-4!-(N-hydroxyamidino)phenoxy)propan, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-amidinophenyl]furan-bis-amidoxim, 2,5-Bis- [4-amidinophenyl]furan-bis-O-methylamidoxim, 2,5-Bis-[4- amidinophenyl]furan-bis-O-ethylamidoxim, 2,8-Diamidinodibenzothiophen, 2,8-Bis-(N-isopropylamidino)carbazol, 2,8-Bis-(N-hydroxyamidino)carbazol, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)dibenzothiophen, 2,8-Bis-(2-imidazolinyl)-5,5- dioxodibenzothiophen, 3,7-Diamidinodibenzothiophen, 3,7-Bis-(N- isopropylamidino)dibenzothiophen, 3,7-Bis-(N-hydroxyamidino)-dibenzothio- phen, 3,7-Diaminodibenzothiophen, 3,7-Dibromdibenzothiophen, 3,7- Dicyanodibenzothiophen, 2,8-Diamidinodibenzofuran, 2,8-Di-(2-imidazolinyl)- dibenzofuran, 2,8-Di-(N-isopropylamidino)dibenzofuran, 2, 8-Di-(N- hydroxylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(2-imidazolinyl)dibenzofuran, 3,7-Di- (isopropylamidino)dibenzofuran, 3,7-Di-(A-hydroxylamidino)dibenzofuran, 2,8-Dicyanodibenzofuran, 4,4'-Dibrom-2,2'-dinitrobiphenyl, 2-Methoxy-2'- nitiO-4,4'-dibrombiphenyl, 2-Methoxy-2'-amino-4,4'-dibrombiphenyl, 3,7- Dibromdibenzofuran, 3,7-Dicyanodibenzofuran, 2,5-Bis-(5~amidino2- benzimidazolyl)pyrrol, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6- Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2-benzimidazolyl]pyridin, 1-Methyl-2,5-bis-(5-amidino- 2-benzimidazolyl)pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[5-(1 ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)- 2-benzimidazolyl]pyrrol, 2,6-Bis-(5-amidino-2-benzimidazoyl)pyridin, 2,6-Bis- ^-(I^.δ.δ-tetrahydro^-pyrimidinyl^-benzimidazolyllpyridin, 2,5-Bis-(5- amidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-[5-(2-imidazolinyl)-2- benzimidazolyl]furan, 2,5-Bis-(5-N-isopropylamidino-2-benzimidazolyl)furan, 2,5-Bis-(4-guanylphenyl)furan, 2,5-Bis(4-guanylphenyl)-3,4-dimethyifuran, 2,5-Di-p-[2-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]furan, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahydropyrimidinyl)}phenyl]-p- (tolyloxy)furan, 2,5-[Bis-{4-(2-imidazolinyl)}-phenyl]-3-p-(tolyloxy)furan, 2,5- Bis-{4-[5-(N-2-aminoethylamido)benzimidazol-2-yl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4- (3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1 H-benzimidazol-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4- (4,5,6,7-tetrahydro-1 H-1 ,3-diazepin-2-yl)phenyl]furan, 2,5-Bis-(4-N,N- dimethylcarboxhydrazidphenyl)furan, 2,5-Bis-{4-[2-(N-2- hydroxyethyl)imidazolinyl]phenyl}furan, 2,5-Bis-[4-(N-isopropyl- amidino)phenyl]furan, 2,5-Bis-{4-[3-(dimethylaminopropyl)amidino]phenyl}- furan, 2,5-Bis-{4-[N-(3-aminopropyl)amidino]phenyl}furan, 2,5-Bis-[2- (imidzaolinyl)phenyl]-3,4-bis-(methoxymethyl)furan, 2,5-Bis-[4-N-(dimethyl- aminoethyl)guanyl]-phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[(N-2-hydroxyethyl)guanyl]- phenyljfuran, 2,5-Bis-[4-N-(cyclopropylguanyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N,N- diethylaminopropyl)-guanyl]phenylfuran, 2,5-Bis-{4-[2-(N-ethylimidazolinyl)]- phenyljfuran, 2,5-Bis-{4-[N-(3-pentylguanyl)]}phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(2- imidazolinyl)phenyl]-3-methoxyfuran, 2,5-Bis-[4-(N-isopropylamidino)phenyl]- 3-methylfuran, Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]methan, Bis-[5-(2-imidazolyl)- 2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,2- Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]ethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2- benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]butan, 1 ,8-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]octan, trans-1 ,2- Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]ethen, 1 ,4~Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2- imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-2-ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2- benzimidazolyl]-1-methyl-1-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]- 2,3-diethyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien, 1 ,4-Bis-[5-(2-imidazolyl)-2-benzimidazolyI]-2-methyl-1 ,3-butadien, Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]methan, 1 ,2-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyljethan, 1 ,3-Bis-[5-amidino-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,3-Bis- [5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]propan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]butan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 -buten, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-1-methylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2- ethylbutan, 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1-methyl-1 -buten, 1 ,4- Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-2,3-diethyl-2-buten, 1 ,4-Bis-[5-(2- pyrimidyl)-2-benzimidazolyl]-1 ,3-butadien und 1 ,4-Bis-[5-(2-pyrimidyl)-2- benzimidazolyl]-2-methyl-1 ,3-butadien, 2,4-Bis-(4-guanylphenyl)pyrimidin, 2,4-Bis-(4-imidazolin-2-yl)pyrimidin, 2,4-Bis-[(tetrahydropyrimidinyl-2- yl)phenyl]pyrimidin, 2-(4-[N-i-Propylguanyl]phenyl)-4-(2-methoxy-4-[N-i- propylguanyl]phenyl)pyrimidin, 4-(N-Cyclopentylamidino)-1 ,2- phenylendiamin, 2,5-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]furan, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)-benzimida- zoyl]furan, 2,5-Bis[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)- benzimidazoyl]pyrrol, 1-Methyl-2,5-bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]pyrrol, 2,5-Bis-[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoyl]-1-methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-1 -methylpyrrol, 2,5-Bis-[2-(5-N- isopropylamidino)benzimidazoyl]thiophen, 2,6-Bis-[2-{5-(2- imidazolino)}benzimidazoyl]pyridin, 2,6-Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]- pyridin, 4I4l-Bis-[2-(5-N-isopropylamidino)benzimidazoyl]-1 ,2-diphenylethan, 4,4l-Bis-[2-(5-N-cyclopentylamidino)benzimidazoyl]-2,5-diphenylfuran, 2,5- Bis-[2-(5-amidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,5-Bis-[2-(5-N- cyclopentylamidino)benzimidazoyl]benzo-[b]-furan, 2,7-Bis-[2-(5-N-isopropyl- amidino)benzimidazoyl]fluor, 2,5-Bis-[4-(3-(N-morpholinopropyl)carbamoyl)- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(2-N,N-dimethylaminoethylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3-N,N-dimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3- N-methyl-3-N-phenylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(3- N,N8,N11-trimethylaminopropylcarbamoyl)phenyl]furan, 2,5-Bis-[3- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-(N-isopropylamidino)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[3-[(N-(2-dimethylaminoethyl)amidino]phenylfuran, 2,5-Bis-[4-(N- 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- thioethylcarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N- benzyloxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis[4-(N-phenoxycarbonyl)- amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4-fluor)-phenoxycarbonyl)amidino- phenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(N-(4- methoxy)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan, 2,5-Bis-[4-(1- acetoxyethoxycarbonyl)amidinophenyl]furan und 2,5-Bis-[4-(N-(3- fluor)phenoxycarbonyl)amidinophenyl]furan. Verfahren zur Herstellung einer der vorstehenden Verbindungen sind in den U. S. -Patenten Nr. 5,428,051 , 5,521 ,189, 5,602,172, 5,643,935, 5,723,495, 5,843,980, 6,172,104 und 6,326,395 oder der US-Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnr. US 2002/0019437 A1 beschrieben.
