EA015352B1 - Замещенные 5-фенил-3,6-дигидро-2-оксо-2h-1,3,4-тиадиазины - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I)в которой R, R, m, Q и В имеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности Met киназы, и могут применяться, в частности, для лечения опухолей.

Description

Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств.

Настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции передачи сигналов с помощью киназ, в особенности тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, а также к фармацевтическим композициям, которые содержат указанные соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, индуцированных киназой.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям и к применению соединений, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции сигналов с помощью Ме! киназы.

Одним из основных механизмов, с помощью которого осуществляется клеточная регуляция, является трансдукция внеклеточных сигналов через мембрану, что, в свою очередь, модулирует биохимические пути передачи сигналов в клетке. Фосфорилирование белков представляет собой один путь, с помощью которого внеклеточные сигналы передаются от молекулы к молекуле, что в результате приводит к ответной реакции в клетке. Эти каскады трансдукции сигналов в высокой степени регулируются и часто перекрываются, очевидно, вследствие существования многих протеинкиназ, а также фосфатаз. Фосфорилирование белков преимущественно происходит в остатках серина, треонина или тирозина, поэтому протеинкиназы классифицируют по специфичности их участков фосфорилирования, то есть серин/треониновые киназы и тирозинкиназы. Поскольку фосфорилирование представляет собой широкораспространенный процесс в клетках, а фенотипы клеток значительно зависят от активности этих путей, то в настоящее время полагают, что многие болезненные состояния и/или заболевания могут быть вызваны или аберрантной активацией или функциональными мутациями в молекулярных компонентах киназных каскадов. Следовательно, характеристике этих белков и соединений, способных регулировать их активность, уделяется пристальное внимание (для обзора см. ХУетДет-ОррепНеппег и др. Рйагта. &. Тйегар., 2000, 88, 229-279).

Роль рецепторной тирозинкиназы Ме! в образовании и развитии опухолей у людей и возможность ингибирования НОР (фактор роста гепатоцитов)-зависимой активации Ме! описаны 8. ВейНои и др. в Опсодепе, т. 23, № 31, сс. 5387-5393 (2004). Ингибитор 8И11274, раскрытый в этом источнике, пирролиндолиновое соединение, потенциально пригоден для борьбы со злокачественным новообразованием.

Другой ингибитор Ме! киназы для лечения злокачественного новообразования описан 1.О. СНпйепкеп и др. в Сапсег Век. 2003, 63(21), 7345-55.

Дальнейший ингибитор тирозинкиназы для борьбы со злокачественным новообразованием описан Н. Ηον и др. в С11шса1 Сапсег ВекеагсН т. 10, 6686-6694 (2004). Соединение РНА-665752, производное индола, направлено против НОР рецептора с-Ме!. Кроме того, в этом документе описано, что НОР и Ме! оказывают существенное влияние на злокачественность различных видов рака, таких как, например, множественная миелома.

Поэтому является желательным синтезировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов с помощью тирозинкиназ и/или серин/треонин киназ, в частности Ме! киназы, и это составляет задачу настоящего изобретения.

Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.

Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют передачу сигналов Ме! киназами, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения заболеваний и состояний, индуцированных Ме! киназой, таких как ангиогенез, рак, образование, рост и распространение опухолей, артериосклероз, заболевания глаз, такие как дегенерация желтого пятна, связанная со старением, образование новых сосудов в хориоидальной оболочке и диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания, артрит, тромбоз, фиброз, гломерулонефрит, нейродегенерация, псориаз, рестеноз, заживление ран, отторжение трансплантата, нарушения обмена веществ и заболевания иммунной системы, а также аутоиммунные заболевания, цирроз, диабет и заболевания кровеносных сосудов, включая нестабильность и проницаемость, и др., у млекопитающих.

Солидные опухоли, в особенности быстрорастущие опухоли, можно подвергать лечению с применением ингибиторов Ме! киназы. Такие солидные опухоли включают моноцитарный лейкоз, рак головного мозга, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточный рак легкого.

Настоящее изобретение относится к способам регуляции, модуляции или ингибирования Ме! киназы для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Ме! киназы. В частности, соединения формулы I также могут применяться для лечения определенных типов злокачественных новообразований. Кроме того, соединения формулы I могут применяться для обеспечения дополнительного или синергетического действий при определенных существующих химиотерапиях при лечении злокачественных новообразований и/или могут применяться для восстановления эффективности определенных существующих химиотерапий и лучевых терапий.

- 1 015352

Соединения формулы I также могут применяться для выделения и исследования активности или экспрессии Ме! киназы. Дополнительно, они чрезвычайно пригодны для применения в диагностических способах при заболеваниях, связанных с нерегулируемой или нарушенной активностью Ме! киназы.

Может быть продемонстрировано, что соединения в соответствии с изобретением обладают антипролиферативным действием в условиях ίη νίνο на модели ксенотрансплантированной опухоли. Соединения в соответствии с изобретением вводятся пациенту с гиперпролиферативным заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения в результате восстановления ткани и т.д. Эти соединения пригодны для профилактических или терапевтических целей. Как используется настоящее изобретение, термин лечение применяется для обозначения как предотвращения заболеваний, так и лечения ранее существующих состояний. Предотвращение пролиферации достигают путем введения соединений в соответствии с изобретением до явного развития заболевания, например для предотвращения роста опухолей, предотвращения метастатического роста, уменьшения рестеноза, связанного с сердечно-сосудистой хирургией и т.д. Альтернативно, соединения применяются для лечения продолжающихся заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.

Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.

Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях ίη νί!το. В общем случае культуру клеток объединяют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам индуцировать гибель клетки или ингибировать миграцию, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях ίη νί!το можно использовать культивируемые клетки из образца биопсии. Затем подсчитывают жизнеспособные клетки, оставшиеся после обработки.

Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение в общем случае продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто существенное уменьшение, например по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока, по существу, в организме не будет определяться нежелательные клетки.

Для идентификации пути сигнальной трансдукции и определения взаимодействия между различными сигнальными путями различными учеными были разработаны приемлемые модели или модельные системы, например модели на основе культур клеток (например, 1<11\\ща и др., ЕМВО, 1997, 16, 2783-93) и модели трансгенных животных (например, \У1Ше и др., Опсодепе, 2001, 20, 7064-7072). С целью проверки определенных этапов каскада для сигнальной трансдукции можно использовать соединения, которые препятствуют этому процессу (например, 8!ерйеп5 и др., Вюсйешюа1 1., 2000, 351, 95-105). Соединения в соответствии с изобретением могут также быть полезными в качестве реагентов для тестирования зависимых от киназы путей сигнальной трансдукции у животных и/или на моделях культур клеток, а также на любом из клинических расстройств, указанных в данной заявке.

Измерение киназной активности представляет собой известный способ, который может осуществить любой специалист в данной области. Общие аналитические системы для определения киназной активности с субстратами, например гистоном (например, А1е881 и др., ЕЕВ8 Ье!!. 1996, 399, 3, стр. 333-338) или основным миелиновым белком описаны в литературе (например, Сатро5-Сопха1ех. В. и С1еппеу, 1т., ЕВ. 1992, 1. Вю1. СНет. 267, стр. 14535).

Для идентификации ингибиторов киназы доступными являются различные аналитические системы. В исследовании сцинтилляционной схожести (8огд и др., 1. о£ Вюто1еси1ат 8стеешпд, 2002, 7, 11-19) и анализе флэш-планшетов измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с у АТР. В присутствии ингибиторного соединения не выявляется никакого сигнала или выявляется снижение радиоактивного сигнала. Кроме того, в качестве аналитических способов являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТВ-ЕВЕТ) и флуоресцентной поляризации (ЕР) (81118 и др., 1. Вюто1еси1ат 8стеешпд, 2002, 191-214).

В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЬ18А используются специфические фосфоантитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антиовечьего антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Во§8 и др., 2002, Вюсйет. 1.).

