PT1951697E - 5-fenil-3,6-dihidro-2-oxo-6h-[1,3,4]tiadiazinas substituídas - Google Patents

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Oliver Schadt
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Description

1
DESCRIÇÃO "5-fenil-3,6-dihidro-2-oxo-6h-[1,3,4]tiadiazinas substituídas"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção teve o objetivo de encontrar novos compostos com propriedades úteis, em especial compostos que podem ser utilizados para o fabrico de medicamentos. A presente invenção refere-se a compostos e à utilização de compostos, nos quais a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinal que cinases, em especial de tirosina cinases e/ou serina/treonina cinases desempenha um papel; além disso composições farmacêuticas, as quais contêm estes compostos, assim como a utilização dos compostos para o tratamento de doenças relacionadas com cinases. A presente invenção refere-se especialmente a compostos e à utilização de compostos, nos quais a inibição, regulação e/ou modulação da transdução de sinal da cinase Met desempenha um papel.
Um dos principais mecanismos, através dos quais a regulação celular atua, é através da transdução de sinais extracelulares através da membrana, que por sua vez modulam vias de sinalização bioquímicas na célula. A fosforilação de proteínas representa uma forma pela qual os sinais intracelulares se propagam de molécula em molécula, o que por fim resulta numa resposta por parte da célula. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e sobrepõem-se frequentemente, como demonstra a existência de 2 muitas proteínas cinases assim como fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente em resíduos serina, treonina ou tirosina, e as proteínas cinases foram assim classificadas de acordo com a sua especificidade relativamente ao local de fosforilação, ou seja, serina/treonina cinases e tirosina cinases. Uma vez que a fosforilação é um processo tão comum em células, e os fenótipos das células são influenciados em grande parte pela atividade destas vias de sinalização, acredita-se atualmente que uma variedade de estados de doença e/ou doenças é devida a ativação anormal ou mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de cinases. Por conseguinte, foi dada considerável atenção à caracterização destas proteínas e compostos, os quais são apropriados para a modulação da sua atividade (artigo de revisão, ver: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. & Therap., 2000, 88, 229-279). A função do recetor da tirosina cinase Met na oncogénese humana, assim como a possibilidade da ativação de Met dependente da inibição de HGF (fator de crescimento de hepatócitos) foi descrita por S. Berthou et al. em Oncogene, Vol. 23, N°. 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 aqui descrito, um composto pirrol-indolina é potencialmente adequado para o tratamento de cancro.
Um outro inibidor de cinase Met para terapia de cancro é descrito por J. G. Christensen et al. em Câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55. H. Hov et al. em Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) descrevem um outro inibidor de tirosina cinase para o tratamento de cancro. 0 composto PHA-665752, um derivado de indol, é dirigido contra o recetor de HGF c-Met. Aqui é ainda descrito que HGF e Met 3 contribuem substancialmente para o processo maligno de diferentes formas de cancro, como por exemplo mieloma múltiplo. A síntese de pequenos compostos os quais inibem, regulam e/ou modulam especificamente a transdução de sinal de tirosina cinases e/ou serina/treonina cinases, em especial da cinase Met, é portanto desejável e um objetivo da presente invenção.
Foi descoberto que os compostos de acordo com a invenção e os seus sais são bem tolerados e possuem propriedades farmacológicas úteis.
Por um lado, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, os quais inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal da cinase Met, composições que contêm estes compostos, assim como processos para a sua utilização no tratamento de doenças e padecimentos relacionados com a cinase Met, como angiogénese, cancro, formação, crescimento e expansão de tumores, arteriosclerose, doenças dos olhos, como por exemplo, degeneração da mácula relacionada com a idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurodegeneração, psoríase, reestenose, cicatrização de feridas, rejeição de transplantes, doenças metabólicas e do sistema imune, também doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sanguíneos, aqui também instabilidade e permeabilidade, e afins, em mamíferos. 4
Tumores sólidos, em especial tumores com crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores de cinase Met. Incluídos nestes tumores sólidos estão leucemias monocíticas, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, gástrico, da laringe e do pulmão; neste último estão incluídos adenocarcinoma do pulmão e carcinoma de células pequenas do pulmão. A presente invenção dirige-se a processos para a regulação, modulação ou inibição da cinase Met, para a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas com atividade desregulada ou alterada da cinase Met. Em especial, os compostos de fórmula I também podem ser utilizados para o tratamento de certas formas de cancro. Adicionalmente, os compostos de fórmula I podem ser utilizados para conferir efeitos aditivos ou sinérgicos a determinadas quimioterapias oncológicas conhecidas, e/ou podem ser utilizados para restaurar a eficácia de certas quimioterapias e radioterapias existentes para o tratamento de cancro.
Adicionalmente, os compostos de fórmula I podem ser utilizados para o isolamento e para o estudo da atividade ou expressão da cinase Met. Para além disso, também são apropriados especialmente para a utilização em processos de diagnóstico de doenças relacionadas com atividade desregulada ou alterada da cinase Met.
Pode ser demonstrado que os compostos de acordo com a invenção apresentam um efeito anti-proliferativo in vivo num modelo tumoral de xenotransplantação. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um doente com uma 5 doença hiperproliferativa, por exemplo, para a inibição do crescimento de tumores, para a redução da inflamação que acompanha uma doença linfoproliferativa, para a inibição da rejeição de transplantes ou alterações neurológicas devidas a reparação de tecidos, etc. Os presentes compostos são úteis para fins profiláticos ou terapêuticos. Tal como aqui utilizado, a expressão "tratamento" será utilizada como referência tanto à prevenção da doença, quanto ao tratamento de condições preexistentes A prevenção da proliferação é atingida através da administração dos compostos de acordo com a invenção antes da doença se desenvolver significativamente, por exemplo, prevenção do crescimento tumoral, prevenção do crescimento de metástases, a redução de reestenose relacionada com cirurgia cardiovascular, etc. Como alternativa, os compostos são utilizados como tratamento para doenças crónicas, através da estabilização ou melhoramento dos sintomas clínicos dos doentes. 0 hospedeiro ou doente pode pertencer a qualquer espécie de mamíferos, por exemplo, uma espécie de primatas, em especial o homem; roedores, incluindo ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; cavalos; gado; cães; gatos; etc. Modelos animais são interessantes para ensaios experimentais, na medida em que estão disponíveis como modelo para o tratamento de doenças em humanos. A suscetibilidade de uma determinada célula ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de testes in vitro. Tipicamente, uma cultura das células é combinada com um composto de acordo com a invenção em diferentes concentrações durante um período de tempo, o qual é suficiente para permitir que os 6 agentes ativos induzam morte celular ou inibam migração, habitualmente entre cerca de uma hora e uma semana. Para o teste in vitro podem ser utilizadas células cultivadas a partir de uma amostra de biopsia. As células viáveis que restam após o tratamento são então contadas. A dose varia dependendo do composto especifico utilizado, da doença especifica, do estado do doente, etc.
Tipicamente, uma dose terapêutica é suficiente para reduzir a população de células indesejadas no tecido alvo, enquanto é mantida a vitalidade do doente. 0 tratamento continua, em geral, até se atingir uma redução significativa, por exemplo, pelo menos uma redução de cerca de 50% na quantidade de células, e pode continuar até que não seja possível encontrar mais células indesejáveis no corpo.
Para a identificação de uma via de transdução de sinal e para a deteção de interações entre diferentes vias de transdução de sinal, foram desenvolvidos, por diferentes investigadores, modelos ou sistemas de modelos adequados, por exemplo, modelos de cultura de células (por exemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgénicos (por exemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para o estudo de passos específicos da cascata de transdução de sinal, podem ser utilizados compostos que interagem com os componentes desta, para modular o sinal (por exemplo, Stephens et at., Biochemical J., 2000, 351, 95-105) . Os compostos de acordo com a invenção também podem ser utilizados como reagentes para testar vias de transdução de sinal dependentes de cinases em modelos animais e/ou de cultura celular, ou nas condições clínicas conhecidas referidas no presente pedido de patente. 7 A medição da atividade de cinases é uma técnica bem conhecida do perito na especialidade. Sistemas de teste genéricos para a determinação da atividade de cinases com substratos, por exemplo, histona (por exemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338), ou com a proteína mielina básica, estão descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).
Encontram-se disponíveis diferentes sistemas de ensaio para a identificação de inibidores de cinase. No ensaio Scintillation-Proximity (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e no ensaio FlashPlate, é medida a fosforilação radioativa de uma proteína ou péptido como substrato, com γΑΤΡ. Na presença de um composto inibidor não é detetado qualquer sinal radioativo, ou é detetado um sinal reduzido. Adicionalmente, também podem ser utilizadas como processos de ensaio as tecnologias Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP) (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos específicos para proteínas fosforiladas (Phospho-AK). O anticorpo fosfo liga-se apenas a substratos fosforilados. Esta ligação é então detetada com um segundo anticorpo anti-ovelha conjugado com peroxidase, através de quimioluminescência (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Existem muitas doenças associadas com uma falha na regulação da proliferação celular e da morte celular (apoptose). As condições de interesse incluem as seguintes 8 doenças, não estando porém limitadas às mesmas. Os compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de uma série de condições diferentes, nas quais ocorre a proliferação e/ou a migração de células de músculo liso e/ou células inflamatórias na camada intima dos vasos sanguíneos, resultando numa circulação sanguínea deficiente nestes vasos, por exemplo, em lesões oclusivas da neoíntima. Exemplos de doenças vasculares oclusivas de interesse, relacionadas com enxertos, são aterosclerose, doença vascular coronária após transplantação, estenose de enxerto venoso, reestenose peri-anastomótica após prótese, reestenose após angioplastia ou após a colocação de um stent.
ESTADO DA TÉCNICA
Outras tiadiazinonas são descritas nas DE 10150517 e WO 03/037349. 4,5-dihidropirazois para o combate ao cancro são descritos na WO 03/079973 A2.
Na EP 1 411 046 Al são divulgados derivados de quinolina como inibidores de cinase Met. A partir da WO 02/096361 A2 são conhecidos como inibidores de cinase Met derivados de pirrol-indolina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a compostos de fórmula I
I 9 em que significam r1 Η, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A, N02, NH2, NHA, NAA', S02NH2, S02NHA, S02NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NAS02A', COOH, COOA OU CN, r2 H, B NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3, Q falta ou alquileno com 1-4 átomos C, linear ou ramificado, R3 R1 ou Het, alquilo com 1-6 átomos C ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por R4, r4 A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A N02, NH2, NHA, NAA', S02NH2, S02NHA, S02NAA'CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NAS02A', COOH, COOA ou CN,
Het heterociclo com um ou dois anéis, saturado ou aromático com 1 a 4 átomos N, 0 e/ou S, o qual pode ser não substituído, ou substituído uma, duas ou três vezes por R4, CHO, COA, =s, =NH, =NA, e/ou =0 (carbonilo), A, A' cada um independentemente do outro, alquilo com 1-10 átomos C, não ramificado ou ramificado, em que 1-7 átomos H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, cicloalquilo com 3-8 átomos C ou cicloalquileno com 4-10 átomos C,
Hal F, Cl, Br ou I, m 0 ou 1, n 0, 1, 2 ou 3, 10 assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
Objeto da invenção são também formas oticamente ativas (estereoisómeros), os enantiómeros, os racematos, os diastereoisómeros assim como os hidratos e solvatos destes compostos. Como solvatos dos compostos são entendidos depósitos de moléculas de solventes inertes nos compostos, os quais se formam devido à sua atração mútua. Solvatos são, por exemplo, mono ou dihidratos ou alcoolatos. A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de um agente farmacêutico ativo, a qual resulta numa resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou homem, e o qual é pesquisado por um investigador ou médico.
Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade, a qual, em comparação com um outro indivíduo que não tenha recebido esta quantidade, tem as seguintes consequências: um melhor tratamento, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, de uma síndrome, de um estado de doença, de um padecimento, uma perturbação ou de efeitos secundários, ou também a redução do avanço de uma doença, um padecimento ou uma perturbação. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui também as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
Objeto da invenção é também a utilização de misturas dos compostos de fórmula I, por exemplo, misturas de dois 11 diastereoisómeros, por exemplo nas proporções 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
De forma especialmente preferida, trata-se aqui de misturas de compostos estereoisómeros.
Objetos da invenção são os compostos de fórmula I e os seus sais, assim como um processo para o fabrico de compostos de fórmula I, assim como os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros utilizáveis farmaceuticamente, em que se converte um composto de fórmula la
em que B significa NHg e R1 R2, m e Q têm os significados especificados na reivindicação 1, num composto de fórmula I, em que B significa NHCOO(CH2)nR3, em que se reage um composto de fórmula la com um reagente de acoplamento selecionado do grupo a) cloroformiato de isopropilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, 12 c) difosgénio, d) trifosgénio,
e um composto de fórmula II
HO(CH2)nR3 II em que n e R^ têm os significados especificados na reivindicação 1, e/ou se converte uma base ou ácido de fórmula I num dos seus sais.
Neste documento, os radicais R-*-, R^, Q e B têm o significado especificado na fórmula I, a menos que referido claramente em contrário. A ou A' significa alquilo, é não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos C. A significa preferencialmente metilo, ainda etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo ou tert.-butilo; ainda também pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1/2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo, mais preferencialmente, por exemplo, trifluorometilo. A significa muito especialmente alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos C, preferencialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, tert.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1 -trifluoroetilo. 13
Cicloalquilo significa preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, cilopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.
Cicloalquilalquileno significa preferencialmente ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo ou cicloheptilmetilo.
Het significa preferencialmente, independentemente de outras substituições, por exemplo, 2- ou 3-furilo ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ou 5- imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, adicionalmente preferido 1,2,3-triazol- 1- , -4- ou -5-ilo, 1,2, 4-triazol-l-, -3- ou 5-ilo, 1 - ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4- oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1.2.4- tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2- , 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 5- ou 6- quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H- benzo[1,4]oxazinilo, ainda preferido 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1.4- benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo ou dibenzofuranilo. 14
Os radicais heterociclicos também podem ser parcialmente ou totalmente hidratados.
Independentemente de outras substituições adicionais, Het também pode significar por exemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, - 4- ou -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ou 5-furilo, tetrahidro-2- ou -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ou -3-tienilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ou 4 -imidazolilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ou 4- piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ou -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ilo, hexahidro-1-, -3- ou -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4 - ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3, 4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, ainda preferido 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ou 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilenodioxi)-fenilo ou também 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- ou -7-ilo, além disso preferido 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-benzimidazolilo, 1,3-dihidroindol, 2-oxo-l,3-dihidro-indol ou 2-oxo-2,3-dihidro-benzimidazolilo. 15
Het significa preferencialmente um heterociclo com um anel, saturado ou aromático, com 1 a 2 átomos N e/ou 0, o qual pode ser substituído uma ou duas vezes por A e/ou =0 (carbonilo).
Het significa muito preferencialmente piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolin- 3- ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolilo ou indazolilo, em que os radicais também podem ser substituídos uma ou duas vezes por A. R1 significa preferencialmente H, Hal, A, OH, OA, S02A CN, NO2, COOA ou COOH, em especial Cl, muito preferencialmente 4- Cl. B significa preferencialmente NHCOO(CH2)nR3, ainda NHCO(CH2)nR3· 0 radical B encontra-se preferencialmente em posição meta, em relação a Q. Q significa preferencialmente CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3). R^ significa preferencialmente Het ou alquilo com 1-6 átomos C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por R^. R^ significa muito preferencialmente 2-hidroxietil, pirrolidinil, N-metilpirrolidinil-, morfolin-4-ilo, 3-(N,N- 16 dietilamino)propilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, metilo, etilo, propilo, piridilo, l-metil-piperazin-4-ilo, piperazin-4-ilo. significa preferencialmente OH, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, tert.-butilamino, isopropilamino.
Hal significa preferencialmente F, Cl ou Br, mas também I, muito preferencialmente F ou Cl. É válido para a totalidade da invenção que todos os radicais que ocorrem várias vezes, podem ser iguais ou diferentes, ou seja, são independentes uns dos outros.
Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros quirais, e portanto podem ocorrer em diferentes formas de estereoisómeros. A fórmula I inclui todas estas formas.
Assim, são objetos da invenção em especial aqueles compostos de fórmula I, nos quais pelo menos um dos radicais referidos tem um dos significados preferidos anteriormente mencionados. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser representados através das seguintes fórmula parciais Ia a li, as quais correspondem à fórmula I e em que os radicais não referidos mais detalhadamente têm o significado atribuído pela fórmula I, em que em la j>1 significa H, Hal, A, OH, OA, SO2A CN, N02^ COOA ou COOH; em lb r2 significa H; 17 em lc Het significa um heterociclo com um anel, saturado ou aromático com 1 a 2 átomos N e/ou 0, o qual pode ser não substituído ou substituído uma ou duas vezes por A; em ld Q significa CH2, CHÍCHg) ou CH(CH2CH3); em le p3 significa Het ou alquilo com 1-6 átomos C ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por R4; em If r4 significa OH, NH2, NHA ou NAA'; em Ig A, A' significa cada um, independentemente um do outro, alquilo com 1-6 átomos C não ramificado ou ramificado, em que 1-5 átomos H podem ser substituídos por F e/ou cloro; em Ih Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazilo, indolilo ou indazolilo, em que os radicais também podem ser substituídos uma ou duas vezes por A; em li R1 significa H, Hal, A, OH, AO, S02A, CN, NO2, COOA ou COOH, R2 significa H, B significa NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3, Q significa CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3), R3 significa Het ou alquilo com 1-6 átomos C, ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por R4, R4 significa OH, NH2, NHA ou NAA', 18 A, A' significa cada um, independentemente um do outro, alquilo com 1-6 átomos C não ramificado ou ramificado, em que 1-5 átomos H podem ser substituídos por F e/ou cloro,
Het significa um heterociclo com um anel saturado ou aromático com 1 a 2 átomos N e/ou 0, o qual pode ser não substituído ou substituído uma ou duas vezes por A,
Hal significa F, Cl, Br ou I; m significa 0 ou 1; n significa 0, 1, 2 ou 3; Assim como os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
Os compostos de fórmula I e também as matérias-primas para o seu fabrico, podem além disso ser preparados segundo métodos conhecidos, tal como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos de referência, tais como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), a saber, sob condições de reação, as quais são conhecidas e apropriadas para as reações referidas. Aqui também é possível fazer uso de variantes em si conhecidas, não mencionadas aqui em detalhe.
Os compostos de partida das fórmulas la e II são, em regra, conhecidos. Caso sejam novos, eles podem ser produzidos através de métodos conhecidos. 19
Os compostos de fórmula I podem ser obtidos preferencialmente fazendo reagir um composto de fórmula la com um reagente de acoplamento, selecionado do grupo a) cloroformiato de isopropilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, c) difosgénio, d) trifosgénio, e um composto de fórmula II. A reação ocorre preferencialmente numa reação one-pot. A reação ocorre preferencialmente na presença de um solvente inerte. 0 tempo de reação corresponde a, dependendo das condições utilizadas, entre alguns minutos e 14 dias; a temperatura de reação corresponde a entre -15°C e 150°C, normalmente entre -5°C e 90°C, em especial entre 20°C e 60°C.
Como solventes inertes, são apropriados, por exemplo, hidrocarbonetos como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, como por exemplo tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert.-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éter como etilenoglicolmonometil- ou -monoetiléter (metilglicol ou etilglicol), etilenoglicoldimetiléter (Diglyme); cetonas como acetona ou butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); 20 dissulfeto de carbono; ácidos carboxilicos como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo, ou misturas dos solventes citados.
Especialmente preferido é THF, diclorometano e/ou DMF. A reação ocorre em regra, na presença de um agente de ligação a ácido, de preferência uma base orgânica, como por exemplo DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.
Também pode ser vantajosa a adição de hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalinoterroso, ou um outro sal de um ácido fraco ou metal alcalino ou alcalinoterroso, preferencialmente potássio, sódio, cálcio ou césio.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados na sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção inclui também a utilização destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais podem ser obtidos a partir de diversos ácidos e bases orgânicos e inorgânicos, de acordo com métodos conhecidos. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I são em grande parte obtidas de forma convencional. Desde que o composto de fórmula I contenha um grupo ácido carboxilico, é possível obter um dos seus sais adequados, de forma que se procede à reação do composto com uma base adequada, no sal de adição básica correspondente. Estas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais 21 alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcoolatos de metais alcalinos, como por exemplo metanolato de potássio e propanolato de sódio; assim como diferentes bases orgânicas, como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula I são também exemplos. Em determinados compostos de fórmula I podem formar-se sais de adição ácida, de forma que se trata estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogénio como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os seus sais respetivos como sulfato, nitrato ou fosfato e afins, assim como sulfonatos de alquilo e monoarilo, como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, assim como outros ácidos orgânicos e os seus sais correspondentes, como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e afins. Assim, são considerados sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzolsulfonato (besylat), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforassulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, 22 malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalinossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, o que não representa contudo qualquer limitação.
