MXPA06006714A - Tetrahidroquinolinas. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula I (ver formula I) en donde W, R1, R2, R3, R, R4, R5, R6 y R7 que estan indicados en la reivindicacion 1, se pueden utilizar, entre otras cosas, para el tratamiento de tumores.

Description

TETRAHIDROQUINOLINAS Antecedentes de la invención La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a su uso para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de las proteínas motoras mitóticas, en especial de la proteína motora mitótica Eg5 desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben, regulan y/o modulan una o varias proteínas motoras mitóticas, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis, cáncer, origen, desarrollo y difusión* de tumores, arterioesclerosis, oftalmopatías, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de enfermedades cancerígenas.

Ref. : 172442 Durante la mitosis, diversas quinesinas regulan la formación y la dinámica del aparato del huso que es responsable de la orientación y separación correcta y coordinada de los cromosomas. Se observó que una inhibición específica de una proteína motora mitótica -Eg5- lleva a un colapso de las fibras del huso. De ello resulta que los cromosomas ya no pueden ser divididos correctamente en las células hija. Eso conduce a una detención mitótica, pudiendo así ocasionar la muerte de la célula. Se describió una regulación hacia arriba de la proteína motora Eg5, por ejemplo en los tejidos de tumores de mama, pulmón y colon. Como la Eg5 adopta una función específica para la mitosis, principalmente las células que se separan con rapidez y las células que no se diferencian por completo están afectadas por una inhibición de Eg5. Más allá de ello, Eg5 regula exclusivamente el movimiento de los microtúbulos mitóticos (aparato del huso) y no el del citoesqueleto. Esto es decisivo para el perfil de los efectos colaterales de los compuestos según la invención, ya que, por ejemplo las neuropatías como se observaron en el caso de taxol, no aparecen o sólo lo hacen de manera debilitada. Por este motivo, la inhibición de Eg5 por medio de los compuestos según la invención es un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de tumores malignos. En general se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la fórmula I, tales como, p.ej., la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama. Sorprendentemente, se halló que los compuestos de acuerdo con la invención producen una inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas, en especial la Eg5. Los compuestos según la invención presentan, con preferencia, una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente en ensayos como los descritos en la presente. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar. Como se analiza en la presente, estos efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que están afectadas por una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas, en especial la Eg5. Por lo tanto, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de los compuestos según la invención para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo. Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante . El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, p.ej., primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos . La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro . Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro se pueden usar células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis varía según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y se puede continuar con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo. Descripción detallada de la invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde W es CH o N, R1, R2, R3 son, de modo independiente entre sí, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, - (CY2) n-SCF3, -(CY2)n- SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, - (CY2) n-C02R, - (CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, - (CY2) n-NHS02A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirolidona, CH (CH2) nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2) nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2) narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CHÍCHsJnR1, N(CH2)nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[ (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) narilo, N[ (CH2)nNRCOOR]CO(CH2)narilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) narilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2) nheteroarilo, N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) nXheter oarilo , N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) nheter oarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, R1 y R2 también son juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y es H, A, Hal, A es alquilo o cicloalquilo, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por H, Hal es F, Cl, Br o I, R es H o A, en caso de radicales gemínales R también son juntos -(CH2)5-, -(CH2)4- o -(CH2)n-X- (CH2)n, o -(CH2)n-Z-(CH2)n, R4, R5 son, de modo independiente entre sí, H o N- pirolidona insustituida o mono o polisustituida con OR, N02, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 o SR, arilo o heteroarilo, -X-(CH2)2OR, -X-CO (CH2) nCH3, -X- (CH2)2NR2, R1, Sarilo, Oarilo, CH2Si(CH3)3, o juntos son -X (CR2) 2-, -X- (CR2)3-, -X- (CHCH2OR) (CH2) 2-, -X- (CHCH2NR2) (CH2)2-, -X(CH2)2NR2, -(C 2)3-, -(CR2)4-, - CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CR2)2-, -XCHQCR2-, R-N-(C=X)- N-R, -XC [ ( CH2 ) nOR] 2CH2CH2-, X es 0, S o NR, Q es CH2Hal , CHO, C0Ra, CH2Ra , CH20C0Ra, CH^COR1, CH2N (R1) 2, CHzOR1, CH2OCON (R1) 2, C^OCOOR1, CHsNHCON CR1 ^ , CH2NHCOOR1, (CH2)n— ?X(CH2) ? OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR (CH2) narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical de N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) narilo, N[ (CH2)nNHCOOR]COarilo, R1, N [CH2 (CH2) n0R] 2, NR(CH2)nNCOOR, X (CH2) nX (CH2) nXR, NR (CH2) nX (CH2) n0H, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, 0(CO)NR(CH2) nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) nheteroarilo , N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nR1, N (R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO(CH2)nNR2, OS02A, OS02CF3, OS02Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2 es CH2, X, CHCONH2, CH (CH2) nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, . C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2) narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CHtCH^nR1, N (CH2) nCOOR, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH(CH2)nX(CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) narilo , N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) nXarilo , N [ ( CH2 ) nXR] S02 ( CH2 ) narilo , N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N[(CH2)nNR2]CO(CH2) narilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] S02 (CH2) nheteroarilo, O (CH2) nNR2; X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2, R6 es arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido con arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido con Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, - NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2, R7 es (C=0)-R, (C=0)-NR2, (C=0)-OR, H o A, m es 0, 1 o 2, y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, así como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos de la fórmula I que se forman 'por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. Por derivados de profármacos se entiende los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, p.ej., en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . Compuestos similares se describen, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US2003149069A1, pero no se mencionan en relación con los tratamientos del cáncer y/o no contienen las características esenciales para la invención.

