JP2007515419A - ２−（ヘテロ）アリール置換テトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

Ｗ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が請求項１に示した意味を有する式Ｉの化合物を、とりわけ腫瘍の治療に採用することができる。

Description

本発明は、価値ある性質、特に薬剤の調製に使用できる性質、を有する新規な化合物を見出すことを目的とした。本発明は、式Ｉの化合物と、有糸分裂モータータンパク質、特に有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５、の阻害、調節（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）および／または調整（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）が役割を果たす疾患の治療および予防のためのその使用と、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物とに関する。

発明の背景
本発明は詳細には、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質を好ましくは阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物と、これらの化合物を含む組成物と、血管新生、癌、腫瘍の形成、増殖および増殖、動脈硬化症、眼疾患、脈絡膜新生血管および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒または移植拒絶のような疾患および病訴の治療にそれらを使用するための方法とに関する。本発明の化合物は、特に癌疾患の療法または予防に適する。

有糸分裂の際に、多様なキネシンが、染色体が正しく調和して配列および分離することを担う紡錘体の形成および動力学を調節する。有糸分裂モータータンパク質であるＥｇ５の特異的阻害は、紡錘糸の崩壊をもたらすことが観察されていた。この結果、染色体はもはや娘細胞に正しく分配されない。これは、有糸分裂停止をもたらし、よって細胞死を引き起こしうる。モータータンパク質Ｅｇ５の上方調節が、例えば乳房腫瘍、肺腫瘍および結腸腫瘍からの組織で記載されていた。Ｅｇ５は有糸分裂特異的機能を担うことから、Ｅｇ５の阻害により影響されるのは主として急速に分裂する細胞であり、完全に分化した細胞ではない。さらに、Ｅｇ５は細胞骨格の移動ではなく有糸分裂微小管（紡錘体）の移動を専ら調節する。このことは本発明の化合物の副作用プロファイルに決定的である。なぜなら、タキソールの場合にみられるように、例えばニューロパシーが起こらないか、または弱い程度でのみ起こるからである。したがって、本発明の化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療のための関連した療法概念である。

例えば単球性白血病、脳癌、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌ならびに、肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌、のような全ての固形腫瘍および非固形腫瘍を一般に式Ｉの化合物で治療できる。さらなる例には前立腺癌、膵臓癌および乳癌が含まれる。

本発明の化合物が有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の特異的阻害をもたらすことが驚くことに見出された。本発明の化合物は、例えば本明細書に記載したアッセイで容易に検出できる有利な生物学的活性を好ましくは示す。本発明の化合物は、そのようなアッセイでは適切な範囲、好ましくはマイクロモルのモル濃度の範囲、さらに好ましくはナノモルのモル濃度の範囲、でのＩＣ₅₀値によって通常は記録される阻害作用を好ましくは示し、引き起こす。

本明細書に論じるように、本発明の化合物の作用は多様な疾患に関連する。したがって本発明の化合物は、１つまたは複数の有糸分裂モータータンパク質、特にＥｇ５、の阻害によって影響される疾患の予防および／または治療に有用である。

本発明は、したがって前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤有効成分としての本発明の化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬調製物に関する本発明の化合物の使用と、本発明の１つまたは複数の化合物をその投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療のための方法とにも関する。

異種移植腫瘍モデルで、本発明の化合物が有利な作用を有することを示すことができる。

宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究にとって重要である。

本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性をｉｎ ｖｉｔｒｏで検査することによって決定できる。細胞培養物は、概して有効成分が細胞死を誘導または遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間から１週間の間で、多様な濃度で本発明の化合物と組み合わされる。生検試料から培養した細胞をｉｎ ｖｉｔｒｏ検査のために使用できる。次に、治療後に残存する生存細胞を計数する。

用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動する。治療用量は、概して標的組織中の好ましくない細胞集団を大幅に減少させるのに十分である一方で、患者の生存能力は維持される。大幅な減少、例えば細胞負荷（ｃｅｌｌ ｂｕｒｄｅｎ）の少なくとも約５０％の減少が起こるまで治療を一般に続け、本質的に好まれない細胞が体内から検出されなくなるまで続けることができる。

発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体、ならびにそれらのあらゆる割合の混合物に関する。

［式中、Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、相互に独立してＨ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＮ、
−（ＣＹ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＯＣＦ₃、シクロアルキル、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＨ、
−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−Ｈａｌ、
−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂、（ＣＹ₂）_n−ＯＡ、（ＣＹ₂）_n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ₃、（ＣＹ₂）_n−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＣＯＡ、
−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＳＯ₂Ａ、ＳＦ₅、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、
ＣＯ−（ＣＹ₂）_n−ＣＨ₃、
−（ＣＹ₂）_n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ、
ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、
ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＯＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＣＨＮＨ₂、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−アリール、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₂、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−ヘテロアリール、
を表し、
Ｒ¹およびＲ²はともに−Ｎ−Ｃ（ＣＦ₃）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−も表し、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌを表し、
Ａは、１つまたは複数のＨ原子がＨａｌで置換されてもよいアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、ジェミナル基の場合はＲはともに−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）_n−Ｘ−（ＣＨ₂）_n、または−（ＣＨ₂）_n−Ｚ−（ＣＨ₂）_nも表し、
Ｒ⁴、Ｒ⁵は、相互に独立してＨ、
非置換、モノもしくはポリ−ＯＲ−、ＮＯ₂−、Ｈａｌ−、ＣＦ₃−、ＯＣＦ₃−、ＣＮ−、ＮＲ₂−またはＳＲ−、アリールまたはヘテロアリールで置換されたＮ−ピロリドン、
−Ｘ−（ＣＨ₂）₂ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−Ｘ−（ＣＨ₂）₂ＮＲ₂、Ｒ¹、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、
を表し、
あるいはともに−Ｘ（ＣＲ₂）₂−、−Ｘ−（ＣＲ₂）₃−、
−Ｘ−（ＣＨＣＨ₂ＯＲ）（ＣＨ₂）₂−、−Ｘ−（ＣＨＣＨ₂ＮＲ₂）（ＣＨ₂）₂−、−Ｘ（ＣＨ₂）₂ＮＲ₂、−（ＣＲ₂）₃−、−（ＣＲ₂）₄−、
−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＸＣＨＱ（ＣＲ₂）₂−、−ＸＣＨＱＣＲ₂−、Ｒ−Ｎ−（Ｃ＝Ｘ）−Ｎ−Ｒ、−ＸＣ［（ＣＨ₂）ｎＯＲ］₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、
を表し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
Ｑは、ＣＨ₂Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲ^a、ＣＨ₂Ｒ^a、ＣＨ₂ＯＣＯＲ^a、
ＣＨ₂ＮＣＯＲ¹、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＲ¹、ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ¹）₂、
ＣＨ₂ＯＣＯＯＲ¹、ＣＨ₂ＮＨＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹、
を表し、
Ｒ^aは、

ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ2、ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_n−アリール、
ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、
ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ¹、
Ｎ［ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＲ］₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＣＯＯＲ、
Ｘ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＯＨ、
ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、
Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、
ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＲ¹、
Ｎ（Ｒ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＯＳＯ₂Ａ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ａｒ、ＯＣＯＮＲ₂、ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＮＲ₂
を表し、
Ｚは、ＣＨ₂、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ、
ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＯＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、
ＣＨ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−アリール、
ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₂、
ＸＣＯＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−ヘテロアリール、
Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、
Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＮＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、
を表し、
Ｒ⁶は、それぞれ非置換の、
またはそれぞれＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂で置換されてもよい、またはＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂で置換されていてもよい、アリールもしくはヘテロアリールでモノまたはポリ置換されている、
アリールあるいはヘテロアリール、
を表し、
Ｒ⁷は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₂、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表す。］
本発明は、これらの化合物の光学的に活性な形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、相互の引力のために形成した、式Ｉの化合物への不活性溶媒分子の付加（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。

薬学的に利用可能な誘導体という用語は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味すると解釈される。

プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキル基、アシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生物において速やかに開裂され本発明の有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味すると解釈される。これらには、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されたような本発明の化合物の生分解性高分子誘導体も含まれる。

類似の化合物は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８８、２９、５８５５〜５８５８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３、４４、２１７〜２１９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、４８８０〜４８８２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、６４６２〜６４６７；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５、４２３〜４２４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、５００９〜５０１３；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，３２，２２２〜２２３；ＵＳ２００３１４９０６９Ａ１に記載されているが、癌の治療に関連して言及されておらず、／または本発明に必須である特徴を含まない。

「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて例えば研究者または医師によって探求または望まれている生物学的または医学的応答を引き起こす薬剤または医薬有効成分の量を表す。

さらに、「治療有効量」という表現は、（この量を与えられなかった対象に比べて）ヒトまたは哺乳動物に下記の作用のうち少なくとも１つを引き起こす量を表す：疾患、症候群、状態、病訴、障害もしくは副作用の治癒治療、治癒、予防もしくは除去の改善、また同様に疾患、状態もしくは障害の進行の減少。

「治療有効量」という表現は、正常な生理学的機能の増大または強化に有効な量も包含する。

本発明は、本発明の化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合の混合物の使用にも関する。

これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに特許請求の範囲に関する式Ｉの化合物、それらの薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、の調製方法に関し、その方法は、式ＩＩの化合物

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上に示した意味を有する］を、
式ＩＩＩの化合物

［式中、Ｒ⁶は上に示した意味を有する］および
式ＩＶの化合物、その二重結合異性体（Ｅ異性体）またはそれらの混合物と、

［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は上に示した意味を有する］、
好ましくは例えばトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレートまたは硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）のようなプロトン酸またはルイス酸の存在下で反応させて、
Ｒ⁷に関してはＨ以外の基を常法により場合により導入することを特徴とする。

上記の方法により得られうる式Ｉの化合物のジアステレオマーおよび鏡像異性体の混合物は、クロマトグラフィーまたは結晶化によって好ましくは分離される。

所望により、上記の方法により得られた式Ｉの塩基および酸をそれらの塩に変換する。

別段の明示がない限り、
別段で表現して示されない限り
上記および下記のＲ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ^a、Ｚ、Ｗ、ｍおよびｎの基は、式Ｉに関して示した意味を有する。個々の基が一化合物内に数回出現する場合は、その基は示された意味を相互に独立して採る。

Ａは、アルキルを表し、好ましくは非分枝（直鎖）または分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。

Ａは、特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。Ａは、シクロアルキルも表す。

シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、特にシクロペンチルを表す。

Ｒ¹は、好ましくはＡ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ₃、好ましくはｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、イソプロピル、エチルまたはメチルも表す。Ｒ¹は、特にｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ₃、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＣＦ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、ｎ−プロピル、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ｎ−ブチル、−ＳＣＮ、ＣＨ₂ＣＮを表す。Ｒ¹は、特に好ましくはｔ−ブチル、イソプロピル、エチルまたはＣＦ₃を表す。

Ｒ²は、好ましくはＨａｌ、ＡまたはＯＡ、特にＢｒ、シクロプロピル、ＯＣＨ₃を表す。さらにＨまたはＦが特に好ましい。

Ｒ³は、好ましくはＨまたはＡ、特にＨを表す。Ｒ³は、好ましくは５位にある。Ｒ³は、特にＨまたはＦを表す。

特に好ましい式Ｉの化合物では、Ｒ²およびＲ³は、同時にＨの意味を有する。さらに好ましい式Ｉの化合物では、Ｒ²およびＲ³基の一方はＨの意味を有し、もう一方の基はＦの意味を有する。

Ｒ⁵がＨを表す場合、Ｒ⁴は、好ましくは下記の基の１つを表す。

Ｒ⁵は、好ましくはＨを表すか、またはＲ⁴とともに下記の意味の１つを示す。

［式中、Ｘ、ＲおよびＲ^aは上に示した意味を有する］。

Ｒ⁴は、Ｒ⁵とともに特に好ましくは下記の意味の１つを選択する。

［式中、Ｒは上に示した意味を有する］。

Ｒ^aは、好ましくは１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨＲまたはＮＲ₂を表す。

基および例えばｎのような指数が１回を超えて出現する場合、その基および指数は、相互に独立して異なる値を取ってもよい。Ｒ^a基において、ｎは好ましくは２または０を表し、ｍは好ましくは０を表す。

Ｒ⁶は、それぞれが非置換のまたはＨａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂、ＯＣＯＣＨ₃もしくはＡでモノもしくはポリ置換されている、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを好ましくは表す。Ｒ⁶は、好ましくはヘテロ芳香族基ではない。Ｒ⁶は、特に以下の基の１つを表す：

［式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ、特にＯまたはＳを表し、Ａは上に示した意味を有するが、好ましくはメチルを表し、Ｈａｌは好ましくはＦまたはＣｌを表す］。

Ｒ⁶が以下の意味の１つを有する式Ｉの化合物がさらに特に好ましい。

Ｒ⁷は、好ましくはＨまたはＡ、特にＨを表す。

アリールは、それぞれが非置換のまたはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ₂、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ₂、ＮＨＳＯ₂Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ａ、−ＣＨ₂−ＣＯＯＨもしくは−ＯＣＨ₂−ＣＯＯＨで、モノ、ジもしくはトリ置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを好ましくは表す。

アリールは、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。

ヘテロアリールは、非置換のまたはＨａｌ、Ａ、ＮＯ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＯＡ、ＣＯＯＡもしくはＣＮでモノ、ジもしくはトリ置換されている１つまたは複数のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式芳香族複素環を好ましくは表す。

ヘテロアリールは、特に好ましくは、非置換またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＯ₂、ＣＯＯＡもしくはベンジルでモノ、ジもしくはトリ置換さていてもよい１つのＮ、ＳまたはＯ原子を有する単環式飽和または芳香族の複素環を表す。

さらなる置換に関係なく、非置換ヘテロアリールは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル（ｏｘａｚｉｎｙｌ）、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。

Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒのみならずＩを、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。

本発明を通じて１回を超えて出現する全ての基は同一でも異なってもよく、すなわち相互に独立している。

式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、よって多様な立体異性形態で存在する。式Ｉはこれら全ての形態を包含する。

特に好ましい式Ｉの化合物は、下位式ＩＡからＩＤの化合物である。

［式中Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＸは上に示した意味を有し、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＨ₂ＯＲ、ＣＨ₂ＮＲ₂、ＣＨ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^aを表す］
特に好ましい式ＩＡの化合物は、下位式ＩＡ１からＩＡ４の化合物である。

［式中、Ｒ、Ｒ^a、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶およびＲ⁷は、上に示した意味を有する］
特に好ましい式ＩＢの化合物では、Ｒ⁸はＨの意味を有する。

基Ｒ⁴およびＲ⁵は、特に好ましくは相互にシス位にある。基Ｒ⁶は、さらに好ましくは基Ｒ⁵に対してトランス位にある。

本明細書では下記の構造を有する式ＡまたはＢの化合物：

およびそれらのラセミ体または鏡像異性体の他の混合物が好ましい。

したがって、本発明は前記基の少なくとも１つが上に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に特に関する。一部の好ましい化合物の群は、下記の下位式Ｉ１からＩ４５ａによって表現されうる。

式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発物質もさらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、シュトゥットガルトのような標準的な著作）に記載されているようにそれ自体公知な方法によって、公知であり前記反応に適している反応条件で正確に調製される。本明細書ではあまり詳細には言及しないが、それ自体公知である変法も本明細書で使用してもよい。

所望により、出発物質をｉｎ ｓｉｔｕで形成させて、反応混合物から出発物質を単離せず、代わりにさらに式Ｉの化合物に直ちに変換してもよい。

反応は、一般に不活性溶媒中、好ましくはＴＦＡ、ＨＦＩＰ、ビスマス（ＩＩＩ）塩、イッテルビウム（ＩＩＩ）塩またはＣＡＮのようなプロトン酸またはルイス酸の存在下で実施される。反応時間は使用する条件に応じて数分間から１４日間の間であり、反応温度は約０℃から１８０℃の間、通常は０℃から１００℃の間、特に好ましくは１５℃から３５℃の間である。

適切な不活性溶媒は、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；アセトニトリルのようなニトリル；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸のようなカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンのようなニトロ化合物、または前記溶媒の混合物である。

Ｒ⁷がＨ以外の意味を有する式Ｉの化合物は、Ｒ⁷がＨを表す式Ｉの化合物からのアルキル化またはアシル化により好ましくは調製される。

所望により、式Ｉの化合物における機能的に修飾されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を従来の方法による加溶媒分解または水素化分解により遊離させることができる。例えば０から１００°の間の温度で水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンに溶かしたＮａＯＨまたはＫＯＨを使用してこれを実施できる。

エステルからアルデヒドもしくはアルコールへの還元またはニトリルからアルデヒドもしくはアミンへの還元を、当業者に公知であり有機化学の標準的な著作に記載されている方法により実施する。

前記の本発明の化合物を最終的な非塩形態で使用できる。本発明は、他方で当業界で公知の手順により多様な有機および無機の酸および塩基から得ることができる薬学的に許容可能な塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の形態は、従来方法により大部分が調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含有するならば、その化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって、その適切な塩の１つを形成させることができる。そのような塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンのような多様な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同じく含まれる。式Ｉのある化合物の場合、薬学的に許容可能な有機酸および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素のようなハロゲン化水素、他の鉱酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩などのようなそれに対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩のようなアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、ならびに他の有機酸および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などのようなそれに対応する塩と、これらの化合物を処理することにより酸付加塩を形成させることができる。

したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、（粘液酸由来）ガラクテレート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩があるが、これは限定を意味しない。

さらに、本発明の化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。上に言及した塩のうちアンモニウム、アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に許容可能な有機無毒性塩基から得られる式Ｉの化合物の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然置換アミンも含めた置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。

（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハロゲン化物、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ₁〜Ｃ₄）硫酸アルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジアミル；（Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈）アルキルハロゲン化物、例えば塩素化、臭素化およびヨウ素化されたデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルハロゲン化物、例えばベンジルクロリドおよびフェネチルブロミドのような薬を使用して、塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を第四級化できる。本発明の水溶性および油溶性化合物の両方をそのような塩を使用して調製できる。

上に言及した好ましい薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン塩、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミン塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて従来の方式で塩を形成させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させて従来の方式で遊離塩基を単離することによって再生できる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解度のようなある物理的性質に関してその対応する塩形態と異なるが、本発明の目的上は、それらの塩は、それぞれのその遊離塩基形態に対応する。

言及したように、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属もしくは有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来の方式で塩を形成させることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させることおよび従来の方式で遊離酸を単離することによって再生できる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解度のようなある物理的性質に関してその対応する塩形態と異なるが、本発明の目的上は、それらの塩は、それぞれのその遊離酸形態に対応する。

本発明の化合物がこの種の薬学的に許容可能な塩を形成可能な１つを超える基を含むならば、本発明は複塩も包含する。典型的な複塩形態には例えば酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩があるが、これは限定を意味することを意図しない。

上に述べたことに関して、本関連における「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特に式Ｉの化合物の塩形態の１つが、遊離形態の有効成分または以前に使用された他の任意の塩形態の有効成分に比べて有効成分に薬物動態の性質の向上を与えるならば、式Ｉの化合物をその塩のうちの１つの形態で有する有効成分を意味すると解釈されることが分かる。有効成分の薬学的に許容可能な塩形態は、
この有効成分に、これまで有さなかった所望の薬物動態の性質も提供でき、体内での治療効力に関してこの有効成分の薬物動態に正の影響さえ有しうる。

本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、場合によっては賦形剤および／またはアジュバントを有する薬剤にさらに関する。

単位用量あたり既定量の有効成分を有する単位用量形態で医薬製剤を投与できる。そのような単位は、治療する状態、投与方法ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、本発明の化合物の例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、また単位用量あたり規定量の有効成分を含む単位用量形態で医薬製剤を投与できる。

好ましい単位用量製剤は、上に示すような１日量もしくは部分量を、またはそれに対応する有効成分の一部分を含むものである。さらに、この種の医薬製剤を薬学の分野で一般的に公知の方法を使用して調製できる。

任意の所望の適切な方法、例えば経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与に医薬製剤を適合できる。例えば有効成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わすことによって薬学の分野で公知である全ての方法を使用してそのような製剤を調製できる。

例えばカプセル剤または錠剤、散剤もしくは顆粒剤、水性または非水性液体を用いた水剤もしくは懸濁剤、可食性フォームもしくはフォーム食品、または水中油型液状乳剤または油中水型液状乳剤のような別々の単位として経口投与に適合した医薬製剤を投与できる。