Adicionalmente, são considerados sais de bases dos compostos de acordo com a invenção sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganésio (III), manganésio (II), potássio, sódio e zinco, o que não deve representar contudo qualquer limitação. Entre os sais acima mencionados, preferidos são amónio; os sais de metais alcalinos sódio e potássio, assim como sais de metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Como sais dos compostos de fórmula I, os quais são derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, são considerados sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo naturalmente também aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas assim como resinas de permuta iónica básicas, como por exemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina assim como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), o que não deve representar contudo qualquer limitação. 23
Compostos da presente invenção, os quais contêm grupos básicos contendo azoto, podem ser quaternizados com agentes como (C1-C4)halogenetos de alquilo, como por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metilo, de etilo, de isopropilo e tert.-butilo; di(C1-C4)sulfatos de alquilo, como por exemplo, sulfato de dimetilo, de dietilo e de diamilo; (Cio-Cl8)halogenetos de alquilo, como por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo e estearilo; assim como aril-(C1-C4)halogenetos de alquilo, como por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Com estes sais podem ser obtidos compostos de acordo com a invenção não só aquosos, como também oleosos.
Aos sais farmacêuticos anteriormente referidos, os quais são preferidos, juntam-se ainda acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, o que não deve representar contudo qualquer limitação.
Os sais de adição ácida dos compostos de fórmula I básicos são produzidos, de forma que se coloca a forma básica livre em contacto com uma quantidade suficiente dos ácidos desejados, e assim se prepara o sal de forma convencional. A base livre pode ser regenerada de forma convencional, colocando a forma salina em contacto com uma base e isolando a base livre. As formas de base livres distinguem-se, de certo modo, das suas formas salinas correspondentes no que diz respeito a determinadas propriedades fisicas, 24 como solubilidade em solventes polares. No contexto da invenção, os sais correspondem contudo às suas formas de base livre respetivas.
Como mencionado, os sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaina. Os sais de adição básica dos compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados de forma que se coloca em contacto a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base desejada, em que o sal é obtido de forma convencional. 0 ácido livre pode ser regenerado de forma convencional, colocando em contacto a forma salina com um ácido, e isolando o ácido livre. As formas ácidas livres distinguem-se de certo modo das suas formas salina correspondentes, no que diz respeito a determinadas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares; no contexto da invenção, os sais correspondem contudo às suas formas de ácido livre respetivas.
Caso um composto de acordo com a invenção contenha mais do que um grupo, o qual pode formar estes sais farmaceuticamente aceitáveis, então a invenção inclui sais múltiplos. Exemplos de sais múltiplos típicos são, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e cloreto de trihidrogénio, o que não deve representar contudo qualquer limitação. 25
Relativamente ao que foi dito anteriormente, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" deve ser compreendida, neste contexto, como um agente, o qual contém um composto de fórmula I na forma de um dos seus sais, em especial quando esta forma salina confere propriedades farmacocinéticas melhoradas ao agente, em comparação com a forma livre ou uma outra qualquer forma salina do agente. A forma salina farmaceuticamente aceitável do agente também pode conferir uma propriedade farmacocinética desejada ao agente, a qual ele não possuía anteriormente, e pode até influenciar de forma positiva a farmacodinâmica deste agente relativamente à sua atividade terapêutica no corpo.
Objeto da invenção são ainda medicamentos que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou os seus derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, assim como transportadores e/ou adjuvantes eventuais.
As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, as quais contêm uma determinada quantidade de agente. Uma destas unidades pode, por exemplo, conter de 0,5 mg a 1 g, de preferência de 1 mg a 700 mg, muito preferencialmente de 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo do estado de doença a tratar, da via de administração e da idade, peso e estado do doente; ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas, na forma de unidades de dosagem, as quais contêm uma determinada quantidade de agente por unidade de dosagem. Formulações de unidades de dosagem preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou dose parcial, tal como acima descrito, ou uma fração respetiva desta de um agente. Adicionalmente, estas formulações farmacêuticas 26 podem ser preparadas através de um processo geralmente conhecido da área farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser administradas através de qualquer via adequada, por exemplo, por via oral (incluindo bocal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bocal, sublingual ou transdérmica) , vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Estas formulações podem ser preparadas através de processos conhecidos na área farmacêutica, nos quais, por exemplo, o agente é misturado com o ou os transportadores ou adjuvantes.
Na administração oral, formulações farmacêuticas adequadas podem ser administradas como unidades separadas, como por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou granulados; soluções ou suspensões em líquidos aquosos e não aquosos; espuma comestível ou mousses alimentares; ou emulsões líquidas óleo em água ou água em óleo.
Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente ativo pode ser combinado com um transportador inerte, oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, como por exemplo, etanol, glicerina, água, entre outros. Os pós são produzidos, de forma que o composto seja finamente dividido num tamanho apropriado, e misturado com um transportador farmacêutico finamente dividido de forma semelhante, como por exemplo, um hidrato de carbono comestível, como por exemplo, amido ou manitol. Um agente aromatizante, conservante, de dispersão e corante pode também eventualmente estar presente. 27 Cápsulas são fabricadas, as quais são cheias com uma mistura de pós produzida como anteriormente descrito e gelatina. Lubrificantes como por exemplo ácido silicico, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol altamente dispersáveis em forma sólida podem ser adicionados à mistura de pós antes do processo de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode igualmente ser adicionado, para melhorar a disponibilidade do medicamento após a ingestão da cápsula.
Além disso, caso desejado ou necessário, podem ser adicionados à mistura agentes ligantes, lubrificantes e desintegrantes, assim como corantes adequados. Exemplos de agentes ligantes adequados são amido, gelatina, açúcar natural, como por exemplo, glicose ou beta-lactose, materiais doces do milho, gomas naturais e sintéticas, como por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, entre outros. Aos lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem pertencem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, entre outros. Aos desintegrantes pertencem, sem estar limitado a, amido, metilcelulose, ágar-ágar, bentonite, goma xantana, entre outros. Os comprimidos são formulados de forma que, por exemplo, uma mistura de pós é fabricada, granulada ou prensada a seco, um lubrificante e um desintegrante são adicionados e o preparado é prensado em comprimidos. Uma mistura de pós é fabricada, de forma que, um composto finamente dividido de forma adequada é misturado com um agente de diluição ou uma base, como anteriormente descrito, e eventualmente com um agente ligante, como por exemplo, carboximetilcelulose, um 28 alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um desacelerador de solução, como por exemplo, parafina, um acelerador de reabsorção, como por exemplo, um sal quaternário e/ou um agente de absorção, como por exemplo bentonite, caulino ou fosfato de dicálcio. A mistura de pós pode ser granulada, em que esta é reticulada conjuntamente com um agente ligante, como por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem, ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos, é humedecida e prensada através de um crivo. Como alternativa para a granulação, pode deixar-se passar a mistura de pós através de uma máquina de comprimidos, embora se possam originar partículas de forma irregular, as quais são quebradas no granulado. Os granulados podem ser oleados por intermédio da adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral, para reduzir a formação de aderência nos moldes dos comprimidos. A mistura oleada é então prensada em comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um transportador inerte livre, e depois diretamente prensados em comprimidos, sem a realização de passos de granulação ou de prensagem a seco. Pode estar presente uma camada de proteção transparente ou não transparente, composta por uma selagem de goma laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada brilhante de cera. A estes revestimentos podem ser adicionados corantes, para ser possível distinguir entre diferentes unidades de dosagem. Líquidos orais, como por exemplo soluções, xaropes e elixires, podem ser fabricados na forma de unidades de dosagem, de forma que uma dada quantidade contenha uma dada quantidade de composto. Os xaropes podem ser fabricados, de forma que o composto é dissolvido numa solução aquosa com aroma adequado, enquanto os elixires são fabricados pela 29 utilização de um veiculo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas através da dispersão do composto num veiculo não tóxico. Também podem eventualmente ser adicionados solubilizantes e emulsionantes, como por exemplo, álcoois de isoestearilo e éter de polioxietilenossorbitol etoxilados, conservantes, aditivos de sabor, como por exemplo óleo de menta ou compostos doces naturais ou sacarina, ou outros compostos doces artificiais, entre outros.
As formulações de unidades de dosagem para a administração oral podem eventualmente ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser obtida, de forma que a libertação é prolongada ou retardada, como por exemplo através de revestimento ou incorporação de material na forma de partículas em polímeros, ceras, entre outros.
Os compostos de fórmula I, assim como sais, solvatos e derivados fisiológicos funcionais também podem ser administrados na forma de sistemas de entrega por lipossomas, como por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados por diferentes fosfolípidos, como por exemplo, colesterina, estearilamina ou fosfatildicolinas.
Os compostos de fórmula I, assim como os sais, solvatos e derivados fisiológicos funcionais também podem ser adicionados, com a utilização de anticorpos monoclonais como transportadores individuais, aos quais as moléculas de composto estão acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como transportadores orientados de medicamentos. Estes polímeros podem compreender polivinilpirrolidona, copolímeros de pirano, 30 polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol ou poliegtilenoxidopolilisina, substituídos com resíduos palmitoilo. Adicionalmente, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis, os quais são apropriados para a obtenção de uma libertação controlada de uma droga, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoéster, poliacetato, polidihidroxipirano, policianoacrilato e copolímeros em bloco reticulados ou alifáticos de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas adequadas para administração transdérmica podem ser aplicadas na forma de emplastros independentes para um contacto mais prolongado e próximo com a epiderme do recetor. Deste modo, o agente pode, por exemplo, ser transferido do emplastro por intermédio de iontoforese, tal como descrito em geral em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos de administração tópica podem ser formulados na forma de pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para tratamentos dos olhos ou outros tecidos externos, como por exemplo boca e pele, as formulações são aplicadas preferencialmente como pomada ou creme. No caso de formulações para uma pomada, o agente pode ser utilizado com uma base de creme parafinada ou miscível em água. Como alternativa, o agente pode ser formulado num creme com uma base de creme óleo em água ou uma base água em óleo. 31 Às formulações farmacêuticas apropriadas para a aplicação tópica nos olhos pertencem gotas para os olhos, em que o agente é ressuspendido num transportador adequado, em especial num solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas apropriadas para aplicação tópica na boca incluem losangos, pastilhas e desinfetantes bocais.
As formulações farmacêuticas apropriadas para aplicação retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
As formulações farmacêuticas apropriadas para aplicação nasal, nas quais a substância transportadora é um sólido, contêm um pó grosseiro com um tamanho de partícula por exemplo na gama de 20-500 micrómetros, o qual é tomado e administrado do mesmo modo que é feito com o tabaco de inalar, ou seja por intermédio da inalação rápida pelas narinas, através de um recipiente com o pó colocado junto ao nariz. Formulações adequadas para aplicação como spray nasal ou gotas nasais com um liquido como substância transportadora incluem soluções de agente ativo em água ou óleo.