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en un ser humano o en otro mamífero, produce al menos uno de los siguientes efectos (en comparación con un sujeto que no recibió esta cantidad): mejor tratamiento de curación, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, una sintomatología, un estado patológico, una dolencia, un trastorno o efectos colaterales o también disminución del avance de una enfermedad, una dolencia o un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar o incrementar la función fisiológica normal. También es objeto de la invención el uso de mezclas de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. En este caso se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados con anterioridad, con un compuesto de la fórmula III r en donde R6 presenta el significado indicado con anterioridad, y con un compuesto de la fórmula IV, cuyo isómero de enlace doble (isómero E) o sus mezclas en donde R4 y R5 tienen los significados indicados con anterioridad, preferentemente en presencia de un ácido protónico o ácido de Lewis, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol , cloruro de bismuto (III), triflato de iterbio (III), triflato de escandio (III) o nitrato de cer-amonio (IV), y opcionalmente según métodos usuales para R7 se introduce un radical distinto de H. Con preferencia, las mezclas de diastereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de la fórmula I obtenidas eventualmente según el procedimiento descrito con anterioridad se pueden separar por cromatografía o cristalización. Opcionalmente se convierten las bases y los ácidos de la fórmula I en sus sales, de acuerdo con el procedimiento antes descrito. Previa y posteriormente, los radicales R, R1, R2 , R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q, Ra, Z y n tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa. En caso de aparecer varias veces radicales individuales dentro de un compuesto, los radicales adoptan, de modo independiente entre sí, el significado indicado. A significa alquilo, preferentemente es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C. A significa, con preferencia, metilo, también etilo, propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.- butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo , 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo , 1-etilpropilo , hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbu ilo , 1-etil-l-metilpropilo , 1-etil-2-metilpropilo , 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo , también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo. A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo . A también significa cicloalquilo. Cicloalquilo significa, con preferencia, ciclopropilo., ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, pero en especial ciclopentilo. R1 significa, con preferencia, A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, también preferentemente t-butilo, -CH ( CH3 ) CH2CH3 , isopropilo, etilo o metilo. R1 significa, en especial, t-butilo, isopropilo, etilo, CF3, metilo, Br, Cl, SCF3, CH ( CH3 ) CH2CH3 , n-propilo, OCH3, SCH3, n-butilo, -SCN, CH2CN. Con preferencia especial, RJ significa t-butilo, isopropilo, etilo o CF3. R significa, preferentemente, Hal, A u OA, en especial Br, ciclopropilo, OCH3. Además, se prefieren en especial H o F. R3 significa, con preferencia, H o A, en especial H. R3 está preferentemente en posición 5. En especial, R3 significa H o F. En los compuestos de la fórmula I de particular preferencia, R2 y R3 presentan simultáneamente el significado de H. En otros compuestos de la fórmula I preferidos, uno de los radicales R2 y R3 presenta el significado de H y el otro radical presenta el significado de F. R4 significa, preferentemente, uno de los siguientes grupos, siempre que R5 signifique H: o R significa, con preferencia, H o adopta junto con R4 uno de los siguientes significados: en donde X, R y Ra presentan el significado indicado precedentemente . Con preferencia especial, R4 adopta junto con R5 uno de los siguientes significados: en donde R presenta el significado indicado precedentemente. Ra significa, con preferencia, 1-piperazinilo , N-morfolinilo, NHR o NR2. R6 significa, con preferencia, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo insustituido o mono o poli sustituido con Hal, CN, N02, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 o A. Con preferencia, R6 no es un radical heteroaromático. En especial, R6 significa uno de los siguientes grupos: en donde X significa O, S o NR y en especial O o S, A presenta el significado indicado con anterioridad, pero preferentemente significa metilo y Hal significa preferentemente F o Cl. Además, se prefieren en especial los compuestos de la fórmula I, en donde R6 presenta uno de los siguientes significados : R7 significa, preferentemente, H o A, en especial H. Arilo significa, con preferencia, fenilo, naftilo o bifenilo insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2, S02A, -CH2-COOH u -OCH2-COOH. Arilo significa, preferentemente, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-nitro-fenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-fenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-di-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N,N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-a ido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5-dinitrofenilo, 2,5- o 3, 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-cloro-fenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-di-metilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diamino- fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri- clorofenilo, 2, 4, 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3, 5-dicloro- fenilo, p-yodofenilo, 3, 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3- clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-bromo-fenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2, 5-dimetil-4-clorofenilo. Heteroarilo significa, con preferencia, un heterociclo aromático mono o bicíclico insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, N02, NHA, NA2, OA, COOA o CN con uno o varios átomos de N, O y/o S. Heteroarilo significa, con preferencia especial, un heterociclo monocíclico saturado o aromático con un átomo de N, S u O, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido con Hal, A, NHA, NA2, N02, COOA o bencilo. Sin tener en cuenta otras sustituciones, heteroarilo insustituido significa, p.ej., 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2, 1, 3-benzotia-diazol-4- o -5-ilo o 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo. Hal significa, con preferencia, F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl . Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces, pueden ser iguales o diferentes, es decir son independientes entre sí. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros de quiralidad y, por ello, pueden presentarse en varias formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas. Los compuestos de la fórmula I de especial preferencia son los de las subfór ulas IA a ID: en donde R, R1, R2, R6, R7 y X presentan los significados antes indicados y R8 significa H, CH20R, CH2NR2, CH2R oCeOvoa- Los compuestos de la fórmula IA de especial preferencia son los de las subfórmulas IAl a IA3 : en donde R, R1, R2, R3, R6 y R7 presentan los significados antes indicados. En compuestos de la fórmula IB de especial preferencia, R8 presenta el significado H. Con preferencia especial, los radicales R4 y R5 están en posición cis entre sí. También con preferencia, el radical R6 está en posición trans respecto del radical R5. En este caso, se prefiere un compuesto de la fórmula A o B con la siguiente estructura: así como su racemato u otras mezclas enantioméricas. En consecuencia, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas II a I45a: ? 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 15 25 Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thie e-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en situ de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos de la fórmula I. La reacción se lleva a cabo, en general, en un solvente inerte, preferentemente en presencia de un ácido protónico o ácido de Lewis tales como TFA, HFIP, sales de bismuto (III) , sales de iterbio (III) o CAN. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente 0o y 180°, normalmente entre 0° y 100°, con preferencia especial entre 15° y 35°C. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; nitrilos tales como acetonitrilo; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno, o mezclas de los solventes mencionados . Los compuestos de la fórmula I, en donde R7 tiene un significado distinto de H, se preparan por alquilación o acilación a partir de los compuestos de la fórmula I, en donde R7 significa H. Si se desea, en un compuesto de la fórmula I se puede liberar un grupo amino y/o hidroxi funcionalmente transformado por solvólisis o hidrogenólisis según métodos usuales. Esto se puede efectuar, por ejemplo, con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas entre 0 y 100°. La reducción de un éster a un aldehido o un alcohol, o la reducción de un nitrilo a aldehido o amina se lleva a cabo según métodos conocidos por el especialista y que están descritos en obras estándar de la química orgánica. Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciciohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C!-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C?~C ) -sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (C10-C?8) , p.ej. cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C?-C ) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N,N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas acidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples.

Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo. Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes . Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. De esta manera se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, p.ej., ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, p.ej., agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula. Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas. La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, p.ej., por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, p.ej., vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del rango, p.ej., de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido "cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray. Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes. Una cantidad de eficaci a terapéut ica de un compue sto de la fórmul a I depende de una s erie de factore s , incluyendo por ej emplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad. Además son objeto de, la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, p.ej., ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la tabla 1 con los compuestos de la fórmula I. Una combinación de la fórmula I y medicamentos de la tabla 1 también se puede combinar con compuestos de la fórmula V.