このように、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合に、有効成分構成要素を、例えばエタノール、グリセロール、水などのような経口無毒性で薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わすことができる。その化合物を適切な微細なサイズに粉砕すること、および例えばデンプンまたはマンニトールのような例えば可食性糖質のような同様に粉砕した医薬賦形剤とそれを混合することによって散剤を調製する。着香料、保存料、分散剤および着色料が同様に存在してもよい。

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製することおよび成形したゼラチンシェルにそれを充填することによって製造される。例えば高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加してから充填作業を行える。カプセルが服用された後の薬剤の利用性を向上させるために、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を同様に添加できる。

なお、所望または必要ならば適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤、ならびに着色料を同様に混合物に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの投薬形態に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤にはデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、それらに限定されない。錠剤は、例えば粉末混合物を調製すること、その混合物を造粒または乾式圧縮すること、滑沢剤および崩壊剤を添加すること、ならびに全混合物を圧縮して錠剤を得ることによって製剤される。粉末混合物は、適切な方式で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または塩基ならびに場合によっては例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えばパラフィンのような溶解遅延剤、例えば第四級塩のような吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリン（ｋａｏｌｉｎ）もしくはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘質物、またはセルロース溶液もしくは重合体材料の溶液のような結合剤で湿潤させることおよびそれを圧縮して篩過することによって粉末混合物を造粒できる。造粒の代わりとして粉末混合物を打錠機に通して、不均一な形態の塊を得て、それを破砕して顆粒を形成させることができる。錠剤成形用の鋳型への付着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することによって顆粒をなめらかにすることができる。次に、なめらかにした混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物を高流動性不活性賦形剤と混和してから、直接圧縮して、造粒または乾式圧縮段階を実施せずに錠剤を得ることもできる。シェラックシーリング層からなる透明または不透明な保護層、糖または重合体物質の層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる単位用量の間で区別できるようにこれらのコーティング剤に着色料を添加できる。

所定量が予め指定された量の化合物を含むように、例えば水剤、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口液剤を単位用量の形態で調製できる。適切な香味を有する水溶液にその化合物を溶解させることによってシロップ剤を調製できるが、一方、無毒性アルコール性ビヒクルを使用してエリキシル剤を調製する。無毒性ビヒクルにその化合物を分散させることによって懸濁剤を製剤できる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばはっか油または天然甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などのような着香添加剤なども同様に添加できる。

経口投与用の単位用量製剤は、所望であればマイクロカプセルに封入できる。例えば重合体、ワックスなどの特定の材料で粒子状物質を被覆または包埋することによるように、放出が延長または遅延するようなやり方でもその製剤を調製できる。

式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、例えば小さな単膜リポソーム、大きな単膜リポソームおよび多重膜リポソームのようなリポソーム送達系の形態でも投与できる。例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような多様なリン脂質からリポソームを形成できる。

式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、その化合物の分子がカップリングする個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。その化合物を標的薬剤の担体として可溶性重合体にカップリングすることもできる。そのような重合体は、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。その化合物を、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体の、薬剤の制御された放出を達成するのに適した生分解性高分子のクラスとさらにカップリングしてもよい。

経皮投与に適合した医薬製剤を、レシピエントの表皮に持続的に密接に接触するための別個の貼付剤として投与できる。このように、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般論として記載されているようにイオン導入により例えば有効成分を貼付剤から送達できる。

局所投与に適合した医薬製剤を、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、水剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤または油剤として製剤できる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、局所軟膏剤またはクリーム剤として製剤は好ましくは適用される。軟膏として供される製剤の場合は、パラフィン基剤または水に混和可能なクリーム基剤のいずれかと共に有効成分を採用できる。あるいは、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤を供するように有効成分を処方することができる。

眼への局所適用に適合した医薬製剤には、適切な担体、特に水性溶媒に有効成分が溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。

口への局所適用に適合した医薬製剤は、トローチ剤、パステル剤および洗口剤を包含する。

直腸投与に適合した医薬製剤を坐剤または浣腸剤の形態で投与できる。

担体物が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、その製剤は吹入する方式で、すなわち鼻近くに保持した粉末含有容器から鼻腔を通過する迅速な吸入によって投与される。担体物として液体を用いて経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するために適した製剤は、水または油に溶かした有効成分の溶液を包含する。

吸入による投与に適合した医薬製剤は、エアゾールを有する多様な種類の加圧ディスペンサー、ネブライザーまたは吹入器によって発生させられる微粒子状ダストまたはミストを包含する。

経膣投与に適合した医薬製剤を、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として投与できる。

非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質、を含む水性および非水性滅菌注射用溶液、ならびに懸濁媒質および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁剤を含む。単回容器または多回容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入った製剤を投与でき、使用直前に滅菌担体液、例えば注射用水を添加することだけが必要なようにフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。

処方に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

上に特に言及した構成要素に追加して、その製剤は特別な種類の製剤に関して当技術分野でありふれた他の薬も含むことができ、よって例えば経口投与に適した製剤は着香料を含みうることは、言うまでもない。

式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の齢および体重、治療が必要な厳密な状態およびその重症度、その製剤の性質ならびに投与方法を含めた多数の要因に依存し、治療にあたる医者または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に１日あたりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１から１００ｍｇの範囲、特に典型的には１日あたり体重１ｋｇあたり１から１０ｍｇの範囲である。このように体重７０ｋｇの成体の哺乳動物について１日あたりの実際の量は、普通は７０から７００ｍｇの間であり、この量を１日に単回量として、または合計１日量が同じになるように普通は１日に一連の（例えば２、３、４、５または６回のような）部分用量で投与することができる。本発明の化合物の塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の一部分として決定できる。同じ用量が上に言及した他の状態の治療に適していると推定できる。

本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物ならびに／または、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分とを含む薬剤にさらに関する。

本発明は、
（ａ）式Ｉの化合物ならびに／または、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量と、
の別々のパックからなるセット（キット）にも関する。

そのセットは、箱、個別の瓶、袋またはアンプルのような適切な容器を有する。そのセットは、例えばそれぞれ溶解または凍結乾燥した形態で、式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物、の有効量と、さらなる薬剤有効成分の有効量とを含有する別々のアンプルを有してもよい。

表１の薬剤は、好ましくは式Ｉの化合物と組み合わされるが、必ずしもそうである必要はない。式Ｉと表１の薬剤との組み合わせを式Ｖの化合物とも組み合わすことができる。

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

表1のつづき

式Ｉの化合物は、好ましくは公知の抗癌剤と組み合わされる。

本化合物は、公知の抗癌剤と組み合わすためにも適している。これらの公知の抗癌剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、増殖抑制剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤がある。本化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗的作用が専門家によって記載されている（ＷＯ００／６１１８６参照）。

「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６があるが、それらに限定されない。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤であるニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）および酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）が含まれる。

「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なく受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物のことを呼ぶ。そのようなレチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ｒｅｔｉｎａｍｉｄｅ）およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。

「細胞毒性薬」は、細胞機能への直接作用を主に介して細胞死をもたらすか、または細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害する化合物のことを呼び、それにはアルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。

細胞毒性薬の例には、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎｅ）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）μ−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）があるが、それに限定されない。

マイクロチューブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７がある。

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートルシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソ−ヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。

「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレクセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗物質が含まれる。「増殖抑制剤」には、トラスツズマブのような「血管新生阻害剤」に挙げた以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス介在性遺伝子導入により送達できるｐ５３のような癌抑制遺伝子も含まれる（例えば米国特許第６０６９１３４号参照）。

腫瘍性疾患の治療および予防のために本発明の化合物の使用が特に好ましい。

腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から好ましくは選択される。

腫瘍は、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群からさらに好ましくは選択される。

血液および免疫系の腫瘍の治療のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用がさらに好ましい。

本発明は、
ａ）１つまたは複数の式Ｉの化合物と、
ｂ）１つまたは複数の式Ｖの化合物またはその酸付加塩、特に塩酸塩と、
の投与による、癌のような新生物を有する患者の治療のための方法も包含し、その方法では、第一および第二化合物は同時にまたは相互に１４日以内にその新生物の増殖を阻害するのに十分な量で投与される。

［式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ相互に独立してＯまたはＮを表し、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ相互に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂またはＮＨ₂を表し、ｎは、２以上６以下の整数を表し、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それぞれ相互に独立して好ましくはメタ−またはパラ−位にあり、

の基から選択される］
式Ｉの化合物と式Ｖの化合物および他のペンタミジン類似体との組み合わせは、新生物の阻害に相乗作用をもたらす。式Ｖの化合物を含む組み合わせは、例えばＷＯ０２０５８６８４に言及されている。

ペンタミジンまたはその誘導体の作用機序は、現在、明確には説明されておらず、ペンタミジンまたはその誘導体は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質の合成の減少をもたらすことから、多面的作用を有すると思われる。ペンタミジンは、ＰＲＬ１、２および３ホスファターゼ（Ｐａｔｈａｋら、２００２）およびチロシンホスファターゼの有能な阻害剤であり、その過剰発現はヒトの新生物性悪性腫瘍と関連すると最近記載された。他方で、ペンタミジンはＤＮＡの副溝に結合する薬剤であり（Ｐｕｃｋｏｗｓｋａら、２００４）、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成のかく乱を介してその作用を発揮できると記載された。

添付の実験は、
− ペンタミジンとさらに式Ｉの化合物との両方が細胞を細胞周期のＧ２／Ｍ期に維持する
− ペンタミジンと式Ｉの化合物との組み合わせは細胞増殖に相加ないし相乗作用を有する
ことを示した。

他の適切なペンタミジン類似体には、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）ならびにそれらのインドール類似体が含まれる（例えばＧ−３）：

各アミジン単位を相互に独立してＲ⁸およびＲ¹¹に関して上に定義された単位の１つと交換してもよい。ベンゾイミダゾールおよびペンタミジンの場合と同様に、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジンおよびそれらのインドール誘導体の塩も本発明の方法に適している。好ましい塩には、例えば二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩がある。

なお他の類似体は、それぞれが全体として参照により組み込まれている米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願の１つに提供される式に該当するものである。例示的な類似体には、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビスアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−メチルアミドオキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランビス−Ｏ−エチルアミドオキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾイル）ピリジン、２，６−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］フラン、２，５−［ビス｛４−（２−テトラヒドロピリミジニル）｝フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］オクタン、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）フ




ェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが含まれる。上記化合物の１つを調製するための方法は、米国特許第５４２８０５１号、第５５２１１８９号、第５６０２１７２号、第５６４３９３５号、第５７２３４９５号、第５８４３９８０号、第６１７２１０４号および第６３２６３９５号または公開番号２００２／００１９４３７Ａ１を有する米国特許出願に記載されている。

ペンタミジンの代謝産物は、本発明の増殖抑制性の組み合わせに同じく適する。ペンタミジンは、体内で速やかに代謝されて少なくとも７つの一次代謝産物になる。これらの代謝産物のいくつかは、ペンタミジンと共通する１つまたは複数の作用を有する。ベンゾイミダゾールまたはその類似体と組み合わせたとき、ペンタミジンの代謝産物は抗増殖作用を有する。

７つのペンタミジン類似体を以下に示す。

式Ｉの化合物と、式Ｖの化合物またはそれらの類似体およびそれらの代謝産物との本発明の組み合わせは、新生物の治療に適する。併用療法を単独で、または別の療法（例えば手術、照射、化学療法、生物学的療法）と組み合わせて実施できる。なお、新生物を発現するリスクがより大きい人（例えば遺伝的素因のある誰かまたは以前に新生物を有した人）は、新生物の形成を阻害または遅延させるために予防的治療を受けることができる。

本発明は、同じくキネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰと、式Ｖの化合物、ペンタミジン、それらの類似体および／またはそれらの代謝産物との組み合わせに関する。

その組み合わせの中の各化合物の投与用量および回数を独立して制御できる。例えばある化合物を１日３回経口投与してもよい一方で、第二化合物を１日１回筋肉内投与してもよい。それらの化合物を、両方の化合物が投与されるように、いっしょに製剤してもよい。

本発明の増殖抑制性の組み合わせを、医薬パッケージの構成要素としても提供できる。２つの薬剤を一緒にまたは別々に個別の用量で製剤できる。

別の態様では本発明は、式（Ｉ）および（Ｖ）の化合物を、増殖抑制剤と組み合わせて投与することによる癌のような新生物を有する患者の治療のための方法を包含する。適切な増殖抑制剤は、表１に与えられたものを包含する。

上記および下記に全ての温度を℃で示す。下記の例では「通常のワークアップ」は、最終産物の構成に応じて、必要ならば水を添加し、必要ならばｐＨを２から１０の間の値に合わせ、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し蒸発させて、その産物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値は、展開溶媒が酢酸エチル／メタノール９：１の場合のものである。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例１

ａ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）存在下の反応
アセトニトリルに溶かした４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンのＴＦＡ塩の溶液（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かし、０℃に冷やして、撹拌しながらＴＦＡ（０．３８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶かし０℃に冷やした３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に速やかに加え、得られた混合物をこの温度でさらに６０分間撹拌した。この反応溶液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離して無色固体（６２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。これはラセミトランス／シス化合物がそれぞれ１３：１の割合の異性体混合物であることが証明された。

シス／トランス異性体を分離するために、イソプロパノール（２０ｍｌ）に溶かした０．１Ｎ ＨＣｌにその固体を入れ、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサン各１００ｍｌを加え、得られた混合物を４℃で一晩結晶化させた。得られた無色固体をろ過し、少量のジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、無色化合物であるｒａｃ−１塩酸塩５７０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を得た。母液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固し、シス異性体をカラムクロマトグラフィーで精製して塩酸塩に変換した（無色固体７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）。

相対的に少量のｒａｃ−１およびｒａｃ−２を、キラルＨＰＬＣ（２×Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ、溶出液：メタノール）により対応する鏡像異性体に分離し、もう一度塩酸塩に変換した。

