KR20080070763A

KR20080070763A - 치환된 5-페닐-3,6-디히드로-2-옥소-6ｈ-[1,3,4]티아디아진

Info

Publication number: KR20080070763A
Application number: KR1020087014967A
Authority: KR
Inventors: 올리버 샤트; 디터 도르슈; 멜라니 쉴츠; 안드레 블라우카트
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-10-25
Publication date: 2008-07-30
Also published as: WO2007057092A1; EP1951697A1; DK1951697T3; SI1951697T1; ES2368001T3; JP5334586B2; EA200801365A1; IL191360A; US20080318936A1; ATE517878T1; US7902186B2; PT1951697E; ZA200805406B; CY1112031T1; DE102005055354A1; AR058205A1; PL1951697T3; CA2630202A1; KR101424825B1; JP2009516657A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 티로신 키나제, 특히 Met 키나제의 저해제이고, 특히, 종양의 치료를 위해 이용될 수 있다:

[식 중, R¹, R², m, Q 및 B 는 제 1 항에 정의된 바와 같음].

티로신/세린/트레오닌 키나제, Met 키나제 저해제, 고형 종양, 티아디아진 유도체

Description

치환된 5-페닐-3,6-디히드로-2-옥소-6Ｈ-[1,3,4]티아디아진 {SUBSTITUTED 5-PHENYL-3,6-DIHYDRO-2-OXO-6Ｈ-[1,3,4]THIADIAZINES}

본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 발견하는 것이다.

본 발명은 키나제, 특히 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제에 의한 신호 전달의 저해(inhibition), 조절(regulation) 및/또는 조정(modulation) 역할을 하는 화합물 및 이의 용도, 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 키나제-관련 질환 치료용 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 Met 키나제에 의한 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

세포 조절에 효과 있는 주요 메커니즘 중 하나는 막을 통과하는 세포외 신호의 전달, 즉 세포 내에 생화학적 경로를 조절하는 것에 의한다. 단백질 인산화는 세포내 신호가 분자에서 분자까지 전파되어 결국 세포 반응을 초래하는 하나의 과정을 나타낸다. 이러한 신호 전달 연속단계(cascade)는 다수의 단백질 키나제 뿐만 아니라 포스파타제의 존재로부터 명백한 바와 같이, 고도로 조절되고 종종 중첩된다. 단백질의 인산화는 주로 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 발생 하고, 그로 인하여 단백질 키나제는 인산화 부위의 특이성에 의해, 즉 세린/트레오닌 키나제 및 티로신 키나제로 분류된다. 인산화는 세포 내에 편재된 방법이고, 세포 표현형은 이러한 경로의 활성에 크게 영향받기 때문에, 현재 다수의 질환 상태 및/또는 질환은 키나제 연속단계의 분자 성분 중 비정상적인 활성화 또는 기능 돌연변이에 기인한다고 여겨진다. 결과적으로, 이들의 활성을 조정할 수 있는 단백질 및 화합물의 특징화에 상당히 주목하여 왔다 (이의 검토를 위해서는 하기를 참조: Weinstein-Oppenheimer 등 Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

인간 종양형성에서 수용체 티로신 키나제 Met의 역할 및 HGF (간세포 성장 인자)-의존 Met 활성화의 저해 가능성은 S. Berthou 등, Oncogene, Vol. 23, No. 31, 5387-5393 페이지 (2004) 에 기재되어 있다. 상기에 기재된 저해제 SU11274, 피롤-인돌린 화합물은 암을 퇴치하는데 잠재적으로 적합하다. 암 요법에 대한 다른 Met 키나제 저해제는 J.G. Christen-sen 등, Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55 에 기재되어 있다.

암을 퇴치하기 위한 다른 티로신 키나제 저해제는 H.　Hov 등, Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) 에 보고되었다. 화합물 PHA-665752, 인돌 유도체는 HGF 수용체 c-Met 에 관한 것이다. 또한 상기에서는 예를 들어 다발 골수종과 같은, 각종 형태의 암의 악성 과정에서 HGF 및 Met 가 상당한 기여를 한다고 보고되었다.

따라서, 티로신 키나제 및/또는 세린/-트레오닌 키나제, 특히 Met 키나제에 의한 신호 전달을 특이적으로 저해, 조절 및/또는 조정하는 소형 화합물을 합성하 는 것이 바람직하고 이는 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 매우 중요한 약리학적 특성을 갖는 한편 허용가능하다는 점을 발견하였다.

본 발명은 구체적으로 Met 키나제에 의한 신호 전달을 저해, 조절 및/또는 조정하는 화학식 I 의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 포유동물에서 Met 키나제-관련 질환 및 병소(complaint), 예컨대 혈관형성, 암, 종양 형성, 성장 및 전파, 동맥경화증, 노화-관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생 및 당뇨병 망막증과 같은 안구 질환, 염증성 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경변성, 건선, 재협착증, 창상 치유, 이식 거부, 대사 질환 및 면역계의 질환, 또한 자가면역 질환, 경화증, 당뇨병 및 혈관 질환, 또한 불안정성 및 투과성 등의 치료를 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.

고형 종양, 특히 고속-성장 종양은 Met 키나제 저해제로 치료될 수 있다. 이러한 고형 종량은 단구성 백혈병(monocytic leukaemia), 뇌, 비뇨생식, 림프계, 위, 후두, 및 폐 선암(adenocarcinoma)과 소형-세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종을 포함한다.

본 발명은 조절되지 않거나 교란된 Met 키나제 활성과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 Met 키나제의 조절, 조정 또는 억제 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 I 의 화합물은 또한 임의 형태의 암의 치료에 이용될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 또한 임의의 존재하는 암 화학요법에 부가 또는 상승 효과를 제공하는데 사용될 수 있고/있거나 임의의 존재하는 암 화학요법 및 방사선요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 또한 Met 키나제의 활성 또는 발현의 분리 및 연구에 사용될 수 있다. 또한, 조절되지 않거나 교란된 키나제 활성과 관련된 질환에 대한 진단 방법에의 용도에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식 작용을 나타낸다고 볼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식(hyperproliferative) 질환이 있는 환자에 투여되어, 예를 들어 종양 성장을 억제하고, 림프증식 질환과 연관된 염증을 감소시키고, 조직 수복(repair) 등으로 인한 이식 거부 또는 신경 손상을 억제한다. 본 화합물은 예방적 또는 치유적 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 는 질환의 예방 및 선재하는 상태의 치료 모두를 언급하는데 사용된다. 현성(overt) 질환의 발생에 앞서 본 발명에 따른 화합물을 투여하여, 예를 들어 종양의 성장을 저해하고, 전이 성장을 저해하고, 심혈관 수술 등과 연관된 재협착증을 경감시키게 됨으로써, 증식의 예방을 달성한다. 다르게는, 본 화합물은 환자의 임상적 증상을 안정화시키거나 개선시킴으로써 진행중인(on-going) 질환을 치료하는데 사용된다.

숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는, 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적 연구를 위한 것으로, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물의 치료에 대한 특정 세포의 민감성(susceptibility) 은 시험관 내 시험에 의해 측정될 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포 사멸을 유도하거나 이동을 억제하도록 하는데 충분한 주기의 시간, 일반적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안, 각종 농도에서, 세포의 배양물을 본 발명에 따른 화합물과 합한다. 시험관 내 시험은 생검(biopsy) 샘플로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다. 그 다음 치료 후 잔류하는 살아있는 세포를 계수한다.

투여량은 사용된 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상황 등에 의존하여 변경된다. 치료적 투여량은 전형적으로 표적 조직 중 원하지 않는 세포군을 감소시키는 반면 환자의 생존성을 유지시키는데 상당하도록 충분하게 한다. 치료는 일반적으로 상당한 감소가 발생될 때, 예를 들어 존재하는 세포 중 약 50% 이상 감소될 때까지 지속되고, 본질적으로 더 이상 원하지 않는 세포가 체내에서 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.

신호 전달 경로의 확인 및 각종 신호 전달 경로 간의 상호작용의 검출을 위해, 다수의 과학자들이 적절한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어 Khwaja 등, EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 이식 동물 모델 (예를 들어 White 등, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발하여 왔다. 신호 전달 연속단계에서 특정 단계의 측정을 위해, 화합물의 상호작용을 이용하여 신호를 조정할 수 있다 (예를 들어 Stephens 등, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 본 출원에서 언급된 임상적 질환에서 키나제-의존 신호 전달 경로 시험용 시약으로서 사용될 수 있다.

키나제 활성의 측정은 당업자에 주지되어 있는 기술이다. 기질, 예를 들어 히스톤 (예를 들어 Alessi 등, FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333-338 페이지) 또는 염기성 수초(myelin) 단백질을 사용한 키나제 활성 측정을 위한 범용 시험 시스템은 문헌 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. 및 Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, 14535 페이지) 에 기재되어 있다.

키나제 저해제의 확인을 위해, 각종 검정 시스템을 이용할 수 있다. 섬광(scintillation) 근접 검정 (Sorg 등, J. of. Biomolecular Screen-ing, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트(flashplate) 검정에서, 기질로서 γATP 를 갖는 단백질 또는 펩타이드의 방사성 인산화를 측정한다. 억제 화합물의 존재 하에서, 감소되거나, 전혀 없는 방사성 신호가 검출될 수 있다. 또한, 균일 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술이 검정 방법으로서 적합하다 (Sills 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

다른 비-방사성 ELISA 검정 방법은 특정 포스포-항체 (포스포-ABs)를 사용한다. 포스포-AB 는 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 제 2 퍼옥시다제-공액 항-면양 항체(peroxidase-conjugated anti-sheep antibody)를 사용한 화학 발광에 의해 검출될 수 있다 (Ross 등, 2002, Biochem. J.).