Tabla 1. Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilación Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfos Hexametilmelamina fato Tiotepa Mecloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 Espiroplatino (AnorMED) Carboxiftalatopla- Lobaplatino tino (Aetema) Tetraplatino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Iproplatino Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) S OIM-11113"25 K5C (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi- 5-Fluorouracilo cma Floxuridina Fludarabina 2- Pentostatina Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2- Clofarabina Fluorodesoxicitidina (Bioenvision) Metotrexato Irofulveno Idatrexato (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi) Irinotecano (CPT-11) Quinamed 7-Etil-10- (ChemGenex) hidroxicamptotecina Gimatecano Topotecano (Sigma-Tau) Dexrazoxanet Diflomotecano (TopoTarget) (Beaufour- Pixantrona Ipsen) (Novuspharma) TAS-103 Análogo de (Taiho) rebecamicina Elsamitrucina (Exelixis) (Spectrum) BBR-3576 J-107088 (Novuspharma) (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido Terarrubiciña bleomicínico Idarrubicina Bleomicina A Rubidazona Bleomicina B Plicamicina Mitomicina C Porfiromicina MEN-10755 Cianomorfolinodoxo- (Menarini) rubicina GPX-100 (Gem Mitoxantrona Pharmaceuti¬ (Novantron) cals) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmith¬ Colchicina KIine) Vinblastina E7010 (Abbott) Vincristina PG-TXL (Cell Vinorelbina Therapeutics) Vindesina IDN 5109 Dolastatina 10 (NCI) (Bayer) Rizoxina (Fujisawa) A 105972 Mivobulina (Warner- (Abbott) Lambert) A 204197 Ce adotina (BASF) (Abbott) RPR 109881A LU 223651 (Aventis) (BASF) TXD 258 (Aventis) D 24851 (ASTA Epotilona B Medica) (Novartis) ER-86526 T 900607 (Tularik) (Eisai) T 138067 (Tularik) Combreta- Criptoficina 52 (Eli statina A4 Lilly) (BMS) Vinflunina (Fabre) Isohomohalicon Auristatina PE drina B (Teikoku Hormone) (PharmaMar) BMS 247550 (BMS) ZD 6126 BMS 184476 (BMS) (AstraZeneca) BMS 188797 (BMS) PEG-Paclitaxel Taxoprexina (Enzon) (Protarga) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA- 4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines) Formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexed timidilato sintasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamid (PharmaMar) (Baxter Glufosfamida (Baxter International ) - International) Apaziquon Albúmina + 32P (Spectrum (Isotope Solutions) Pharmaceu¬ Timectacina ticals) (NewBiotics) 06- Edotreotid Bencilguanina (Novartis) (Paligent) Inhibidores de la Arglabina Tipifarnib farnesiltransferasa (NuOncology Labs) (Johnson & lonafarnib Johnson) (Schering-Plough) Alcohol BAY-43-9006 (Bayer) perilílico (DOR BioPharma) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato bomba Tariquidar (Xenova) de zosuquidar MS-209 (Schering AG) (Eli Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina Pivaloiloxime-histona (Pfizer) tilbutirato acetiltransferasa SAHA (Aton Pharma) (Titán) MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fujisawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT -3 metaloproteinasa Laboratories) (CollaGenex) Inhibidores de la Marimastat (British BMS-275291 ribonucleósido Biotech) (Celltech) reductasa Maltolato de galio Tezacitabina (Titán) (Aventis) Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health) Agonistas/antagonis Virulizina (Lorus Revimid tas de TNF-alfa Therapeutics) (Celgene) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbot) YM-598 receptor de ZD-4054 (Yamanouchi) endotelina A (AstraZeneca) Agonistas del Fenretinid (Johnson Alitretinoína receptor de ácido & Johnson) (Ligando) retinoico LGD-1550 (Ligando) Inmunmoduladores Inferieron Terapia de Oncófago dexosoma (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix Vacuna para (Australian adenocarcinoma Cáncer (Biomira) Technology) CTP-37 (AVI JSF-154 BioPharma) (Tragen) JRX-2 (Immuno-Rx) Vacuna PEP-005 (Peplin anticanceríBiotech) gena Vacuna para (Intercell) synchrovax (CTL Norelina Immuno) (Biostar) Vacuna para melanoma BLP-25 (CTL Inmuno) (Biomira) Vacuna para p21- AS MGV (GemVax) (Progenies) ! 3-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonales Estrógenos Prednisona y antihormonales Estrógenos Metilpredniconjugados solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutet- Idenestrol imida Caproato de Leuprolida hidroxiprogesterona Goserelina Medroxiprogesterona Leuporelina Testosterona Bicalutamida Propionato de Flutamida testosterona Octreotida Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotano Dietilstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxiestra¬ Tamoxifeno diol Toremofina (EntreMed) Dexametasona Arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes Talaporfina (Light Bacteriofeofor fotodinámicos Sciences) bida de Pd Teralux (Yeda) (Theratechnologies) Texafirina de Motexafin-Gadolinio lutecio ( Pharmacyclics ) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina quinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 ZD1839 (AstraZeneca) (Cephalon) Erlotinib (Oncogene CEP-751 Science) (Cephalon) Canertjnib (Pfizer) MLN518 Esqualamina (Millenium) (Genaera) PKC412 SU5416 (Pharmacia) (Novartis) SU6668 (Pharmacia) Fenoxodiol O ZD4190 (AstraZeneca) Trastuzumab ZD6474 (AstraZeneca) (Genentech) Vatalanib (Novartis) C225 (ImClone) PKI166 (Novartis) rhu-Mab GW2016 (Genentech) (GlaxoSmithKIine) MDX-H210 EKB-509 (Wyeth) (Medarex) EKB-569 (Wyeth) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 de CCK-A, Sanofi- (inhibidor de Synthelabo) PNP, BioCryst) Tocladesina Ranpirnasa (agonista cíclico de (estimulante AMP, Ribapharm) de Alvocidib (inhibidor ribonucleasa, de CDK, Aventis) Alfacell) CV-247 (inhibidor de Galarubicina COX-2, Ivy Medical) (inhibidor de P54 (inhibidor de la síntesis de COX-2, Phytopharm) ARN, Dong-A) CapCellIM Tirapazamina (estimulante de (agente de CYP450, Bavarian reducción, SRI Nordic) International) GCS-IOO (antagonista N- de gal3, Acetilcisteína GlycoGenesys) (agente de Inmunógeno de G17DT reducción, (inhibidor de Zambón) gastrina, Aphton) R- Efaproxiral Flurbiprofeno (Oxygenator, Allos (inhibidor de Therapeutics ) NF-kappaB, PI-88 (inhibidor de Encoré) heparanasa, Progen) 3CPA Tesmilifen (inhibidor de (antagonista de NF-kappaB, histamina, YM Active BioSciences) Biotech) Histamina (agonista Seocalcitol del receptor de (agonista del histamina H2, Maxim) receptor de la Tiazofurina vitamina D, (inhibidor de IMPDH, Leo) Ribapharm) 131-I-TM-601 10 Cilengitid (antagonista (antagonista de de ADN, Trans- integrina, Merck Molecular) KGaA) Eflornitina SR-31747 (inhibidor de (antagonista de IL- ODC, ILEX 1, Sanofi- Oncology) Synthelabo) Ácido CCl-779 (inhibidor minodrónico 15 de la mTOR-quinasa, (inhibidor de Wyeth) osteoclasteno, Exisulind (inhibidor Yamanouchi) de PDE-V, Cell Indisulam Pathways) (estimulante CP-461 (inhibidor de de p53, Eisai) PDE-V, Cell Aplidina Pathways) (inhibidor de AG-2037 (inhibidor PPT, de GART, Pfizer) PharmaMar) 20 WX-UK1 (inhibidor Rituximab del activador de (anticuerpo plasminógeno, Wilex) CD20, PBI-1402 Genentech) (estimulante de PMN, Gemtuzumab ProMetic (anticuerpo LifeSciences) CD33, Wyeth Bortezomib Ayerst) (inhibidor de PG2 25 proteasoma, (incentivador Millennium) de la SRL-172 (estimulante hematopoyesis , de células T, SR Pharmagenesis) Pharma) I munol™ TLK-286 (inhibidor (enjuague de la glutatión-S- bucal de transferasa, Telik) triclosano, PT-100 (agonista del Endo) factor de Triacetil- crecimiento, Point uridina Therapeutics) (profármaco de Midostaurina uridina, (inhibidor de PKC, Wellstat) Novartis) SN-4071 • Bryostatin-1 (agente (estimulante de PKC, antisarcoma, GPC Biotech) Signature CDA-II (estimulador BioScience) de apoptosis, TransMID-107™ 10 Everlife) (Inmunotoxina, SDX-101 (estimulador KS Biomedix) de apoptosis, PCK-3145 Salmedix) (estimulador Ceflatonina de la (estimulador de apoptosis, apoptosis, Procyon) ChemGenex) Doranidazol (estimulador 15 de la apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans- retinoico 20 (Differentia- tor, NIH) MX6 (estimulador de la apoptosis, MAXIA) Apomina (estimulador de la 25 apoptosis , Con preferencia, los compuestos de la fórmula I se combinan con agentes anticancerígenos conocidos: Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento WO 00/61186) . La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, p.ej., tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2, 2-dimetilo, 4, 4' -dihidroxibenzofenon-2, 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación. La expresión "moduladores de receptores de andrógenos-" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. La expresión "moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4' -hidroxi-fenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.

"Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la iosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa. Entre los citotóxicos se cuentan, por ejemplo, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [dia in (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3, 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3' -desamino-3' -morfolino-13-desoxo-10-hidrozoocarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032), lo cual no debe representar una limitación. Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, p.ej., paclitaxel, sulfato de vindesina, 3 ' , 4'-dideshidro-4' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- ( 3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfo-namida, anhidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797. Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipro-pionil-3' , 4' -O-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo [3, 4, 5-kl] acridin-2- ( 6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2, 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [ 3 ' ,4' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin-10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilami-no) etil] -(20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2'' -desoxi-etopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido [4, 3-b] carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3, 5-dimetoxi-fenil]-5,5a,6,8,8a,9- hexohidrofuro (3' , ' : 6, 7) nafto (2, 3-d) - 1, 3-dioxol-6-ona, 2, 3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5, 10-diona, 5-(3-amino- propilamino) -7, 10- dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6Hpirazolo [4,5,1- de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9- oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetil-amino) - etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] - 3-hidroxi-7H-indeno [2, l-c] quinolin-7-ona y dimesna. Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitidina, 2' -fluorometilen-2' -desoxicitidina, N-[5-(2,3- dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3,4-diclorofenil)urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) ,4 (E)-tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4, 6, 7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, 4-b] [1,4] tiazin-6-il- (S) -etil] 2, 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14- oxa-1, 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2, 4, 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2 ' -cian-2' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído. Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis", como ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N° 6.069.134) . Se prefiere especialmente el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y la prevención de enfermedades tumorales. El tumor se selecciona preferentemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, el tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón. El tumor también se selecciona, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. La invención comprende también un procedimiento para el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma, tal como cáncer, por administración de a) uno o varios de los compuestos de la fórmula I: b) y uno o varios de los compuestos de la fórmula V o sus sales por adición de ácidos, en especial clorhidratos: en donde Y' y Z' significa cada uno, de modo independiente entre sí, O o N, R6 y R7 significan cada uno, de modo independiente entre sí, H, OH, halógeno, Oalquilo Cl-10, OCF3, N02 o NH2, n es un número entero entre 2 y 6, cada uno incluido, y R8 y R9 están, en cada caso de modo independiente entre sí, preferentemente en la posición meta o para y están seleccionados del grupo: en donde el primer y el segundo compuesto se administran simultáneamente o distanciados 14 días en cantidades suficientes para inhibir el crecimiento del neoplasma. La combinación de los compuestos de la fórmula I con los compuestos de las fórmulas V y otros análogos de pentamidina lleva a un efecto sinérgico en la inhibición de neoplasias . Por ej . , en el documento WO 02058684 se mencionan combinaciones que contienen los compuestos de la fórmula V. El mecanismo de acción de la pentamidina o sus derivados no se ha clarificado hasta ahora: la pentamidina o sus derivados tienen aparentemente acciones pleiotrópicas, ya que conduce a una disminución de la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Hace poco se describió que la pentamidina es un potente inhibidor de PRLl-, -2- y 3-fosfatasas (Patak et al., 2002) y tirosina fosfatasas, y su sobreexpresión está acompañada de tumores malignos neoplásicos en el ser humano.