Pentamidin-Metabolite eignen sich ebenfalls in der erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombination. Pentamidin wird im Körper schnell zu mindestens sieben primären Metaboliten metabolisiert. Einige dieser Metabolite haben eine oder mehrere Wirkungen mit Pentamidin gemeinsam Pentamidin- Metabolite weisen antiproliferative Wirkung auf, wenn sie mit einem Benzimidazol oder einem Analogon davon kombiniert werden. Sieben Pentamidin-Analoga sind nachstehend gezeigt.
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Die erfindungsgemäßen Kombinationen von Verbindungen der Formel I und Formel VI oder deren Analoga und seiner Metaboliten eignen sich zur Behandlung von Neoplasmen. Eine Kombinationstherapie kann allein oder in Verbindung mit einer anderen Therapie (z.B. Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, biologische Therapie) durchgeführt werden. Zusätzlich kann eine Person, deren Risiko, ein Neoplasma zu entwickeln, größer ist, (z.B. jemand, der genetisch prädisponiert ist, oder jemand, der zuvor ein Neoplasma hatte) eine prophylaktische Behandlung erhalten, um die Neoplasmabildung zu hemmen oder zu verzögern. Die Kombination der Kinesin-ATPase Eg5/KSP mit den Verbindungen der Formel VI, Pentamidin, seine Analoga und /der seiner Metaboliten ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung jeder Verbindung der Kombination kann unabhängig gesteuert werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung dreimal täglich oral verabreicht werden, während die zweite Verbindung einmal pro Tag intramuskulär verabreicht werden kann. Die Verbindungen können auch zusammen formuliert werden, so dass eine Verabreichung beide Verbindungen zuführt.
Die erfindungsgemäßen antiproliferativen Kombinationen können auch als Komponenten eines pharmazeutischen Pakets bereitgestellt werden. Die zwei Arzneimittel können zusammen oder getrennt und in einzelnen Dosierungsmengen formuliert werden.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung ein zur Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) und (VI) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 bereitgestellten.
Die folgenden Beispiele sollen dem Fachmann helfen, die vorliegende Erfindung an Hand der nachstehend konkret erläuterten Experimente sowie den Ergebnissen dieser Experimente besser zu verstehen. Die Beispiele sollen jedoch nicht die vorliegende Erfindung und den durch die Patentansprüche definierten Schutzbereich einschränken. Die in den Beispielen ausgeführten Charakteristika, Merkmale, Eigenschaften, Vorteile und/oder Verwendungszwecke der in den Beispielen genannten Verbindungen können auch auf andere, nicht in den Beispielen genannte Verbindungen, Verwendungszwecke und sonstige erfindungsgemäße Gegenstände übertragen werden, die durch die Patentansprüche umfasst sind.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet „übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Eletronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ APCI-MS (atmospheric pressure chemical lonization - mass spectrometry) (M+H)+
Beispiele
Figure imgf000069_0001
In einem Kolben werden 9.62 g (0.4 mol) Magnesium vorgelegt, mit einem kleinem Körnchen lod versetzt und anschließend 24.7 ml (0.4 mol) Methyljodid in 200 ml wasserfreiem Diethylether langsam zugetropft. Das Gemisch beginnt dabei rasch zu Sieden. Nach beendeter Zugabe wird noch eine weitere halbe Stunde nachgerührt. Zu der vorbereiteten Lösung wird bei Raumtemperatur langsam eine Lösung von 20 g (0.13 mol) 5-Chlor-2-methyl- benzonitril 1 in 120 ml wasserfreiem Diethylether langsam zugetropft und nach beendeter Zugabe über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Suspension wird auf 2 I Eiswasser gegossen, mit 800 ml 20%-iger Schwefelsäure versetzt und anschließend 1h bei 40 0C gerührt. Die Etherphase wird abgetrennt, die wässrige Phase 5 mal mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 21.2 g (95 %) 2, gelb-braunes Öl
Figure imgf000070_0001
1) 21.2 g (0.12 mol) 2 werden zusammen mit 10.09 g (0.073 mol) Kaliumcarbonat in 300 ml Wasser vorgelegt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann wird eine Lösung aus 77.8 g (0.49 mol) Kaliumpermanganat in 1.1 1 Wasser zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird über Nacht weitergekocht. Die braune Suspension wird auf etwa 50 0C abgekühlt, über Kieselgur abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das leicht gelbe, klare Filtrat wird am Rotavapor auf die Hälfte eingeengt (ca. 600 ml) und ohne Aufreinigung weiter umgesetzt.
