EA018394B1

EA018394B1 - Производные дигидропиразола в качестве модуляторов тирозинкиназы для лечения опухолей

Info

Publication number: EA018394B1
Application number: EA201001831A
Authority: EA
Inventors: Дитер Дорш; Оливер Шадт; Франк Штибер; Андрее Блаукат
Original assignee: Мерк Патент Гмбх
Priority date: 2008-05-29
Filing date: 2009-04-24
Publication date: 2013-07-30
Also published as: BRPI0912970A2; WO2009143945A1; HK1157345A1; EA201001831A1; KR20110010821A; AU2009253432B2; EP2300434B1; MX2010012804A; US20110071153A1; AR071951A1; CA2726009A1; CA2726009C; ZA201009085B; DE102008025750A1; AU2009253432A1; CN102046605B; IL209418A0; US8404685B2; CN102046605A; EP2300434A1

Abstract

Соединения формулы Iгде R, R, R, Rи D имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности Met киназы, и могут применяться, в частности, для лечения опухолей.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I

где Я¹ представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен На1 и/или СИ;

Я² представляет собой Н, А, Не1, -[С(Я³)2]пНе1 или О[С(Я³)2]_пНе1;

Я³, Я³ представляют собой Н или А, вместе также представляют собой алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода;

И представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил,тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, которые также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А;

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Не1 представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть не замещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [С(Я³)₂]_пНе1¹;

Не!¹ представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, которые также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А;

На1 представляет собой Е, С1, Вг или I;

п представляет собой 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I также охватывают гидраты и сольваты этих соединений, кроме того, фармацевтически пригодные производные.

Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.

Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.

Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.

Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ш!. 1. Рйатт. 115, 61-67 (1995).

Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.

Дополнительно, выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшения прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.

Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений

- 3 018394 формулы I в соответствии с п.1 или 2 формулы изобретения и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что:

а) для получения соединения формулы I, где Я² представляет собой Не1, соединение формулы II

где Я¹, Я³, Я³ и Ό имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III

Х-К² где Я² представляет собой Не1;

X представляет собой радикал бороновой кислоты, или

б) и при необходимости радикал Я² превращают в другой радикал Я² путем ацилирования или алкилирования аминогруппы, или

в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что:

а) для получения соединения формулы I, где Я² представляет собой О[С(Я³)₂]_пНе1, соединение формулы IV

где Я¹, Я³, Я³ и Ό имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы V где Я² представляет собой [С(Я³)₂]_пНе1,

или

Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I в соответствии с пунктами 1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что:

а) соединение формулы VI

где Я¹ имеет значения, указанные в п.1, подвергают реакции с гидразином и соединением формулы VI

где Я², Я³, Я³ и Ό имеют значения, указанные в п.1, или

в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, и/или

- 4 018394 основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей.

Выше и ниже радикалы Ό, К¹, В², В³ и В³ имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.

А представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-,

1.2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил.

А особенно предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил.

Независимо от дальнейших замещений Не! представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 82Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил.

Г етероциклические радикалы также могут быть полностью или частично гидрированными.

Независимо от дальнейших замещений, Не! и Не!¹ соответственно также могут представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидро-2-оксофуранил, 3,4-дигидро-2-оксо-1Нхиназолинил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензимидазолил,

1.3- дигидроиндол, 2-оксо-1,3-дигидроиндол или 2-оксо-2,3-дигидробензимидазолил.

Не! особенно предпочтительно представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [С(В³)₂]_пНе!¹.

Не! наиболее предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, изоксазолил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А и/или [С(В³)2]пНе!¹.

Не!¹ предпочтительно представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =0 и/или А.

Независимо от дальнейших замещений, Ό представляет собой, например, тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А.

На1 предпочтительно представляет собой Р, С1 или Вг, но также I, особенно предпочтительно Р или С1.

Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, т.е. они независимы друг от друга.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому встречаются в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.

- 5 018394

Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше.

Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами 1а-1), которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но где в 1а Я¹ представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен На1 и/или ί'Ν;

в 1Ь Я² представляет собой Н, А, Не!, -[С(Я³)2]пНе! или О[С(Я³)2]_пНе!;

в И А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

в Ιί Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил,пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А;

в 1д Не! представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [С(Я³)₂]_пНе!¹;

в II Не! представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, фурил, тиенил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пирролил, изоксазолил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены А и/или [С(Я³)2]пНе!¹;

в Ιί Не!¹ представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А;

в I) Я¹ представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен На1 и/или ΟΝ;

Я² представляет собой Н, А, Не!, -[С(Я³)2]пНе! или О[С(Я³)2]пНе!;

Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил,тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, где радикалы также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А;

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углеро да;

Не! представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [С(Я³)₂]_пНе!¹;

Не!¹ представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, где радикалы также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А;

На1 представляет собой Р, С1, Вг или I;

п представляет собой 1, 2, 3 или 4;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег зе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-\Уеу1, МеОюбеп бег отдашвсЬеп СЬеш1е [Методы органической химии], СеотдТ1йете-Уег1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег 8е, но о которых здесь подробно не упоминается.

Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Реакцию осуществляют в условиях, которые известны специалисту в данной области техники для реакции Сузуки.

Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег 8е. В соединениях формулы III X предпочтительно представляет собой

Реакцию осуществляют в стандартных условиях сочетания Сузуки. В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°С, обычно в интервале от 0 до 100°С, более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 90°С.

Подходящими инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен,

1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол,

- 6 018394 этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является диметоксиэтан.

Соединения формулы I, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V. Исходные соединения формул IV и V, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег 8е.

В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°С, обычно в интервале от 0 до 100°С, более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 90°С.

1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительным является ТГФ.

Соединения формулы I, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы VI с соединением формулы VII. Исходные соединения формул VI и VII, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег 8е. В зависимости от применяемых условий продолжительность реакции находится в интервале от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале приблизительно от -30 до 140°С, обычно в интервале от 0 до 100°С, более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 90°С.

1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.

Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы I в другое соединение формулы I путем превращения радикала Я² в другой радикал Я², например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или Рб/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол).

Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы подходящим образом с помощью хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60 до 30°С.

Соединения формулы I также могут быть получены их выделением в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или больше свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома водорода, связанного с атомом азота, например те, которые соответствуют формуле I, но несут ИНЯ' группу (в которой Я' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или ΟΒΖ) вместо ΝΗ₂ группы.

Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксилзащитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например те, которые соответствуют формуле I,

- 7 018394 но содержат КО-фенильную группу (в которой Я представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы.

Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.

Понятие аминозащитная группа в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8 атомов углерода. Понятие ацильная группа следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2.2.2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как ΟΒΖ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил и РМОС; и арилсульфонил, такой как М1т, РЫ и Рте. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и М1т, кроме того, СΒΖ, Ртос, бензил и ацетил.

Понятие гидроксилзащитная группа также в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, особенности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, третбутоксикарбонил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и третбутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров (например, Лкр(ОВн1)).

Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (комнатная температура).

ВОС, ОВи1, РЫ, Ртс и М1т группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5н. НС1 в диоксане при 15-30°С, и РМОС группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°С.

Тритильная группа применяется для защиты аминокислот гистидина, аспарагина, глутамина и цистеина. Их отщепляют в зависимости от желательного конечного продукта с помощью ТФУ/10% тиофенол, где тритильная группа отщепляется от всех указанных аминокислот; с помощью ТФУ/анизол или ТФУ/тиоанизол, отщепляется только тритильная группа от Нк, Аки и С1и, тогда как она остается на боковой цепи Сук. РЫ (пентаметилбензофуранил) группа используется для защиты Агд. Она отщепляется, например, с помощью ТФУ в дихлорметане.

Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, СВΖ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности,

- 8 018394 например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Г идрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100°С и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз ΟΒΖ группы происходит успешно, например, на 5-10% Рб/С в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Рб/С в метаноле/ДМФА при 20-30°С.

Фармацевтические соли и другие формы.

Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений формулы I готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Νметилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими, ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.

Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С1-С₄-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-С1 -С₄-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфат; Сю-С1₈-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-С1-С4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.

Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.

Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мези

- 9 018394 лат, фосфат, сульфат и сукцинат.

Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.

Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.

Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.

Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.

В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данного изобретения предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.

Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически пригодные соли и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.

Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.

Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).

Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным напол

- 10 018394 нителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.

Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.

Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.

Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.

Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.

Соединения формулы I и их соли также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения формулы I и их соли также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина,

- 11 018394 замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Рйаттасеийса1 Вебеатсй, 3(6), 318 (1986).

Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.

Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.

Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.

Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, т.е. путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.

Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.

Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.

Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения роста опухолей, например рака ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также можно предположить,

- 12 018394 что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.

Применение.

Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, индуцированных тирозинкиназой. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которые вызывают рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. Предпочтительные карциномы для лечения выбирают из группы рака головного мозга, рака мочеполового тракта, рака лимфатической системы, рака желудка, рака гортани и рака легкого. Дальнейшей группой предпочтительных типов рака являются моноцитарный лейкоз, аденокарцинома легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы и рак молочной железы.

Также охватывается применение соединений согласно п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.

Такое заболевание, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, и т.п. Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний также подпадает под объем настоящего изобретения. Примерами таких воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, аллергическая реакция замедленного типа и т.п.

Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, индуцированного тирозинкиназой, или состояния, индуцированного тирозинкиназой, у млекопитающего, при котором в этом способе терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и легко может быть определено специалистом в данной области. Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения васкуляризации сетчатки.

Способы лечения или предотвращения глазных заболеваний, такие как диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна, связанная со старением, также являются частью изобретения. Применение для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергическая реакция замедленного типа, а также лечение или предотвращение патологий костей из группы, включающей остеосаркому, остеоартрит и рахит, также подпадает под объем настоящего изобретения.