세포 증식 및 세포 사멸 (아폽토시스;apoptosis)의 탈조절과 연관된 다수의 질환이 있다. 주목되는 조건은 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물은, 관의 내막 층 안으로의 평활근 세포 및/또는 염증성 세포의 증식 및/또는 이동이 있어, 이러한 관을 통한 제한된 혈류량을 초래하는, 예 를 들어 신생내막 폐색 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에서의 각종 상태의 치료에 적합하다. 주목되는 폐색 이식 혈관 질환(occlusive graft vascular disease)은 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 이식 후 관상 혈관 질환, 연결주위 인공보철(peri-anastomatic prosthetic) 재협착증, 혈관성형술(angioplasty) 또는 스텐트 설치(stent placement) 후 재협착증 등을 포함한다.

선행 기술

다른 티아디아지논은 WO 03/037349 에 기재되어 있다.

암을 퇴치하기 위한 4,5-디히드로피라졸은 WO　03/079973 A2 에 기재되어 있다.

퀴놀린 유도체는 Met 키나제 저해제로서 EP　1　411　046 A1 에 개시되어 있다.

피롤-인돌린 유도체는 Met 키나제 저해제로서 WO　02/096361 A2 에 공지되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체(tautomer) 및 입체이성질체(stereoisomer), 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:

[식 중,

R¹ 은 H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA 또는 CN 을 나타내고,

R² 는 H, A, Hal, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA 또는 CN 를 나타내고,

R¹ 및 R² 은 또한 함께 메틸렌디옥시를 나타내고,

B 는 NHCOO(CH₂)_nR³ 또는 NHCO(CH₂)_nR³ 를 나타내고,

Q 는 부재하거나, 탄소수 1 내지 4 인 선형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,

R³ 은 R¹ 또는 Het,

탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환 또는 비치환되고,

R⁴ 는 A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA 또는 CN 를 나타내고,

Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환 또는 2 환의 포화 또는 방향족 헤테로고리이고, 이는 R⁴, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환 또는 비치환될 수 있고,

A, A' 는 서로 각각 독립적으로, 탄소수 1 ~ 10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1 ~ 7 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 으로 대체될 수 있음),

탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬 또는

탄소수 4 ~ 10 인 시클로알킬알킬렌을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 0 또는 1 을 나타내고,

n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].

본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체(enantiomer), 라세미체(racemate), 부분입체이성질체(diastereomer) 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

용어 화합물의 용해화물은 이들의 상호 인력 때문에 형성되는 화합물 상의 불활성 용매 분자의 어덕션(adduction)을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 또는 디수화물 또는 알콕사이드이다.

용어 제약상 사용가능한 유도체는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염과 소위 전구약물 화합물도 의미한다.

용어 전구약물 유도체는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩타이드에 의해 변성되고, 유기체 내에서 신속하게 분해되어 본 발명의 따른 유효한 화합물을 형성하는 화학식 I 의 화합물을 의미한다.

이들은 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) 에 기재된 바와 같은, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체 또한 포함한다.

표현 "유효량" 은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서, 예를 들어 연구자 또는 임상의학자가 찾고자하는 또는 원하는 생물학적 또는 의료적 반응을 유발시키는 약제 또는 제약 유효 성분(active ingredient)의 양을 나타낸다.

또한, "치료 유효량" 은 이러한 양을 받지 못한 해당 대상체와 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다:

질환, 증후군, 상태, 병소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 병소 또는 장애의 진행에서의 감소.

표현 "치료 유효량" 은 또한 정상적인 생리적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.

본 발명은 또한 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로, 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

특히 입체이성질성 화합물의 혼합물이 특히 바람직하다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 염과, 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이들의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 Ia 의 화합물:

[식 중,

B 는 NH₂ 를 나타내고,

R¹, R², m 및 Q 는 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]

을 하기 군으로부터 선택된 커플링 시약:

a) 이소프로필리덴 클로로포르메이트

b) p-니트로페닐 클로로포르메이트

c) 디포스겐,

d) 트리포스겐,

및 화학식 II 의 화합물:

HO(CH₂)_nR³ II

[식 중, n 및 R³ 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]

과 반응시킴으로써, B 가 NHCOO(CH₂)_nR³ 인 화학식 I 의 화합물로 전환시키는 단계,

및/또는

화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염의 하나로 전환시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹, R², Q 및 B 는 달리 언급되지 않는다면, 화학식 I 에 대해 나타낸 의미를 갖는다.

A 또는 A' 는 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이다. 바람직하게는 A 는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리-메틸프로필, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.

특히 바람직하게는 A 는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 인 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로-에틸을 나타낸다.

시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.

시클로알킬알킬렌은 바람직하게는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 시클로헵틸메틸을 나타낸다.

추가의 치환기와 관계없이, Het 는 바람직하게는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.

헤테로고리형 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.

추가의 치환기와 관계없이, Het 는 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 3,4-디-히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낸다.

Het 는 바람직하게는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 단환의 포화 또는 방향족 헤테로고리를 나타내고, A 및/또는 =O(카르보닐 산소)로 모노- 또는 디치환될 수 있다.

Het 는 특히 바람직하게는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르포린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 라디칼은 또한 A 로 모노- 또는 디치환될 수 있다.

R¹ 은 바람직하게는 H, Hal, A, OH, OA, SO₂A, CN, NO₂, COOA 또는 COOH, 특히 Cl, 매우 특히 바람직하게는 4-Cl 를 나타낸다.

R² 는 바람직하게는 H 또는 Hal 를나타낸다.

B 는 바람직하게는 NHCOO(CH₂)_nR³, 또한 NHCO(CH₂)_nR³ 를 나타낸다.

라디칼 B 는 바람직하게는 Q 에 대한 메타-위치에 있다.

Q 는 바람직하게는 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(CH₂CH₃) 를 나타낸다.

R³ 는 바람직하게는 Het 또는 탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라치환 또는 비치환된다.

R³ 은 특히 바람직하게는 2-히드록시에틸, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐-, 모르포린-4-일, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 3-(N,N-디메틸-아미노)프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 피리딜, 1-메틸피페라진-4-일, 피페라진-4-일을 나타내고,

R⁴ 는 바람직하게는 OH, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, ter-부틸아미노, 이소프로필아미노를 나타낸다.

Hal 는 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 그러나 또한 I 를 나타내나, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.

본 발명 전체에서, 한 번 이상 발생한 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, 바꿔 말하면 서로 독립적이다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며 그로 인하여 각종 입체이성질성 형태를 발생시킬 수 있다. 화학식 I 은 이러한 모든 형태를 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히, 하나 이상의 상기 라디칼이 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 일부 화합물의 바람직한 군은 화학식 I 에 일치하는, 하기 하위-화학식 Ia 내지 Ii, 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물로 표현될 수 있고, 보다 상세하게 표시되지 않은 라디칼은 화학식 I 에 대해 나타낸 의미를 가지나, 식 중,

Ia 에서, R¹ 은 H, Hal, A, OH, OA, SO₂A, CN, NO₂, COOA 또는 COOH 를 나타내고;

Ib 에서, R² 는 H 또는 Hal 를 나타내고;

Ic 에서 Het 는 단환의 포화 또는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 방향족 헤테로고리를 나타내고, A 로 모노- 또는 디치환되거나 비치환될 수 있고;

Id 에서 Q 는 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(CH₂CH₃) 를 나타내고;

Ie 에서 R³ 는 Het 또는 탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 디-, 트리- 또는 테트라치환 또는 비치환되고;

If 에서 R⁴ 는 OH, NH₂, NHA 또는 NAA' 를 나타내고;

Ig 에서 A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1 ~ 5 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있고;

Ih 에서 Het 는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르포린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 상기 라디칼은 또한 A 로 모노- 또는 디치환될 수 있고;

Ii 에서 R¹ 은 H, Hal, A, OH, OA, SO₂A, CN, NO₂, COOA 또는 COOH 를 나타내고,

R² 는 H 또는 Hal 를 나타내고,

R¹ 와 R² 가 또한 함께 메틸렌디옥시를 나타내고,

B 는 NHCOO(CH₂)_nR³ 또는 NHCO(CH₂)_nR³ 를 나타내고,

Q 는 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(CH₂CH₃) 를 나타내고,

R³ 는 Het 또는 탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라치환 또는 비치환되고,

R⁴ 는 OH, NH₂, NHA 또는 NAA' 를 나타내고,

A, A' 는 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1 ~5 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있고,

Het 는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 단환의 포화 또는 방향족 헤테로고리이고, 이는 A 로 모노- 또는 디치환될 수 있고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 0 또는 1 을 나타내고,

n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄.

화학식 I 의 화합물과 이의 제조를 위한 출발 물질은, 또한, 문헌 (예를 들어 표준 작업에 있어서, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 에서와 같은) 에 기재된 바와 같이, 상기 반응에 대해 공지되고 적절한 반응 상태에 맞게, 그 자체로 공지된 방법으로 제조된다. 용도에 있어서도 그 자체로 공지된 본원의 변형 또한 이루어질 수 있으며, 본원에서 보다 상세하게 언급하지 않는다.

화학식 Ia 및 II 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 Ia 의 화합물과 하기 군으로부터 선택된 커플링 시약 및 화학식 II 의 화합물과 반응에 의해 수득될 수 있다:

a) 이소프로필리덴 클로로포르메이트,

b) p-니트로페닐 클로로포르메이트,

c) 디포스겐,

d) 트리포스겐.