2) Die Lösung wird auf ca. 90 0C erwärmt, mit 2N HCl neutralisiert (pH 8) und anschließend eine heiße Lösung aus 16 g (0.12 mol) Hydraziniumsulfat und 5.4 g (0.135 mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 2 h unter Rückfluss weitergerührt. Die Lösung wird am Rotavapor auf etwa die Hälfte eingeengt, dabei fällt ein Feststoff aus. Dieser wird abgesaugt und mit etwas Wasser nachgewaschen. Aus dem alkalischem Filtrat wird mit konz. HCl ein weiteres Kristallisat ausgefällt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Beide Kristallisate werden vereinigt.
Ausbeute: 7.6 g (27 %) 3, farbloser Feststoff
Figure imgf000071_0001
7.6 g (33 mmol) 3 werden in 350 ml Ethanol suspendiert und unter Rühren portionsweise mit 17.6 ml (0.33 mol) konz. Schwefelsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf ca. 600 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum bei 40 0C getrocknet. Ausbeute: 8.06 g (90 %) 4, farblose Kristalle
Figure imgf000071_0002
7.58 g (29.99 mmol) 4 und 10.26 g (31.49 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 150 ml Acetonitril (ACN) vorgelegt und mit 3.74 ml (31.49 mmol) Benzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und mit jeweils ca. 20 ml ACN und Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch 1x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 2x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Petrolether digeriert, abgesaugt, mit Petrolether nachgewaschen und anschließend im Vakuum bei 35 0C getrocknet. Ausbeute: 9.21 g (84 %) 5, farbloser Feststoff
Figure imgf000072_0001
2.5 g (7.29 mmol) 5 und 414 mg (10.94 mmol) Natriumborhydrid werden in 40 ml Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 405 mg (3.65 mmol) Calciumchlorid in 10 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 20-25 0C gerührt, mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 1N HCl auf pH 2-3 gebracht. Die wässrige Lösug wird 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 1x mit ges. NaHCO3-Lösung, 1x mit Wasser und 1x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert u. eingedampft. Ausbeute: 2.2 g (100 %) 6, farbloser Feststoff
Figure imgf000072_0002
273 mg (0.91 mmol) 6 werden in 7 ml Dichlormethan (DCM) gelöst und mit 252 μl (1.82 mmol) Triethylamin versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 78 μl (1 mmol) Methansulfonylchlorid in 2.5 ml DCM zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, 3x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (40 g Kieselgel, Eluent: Petrolether/Ethylacetat 8:2 - 7:3 in 60 min) gereinigt.
Ausbeute: 233 mg (66 %) 7, farbloser Feststoff 43 mg (15 %) 8, farbloser Feststoff
Figure imgf000073_0001
0.1 mmol 7 werden zusammen mit Kaliumcarbonat (1 Äquivalent) vorgelegt, mit einer Lösung des entsprechenden Amins (3 Äquivalente) in ACN versetzt und bis zur vollständigen Umsetzung bei Ramtemperatur oder 45 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit 1N NaOH auf pH 9-10 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird noch 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (4 g Kieselgel, Eluent: DCM/MeOH 7,5% + 0,1%NH3) gereinigt.