Выражение заболевания или состояния, индуцированные тирозинкиназой относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одной или нескольких тирозинкиназ. Тирозинкиназы непосредственно или опосредованно принимают участие в путях передачи сигналов различных активностей клеток, включая пролиферацию, адгезию, миграцию и дифференциацию. Заболевания, связанные с активностью тирозинкиназы, включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию, которая стимулирует рост солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением, и т.д.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.д.).

Соединения формулы I могут вводиться пациентам для лечения злокачественного новообразования, в особенности быстрорастущих опухолей.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью киназы. Предпочтение в настоящем изобретении отдается Ме! киназе.

Предпочтительным является применение соединений формулы I и их фармацевтически пригодных солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназ соединениями в соответствии с п.1.

Особенно предпочтительным является применение для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме! киназы соединениями в соответствии с п.1. Наиболее предпочтительным является применение для лечения заболевания, где заболевание представляет собой солидную опухоль.

Солидную опухоль предпочтительно выбирают из группы опухолей легкого, плоского эпителия,

- 13 018394 мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка и/или гортани.

Солидную опухоль также предпочтительно выбирают из группы, включающей аденокарциному легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, глиобластомы, рак толстой кишки и рак молочной железы.

Кроме того, предпочтительным является применение для лечения опухоли крови и иммунной системы, предпочтительно для лечения опухоли, выбранной из группы, включающей острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз и/или хронический лимфолейкоз.

Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковое средство относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака.

Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:

(ί) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и средства, влияющие на дифференциацию клеток (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНЯН или агонисты ЬНЯН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ίίί) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);

(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб [Негсерйп™ ] и анти-егЬЬ1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например, ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы ЕСЕЯ семейства тирозинкиназ, такие как И-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΑΖΌ1839), И-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О8Е774) и 6-акриламидо-И-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (О 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;

(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб |Ανα5ΐίπ'™|. соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент АО 97/22596, АО 97/30035, АО 97/32856 и АО 98/13354, и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανβ3 и ангиостатин);

(νί) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных заявках на патент АО 99/02166, АО 00/40529, АО 00/41669, АО 01/92224, АО 02/04434 и АО 02/08213;

(νίί) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени, такая как ^8 2503, антисмысловая терапия на основе гена Яак;

(νίίί) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВЯСА1 или ВЯСА2, СИЕРТ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотера

- 14 018394 пии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;

(ίχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех νίνο и ίη νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител.

Лекарственные средства, приведенные ниже в табл. 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I.

Таблица 1

Алкилирующие агенты	Циклофосфамид Ломустин Бусульфан Прокарбазин Ифосфамид Алтретамин Мелфалан Эстрамустин фосфат Гексаметилмеламин Мехлороэтамин Тиотепа Стрептозоцин Хлорамбуцил Темозоломид Дакарбазин Семустин Кармустин

Платиновые агенты	Цисплатин Карбоплатин Оксалиплатин Ζϋ-0473 (АпогМЕО) Спироплатин Лобаплатин (Дебета) Карбоксифталатоплатинум Сатраплатин (ϋοΗιηεοη Тетраплатин МаМкеу) Орми платин ВВП-3464 Ипроплатин (НоТйпапп-1.а Носке) 3Μ-11355 (ЗитНогпо) АР-5280 (Ассезз)

Антиметаболиты	Азацитидин Т омудекс Гемцитабин Триметрексат Капецитабин Деоксикоформицин 5- фторурацил Флударабин Флоксуридин Пентостатин 2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед 6- Меркаптопурин Гидроксимочевина 6-Тиогуанин Децитабин (ЗирегСеп) Цитарабин Клофарабин (Βίοβηνίβϊοη) 2-фтордезоксицитидин Ирофулвен (ΜΘΙ Ркаггпа) Метотрексат ϋΜϋΘ (НоЯтапп-Ьа Идатрексат Носке) Этинилцитидин (Та\|Г10 )

Ингибиторы топоизомеразы	Амсакрин Рубитекан (ЗирегОеп) Эпирубицин Эксатекан мезилат Этопозид (ОаисЫ) Тенипозид или Хинамед (СкетСепех) митоксантрон Гиматекан (8\|дта-Таи) Иринотекан (СРТ-11) Дифломотекан (ВеаиТоиг- 7-ЭТИЛ-10- 1рзеп) гидроксикамптотецин ТАЗ-ЮЗ (Та1ко) Топотекан Элзамитруцин (Зресйит) Дексразоксанет ϋ-107088 (Мегск & Со) (ТороТагде!) ΒΝΡ-1350 (ВюИитепк) Пиксантрон (Моуизркаггпа) СКО-602 (Скопд Кип Аналог ребеккамицина Оапд) (Εχβίιχίδ) Κνν-2170 (Куо«ка Накко) ВВП-3576 (Моуизркаггпа)