As formulações farmacêuticas apropriadas para administração por inalação incluem pós ou névoas de partículas finas, os quais podem ser obtidos por diferentes tipos de dispensadores de dose com aerossóis sob pressão, nebulizadores ou insufladores. 32
As formulações farmacêuticas apropriadas para administração vaginal podem ser administradas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays. Às formulações farmacêuticas apropriadas para administração parenteral pertencem soluções de injeção aquosas e não aquosas, as quais contêm antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais, a formulação é tornada isotónica com o sangue do indivíduo a ser tratado; assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas que possam conter agentes suspensores e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenas em estado congelado a seco (liofilizado) , para que seja possível a adição de veículo de transporte estéril, por exemplo, água para fins de injeção, apenas imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com receitas podem ser preparadas a partir de pós, granulados e comprimidos estéreis. É evidente que as formulações podem conter outros agentes comuns no campo da especialidade, no que diz respeito ao tipo específico de formulação, para além dos componentes especialmente mencionados; assim, as formulações apropriadas para administração oral podem, por exemplo, conter aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I depende de uma série de fatores, incluindo por exemplo, a idade e sexo do animal, o estado de doença exato 33 do indivíduo que necessita de tratamento, assim como o grau de gravidade, natureza da formulação, assim como a via de administração, e é determinada em última instância pelo médico ou veterinário responsável pelo tratamento. Em todo o caso, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma do cólon e reto ou da mama, situa-se em geral entre 0,1 e 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero), por dia, e em especial tipicamente entre 1 e 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para um mamífero adulto com um peso de 7 0 kg, a quantidade real por dia seria normalmente de 70 a 700 mg, em que esta dose pode ser administrada como dose única diária ou como normalmente, numa série de doses parciais (como por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose total seja igual. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou um derivado funcional dos mesmos, pode ser determinada per se como parte da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção. Pode supor-se que doses semelhantes são adequadas para o tratamento dos outros estados de doença anteriormente referidos.
Objeto da invenção são ainda medicamentos que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou os seus solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e pelo menos um fármaco adicional.
Objeto da invenção é também um conjunto (kit), constituído por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou os seus solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente 34 utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um fármaco adicional. 0 conjunto contém recipientes adequados, como por exemplo caixas ou cartões, frascos, sacos ou ampolas individuais. 0 conjunto pode, por exemplo, conter ampolas separadas, nas quais existe uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou os seus solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um fármaco adicional dissolvido ou na forma liofilizada.
UTILIZAÇÃO
Os compostos presentes são adequados para utilização como agentes farmacêuticos para mamíferos, em especial o homem, para o tratamento de doenças relacionadas com tirosina cinases. Exemplos destas doenças incluem a proliferação de células tumorais, a formação patológica de vasos sanguíneos (ou angiogénese) , a qual leva ao crescimento de tumores sólidos, a formação de vasos nos olhos (retinopatia diabética, degeneração da mácula associada à idade e afins), assim como inflamações (psoríase, artrite reumatoide e afins). A presente invenção compreende a utilização dos compostos de fórmula I e/ou os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de cancro. Carcinomas preferenciais para tratamento pertencem ao grupo dos carcinomas 35 cerebrais, trato urogenital, sistema linfático, estômago, laringe e pulmão. Um outro grupo de formas de cancro preferenciais inclui leucemias monociticas, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, pâncreas, glioblastoma e carcinoma da mama. A utilização de acordo com a invenção também inclui igualmente os compostos de acordo com a invenção de acordo com a reivindicação 1 e/ou os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença, na qual a angiogénese está envolvida.
Uma doença deste tipo, na qual a angiogénese está envolvida, é uma doença dos olhos, como vascularização da retina, retinopatia diabética, degeneração da mácula associada à idade e afins. A utilização de compostos de fórmula I e/ou os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, cai também no âmbito da presente invenção. Como exemplos de doenças inflamatórias podem nomear-se artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contacto, tipo tardio de reação de ultrassensibilidade e afins.
Igualmente incluída está a utilização dos compostos de fórmula I e/ou os seus sais e solvatos f isiologicamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença associada a tirosina cinases ou um padecimento associado a tirosina cinases, num mamífero, em que se administra uma quantidade terapêutica a um mamífero doente, o qual necessita de um tratamento. A 36 quantidade terapeuticamente eficaz depende da doença em questão e pode ser determinada pelo perito na especialidade sem grandes despesas. A presente invenção inclui também a utilização de compostos de fórmula I e/ou os seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vascularização da retina.
Processos para o tratamento ou prevenção de doenças dos olhos, como retinopatia diabética e degeneração da mácula associada à idade, são igualmente uma componente da invenção. A utilização para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias como artrite reumatoide, psoriase, dermatite de contacto e tipo tardio de reação de ultrassensibilidade, assim como o tratamento ou prevenção de patologias dos ossos do grupo compreendendo osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, cai também no âmbito da presente invenção. A expressão "doença ou padecimento associados a tirosina cinases" refere-se a estados patológicos que são dependentes da atividade de uma ou mais tirosina cinases. As tirosina cinases participam diretamente ou indiretamente em vias de transdução de sinal de diversas atividades celulares, de entre as quais, proliferação, adesão e migração, assim como diferenciação. As doenças que estão associadas com a atividade de tirosina cinases incluem a proliferação de células tumorais, a formação patológica de vasos sanguíneos, a qual permite o crescimento de tumores sólidos, angiogénese nos olhos (retinopatia diabética, 37 degeneração da mácula associada à idade e afins), assim como inflamações (psoriase, artrite reumatoide e afins).
Os compostos de fórmula I podem ser administrados a doentes para o tratamento de cancro, em especial de tumores sólidos de crescimento rápido.
Objeto da invenção é, portanto, a utilização de compostos de fórmula I, assim como os seus solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de cinases desempenha um papel.
Trata-se aqui, preferencialmente, de uma cinase Met.
Preferida é a utilização de compostos de fórmula I, assim como os seus solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, as quais são influenciadas pela inibição de tirosina cinases, através dos compostos de acordo com a reivindicação 1.
Especialmente preferida é a utilização para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, as quais são influenciadas pela inibição de cinase Met, através da utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 1. Muito especialmente preferida é a utilização para o tratamento de uma doença, em que a doença é um tumor sólido. 38 0 tumor sólido é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em tumores dos pulmões, de células epiteliais escamosas, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esófago, do útero, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe. 0 tumor sólido é ainda preferencialmente selecionado do grupo consistindo em adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, cancro do pâncreas, glioblastoma, carcinoma do cólon e reto e carcinoma da mama.
Ainda preferido é a utilização para o tratamento de um tumor do sangue e sistema imune, preferencialmente para o tratamento de um tumor selecionado do grupo consistindo em leucemias mieloides agudas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfoides agudas, e/ou leucemias linfoides crónicas.
Os compostos de fórmula I divulgados podem ser administrados em conjunto com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes antitumorais. Como aqui utilizado, a expressão "agentes antitumorais" denota agentes que são administrados a doentes com cancro, para o tratamento do mesmo. 0 tratamento anticancro aqui definido pode ser utilizado como terapia única ou incluir, em adição ao composto da presente invenção, operações convencionais ou radioterapias ou quimioterapias. Um exemplo de quimioterapia pode 39 compreender uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumorais: (i) agentes anti-proliferativos / antineoplásicos / que danificam o ADN, e combinações dos mesmos, tal como utilizado em medicina oncológica; exemplos incluem agentes de alquilação (como por exemplo cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, bussulfane e nitrosourea) ; antimetabolitos (como por exemplo, anti-folatos, como fluoropirimidina, como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosido, hidroxiureia e gemcitabina); antibióticos anti-tumorais (por exemplo, antraciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorubina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (como por exemplo, vinca-alcalóides, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides, como taxol e taxoter); inibidores de topoisomerase (como por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (como por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, como anti-estrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), agentes antagonistas do recetor de estrogénio (como por exemplo fulvestrant), anti-androgénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas 40 de LHRH (como por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progesteronas (como por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (como por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores da 5a-reductase, como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão de células cancerígenas (como por exemplo, inibidores de metaloproteinases, como marimastat e inibidores da função do recetor do ativador de plasminogénio-urocinase); (iv) inibidores da função de fatores de crescimento, incluem por exemplo anticorpos inibidores de fatores de crescimento, anticorpos contra recetores de fatores de crescimento (por exemplo, os anticorpos anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e os anticorpos anti-errbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesiltransferase, inibidores de tirosina cinase e inibidores de serina/treonina cinase, como por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (como por exemplo, inibidores das tirosina cinases da família do EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N-(3-etinilfenil)-6, 7-bis (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI1033)), como por exemplo, inibidores da família dos fatores de crescimento derivados das plaquetas e como por exemplo inibidores da 41 família dos fatores de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos, como por exemplo os que
inibem a ação do fator de crescimento endotelial vascular (como por exemplo, o anticorpo contra o fator de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™] , compostos, os quais são divulgados nos pedidos de patente internacional publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354), e compostos, os quais atuam através de outros mecanismos (como por exemplo linomide, inibidores da função da integrina-avp3 e angiostatina); (vi) agentes que afetam os vasos sanguíneos, como combretastatina A4 e os compostos divulgados nos pedidos de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213. (vii) terapias antisense, como por exemplo as que são dirigidas para os alvos anteriormente enumerados, como ISIS 2503, um antisense anti-Ras; (viii) abordagens de terapia genética incluindo, por exemplo, abordagens para a substituição de genes alterados, como p53 alterado, ou BRCAl ou BRCA2 alterados, abordagens de GDEPT (terapia por gene-directed enzyme pro-drug), as quais utilizam citosina-desaminases, timidina cinases ou uma enzima nitroreductase bacteriana, assim como abordagens para o aumento da tolerância dos doentes a quimioterapia ou radioterapia, como terapia de resistência a drogas múltiplas; e (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para o 42 aumento da imunogenicidade de células tumorais de doentes, como transfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos; abordagens para a diminuição de anergia de células T; abordagens incluindo a utilização de células imunológicas transfectadas, como por exemplo, células dendritricas transfectadas com citocina; abordagens incluindo a utilização de linhas celulares tumorais transfectadas com citocina; e abordagens incluindo a utilização de anticorpos anti-idiopáticos.
De forma preferida mas não limitativa, os medicamentos da Tabela 1 seguinte são combinados com os compostos de fórmula I.