Существует много заболеваний, связанных с нарушением регулирования пролиферации клеток и клеточной гибели (апоптоза). Состояния, которые представляют интерес, включают, но не ограничиваясь только ими, следующие состояния. Соединения в соответствии с изобретением являются полезными для

- 2 015352 лечения разнообразных состояний, при которых существует пролиферация и/или миграция клеток гладкой мускулатуры и/или воспалительных клеток в слой интимы сосудов, что приводит к ограниченному потоку крови через этот сосуд, например, в случае неоинтимальных окклюзивных повреждений. Окклюзивные заболевания трансплантированных сосудов, которые представляют интерес, включают атеросклероз, коронарное сосудистое заболевание после трансплантации, стеноз в результате пересадки вен, перианастомотический рестеноз в результате введения протеза, рестеноз после ангиопластики или внедрения стента и т.п.

Уровень техники

Другие тиадиазиноны описаны в Ж.) 03/037349.

4,5-Дигидропиразолы для лечения злокачественного новообразования описаны в Ж.) 03/079973 А2. Производные хинолина описаны в качестве Ме! киназы в ЕР 1411046 А1.

Производные пирролиндолина описаны в качестве ингибиторов Ме! киназы из АО 02/096361 А2.

Сущность изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

К¹ представляет собой Н, А, На1, ОН, ОА, 8О₂А, ΝΟ₂, СООН, СООА или ΟΝ,

К² представляет собой Н,

В представляет собой ННСОО(СН₂)_ПК³ или NΗСО(СΗ₂)_ηК³,

С) отсутствует или представляет собой линейный или разветвленный алкилен, содержащий 1-4 атомов углерода,

К³ представляет собой К¹, Не!, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен К⁴,

К⁴ представляет собой А, На1, ОН, ОА, 8Н, 8А, 8ОА, 8О₂А, ΝΟ₂, ΝΗ₂, ΝΗΑ, ΝΑΑ', 8Ο₂ΝΗ₂, 8Ο₂ΝΗΑ, 8О^АА, СОЫН₂, СОИНА, СОNΑΑ', тСОА', т8О₂А', СООН, СООА или СЫ,

Не! представляет собой моно- или бициклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двух- или трехзамещен К⁴, СНО, СОА, =8, =ИН, =NΑ и/или =О (карбонильным кислородом),

А, А', каждый независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Е, С1 и/или Вг, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода или циклоалкилалкилен, содержащий 4-10 атомов углерода,

На1 представляет собой Е, С1, Вг или I, т представляет собой 0 или 1, η представляет собой 0, 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам, а также гидратам и сольватам указанных соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моногидраты или дигидраты или алкоголяты.

Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.

Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.

Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιη!. I. Рйагт. 115, 61-67 (1995).

Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания,

- 3 015352 синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы, расстройства или побочных действий или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пп.1-11 и их фармацевтически приемлемых производных, солей, сольватов и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы 1а

в которой

В представляет собой ΝΗ₂, и

К¹, В², т и 9 имеют значения, указанные в п.1, превращают в соединение формулы I, в котором

В представляет собой ΝΗΟΟΟ(ΟΗ₂)_ηΒ³, путем взаимодействия соединения формулы О со связующим реагентом, выбранным из группы:

а) изопроилиден хлорформиата,

б) η-нитрофенил хлорформиата,

в) дифосгена,

г) трифосгена, и соединением формулы II

НО(СН2)пК³ II в которой η и В³ имеют значения, указанные в п.1, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.

При указании выше и ниже, радикалы К¹, К², и В имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.

А или А' представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил.

А наиболее предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.

Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Циклоалкилалкилен предпочтительно представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил или циклогептилметил.

Независимо от дальнейших замещений, Не! предпочтительно представляет собой, например, 2- или

3- фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-,

4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или

5- бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бенздиоксол-5-ил, 1,4-бенздиоксан-6-ил, 2,1,3бензотиадиазол-4-, -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил.

Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.

- 4 015352

Независимо от дальнейших замещений Не! также может представлять собой, например, 2,3дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно

2.3- метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил,

3.4- (дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бенздиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1Н-хиназолинил, 2,3дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Не! предпочтительно представляет собой моноциклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, который может быть одно- или двухзамещен А и/или =0 (карбонильным кислородом). Не! более предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, имидазолидинил, пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, индолил или индазолил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А.

В¹ предпочтительно представляет собой Н, На1, А, ОН, ОА, §0₂Λ, ΟΝ, Ν0₂, СООА или СООН, в частности С1, наиболее предпочтительно 4-С1.

В² предпочтительно представляет собой Н или На1.

В предпочтительно представляет собой МНС00(СН₂)_пВ³, кроме того, NНС0(СН₂)_ηВ³.

Радикал В предпочтительно находится в мета-положении по отношению к О.

О предпочтительно представляет собой СН₂, СН(СН₃) или СН(СН₂СН₃).

В³ предпочтительно представляет собой Не! или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен В⁴.

В³ более предпочтительно представляет собой 2-гидроксиэтил, пирролидинил, Ν-метилпирролидинил-, морфолин-4-ил, 3-(№№диэтиламино)пропил. 3-(№№диметиламино)пропил. метил, этил, пропил, пиридил, 1-метилпиперазин-4-ил, пиперазин-4-ил,

В⁴ предпочтительно представляет собой ОН, амино, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, трет-бутиламино, изопропиламино,

На1 предпочтительно представляет собой Р, С1 или Вг, но также и I, более предпочтительно Р или С1.

Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или разными, то есть их значения являются независимыми друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами Ει-Π, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых в Р1 В¹ представляет собой Н, На1, А, ОН, ОА, §0₂Л, СН Ν0₂, СООА или СООН;

в В В² представляет собой Н или На1;

в В Не! представляет собой моноциклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов Ν и/или О, который может быть незамещен или одно- или двухзамещен А;

в И О представляет собой СН₂, СН(СН₃) или СН(СН₂СН₃);

в В В³ представляет собой Не! или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен В⁴;

в В В⁴ представляет собой ОН, НН₂, ΝΗΑ или ΝΑΑ';

в А, А', каждый независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или хлором;

в Ш Не! представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1,3оксазолидин-3-ил, имидазолидинил, пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, индолил или индазолил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А;

- 5 015352 в Ιί Е¹ представляет собой Н, На1, А, ОН, ОА, 8О₂А, ΟΝ, ΝΟ₂, СООА или СООН,

В² представляет собой Н или На1,

Е¹ и В² вместе также представляют собой метилендиокси,

В представляет собой ΝΗΟΟΟ(ΟΗ₂)_ηΕ³ или ΝΗΟΟ(ΟΗ₂)_ηΕ³,

О представляет собой СН₂, СН(СН₃) или СН(СН₂СН₃),

В³ представляет собой Не! или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен В⁴,

В⁴ представляет собой ОН, ΝΗ₂, ΝΗΑ или ΝΑΑ',

А, А', каждый независимо друг от друга, представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или хлором,

Не! представляет собой моноциклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов Ν и/или О, который может быть незамещен или одно- или двухзамещен А,

На1 представляет собой Р, С1, Вг или I, т представляет собой 0 или 1, η представляет собой 0, 1, 2 или 3;

и его фармацевтически пригодные производные, соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег зе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НонЬеп-ХУеу! Ме!бойеп йег отдашзсбеп Сбеиие [Методы органической химии], СеогдТЫете-Ует1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег зе, но о которых здесь подробно не упоминается.

Исходные соединения формул 1а и II, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег зе.

Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы Р1 со связующим реагентом, выбранным из группы:

а) изопроилиден хлорформиата,

б) η-нитрофенил хлорформиата,

в) дифосгена,

г) трифосгена, с соединением формулы II. Взаимодействие предпочтительно осуществляют путем реакции в одном сосуде.

Обычно реакцию осуществляют в инертном растворителе.

В зависимости от применяемых условий, продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -15 до 150°, обычно в интервале от -5 до 90°, более предпочтительно в интервале от 20 до 60°С.

Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительными являются ТГФ, дихлорметан и/или ДМФА.

Обычно реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ΌΓΡΕΑ, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.

Прибавление гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия, также может являться благоприятным.

Фармацевтические соли и другие формы

Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помо

- 6 015352 щью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(111), железа(11), лития, магния, марганца(111), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как Ц-Сд-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-Ц-Сд-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; С₁₀-С₁₈-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С₁-С₄-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем

- 7 015352 приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т. п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими свя

- 8 015352 зующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или β-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара, или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т. п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-е-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блоксополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как, в общем, описано в Рйагтасеи11са1 Кекеагсй, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спрееев, аэрозолей или ма

- 9 015352 сел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа.

Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.

Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:

(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.

Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффек

- 10 015352 тивное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме.

Применение.

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, вызванных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы.

Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.

Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п.

Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п.

Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки.

Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения.

Выражение заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозикиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования, в особенности быстрорастущих опухолей.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I, и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы.

Предпочтение в настоящем изобретении отдается Ме! киназе.

Предпочтительным является применение соединений формулы I, и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями в соответствии с п.1.

- 11 015352

Особенно предпочтительным является применение для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме! киназы соединениями в соответствии с п.1. Наиболее предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль.

Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка и/или гортани.

Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы.

Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковое средство относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака.

Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:

(ί) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и цитодифференцирующие средства (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в трансконфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ΐίϊ) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);

(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб [Негсерйи™ ] и анти-егЬЬ1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин-треонин киназы, например, ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы БОЕК семейства тирозинкиназ, такие как Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΆΖΌ1839), Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, Ο8Ι-774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;

(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов, (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб |Λνα5ΐίη™|. соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент XVО 97/22596, XVО 97/30035, ΧνΟ 97/32856 и XVО 98/13354) и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин);

(νί) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных заявках на патент νΟ 99/02166, νΟ 00/40529, νΟ 00/41669, νΟ 01/92224, νΟ 02/04434 и ΧνΟ 02/08213;

(νίί) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени,

- 12 015352 такая как 1818 2503, антисмысловая терапия на основе гена газ;

(νΐΐΐ) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВКСЛ1 или ВКСЛ2, ΘΌΕΡΤ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и (ΐχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях еx νίνο и ш νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител.

Лекарственные средства, приведенные ниже в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I.

Таблица 1.
Алкилирующие агенты	Циклофосфамид Ломустин Бусульфан Прокарбазин Ифосфамид Алтретамин

	Мелфалан Эстрамустин фосфат Гексаметилмеламин Мехлороэтамин Тиотепа Стрептозоцин Хлорамбуцил Темозоломид Дакарбазин Семустин Кармустин
Платиновые агенты	Цисплатин Карбоплатин Оксалиплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕЭ) Спироплатин Лобаплатин (Ае(ета) Карбоксифталатоплатинум Сатраплатин (ЛоИпзоп Тетраплатин МаНЪеу) Ормиплатин ВВК-3464 Ипроплатин (НоНгпапп-Ъа КосИе) 8М-11355 (8итйото) АР-5280 (Ассезз)
Антиметаболиты	Азацитидин Томудекс Гемцитабин Триметрексат Капецитабин Деоксикоформицин 5- фторурацил Флударабин Флоксуридин Пентостатин 2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед 6- Меркаптопурин Гидроксимочевина б-Тиогуанин Децитабин (ЗирегОеп) Цитарабин Клофарабин (Βίοεηνίβΐοη) 2-фтордезоксицитидин Ирофулвен (ΜΟΙ РЬаггпа) Метотрексат ЭМЦС (НоИтапп-Ьа Идатрексат ЕосЬе) Этинилцитидин (Та1Ьо )
Ингибиторы топоизомеразы	Амсакрин Рубитекан (ЗирегОеп) Эпирубицин Эксатекан мезилат Этопозид (ОайсЫ) Тенипозид или Хинамед (СЬетОепех) митоксантрон Гиматекан (8щша- Таи) Иринотекан (СРТ-11) Дифломотекан (ВеаиГоиг- 7-Этил-10- 1рзеп) гидроксикамптотецин ТА8-103 (Тайю) Топотекан Элзамитруцин (Зресйит) Дексразоксанет 1-107088 (Метек & Со) (ТороТаг§е1) ΒΝΡ-1350 (ВюЫитепк) Пиксантрон (ИоуизрЕагта) СКО-602 (СЬоп§ Кип Аналог ребеккамицина Эап§) (ΕχεΙϊχίΒ) ΚΥ/-2170 (Куоууа Накко) ВВК.-3576 (ЕГоуизрЕагта)
Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин Амонафид (Актиномицин Э) Азонафид

- 13 015352

	Доксорубицин Антрапиразол (Адриамицин) Оксантразол Деоксирубицин Лозоксантрон Валрубицин Блеомицин сульфат Даунорубицин (Бленоксан) (Дауномицин) Блеомициновая кислота Эпирубицин Блеомицин А Терарубицин Блеомицин В Идарубицин Митомицин С Рубидазон ΜΕΝ-10755 (Мепапш) Пликамицинп ОРХ-ЮО (бет Порфиромицин РЬагтасеиБсаП) Цианоморфолинодоксорубицин Митоксантрон (Новантрон)
Антимитотические агенты	Паклитаксел 8В 408075 Доцетаксел (01ахо8тЛЬК1те) Колхицин Е7010 (АЬЬоЛ) Винбластин РО-ТХЬ (Се11 Винкристин ТБегареиБсз) Винорелбин ΙΏΝ 5109 (Вауег) Виндезин А 105972 (АЬЬоН) Доластатин 10 (N61) А 204197 (АЬЬоН) Ризоксин (Рицзат/а) ЕП 223651 (ВА8Р) Мивобулин (Аагпег- П 24851 (А8ТА МесНса) ЬатЬег!) ЕВ-86526 (Е13а1) Цемадотин (ВА8Р) Комбретастатин А4 КРК 109881Α (АуепВз) (ВМ8) ТХО 258 (Ανεηίΐδ) Изогомогалихондрин-В Эпотилон В (ΝονΒΓΐϊδ) (РБагтаМаг) Т 900607 (Ти1апк) Ζϋ 6126 (АзИагепеса) Т 138067 (Ти1апк) РЕО-Паклитаксел (Εηζοη) Криптофицин 52 (ЕИ Ы11у) ΑΖ10992 (АзаЫ) Винфлунин (ЕаЬге) !ϋΝ-5109 (1пбепа) Ауристатин РЕ (Те1коки АУЬВ (Ргезс1еп1 Ногшопе) ХеигоРкагта) ВМ8 247550 (ВМ8) Азаэпотилон В (ВМ8) ВМ8 184476 (ВМ8) ΒΝΡ-7787 (ВюШтепк) ВМ8 188797 (ВМ8) СА-4-Пролекарство Таксопрексин (Рго1аг§а) (ΟΧίΟΕΝΕ) Доластатин-10 (ΝγΗ) СА-4 (ΟΧίΟΕΝΕ)
Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ВюМесНстез) Анастразол ΥΜ-511 (УатапоисЫ) Форместан

- 14 015352

Ингибиторы тимидилат-синтазы	Пеметрексед (ЕН ЬН1у) Нолатрексед (Ех1пна8) Ζϋ-9331 (ВТО) СоРасЮг™ (ВюКеуз)
Антагонисты ДНК	Трабектедин (РйагтаМаг) Мафосфамид (Вах!ег Глуфосфамид (Вах!ег 1п!егпаНопа1) 1гйегпаНопа1) Апазиквон (8рес!гит Альбумин + 32Р (Ιδοίορε РЬагтасеиНса1з) 8о1иНопз) О6-Бензилгуанин Тимектацин (ΝεννΒϊούοδ) (РаН§еп!) Эдотреотид (ХГоуагНз)
Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (Т<иОпсо1оёу Типифарниб (1ойпзоп & БаЬз) Ιοίιηδοη) Лонафарниб (8сйепп§- Периллиловый спирт Р1ои§й) (ИОВ ВюРйагта) ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)
Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА РНагта) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕН БШу) М8-209 (8с11епп§ АО) Бирикодар дицитрат (УеНех)
Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (РНгег) Пивалоилоксиметил 8АНА (Αίοη Рйагта) бутират (ТИап) М8-275 (8сйегт§ АО) Депсипептид (Рирза^а)
Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Ае!егпа СМТ -3 (СоПаОепех) ЬаЬогаЮпез) ВМ8-275291 (СеШесН) Маримастат (ВпНзН Тезацитабин (АуепНз) ΒίοΐεοΗ) Дидокс (Мо1еси1ез Гог Галлия мальтолат (ТИап) НеаИН) Триапин (νΐοη)
ΤΝΡ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (Ьогиз Ревимид (Се1§епе) ТИегареиНсз) СИС-394 (Се1§епе)
Антагонисты рецептора эндотелинА	Атразентан (АЬЬо!) ΥΜ-598 (УашапоисЫ) ΖΏ-4054 (АзИаХепеса)
Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ΙοΗηδοη & Алитретиноин (Е1§апб) ΙοΗηδοη) ЬОО-1550 (Ьщапб)
Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (АпН^ешсз) (Апозуз) ОМК (Рго§ешсз) Пентрикс (АизИаНап Рак