- 15 018394

Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин (Актиномицин Амонафид О) Азонафид Доксорубицин (Адриамицин) Антрапиразол Деоксирубицин Оксантразол Валрубицин Лозоксантрон Даунорубицин (Дауномицин) Блеомицин сульфат Эпирубицин (Бленоксан) Терарубицин Блеомициновая кислота Идарубицин Блеомицин А Рубидазон Блеомицин В Пликамицинп Митомицин С Порфиромицин ΜΕΝ-10755 (Мепапт) Цианоморфолинодоксо- 6РХ-ЮО(Оет рубицин РПагтасеи(1са18) Митоксантрон (Новантрон)

Антимитотические агенты	Паклитаксел ЗВ 408075 (01ахоЗт\|ФК1те) Доцетаксел Е7010 (АЬЬой) Колхицин РО-ТХБ (Се11 ТЬегареийсв) Винбластин ΟΝ 5109 (Вауег) Винкристин А 105972 (АЬЬой) Винорелбин А 204197(АЬЬой) Виндезин Ш 223651 (ВАЗЕ) Доластатин 10 (N01) ϋ 24851 (АЗТА МеФса) Ризоксин (Еирбауга) ЕК-86526 (Ειββι) Мивобулин (УУагпег-иатЬеП) Комбретастатин А4 (ВМ8) Цемадотин (ВАЗЕ) Изогомогалихондрин-В КРР 109881А (ΑνβπΙιβ) (РЬаггпаМаг) ΤΧϋ 258 (ΑνθπΙιε) Ζϋ 6126 (АЛга/епеса) Эпотилон В (ΝονβΓίΐΒ) ΡΕΘ-Паклитаксел (Εηζοη) Т 900607 (Ти1апк) ΑΖ10992 (АааЬ\|) Т 138067 (Ти1апк) ΌΝ-5109 (1пс1епа) Криптофицин 52 (ΕΙι ίιΙΙγ) А\4_В (Ргевс1еп( Винфлунин (ГаЬге) ЫеигоРЬагта) Ауристатин РЕ (Те1коки Азаэпотилон В (ВМЗ) Ногтоле) ΒΝΡ-7787 (ВюЫитепк) ВМ5 247550 (ВМЗ) СА-4-пролекарство ВМЗ 184476 (ВМЗ) (ΟΧίΟΕΝΕ) ВМЗ 188797 (ВМЗ) Доластатин-10 (ΝγΗ) Таксопрексин (Рго!агда) СА-4 (ΟΧίΟΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ВюМес11С1пез) Анастразол УМ-511 (Уатапоис1и) Форместан

Ингибиторы тимидилатсинтазы	Пеметрексед (ΕΙι МПу) Нолатрексед (Ехштав) Ζϋ-9331 (ВТО) СоРасФг™ (ВюКеуз)

Антагонисты ДНК	Трабектеди н (РКагт а Маг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах(ег 1п1егпа1юпа1) 1п(егпа1юпа1) Апазиквон (Зресйит Альбумин + 32Р (Ιβοίορβ РЬагтасеийса15) Зо1и(юп5) О6-бензилгуанин (РаПдеп!)

- 16 018394

	Тимектацин (ΝβννΒιοΙιοβ) Эдотреотид (ЫоуаФз)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (ЫиОпсо1оду ЬаЬз) Типифарниб (ЭоИпзоп & Лонафарниб (ЗсЬеппд- Эоппзоп) Р1оидЬ) Периллиловый спирт (ϋΟΡ ΒΑΥ-43-9006 (Вауег) ВюРКагта)

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА Р1тагта) Зосуквидар тригидрохлорид Тариквидар (Хепоуа) (Εΐι ОПу) М8-209 (ЗсЬеппд АС) Бирикодар дицитрат (Уейех)

Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (ΡΐιζβΓ) Пивалоилоксиметил бутират ЗАНА (А(оп РКагта) (Пап) МЗ-275 (ЗсЬеппд АС) Депсипептид (Рирзала)

Ингибиторы металлопротеи назы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Ае(егпа СМТ -3 (СоНаСепех) 1_аЬога!опез) ВМЗ-275291 (СеШесК) Маримастат (ВпЬзЬ Вю(есЬ) Тезацитабин (АиепЬз) Галлия мальтолат (Т\|(ап) Дидокс (Мо1еси1ез (ог НеаИЬ) Триапин (νιοη)

ΤΝΕ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (Ьогиз Ревимид (Се1депе) ТЬегареиЬсз) СОС-394 (Се!депе)

Антагонисты рецептора эндотелин-А	Атразентан (АЬЬо() ΥΜ-598 (УаталоисН\|) Ζϋ-4054 (Аз(гагепеса)

Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ЭоЬпзоп & Алитретиноин (Одапб) ЭоЬпзоп) ΙΧ3ϋ-1550 (идалф