Por otro lado, se describió que la pentamidina es un medicamento que se une con la pequeña ranura del ADN (Puckowska et al., 2004) y puede ejercer su acción a través de la alteración de la expresión genética y/o la síntesis de ADN. Los experimentos adjuntos indican que: - tanto la pentamidina como también los compuestos de la fórmula I retienen células en el ciclo celular G2/M; - la combinación de pentamidina y compuestos de la fórmula I tienen efectos aditivos hasta sinérgicos sobre la proliferación celular. Otros análogos de pentamidina apropiados comprenden estilbamidina (G-l) e hidroxiestilbamidina (G-2) y sus análogos de indol (por ejemplo, G-3) : (G-1) (G-2) (G-3) Cada unidad de amidina se puede reemplazar, de modo independiente entre sí, por una de las unidades que se definieron previamente para R8 y Ru. Como en el caso de los bencimidazoles y las pentamidinas, también son apropiadas las sales de estilbamidina, hidroxiestilbamidina y sus derivados indol para el procedimiento según la invención. Sales preferidas comprenden, p.ej., sales de diclorhidrato y metansulfonato . Otros análogos son aquellos que entran dentro de una fórmula, que se ponen a disposición en una de las patentes US N° 5.428.051, 5.521.189, 5.602.172, 5.643.935, 5.723.495, 5.843.980, 6.172.104 y 6.326.395 o la solicitud de patente US con el número de publicación US 2002/0019437 Al, que se adoptan en cada caso en su totalidad por referencia. Análogos ejemplificativos comprenden 1, 5-bis- (4' - (N-hidroxiamidi-no) fenoxi) pentano, 1, 3-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) -fenoxi) propano, 1, 3-bis- (2' -metoxi-4' - (N-hidroxiamidino) -fenoxi) -propano, 1, 4-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) butano, 1,5-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) pentano, 1, 4-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) -fenoxi) butano, 1, 3-bis- (4' - (4-hidroxiami-dino) fenoxi) propano, 1, 3-bis- (2' -metoxi-4'' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) propano, 2, 5-bis- [4-amidinofenil] furano, 2,5-bis-[4-amidinofenil] furan-bis-amidoxima, 2, 5-bis- [4-amidinofe-nil] furan-bis-O-metilamidoxima, 2, 5-bis- [4-amidinofe-nil] furan-bis-O-etilamidoxima, 2, 8-diamidinodibenzotiofeno, 2, 8-bis- (N-isopropilamidino) carbazol, 2, 8-bis- (N-hidroxiamidino) carbazol, 2, 8-bis- (2-imidazolinil) dibenzotiofeno, 2, 8-bis- (2-imidazolinil) -5, 5-dioxodibenzotiofeno, 3, 7-diami-dinodibenzotiofeno, 3, 7-bis- (N-isopropilamidino) dibenzotio-feno, 3, 7-bis- (N-hidroxiamidino) -dibenzotiofeno, 3,7-diami-nodibenzotiofeno, 3, 7-dibromodibenzotiofeno, 3,7-diciano-dibenzotiofeno, 2, 8-diamidinodibenzofurano, 2, 8-di- (2-imidazolinil) dibenzofurano, 2, 8-di- (N-isopropilamidino) dibenzofurano, 2, 8-di- (N-hidroxilamidino) dibenzofurano, 3,7-di- (2-imidazolinil) dibenzofurano, 3, 7-di- (isopropilamidino) -dibenzofurano, 3, 7-di- (A-hidroxilamidino) dibenzofurano, 2,8-dicianodibenzofurano, 4, 4f -dibromo-2, 2 ' -dinitrobifenilo, 2-metoxi-2' -nitro-4 , 4 ' -dibromobifenilo, 2-metoxi-2 ' -amino-4 , 4 ' -dibromobifenilo, 3, 7-dibromodibenzofurano, 3, 7-dicianodi-benzofurano, 2, 5-bis- (5-amidino-2-bencimidazolil) pirrol, 2,5-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-bencimidazolil] pirrol, 2, 6-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-bencimidazolil] piridina, 1-metil-2 , 5-bis-(5-amidino-2-bencimidazolil) pirrol, 1-metil-2, 5-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] pirrol, 1-metil-2, 5-bis- [5-(1, 4, 5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) -2-bencimidazolil] pirrol, 2, 6-bis- (5-amidino-2-bencimidazoil) iridina, 2, 6-bis- [5-(1,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) -2-bencimidazolil] piridina, 2, 5-bis- (5-amidino-2-bencimidazolil) furano, 2, 5-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-bencimidazolil] furano, 2, 5-bis- (5-N-isopropilamidino-2-bencimidazolil) furano, 2, 5-bis- (4-gua- nilfenil) furano, 2, 5-bis (4-guanilfenil) -3, 4-dimetilfurano, 2, 5-di-p- [2- (3, 4,5, 6-tetrahidropirimidil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (2-imidazolinil) fenil] furano, 2, 5- [bis-{ 4- (2-tetra-hidropirimidinil) } fenil] -p- (toliloxi) furano, 2, 5- [bis-{ 4- (2-imidazolinil) }-fenil] -3-p- (toliloxi) furano, 2, 5-bis-{ 4- [5- (N-2-aminoetilamido) bencimidazol-2-il] fenil} furano, 2, 5-bis- [4- (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-lH-bencimidazol-2-il) fenil] furano, 2 , 5-bis- [4- ( 4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-l , 3-diazepin-2-il) fenil] furano, 2, 5-bis- (4-N,N-dimetilcarboxhidrazida-fenil) furano, 2, 5-bis-{ 4- [2- (N-2-hidroxietil) imidazolinil] fenil}furano, 2, 5-bis- [4- (N-isopropilamidino) fenil] fu-rano, 2, 5-bis-{ 4- [3- (dimetilaminopropil) amidino] fenil} furano, 2, 5-bis- { 4- [N- (3-aminopropil) amidino] fenil} furano, 2, 5-bis- [2- (imidzaolinil) fenil] -3, 4-bis- (metoximetil) furano, 2, 5-bis- [4-N- (dimetilaminoetil) guanil] -fenilfurano, 2, 5-bis-{ 4- [ (N-2-hidroxietil) guanil] fenil}furano, 2, 5-bis- [4-N- (ci-clopropilguanil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N,N-dietilamino- . propil) -guanil] fenilfurano, 2, 5-bis-{4- [2~ (N-etilimidazo-linil) ] fenil} furano, 2, 5-bis-{ 4- [N- (3-pentilguanil) ] }fe-nilfurano, 2, 5-bis- [4- (2-imidazolinil) fenil] -3-metoxifurano, 2 , 5-bis- [4- (N-isopropilamidino) fenil] -3-metilfurano, bis— [5— amidino-2-bencimidazolil]metano, bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] metano, 1, 2-bis- [5-amidino-2-bencimidazo-lil] etano, 1, 2-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] etano, 1, 3-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] propano, 1, 3-bis- [5- (2- imidazolil) -2-bencimidazolil] propano, 1, 4-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] propano, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-benci-midazolil] butano, 1, 8-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] octano, trans-1, 2-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] eteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1-metilbutano, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2-etilbutano, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1-metil-l-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2, 3-dietil-2-buteno, 1,4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1, 3-butadieno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2-metil-l, 3-butadieno, bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] metano, 1,2-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] etano, 1, 3-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] propano, 1, 3-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] propano, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimida-zolil] butano, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1-metilbutano, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -2-etilbutano, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1-metil-l-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -2, 3-dietil-2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1, 3-butadieno y 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -2-metil-l, 3-butadieno, 2, 4-bis- (4-guanilfenil) pirimidina, 2, 4-bis- (4- imidazolin-2-il) pirimidina, 2, 4-bis- [ (tetrahidropirimidinil-2-il) fenil] pirimidina, 2- (4- [N-i-propilguanil] fenil) -4- (2-metoxi-4- [N-i-propilguanil] fenil) pirimidina, 4- (N-ciclopentilamidino) -1, 2-fenilendiamina, 2, 5-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] furano, 2, 5-bis- [2-{5- (2-imidazoli-no) }bencimidazoil] furano, 2, 5-bis- [2- (5-N-isopropilamidino) -bencimidazoil] furano, 2, 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) -bencimidazoil] furano, 2 , 5-bis [2- (5-amidino) bencimida-zoil]pirrol, 2, 5-bis- [2-{ 5- (2-imidazolino) Jbencimida-zoil] pirrol, 2, 5-bis- [2- (5-N-isopropilamidino) -bencimidazoil] pirrol, 2, 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) -bencimidazoil] pirrol, l-metil-2, 5-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] pirrol, 2, 5-bis- [2-{ 5- (2-imidazolino) }bencimidazoil] -1-metil-pirrol, 2, 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) bencimidazoil] —1-metilpirrol, 2, 5-bis- [2- (5-N-isopropilamidino) bencimidazoil] tiofeno, 2, 6-bis- [2-{ 5- (2-imidazolino) }bencimida-zoil] piridina, 2, 6-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] -piridina, 4,4' -bis- [2- (5-N-isopropilamidino) bencimidazoil] -1, 2-difenil-etano, 4,4' -bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) bencimidazoil] -2, 5-difenilfurano, 2, 5-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] benzo-[b] -furano, 2 , 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) bencimidazoil] benzo- [b] -furano, 2, 7-bis- [2- (5-N-isopro?il-amidino) bencimidazoil] fluoro, 2, 5-bis- [4- (3- (N-morfoli-nopropil) carbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (2-N,N-dimetil-aminoetilcarbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (3-N,N-dimetil- aminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (3-N-metil-3-N- fenilaminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (3- N,N8,Nll-trimetilaminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis- [3-amidinofenil] furano, 2 , 5-bis- [3- (N-isopropilamidi-no) ami- dinofenil] furano, 2, 5-bis- [3- [ (N- (2-dimetilaminoetil) amidino] fenilfurano, 2, 5-bis- [4- (N-2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) - amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N-tioetilcarbonil) amidi-nofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N-benziloxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis [4- (N-fenoxicarbonil) amidinofe-nil] furano, 2, 5-bis- [4- (N- (4-fluoro) -fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N- (4-metoxi) fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (1-acetoxietoxicarbonil) amidinofenil] furano y 2, 5-bis- [4- (N- (3-fluoro) fenoxicarbonil) amidinofenil] furano. Los procedimientos para preparar uno de los compuestos precedentes están descritos en las patentes US Nros. 5.428.051, 5.521.189, 5.602.172, 5.643.935, 5.723.495, 5.843.980, 6.172.104 y 6.326.395 o la solicitud de patente US con el número de publicación US 2002/0019437 Al. Los metabolitos de pentamidina son apropiados, asimismo, en la combinación antiproliferativa según la invención. La pentamidina se metaboliza en el organismo rápidamente en al menos siete metabolitos primarios. Algunos de estos metabolitos tienen una o varias acciones en común con la pentamidina. Los metabolitos de pentamidina presentan un efecto antiproliferativo cuando se combinan con un bencimidazol o uno de sus análogos. A continuación se muestran siete análogos de pentamidina.