반응은 바람직하게는 원-팟(one-pot) 반응에 의해 수행된다.

반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행된다.

사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14 일이고, 반응 온도는 -15℃ 내지 150℃, 일반적으로 -5℃ 내지 90℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 60℃ 이다.

불활성 용매의 적절한 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임; diglyme); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다.

특히 THF, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이 바람직하다.

반응은 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에 수행된다.

알칼리 또는 알칼리-토금속 수산화물(hydroxide), 탄산염(carbonate) 또는 중탄산염(bicarbonate) 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의 다른 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘이 유리할 수 있다.

제약적 염 및 다른 형태

상기 본 발명에 따른 화합물은 이의 최종 비염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 이의 제약상 허용가능한 염의 형태인 이러한 화합물의 용도를 포함하고, 당업계에 공지된 방법으로 각종 유기 및 무기산으로부터 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 제약상 허용가능한 염의 형태는 대체로 통상적인 방법에 의해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 적절한 염 중 하나는 화합물과 적절한 염기를 반응시켜, 상응하는 염기-부가염을 제공함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는, 알칼리 금속 수산화물; 알칼리-토금속 수산화물, 예컨대 바륨 수산화물 및 칼슘 수산화물; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드; 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마차가지로 포함된다. 특정 화학식 I 의 화합물의 경우, 산-부가 염은 이러한 화합물을 제약상 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 다른 광산(mineral acid) 및 상응하는 이의 염, 예컨대 설페이트(sulfate), 질산염 또는 인산염(phosphate) 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠-술포네이트, 및 다른 유기산 및 상응하는 이의 염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 제약상 허용가능한 산-부가 염은 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것을 나타내려는 의도는 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트(alginate), 아르기네이트(arginate), 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트; besylate), 비설페이트, 비설파이트(bisulfite), 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 인산이수소염, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(galacterate) (점액산(mucic acid) 으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트(hippurate), 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노-수소인산염, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 질산염, 옥살레이트, 올레에이트(oleate), 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트(persulfate), 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 포스포네이트, 프탈레이트.

또한, 본 발명에 따른 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하나, 이에 제한된다는 것을 나타내려는 의도는 아니다. 전술한 염 중, 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리-토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 제약상 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도되는 화학식 I 의 화합물의 염은 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민 또한 포함하는, 치환된 아민, 고리형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르포린, 피페라진,피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 데오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 을 포함하나, 이에 제한된다는 것을 나타내려는 의도는 아니다.

염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C₁-C₄)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디(C₁-C₄)알킬 설페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C₁₀-C₁₈)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 및 아릴-(C₁-C₄)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 4급화될 수 있다. 본 발명에 따른 수- 및 유-용성 화합물은 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.

전술한 제약적 염은 바람직하게는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 질산염, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 인산염, 스테아레이트, 설페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하나, 이에 제한된다는 것을 나타내려는 의도는 아니다.

화학식 I 의 염기성 화합물의 산-부가 염은 유리(free) 염기 형태를 원하는 산과 충분한 양으로 접촉되도록 하여, 통상적인 방식으로 염의 형성을 유도함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉되도록 하고, 통상적인 방식으로 유리 염기를 분리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에 관하여 이에 상응하는 염 형태에 따라 어느 정도 다르다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해 염은 다른 면에서 이의 유리 염기 형태 각각에 상응한다.

언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 제약상 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리-토금속 또는 유기 아민과 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 유리 산 형태를 원하는 염기와 충분한 양으로 접촉되도록 하여, 통상적인 방식으로 염의 형성을 유도함으로써 제조될 수 있다. 유리 산은 염 형태를 산와 접촉되도록 하고, 통상적인 방식으로 유리 산을 분리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에 관하여 이에 상응하는 염 형태에 따라 어느 정도 다르다; 그러나, 본 발명의 목적을 위해 염은 다른 면에서 이의 유리 산 형태 각각에 상응한다.

본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 제약상 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디인산염, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한된다는 것을 나타내려는 의도는 아니다.

전술한 것에 대하여, 이와 관련한 표현 "제약상 허용가능한 염" 은 특히 이러한 염 형태가 유효 성분의 유리 형태 또는 종래에 사용된 유효 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교하여 유효 성분 상에 개선된 약동학적(pharmacokinetic) 특성을 부여하는 경우라면, 화학식 I 의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 유효 성분을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 유효 성분의 제약상 허용가능한 염 형태는 또한 종래에 갖지 못했던 원하는 약동학적 특성을 갖는 유효 성분을 최초로 제공할 수 있고 체내에서 치료적 효능에 관하여 이러한 유효 성분의 약력학(pharmacodynamic)에 긍정적인 영향을 줄 수도 있다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제(excipient) 및/또는 보강제(adjuvant) 를 포함하는 약제에 관한 것이다.

제약 제형은 투여 단위량 당 소정량의 유효 성분을 포함하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 방법 및 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5　mg 내지 1 g, 바람직하게는 1　mg 내지 700　mg, 특히 바람직하게는 5　mg 내지 100　mg 을 포함할 수 있고, 제약 제형은 투여 단위량 당 소정량의 유효 성분을 포함하는 투여 단위량의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위량 제형은 상기한 바와 같이, 1 일 투여량 또는 부분 투여량 또는 유효 성분의 상응하는 분획을 포함한다. 또한, 이러한 유형의 제약 제형은 제약 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

제약 제형은 임의의 원하는 적절한 방법, 예를 들어, 경구 (협측(buccal) 또는 설하(sublingual)를 포함함), 직장, 비측(nosal), 국소 (협측, 설하 또는 경피(transdermal)를 포함함), 질(vaginal) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 진피(intradermal) 를 포함함) 방법을 통한 투여를 위해 채택될 수 있다. 이러한 제형은 제약 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여, 예를 들어, 유효 성분을 부형제(들) 또는 보강제(들)와 결합함으로써 제조될 수 있다.

경구 투여를 위해 채택되는 제약 제형은 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말(powder) 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액제; 식용 포움(foam) 또는 포움 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제와 같은 별도의 단위로서 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성-성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 무독성이고 제약상 허용가능한 불활성 부형제와 결합될 수 있다. 분말은 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄한 제약 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 향미제(flavour), 보존제, 분산제 및 염료가 유사하게 존재할 수 있다.

캡슐은 상기한 바와 같이 분말 혼합물를 제조하고, 형성화된 젤라틴 쉘 내에 충전시킴으로써 제조된다. 충전 작업 전, 예를 들어, 고체 형태인 고분산성 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제(glidant) 및 윤활제를 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐을 섭취한 후 약제의 유효성을 개선시키기 위해, 예를 들어, 한천(agar)-한천, 칼슘 탄산염 또는 나트륨 탄산염과 같은 붕해제(disintegrant) 또는 가용화제(solubiliser) 또한 첨가할 수 있다.

또한, 원하거나 필요하다면, 적절한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라, 염료 또한 혼합물에 혼입할 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수로부터 제조된 감미제, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스(tragacanth) 또는 나트륨 알기네이트와 같은 천연 및 합성 고무, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이러한 투여 형태로 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄(xanthan) 검 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건조-압착시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착시켜 정제를 수득함으로써 정제를 제형화시킨다. 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기한 바와 같은, 희석제 또는 염기, 및 임의로 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제, 예를 들어, 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어, 4 차 염과 같은 흡수 촉진제, 및/또는 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 인산염과 같은 흡수제과 혼합시킴으로써 분말 혼합물을 제조한다. 분말 혼합물은 이를 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점질물(mucilage) 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제로 습윤시키고 체를 통해 이를 압착시킴으로써 과립화시킬 수 있다. 과립화에 대한 별법으로서, 분말 혼합물을 정제기를 통해 통과시켜, 불균일한 형상의 덩어리를 수득하고, 깨뜨려 과립을 형성한다. 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가함으로써 과립을 윤활시켜 정제 캐스팅 성형에 점착되는 것을 저해시킬 수 있다. 그 다음 윤활된 혼합물을 압착시켜 정제를 수득한다. 또한 과립화 또는 건조-압착단계를 수행하지 않고 본 발명에 따른 화합물을 자유 유동성(free-flowing) 불활성 부형제와 합한 다음 직접 압착시켜 정제를 수득할 수 있다. 쉘락(shellac) 밀봉층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료를 이러한 코팅에 첨가하여 상이한 투여 단위량 사이를 구별하도록 할 수 있다.

예를 들어, 용액, 시럽s 및 엘릭시르제(elixir)와 같은 경구 액체는 투여 단위량 형태로 제조되어, 주어진 정량이 소정량의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 향미제를 포함하는 수용액 중 화합물을 용해시켜 시럽을 제조할 수 있으며, 무독성 알코올성 매개체(vehicle)를 사용하여 엘릭시르제를 제조한다. 무독성 매개체 중 화합물을 분산시킴으로써 현탁액제를 제형화할 수 있다. 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 가용화제 및 유화제(emulsifier), 보존제, 예를 들어, 페퍼민트유 또는 천연 감미제 또는 사카린과 같은 향미 첨가제, 또는 다른 인공 감미제 등 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여를 위한 투여 단위량 제형은, 원한다면, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어 중합체, 왁스 등 중에 미립자 물질의 코팅 또는 봉입(embedding)키시는 것과 같이, 방출을 연장시키거나 지연키도록 하는 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 예를 들어, 소형 단일층상(unilamellar) 소포(vesicle), 대형 단일층상 소포 및 다중층상 소포와 같은 리포좀(liposome) 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 각종 인지질로부터 형성될 수 있다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 화합물 분자와 결합된 개별 담체로서 단일클론(monoclonal) 항체를 사용하여 전달될수 있다. 화합물은 또한 표적 약체 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼로 치환된 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신, 폴리히드록시에틸아스파르트아미도페놀, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 피란 공중합체 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 생분해성 중합체류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성(amphipathic) 블록 공중합체와 결합될 수 있다.