Tabela 1 Agentes de alquilação ciclofosfamida lomustina bussulfane procarbazina ifosfamida altretamina melfalano estramustina fosfato hexametilmelamina mecloretamina tiotepa estreptozocina clorambucil temozolomida dacarbazina semustina carmustina Agentes de platina cisplatina carboplatina oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) spiroplatina laboplatina (Aetema) carboxiftalatoplatina satraplatina (Johnson tetraplatina Matthey) ormiplatina BBR-3464 (Hoffmann-La-iproplatino Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimeta- bolitos azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexato capecitabina desoxicoformicina 5-Fluoruracilo fludarabina 43 floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6-mercaptopurina 6-tioguanina citarabina 2-fluorodesoxicitidina metotrexato idatrexato pentostatina raltitrexed hidroxiureia decitabina (SuperGen) clofarabina (Bioenvision) irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) etinilcitidina (Taiho) Inibidores de amsacrina rubitecan (SuperGen) topo-isomerases epirubicina mesilato de exatecan etoposido (Daiichi) teniposido ou mitoxantrona quinamed (ChemGenex) irinotecan (CPT-11) gimatecan (Sigma-Tau) 7-etil-10- diflomotecan (Beaufour- hidroxicamptotecina Ipsen) topotecan TAS-103 (Taiho) dexrazoxanet (Topo Target) elsamitrucina (Spectrum) pixantrona (Novuspharma) J-107088 (Merck & Co) Análogo de rebecamicina BNP-1350 (BioNumerik) (Exelixis) CKD-602 (Chong Kun Dang) BBR-3576 (Novuspharma) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos dactinomicina (actinomicinaamonafida antitumorais D) azonafida doxorubicina (adriamicina) antrapirazol deoxirubicina oxantrazol valrubicina lozoxantrona daunorubicina (daunomicina)sulfato de bleomicina epirubicina (Blenoxan) terarubicina ácido de bleomicina idarubicina bleomicina A rubidazona bleomicina B plicamicina mitomicina C porfiromicina MEN-10755 (Menarini) cianomorfolino-doxorubicinaGPX-100 (Gem mitoxantrona (Novantron) Pharmaceuticals) Agentes paclitaxel SB 408075 antimitóticos docetaxel (GlaxoSmithKline) colquicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) vincristina IDN 5109 (Bayer) vinorelbina A 105972 (Abbott) vindesina A 204197 (Abbott) dolastatina 10 (NC1) LU 223651 (BASF) rizoxina (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica) mivobulina (Warner-Lambert)ER-86526 (Eisai) cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS) RPR 10988IA (Aventis) isohomohalicondrin-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T138067 (Tularik) AZ 10992 (Asahi) criptoficina 52 (Eli Lilly)IDN-5109 (Indena) 44 vinflunina (Fabre) AVBL (Prescient auristatina PE (Teikoku NeuroPharma) Hormone) Azaepotilon B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-Pró-droga (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Inibidores de aromatase aminoglutetimida exemestano letrozol atamestano (BioMedicines) anastrazol YM-511 (Yamanouchi) formestano Inibidores de timidilato sintase pemetrexed (Eli Lilly) nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter glufosfamida (Baxter International) International) apaziquone (Spectrum Albumina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-benzilguanina timectacina (NewBiotocs) (Paligent) edotreotida (Novartis) Inibidores de farnesil trans ferases arglabina (NuOncology Labs)tipifarnib (Johnson & ionafarnib (Schering- Johnson) Plough) Perilil álcool (DOR BAY-43-9006 (Bayer) BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) trihidrocloreto de tariquidar (Xenova) Zosuquidar (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores de histona acetil-transferase tacedinalina (Pfizer) pivaloiloximetilbutirato SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) péptido Depsina (Fujisawa) Inibidores de metalo-proteinases inibidores de ribo- nucleosídeo reductase neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) marimastat (British tezacitabina (Aventis) Biotech) Didox (Molecules for maltolato de gálio (Titan) Health) triapina (Vion) Agonistas / antagonistas de TNF-alfa virulizin (Lorus revimid (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Antagonistas de fenretinida (Johnson & alitretinoina (Ligand) 45 recetor de Johnson) ácido retinóico LGD-1550 (Ligand) Moduladores interferão Terapia de dexosoma imunológicos oncofago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progénies) Pentrix (Australian Câncer vacina contra Technology) adenocarcinoma (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacina contra cancro JRX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Biotech) norelina (Biostar) vacina sincrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progénies) vacina contra melanoma (CTL!3-Aletin (Dovetail) Immuno) vacina contra P21-RAS CLL-Thera (Vasogen) (GemVax) Agentes estrogénio prednisona hormonais e estrogénio conjugado metilprednisolona anti-hormonais etinilestradiol prednisolona clorotrianiseno aminoglutetimida idenestrol leuprolid caproato de goserelina hidroxiprogesterona leuporelina medroxiprogesterona bicalutamida testosterona flutamida propionato de testosterona octreotida fluoximesterona nilutamida metiltestosterona milotan dietilestilbestrol P-04 (Novogen) megestrol 2-metoxiestradiol tamoxifeno (EntreMed) toremofin dexametasona arzoxifeno (Eli Lilly) Agentes talaporfina (Light Pd-bacteriofeoforbide fotodinâmicos Sciences) (Yeda) Thelarux texafirina de lutécio (Theratechnologies) (Pharmacyclics) gadolineo de motexafina (Pharmacyclics) hipericina Inibidores de imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) tirosina cinase leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) fenoxodiol 0 canertinib (Pfizer) trastuzumab (Genentech) esqualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) Rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) vatalanibe (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) 46 GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Vários agentes SR-27897 (inibidor CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista AMP cíclico, Ribapharm) alvocidib (inibidor CDK, Aventis) CV-247 (inibidor COX-2, Ivy Medicai) P54 (inibidor COX-2, Phytopharm) CapCeU™ (estimulante CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista gal3, GlycoGenesis) G17DT - imunogénio (inibidor gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor heparanase, Progen) tesmilifeno (antagonista histamina, YM BioSciences) histamina (agonista recetor histamina H2, Maxim) tiazofurina (inibidor IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista IL-1, Sanofi Synthelabo) CCI-779 (inibidor cinase mTOR, Wyeth) exisulinde (inibidor PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) WX-UKl (inibidor ativador plasminogénico, Wilex) PBI-1402 (estimulante PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (inibidor proteossoma, Millenium) SRL-172 (estimulante células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor glutationa-S-trans ferase, Telik) PT-100 (agonista fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante BCX-177 (inibidor PNP, BioCryst) ranpirnase (estimulante ribonuclease, Alfacell) galarubicina (inibidor síntese de ARN, Dong-A) tirapazamina (agente de redução, SRI International) N-acetilcisteína (agente de redução, Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor NF-kappaB, Encore) 3CPA (inibidor NF-kappaB, Ative Biotech) seocalcitol (agonista recetor vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista ADN, TransMolecular) eflornitina (inibidor ODC, ILEX Oncology) ácido minodrónico (inibidor osteoclastos, Yamanouchi) indisulam (estimulante p53, Eisai) aplidin (inibidor PPT, PharmaMar) rituximab (anticorpo CD20, Genentech) gemtuzumab (anticorpo CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (fortalecedor hematopoiese, Pharmagenesis) Immunol™ (elixir oral triclosano, Endo) triacetiluridina (pró-droga uridina, Wellstat) SN-4071 (agente sarcoma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunotoxina, KS, Biomedix) PCK-3145 (promotor apoptose, Procyon) doranidazol (promotor apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor apoptose, MAXIA) apomina (promotor 47 PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor apoptose, ChemGenex) apoptose, ILEX Oncology) urocidina (promotor apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor apoptose, La Roche) brostalicina (promotor apoptose, Pharmacia) Agentes de alquilação ciclofosfamida lomustina bussulfane procarbazina ifosfamida altretamina melfalano estramustina fosfato hexametilmelamina mecloretamina tiotepa estreptozocina clorambucil temozolomida dacarbazina semustina carmustina Agentes de platina cisplatina carboplatina oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) spiroplatina laboplatina (Aetema) carboxiftalatoplatina satraplatina (Johnson tetraplatina Matthey) ormiplatina BBR-3464 (Hoffmann-La-iproplatino Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimeta- bolitos azacitidina tomudex gemcitabina trimetrexato capecitabina desoxicoformicina 5- Fluoruracilo fludarabina floxuridina pentostatina 2-clorodesoxiadenosina raltitrexed 6- mercaptopurina hidroxiureia 6-tioguanina decitabina (SuperGen) citarabina clofarabina (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina irofulveno (MGI Pharma) metotrexato DMDC (Hoffmann-La idatrexato Roche) etinilcitidina (Taiho) Inibidores de topo-isomerases amsacrina rubitecan (SuperGen) epirubicina mesilato de exatecan etoposido (Daiichi) teniposido ou mitoxantrona quinamed (ChemGenex) irinotecan (CPT-11) gimatecan (Sigma-Tau) 7-etil-10- diflomotecan (Beaufour-hidroxicamptotecina Ipsen) topotecan TAS-103 (Taiho) dexrazoxanet (Topo Target) elsamitrucina (Spectrum) pixantrona (Novuspharma) J-107088 (Merck & Co) Análogo de rebecamicina BNP-1350 (BioNumerik) (Exelixis) CKD-602 (Chong Kun Dang) BBR-3576 (Novuspharma) KW-2170 (Kyowa Hakko) 48