- 15 015352

	Аденокарциномная ТесЬпо1о§у) вакцина (Вюшпа) Ι8Ε-154 (Тга§еп) СТР-37 (АVI ВюРЪагша) Раковая вакцина (1п1егсе11) ΙΚΧ-2 (1тшипо-К.х) Норелин (В1оз1аг) РЕР-005 (РерНп Βϊοΐεοίι) ВЬР-25 (Вюгтга) Синхроваксные вакцины МОУ (Ргодетсз) (СТЬ 1ттипо) !3-Алетин (Ооуе1аН) Меланомная вакцина (СТЬ СЬЬ-тера (Уазо§еп) 1шшипо) р21-КА8 вакцина (СгетУах)
Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Νονο§εη) Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (ЕпПеМеб) Тамоксифен Арзоксифен (ЕН ЬШу) Торемофин Дексаметазон
Фотодинамические агенты	Талапорфин (Ы§111 Ρά-Бактериофеофорбид 8с1епсез) (Уеба) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (Тйега1ес}1по1о§1ез) (РйагтасусПсз) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РйагшасусИсз)
Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (МоуагНз) Кахалид Е (РНагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (Серйа1оп) (8и§еп/Рйагтас1а) СЕР-751 (СерНа1оп) ΖΏ1839 (АзИаУепеса) ΜΓΝ518 (МШетит) Эрлотиниб (Опсо§епе РКС412 (ИоуагНз) 8с1епсе) Феноксодиол О Канертьюниб (РЛгег) Трастузумаб (Оепеп1есй) Скваламин (Оепаега) С225 (1тС1опе) 8175416 (Рйагтас1а) гйи-МаЬ (ОепеШесй) 8116668 (Рйагтас1а) ΜϋΧ-Η210 (Мебагех) ΖΏ4190 (АзИагепеса) 2С4 (Оепеп1есй) ΖΏ6474 (АзИагепеса) ΜϋΧ-447 (Мебагех)

- 16 015352

Ваталаниб (ИоуагЕз) АВХ-ЕСР (АЬ§етх) ΡΚΙ166 (ΝονΒΐΐίβ) 1МС-1С11 (1тС1опе) 6Ψ2016 (СИахоЗтйЬКНпе) ЕКВ-509 С\¥уе1Ь) ЕКВ-569 (¥/уе1Н)

Разные агенты

8К-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, Запой- ингибитор, ВюСгуз!) 8упЙ1е1аЬо) Раипирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, АИасеП) агонист, КлЬарйагт) Галарубицин (Ингибитор Алвоцидиб (СОК синтеза РНК, ϋοη§-Α) ингибитор, Ауепйз) Тирапазамин СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий Ку МесНса!) агент, 8ΚΙ 1п1егпайопа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин Рйу1орйагт) (восстанавливающий СарСеП™ (СУР450 агент, гатЬоп) стимулятор, Вауапап К-Флурбипрофен (ΝΡ- Νοτάίο) каппаВ ингибитор, ОС8-ЮО (§а13 антагонист, Епсоге) С1усоСепезуз) ЗСРА (ΝΡ-каппаВ 617ΏΤ иммуноген ингибитор, Αοΐίνε (ингибитор гастрина, ΒίοΐεοΗ) АрЫоп) Сеокальцитол (агонист Эфапроксирал рецептора витамина ϋ, (оксигенатор, АПоз Еео) ТЬегареийсз) 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК ΡΙ-88 (ингибитор антагонист, гепараназы, Рго§еп) ТгапзМо1еси1аг) Тесмилифен (антагонист Эфлорнитин (ООС гистамина, ΥΜ ингибитор, 1ЙЕХ В1о8с1епсез) Опсо1о§у) Гистамин (агонист Минодроновая кислота рецептора гистамина Н2, (ингибитор остеокласта, Мах1ш) УашапоисЫ) Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ Индисулам (р53 ингибитор, КдЬарйагт) стимулятор, Е1за1) Циленгитид (антагонист Аплидин (РРТ ингибитор, интегрина, Мегск КСаА) РйагтаМаг) 8К-31747 (1Ш антагонист, Ритуксимаб (СО20 8апой-8уп1йе1аЬо) антитело, СгепеЩесй) СС1-779 (ингибитор тТОК Гемтузумаб (СОЗЗ киназы, ''УуеШ) антитело, УГуеШ Ауегз!) Эксисулинд (ΡϋΕ-У РС2 (промотор ингибитор, СеП Ра1Ь\уауз) гематопоеза, СР-461 (ΡϋΕ-У ингибитор, РЬагта§епез1з) Се11 Рабзу/ауз) 1ттипо1™ (триклозановая АС-2037 (САК.Т жидкость для промывания ингибитор, Рйгег) ротовой полости, Εηάο)

- 17 015352

Алкилирующие агенты \¥Х-иК1 (ингибитор активатора плазминогена, ХСПех)

ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМеЛс ШеЗшепсез) Бортезомиб (ингибитор протеасомы, МШепшит) 8КБ-172 (Стимулятор Τ'клеток, 8К РЪагта) ТЬК-286 (ингибитор глутатион-8 трансферазы, ТеНк)

РТ-100 (агонист фактора роста, Ροίηί ТйегареиЛсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, ИоуагИз) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, СРС Вю(есЬ) СОА-П (промотор апоптоза, ЕуегИГе) δϋΧ-101 (промотор апоптоза, 8а1тес11х) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЬешОепех)

Триацетилуридин (уридиновое пролекарство, ШеГЫл!) 8Ν-4071 (саркомный агент, 81§па(иге Вю8с1епсе)

ТгапзМГО-107™ (иммунотоксин, К8 . ВюшесНх)

РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро1а)

СН8-828 (цитотоксический агент, Бео)

Транс-ретиновая кислота (дифференциатор, ΝΙΗ) МХ6 (промотор апоптоза, ΜΑΧΙΑ)

Апомин (промотор апоптоза, 1БЕХ Опсо1о§у) Уроцидин (промотор апоптоза, ВюшсЬе) Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Еа КосЬе) Бросталлицин (промотор апоптоза, РЬагтас1а)

Циклофосфамид Бусульфан Ифосфамид Мелфалан

Г ексаметилмеламин Тиотепа

Хлорамбуцил Дакарбазин

Кармустин

Ломустин

Прокарбазин

Алтретамин Эстрамустин фосфат Мехлороэтамин Стрептозоцин Темозоломид

Семустин

Платиновые агенты

Цисплатин Карбоплатин

Оксалиплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕО)

Спироплатин Лобаплатин (Ае1ета)

Карбоксифталатоплатинум Сатраплатин (1ойпзоп Тетраплатин МаПБеу)

Ормиплатин ВВК-3464

Ипроплатин (НоПгпапп-Ьа Коске)

8М-11355 (8шт1ото) АР-5280 (Ассезз)

- 18 015352

Антиметаболиты	Азацитидин Томудекс Гемцитабин Триметрексат Капецитабин Деоксикоформицин 5- фторурацил Флударабин Флоксуридин Пентостатин 2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед 6- Меркаптопурин Гидроксимочевина 6-Тиогуанин Децитабин (8ирегОеп) Цитарабин Клофарабин (Βϊοεηνϊδίοη) 2-фтордезоксицитидин Ирофулвен (ΜΟΙ РЬаггпа) Метотрексат ЭМИС (НоИтапп-Ьа Идатрексат КосЬе) Этинилцитидин (ТаИзо )
Ингибиторы топоизомеразы	Амсакрин Рубитекан (8ирег6еп) Эпирубицин Эксатекан мезилат Этопозид (ЭайсЫ) Тенипозид или Хинамед (СЬешСепех) митоксантрон Гиматекан (81§та- Таи) Иринотекан (СРТ-11) Дифломотекан (ВеаиГоиг- 7-Этил-10- 1рзеп) гидроксикамптотецин ТА8-103 (Тайзо) Топотекан Элзамитруцин (8рес1гит) Дексразоксанет Ί-107088 (Мегск & Со) (ТороТаг§еЦ ΒΝΡ-1350 (ВюИишепк) Пиксантрон (Хоуизркагша) СКЭ-602 (Сйоп§ Кип Аналог ребеккамицина Эап§) (Εχεϋχίδ) К\У-2170 (Куолуа Накко) ВВК-3576 (ИоуизрИагта)
Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин Амонафид (Актиномицин И) Азонафид Доксорубицин Антрапиразол (Адриамицин) Оксантразол Деоксирубицин Лозоксантрон Валрубицин Блеомицин сульфат Даунорубицин (Бленоксан) (Дауномицин) Блеомициновая кислота Эпирубицин Блеомицин А Терарубицин Блеомицин В Идарубицин Митомицин С Рубидазон ΜΕΝ-10755 (Мепапш) Пликамицинп СгРХ-100 ((Зет Порфиромицин РЬагтасеийсак) Цианоморфолинодоксорубицин Митоксантрон (Новантрон)
Антимитотические	Паклитаксел 8В 408075

- 19 015352 агенты

Доцетаксел

Колхицин

Винбластин

Винкристин

Винорелбин

Виндезин

Доластатин 10 (N01)

Ризоксин (Рицзалуа)

Мивобулин (\¥агпегЪатЬег!)