경피 투여를 위해 채택되는 제약 제형은 수용체의 표피와 지속적이고(extended), 근접한 접촉을 위한 독립적인 고약(plaster)으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 유효 성분은 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)에서 일반 용어로 기재된 바와 같은, 이온삼투요법(iontophoresis)에 의해 고약으로부터 전달될 수 있다.

국소 투여를 위해 채택되는 제약 화합물은 연고, 크림, 현탁액제, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 분무제, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고를 얻기 위한 제형인 경우, 유효 성분은 파라핀성 또는 물-혼화성 크림 기재와 함께 이용될 수 있다. 선택적으로는, 유효 성분은 제형화되어 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림을 수득할 수 있다.

눈에 대한 국소 적용을 위해 채택되는 제약 제형은 점안약(eye drop)을 포함하고, 유효 성분이 적절한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된다.

구강에서의 국소 적용을 의해 채택되는 제약 제형은 로렌지제(lozenge), 파스틸(pastille) 및 함수제(mouthwash)를 포함한다.

직장 투여를 위해 채택되는 제약 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 담체 물질이 예를 들어, 20 ~ 500 미크론 범위인 입자 크기를 갖는 조(coarse) 분말을 포함하는 고체인, 비강(nasal) 투여를 위해 채택되는 제약 제형은, 흡입제(snuff)로서 취해진 방식, 즉 코에 근접하여 유지되는 분말을 함유하는 용기로부터 비도(鼻道)를 통한 급속 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 분무제 또는 점비제(nose drop)로서 투여하기 위해 적절한 제형은 물 또는 오일 중 활성-성분 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여를 위해 채택되는 제약 제형은 미세한 미립자상 분제(dust) 또는 미스트(mist)를 포함하고, 각종 유형의 에어로졸을 포함하는 가압 디스펜서, 연무기(nebuliser) 또는 취입기(insufflator)로서 형성될 수 있다.

질 투여를 위해 채택되는 제약 제형은 질좌제(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 분무제 제형으로서 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위해 채택되는 제약 제형은 치료되는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는, 항산화제, 완충액, 정균제(bacteriostatic) 및 용질(solute)을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주입 용액; 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는, 현탁액 수성 및 비수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 제형은 단일-투여량 또는 다중투여량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에서 투여될 수 있고, 냉동-건조(동결건조;lyophilised)된 상태로 저장되어, 사용 직전, 주입할 목적으로 멸균 담체 액체, 예를 들어 물을 첨가하는 것만이 필요하다. 이러한 방법에 따라 제조되는 주입 용액 및 현탁액제는 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

당연히, 구체적으로 전술한 구성 성분 외에, 제형은 또한 특별한 유형의 제형에 대해 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 치료 유효량은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태와 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 의존하며, 최후로 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장, 예를 들어 결장(colon) 또는 유방 암종(breast carcinoma)의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은, 일반적으로 하루에 수용자 (포유동물)의 체중 kg 당 0.1 내지 100 mg 의 범위, 특히 전형적으로 하루에 체중 kg 당 1 내지 10 mg 의 범위이다. 따라서, 체중 70 kg 인 성인 포유동물에 대한 하루 당 실제 양은 일반적으로 70 내지 700 mg 이고, 이러한 양은, 총 일일 투여량이 동일하게, 하루당 단일 투여량으로서, 또는 일반적으로 일련의 부분-투여량 (예를 들어, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 여섯과 같은) 으로서 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 이의 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명 자체에 따른 화합물의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 전술한 다른 상태에 대한 치료에 적합한 것으로 여겨질 수 있다.

또한 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 유효 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.

또한 본 발명은 하기의 별도의 팩으로 이루어지는 세트(키트)에 관한 것이다:

(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및

(b) 유효량의 추가 약제 유효 성분.

세트는 적절한 용기, 예컨대 박스, 개별 병(individual bottle), 백(bag) 또는 앰플을 포함한다. 세트는 예를 들어, 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가 약제 유효 성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 각각 함유하는 별도의 앰플을 포함할 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 티로신 키나제-관련 질환의 치료에서, 포유류, 특히 인간에 대한 제약 유효 성분으로 적합하다. 상기 질환은 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신혈관생성 (또는 혈관신생), 안구 신혈관생성 (당뇨병성 망막증, 노인성 황반변성, 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염, 등) 을 포함한다.

본 발명은 암 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌암, 비뇨생식기 암, 림프계 암, 위장암, 후두암 및 폐암의 군으로부터 유래한다. 추가로 바람직한 암의 유형의 군은 단구성 백혈병, 폐 선암, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종(glioblastomas) 및 유방 암종이다.

또한, 혈관신생과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 제 1 항의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다.

상기 혈관신생과 관련된 질환은 망막 혈관신생, 당뇨병성 망막증, 노인성 황반변성 등과 같은 안구 질환이다.

염증 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 상기 염증 질환의 예는 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 지연성 과민반응 등이다.

또한, 포유류 내의 티로신 키나제-관련 질환 또는 티로신 키나제 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함되고, 상기 방법에 있어서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 상기 치료를 필요로 하는 병든 포유류에 투여된다. 상기 치료 유효량은 특정 질환에 따라 다양하고, 과도한 노력없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다.

당뇨병성 망막증 및 노인성 황반변성과 같은 안구 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법 또한 본 발명의 일부이다. 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 지연성 과민반응과 같은 염증성 질환의 치료 또는 예방뿐만 아니라, 골육종, 골 관절염 및 구루병의 군으로부터 골 병리증상의 치료 또는 예방을 위한 용도 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

표현 "티로신 키나제-관련 질환 또는 증상" 은 하나 이상의 티로신 키나제의 활성에 의존하는 병리학적 증상을 나타낸다. 티로신 키나제는 세포 분열, 부착, 이동 및 분화를 포함하는, 다양한 세포성 활성의 신호 전달 경로에 직접 또는 간접적으로 관여한다. 티로신 키나제 활성과 관련된 질환은 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신혈관형성, 안구 신혈관생성 (당뇨병성 망막증, 노인성 황반변성, 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염, 등) 을 포함한다.

화학식 I 의 화합물은 암, 특히 빠르게 성장하는 종양의 치료를 위하여 환자에 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은, 키나제 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정이 영향을 미치는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물, 및 이의 제약상 사용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

여기서, Met 키나제가 바람직하다.

바람직하게는, 화학식 I 의 화합물, 및 이의 제약상 사용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도는,

제 1 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나제의 억제에 의해 영향을 받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 것이다.

바람직하게는, 제 1 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나제의 억제에 의해 영향을 받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도이다.

특히 바람직하게는, 고형 종양인 질환의 치료를 위한 용도이다.

바람직하게는, 고형 종양은 폐, 편평 상피(squamous epithelium), 방광, 위, 신장, 두경부 (head and neck), 식도, 자궁경부(cervix), 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군으로부터 선택되는 것이다.

또한 바람직하게는, 고형 종양은 폐 선암, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장(colon) 암종 및 유방 암종으로부터 선택되는 것이다.

또한 바람직하게는, 혈액 및 면역계의 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병(myeloid leukaemia), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택되는 종양의 치료를 위한 용도이다.

개시된 화학식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 여기에 사용된 것처럼, 용어 "항암제" 는 암 치료의 목적을 위하여 암환자에 투여되는 임의의 제제에 관한 것이다.

여기에서 정의된 항암제 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물에 추가로 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 상기 화학요법은 하나 이상의 하기의 항종양제의 카테고리를 포함할 수 있다:

(ⅰ) 의학 종양학에서 사용되는 것처럼, 항증식제/항신생물성/DNA-손상제(demaging agent) 및 이들의 조합, 예컨대, 알킬화제 (예를 들면, 시스 플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로로암부실, 부설판, 및 나이트로소요소); 대사길항물질 (예를 들면, 5-플루오로우라신 및 테가푸르와 같은플루오로피리미딘, 랄티트렉시드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노사이드, 히드록시우레아 및 겜시타빈과 같은 항엽산제); 항종양성 항생제 (예를 들면, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 탁솔 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 토포아이소머라제 제해제 (예를 들면, 에토포사이드, 테니포사이드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캠토테신) 및 세포분화제 (예를 들면, 올-트랜스 레티노산, 13-시스 레티노산 및 펜레티니드);

(ⅱ) 세포증식저해제, 예컨대, 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아이독시펜), 에스트로겐 수용체 다운조절제(downregulator) (예를 들면, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제 (예를 들면, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스테론 (예를 들면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제 (예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테라이드와 같은 5α-리덕타제 저해제;

(ⅲ) 암 세포 침입을 억제하는 제제 (예를 들면, 마리마스탯과 같은 메탈로프로테아제 제해제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 저해제);

(ⅳ) 성장 인자 작용의 제해제, 예를 들면, 상기 저해제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들면, 항-erbb2 항체 트라스투주맙 [Herceptin^TM] 및 항-erbbI 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 전이효소 저해제, 티로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제, 예를 들면, 표피 성장 인자 패밀리의 저해제 (예를 들면, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (제피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐-페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (엘로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033) 와 같은 EGFR 패밀리 티로신 키나제 저해제), 예를 들면, 혈소판 유도 성장 인자 패밀리의 저해제 및 예를 들면, 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제를 포함함;

(ⅴ) 항혈관형성제, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, (예를 들면, 항-혈관 내피세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [Avastin^TM ], 공개된 국제특허출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354 에 개시된 것들과 같은 화합물) 및 다른 메카니즘에 의해 작동하는 화합물 (예를 들면, 리노마이드(linomide), 인테그린 αvβ3 작용의 저해제 및 안지오스타틴);

(ⅵ) 혈관-손상(demaging) 제제, 예컨대, 콤브레타스타틴 A4 및 국제특허출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에 개시된 화합물;

(ⅶ) 안티센스 치료, 예를 들면, ISIS 2503, 항-Ras 안티센스와 같은 상기한 표적과 관련한 것들;

(ⅷ) 유전자 치료 접근, 예를 들면, 이상(aberrant) p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2 와 같은 이상 유전자의 대치를 위한 접근, 시토신 디아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리턱타제 효소를 사용하는 것들과 같은 GDEPT (유전자-연관 효소 프로-드러그 치료) 접근, 및 다-약제 내성 유전자 치료와 같은 화학치료 방사선치료에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근을 포함함; 및

(ⅸ) 면역치료 접근, 예를 들면, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극 인자와 같은 사이토카인을 트랜스펙션(transfection) 과 같은 암환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 ex-vivo 및 in-vivo 접근, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근, 사이토카인-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 사용하는 접근, 사이토카인-트랜스펙션된 종양 세포 라인을 사용하는 접근, 및 항개별특이성(anti-idiotypic) 항체를 사용하는 접근을 포함함.