Antibióticos antitumorais dactinomicina (actinomicinaamonafida D) azonafida doxorubicina (adriamicina) antrapirazol deoxirubicina oxantrazol valrubicina lozoxantrona daunorubicina (daunomicina)sulfato de bleomicina epirubicina (Blenoxan) terarubicina ácido de bleomicina idarubicina bleomicina A rubidazona bleomicina B plicamicina mitomicina C porfiromicina MEN-10755 (Menarini) cianomorfolino-doxorubicinaGPX-100 (Gem mitoxantrona (Novantron) Pharmaceuticals) Agentes antimitóticos paclitaxel SB 408075 docetaxel (GlaxoSmithKline) colquicina E7010 (Abbott) vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) vincristina IDN 5109 (Bayer) vinorelbina A 105972 (Abbott) vindesina A 204197 (Abbott) dolastatina 10 (NC1) LU 223651 (BASF) rizoxina (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica) mivobulina (Warner-Lambert)ER-86526 (Eisai) cemadotina (BASF) combretastatina A4 (BMS) RPR 10988IA (Aventis) isohomohalicondrin-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) criptoficina 52 (Eli Lilly)IDN-5109 (Indena) vinflunina (Fabre) AVBL (Prescient auristatina PE (Teikoku NeuroPharma) Hormone) Azaepotilon B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) CA-4-Pró-droga (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) taxoprexin (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Inibidores de aromatase aminoglutetimida exemestano letrozol atamestano (BioMedicines) anastrazol YM-511 (Yamanouchi) formestano Inibidores de timidilato sintase pemetrexed (Eli Lilly) nolatrexed (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN trabectedina (PharmaMar) mafosfamida (Baxter glufosfamida (Baxter International) International) apaziquone (Spectrum Albumina + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Solutions) 06-benzilguanina timectacina (NewBiotocs) (Paligent) 49 edotreotida (Novartis) Inibidores de farnesil transferases arglabina (NuOncology Labs)tipifarnib (Johnson & ionafarnib (Schering- Johnson) Plough) Perilil álcool (DOR BAY-43-9006 (Bayer) BioPharma) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) trihidrocloreto de tariquidar (Xenova) Zosuquidar (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) dicitrato de biricodar (Vertex) Inibidores de histona acetil-trans ferase tacedinalina (Pfizer) pivaloiloximetilbutirato SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) péptido Depsina (Fujisawa) Inibidores de metalo-proteinases inibidores de ribo- nucleosídeo reductase neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) Laboratories) BMS-275291 (Celltech) marimastat (British tezacitabina (Aventis) Biotech) Didox (Molecules for maltolato de gálio (Titan) Health) triapina (Vion) Agonistas / antagonistas de TNF-alfa virulizin (Lorus revimid (Celgene) Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas do recetor da endotelina A atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ZD-4054 (AstraZeneca) Antagonistas de recetor de ácido retinóico fenretinida (Johnson & alitretinoina (Ligand) Johnson) LGD-1550 (Ligand) Moduladores imunológicos interferão Terapia de dexosoma oncofago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progénies) Pentrix (Australian Câncer vacina contra Technology) adenocarcinoma (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) vacina contra cancro JRX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Biotech) norelina (Biostar) vacina sincrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progénies) vacina contra melanoma (CTL!3-Aletin (Dovetail) Immuno) CLL-Thera (Vasogen) vacina contra P21-RAS (GemVax) Agentes hormonais e anti-hormonais estrogénio prednisona estrogénio conjugado metilprednisolona etinilestradiol prednisolona clorotrianiseno aminoglutetimida idenestrol leuprolid 50 caproato de goserelina hidroxiprogesterona leuporelina medroxiprogesterona bicalutamida testosterona flutamida propionato de testosterona octreotida fluoximesterona nilutamida metiltestosterona milotan dietilestilbestrol P-04 (Novogen) megestrol 2-metoxiestradiol tamoxifeno (EntreMed) toremofin arzoxifeno (Eli Lilly) dexametasona Agentes fotodinâmicos talaporfina (Light Pd-bacteriofeoforbide Sciences) (Yeda) Thelarux texafirina de lutécio (Theratechnologies) (Pharmacyclics) gadolineo de motexafina hipericina (Pharmacyclics) Inibidores de tirosina cinase imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) fenoxodiol 0 canertinib (Pfizer) trastuzumab (Genentech) esqualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) Rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) vatalanibe (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Vários agentes SR-27897 (inibidor CCK-A, Sanofi-Synthelabo) tocladesina (agonista AMP cíclico, Ribapharm) alvocidib (inibidor CDK, Aventis) CV-247 (inibidor COX-2, Ivy Medicai) P54 (inibidor COX-2, Phytopharm) CapCell™ (estimulante CYP450, Bavarian Nordic) GCS-IOO (antagonista gal3, GlycoGenesis) G17DT - imunogénio (inibidor gastrina, Aphton) efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor heparanase, Progen) tesmilifeno (antagonista BCX-177 (inibidor PNP, BioCryst) ranpirnase (estimulante ribonuclease, Alfacell) galarubicina (inibidor síntese de ARN, Dong-A) tirapazamina (agente de redução, SRI International) N-acetilcisteína (agente de redução, Zambon) R-flurbiprofeno (inibidor NF-kappaB, Encore) 3CPA (inibidor NF-kappaB, Ative Biotech) seocalcitol (agonista recetor vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista ADN, TransMolecular) eflornitina (inibidor ODC, ILEX Oncology) 51 histamina, YM BioSciences) histamina (agonista recetor histamina H2, Maxim) tiazofurina (inibidor IMPDH, Ribapharm) cilengitida (antagonista integrina, Merck KGaA) SR-31747 (antagonista IL-1, Sanofi Synthelabo) CCI-779 (inibidor cinase mTOR, Wyeth) exisulinde (inibidor PDE-V, Cell Pathways) CP-461 (inibidor PDE-V, Cell Pathways) AG-2037 (inibidor GART, Pfizer) WX-UK1 (inibidor ativador plasminogénico, Wilex) PBI-1402 (estimulante PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (inibidor proteossoma, Millenium) SRL-172 (estimulante células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor glutationa-S-transferase, Telik) PT-100 (agonista fator de crescimento, Point Therapeutics) midostaurina (inibidor PKC, Novartis) briostatina-1 (estimulante PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor apoptose, Everlife) SDX-101 (promotor apoptose, Salmedix) ceflatonina (promotor apoptose, ChemGenex) ácido minodrónico (inibidor osteoclastos, Yamanouchi) indisulam (estimulante p53, Eisai) aplidin (inibidor PPT, PharmaMar) rituximab (anticorpo CD20, Genentech) gemtuzumab (anticorpo CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (fortalecedor hematopoiese, Pharmagenesis) ImmunolTM (elixir oral triclosano, Endo) triacetiluridina (pró-droga uridina, Wellstat) SN-4071 (agente sarcoma, Signature BioScience) rransMID-107™ (imunotoxina, KS, Biomedix) PCK-3145 (promotor apoptose, Procyon) doranidazol (promotor apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ácido trans-retinóico (diferenciador, NIH) MX6 (promotor apoptose, MAXIA) apomina (promotor apoptose, ILEX Oncology) urocidina (promotor apoptose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor apoptose, La Roche) brostalicina (promotor apoptose, Pharmacia)
Uma terapia adjuvante deste tipo pode ser alcançada com o auxilio de dosagens simultâneas, consecutivas ou separadas dos componentes individuais. Estes produtos de combinação usam os compostos de acordo com a invenção. ENSAIOS Os compostos de fórmula I descritos nos Exemplos foram testados nos ensaios a seguir descritos, e foi observado que eles apresentam uma atividade inibidora de cinases. 52
Ensaios adicionais são conhecidos a partir da literatura, e podem ser facilmente realizados pelo perito na especialidade (ver, por exemplo, Dhanabal et al., Câncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).
Medição da atividade da cinase Met A cinase Met é expressa, de acordo com as indicações do fabricante (Met, ativa, Upstate, N°. catálogo 14-526), para fim de expressão de proteína em células de inseto (Sf21; S. frugiperda), e de purificação subsequente por cromatografia de afinidade, na forma de uma proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged", num vetor de expressão de Baculovirus.
Para a medição da atividade de cinase, podem referir-se diferentes sistemas de medição disponíveis. Nos métodos Scintillation-Proximity (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), processo de Flash-Plate ou teste de ligação a filtro, é medida a fosforilação radioativa de uma proteína ou péptido como substrato, com ATP marcado radioativamente (32p-ATP, ^3p_ATP). Na presença de um composto inibitório, é observado um sinal radioativo reduzido, ou não é observado qualquer sinal. Adicionalmente, podem ser utilizadas as tecnologias Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP) como processos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). 53
Outros processos de ensaio ELISA não radioativos utilizam anticorpos específicos para proteínas fosforiladas (Phospho-AK). 0 anticorpo fosfo liga-se apenas a substratos fosforilados. Esta ligação é detetada através de quimioluminescência, usando um segundo anticorpo conjugado com peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.)·
Processo Flashplate (cinase Met):
Como placa de teste, podem usar-se placas de microtitulação de 96 poços Flashplate®, da marca Perkin Elmer (N° . cat. SMP200). Para esta placa de ensaio são pipetados os componentes da reação de cinase a seguir descritos. A cinase Met e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr, (pAGLT, 6:2:5:1) são incubados com ATP marcado com 33p; na presença e na ausência da substância de teste, num volume total de 100 pL, à temperatura ambiente, durante 3 h. A reação é parada com 150 pL de uma solução 60 mM de EDTA. Após incubação por mais 30 minutos à temperatura ambiente, os sobrenadantes são removidos e os poços são lavados 3 vezes com 200 pL de uma solução 0,9% de NaCl. A medição da radioatividade ligada realiza-se por intermédio de um aparelho de cintilação (Topcount NXT, empresa Perkin-Elmer).
Como valor total é utilizada a reação cinase na ausência de inibidor. Este deve corresponder a cerca de 6000-9000 cpm. Como valor zero, é utilizada staurosporina numa concentração final de 0,1 mM. A determinação do valor de inibição (IC50) segue-se, com a utilização do programa RS1 MTS(). 54
Condições de reação de cinase por poço: 30 pL de tampão de ensaio
10 pL de substância a testar, em tampão de ensaio com 10% DMSO 10 pL de ATP (concentração final 1 pM frio, 0, 35 pCi 33P-ATP) 50 pL de mistura cinase Met/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/poço, 50 ng de pAGLT/poço)
Soluções utilizadas: - tampão de ensaio:
50 mM HEPES 3 mM cloreto de magnésio 3 pM ortovanadato de sódio 3 mM cloreto de manganésio (II) 1 mM ditiotreitol (DTT) pH=7,5 (ajustado com hidróxido de sódio) - solução de paragem: 60 mM titriplex III (EDTA) - 33P-ATP: Perkin-Elmer; cinase Met: Upstate, N°. cat. 14-526, stock 1 pg/lOpL; atividade especifica 954 U/mg;
Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1, Sigma, N° . cat. P1152 .
Em todo o documento, todas as temperaturas são dadas em °C. Nos Exemplos seguintes, "processamento habitual" significa: 55 adiciona-se, se necessário, água; ajusta-se, se necessário e dependendo da constituição do produto final, o pH para valores entre 2 e 10; extrai-se com etilacetato ou diclorometano; separa-se, seca-se a fase orgânica em sulfato de sódio, evapora-se e purifica-se por cromatografia em sílica gel e/ou através de cristalização. Valores de Rf na sílica gel; fase móvel: etilacetato/metanol 9:1.