Им муномодул яторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (Ап1\|деп1сз) (Алозуз) СМК (Ргодепюз) Пентрикс (Аиз1га1\|ап Рак Аденокарциномная вакцина ТесЬпо1оду) (Вюлита) ЭЗР-154 (Тгадел) СТР-37 (ΑΧ/Ι ВюРЬагта) Раковая вакцина (1п(егсеП) ЭКХ-2 (1ттипо-Рх) Норелин (Вюз1аг) РЕР-005 (Рер1т Вю(есЬ) ВЬР-25 (Вюпига) Синхроваксные вакцины М6\/ (Ргодепюз) (СТЬ 1ттипо) 'З Алетин (ϋονβίθΐ!) Меланомная вакцина (СТЬ СЬЬ-тера (Х/азодеп) 1ттипо) Ρ21-ΡΑ3 вакцина (СетУах)

Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные эстрогены Метилпреднизолон Этинилэстрадиол Преднизолон хлортрианизен Аминоглутетимид Иденестрол Леупролид Гидроксипрогестерон Гозерелин капроат Леупорелин

- 17 018394

	Медроксипрогестерон Бикалутамид 1 Тестостерон Флутамид Тестостерон пропионат Октреотид Флуоксиместерон Нилутамид Метилтестостерон Митотан Диэтилстилбестрол Р-04 (Νονοθβη) Мегестрол 2-Метоксиэстрадиол Тамоксифен (ЕпкеМеф Торемофин Арзоксифен (Ей Ы1у) Дексаметазон

Фотодинамические агенты	Талапорфин (КдМ 8с1епсез) РФБактериофеофорбид Тералюкс (Т1тега1есЬпо1од1ез) (Уеба) Мотексафин-Гадолиний Лютеций-Тексафирин (РИагтасусПсз) (РЬагтасусИсз) Гиперицин

Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (ΝονθΓίΐε) Кахалид Е (РЬагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (СерПа1оп) (8идеп/Р1гагтас1а) СЕР-751 (Серка1оп) ΖΟΙ839 (АзЦаИепеса) ΜΙ.Ν518 (ΜίΙΙβηίιΐΓπ) Эрлотиниб (Опсодепе РКС412 (ΝονθΠίΒ) Заепсе) Феноксодиол О Канертьюниб (Ркгег) Трастузумаб (©епепФсЬ) Скваламин (Оепаега) С225 (1тС1опе) 3115416 (РПагтас!а) гГт-МаЬ (Оепеп(есЬ) Зибббб (РПагтас!а) М0Х-Н2Ю (Мебагех) ΖΩ4190 (АзЕаИепеса) 2С4 (Сепеп1есЬ) ΖΟ6474 (А8(гагепеса) ΜϋΧ-447 (МеСагех) Ваталаниб (ΝονβΓίίδ) ΑΒΧ-ΕΘΕ (АЬдеп\|х) ΡΚΙ166 (ΝονθΠίΐ) 1МС-1С11 (1тС1опе) С\А/2016 (61ахоЗт!ФКНпе) ЕКВ-509 (УУуеИп} ЕКВ-569 (УУуе(П)
Разные агенты	ЗК-27897 (ССК-А ингибитор, ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, 8апоЛ-Зуп1Г1е1аЬо) ВюСгуз!) Токладезин (цАМФ-агонист, Ранпирназа (стимулятор НФарМагт) рибонуклеазы, АИасеН) Алвоцидиб (СОК ингибитор, Галарубицин (Ингибитор ΑνβηΙίδ) синтеза РНК, Оопд-А) СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, Тирапазамин \|уу Месйса!) (восстанавливающий агент, Р54 (СОХ-2 ингибитор, 8ΡΙ 1п1егпа1юпа1) РЬу!ор(таггп) Ν-Ацетилцистеин СарСеП™ (СУР450 (восстанавливающий агент, стимулятор, Вауапап Иогсйс) 2атЬоп) ОС8-1ОО (да13 антагонист, К-Флурбипрофен (ΝΡ-каппаВ 61усоСепе5уз) ингибитор, Епсоге) С17ОТ иммуноген ЗСРА (ΝΕ-каппаВ ингибитор, (ингибитор гастрина, ΑρΜοη) ΑοΙΐνβ ΒίοΙβοή) Эфапроксирал (оксигенатор, Сеокальцитол (агонист АИоз ТКегареибсв) рецептора витамина О. 1_ео) ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК Ргодеп) антагонист, Тгап5Мо!еси1аг)

- 18 018394

Тесмилифен (антагонист гистамина, ΥΜ Βίο8οίβηοβ8) Гистамин (агонист рецептора гистамина Н2, Мах1гп) Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ ингибитор, Р|ЬарНагт) Циленгитид (антагонист интегрина, Мегск КСаА) ЗЯ-31747 (Ц-1 антагонист, 5апоб-8уп1Ке1аЬо) СС1-779 (ингибитор тТОР киназы, ЭДуейт) Эксисулинд (ΡβΕ-ν ингибитор, Се11 РаЙжауз) СР-461 (ΡΩΕ-ν ингибитор, СеН РаЙпл/аув) ΑΘ-2037 ((ЗАРТ ингибитор, Рйгег) т-иК1 (ингибитор активатора плазминогена, \М1ех) ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМейс 1ЛеЗс1епсез) Бортезомиб (ингибитор протеасомы, МН1епп1цт) 8Р4.-172 (Стимулятор Тклеток, ЗЯ РНагта) ТЬК-286 (ингибитор глутатион-8 трансферазы, ТеИк) РТ-100 (агонист фактора роста, ΡοΐηΙ Тбегареийсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, ΝονβΠίδ) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, СРС Вю(есП) СОА-Н (промотор апоптоза, ΕνβΓίίίθ)