화학식 I 의 화합물과 조합하여 하기의 표 1 으로부터의 약제들이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

[표 1]

알킬화제	시클로포스파미드 로무스틴 부술판 프로카바진 이포스파미드 알트레타민 멜파란 에스트라무스틴 포스페이트 헥사메틸멜라민 메클로로에타민 티오테파 스트렙토조신 클로로암부실 테모조로미드 다카르바진 세무스틴 카르무스틴
플래티늄 제제	시스플라틴 카르보플라틴 옥살리플라틴 ZD-0473 (AnorMED) 스피로플라틴 로바플라틴 (Aetema) 카르복시프탈라토플래티늄 스트라플라틴 (Johnson Matthey) 테트라플라틴 BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) 오르미플라틴 SM-11355 (Sumitomo) 이프로플라틴 AP-5280 (Access)
항대사물질	아자시티딘 토무덱스 겜시타빈 트리메트렉세이트 카페시타빈 데옥시코포마이신 5-플루오로우라신 플루다라빈 플록수리딘 펜토스타틴 2-클로로데속시아데노신 랄티트렉시드(Raltitrexed) 6-메르캅토퓨린 히드록시우레아 6-티오구아닌 데시타빈 (SuperGen) 시타라빈 클로파라빈 (Bioenvision) 2-플루오로데속시시티딘 이로풀벤 (MGI Pharrna) 메토트렉세이트 DMDC (Hoffmann-La Roche) 이다트렉세이트(Idatrexate) 에티닐시티딘 (Taiho)

토포아이소머라제 저해제	암사크린 루비테칸 (SuperGen) 에피루비신 엑사테칸 메실레이트 (Daiichi) 에토포시드 퀴나메드 (ChemGenex) 테니포시드 또는 미톡산트론 지마테칸 (Sigma- Tau) 이리노테칸 (CPT-11) 디플로모테칸 (Beaufour-Ipsen) 7-에틸-10-히드록시캄토테신 TAS-103 (Taiho) 토포테칸 엘사미트루신 (Spectrum) 덱스라족사넷 (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) 픽산트론 (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik) 레베카마이신 아날로그 CKD-602 (Chong Kun Dang) (Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko) BBR-3576 (Novuspharrna)
항종양 항생제	닥티노마이신 (Actinomycin D) 아모나피드 독소루비신 (Adriamycin) 아조나피드 데옥시루비신 안트라피라졸 발루비신 옥산트라졸 다우노루비신 (Daunomycin) 로속산트론 에피루비신 블레오마이신 설페이트 (Blenoxan) 테라루비신 블레오마이신산 이다루비신 블레오마이신 A 루비다존 블레오마이신 B 플리카마이신 미토마이신 C 포르피로마이신 MEN-10755 (Menarini) 시아노모르폴리노독소루비신 GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) 미톡산트론 (Novantron)
항유사분열제	파클리탁셀 SB 408075 (GlaxoSmithKline) 도세탁셀 E7010 (Abbott) 콜키신 PG-TXL (Cell Therapeutics) 빈블라스틴 IDN 5109 (Bayer) 빈크리스틴 A 105972 (Abbott) 비노렐빈 A 204197 (Abbott) 빈덴신 LU 223651 (BASF) 돌라스타틴 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica) 리조신 (fujisawa) ER-86526 (Eisai) 미보불린 (Warner-Lambert) 콤브레스타틴 A4 (BMS) 세마도틴 (BASF) Isohomohalichondrin-B (PharmaMar) RPR 109881A (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca) TXD 258 (Aventis) PEG-파클리탁셀 (Enzon) 에포틸론 B (Novartis) AZ10992 (Asahi) T 900607 (Tularik) IDN-5109 (Indena) T 138067 (Tularik) AVLB (Prescient NeuroPharma) 크립토파이신 52 (Eli Lilly) 아자에포틸론 B (BMS) 빈플루닌 (Fabre) BNP- 7787 (BioNumerik) 아우리스타틴 PE CA-4-프로드러그 (OXiGENE) (Teikoku Hormone) 돌라스타틴-10 (NrH) BMS 247550 (BMS) CA-4 (OXiGENE) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) 탁소프레신 (Protarga)

아로마타제 저해제	아미노글루테티미드 엑세메스테인 레트로졸 아타메스테인(Atamestan, 아나스트라졸 BioMedicines) 포메스테인 YM-511 (Yamanouchi)
티미딜레이트 합성효소 저해제	페메트렉시드 (Eli Lilly) 노랄트렉시드(Nolatrexed, Eximias) ZD-9331 (BTG) 코팩터 (CoFactor, BioKeys)
DNA 길항제	트라벡테딘 (PharmaMar) 매포스파미드(Mafosfamide, 글루포스파미드 Baxter International) (Baxter International) Apaziquone 알부민+32P (Isotope Solutions) (Spectrum Pharmaceuticals) 티멕타신(Thymectacin, O6-벤질구아닌 (Paligent) NewBiotics) 에도트레오티드(Edotreotid, Novartis)
파르네실 전이효소 저해제	Arglabin (NuOncology Labs) 티피파닙 (Johnson & Johnson) 로나파닙 (lonafarnib, 페릴릴 알콜 (DOR BioPharma) Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer)
펌프(Pump) 저해제	CBT-1 (CBA Pharma) 조수퀴다 타리퀴다 (Tariquidar, Xenova) 트리하이드로클로라이드 MS-209 (Schering AG) (Eli Lilly) 비리코다 디시트레이트 (Biricodar dicitrate, Vertex)
히스톤 아세틸 전이효소 저해제	타세디날린 (Tacedinaline, Pfizer) 피발로일옥시메틸 부티레이트 SAHA (Aton Pharma) (Pivaloyloxymethyl butyrate, MS-275 (Schering AG) Titan) 뎁시펩티드 (Fujisawa)
메탈로프로테아제 저해제 리보뉴클레오시드 리덕타제 저해제	네오바스타트 CMT-3 (CollaGenex) (Aeterna Labo-ratories) BMS-275291 (Celltech) 마리마스탯 (British Bio-tech) 테자시타빈 (Tezacitabine, 갈륨 말토레이트 Aventis) (Gallium maltolate, Titan) 디독스(Molecules for Health) 트리아핀 (Vion)
TNF-알파 작용제/길항제	비루리진 (Lorus Therapeutics) 레비미드 (Celgene) CDC-394 (Celgene)
엔도쎌린-A 수용체 길항제	아트라센탄(Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca)
레티노인산 수용체 길항제	펜레티니드 (Johnson & Johnson) 알리트레티노인(Ligand) LGD-1550 (Ligand)

면역 조정제	인터페론 덱소섬(Dexosome) 치료 (Ano-sys) 온코파지 (Antigenics) 펜트릭스 (Pentrix, Australian GMK (Progenics) Cancer Technology) 선암종 백신 (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) 암 백신 (Intercell) JRX-2 (Immuno-Rx) 노렐린 (Norelin, Biostar) PEP-005 (Peplin Biotech) BLP-25 (Biomira) 싱크로박스 (Synchrovax) 백신 MGV (Progenics) (CTL Immuno) !3-알레틴 (Dovetail) 멜라노마 백신 (CTL Immuno) CLL-Thera (Vasogen) p21-RAS 백신 (Gem-Vax)
호르몬 및 항호르몬 제	에스트로겐 프레드니손 공액 에스트로겐 메틸프레드니손 에티닐로에스트라디올 프레드니소론 클로로트리아니센(chlorotrianisene) 아미노글루테티미드 이데네스트롤(Idenestrol) 류프롤리드 히드록시프로게스테론 카프로에이트 고세렐린 메드록시프로게스테론 류포렐린(Leuporelin) 테스토스테론 비칼루타미드 테스토스테론 프로피오네이트 플루타미드 플루옥시메스테론 옥트레오티드 메틸테스토스테론 닐루타미드 디에틸스틸베스트롤 미토탄 메게스테롤 P-04 (Novogen) 타목시펜 2-메톡시에스트라디올 토레모핀 (Toremofin) (EntreMed) 덱사메타손 아족시펜 (Eli Lilly)
광역학 제제 (Photodynamic agent)	탈라포르핀 (Talaporfin, Pd-박테리오페오포르피드 Light Sciences) (Pd-Bacteriopheophorbid, Yeda) 테라룩스 (Theralux, 루테튬-텍사피린 (Pharmacyclics) Theratechnologies) 하이퍼리신 모텍사핀-가돌리늄 (Pharmacyclics)
타이로신 키나제 저해제	이마티닙 (Novartis) 카할라이드 F (PharmaMar) 레플루노미드 (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZDl839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) 엘로티닙 (Oncogene Science) MLN518 (Millenium) 카르네티닙 (Canertjnib, Pfizer) PKC412 (Novartis) 스쿠알라민 (Genaera) 페녹소디올 O SU5416 (Pharmacia) 트라스트주맙 (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) 바탈라닙 (Novartis) 2C4 (Genentech) PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix) EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) EKB-569 (Wyeth)