9a: Umsetzung mit N,N-Dimethylethylendiamin (R-i, R2 = CH3, n = 2) 1 h bei 45 0C; Ausbeute: 53 %, farbloses Öl
9b: Umsetzung mit N,N-Dimethylpropylendiamin (R-i, R2 = CH3, n = 3) 1.5 h bei Raumtemperatur; Ausbeute: 37 %, farbloses Öl 9c: Umsetzung mit N-BOC-ethylendiamin (Ri = BOC, R2 = H, n = 2) 1 h bei 45 0C; Ausbeute: 85 %, farbloses Öl
9d: Umsetzung mit N-BOC-propylendiamin (Ri = BOC, R2 = H, n = 3) 1 h bei 45 0C; Ausbeute: 72 %, farbloses Öl
Figure imgf000074_0001
0.06 mmol 9a-d werden unter Rühren in 750 μl DCM gelöst, mit Triethylamin
(1.1 Äquivalente) versetzt und Benzoylchlorid (1.1 Äquivalente) zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird bis zur vollständigen Umsetzung bei
Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, 3x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
10a: aus 9a (R1, R2 = CH3, n = 2) ; 1 h; Ausbeute: 91 %, farbloses Öl
10b: aus 9b (Ri, R2 = CH3, n = 3); 30 min; Aufreinigung durch
Chromatographie (RP-18 Säule); Ausbeute: 61 %, farbloses Öl
10c: aus 9c (R1 = BOC, R2 = H, n = 2); 30 min; Ausbeute: 85 %, farbloses Öl
1Od: aus 9d (R1 = BOC, R2 = H, n = 3); 1 h; Ausbeute: 88 %, farbloses Öl
Figure imgf000075_0001
Die Verbindungen 10c,d werden in DCM gelöst, mit Trifluoressigsäure (30 Äquivalente) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird 1x mit Wasser und 1x mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (4 g Kieselgel, Eluent: DCM/MeOH 5,5% + 0,1% NH3). 11a: aus 10c (n = 2); Ausbeute: 75 %, farbloser Feststoff 11b: aus 10d (n = 3); Ausbeute: 82 %, farbloses Öl
Analog werden unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen weitere erfindungsgemäße Verbindungen erhalten.
Beispielsweise werden die folgenden Verbindungen (12, 13) vorteilhaft gemäß den nachstehenden Reaktionsschemata erhalten:
Figure imgf000076_0001
Die gemäß vorstehendem Reaktionsschema erhaltene Verbindung 12 kann durch HPLC-Chromatografie (Säule: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6; Gradient 5,5 min./Fluss: 2,75 ml (90:10 - 0:100 (H2O + 0,01 Vol-% TFA : CH3CN + 0,01 Vol-% TFA)); Wellenlänge 220 nm; Retensionszeit: 3,33 min) und durch Massenspektroskopie (ESI-MS: M + 1 = 618) charakterisiert werden.
Figure imgf000077_0001
Die gemäß vorstehendem Reaktionsschema erhaltene Verbindung 13 kann durch HPLC-Chromatografie (Säule: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6; Gradient 5,5 min./Fluss: 2,75 ml (90:10 - 0:100 (H2O + 0,01 Vol-% TFA : CH3CN + 0,01 Vol-% TFA)); Wellenlänge 220 nm; Retensionszeit: 1 ,93 min) und durch Massenspektroskopie (ESI-MS: M + 1 = 467) charakterisiert werden.
Die Charakterisierung der gemäß den vorstehenden Beispielen erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen kann vorzugsweise zusätzlich durch korrelierende 1H- und/oder 13C-NMR-spektroskopische Daten belegt werden.
Beispeil A: Assay I
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z. B. über die Eg5-ATPase Aktivität, die über eine enzymatische Regeneration des Produkts ADP zur ATP mittels Pyruvatkinase (PK) und anschließender Kopplung an eine NADH-abhängige Laktat-Dehydrogenase (LDH) Reaktion gemessen wird, erfolgen. Durch die Kopplung an die NADH- abhängige LDH kann die Reaktion über die Änderung der Extinktion bei 340 nm verfolgt werden. Die Regeneration des ATP gewährleistet gleichzeitig, dass die Substratkonzentration konstant bleibt. Die Extinktionsänderungen pro Zeiteinheit werden graphisch analysiert und eine lineare Regression im visuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Beispiel B: Assay Il
Die Kombination aus dem Antiprotozoikum Pentamidin und den Inhibitoren der Kinesin-ATPase Eg5/KSP führt zu verstärkter hemmender Wirkungen bei Zellproliferationstests mit der Kolon-Karzinom-Zelllinie HCT116. Eg5-Inhibitoren stören die ATPase-Aktivität und hemmen den Verlauf des Zellzyklus aufgrund eines Fehlers bei der Trennung der Spindelpole.