Espetrometria de massa (MS): EI (ionização por impacto de eletrões) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + ESI (ionização por electrospray) (M+H) + APCI-MS (atmospheric pressure Chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Tempo de retenção RT [min]: Determinação realiza-se por
HPLC
Coluna: Chromolith Performance RP18e (Merck KGaA, N°. cat. 1.02129.0001)
Eluentes:
Eluente A: 0,1 M NaH2PC>4 aquoso Eluente B: acetonitrilo + 10% água
Taxa de fluxo: 4 mL/min Gradiente:
0 min 1% B
1 min 1% B
7 min 99% B
8 min 99% B
Comprimento de onda (deteção): 220 nm 56
Exemplo 1 A preparação de 3-dietilamino-propiléster de ácido {3—[5— (4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-carbaminico ("AI") realiza-se de forma análoga ao seguinte esquema
a) caso as haloacetofenonas necessárias não estejam disponíveis comercialmente, estas podem ser preparadas de forma análoga aos seguintes passos de síntese: num balão com três tubuladuras, equipado com um agitador magnético, refrigerador, termómetro, funil com equalização de pressão e tubos de secagem, são dissolvidos 5,57 g de 3,4-dimetoxiacetofenona em 60 mL de dietiléter e 30 mL de 1,4-dioxano, e 1,54 mL de bromo são adicionados gota a gota à temperatura ambiente; forma-se um precipitado logo após um curto 57 espaço de tempo. Agita-se 1 h à temperatura ambiente, e o precipitado volta a dissolver-se, a temperatura é aumentada em cerca de 3°C, e forma-se uma solução amarelo claro e límpida. Esta é adicionada a gelo, bem agitada e o precipitado formado entre as fases é extraído. É lavado com água e com pouco MTB-éter e depois seco (=K1). 0 licor mãe é extraído com MTB-éter, seco, filtrado e reduzido a sedimento. 0 sedimento é triturado com pouco MTB-éter, extraído e seco (=K2). Kl e K2 são misturados. Obtém-se 2’-bromo-4-cloro-acetofenona, F.91=92°; rendimento: 5,88 g (76%). b) a uma solução de 25, 65 g de O-etilditiocarbonato de potássio em 24 mL de água, adiciona-se lentamente gota a gota, sob agitação, 8,09 mL de hidróxido de hidrazínio, e agita-se durante 6 h à temperatura ambiente. Deixa-se em repouso durante 16 h à temperatura ambiente, depois são adicionados 12 mL de água e extrai-se com éter. As fases de éter unidas são secas, filtradas e reduzidas ao sedimento. Obtém-se 16,4 g de etiléster de ácido hidrazinacarbotiónico. c) uma solução de 10,04 g de 2'-bromo-4-cloroacetofenona (43 mmol) em 40 mL de acetonitrilo é misturada com 5,17 g de etiléster de ácido hidrazinacarbotiónico (43 mmol), e a mistura é agitada durante 3 h, em que gradualmente se forma um precipitado. A mistura de reação é extraída com pouco acetonitrilo e depois lavada com éter, e seca. Obtém-se 6,59 g (68%) de 5-(4-clorofenil)-3,6- dihidro[1,3,4]tiadiazinon-2-ona. d) a uma solução de 4,00 g de 5-(4-clorofenil)-3,6-dihidro[1,3,4]tiadiazinon-2-ona em 80 mL de acetonitrilo, adiciona-se 4,19 g de brometo de 3-nitrobenzilo e 9,95 g de 58 carbonato de potássio, e agita-se durante 2 h a 80°C. A mistura é adicionada a água, extraída 2x com dietiléter, seca, filtrada e reduzida ao sedimento. 0 sedimento é adicionado a pouco dietiléter, cristalizado e seco num armário de secagem a vácuo, a 50°C. Obtém-se 5,5 g (86%) de 5- (4-clorofenil)-3-(3-nitrobenzil)-3, 6-dihidro-[1,3,4]tiadiazinon-2-ona. e) dissolve-se 5,47 g de 5-(4-clorofenil)-3-(3- nitrobenzil)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazinon-2-ona em 100 mL de THF e seguidamente adiciona-se 1,3 g de RaNi.
Seguidamente, adiciona-se hidrogénio até que não seja mais detetado qualquer reagente. Para o processamento, o catalisador é filtrado, lavado com THF e o filtrado é concentrado até seco e recristalizado a partir de diclorometano/dietiléter.
Obtém-se 4,6 g (94%) de 3-(3-amino-benzil)-5-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona. f) 199 mg (0,6 mmol) de 3-(3-amino-benzil)-5-(4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona são dissolvidos em 4 mL de THF num balão de tubuladuras múltiplas de 8 mL, adiciona-se 107 pL de diisopropiletilamina, arrefece-se num banho de gelo/água, adiciona-se gota a gota 7 8 pL de cloroformiato de isopropilideno, e seguidamente agita-se durante lha 70°C. De seguida, a mistura é arrefecida para a temperatura ambiente e adiciona-se 107 pL (0,72 mmol) de 3-dietilamino-propan-l-ol; mantém-se em refluxo durante 96 h. Para o processamento, a mistura de reação é diluída com 30 mL de diclorometano, agitada com 20 mL de HC1 1 N e 20 mL de NaOH 2 N, seca em sulfato de sódio, reduzida ao sedimento, e purificada por cromatografia (diclorometano/metanol: 9:1). As frações unidas contendo o 59 produto são reduzidas ao sedimento e cristalizadas a partir de dietiléter/éter de petróleo 40-60.
Obtém-se 128 mg de 3-dietilaminopropiléster de ácido {3—[5— (4-cloro-fenil)-3,6-dihidro-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-carbamínico ("Al"), F.115-117°; HPLC (100%): RT: 4,67 min.
Os seguintes compostos são obtidos de forma análoga: N° . Estrutura F. [°C]; RT [min] "A2" /wCnXXXn260^oh cAJ 157 - 158° 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,680 (S, 1H), 7,849 (D, 2H), 7,546 (D, 2H) , 7,475 (S, 1H), 7,394 (D, 1H) . 7,235 (T, 1H), 6,960 (D, 1H), 4,993 (S, 2H), 4,803 (T, 1H), 4,331 (S, 2H), 4,093 (T, 2H), 3,614 (D, 2H) "A3" 70 - 105 (degradação; evolução do gás); 4,56 " A4 " Ci'''NA 112 - 117 (degradação; evolução do gás); 4,53 lH NMR (250 MHz, OMSO-d6) δ 9,719 (S, 1H), 7,856 (D, 2H), 7,558 (D, 2H) , 7,472 (S, 1H), 7,400 (D, 1H) , 7,253 (T, 1H) , 6, 982 (D, 1H), 5,003 (S, 2H) , 4,347 (S, 2H) , 4,046 (Μ, 2H) , 2,985-2,621 (Μ, 7H), 2,556 (S, 3H), 2,038 (Μ, 1H), 1,639 (Μ, 1H) "A5" rV pX 0 cr ^ ^ 106 - 107; 4,59 "A6" AN o J J H ία ΆχΑ 96 - 97; 4,59 60 "Α7" 155 - 156; 5,84 OD < 59 - 61; 4,59 !h NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,623 (S, 1H), 7,819 (Ml, 2H), 7,522 (M, 3H), 7,385 (DB, 1H), 7,240 (T, 1H), 6,967 (D, 1H), 5,005 (S, 2H), 4,346 (S, 2H), 4,108 (T, 2H), 2,553 (T, 2H), 2,325 (S, 6H), 1,830 (Μ, 2H) "A9" ^ jsj O ^ N 66 - 68; 4,27 lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 9,583 (S, 1H) , 7,888 (M+, 2H) , 7,473 (SB, 1H), 7,300 (Μ, 4H), 6,963 (D, 1H), 4,986 (S, 2H), 4,324 (S, 2H), 4,093 (T, 2H) , 2,335 (T, 2H), 2,160 (S, 6H), 1,767 (Μ, 2H) "AIO" f!\,F S 0 ^ ÍT ™ Γη "All" .5^,0 H 1 Ψ 61 - 64 "AI 2" 1 f ^ imi S "AI 4" o*s*o 167 - 168 61 "AI 6" j^jjXCX/^y 59 - 55 "AI 7" KCCUU, n i h | 58 - 64 "AI 8" rST° jf^l 9 U H 1 58 - 63 "AI 9" ,ο^ΧΧΧΧ X ^ „ (i J H i 56 - 62 "A2 0" ^XXXX X ^. Vr 94 - 95 "A21" ~ΟίΟτΚ~Χ3 N ^ " A2 2 " 117 - 119 "A23" 3.^0 0 j^vWvVW' 101 - 103 62 "Α24" /Vo 0 " Α2 5 " ,^γχχ rr ^ α "Α26" rV0 O ^NH xj 65 - 68 "Α27" rV° f^n ° A/ \^NH 74 - 76 "Α28" [XSx^° A\ 0 " Α3 2 " ^..xXXx x ^. JL d 123 - 124 "Α33" ^XXXlJ·^^. 1 J H H N''" 93 - 94 63
64 "Α40" \ /f~\ Γ~\ ο^( "Α42" Λ-^,ο Ιί ί Η ο 153 - 154 "Α43" ρ r ff ρ ο -ητ-y ν ν ν ο 116 - 117 "Α44" y=·.,^0 ^:,, 0 Ν·^ Γ ι ί ι » Vy\-ΝΆνΑ-ΝΑ χ- kj Η 1 "Α45" ,5^0 XXXΙ ^ ΑΛ Η ΑΧ "Α46" / —[íj F\f /—S\ °\ χ Αλ /-4 )=0 ΝΗ ρ \=/ N-f/ "Α47" S^O ' J*. ^¾¾. Jv οΐ *Α^Α !1 Ο 65
66
Exemplo 2a A preparação do exemplo de comparação N-{3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil}-2-metilamino-acetamida ("Bl") realiza-se de forma análoga ao esquema seguinte
2a. 1 A uma solução de 260 mg de EDCI HC1 [N-etil-N, Ν' -(dimetilaminopropil)-carbodiimida] e 169 mg de DMAP (dimetilaminopiridina) em 20 mL de diclorometano e 3 gotas de DMF, adiciona-se 87,6 mg de Boc-N-metilglicina, e agita-se durante 30 minutos. Depois, adiciona-se uma solução de 200 mg de "2be" (do exemplo 2b) em diclorometano, e agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente em atmosfera de N2. Processa-se como habitualmente e obtém-se "2aa". 2a. 2 A uma solução de 150 mg de "2aa" em 10 mL de etanol, adiciona-se 10 mL de uma solução de KOH etanólico a 20%, a 0°C. Agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente, processa-se como habitualmente e obtém-se "2ab". Este é dissolvido em diclorometano e adicionado a 2 mL de TFA, a 67 0°C, e agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente. Processa-se como habitualmente e obtém-se "Bl".
Os seguintes compostos são obtidos de forma análoga à preparação de "Bl": N° . Estrutura F. [ °C] ; RT [min] "B7" H -( r s o=T^ V_V—^ ^NH " B 8 " \ /~“S. u " B 9 "
Exemplo 2b A preparação do exemplo de comparação N-{3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-fenil)-acetamida ("B2") realiza-se de forma análoga ao esquema seguinte 68
2b.1 A uma solução de 15 g 4-c]_0ro-2-hidroxi-acetofenona em 300 mL de diclorometano, junta-se, gota a gota 17,8 g de trietilamina, e arrefece-se até 0°C. Adiciona-se 12,72 g de cloreto de pivaloilo e agita-se durante 16 horas em atmosfera de N2. Processa-se como habitualmente e obtém-se
2b. 2 A uma solução de 25 g de "2ba" em 600 mL de 1,4-dioxano adiciona-se, gota a gota, a 0°C, uma solução de 15,68 g de bromo em 200 mL de 1,4-dioxano. Agita-se durante 3 horas e processa-se como habitualmente. Obtém-se "2bb".
"2bb" 69 2b. 3 A uma solução de 45 g de "2bb" em 400 mL de tert.-butanol adiciona-se uma solução de 16,21 g de O-etil-hidrazina-carbotioato.