다양한 제제

SR-27897 (CCK-A inhibitor, BCX-1777 (PNP inhibitor, Sanofi-Synthelabo) BioCryst) 토클라데신 (Tocladesine, 란피르나제 (리보뉴클레아제 시클릭 AMP 작용제, Ribapharm) 자극제, Alfacell) 알보시딥 (CDK 저해제, Aventis) 갈라루비신 (RNA 합성 저해제, CV-247 (COX-2 저해제, Dong-A) Ivy Medical) 티라파자민 (환원제, P54 (COX-2 저해제, Phytopharm) SRI International) CapCell^TM(CYP450 자극제, N-아세틸시스테인 (환원제, Bavarian Nordic) Zambon) GCS-IOO (gal3 길항제, R-플루비프로펜 (NF-kappaB 억제 GlycoGenesys) 제, Encore) G17DT 면역원 (가스트린 저해제, 3CPA (NF-kappaB 저해제, Aphton) Active Biotech) 에파프록시랄 (Efaproxiral, 세오칼시톨 (Seocalcitol, 산화기, AlIos Therapeutics) 비타민 D 수용체 작용제, Leo) PI-88 (헤파라나제 저해제, 131-I-TM-601 (DNA 길항제, Progen) TransMolecular) 테스밀리펜 (히스타민 길항제, 에플로르니틴 (ODC 저해제, YM BioSciences) ILEX Oncology) 히스타민 (히스타민 H2 수용체 미노드론산 (Minodronic acid, 작용제, Maxim) 파골세포 저해제, Yamanouchi) 티아조푸린 (IMPDH 저해제, 인디술람 (Indisulam, p53 Ribapharm) 자극제, Eisai) 실렌기티드 (인테그린 길항제, 아플리딘 (Aplidin, PPT 저해제, Merck KGaA) PharmaMar) SR-31747 (IL-1 길항제, 리툭시맙 (CD20 항체, Genentech) Sanofi-Synthelabo) 겜투주맙 (CD33 항체, CCI-779 (mTOR 키나제 저해제, Wyeth Ayerst) Wyeth) PG2 (조혈작용 프로모터, 엑시슐린드 (PDE-V 저해제, Pharmagenesis) Cell Pathways) Immunol^TM (triclosan mouthwash, CP-461 (PDE-V 저해제, Endo) Cell Pathways) 트리아세틸우리딘 (우리딘 프로드 AG-2037 (GART 저해제, Pfizer) 러그, Wellstat) WX-UK1 (플라스미노겐 활성제 SN-4071 (사르코마 제제, 저해제, Wilex) Signature BioScience) PBI-1402 (PMN 자극제, TransMID-107^TM (면역독소, ProMetic LifeSciences) KS Biomedix) 보르테조밉 (프로테아솜 저해제, PCK-3145 (세포사멸 프로모터, Millennium) Procyon) SRL-172 (T-cell 자극제, 도라니다졸 (Doranidazole, SR Pharma) 세포사멸 프로모터, Pola)

	TLK-286 (글루타티온-S 전이효소 CHS-828 (세포살상제, Leo) 저해제, Telik) 트랜스-레틴산 (디퍼런셔에이터, PT-100 (성장 인자 작용제, NIH) Point Therapeutics) MX6 (세포사멸 프로모터, MAXIA) 미도스타우린 (PKC 저해제, 아포민 (Apomine, 세포사멸 프로 Novartis) 모터, ILEX Oncology) 브리오스타틴-1 (PKC 자극제, 우로시딘 (Urocidin, 세포사멸 프 GPC Biotech) 로모터, Bioniche) CDA-II (세포사멸 프로모터, Ro-31-7453 (세포사멸 프로모터, Everlife) La Roche) SDX-101 (세포사멸 프로모터, 브로스탈리신 (Brostallicin, Salmedix) 세포사멸 프로모터, Pharmacia) Ceflatonin (세포사멸 프로모터, ChemGenex)
알킬화제	시클로포스파미드 로무스틴 부술판 프로카바진 이포스파미드 알트레타민 멜파란 에스트라무스틴 포스페이트 헥사메틸멜라민 메클로로에타민 티오테파 스트렙토조신 클로로암부실 테모조로미드 다카르바진 세무스틴 카르무스틴
플래티늄 제제	시스플라틴 카르보플라틴 옥살리플라틴 ZD-0473 (AnorMED) 스피로플라틴 로바플라틴 (Aetema) 카르복시프탈라토플래티늄 스트라플라틴 (Johnson Matthey) 테트라플라틴 BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) 오르미플라틴 SM-11355 (Sumitomo) 이프로플라틴 AP-5280 (Access)
항대사물질	아자시티딘 토무덱스 겜시타빈 트리메트렉세이트 카페시타빈 데옥시코포마이신 5-플루오로우라신 플루다라빈 플록수리딘 펜토스타틴 2-클로로데속시아데노신 랄티트렉시드(Raltitrexed) 6-메르캅토퓨린 히드록시우레아 6-티오구아닌 데시타빈 (SuperGen) 시타라빈 클로파라빈 (Bioenvision) 2-플루오로데속시시티딘 이로풀벤 (MGI Pharrna) 메토트렉세이트 DMDC (Hoffmann-La Roche) 이다트렉세이트(Idatrexate) 에티닐시티딘 (Taiho)

다양한 제제

TLK-286 (글루타티온-S 전이효소 CHS-828 (세포살상제, Leo) 저해제, Telik) 트랜스-레틴산 (디퍼런셔에이터, PT-100 (성장 인자 작용제, NIH) Point Therapeutics) MX6 (세포사멸 프로모터, MAXIA) 미도스타우린 (PKC 저해제, 아포민 (Apomine, 세포사멸 프로 Novartis) 모터, ILEX Oncology) 브리오스타틴-1 (PKC 자극제, 우로시딘 (Urocidin, 세포사멸 프 GPC Biotech) 로모터, Bioniche) CDA-II (세포사멸 프로모터, Ro-31-7453 (세포사멸 프로모터, Everlife) La Roche) SDX-101 (세포사멸 프로모터, 브로스탈리신 (Brostallicin, Salmedix) 세포사멸 프로모터, Pharmacia) Ceflatonin (세포사멸 프로모터, ChemGenex)

상기 유형의 조합된 처리는 각 처리 성분의 동시적이거나, 연속적이거나 또는 분리된 투여의 보조로 달성될 수 있다. 상기 유형의 조합 생성물을 본 발명에 따른 화합물에 적용한다.

검정

실시예에 기재된 화학식 I 의 화합물을 하기의 검정에 의해 시험하였고, 키나제 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 문헌으로부터의 다른 검정들은 공지된 것이고, 당업자에 의하여 용이하게 수행될 수 있다 (예를 들면, Dhana-bal 등., Cancer Res . 59:189-197; Xin 등., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu 등., Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk 등., Dev . Biol . 38:237-248; Gimbrone 등., J. Natl . Cancer Inst . 52:413-427; Nicosia 등., In Vitro 18:538-549 참조).

Met 키나제 활성의 측정

제조업자의 자료 (Met, 활성, 업스테이트(upstate), 카탈로크 번호 14 ~ 526) 에 따르면, Met 키나제는 곤충 세포 (Sf21; S. frugiperda) 내의 단백질 생산 및 바큘로바이러스 발현 벡터내에서 "N-말단 6His-태그된" 재조합 인간 단백질로서 후속의(subsequent) 친화성 크로마토그래피 정제의 목적을 위하여 발현된다.

키나제 활성은 다양한 사용가능한 측정계를 사용하여 측정될 수 있다. 섬광 근접법 (Sorg 등., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), 플래쉬플레이트(flashplate)법 또는 여과지 결합법에 있어서, 기질로서 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화는 방사선 표지된 ATP (³²P-ATP, ³³P-ATP) 를 사용하여 측정된다. 저해 화합물이 존재하는 경우, 감소된 방사성 신호가 검출되거나, 전혀 나타나지 않을 수 있다. 또한, 균일 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(HTR-FRET) 및 형광 편광 (FP) 기술이 검정 방법으로써 사용될 수 있다 (Sills 등., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

다른 비-방사성 ELISA 검정 방법은 특정 포스포-항체 (포스포-ABs)를 사용한다. 포스포-항체는 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 제 2 퍼옥시다제-공액 항체를 사용한 화학 발광에 의해 검출될 수 있다 (Ross 등, 2002, Biochem. J.).