Цемадотин (ВА8Р)

КРК 109881Α (Ανβηΐίδ) ΤΧΏ 258 (Ανεηίίδ)

Эпотилон В (ИоуагНз)

Т 900607 (Ти1апк)

Т 138067 (Ти1апк)

Криптофицин 52 (ЕН Ы11у) Винфлунин (РаЬге)

Ауристатин РЕ (Те1коки Ногтопе)

ВМ8 247550 (ВМ8)

ВМ8 184476 (ВМ8)

ВМ8 188797 (ВМ8)

Таксопрексин (Рго1аг§а) (О1ахо8шйЬКНпе)

Е7010 (АЬЬоП)

РО-ТХЬ (Се11

ТЬегареиНсз)

ΙΏΝ 5109 (Вауег)

А 105972 (АЬЬоП)

А 204197 (АЬЬоП)

Ьи 223651 (ВА8Р)

Ώ 24851 (А8ТА МеФса)

ЕК-86526 (Е18ш)

Комбретастатин А4 (ВМ8)

Изогомогалихондрин-В ' (РЬагтаМаг)

ΖΏ 6126 (АзПагепеса) РЕО-Паклитаксел (Επζοη) ΑΖ10992 (АзаЫ) '.ΏΝ-5109 (1пбепа)

АУЬВ (РгезФеп!

ИеигоРЬагта)

Азаэпотилон В (ВМ8)

ΒΝΡ-7787 (ВюИшпепк)

СА-4-Пролекарство (ΟΧΪΟΕΝΕ)

Доластатин-10 (ΝτΗ)

СА-4 (ΟΧΪΟΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы

Аминоглутетимид Летрозол Анастразол Форместан

Эксеместан

Атаместан (ВюМесНсшез) ΥΜ-511 (УатапоисЫ)

Ингибиторы тимидилат-синтазы

Пеметрексед (ЕН ЕШу)

ΖΡ-9331 (ВТО)

Нолатрексед (ЕхдгпНаз)

СоРас1ог™ (ВюКеуз)

Антагонисты ДНК

Трабектедин (РЬагтаМаг)

Глуфосфамид (Вах1ег 1п1егпаНопа1)

Альбумин + 32Р (1зо1оре 8о1иНопз)

Тимектацин (Яеу/ВюНсз) Эдотреотид (ИоуагНз)

Мафосфамид (Вах1ег 1п1егпаНопа1)

Апазиквон (8рес1гит РЬагтасеиНсаЕ) О6-Бензилгуанин (Ра1щеп1)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы

Арглабин (КиОпсо1о§у ЬаЬз)

Лонафарниб (8сЬепп§Р1ои§Ь)

ΒΑΥ-43-9006 (Вауег)

Типифарниб (ЭоЬпзоп & 1оЬпзоп)

Периллиловый спирт (ΏΟΚ ВюРйагта)

- 20 015352

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА Рйагша) Зосуквидар Тариквидар (Хепоуа) тригидрохлорид (ЕН ЬШу) М8-209 (8сйепп§ АС) Бирикодар дицитрат (УегГех)
Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (РНгег) Пивалоилоксиметил 8АНА (Αΐοη Рйагша) бутират (ТНап) М8-275 (8сйегш§ АО) Депсипептид (Еицзау/а)
Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (АеГегпа СМТ -3 (СоПаОепех) ЬаЬогаГопез) ВМ8-275291 (СеПГесй) Маримастат (ВгШзй Тезацитабин (Ανεηΐΐδ) ВюГесй) Дидокс (Мо1еси1ез Рог Галлия мальтолат (ТПап) НеаИй) Триапин (νίοη)
ΤΝΕ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (Ьогиз Ревимид (Се1§епе) ТйегареиНсз) СБС-394 (Се1§епе)
Антагонисты рецептора эндотелин- А	Атразентан (АЬЬоГ) УМ-598 (УатапоисЫ) Ζϋ-4054 (Аз1га2епеса)
Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ΙοΗηδοη & Алитретиноин (Ь1§апб) 1ОЙП8ОП) БОЭ-1550 (Ы§анб)
Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (АпН§еп1сз) (Апозуз) ОМК (Рго^ешсз) Пентрикс (АизЕаНап Рак Аденокарциномная Тес1тпо1о§у) вакцина (Вюпнга) Ι8Γ-154 (Тга^еп) СТР-37 (АУ1 ВюРйагта) Раковая вакцина (1пГегсе11) Л1Х-2 (1ттипо-Кх) Норелин (ВюзГаг) РЕР-005 (РерНп ВюГесй) ВБР-25 (ВюпНга) Синхроваксные вакцины МОУ (Рго^етсз) (СТБ 1ттипо) !3-Алетин (ИоуеГаН) Меланомная вакцина (СТБ СББ-тера (Уадо§еп) 1тшипо) р21-КА8 вакцина (СетУах)
Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные Метилпреднизолон эстрогены Преднизолон Этинилэстрадиол Аминоглутетимид хлортрианизен Леупролид Иденестрол Гозерелин

- 21 015352

	Гидроксипрогестерон Леупорелин капроат Бикалутамид Медроксипрогестерон Флутамид Тестостерон Октреотид Тестостерон пропионат Нилутамид Флуоксиместерон Митотан Метилтестостерон Р-04 (Νονο§εη) Диэтилстилбестрол 2-Метоксиэстрадиол Мегестрол (Еп(геМеН) Тамоксифен Арзоксифен (ЕН ГН1у) Торемофин Дексаметазон
Фотодинамические агенты	Талапорфин (Ы§111 Ρά-Бактериофеофорбид 8с1епсе8) (УеНа) Тералюкс Лютеций-Тексафирин (Тйега1есйпо1о§1е8) (РйагшасусНсз) Мотексафин-Гадолиний Гиперицин (РйагтасусНсз)
Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (МоуагНз) Кахалид Г (РйагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (Серйа1оп) (8и§еп/Рйагтас1а) СЕР-751 (Серйа1оп) Ζϋ1839 (А81га2епеса) ΜΕΝ518 (МШетит) Эрлотиниб (Опсо^епе РКС412 (Хоуашз) 8с1епсе) Феноксодиол О Канертьюниб (Рйгег) Трастузумаб (Оепеп1есй) Скваламин (Сепаега) С225 (1шС1опе) 8115416 (РйаппаЛа) гйи-МаЬ (ОепепГесй) 8116668 (Рйагтас1а) ΜϋΧ-Η210 (Мейагех) ΖΏ4190 (АзН^епеса) 2С4 (СспетссН) Ζϋ6474 (ΑδΐΓΒΖεηεοΒ) ΜϋΧ-447 (МеНагех) Ваталаниб (ХоуагНз) АВХ-ЕОР (АЪцетх) РКП 66 (ΝονΒΓύδ) 1МС-1С11 (1тС1опе) ΟΨ2016 (О1ахо8тШ1К1те) ЕКВ-509 (ЧУуе1Ь) ЕКВ-569 (У/уе1Ь)
Разные агенты	8К-27897 (ССК-А ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, Запой- ингибитор, ВюСгуз!) 8уп1Ье1аЬо) Ранпирназа (стимулятор Токладезин (цАМФ- рибонуклеазы, А1Гасе11) агонист, КлЬарйагт) Галарубицин (Ингибитор Алвоцидиб (СЭК синтеза РНК, ϋοη§-Α) ингибитор, Ауепйз) Тирапазамин СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, (восстанавливающий Ινγ МесНса1) агент, 8ΚΙ 1п1егпа11опа1) Р54 (СОХ-2 ингибитор, Ν-Ацетилцистеин РйуГорйагт) (восстанавливающий СарСеП™ (СУР450 агент, гатЬоп)