ЗОХ-101 (промотор апоптоза, 8а1теФх) Цефлатонин (промотор апоптоза, СЪетСепех)

Эфлорнитин (О ОС ингибитор, ИЕХ Опсо1оду) Минодроновая кислота (ингибитор остеокласта, УатапоисЫ)

Индисулам (р53 стимулятор, Е|за1)

Аплидин (РРТ ингибитор, РбагтаМаг)

Ритуксимаб (СО20 антитело, Сепеп(есб)

Гемтузумаб (СОЗЗ антитело, ЭДуеЙт АуегзЦ

ΡΘ2 (промотор гематопоеза, Р1тагтадепез18) 1ттипо1™ (трикпозановая жидкость для промывания ротовой полости. Епбо) Т риацетилуридин (уридиновое пролекарство, УУе11з(а1) 8Ν-4071 (саркомный агент, 3(д па!иге Βίοδοίβηοβ) ТгапзМЮ-107™ (иммунотоксин, КЗ ВютесНх) РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро!а)

СН8-828 (цитотоксический агент, (_ео)

Транс-ретиновая кислота (дифференциатор, ΝΙΗ) МХ6 (промотор апоптоза, ΜΑΧΙΑ)

Апомин (промотор апоптоза, ЦЕХ Опсо1оду)

Уроцидин (промотор апоптоза, Βίοηίοήβ) Ро-31-7453 (промотор апоптоза, !_а Яосбе) Бросталлицин (промотор апоптоза, РГ|агтас!а)

Алкилирующие агенты

Циклофосфамид

Бусульфан Ифосфамид

Мелфалан

Гексаметилмеламин Т иотепа Хлорамбуцил Дакарбазин Кармустин

Ломустин Прокарбазин

Ал третамин Эстрамустин фосфат Мехлороэтамин Стрептозоцин Темозоломид Семустин

- 19 018394

Платиновые агенты	Цисплатин Карбоплатин Оксалиплатин Ζϋ-0473 (ΑηοτΜΕϋ) Спироплатин Лобаплатин (Ае(ета) Карбоксифталатоплатинум Сатраплатин (ϋοΓιηδοη Тетраплатин МаНЬеу) Ормиплатин ВВК-3464 Ипроплатин (НоЬгпапп-Ьа Коске) 8М-11355 (Зитйото) АР-5280 (Ассезз)

Антиметабол иты	Азацитидин Томудекс Гемцитабин Триметрексат Капецитабин Деоксикоформицин 5- фторурацил Флударабин Флоксуридин Пентостатин 2-хлордезоксиаденозин Ралтитрексед 6- Мерка птопурин Г идроксимочевина 6-Тиогуанин Децитабин (ЗирегСеп) Цитарабин Клофарабин (Βίοβηνίβίοη) 2-фтордезоксицитидин Ирофулеен (ΜΘΙ РЬаггпа) Метотрексат ЭМОС (НоПтапп-Еа Идатрексат Коске) Этинилцитидин (Тайто)

Ингибиторы топоизомеразы	Амсакрин Рубитекан (ЗирегСеп) Эпирубицин Эксатекан мезилат Этопозид (ΌθίΐΟΐΊΪ) Тенипозид или Хинамед (СИетСепех) митоксантрон Гиматекан (8\|дта-Таи) Иринотекан (СРТ-11) Дифломотекан (ВеаиТоиг- 7-этил-Ю- !рзеп) гидроксикамптотецин ТАЗ-ЮЗ (Тайто) Топотекан Элзамитруцин (ЗресГгит) Дексразоксанет 3-107088 (Мегск & Со) (ТороТагде!) ΒΝΡ-1350 (ВюЫитепк) Пиксантрон (МоуизрНаггпа) СКР-602 (СЬопд Кип Аналог рвбеккамицина Оапд) (ΕχβΙίχίβ) Κ\Λ/-2170 (Куоада Накко) ВВК-3576 (ЫоуизрЪаггпа)

Противоопухолевые антибиотики	Дактиномицин (Актиномицин Амонафид ϋ) Азонафид Доксорубицин (Адриамицин) Антрапиразол Деоксирубицин Оксантразол Валрубицин Лозоксантрон Даунорубицин (Дауномицин) Блеомицин сульфат Эпирубицин (Бленоксан) Терарубицин Блеомициновая кислота Идарубицин Блеомицин А Рубидазон Блеомицин В Пликамицинп Митомицин С Порфиромицин ΜΕΝ-10755 (МепаппО Цианоморфолинодоксо- СРХ-100 (Сет рубицин РКагтасеийса!з)