플래쉬플레이트법 ( Met 키나제)

사용된 실험 플레이트는 Perkin Elmer 사제 96-웰 Flashplate^R microtitre 플레이트였다 (Cat. No. SMP200). 하기에 기재된 키나제 반응의 성분을 검정 플레이트에 분주(pipetted)하였다. 상기 Met 키나제 및 기질 폴리 Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1) 를 총 100 ㎕ 부피 중에서, 시험 물질의 존재 하 및 부재 하에서 방사선 표지된 ³³P-ATP 와 실온에서 3 시간 동안 배양하였다. 상기 반응은 150 ㎕ 의 60 mM EDTA 용액을 사용하여 종결하였다. 추가로 30분 동안 실온에서 배양한 후, 상등액을 흡입기로 여과하였고, 웰을 200 ㎕ 의 0.9% NaCl 용액으로 각각 3회 세척하였다. 바운드(bound) 방사능의 측정은 섬광 측정 기기 (Topcount, NXT, Perkin-Elmer) 를 통하여 수행하였다.

사용된 전체 값(full value)는 저해제가 없는 키나제 반응이다. 이는 대략 6000 ~ 9000 cpm 범위 내이다. 사용된 약리학적 0 값은 0.1 mM 의 최종 농도에서 스타우로스포린이다. 저해 값 (IC50) 은 RS1_MTS 프로그램을 사용하여 측정하였다.

웰 당 키나제 반응 조건:

30 ㎕ 의 검정 버퍼

10 ㎕ 의 10% 의 DMSO 와 검정 버퍼 내에서 시험되는 물질

10 ㎕ 의 ATP (최종 농도 1 μM cold, 0.35 μCi 의 ³³P-ATP)

50 ㎕ 의 검정 버퍼 내의 Met 키나제/기질 혼합;

(10 ng 의 효소/웰, 50 ng 의 pAGLT/웰)

사용된 용액:

- 검정 버퍼:

50 mM HEPES

3 m 염화 마그네슘

3 μM 오르소바나듐산 나트륨(sodium orthovanadate)

3 mM 염화 마그네슘(Ⅱ)

1 mM 디티올트레이톨 (DTT)

pH = 7.5 (수산화 나트륨을 사용하여 설정됨)

- 종결 용액

60 mM 티트리플렉스 Ⅲ (EDTA)

- ³³P-ATP: Perkin-Elmer;

- Met 키나제: 업스테이트, Cat. No. 14 ~ 526, 스톡 1㎍/10㎕; spec. 활성 954 U/㎎

- 폴리-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat. No. P1152

상기 및 하기의, 모든 온도는 섭씨℃ 로 나타낸다. 하기의 실시예에서, "통상적인 후처리(work-up)" 는: 마지막 생성물의 구성에 따라, 필요한 경우 물을 첨가하고, 필요한 경우 pH 를 2 내지 10 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조 및 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의하여 정제하는 것을 나타낸다. 실리카 겔 상의 Rf 값은; 용리액:에틸 아세테이트/메탄올이 9:1 이다.

질량 분석기(MS) : EI (전자 충돌 이온화) M⁺

FAB (고속 원자 충격) (M+H)⁺

ESI (전자분사 이온화) (M+H)⁺

APCI-MS (대기압 화학 이온화 - 질량 분석기) (M+H)⁺.

머무름 시간 RT [분] : HPLC 에 의하여 측정

컬럼 : Chromolith Performance RP-18e (Merck KGaA, Cat. 1.02129.0001)

용리액 :

용리액 A : 0.1 M 수화 NaH₂PO₄

용리액 B : 아세토니트릴 + 10% 의 물

유동 속도 : 4 ml/분

구배 :

0 분 1% 의 B

1 분 1% 의 B

7 분 99% 의 B

8 분 99% 의 B

파장 (측정) : 220 nm

실시예 1

3-디에틸아미노프로필 {3-[5-(4-클로로페닐)-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진-3-일메틸]페닐}카르바메이트("A1") 의 제조는 하기 스킴과 유사하게 수행된다.

a)

필수적인 할로아세토페논이 시판되지 않을 경우, 이는 하기의 합성 과정과 유사하게 제조할 수 있다:

5.57 g 의 3,4-디메톡시아세토페논을 자석 교반기, 응축기, 온도계, 압력 평형기 및 건조관을 갖는 적정기가 장착된 250 ml 삼구플라스크 중에서, 60 ml 의 디에틸에테르 및 30 ml 의 1,4-디옥산 내에 용해시키고, 1.54 ml 의 브롬을 실온에서 교반하면서 적가하고, 그동안 단시간만에 침전물을 형성하였다. 상기 혼합물은 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였고, 그동안 침전물을 재-용해시키고, 온도를 약 3℃ 까지 올리고, 담황색의 맑은 용액을 형성하였다. 이것을 얼음 위에 붓고, 웰을 교반하고, 또한, 상들 간에 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 이것을 물로, 이어서, 약간의 MTB 에테르로 세척하고, 건조시켰다 (=K1). 모액을 MTB 에테르로 추출하고, 건조하고, 여과하고, 건조시까지 증발시켰다. 잔류물은 약간의 MTB 에테르와 함께 가루화하고, 흡입 여과하고 건조시켰다 (=K2). K1 및 K2 를 조합하여, 2'-브로모-4-클로로아세토페논, m.p. 91 ~ 92℃; 수율 5.88 g (76 %) 를 얻었다.

b)

8.09 ml 의 수산화 히드라지늄(hydrazinium hydroxide) 를 24 ml 의 물 중 25.65 g 의 칼륨 O-에틸디티오카르보네이트의 용액에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 방치하고, 이어서 12 ml 의 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 상들을 건조하고, 여과하고, 건조시까지 증발시켜, 16.4 g 의 에틸 히드라진카르보티오네이트를 얻었다.

c)

5.17 g 의 에틸 히드라진카르보티오네이트 (43 mmol) 을 40 ml 의 아세토니트릴 중 10.04 g 의 2'-브로모-4-클로로아세토페논 (43 mmol) 의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그동안 침전물을 점차 형성하였다. 상기 반응 혼합물을 흡입 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 이어서 에테르로 세척하고, 건조시켜, 6.59 g (68 %) 의 5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온을 얻었다.

d)

4.19 g 의 3-니트로벤질 브로마이드 및 9.95 g 의 포타슘 카르보네이트를 80 ml 의 아세토니트릴 중 4.00 g 의 5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 2 시간 동안 80℃ 에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 2 회 추출하고, 건조하고, 여과하고, 건조시까지 증발시켰다. 약간의 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하여, 이를 결정화하고 진공 건조 캐비넷 중에서 50℃ 에서 건조하여, 5.5 g (86 %) 의 5-(4-클로로페닐)-3-(3-니트로벤질)-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온을 얻었다.

e)

5.47 g 의 5-(4-클로로페닐)-3-(3-니트로벤질)-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온을 100 ml 의 THF 에 용해시키고, 1.3 g 의 Raney 니켈을 이어서 첨가하였다. 이어서, 개시 물질이 더 이상 검출되지 않을 때까지 수소를 통과시겼다. 후처리를 위하여, 촉매를 여과하고, THF 로 세척하고, 여과물을 건조시까지 증발시고, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정하여, 4.6 g (94 %) 의 3-(3-아미노벤질)-5-(4-클로페닐)-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온을 얻었다.

f)

199 mg (0.6 mmol) 의 3-(3-아미노벤질)-5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-1,3,4-티아디아진-2-온을 8 ml 다중교반기 관에서 4 ml 의 THF 내에 용해시키고, 107 ㎕ 의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 얼음/물 조에서 냉각시키고, 78 ㎕ 의 이소프로필리덴 클로로포르메이트를 적가하고, 이어서 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 107 ㎕ (0.72　mmol) 의 3-디에틸아미노프로판-1-올을 첨가하고, 혼합물을 96 시간 동안 환류시켰다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 30 ml 의 디클로로메탄으로 희석하고, 20 ml 의 1 N HCl 및 20 ml 의 2 N NaOH 로 쉐이크(shake)하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 건조시까지 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하였다 (디클로로메탄/메탄올: 9:1). 생성물을 함유하는 합한 분획을 건조시까지 증발시키고, 디에틸 에테르/석유 에테르 40 ~ 60 으로부터 결정화하여, 128 ml 의 3-디에틸아미노프로필 {3-[5-(4-클로로페닐)-3,6-디이드로-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진-3-일메틸]페닐}카르바메이트("A1")를 수득하였다,

m.p. 115 ~ 117℃

HPLC (100%): 실온 : 4.67 분

하기 화합물을 유사하게 수득하였다.

실시예 2a

N-{3-[5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진-3-일메틸]페닐}-2-메틸아미노아세트아미드 ("B1") 의 제조는 하기의 스킴과 유사하게 수행된다.

2a.1 87.6 mg 의 Boc-N-메틸글리신을 20 ml 의 디클로로메탄 및 3 방울의DMF 중 260 mg 의 EDCI HCl [N-에틸-N,N'-(디메틸-아미노프로필)카르보디이미드] 및 169 mg 의 DMAP (디메틸아미노피리딘) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 디클로로메탄 중 200 mg 의 "2be" (실시예 2b 로부터) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N₂ 대기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 통상적인 후처리로 "2aa" 를 수득하였다.

2a.2 10 ml 의 20% 에탄올성 KOH 용액을 0℃ 에서 10 ml 의 에탄올 중 150 mg 의 "2aa" 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 통상적인 후처리를 하여, "2ab" 를 수득하였다. 이들을 디클로로메탄에 용해시키고, 2 ml 의 TFA 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 통상적인 후처리로 "B1" 을 수득하였다.

하기 화합물을 "B1" 의 제조법과 유사하게 수득하였다.

실시예 2b

N-{3-[5-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-옥소-6H-1,3,4-티아디아진-3-일메틸]페닐}아세트아미드 ("B2") 의 제조는 하기의 스킴과 유사하게 수행된다.