ｂ．ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の存在下の反応
シス異性体のより高い収率を得るために、ＴＦＡの代わりにヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）が採用された。４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル （１ｍｌ）に溶かし、ＲＴでＨＦＩＰ（０．５６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴでさらに１８時間撹拌した。反応溶液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーで分離して無色固体（４８５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、４３％）を得た。これはラセミトランス／シス化合物がそれぞれ１：１．６の割合の異性体混合物であることが証明された。異性体の分離をａ）に記載したように実施した。

ｃ．塩化ビスマス（ＩＩＩ）の存在下の反応
それぞれアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に懸濁したＢｉＣｌ₃（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウム（０．４０ｇ）にＲＴで加え、得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を次にＲＴで滴下し、その混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発乾固してカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（８５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。これはラセミトランス／シス化合物がそれぞれ１：１．１の割合の異性体混合物であることが証明された。異性体の分離をａ）に記載したように実施した。

ｄ．イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート存在下の反応
それぞれアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に懸濁したＹｂ（ＯＴｆ）₃（０．４２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウム（０．４０ｇ）にＲＴで加え、得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を次にＲＴで滴下し、その混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発乾固してカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（７８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。これはラセミトランス／シス化合物がそれぞれ１：１．３の割合の異性体混合物であることが証明された。異性体の分離をａ）に記載したように実施した。

ｅ．スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレート存在下の反応
それぞれアセトニトリル（１ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に懸濁したＳｃ（ＯＴｆ）₃（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および無水硫酸ナトリウム（０．４０ｇ）にＲＴで加え、得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を次にＲＴで滴下し、その混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を蒸発乾固してカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（６２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。これはラセミトランス／シス化合物それぞれの異性体混合物であることが証明された。異性体の分離をａ）に記載したように実施した。

ｆ．硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）存在下の反応
アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＣＡＮ（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴでさらに３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固してカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（２３７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２１％）を得た。これはラセミトランス／シス化合物がそれぞれ５：１の割合の異性体混合物であることが証明された。異性体の分離をａ）に記載したように実施した。
実施例２

ａ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）存在下の反応
４−チオシアナトアニリンのＴＦＡ塩のアセトニトリル溶液（チオシアナトアニリン（０．４６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶かし、０℃に冷やし、撹拌しながらＴＦＡ（０．３５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶かして０℃に冷却した３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．３７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および１−ビニル−２−ピロリジノン（０．３４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に速やかに加え、得られた混合物をこの温度でさらに６０分間、ＲＴで１８時間撹拌した。反応溶液を蒸発させ、少量の酢酸エチルを用いて溶かし、ジエチルエーテルを用いて結晶化させ、無色固体（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３５％）を得た。これはシス異性体であることが証明された。

シス／トランス異性体を分離するために、ろ液を蒸発乾固してカラムクロマトグラフィーで精製して無色固体（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１４％）としてトランス異性体を得た。

キラルＨＰＬＣ（２×Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ、溶出液：メタノール）により比較的少量のｒａｃ−３およびｒａｃ−４を対応する鏡像異性体に分離して、塩酸塩に変換した。

下記の本発明の化合物は、対応する前駆体を使用して同様に得られる。表示した保持時間は下記の条件で得られた：
方法Ａ：
Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ ＬａＣｈｒｏｍ
勾配９分間
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ、水／アセトニトリル８０：２０から０：１００まで（６分間以内）、０：１００（１分間）、８０：２０に戻る（１分間以内），
水＋ＴＦＡ（０．１ｖｏｌ％）
アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１ｖｏｌ％）
カラム：ＬｉｃｈｒｏＣＡＲＴ １２５−４ ＲＰ−ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ６０、ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔ−Ｂ （５μｍ／６０ｍｍ）
波長：２２０ｎｍ
方法Ｂ：
Ｍｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ ＬａＣｈｒｏｍ
勾配９分間
流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ、水／アセトニトリル８０：２０から０：１００まで（６分間以内）、０：１００（１分間）、８０：２０に戻る（０．８分間以内）、
水＋ＴＦＡ（０．１ｖｏｌ％）
アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１ｖｏｌ％）
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔ−Ｂ（５μｍ／１２５ｍｍ）
波長：２２０ｎｍ
方法Ｃ：
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ
勾配３．５分間
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ、水／アセトニトリル８０：２０から０：１００まで（２．３分間以内）、０：１００（０．５分間）、８０：２０に戻る
水＋ＴＦＡ（０．１ｖｏｌ％）
アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．１ｖｏｌ％）
カラム：βｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓａｍｐｌｅ、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ（３μｍ／１００ｍｍ）
波長：２２０ｎｍ
実施例３〜６５４

実施例５６２〜６５４からの式Ｉの化合物は、本発明に記載の増加した作用を表すことから、本発明に特に好ましい。
実施例Ａ：アッセイＩ
本発明の化合物の有効性を、例えばＥｇ５ ＡＴＰアーゼ活性によって決定でき、その活性はピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）およびそれに続くＮＡＤＨ依存性乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）反応とのカップリングによる産物ＡＤＰからＡＴＰへの酵素的再生によって測定される。ＮＡＤＨ依存性ＬＤＨとのカップリングによる３４０ｎｍでの吸光度の変化によって反応を測定できる。ＡＴＰの再生は同時に基質濃度が一定のままであることを確実にする。単位時間あたりの吸光度の変化をグラフから分析して、目で見て反応が直線である領域に直線回帰を実施する。
実施例Ｂ：アッセイＩＩ
抗原虫性ペンタミジンとキネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰの阻害剤との組み合わせは、結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６を用いた細胞増殖試験で阻害作用の増強をもたらす。Ｅｇ５阻害剤はＡＴＰアーゼ活性に有害に作用し、紡錘極の分離の誤りにより細胞周期の進行を阻害する。

式Ｖの化合物および／または表Ｉの薬剤と組み合わせた本発明の式Ｉの化合物の有効性の決定を、下記のような組み合わせアッセイで実証できる：
確立された細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１など）の細胞１０³〜１０⁴個を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに蒔き、標準条件で一晩培養する。試験する組み合わせの物質についてＤＭＳＯで１０〜５０ｍＭ保存溶液を調製する。個々の物質の希釈系列（一般に３倍希釈ステップ）をピペット操作スキームの形式で相互に組み合わせ（下記のスキーム参照）、その一方でＤＭＳＯの終濃度を０．５ｖ／ｖ％に維持した。翌朝に物質混合物を細胞に添加し、それをさらに培養条件で４８時間インキュベートした。培養の終わりに、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定した細胞からクリスタルバイオレットを抽出してから５５０ｎｍでの吸光度を分光光度分析で測定した。それを存在する接着細胞の定量測定値として使用できる。
スキーム