Die Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Kombination mit Verbindungen der Formel VI und/oder Arzneimitteln der Tabelle I kann in Kombinations-Assays wie folgt gezeigt werden:
103 bis 104 Zellen einer definierten Zeil-Linie (HCT116, CoIo 205, MDA-MB 231, etc.) werden pro Vertiefung in einer 96-weil Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Für die Substanzen der zu testenden Kombination wurden 10-50 mM Stocklösungen in DMSO vorbereitet. Verdünnungsreihen (i.d.R. 3-fach Verdünnungsschritte) der einzelnen Substanzen wurden in Form einer Pipettierschemas (s. Schema unten), unter Konstanthaltung einer DMSO Endkonzentration von 0,5 % (v/v) miteinander kombiniert. Die Zellen wurden am nächsten Morgen mit den Substanzgemischen versetzt und für weitere 48 Stunden unter
Kulturbedingungen inkubiert. Am Ende der Kultivierung erfolgte eine Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wurde die Absorption bei 550 nm spektralphotometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen herangezogen werden. Schema
Verbindunαen der Formel I
1 2 8 9 10 11 12
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel C: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel D: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel E: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel F: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel G: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicherweise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel H: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel I: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel J: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000082_0001
worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander H1 A, Ar, Het, ORa, SRa, OAr, SAr, N(Ra)2, N RaAr, HaI, NO2, CN, (CH2)mCOORa, (CH2)mCOOAr, (CH2)mCON(Ra)2, (CH2)mCONHAr, COR3, COAr, S(O)1nA1 S(O)mAr, NHCOA, NHCOAr, NHSO2A, NHSO2Ar oder SO2N(Ra)2,
Rs H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl,
R 5ü, R D8 unabhängig voneinander H, A, Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl, und
R6, R7 unabhängig voneinander H oder A bedeuten, oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional 1 , 2 oder 3 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, S und O, enthalten kann, Y1 O, S oder NR1,
Z1, Z2, Z3 unabhängig voneinander (CR9R10)n oder (CR9R1V
(C=Y2)-(CR11R12)q,
A Alkyl oder Cycloalkyl,
Ar Aryl oder Heteroaryl,
Het Heteroaryl oder Heterocyclyl,
HaI F1 CI, Br oder I1
Y2 O, S oder NR2,
R9, R10, R11, R12 unabhängig voneinander H, A, OA1 Ar, Het, Aralkyl oder Hetero-Aralkyl,
m 0, 1 , 2 oder 3
n 1, 2, 3 oder 4, und
p, q unabhängig voneinander 0, 1 , 2 oder 3
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt unter Verbindungen der Formel I1,
Figure imgf000084_0001
worin
R9, R10 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, A, OA, Ar, Het, Aralkyl und Hetero-Aralkyl,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 und R4 unabhängig voneinander entweder H bedeuten oder ausgewählt sind unter A, CF3, OCF3, ORa, SA, S(O)2A, S(O)A, CH2CN, COOA, CONHA, HaI, SCF, CN und Het.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und Cl.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R5 ausgewählt ist unter Ar, Aralkyl und Hetero-Aralkyl,
R6, R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, A, Ar und Aralkyl, und R8 ausgewählt ist unter A, Ar und Het.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R5 unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet, und
R8 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ausgewählt unter den Teilformeln IA bis IP:
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
30
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
30
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0003
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Y1, Y2, Z1 und Z3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
für 1 , 2, 3 oder 4 steht, s und t unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2 steht,
Y2 für O, S oder NR2 steht
Y3 für O, S oder NR2 steht,
Y4 für O, S oder NRa steht,
A für Alkyl steht,
Ar für Aryl oder Heteroaryl steht,
Het für Heteroaryl steht,
Rc und Rd unabhängig voneinander von den für R1 bis R4 angegebenen Bedeutungen ausgewählt sind, und
u und v unabhängig voneinander für 0, 1 , 2 oder 3 steht,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Tautomere, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, ausgewählt unter:
N-(3-Benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-N-(3- dimethylamino-propyl)-benzamid;
N-(3-Benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-N-(2- dimethylamino-ethyl)-benzamid;
N-(2-Amino-ethyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1- ylmethyO-benzamid; N-(3-Amino-propyl)-N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1- ylmethyl)-benzamid;