2b.1 17.8 g 의 트리에틸아민을 300 ml 의 디클로로메탄 중 15 g 의 4-클로로-2-히드록시아세토페논의 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 12.72 g 의 피발릴 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 N₂ 대기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 통상적인 후처리로 "2ba" 를 수득하였다

.

2b.2 200 ml 의 1,4-디옥산 중 15.68 g 의 브롬의 용액을 0℃ 에서 600 ml 의 1,4-디옥산 중 25 g 의 "2ba" 의 용액에 적가하였다. 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하고, 통상적인 후처리를 하여, "2bb" 를 수득하였다

2b.3 100 ml 의 tert-부탄올 중 16.21 g 의 O-에틸 히드라진카르보티오에이트

의 용액을 400 ml 의 tert-부탄올 중 45 g 의 "2bb" 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 N₂ 대기 하에 16 시간 동안 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 통상적인 후처리를 하여, 하기를 수득하였다

.

2b.4 4 g 의 "2bc" 를 40 ml 의 DMF 중 5.075 g 의 탄산칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 DMF 중 2.64 g 의 m-니트로벤질 브로마이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N₂ 대기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 통상적인 후처리를 하여, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 95:5)로 정제하여, 1.2 g 의 "2bd" 를 수득하였다

2b.5 10 ml 의 물 중 1.87 g 의 NH₄Cl 의 용액을 20 ml 의 메탄올 중 1.8 g 의 "2bd" 의 용액에 첨가하였다. 1.3 g 의 철 분말을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 비등시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 통상적인 후처리를 하여, 900 mg 의 "2be" 를 수득하였다

2b.6 27.2 mg 의 아세틸 클로라이드 및 THF 중 150 mg 의 "2be" 의 용액을 0℃ 에서 THF 중 16.6 mg 의 NaH 의 현탁액제 (광유 중 60%) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 통상적인 후처리를 하여, 120 mg 의 "2bf" 를 수득하였다

2b.7 10 ml 의 20% 에탄올성 KOH 용액을 0℃ 에서 10 ml 의 에탄올 중 120 mg 의 "2bf" 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 통상적인 후처리를 하여 60 mg 의 "B2" 를 수득하였다.

하기 화합물을 "B2" 의 제조법과 유사하게 수득하였다.

약리 자료

Met 키나제 억제

[표 1]

화합물 번호	IC₅₀ (효소)
"A6"	A
"A7"	A
"A11"	A
"A12"	A
"A17"	A
"A20"	A
"A29"	A
"A30"	A
"A31"	A
"A33"	A
"B1"	A
"B2"	A
"B4"	A
"B6"	A

IC50 : 10 nM ~ 1μM = A

1 μM ~ 10 μM = B

〉10 mM = C

하기의 실시예들은 약제에 관한 것이다:

실시예 A : 주사 바이알

3 ℓ의 재증류수 (bidistilled water) 중 100 g 의 화학식 I 의 유효 성분 및 5 g 의 디소듐 수소인산염의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 무균 여과하고, 주사 바이알로 이동시키고, 무균 조건에서 동결건조하고(lyophilised), 무균 조건에서 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 유효 성분을 포함하였다.

실시예 B : 좌제

20 g 의 화학식 I 의 유효 성분과 100 g 의 콩 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 녹이고, 주형에 붓고, 차게 두었다. 각각의 좌제는 20 mg 의 유효 성분을 포함하였다.

실시예 C : 용액

940 ml 의 재증류수 중, 1 g 의 화학식 I 의 유효 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄·2H₂O, 28.48 g 의 Na₂HPO₄·12H₂O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 까지 만들고, 조사에 의해 무균화하였다. 상기 용액은 점안약의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D : 연고

500 mg 의 화학식 I 의 유효 성분을 방부처리된 조건에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합하였다.

실시예 E : 정제

1 kg 의 화학식 I 의 유효 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 압축하였고, 이와 같은 방법으로 각각의 정제가 10 mg 의 유효 성분을 포함하는 정제를 얻었다.

실시예 F : 당의정

실시예 E 와 유사하게 정제를 압축하고, 이어서 통상적인 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸스 및 색소의 코팅제를 이용하여 코팅하였다.

실시예 G : 캡슐

2 kg 의 화학식 I 의 유효 성분을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐로 주입하였고, 이와 같은 방법으로 각각의 캡슐이 20 mg 의 유효 성분을 포함하였다.

실시예 H : 앰플

1 kg 의 화학식 I 의 유효 성분의 용액을 60 ℓ 의 재증류수 내에서 무균 여과하고, 앰플로 이동시키고, 무균 조건에서 동결건조하고, 무균 조건에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 mg 의 유효 성분을 포함하였다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체(tautomer) 및 입체이성질체(stereoisomer), 이들의 모든 비율의 혼합물:

[식 중,

R¹ 은 H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA 또는 CN 을 나타내고,

R² 는 H, A, Hal, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA 또는 CN 를 나타내고,

R¹ 및 R² 은 또한 함께 메틸렌디옥시를 나타내고,

B 는 NHCOO(CH₂)_nR³ 또는 NHCO(CH₂)_nR³ 를 나타내고,

Q 는 부재하거나, 탄소수 1 내지 4 인 선형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,

R³ 은 R¹, Het,

탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환 또는 비치환되고,

R⁴ 는 A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO₂A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NAA', CONH₂, CONHA, CONAA', NACOA', NASO₂A', COOH, COOA 또는 CN 를 나타내고,

Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 단환 또는 2 환의 포화 또는 방향족 헤테로고리이고, 이는 R⁴, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 모노-, 디- 또는 트리치환 또는 비치환될 수 있고,

A, A' 는 서로 각각 독립적으로, 탄소수 1 ~ 10 인 비분지형 또는 분지형 알킬 (여기서 1 ~ 7 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 으로 대체될 수 있음),

탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬 또는

탄소수 4 ~ 10 인 시클로알킬알킬렌을 나타내고,

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 은 0 또는 1 을 나타내고,

n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타냄].
제 1 항에 있어서, R¹ 이 H, Hal, A, OH, OA, SO₂A, CN, NO₂, COOA 또는 COOH 를 나타내는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R² 가 H 또는 Hal 를 나타내는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 단환의 포화 또는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 방향족 헤테로고리를 나타내고, A 로 모노- 또는 디치환되거나 비치환될 수 있는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(CH₂CH₃) 를 나타내는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 가 Het 또는 탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 디-, 트리- 또는 테트라치환 또는 비치환되는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 가 OH, NH₂, NHA 또는 NAA' 를 나타내는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, A, A' 이 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1 ~ 5 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르포린-4-일, 피페라지닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 인돌릴 또는 인다졸릴을 나타내고, 상기 라디칼은 또한 A 로 모노- 또는 디치환될 수 있는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹ 이 H, Hal, A, OH, OA, SO₂A, CN, NO₂, COOA 또는 COOH 를 나타내고,

R² 가 H 또는 Hal 를 나타내고,

R¹ 와 R² 가 또한 함께 메틸렌디옥시를 나타내고,

B 가 NHCOO(CH₂)_nR³ 또는 NHCO(CH₂)_nR³ 를 나타내고,

Q 가 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(CH₂CH₃) 를 나타내고,

R³ 가 Het 또는 탄소수 1 ~ 6 인 알킬 또는 탄소수 3 ~ 8 인 시클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 R⁴ 로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라치환 또는 비치환되고,

R⁴ 가 OH, NH₂, NHA 또는 NAA' 를 나타내고,

A, A' 이 각각, 서로 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 인 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 1 ~ 5 H 원자가 F 및/또는 염소로 대체될 수 있고,

Het 가 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 단환의 포화 또는 방향족 헤테로고리이고, 이는 A 로 모노- 또는 디치환될 수 있고,

Hal 이 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,

m 이 0 또는 1 을 나타내고,

n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내는,

화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물.
제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는, 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물:
하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법:

하기 화학식 Ia 의 화합물:

[식 중,

B 는 NH₂ 를 나타내고,

R¹, R², m 및 Q 는 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]

을 하기 군으로부터 선택된 커플링 시약:

a) 이소프로필리덴 클로로포르메이트

b) p-니트로페닐 클로로포르메이트

c) 디포스겐,

d) 트리포스겐,

및 하기 화학식 II 의 화합물:

HO(CH₂)_nR³ II

[식 중, n 및 R³ 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐]

과 반응시킴으로써, B 가 NHCOO(CH₂)_nR³ 인 화학식 I 의 화합물로 전환시키는 단계,

및/또는

화학식 I 의 염기 또는 산을 이의 염의 하나로 전환시키는 단계.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성 질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제(excipient) 및/또는 보강제(adjuvant)를 포함하는 약제.
키나제 신호 전달의 저해, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성질체 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
제 14 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나제의 억제에 의해 영향받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
제 14 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나제의 억제에 의해 영향받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 치료되는 질환이 고형 종양인 용도.
제 17 항에 있어서, 고형 종양이 편평 상피(squamous epithelium), 방광, 위, 신장, 두경부 (head and neck), 식도, 자궁경부(cervix), 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨생식기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군으로부터 유래되는 용도.
제 17 항에 있어서, 고형 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종(glioblastomas) 및 유방 암종의 군으로부터 유래되는 용도.
제 18 항에 있어서, 고형 종양이 폐 선암, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장(colon) 암종 및 유방 암종의 군으로부터 유래되는 용도.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 치료되는 질환이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
제 21 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병(myeloid leukaemia), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래되는 용도.
하나 이상의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 유효 성분을 포함하는 약제.
하기의 별도의 팩으로 이루어지는 세트(키트):

(a) 유효량의 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및/또는 이의 제약상 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물, 및

(b) 유효량의 추가 약제 유효 성분.