69 S
H em 100 mL de tert.-butanol. Cozinha-se durante 16 horas a 80°C, em atmosfera de N2. Arrefece-se, processa-se como habitualmente e obtém-se
Ci 2bc" 2b. 4 A uma mistura de 5, 075 g de carbonato de potássio em 40 mL de DMF, adiciona-se 4 g de "2bc" e agita-se durante 30 minutos. Depois é adicionada uma solução de 2,64 g de brometo de m-nitrobenzilo em DMF, e a mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente em atmosfera de Ng. Processa-se como habitualmente, purifica-se em cromatografia em coluna (hexano:etilacetato = 95:5) e obtém-se 1,2 g de "2bd".
ct "2bíT . 70 2b.5 A uma solução de 1,8 g de "2bd" em 20 mL de metanol, adiciona-se uma solução de 1,87 g de NH4CI em 10 mL de água. Adiciona-se 1,3 g de pó de ferro e cozinha-se durante 3 horas em refluxo. Arrefece-se, filtra-se, processa-se como habitualmente e obtém-se 900 mg de "2be".
2b. 6 A uma suspensão de 16,6 mg de NaH (60% em óleo mineral) em THF adiciona-se, a 0°C, 27,2 mg de cloreto de acetilo e uma solução de 150 mg de "2be" em THF. Agita-se durante 16 horas à temperatura ambiente, processa-se como habitualmente e obtém-se 120 mg de "2bf".
Cl "2bf " 2b. 7 A uma solução de 12 0 mg de "2bf" em 10 mL de etanol adiciona-se, a 0°C, 10 mL de uma solução de KOH etanólica a 20%. Agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente, processa-se como habitualmente e obtém-se 60 mg de "B2". 71
Os seguintes compostos são obtidos de forma análoga à preparação de "B2":
Dados farmacológicos Inibição de cinase Met
Tabela 1
N°. Composto IC50 (enzima) "A6" A "A7 " A "AI 1" A "AI 2" A "AI 1" A " A2 0 " A "A33" A "BI" A "B2" A "B6" A
ΙΟ50: 10 nM - 1 μΜ = A
1 μΜ - 10 μΜ = B
> 10 mM = C
Os Exemplos seguintes referem-se a medicamentos:
Exemplo A: frascos para injeção 0 pH de uma solução de 100 g de um agente ativo de fórmula 1 e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 L de água bi-destilada é ajustado a 6,5 com ácido clorídrico 2 N; a solução é esterilizada por filtração, colocada em frascos 72 para injeção, liofilizada em condições estéreis e selada estéril. Cada frasco de injeção contém 5 mg de agente ativo.
Exemplo B: supositórios
Derrete-se uma mistura de 20 g de um agente ativo de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau; distribui-se por formas e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de agente ativo.
Exemplo C: solução
Prepara-se uma solução a partir de 1 g de um agente ativo de fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2H2O, 28,48 g de NagHPC^ . 12Η2<3 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água bi-destilada. Ajusta-se o pH para 6,8, preenche-se até 1 L e esteriliza-se por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas para os olhos.
Exemplo D; pomada
Mistura-se 500 mg de um agente ativo de fórmula I com 99,5 g de vaselina, em condições asséticas.
Exemplo E; comprimidos
Uma mistura de 1 kg de agente ativo de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de forma convencional, em comprimidos, de forma que cada comprimido contém 10 mg de agente ativo. 73
Exemplo F: drageias
De forma semelhante ao Exemplo E, comprimidos são prensados, os quais são seguidamente revestidos com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo 6: cápsulas 2 kg de agente ativo de fórmula I são distribuídos, de forma convencional, em cápsulas de gelatina dura, de forma que cada cápsula contém 20 mg de agente ativo.
Exemplo H: ampolas
Uma solução de 1 kg de agente ativo de fórmula I em 60 L de água bi-destilada é esterilizada por filtração, colocada em ampolas, liofilizada em condições estéreis e selada estéril. Cada ampola contém 10 mg de agente ativo.
Lisboa, 24 de Outubro de 2011

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I
I em que significam R1 Η, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NAS02A', COOH, COOA ou CN, R2 H, B NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3, Q falta ou alquileno com 1-4 átomos C, linear ou ramificado R.1 ou Het, alquilo com 1-6 átomos C ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por R^ r4 A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, S02A N02, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, S02NAA'CONHg, CONHA, CONAA', NACOA', NAS02A', COOH, COOA ou CN, Het heterociclo com um ou dois anéis, saturado ou aromático com 1 a 4 átomos N, 0 e/ou S, 2 o qual pode ser não substituído, ou substituído uma, duas ou três vezes por R1 2, CHO, COA, =S, =NH, =NA, e/ou =0 (carbonilo), A, A' cada um independentemente do outro, alquilo com 1-10 átomos C, não ramificado ou ramificado, em que 1-7 átomos H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, cicloalquilo com 3-8 átomos C ou cicloalquileno com 4-10 átomos C, Hal F, Cl, Br ou I, m 0 ou 1, η 0, 1, 2 ou 3, assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que r1 significa H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA ou COOH, assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções. 1 Compostos de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que 2 Het significa um heterociclo com um anel, saturado ou aromático com 1 a 2 átomos N e/ou 0, o qual pode ser não substituído, ou 3 substituído uma ou duas vezes por A, assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-3, em que Q significa CH2, CHÍCHg) ou CHÍCI^CHg), assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 - 4, em que r3 significa Het, ou alquilo com 1-6 átomos C ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-5, em que 4 r4 significa OH, NH2, NHA ou NAA', assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-6, em que A, A' Significam cada um independentemente do outro, alquilo com 1-6 átomos C, não ramificado ou ramificado, em que 1-5 átomos H podem ser substituídos por F e/ou Cl, assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-7, em que Het significa piperidinilo, pirrolidinilo, morfolin-4-ilo, piperazinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, indolilo ou indazolilo, em que os radicais podem ser substituídos uma ou duas vezes por A, assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-8, em que significa 5 R1 H, Hal, A, OH, OA, S02A, CN, N02, COOA ou COOH, r2 H, B NHCOO(CH2)nR ou NHCO(CH2)nR3 Q CH2, CH(CH3) OU CH(CH2CH3), r3 Het ou alquilo com 1-6 átomos C ou cicloalquilo com 3-8 átomos C, não substituído ou substituído uma, duas, três ou quatro vezes por R^ r4 OH, NH2, NHA ou NAA', A, A' cada um independentemente do outro, alquilo com 1-6 átomos C, não ramificado ou ramificado, em que 1-5 átomos H podem ser substituídos por F ou Cl, Het um heterociclo com 1 a 2 átomos N e/ou 0, com um anel, saturado ou aromático, o qual pode ser não substituído ou substituído uma ou duas vezes por A, Hal F, Cl, Br ou I, m 0 ou 1, η 0, 1, 2 ou 3, assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as suas proporções.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo Ν° . Estrutura "Al" Ij H 1 "Α2" rsY° 0 ^Υ^1.ν^ΛΛ„Α0^,οη cr " Α3 " Q aXJ H o* "Α4" "Α5" o "Α6" ^:siXi i ___ J J Η 1 cr^r^ "Α7" fi^Y^N^NX^Xí^N Y-Q • Aj cr "Α8" rsY°r^i 0
"Α27" /SY° j aJ k/wH "Α28" s. „0 N ^ ^ jj O "Α32" jf y a { "Α33" "Α34" rv° ri i ρΛΒ'»γν^Α0^.^ " Α3 5 " ^s. „ fY f\ J JvY "Α36" xyXasx„^f< 10 "Α37" rsY° f\ i "Α38" j^V Λ f Y A 1 1 "Α39" ^XXJUL A^sJL jh j H H "Α40" \ /TA / s\ 0=^ H—sf y-NH ' "Α42" ^TjClx^ 0 "Α43" ^-S^o 0 ^ xL 0JJ N N o ^ "Α44" N^s í Y [fj Sj 1^ Jj N ^ N 0 N "Α45" "Α4 6" / ,— r~\ °K x /—\ /-(\ /=0 NH F \=y h~n "Α47" /vV^» %.a/ cA 1! 0 "Α48" ,Q S—# \ ÍsÍh^_ , F F ^ N— WHI "Α49" 0 s^° 0<iJ "Α50" \ AT\ 0==\ "Α51" ρ-/λ^ΊΓ° jOl 1 ^ ^ ^ H j 12 "A52" T Λ z/ Ψ 2-4 / O >=o o \ o o—* "A53" r-f\-k l 11 i ^ ^ B kA " B 6 " OH "B7" H ^ Λ-s 0=(^ \__y—^ " B 8 " W^TVo H-/ N~N stzz/ > " B 9 " ,Ό /-f \J W~fl assim como os seus solvatos, sais, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções. 13
11. Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1 - 10, assim como os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros, em que se converte um composto de fórmula Ia
em que B significa NH2 e Rl r2 e Q têm os significados especificados na reivindicação 1, num composto de fórmula I, em que B significa NHCOO(CH2)nR3, em que se reage um composto de fórmula Ia com um reagente de acoplamento selecionado do grupo a) cloroformiato de isopropilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenilo, c) difosgénio, d) trifosgénio, e um composto de fórmula II HO(CH2)nR3 II 14 em que n e têm os significados especificados na reivindicação 1, e/ou se converte uma base ou ácido de fórmula I num dos seus sais.
12. Medicamentos, contendo pelo menos um composto de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-10 e/ou os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, assim como, eventualmente transportadores e/ou adjuvantes.
13. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 - 10, assim como os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, em que a doença a tratar é um tumor sólido.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que o tumor sólido pertence ao grupo dos tumores de células escamosas, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esófago, do útero, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe e/ou do pulmão.
15. Utilização, de acordo com a reivindicação 13, em que o tumor sólido pertence ao grupo das leucemias 15 monocíticas, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, cancro do pâncreas, glioblastoma e carcinoma da mama.
16. Utilização, de acordo com a reivindicação 13, em que o tumor sólido pertence ao grupo do adenocarcinoma do pulmão, carcinoma de células pequenas do pulmão, cancro do pâncreas, glioblastoma, carcinoma do cólon e reto e carcinoma da mama.
17. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 - 10, assim como os seus sais, solvatos, tautómeros e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças, em que a doença a tratar é um tumor do sangue ou do sistema imune.
18. Utilização, de acordo com a reivindicação 17, em que o tumor pertence ao grupo das leucemias mieloides agudas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfoides agudas e/ou leucemias linfoides crónicas.
19. Medicamentos contendo pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, e/ou os seus solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, as suas misturas em todas as proporções, e pelo menos um fármaco adicional. 16
20. Um conjunto (kit) constituído por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, e/ou os seus solvatos, sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo as suas misturas em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um fármaco adicional. Lisboa, 24 de Outubro de 2011
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