下記の結果は、個別の試験での本発明の化合物Ｉ１２、モナステロール（ｍｏｎａｓｔｅｒｏｌ）およびペンタミジンによる細胞周期の阻害を例証により示す。

−ＨＣＴ１１６細胞を所定濃度の化合物と２４時間処理し、処理後の細胞集団のＤＮＡ含量を決定するためにＢＤ−ＦＡＣＳスキャンを用いたプロピジウムヨージド分析用に調製した。Ｇ０／Ｇ１期（未複製ＤＮＡ）、Ｓ期（ＤＮＡ複製期）およびＧ２／Ｍ期（有糸分裂前の重複ＤＮＡ）の細胞の百分率を示す。各濃度について１００００回の事象を計数した。Ｇ２／Ｍの含有度の顕著な変化が明らかとなった。

下記の結果は、本発明の化合物Ｉ１２もしくはモナステロールとペンタミジンとの併用実験での細胞周期の阻害を例証により示す。
併用療法：Ｉ１２およびペンタミジン
２５００または５０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート中でＨＣＴ１１６細胞を３７℃で一晩インキュベートした。翌日に濃度マトリックスのペンタミジンおよび表示の化合物を添加し、細胞をさらに４８時間インキュベートした。次に細胞をクリスタルバイオレットで染色し、色素を抽出してから吸光度を測定した。吸光度の値はウェル中の細胞数を反映する。

結果：
上の行列：バックグラウンドを補正したＯＤ５５０ｎｍ
中央の行列：対照の％（１００％値はビヒクル処理細胞からバックグラウンドシグナルを引いたものを表す）
下のフィールド：阻害倍率の値（すなわち１００％／ｘ％値は増殖の阻害倍率を表す）。

データのグラフ表示：
濃度曲線としてデータを図１に表示した（各線は所定のペンタミジン濃度での１本の曲線を例示する）
併用療法：モナストロールおよびペンタミジン

結果：
上の行列：バックグラウンドを補正したＯＤ５５０ｎｍ
中央の行列：対照の％（１００％値はビヒクル処理細胞からバックグラウンドシグナルを引いたものを表す）
下のフィールド：阻害倍率の値（すなわち１００％／ｘ％値は増殖の阻害倍率を表す）。

データのグラフ表示：
濃度曲線としてデータを図２に表示した（各線は所定のペンタミジン濃度での１本の曲線を例示する）
下記の実施例は薬剤に関する。
実施例Ｃ：注射用バイアル
再蒸留水３ｌに溶かした式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸一水素二ナトリウム５ｇの溶液を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に合わせ、ろ過滅菌し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥して無菌条件で密封する。各注射用バイアルは有効成分５ｍｇを含有する。
実施例Ｄ：坐剤
式Ｉの有効成分２０ｇと、ダイズレシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を融解させ、型に注いで冷ます。各坐剤は有効成分２０ｍｇを含有する。
実施例Ｅ：水剤
再蒸留水９４０ｍｌに式Ｉの有効成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏを９．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏを２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇを溶かした溶液を調製する。ｐＨを６．８に合わせ、溶液を１ｌに合わせ、照射滅菌する。この溶液を点眼剤の形態で使用できる。
実施例Ｆ：軟膏剤
無菌条件で式Ｉの有効成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと混合する。
実施例Ｇ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、バレイショデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来法で圧縮して、各錠剤が有効成分１０ｍｇを含有するように錠剤を得る。
実施例Ｈ：糖衣錠
実施例Ｅと同様に錠剤を圧縮してから、スクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガカントゴムおよび色素のコーティングを従来法で被覆する。
実施例Ｉ：カプセル剤
式Ｉの有効成分２ｋｇを従来法でゼラチン硬カプセルに導入し、各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するようにする。
実施例Ｊ：アンプル
再蒸留水６０ｌに溶かした式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液をろ過滅菌し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥して無菌条件で密封する。各アンプルは有効成分１０ｍｇを含有する。

図面の説明
図１
表２のデータのグラフ表示である。

式Ｉ１２の物質の濃度曲線としてデータを表示した。各線は所定のペンタミジン濃度での１本の曲線を例示する。

図２
表３のデーグラフ表示である。

物質モナストロールの濃度曲線としてデータを表示した。各線は所定のペンタミジン濃度での１本の曲線を例示する。

図３から図２５
式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。

表２のデータに基づく式Ｉ１２の物質の濃度曲線を示すグラフである。 表３のデータに基づいく物質モナストロールの濃度曲線を示すグラフである。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。 式Ｉの代表的化合物のＮＭＲスペクトルを示す図である。

Claims (29)

1. 式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体、およびあらゆる割合でのそれらの混合物。
   

   

   ［式中、Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
   Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、相互に独立してＨ、Ｒ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＳＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＦ₃、−（ＣＹ₂）_n−ＯＣＦ₃、シクロアルキル、−ＳＣＨ₃、−ＳＣＮ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＨ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−（ＣＹ₂）_n−Ｈａｌ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂、（ＣＹ₂）_n−ＯＡ、（ＣＹ₂）_n−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ₃、（ＣＹ₂）_n−ＣＯＮＲ₂、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ₂）_n−ＮＨＳＯ₂Ａ、ＳＦ₅、Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、ＣＯ−（ＣＹ₂）_n−ＣＨ₃、−（ＣＹ₂）_n−Ｎ−ピロリドン、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＯＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＣＨＮＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₂、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ2、Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂を表し、Ｒ¹およびＲ²は、ともに−Ｎ−Ｃ（ＣＦ₃）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−も表し、
   Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌを表し、
   Ａは、１つまたは複数のＨ原子がＨａｌで置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
   Ｒは、ＨまたはＡを表し、ジェミナル基の場合はＲはともに−（ＣＨ₂）₅、−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₂−Ｘ−（ＣＨ₂）₂、または−（ＣＨ₂）₂−Ｚ−（ＣＨ₂）_nも表し、
   Ｒ⁴、Ｒ⁵は、相互に独立してＨ、非置換のまたはモノもしくはポリＯＲ−、ＮＯ₂−、Ｈａｌ−、ＣＦ₃−、ＯＣＦ₃−、ＣＮ−、ＮＲ₂−もしくはＳＲ−、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているＮ−ピロリドン基、−Ｘ−（ＣＨ₂）₂ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−Ｘ−（ＣＨ₂）₂ＮＲ₂、Ｒ¹、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ₂Ｓｉ（ＣＨ₃）₃を表すか、あるいはともに−Ｘ（ＣＲ₂）₂−、−Ｘ−（ＣＲ₂）₃−、−Ｘ−（ＣＨＣＨ₂ＯＲ）（ＣＨ₂）₂−、−Ｘ−（ＣＨＣＨ₂ＮＲ₂）（ＣＨ₂）₂−、−Ｘ（ＣＨ₂）₂ＮＲ₂、−（ＣＲ₂）₃−、−（ＣＲ₂）₄−、−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＸＣＨＱ（ＣＲ₂）₂−、−ＸＣＨＱＣＲ₂−、Ｒ−Ｎ−（Ｃ＝Ｘ）−Ｎ−Ｒ、−ＸＣ［（ＣＨ₂）ｎＯＲ］₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、
   Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲを表し、
   Ｑは、ＣＨ₂Ｈａｌ、ＣＨＯ、ＣＯＲ^a、ＣＨ₂Ｒ^a、ＣＨ₂ＯＣＯＲ^a、ＣＨ₂ＮＣＯＲ¹、ＣＨ₂Ｎ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＲ¹、ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＯＣＯＯＲ¹、ＣＨ₂ＮＨＣＯＮ（Ｒ¹）₂、ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＲ¹を表し、
   Ｒ^aは、
   