- 20 018394

	Митоксантрон (Новантрон)

Антимитотические агенты	Паклитаксел ЗВ 408075 (С1ахоЗтИГ1К1\|пе) Доцетаксел Е7010 (АЬЬоЦ) Колхицин РС-Τχί (СеП ТПегареиЯсз) Винбластин ΙΟΝ 5109 (Вауег) Винкристин А 105972 (АЬЬоК) Винорелбин А 204197(АЬЬоК) Виндезин Ш 223651 (ВАЗЕ) Доластатин 10 (МС1) ϋ 24851 (АЗТА МвЬюа) Ризоксин (Рирваи/а) ЕР-86526 (Ειβθι) Мивобулин (\Л/агпег-1_атЬег() Комбретастатин А4 (ВМЗ) Цемадотин (ВАЗЕ) Изогомогалихондрин-В АРР 109881А (Ανβπίΐδ) (РЬагтаМаг) ΤΧϋ 258 (Ανβηίιβ) Ζϋ 6126 (АзкаИепеса) Эпотилон В (ΝονβΓίιβ) ΡΕΘ-Паклитаксел (Εηζοη) Т 900607 (Ти1апк) ΑΖ10992 (АваЫ) Т 138067 (Ти1апк) ΌΝ-5109 (1л6епа) Криптофицин 52 (ΕΙι 1_\|Иу) АУЬВ (Рге8С1ел1 Винфлунин (РаЬге) НеигоРЬагта) Ауристатин РЕ (Те>коки Азаэпотилон В (ВМЗ) Ногтопе) ΒΝΡ-7787 (ВюЫитепк) ВМЗ 247550 (ВМЗ) СА-4-пролекарство ВМЗ 184476 (ВМЗ) (ΟΧιΘΕΝΕ) ВМЗ 188797 (ВМЗ) Доластатин-10 (ЫгН) Таксопрексин (Рго1агда) СА-4 (ΟΧιΘΕΝΕ)

Ингибиторы ароматазы	Аминоглутетимид Эксеместан Летрозол Атаместан (ΒιοΜβάιοιηθβ) Анастразол ΥΜ-511 (УатапоисН!) Форместан

Ингибиторы тимидилатсинтазы	Пеметрексед (ΕΙι Ц\|Пу) Нолатрексед (Εχιγπο®) Ζϋ-9331 (ΒΤΘ) СоРас1ог™ (ВюКеув)

Антагонисты ДНК	Трабектедин (РЬагтаМаг) Мафосфамид (Вах1ег Глуфосфамид (Вах!ег 1п1ета1юпа1) 1п(егпа1юпа1) Апазиквон (Зрескит Альбумин + 32Р (1зо1оре РЬагтасеи11са1з) Зо1и1юп8) Об-бензилгуанин (Ракдеп!) Тимектацин (ΝβννΒιοΐιοε) Эдотреотид (ΝονθΓίιε)

Ингибиторы фарнезилтрансферазы	Арглабин (К1иОпсо1оду 1аЬз) Типифарниб (ОоЪпзоп & Лонафарниб (ЗсЬеплд- Οοήηεοη) Р1оидЬ) Периллиловый спирт (ϋΟΚ ΒΑΥ-43-9006 (Вауег) ВюРНагта)

Ингибиторы насоса	СВТ-1 (СВА РКагта) Зосуквидар три гидрохлорид Тариквидар (Хепоуа) (ΕΙι МЗ-209 (Зсйеппд АС) Бирикодар дицитрат (УеПех)

Ингибиторы гистонацетил- трансферазы	Тацединалин (ΡίιζβΓ) Пивалоилоксиметил бутират ЗАНА (А1оп РЬагта) (ТЛап)

- 21 018394

	М5-275 (ВсЬеппд АО} Депсипептид (Рирзала)

Ингибиторы металлопротеиназы Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы	Неовастат (Ае1егпа СМТ -3 (СоПаОепех) 1_аЬога1опез) ВМ2-275291 (СеШесб) Маримастат (Впбзб Вю1есЬ) Тезацитабин (Ανβηϋε) Галлия мальтолат (ТИап) Дидокс (Мо1еси1ез ίοτ Неа1№) Триапин (νίοπ)

ΤΝΕ-альфа агонисты/ антагонисты	Вирулизин (1_огив Ревимид (Се1депе) Тбегареийсз) СОС-394 (Се1депе)

Антагонисты рецептора эндотелин-А	Атразентан (АЬЬо1) ΥΜ-598 (УатапоисИ]) Ζϋ-4054 (АзЦагепеса)

Агонисты рецептора ретиноевой кислоты	Фенретинид (ЗоЬпзоп & Алитретиноин (Кдапс!) 1оЬп5оп) ίΘϋ-1550 (Идапс!}