- 22 015352 стимулятор, Вауапап Νοτάΐε)

СС8-ЮО (§а13 антагонист, 61усоСепезуз)

Ο17ϋΤ иммуноген (ингибитор гастрина, АрЫоп)

Эфапроксирал (оксигенатор, АПоз ТЬегареибсз)

ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, Рго§еп) Тесмилифен (антагонист гистамина, ΥΜ

Вю8с1епсез) Гистамин (агонист рецептора гистамина Н2, Мах1т)

Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ ингибитор, КдЬарЬагт) Циленгитид (антагонист интегрина, Мегск КОаА) 8К-31747 (1Ь-1 антагонист, 8апоГ1-8уп1Ье1аЬо) СС1-779 (ингибитор тТОК киназы, ^¥уе1Ь) Эксисулинд (ΡϋΕ-ν ингибитор, Се11 РаШ\уауз) СР-461 (ΡϋΕ-ν ингибитор, Се11 РабзАуауз)

АС-2037 (6АК.Т ингибитор, Рйгег) ΨΧ-υΚΙ (ингибитор активатора плазминогена, АУИех)

ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМебс ЫГе8с1епсез)

Бортезомиб (ингибитор протеасомы, МШеппшш) 8КБ-172 (Стимулятор Тклеток, 8К РЬагта) ТЬК-286 (ингибитор глутатион-8 трансферазы, ТеИк)

РТ-100 (агонист фактора роста, Ροίηΐ Тйегареибсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, Хоуагбз)

Бриостатин-1 (РКС стимулятор, ОРС В1о1ес11) СБА-П (промотор апоптоза, ЕуегНГе) 8ϋΧ-101 (промотор апоптоза, 8а1тесбх) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЪешОепех)

К-Флурбипрофен (ΝΡкаппаВ ингибитор, Епсоге)

ЗСРА (ΝΡ-каппаВ ингибитор, Асбуе В1о1есЬ)

Сеокальцитол (агонист рецептора витамина ϋ, Ьео)

131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК антагонист, ТгапзМо1еси1аг) Эфлорнитин (Οϋϋ ингибитор, ΙΕΕΧ Опсо1о§у) Минодроновая кислота (ингибитор остеокласта, УатапоисЫ) Индисулам (р53 стимулятор, Е1за1) Аплидин (РРТ ингибитор, РЬагшаМаг)

Ритуксимаб (ϋϋ20 антитело, Сспеп1ес11) Гемтузумаб (СОЗЗ антитело, \Ууеб1 Ауегз!) РО2 (промотор гематопоеза, Ркагта£епез18) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Εηάο) Триацетилуридин (уридиновое пролекарство, УМеНзга!) 8Ν-4071 (саркомный агент, 81§па1иге В1о8с1епсе)

ТгапзМГО-107™ (иммунотоксин, К8 ВютесИх)

РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро1а)

СН8-828 (цитотоксический агент, Ьео)

Транс-ретиновая кислота (дифференциатор, ΝΙΗ) МХ6 (промотор апоптоза, ΜΑΧΙΑ)

Апомин (промотор апоптоза, 1ЬЕХ Опсо1о§у) Уроцидин (промотор апоптоза, Вюшсйе) Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ьа КосЬе) Бросталлицин (промотор апоптоза, Рйагтааа)

Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением. Исследования.

Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см., например, ЭДапаЬа1 и др., Сапсег Кез. 59:1 89-197; Χίπ и др., I. Βίο1. СДет. 274:9116-9121; 8Деи и др., АпДсапсег Кез. 18:443 5-4441; Аизргипк и др., Эеу. Βΐο1. 38:237-248; О1тЬгопе и др., I. №11. Сапсег 1пзЕ 52:413-427; Ы1соз1а и др., 1п ΥίΐΓο 18:538-549).

- 23 015352

Измерение активности Ме! киназы.

Согласно данным производителя (Мс1. активная, ир81а1е, № каталога 14-526), Ме! киназу экспрессировали для получения белка в клетках насекомых (8121; 8. Ггищрегйа) и затем очищали с помощью аффинной хроматографии в виде Ν-концевого 6Н-меченого рекомбинантного белка человека в бакуловирусном экспрессионном векторе.

Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (8огд и др., 1. оГ. Вюто1еси1ат 8стеешпд, 2002, 7, 11-19), анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченного АТР (³²Р-АТР, ³³Р-АТР). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТК-РКЕТ) и флуоресцентной поляризации (РР) (811к и др., 1. Вюто1еси1ат 8стеешпд, 2002, 191-214).

В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЬ18Л используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного в пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Ко§8 и др., 2002, Вюсйет. 1.).

Метод флэш-планшетов (Ме! киназа).

Используемыми тестируемыми планшетами являлись микротитровальные планшеты на 96 лунок Р1а8Йр1а1е^К от Реткш Е1тег (№ кат. 8МР200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, питетировали в планшет для исследования. Ме! киназу и субстрат поли Л1а-С1и-Еу8-Туг (рЛСЬТ, 6:2:5:1), инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченным ³³Р-АТР в присутствии и отсутствии тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливали с помощью 150 мкл 60 мМ раствора ЕЭТЛ. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре, супернататны отфильтровывали с отсасыванием и лунки три раза промывали каждый раз 200 мкл 0,9% раствора №С1. Связанную радиоактивность в крови измеряли с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Торсона! ΝΧΓ, Реткт-Е1тет).

Используемое истинное значение составляло киназную реакцию без ингибитора. Это приблизительно должно находиться в интервале 6000-9000 имп./мин. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (1С₅₀) определяли с помощью К81_МТ8 программы.

Условия киназной реакции на лунку:

мкл буфера для исследования мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО мкл АТР (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи ³³Р-АТР) мкл Ме! киназы/субстратной смеси в буфере для исследования (10 нг фермента/лунку, 50 нг рЛОЬТ/лунку).

Используемые растворы.

Буфер для исследования:

мМ НЕРЕ8 мМ хлорид магния мкМ ортованадат натрия мМ хлорид марганца(П) мМ дитиотреит (ЭТТ) рН 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия).

Стоп-раствор:

мМ Тйпр1ех III (ЕИТЛ) ³³Р-АТР: Реткш-Е1тег;

Ме! киназа: ИрйаГе, № кат. 14-526, маточный раствор 1 мкг/10 мкл; удельная активность 954 ед./мг; Ро1у-Л1а-О1и-Еу8-Туг, 6:2:5:1:81дта № кат. Р1152.

При указании выше и ниже, вся температура приведена в градусах Цельсия (°С). В последующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. (Г значения на силикагеле: элюент: этилацетат/метанол 9:1.

Масс-спектрометрия (М8):

Е1 (ионизация электронным ударом) М'

РАВ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺

Е81 (электрораспылительная ионизация) (М+Н)⁺

АРС1-М8 (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)⁺.

Время удерживания КТ [мин]: определение с помощью ВЭЖХ

- 24 015352

Колонка: СкгошоНШРегкогшапсе КР-18е (Мегск КОаА, Сак 1,02129,0001)

Элюенты:

Элюент А: 0,1М водный ΝαΙ Ι₂ΡΟ.ι

Элюент В: ацетонитрил + 10% воды

Скорость потока: 4 мл/мин

Градиент:

мин 1% В мин 1% В мин 99% В мин 99% В

Длина волны (определение): 220 нм

Пример 1.