   

   

   ＯＲ、ＮＨＲ₂、ＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ¹、Ｎ［ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＲ］₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＯＳＯ₂Ａ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ａｒ、ＯＣＯＮＲ₂、ＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＮＲ₂
   を表し、
   Ｚは、ＣＨ₂、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ、ＣＨＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＯＨ、Ｎ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＣＨＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｃ（ＯＨ）Ｒ、ＣＨＮＣＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−アリール、ＣＨ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ₂、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−アリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＸ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−ヘテロアリール、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＲ2、Ｘ（ＣＨ₂）_nＮＲ2、ＮＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂を表し、
   Ｒ⁶は、それぞれ非置換の、あるいはＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ₂、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールで、またはＨａｌ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ₂）_n−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＯ₂Ｒ、−（ＣＹ₂）_n−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲもしくは−（ＣＹ₂）_n−ＮＲ₂で、モノまたはポリ置換されているアリールあるいはヘテロアリールを表し、
   Ｒ⁷は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ₂、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
   ｍは、０、１または２を表し、
   ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表す］
2. Ｒ¹はＡ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ₂ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ₃、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ²はＦまたはＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ³はＦまたはＨを表す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物。
5. Ｒ⁵がＨを表す場合、Ｒ⁴は下記の基の１つを好ましくは表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物。
   

   

   ［ＸおよびＲは請求項１に示した意味を有する］
6. Ｒ⁵はＨを表す、請求項１または５の一項または複数項に記載の化合物。
7. Ｒ⁵はＲ⁴とともに下記の意味の１つを選択する、請求項１または６の一項または複数項に記載の化合物。
   

   

   ［式中、Ｘ、ＲおよびＲ^aは請求項１に示した意味を有する］
8. Ｒ⁶はそれぞれ非置換のまたはＨａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、ＣＦ₃、ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂、ＯＣＯＣＨ₃もしくはＡでモノまたはポリ置換されている、フェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物。
9. Ｒ⁶は下記の基の１つを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物。
   

   
10. Ｒ⁷はＨを表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物。
11. 下位式ＩＡからＩＤの化合物。
    

    

    ［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＸは、請求項１に示した意味を有し、
    Ｒ⁸は、Ｈ、ＣＨ₂ＯＲまたはＣＨ₂ＮＲ₂を表す］
12. 下位式ＡおよびＢの化合物、ならびにそれらのラセミ体または鏡像異性体の他の混合物。
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、請求項１に示した意味を有する］
13. 下位式Ｉ１からＩ４５ａの化合物。
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
14. 請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法であって、式ＩＩの化合物
    

    

    ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、請求項１に示した意味を有する］
    を、式ＩＩＩの化合物
    

    

    ［Ｒ⁶は、請求項１に示した意味を有する］
    および式ＩＶの化合物、その二重結合異性体（Ｅ異性体）もしくはそれらの混合物と反応させて、
    

    

    ［Ｒ⁴およびＲ⁵は、請求項１に示した意味を有する］、
    所望であればＨを表すＲ⁷基を、Ｈ以外の意味を有するＲ⁷基に変換し、
    かつ／または所望であれば式Ｉの塩基もしくは酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
15. 前記反応がプロトン酸またはルイス酸の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. 前記反応がトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフレートまたは硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 請求項１から１３に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体およびあらゆる割合でのそれらの混合物と、場合によっては賦形剤および／または佐剤とを含む薬剤。
18. １つまたは複数の式Ｉの化合物と、ある量の１つまたは複数の式Ｖの化合物、その類似体および／またはその代謝産物とを含む混合物。
    

    

    ［式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ相互に独立してＯまたはＮを表し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ相互に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂またはＮＨ₂を表し、ｎは、２以上６以下の整数を表し、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ相互に独立してメタ−またはパラ−位にあり、下記の群から選択される］
    

    
19. 使用される式Ｖの化合物はペンタミジンまたはその塩である、請求項１８に記載の使用。
20. 有糸分裂モータータンパク質Ｅｇ５の阻害、調節および／または調整により影響されうる疾患の治療用の薬剤を調製するための、請求項１から１３に記載の化合物ならびにそれらの薬学的に利用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体およびそれらのあらゆる割合での混合物または請求項１８に記載の混合物の使用。
21. 癌疾患の治療および予防用の薬剤を調製するための、請求項１から１３に記載の化合物または請求項１８に記載の混合物の使用。
22. 前記癌疾患は扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍に関連する、請求項２１に記載の使用。
23. 前記腫瘍は単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、乳癌および結腸癌の群に由来する、請求項２２に記載の使用。
24. 治療される前記癌疾患は血液および免疫系の腫瘍である、請求項２１に記載の使用。
25. 前記腫瘍は急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項２４に記載の使用。
26. 治療有効量の１つまたは複数の式Ｖの化合物、その類似体ならびに／またはその代謝産物と組み合わせた、腫瘍の治療用の薬剤を調製するための請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物と、式Ｖの化合物、その類似体および／またはその代謝産物とが同時にまたは相互間で１４日以内に腫瘍または他の過剰増殖細胞の増殖を阻害するのに十分な量で投与される使用。
    

    

    ［式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ相互に独立してＯまたはＮを表し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それぞれ相互に独立してＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１〜１０−アルキル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂またはＮＨ₂を表し、ｎは、２以上６以下の整数を表し、Ｒ⁸およびＲ¹¹は、それぞれ相互に独立してメタ−またはパラ−位にあり下記の基から選択される］
    

    
27. 使用される式Ｖの化合物はペンタミジンまたはその塩である、請求項２６に記載の使用。
28. 腫瘍の治療用の薬剤を調製するための請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容可能な塩および溶媒和物の使用であって、治療有効量の式Ｉの化合物が放射線療法ならびに１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）、レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）増殖抑制剤、６）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される使用。
29. ＱはＣＨ２Ｒ^aを表し、Ｒ^aは下記の意味の１つを有する式Ｉの化合物。
    ＮＨＲ₂、ＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nアリール、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯＯＲ］ＣＯアリール、Ｒ¹、Ｎ［ＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＯＲ］₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＸＲ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＸ（ＣＨ₂）_nＯＨ、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＯ（ＣＨ₂）_nＯＨ、（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ₂） _nＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＮＲ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＸＲ］ＣＯ（ＣＨ₂）_nヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ₂）_nＮＲ₂］ＣＯ（ＣＨ₂）_nＲ¹、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ₂）_nＮＲ₂、ＯＳＯ₂Ａ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、ＯＳＯ₂Ａｒ、ＯＣＯＮＲ₂またはＯＣＨ₂（ＣＨ₂）_nＮＲ。

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