Las combinaciones según la invención de compuestos de la fórmula I y de la fórmula V o sus análogos y sus metabolitos son apropiadas para el tratamiento de neoplasmas . Se puede llevar a cabo una terapia combinada sola o en combinación con otra terapia (p.ej., operación, radiación, quimioterapia, bioterapia) . Adicionalmente, una persona cuyo riesgo de desarrollar un neoplasma es mayor (p.ej., alguien que tiene predisposición genética, o alguien que tuvo previamente un neoplasma) , puede recibir un .tratamiento profiláctico para inhibir o retardar la formación de un neoplasma. La combinación de la quinesina-ATPasa Eg5/KSP con los compuestos de la fórmula V, pentamidina, sus análogos y/o sus metabolitos también es objeto de la invención. La posología y la frecuencia de la administración de cada uno de los compuestos de la combinación se puede controlar de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar tres veces por día por vía oral, mientras que el segundo compuesto se puede administrar una vez por día por vía intramuscular. Los compuestos también se pueden formular juntos, de modo que se logra una administración de ambos compuestos. Las combinaciones antiproliferativas según la invención también se pueden poner a disposición como componentes de un paquete farmacéutico. Los dos medicamentos se pueden formular juntos o por separado y en cantidades posológicas individuales . En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento para el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma, tal como cáncer, por medio de la administración de un compuesto de la fórmula (I) y (V) en combinación con un agente antiproliferativo. Agentes antiproliferativos apropiados comprenden los enumerados en la tabla 1. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+ Ej emplo 1 Reacción en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) La solución de la sal de TFA de 4- ter. -butilanilina en acetonitrilo (se tomó 4-ter. -butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol) en acetonitrilo (4 ml) , se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente TFA (0,38 g, 3,35 mmol) bajo agitación) se vertió rápidamente en una solución enfriada hasta 0°C de 3- hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmol) y 3, 4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y se agitó durante otros 60 min a esta temperatura. La solución de reacción se evaporó hasta sequedad y se separó por cromatografía en columna. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (620 mg, 1,84 mmol, 55 %) , que resultó como mezcla isomérica de cada uno de los compuestos racémicos trans/cis en la relación 13:1. Para separar los isómeros cis/ trans se tomó la sustancia sólida en HCl 0,1 N en isopropanol (20 ml) , se añadieron 100 ml de éter dietílico y 100 ml de ciciohexano y se cristalizó durante toda la noche a 4°C. Se filtró la sustancia sólida incolora, se lavó con un poco de éter dietílico y se secó. Se pudieron obtener 570 mg (1,52 mmol) de compuesto incoloro clorhidrato de rac-1. Las aguas madres se rotaron hasta sequedad y el isómero cis se purificó por cromatografía en columna y se convirtió en clorhidrato (70 mg, 0,19 mmol de una sustancia sólida incolora) . Se separaron menores cantidades de rac-1 y rac-2 por medio de HPLC quiral (2x Chiralpak AD 20 µm, eluyente: metanol) en los correspondientes enantiómeros y nuevamente se convirtieron en los clorhidratos. b. Reacción en presencia de hexafluoroisopropanol (HFIP) A fin de obtener mayores rendimientos de isómero cis, se utilizó hexafluoroisopropanol (HFIP) en lugar de TFA. Se disolvió 4-ter.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmol) y 3, 4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) en acetonitrilo (1 ml) , se añadió gota a gota a temperatura ambiente HFIP (0,56 g, 3,35 mmol) y se agitó durante otras 18 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó hasta sequedad y se separó por cromatografía en columna. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (485 mg, 1,44 mmol, 43 %) , que resultó como mezcla isomérica del correspondiente compuesto trans/cis racémico en la relación 1:1,6. Se produjo una separación de los isómeros tal como se describió en el punto a.). c. Reacción en presencia de cloruro de bismuto (III) A una suspensión de BiCl3 (0,21 g, 0,67 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml) se agregaron a temperatura ambiente 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmol) y 4-ter.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol) , cada uno disuelto en acetonitrilo (1 ml) , y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se vertió por goteo 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró sobre celite, el filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (850 mg, 2,51 mmol, 75 %) , que resultó como mezcla isomérica del correspondiente compuesto racémico trans/ cis en la relación 1:1,1. Una separación de los isómeros se llevó a cabo tal como se describió en el punto a.), d. Reacción en presencia de triflato de iterbio (III) A una suspensión de Yb(OTf)3 (0,42 g, 0,67 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml) se añadieron a temperatura ambiente 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmol) y 4-ter.-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), cada uno disuelto en acetonitrilo (1 ml) , y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se agregó gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró sobre celite, el filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (780 mg, 2,31 mmol, 69 %) , que resultó como mezcla isomérica del correspondiente compuesto racémico trans/cis en la relación 1:1,3. Una separación de los isómeros se llevó a cabo tal como se describió en el punto a.) . e. Reacción en presencia de triflato de escandio (III) A una suspensión de Sc (OTf) 3 (0,33 g, 0,67 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0,40 g) en acetonitrilo (2 ml) se añadieron a temperatura ambiente 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmol) y 4- ter. -butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol), cada uno disuelto en acetonitrilo (1 ml) , y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Luego se agregó gota a gota 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min más a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró sobre celite, el filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (620 mg, 1,84 mmol, 55 %), que resultó como mezcla isomérica -del correspondiente compuesto racémico trans/cis. Una separación de los isómeros se llevó a cabo tal como se describió en el punto a.) . f. Reacción en presencia de nitrato de cer-amonio (IV) (CAN) A una solución de 3-hidroxibenzaldehído (0,41 g, 3,35 mmol), 4- ter. -butilanilina (0,50 g, 3,35 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,28 g, 3,35 mol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió a temperatura ambiente CAN (0,37 g, 0,67 mmol) y se agitó durante otros 30 min más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (237 mg, 0,70 mmol, 21 %) , que resultó como mezcla isomérica del correspondiente compuesto racémico trans/cis en la relación 5:1. Una separación de los isómeros se llevó a cabo tal como se describió en el punto a.) . Ejemplo 2 a. Reacción en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) La solución de sal de TFA de 4-tiocianatoanilina en acetonitrilo (se tomó la tiocianatoanilina (0,46 