Приготовление 3-диэтиламинопропил {3-[5-(4-хлорфенил)-2-оксо-2Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил] фенил} карбамата (А1) осуществляли аналогично следующей схеме:

А1

a) Если требуемые галоацетофеноны не являются коммерчески доступными, то они могут быть получены аналогично следующей схеме синтеза: 5,57 г 3,4-диметоксиацетофенона растворяли в 60 мл простого диэтилового эфира и 30 мл 1,4-диоксана в 250 мл трехгорлой колбе, оборудованной магнитной мешалкой, конденсатором, термометром, капельной воронкой с уравновешиванием давления и сушильной трубкой, и по каплям добавляли 1,54 мл брома при перемешивании при КТ, при этом образовывался осадок только через короткое время. Смесь перемешивали при КТ дополнительно в течение 1 ч, при этом осадок повторно растворялся, температуру повышали приблизительно до 3°С, и образовывался светложелтый прозрачный раствор. Его выливали на лед, тщательно перемешивали и осадок, образованный между фазами, отфильтровали с отсасыванием. Его промывали водой и затем небольшим количеством простого МТБ эфира и высушивали (=К1). Маточную жидкость экстрагировали простым МТВ эфиром, высушивали, фильтровали и упаривали насухо. Остаток растирали в порошок с небольшим количеством простого МТВ эфира, отфильтровали с отсасыванием и высушивали (=К2). К1 и К2 объединяли, получая 2'-бром-4-хлорацетофенон, 1_пл. 91-92°; выход: 5,88 г (76%).

b) 8,09 мл гидроксида гидразиния медленно по каплям добавляли к раствору 25,65 г Оэтилдитиокарбоната калия в 24 мл воды при перемешивании и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 6 ч. Смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли 12 мл воды и смесь экстрагировали простым эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивали, фильтровали и упаривали насухо, получая 16,4 г этилгидразинкарботионата.

c) 5,17 г этилгидразинкарботионата (43 ммоль) добавляли к раствору 10,04 г 2'-бром-4хлорацетофенона (43 ммоль) в 40 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, при этом постепенно образовывался белый осадок. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием, промывали небольшим количеством ацетонитрила и затем простым эфиром и высушивали, получая 6,59 г (68%) 5(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она.

ά) 4,19 г 3-нитробензил бромида и 9,95 г карбоната калия добавляли к раствору 4,00 г 5-(4хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она в 80 мл ацетонитрила и смесь перемешивали при 80°С дополнительно в течение 2 ч. Смесь вливали в воду, 2 раза экстрагировали простым диэтиловым эфиром,

- 25 015352 высушивали, фильтровали и упаривали насухо. К остатку добавляли небольшое количество простого диэтилового эфира, который кристаллизовали и высушивали в вакуумном сушильному шкафу при 50°С, получая 5,5 г (86%) 5-(4-хлорфенил)-3-(3-нитробензил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она.

е) 5,47 г 5-(4-хлорфенил)-3-(3-нитробензил)-3,6-дигидро-1.3,4-тиадиазин-2-она растворяли в 100 мл ТГФ и затем добавляли 1,3 г никеля Ренея. После этого пропускали водород до тех пор, как исходное вещество уже не обнаруживалось. Для обычной обработки катализатор отфильтровали, промывали ТГФ и фильтрат упаривали насухо и перекристаллизовывали из дихлорметана/простого диэтилового эфира, получая 4,6 г (94%) 3-(3-аминобензил)-5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она.

ί) 199 мг (0,6 ммоль) 3-(3-аминобензил)-5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2-она растворяли в 4 мл ТГФ при перемешивании в 8 мл колбе, добавляли 107 мкл диизопропилэтиламина, смесь охлаждали на бане лед/вода, по каплям добавляли 78 мкл изопропилиден хлорформиата и затем смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 107 мкл (0,72 ммоль) 3-диэтиламинопропан-1-ола и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 96 ч. Для обычной обработки реакционную смесь разводили 30 мл дихлорметана, встряхивали с 20 мл 1н. НС1 и 20 мл 2н. ХаОН, высушивали над сульфатом натрия, упаривали насухо и очищали путем хроматографии (дихлорметан/метанол: 9:1). Объединенные фракции, содержащие продукт, упаривали насухо и кристаллизовали из простого диэтилового эфира/петролейного эфира 40-60, получая 128 мг 3-диэтиламинопропил {3-[5-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2-оксо-2Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил} карбамата (’Ά1”), Хл. 115-117°; НРЬС (100%): КТ: 4,67 мин.

Пример 2а.

Приготовление Х-{3-[5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил}-2метиламиноацетамида (В1) осуществляли аналогично следующей схеме:

/ΝΗ

2а. 1. 87,6 мг Βοο-Ν-метилглицина добавляли к раствору 260 мг ЕОС1 НС1 [Х-этил-Ν,Ν'(диметиламинопропил)карбодиимида] и 169 мг ΌΜΆΡ (диметиламинопиридина) в 20 мл дихлорметана и 3 капель ДМФА и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 200 мг 2Ье (из примера 2Ь) в дихлорметане и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ в течение 16

ч. При осуществлении обычной обработки получали 2аа.

2а.2. 10 мл 20% этанольного раствора КОН добавляли к раствору 150 мг 2аа в 10 мл этанола при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, подвергали обычной обработке, получая 2аЬ. Его растворяли в дихлорметане и 2 мл ТФК добавляли при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. При осуществлении обычной обработки получали В1.

Пример 2Ь.

Приготовление Х-{3-[5-(5-хлор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2Н-1,3,4-тиадиазин-3-илметил]фенил} ацетамида (В2) осуществляли аналогично следующей схеме:

- 26 015352

2В.1. 17,8 г триэтиламина по каплям добавляли к раствору 15 г 4-хлор-2-гидроксиацетофенона в 300 мл дихлорметана и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 12,72 г пивалилхлорида и смесь перемешивали в атмосфере Ν₂ в течение 16 ч. При осуществлении обычной обработки получали 2Ъа

21эа .

2В.2. Раствор 15,68 г брома в 200 мл 1,4-диоксана по каплям добавляли к раствору 25 г 2Ъа в 600 мл 1,4-диоксана при 0°С. Смесь перемешивали дополнительно в течение 3 ч и подвергали обычной обработке, получая 2ЪЪ

2В.3. Раствор 16,21 г О-этилгидразинкарботиоата

нк ² N О Н в 100 мл трет-бутанола добавляли к раствору 45 г 2ЪЪ в 400 мл трет-бутанола. Смесь кипятили при 80°С в атмосфере Ν₂ в течение 16 ч. Смесь охлаждали, подвергали обычной обработке, получая

2В.4. 4 г 2Ъс добавляли к смеси 5,075 г карбоната калия в 40 мл ДМФА и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 2,64 г м-нитробензилбромида в ДМФА и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. Смесь подвергали обычной обработке, очищали путем колоночной хроматографии (гексан :этилацетат = 95:5), получая 1,2 г 2Βά

2В.5. Раствор 1,87 г КН₄С1 в 10 мл воды добавляли к раствору 1,8 г 2Βά в 20 мл метанола. Добав- 27 015352 ляли 1,3 г железного порошка и и смесь кипяти в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, подвергали обычной обработке, получая 900 мг 2Ье

2Ъ.б. 27,2 мг ацетилхлорида и раствор 150 мг 2Ъе в ТГФ добавляли к суспензии 16,6 мг №11 (60% в минеральном масле) в ТГФ при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч,

2Ь.7. 10 мл 20% этанольного раствора КОН добавляли к раствору 120 мг 2Ъ£ в 10 мл этанола при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, подвергали обычной обработке, получая 60 мг В2.

Следующие соединения получали аналогично приготовлению В2:

№	Структура	Ел. [°С]; ВТ [мин]
ВЗ	( Ν—л О / но У~° ~~ н С1

№	Структура	1пл. [°с]; ВТ [мин]
В4	он л—8 О=Ц С р—ζ - νη Ν-Ν г=( С'
В5	И \ Ν—л „ НЧ >№ Т С1
В6	он н _//° Ν~Νν/=\ Уу Нт V

- 28 015352

Фармакологические данные.

Ингибирование Ме!.

Таблица 1

Κ\₀: 10 нМ - 1 мкМ = А мкМ - 10 мкМ = В >10мМ = С

Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.

Пример А. Флаконы для инъекций.

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г \а₂11ΡΟ₄ в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.

Пример В. Раствор.

Раствор приготавливали с 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NаΗ2ΡΟ₄ · 2 1ΡΟ, 28,48 г Nа2ΗΡΟ₄ · 12 !Ο и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д. Таблетки.

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример Е. Драже.

Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример Ж. Капсулы.

кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример З. Ампулы.

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой

   К¹ представляет собой Н, А, На1, ОН, ОА, 8О₂А, ΝΟ₂, СООН, СООА или ΟΝ,

   К² представляет собой Н,

   В представляет собой NНСΟΟ(СН₂)_ηК³ или ΝΗ^^Η₂)_ηΚ³,

   С) отсутствует или представляет собой линейный или разветвленный алкилен, содержащий 1-4 атома углерода,

   К³ представляет собой К¹, Не!, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен К⁴,

   К⁴ представляет собой А, На1, ОН, ОА, 8Н, 8А, 8ОА, 8О₂А, №₂, ΝΗ₂, ΝΗΑ, ΝΑΑ', 8О^₂, ^ΝΗΑ, 8Ο2NΑΑ, №Ν^, №Ν^, СΟNΑΑ', тСОА', т^А', СООН, СООА или 0Ν, Не! представляет собой моно- или бициклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двух- или трехзамещен К⁴, СНО, СОА, =8, =NΗ, =NΑ и/или =О (карбонильным кислородом),

   А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены Б, С1 и/или Вг, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, или циклоалкилалкилен, содержащий 4-10 атомов углерода,

   На1 представляет собой Б, С1, Вг или I, т представляет собой 0 или 1, η представляет собой 0, 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
2. 2. Соединения по п.1, в которых Не! представляет собой моноциклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов Ν и/или О, который может быть незамещен или одноили двухзамещен А, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
3. 3. Соединения по п.1 или 2, в которых С) представляет собой СН₂, СН(СН₃) или СН(СН₂СН₃), и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
4. 4. Соединения по одному из пп.1-3, в которых К³ представляет собой Не! или алкил, содержащий 16 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен К⁴, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
5. 5. Соединения по одному из пп.1-4, в которых К⁴ представляет собой ОН, ΝΙΙ₂, ΝΒ^ или NΑΑ', и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
6. 6. Соединения по одному из пп.1-5, в которых А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Б и/или хлором, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
7. 7. Соединения по одному из пп.1-6, в которых Не! представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолин-4-ил, пиперазинил, 1,3-оксазолидин-3-ил, имидазолидинил, пиридил, пиримидинил, фуранил, тиенил, тиазолил, индолил или индазолил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
8. 8. Соединения по одному из пп.1-7, в которых

   К¹ представляет собой Н, На1, А, ОН, ОА, 8О₂А, ΟΝ, №₂, СООА или СООН,

   К² представляет собой Н,

   В представляет собой NΗСΟΟ(СΗ₂)_ηК³ или NΗСΟ(СΗ₂)_ηК³,

   С) представляет собой СН₂, СН(СН₃) или СН(СН₂СН₃),

   К³ представляет собой Не! или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, каждый из которых незамещен или одно-, двух-, трех- или четырехзамещен К⁴,

   К⁴ представляет собой ОН, ΝΙ1₂, NΗΑ или ΝΛΑ,

   А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Б и/или

   - 30 015352 хлором,

   Не! представляет собой моноциклический насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов N и/или О, который может быть незамещен или одно- или двухзамещен А,

   На1 представляет собой Е, С1, Вг или I, т представляет собой 0 или 1, η представляет собой 0, 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
9. 9. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей

   № Структура А1 сг и ХО н X А2 /А У γ° γ Д'Оч. \а₀- Н \^^он СГ #0 АЗ Оу° у Ϊ1 $ сг Ху Х.Ж/ Х^сХХ--1 О . - А4 ΓΎ γΧ° Χϊ зх -------------------------1 СК А5 о СГ'' σ Хо'--'' н X А6 X СУ ОХ сх н А7 X ХЗХС А8 С1\ 1ΓΥ £⁵Υ° /Ί] ν ^~Ά С 1 ₍ . А9 С СУ¹ гХ° гХ А^ н 1 (

   - 31 015352

   № Структура А10 ' 7 А11 Γ⁵Υ° А ⁰ Е А12 у⁸\у° УА о А14 сХ А ' А16 гА° А ⁰ . Α^ν“'Α^Α~'Υ А17 ^Ό Χγ° А ч ^уу“ЛА_{й 0}\-—у? А18 Χγ° у о θΑγΑ-Α Ао-'-^у ? А19 ΓθΥ° Ж ⁰ А20 γ⁸\ρ° уж о Αγ^Ν^χΝ'^^Ζ^ Ν^Ο^/Χ-^/ΧΝ^/ О II Ί н ί /

   № Структура А21 А кА о Ж? ^н 1\Ж А22 X Т XX А уж А° А23 ЖЖОХ^л ΑΧ ^н X А24 ^χΎΧιι^Ο^ А25 жж^⁵Т1С1 χ ^н СХ гА А26 /у° Х> ° Х'^нн Алл «-Х Υ-7 ' А А27 Υ⁸γ° -А 0 ' ΡΡΡ^_ν^^ν\^υ-Α_ν^₀/\^\_ν^\ ^н 1 1 АжХ А^н А28 ρΥΧγν.....л х°

   - 32 015352

   № Структура А32 А · АЗЗ Γ⁸Υ° Γϊι ⁰ 4Ρ^Ν'^Ν-ΑΑ·η^ΛΟ^'Ν'^ _νΑ А34 А³у° Χθ ⁰ АЗ 5 А⁸у° Χθ θ , А36 Χν° ΕΑ ° /Д_м.«_чХ1л^х А37 Ζ⁵γ° γ ο £ууАА-^ γ А38 Γ^γ°Λ ι л Ν<'' ^ А39 /5γγΟ θ уу ^аацл₀.-^ Α

   .№ Структура Α40 \ _М_у \\--у_{0 Ν}|_ρ / \=/ _Ν—_Ν Ά> Α42 αο1 ¹ Η /°уАО 0 Α43 ^уАСал- Α44 Α45 Α^χο*Α_α Α46 У-<У<Х°А'' Ρ ^=⁷ Ν—Ν χ=< . ^νΆ Α Α47 АА γθ ₀Χ II ο Α48 Ο ' ^ρ\//~-ζ^=Ν' у_/^Ν~~ /Ό СН

   - 33 015352

   № Структура А49 ν Ό ^ло А50 \ /~\ ⁰⁼Л νη; V-\\ ν-η / \=/ Ν—Ν /=\ А51 /ГА /³Н^° ° ^н 1 А52 ^н О А53 ^н сХ В6 он >=° То В7 н / Г~ N --/ / -8 0=7 ^Х >°/^νη' мЭ · В8 НХ ^н\

   № Структура В9 8-у° р \ Ν-—. Т^Р /—/ ^Ν λ-, 0 ΝЧд XV. X XX ХХй

   и их фармацевтически пригодные сольваты, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
10. 10. Способ получения соединений формулы I по одному из пп.1-9 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы !а.

    р₂ в которой

    В представляет собой ΝΗ₂ и

    К¹, В² и Р имеют значения, указанные в п.1, превращают в соединение формулы I, в котором В представляет собой ΝΗΟΟΟ(ΟΗ₂)_ηΚ³, путем взаимодействия соединения формулы Ы со связующим реагентом, выбранным из группы:

    а) изопроилиден хлорформиата,

    б) η-нитрофенил хлорформиата,

    в) дифосгена,

    г) трифосгена, и соединением формулы II

    НО(СН₂)„К³ II в которой η и К³ имеют значения, указанные в п.1, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
11. 11. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по пп.1-9

    - 34 015352 и/или его фармацевтически пригодные соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
12. 12. Применение соединений по пп.1-9 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой солидную опухоль.
13. 13. Применение по п.12, где солидную опухоль выбирают из группы опухолей плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или легкого.
14. 14. Применение по п.12, где солидную опухоль выбирают из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом и рака молочной железы.
15. 15. Применение по п.13, где солидную опухоль выбирают из группы аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом, рака толстой кишки и рака молочной железы.
16. 16. Применение соединений по пп.1-9 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой опухоль крови и иммунной системы.
17. 17. Применение по п.16, где опухоль выбирают из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.
18. 18. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по одному из пп.1-9 и/или его фармацевтически пригодные сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
19. 19. Набор, состоящий из отдельных пакетов:

    (а) эффективного количества соединения формулы I по одному из пп.1-9 и/или его фармацевтически пригодных сольватов, солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.