Thiophen-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4- dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-amid;
N-(3-Amino-1-benzyl-propyl)~N-(3-benzyl-7-chlor-4-oxo-3,4-dihydro- phthalazin-1-ylmethyl)-isobutyramid; und die pharmazeutische verträglichen Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere davon, einschließlich Mischungen der Formen in allen
Verhältnissen, und bevorzugt die Salze und/oder Solvate davon, und insbesondere die physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate davon.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000091_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, Y3 und Z1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutungen haben, und LG1 für eine Abgangsgruppe steht,
mit einer Verbindung der Formel III umsetzt,
Figure imgf000092_0001
worin
R6, R7 und Z2 die die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene
Bedeutungen aufweisen,
L1 für H oder ein Metallatom steht,
Rb entweder für L2 oder für Z3-R8, worin
L2 für H oder ein Metallatom steht; und
Z3 und R8 die hierin angegebene Bedeutung aufweist,
und, wenn Rb für L2 steht, das gemäß Reaktionsschritt a) erhaltene Produkt der Formel
Figure imgf000092_0002
b) mit einer Verbindung der Formel V umsetzt
Figure imgf000092_0003
worin
Z3 und R8 die hierin angegebene Bedeutung aufweisen, und
LG2 für eine Abgangsgruppe steht, und optional
c) die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert und/oder mit einer Säure oder einer Base behandelt, um sie in eines ihrer Salze zu überführen.
10. Verbindung der Formel II,
Figure imgf000093_0001
worin R1, R2, R3, R4, R5, Y3 und Z1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutungen haben, und LG1 für eine Abgangsgruppe steht, sowie die Solvate, Salze und Stereoisomere davon, einschließlich
Mischungen der Formen in allen Verhältnissen.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel Il nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
13. Mischung enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I sowie Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel VI, deren Analoga und/oder seiner Metaboliten,
Figure imgf000094_0001
worin
Y' und Z' jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R9 und R10 jeweils unabhängig voneineander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R11 jeweils unabhängig voneinander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
Figure imgf000094_0002
ausgewählt sind.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei als Verbindung der Formel VI Pentamidin oder seine Salze verwendet werden.
15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen oder der Mischung nach Anspruch 13, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten.
16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die
Krankheiten durch die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der mitotischen Motor-Proteins Eg5 beeinflusst werden können.
17. Verwendung von Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder der Mischung nach Anspruch 13, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krebskrankheiten.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei die Krebskrankheiten mit einem Tumor aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge einhergehen.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.
20. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die zu behandelnde Krebs- Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myelotischen
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 13 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren in Kombination mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel VI, deren Analoga und/oder seiner Metaboliten,
Figure imgf000096_0001
worin
Y' und Z' jeweils unabhängig voneinander O oder N bedeuten, R9 und R10 jeweils unabhängig voneineander H, OH, Halogen, OC1-10-Alkyl, OCF3, NO2 oder NH2 bedeuten, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6, jeweils einschließlich, bedeutet und R8 und R11 jeweils unabhängig voneinander an der meta- oder para-Position stehen und aus der Gruppe:
Figure imgf000096_0002
ausgewählt sind, wobei die Verbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel VI, ihre Analoga und/oder ihre Metaboliten gleichzeitig oder innerhalb von 14 Tagen voneinander in Mengen verabreicht werden, die ausreichen, um das Wachstum eines Tumors oder von anderen hyperproliferativen Zellen zu hemmen.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei als Verbindung der Formel VI Pentamidin oder seine Salze verwendet werden.
24. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 8 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptor- modulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG- CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse- Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
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