g, 3,06 mmol) en acetonitrilo (4 ml) , se enfrió hasta 0°C y se añadió lentamente TFA (0,35 g, 3,06 mmol) bajo agitación) se vertió rápidamente en una solución enfriada hasta 0°C de 3-hidroxibenzaldehído (0,37 g, 3,06 mmol) y l-vinil-2-pirrolidinona (0,34 g, 3,06 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y se agitó durante otros 60 min a esta temperatura y durante 18 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró, se tomó con un poco de acetato de etilo y se cristalizó con éter dietílico. Se obtuvo una sustancia sólida incolora (390 mg, 1,06 mmol, 35 %) , que resultó como un isómero cis. Para separar los isómeros cis/trans, el filtrado se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna. Se obtuvo el isómero trans en forma de sustancia sólida incolora (160 mg, 0,44 mmol, 14 %) , Se separaron menores cantidades de rac-3 y rac-4 por medio de HPLC quiral (2x Chiralpak AD 20 µm, eluyente: metanol) en los correspondientes enantiómeros y se convirtieron en clorhidratos . De manera análoga, se obtuvieron los siguientes compuestos según la invención, utilizando los precursores correspondientes. En este caso, se obtuvieron los tiempos de retención indicados: Método A: Merck Hitachi LaChrom Gradiente 9 min Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 (durante 6 min) , 0:100 (1 min) , de vuelta a 80:20 (durante 1 min), agua/acetonitrilo Agua + TFA (0,1% vol) Acetonitrilo + TFA (0,1% vol) Columna: LichroCART 125-4 RP-LiChrospher 60, RP-select-B (5 µm/60 mm) Longitud de onda: 220 nm Método B: Merck Hitachi LaChrom Gradiente 9 min Velocidad de flujo: 1,5 ml/min de 80:20 a 0:100 (durante 6 min) , 0:100 (1 min) , de vuelta a 80:20 (durante 0,8 min), agua/acetonitrilo Agua + TFA (0,1% vol) Acetonitrilo + TFA (0,1% vol) Columna: Lichrospher RP-select-B (5 µm/125 mm) Longitud de onda: 220 nm Método C: Agilent Serie 1100 Gradiente 3,5 min Velocidad de flujo: 2 ml/min de 80:20 a 0:100 (durante 2,3 min) , 0:100 (0,5 min) , de vuelta a 80:20, agua/acetonitrilo Agua + TFA (0,1% vol) Acetonitrilo + TFA (0,1% vol) Columna: muestra de investigación prueba ß, Chromolith Performance RP-18e (3 µm/100 mm) Longitud de onda: 220 nm Ejemplos 3 - 561 + Tiempos de Método 1 * retención [min] 328 5,65 286 4,69 A 328 6,08 A A 300 4,59 A 73 15 '25 477 4,8 93 350 6,05 336 3,015 C 356 4,91 A 338 5.17 352 5,15 A C 351 6,64 A 356 5,31 (175) (176) Quiral 368 5,25 (181) (182) 328 5.01 A 312 1,213 C 322 6.53 ? A (202) Quiral 356 5,73 B 88 A 352 6,08 A 326 2.242 (261) Quiral <262> Quiral 328 6,53 B (265) (266) (267) Quiral 359 5,46 B 09 A (275) Quiral / ,OH (278) (279) 440 1,378 A 354 1,903 C 318 2,259 (307) Quiral 300 5.8 281 3,63 310 4.93/5.07 A (318) Quiral (319) Quiral 356 6,11 A (327) (328) Quiral HO. \ (337) Quiral 449 6.64 A (338) Quiral 375 6,46 A (355) Quiral (358) Quiral Quiral 25 25 15 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 10 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 15 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 20 25 {575) Quiral (577) Quiral (S82) Quiral .(6T0) Quíral 25 20 25 20 25 25 25 25 20 25 25 25 20 25 25 En este caso, se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I de los ejemplos 562 a 654, ya que muestran un mayor efecto según la invención. Ejemplo A: Ensayo I La determinación de la eficacia de los compuestos según la invención se puede realizar, p.ej., a través de la actividad de la Eg5-ATPasa, que se mide por la regeneración enzimática del producto ADP en ATP por medio de la piruvato quinasa (PK) y posterior acoplamiento en una reacción de lactato-deshidrogenasa dependiente de NADH (LDH) . Mediante el acoplamiento a LDH dependiente de NADH se puede seguir la reacción a través del cambio de la extinción a 340 nm. La regeneración del ATP garantiza, al mismo tiempo, que la concentración del sustrato permanezca constante. La modificación de la extinción por unidad de tiempo se analiza gráficamente y se realiza una regresión lineal en el campo lineal visual de la reacción. Ejemplo B: Ensayo II La combinación del antiprotozoico pentamidina y los inhibidores de la quinesina-ATPasa Eg5/KSP lleva a mayores efectos inhibidores en ensayos de proliferación celular con la linea celular de carcinoma de colon HCT116. Los inhibidores de Eg5 alteran la actividad de la ATPasa e inhiben el curso del ciclo celular debido a una falla en la separación de los polos del huso. La determinación de la eficacia de los compuestos de la fórmula I según la invención en combinación con compuestos de la fórmula V y/o medicamentos de la tabla I se puede mostrar en ensayos de combinación de la siguiente manera: Se siembran 103 a 104 células de una linea celular definida (HCT116, Coló 205, MDA-MB 231, etc.) por cavidad en una placa de microtitulación de 96 cavidades y se cultivan durante la noche en condiciones estándar. Para las sustancias de la combinación a ensayar se prepararon 10-50 mM de soluciones madre en DMSO. Se combinaron series de diluciones (por lo general, etapas de dilución triples) de cada una de las sustancias en forma de un esquema de pipeteado (véase el esquema más abajo), manteniendo constante una concentración final de DMSO de 0,5 % (v/v). Las células se mezclaron a la mañana siguiente con las mezclas de sustancias y se incubaron durante otras 48 horas más en las condiciones de cultivo. Al terminar el cultivo, se llevó a cabo una tinción de las células con cristal violeta. Tras extraer el cristal violeta de las células fijadas, se midió la absorción a 550 nm por fotometría espectral. Se pude tomar como medida cuantitativa para las células adherentes existentes. Esquema compuestos de la fórmula I Los siguientes resultados brindan indicaciones ilustrativas de la inhibición del ciclo celular por medio del compuesto 112 según la invención, Monasterol y pentamidina en experimentos individuales: - Se trataron células HCT116 durante 24 horas con las concentraciones dadas de los compuestos, se elaboraron para el análisis de yoduro de propidio con un BD-FACS-Scan, a fin de determinar el contenido de ADN de las poblaciones de células tratadas. Se indica el porcentaje de células en la fase G0/G1 (ADN no replicado) , fase S (fase de replicación del ADN) y fase G2/M (ADN duplicado previo a la mitosis) . Se contaron 10000 eventos para cada concentración. Se destacaron las modificaciones llamativas de la acumulación de G2/M. 112 (inhibidor de Eg5 según la invención) : µM Gl S G2/M 0 36 43 21 0,0032 36 44 21 0,016 36 43 21 0,08 35 42 23 0,4 7 7 86 2 0 15 85 Monastrol (inhibidor de Eg5 del estado de la técnica) µM Gl S G2/M 0 41 38 21 0,08 35 39 25 0,4 34 38 28 2 33 42 25 10 34 39 27 50 14 33 52 Isotionato de pentamidina µM Gl S G2/M 0 36 42 22 0,016 36 42 22 0,08 35 44 21 0,4 33 45 22 2 32 44 24 10 32 32 32 Los siguientes resultados brindan indicaciones ilustrativas de la inhibición del ciclo celular por medio del compuesto 112 según la invención o monasterol y pentamidina en experimentos combinados: Terapia combinada: 112 más pentamidina Se incubaron células HCT116 en placas de 96 cavidades con una densidad de 2500 o 5000 células/cavidad durante la noche a 37 °C. Al dia siguiente se añadió una matriz de concentración de pentamidina y los compuestos indicados, y se incubaron las células durante 48 horas más. Las células se tiñeron luego con cristal violeta y se midió la absorción después de la extracción del colorante. El valor de absorción reproduce la cantidad de células en la cavidad.

Esquema de pipeteado: Resultados : Matriz superior: DO550 nm segundo plano corregido Matriz media: % del control (el valor del 100% es para las células tratadas con vehiculo menos la señal de segundo plano) Campo inferior: valores de inhibición - veces (es decir, el valor 100%/x% es una inhibición de - veces de la proliferación . Tabla 2 Representación gráfica de los datos: Los datos se representaron en la Fig. 1 como curvas de concentración (cada linea representa una curva con una con dada de pentamidina) Terapia combinada: Monastrol más pentamidina Esquema de pipeteado: Resultado: Matriz superior: DO550 nm segundo plano corregido Matriz media: % del control (el valor 100% es para las células tratadas con vehiculo menos la señal de segundo plano) Campo inferior: valores de inhibición - veces (es decir, el valor 100%/x% es para una inhibición - veces de la proliferación) .

Tabla 3 Representación gráfica de los datos: Los datos se representaron en la Fig. 2 como curvas de concentración (cada linea representa una curva con una concentración de pentamidina dada) Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: Ejemplo C: Frascos-ampolla para inyectables Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo. Ejemplo D: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo E: Solución Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo F: Ungüento Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

Ejemplo G: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal qµe cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. Ejemplo H: Grageas Análogamente al ejemplo G se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante. Ej emplo I : Cápsulas Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo qµ.e cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. Ejemplo J: Ampollas Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Descripción de las Figuras FIGURA 1 Representación gráfica de los datos de la tabla 2 Los datos se representaron como curvas de concentración de la sustancia de la fórmula 112. Cada línea representa una curva con una concentración de pentamidina dada. FIGURA 2 Representación gráfica de los datos de la tabla 3 Los datos se representaron como curvas de concentración de la sustancia monastrol . Cada línea representa una curva con una concentración de pentamidina dada. FIGURA 3 a FIGURA 25 Espectros RMN de compuestos representativos de la fórmula I. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la presente descripción de la invención, es el que resulta claro de la presente descrpcion de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en la siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I caracterizado porque: W es CH o N, RX, R2, R3 son, de modo independiente entre sí, H, R, A, arilo, heteroarilo, Hal, ~(CY2)n-SA, - (CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3/ -0CF3, -OA, - (CY2)n-OH, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, - (CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-0C0A, -SCF3, (CY2)n- C0NR2, -(CY2)n-NHC0A, - (CY2)n-NHS02A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirolidona, CH (CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH (CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH ( CH2 ) nNR2 , CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)narilo, CH (CH2)nheteroarilo, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH (CH2) nX(CH2)narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCONR2 , XCONR ( CH2 ) nNR2 , N [ ( CH2 ) nXCOOR] CO ( CH2 ) narilo , N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) naril? , N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) nXarilo , N[(CH2)nXR]S02(CH2)narilo, N[ ( CH2 ) nNRCOOR] CO(CH2)nar i lo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N [ ( CH2 ) nNR2 ] CO ( CH2 ) nNRari lo , N[ (CH2)nNR2]S02(CH2)narilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2)nheteroarilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2)nXheteroarilo, N[ (CH2)nXR]S02(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNRCOOR] CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]S02(CH2) nheteroarilo, 0(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2, R1 y R2 también son juntos -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N-, Y es H, A, Hal, A es alquilo o cicloalquilo, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por H, Hal es F, Cl, Br o I, R es H o A, en caso de radicales gemínales R también son juntos -(CH2)5-, -(CH2)4-, -(CH2) -X- (CH2)2 o -(CH2)2-Z-(CH2)2, R4, R5 son, , de modo independiente entre sí, H o un radical de N-pirolidona insustituida o mono o polisustituida con OR, N02, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 o SR, arilo o heteroarilo, -X-(CH2)2OR, -X- CO(CH2)nCH3/ -X-(CH2)2NR2, R1, Sarilo, Oarilo, CH2Si(CH3)3, o juntos son -X(CR2)2-, -X-(CR2)3-, -X- ( CHCH2OR) ( CH2 ) 2- , - - ( CHCH2NR2 ) ( CH2 ) 2- , -X ( CH2 ) 2NR2 , -(CR2)3-, -(CR2) -,-CR=CR-CR=CR-, -XCHQ (CR2) 2-, - XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R, -XC [ (CH2) nOR] 2CH2CH2-, X es 0, S o NR, Q es CH2Hal, CHO, C0Ra, CH2Ra , CH20C0Ra, CH2NC0R1, CH2N(R1)2, CH2OR1, CH20C0N(R1)2, CH2OCOOR1, CH2NHCON(R1)2, CH2NHCOOR1, ? OR, NHR2, NR2, NR(CH2)narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical de N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[ ( CH2 ) nNHCOOR] COarilo, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X (CH2)nX (CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2) nO (CH2)nOH, (CH2)nCOOR, 0(CO)NR(CH2) nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[ (CH2)nXR] CO (CH2)narilo, N [ ( CH2 ) nXR] CO ( CH2 ) nheteroarilo , N [ ( CH2 ) nNR2 ] CO ( CH2 ) nhet eroar i lo , N [ ( CH2 ) nNR2 ] CO ( CH2 ) nRX , N(R) (CH2)nN(R)COOR, XCOO ( CH2 ) nNR2 , OS02A, OS02CF3, OS02Ar, 0C0NR2, 0CH2(CH2)nNR2 es CH2, X, CHCONH2, CH (CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)narilo, CH (CH2)nheteroarilo, CHÍCH^R1, N (CH2 ) nCOOR, CH (CH2 ) nX (CH2) narilo, CH ( CH2 ) nX ( CH2 ) nheteroarilo , N ( CH2 ) nCONR2 , XCONR ( CH2 ) nNR2 , N [ ( CH2 ) nXCOOR] CO ( CH2 ) narilo , N[ (CH2)nXR-]CO(CH2)narilo, N[ (CH2)nXR] CO (CH )nXarilo, N[ (CH2)nXR]S02(CH2)narilo, N[ ( CH2 ) nNRCOOR] CO(CH2)nar i lo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRarilo, N[(CH2)nNR2]S02(CH2)narilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2)nheteroarilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2)nXhet eroar ilo, N [ ( CH2 ) nXR] S02 ( CH2 ) nheteroarilo , N[ ( CH2) nNRCOOR] CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]S02(CH2) nheteroarilo, 0(CH2)nNR2, X ( CH2 ) nNR2 , NCO ( CH2 ) nNR2 , es arilo o heteroarilo insustituido o mono o polisustituido con arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido con Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2, R7 es (C=0)-R, (C=0)-NR , (C=0)-OR, H o A, m es 0, 1 o 2, y n es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, así como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, t- butilo, -CH(CH3) CHCH3, isopropilo, etilo o metilo.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R2 es F o H.

4. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-3 , en donde R3 es F o H.

5. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 es preferentemente uno de los siguientes grupos, siempre ue R5 signifique H: O -X-(CH2)2-NR. X y R presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

6. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R5 es H.

7. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R5 junto con R4 adopta uno de los siguientes significados: en donde X, R y R presentan el significado indicado en la reivindicación 1.

8. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porgue R6 es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo insustituido o mono o polisustituido con Hal, CN, N02 , OH, CF3 , OCH(CF3)2, OCOCH3 o A.

9. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque Rc es uno de los siguientes grupos

10. Compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R7 es H.

11. Compuestos de las subfórmulas IA a ID: caracterizados porque R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X presentan el significado indicado en la reivindicación 1 y R8 es H, CH20R o CH2NR2 .

12. Compuestos de las subfórmulas A y B: caracterizados porque R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, así como su racemato u otras mezclas enantioméricas .

13. Compuestos de las subfórmulas II a I45a: 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

14. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1-13 , así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde R6 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, Y con un compuesto de la fórmula IV, cuyo isómero de enlace doble (isómero E) o sus mezclas en donde R4 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y opcionalmente se transforma un radical R7, que es H, en un radical R7, que presenta un significado distinto de H, y/u opcionalmente se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales .

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia de un ácido protónico o un ácido de Lewis.

16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia de ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, cloruro de bismuto (III) , triflato de iterbio (III) , triflato de escandio (III) o nitrato de cer-amonio (IV) .

17. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 a 13 y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes .

18. Mezcla que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, así como cantidad de uno o varios compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos, en caracterizada porque Y' y Z' son cada uno, de modo independiente entre sí, O o N, R9 y R10 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, OH, halógeno, Oal uilo Cl-10, OCF3, N02 o NH2, n es un número entero entre 2 y 6, cada uno incluido, R8 y R11 están cada uno, de modo independiente entre sí, en posición meta o para y están seleccionados del grupo : 19 Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde como compuesto de la fórmula V se usan pentamidina o sus sales. 20. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 a 13, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones o de la mezcla de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden ser afectadas por la inhibición, la regulación y/o la modulación de la proteína motora mitótica Eg5. 21. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 13 o de la mezcla de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cancerosas . 22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde las enfermedades cancerosas están acompañadas de un tumor proveniente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, el tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón. 23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblasto as y carcinoma de mama y carcinoma de colon. 24. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la enfermedad a ser tratada es un tumor del sistema sanguíneo e inmune. 25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica . 26. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 a 13 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios compues tos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos , en donde Y' y Z' cada uno, de modo independiente entre sí, significan O o N, R9 y R10 son cada uno, de modo independiente entre sí, H, OH, halógeno, Oalquilo Cl-10, OCF3 , N02 o NH2 , n es un número entero entre 2 y 6, cada uno incluido, y R8 y R11 están cada uno, de modo independiente entre sí, en posición meta o para y están seleccionados del grupo en donde los compuestos de la fórmula I y los compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos se administran simultáneamente o distanciados 14 días entre sí en cantidades que son suficientes para inhibir el crecimiento de un tumor u otras células hiperproliferativas . 27. Uso de acuerdo con la reivindicación 26, en donde como compuesto de la fórmula V se usan pentamidina o sus sales. 28. Uso de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 a 13 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis. 29. Compuestos de la fórmula I, caracterizados porgue Q es CH2Ra y Ra presenta uno de los siguientes significados: NHR2 , NR2 , NR (CH2 ) narilo , NR(CH2)nOR, COOR, radical de N-pirrolidona , OCOR, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO (CH2)narilo, N [ (CH2 ) nNHCOOR] COarilo , R1 , N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX (CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, 0(CO)NR(CH2)nOR, 0(C0) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N[ (CH2)nXR] CO (CH2)narilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N (R) (CH2) nN(R) COOR, XCOO ( CH2 ) nNR2 , OS0A, OS02CF3, OS02Ar, OCONR2 u OCH2 ( CH2 ) nNR .