Иммуномодуляторы	Интерферон Дексосомная терапия Онкофаг (АпНдепюз) (Алозуз) ОМК (Ргоделюз) Пентрикс (Аиз(гаНап Рак Аденокарциномная вакцина Тесбпо1оду) (ВюпгйГа) ΰδΡ-154 (Тгадеп) СТР-37 (АУ1 ВюРИагта) Раковая вакцина (1п1егсеП) 1РХ-2 (1ттипо-Рх) Норелин (Вюз!аг) РЕР-005 (РерПп ΒίοΙβοΗ) ВБР-25 (Вют1га) Синхроваксные вакцины МОУ (Ргодепюз) (СТ1_ (ттипо) !3-Алетин (Ооуе(аН) Меланомная вакцина (СТ1_ СбЬ-тера (Уазодеп) 1ттипо) р21-КА8 вакцина (ОетХ/ах)

Гормональные и антигормональные агенты	Эстрогены Преднизон Конъюгированные эстрогены Метилпреднизолон Этинилэстрадиол Преднизолон хлортрианизен Аминоглутетимид Иденестрол Леупролид Гидроксипрогестерон Гозерелин капроат Леупорелин Медроксипрогестерон Бикалутамид Тестостерон Флутамид Тестостерон пропионат Октреотид Флуоксиместерон Нилутамид Метилтестостерон Митотан Диэтилстилбестрол Р-04 (Иоуодеп) Мегестрол 2-Метоксиэстрадиол Тамоксифен (Еп(геМеф Торемофин Арзоксифен (ЕН КПу) Дексаметазон

Фотодинамические агенты	Талапорфин (МдМ З&елсез) РФБактериофеофорбид \| Тералюкс (Тбега!есппо1од(ез) (Уеба) ί Мотексафин-Г адолиний Лютеций-Т ексафирин

- 22 018394

	(РЬагтасусНсз) (РбагтасусНсз) Гиперицин

Ингибиторы тирозинкиназы	Иматиниб (ΝονθΓίίβ) Кахалид Е (РКагтаМаг) Лефлуномид СЕР-701 (СерКа(оп) (Зидеп/Рбагтааа) СЕР-751 (СерЬа!оп) ΖϋΙ839 (Азйагепеса) ΜΙ.Ν518 (ΜΐΙΙβηίυт) Эрлотиниб (Опсодепе РКС412 (Νον3Γίί3) Зрелее) Феноксодиол О Канертьюниб (ΡίίζβΓ) Трастузумаб (СепегИесЬ) Сквапамин (Сепаега) С225 (1тС1опе) 8175416 (РМагтааа) гби-МаЬ (<Зепеп1есЬ) 8иб668 (РЬагтааа) ΜϋΧ-Η210 (Мебагех) Ζ04190 (Азкагепеса) 2С4 (Сепег+есИ) Ζϋ6474 (Аз(гагепеса) МОХ-447 (Мейагех) Ваталаниб (ΝονθΗίδ) ΑΒΧ-ΕΘΡ (АЬдеп1х) РКП 66 (Νονβίίίδ) 1МС-1С11 (1тС1опе) С1Л/2016 (61ахо8тМКНпе) ЕКВ-509 (УУуеШ) ЕКВ-569 (УУуеНг)
Разные агенты	ЗВ-27897 (ССК-А ингибитор, ВСХ-1777 (ΡΝΡ ингибитор, 8апоЛ-8уп1Ье!аЬо) ВюСгуз1) Токладезин (цАМФ-атонист, Ранпирназа (стимулятор гаьарбагт) рибонуклеазы, АКасеН) Алвоцидиб (СОК ингибитор, Галарубицин (Ингибитор ΑνβηΙίε) синтеза РНК, Оопд-А) СУ-247 (СОХ-2 ингибитор, Тирапазамин Ινγ Мебюа!) (восстанавливающий агент, Р54 (СОХ-2 ингибитор, 8ΡΙ 1гйегпа(юпа1) Рпу1орКагт) Ν-Ацетилцистеин СарСеН™ (СУР450 (восстанавливающий агент, стимулятор, Вауапап Νοίάίο) гатЬоп) ССЗ-100 (да13 антагонист, Р-Флурби профен (ΝΕ-каппаВ С1усоСепезу5) ингибитор, Епсоге) Ο17ϋΤ иммуноген ЗСРА (ΝΡ-каппаВ ингибитор, (ингибитор гастрина, Арб(оп) Αοίϊνβ Βίοΐβοή) Эфапроксирал (оксигенатор, Сеокальцитол (агонист АНоз ТЬегареийсз) рецептора витамина О, 1_ео) ΡΙ-88 (ингибитор гепараназы, 131-Ι-ΤΜ-601 (ДНК Ргодеп) антагонист, ТгапзМо1еси1аг) Тесмилифен (антагонист Эфлорнитин (ООС гистамина, ΥΜ ВюЗаепсез) ингибитор, IΙ-ΕΧ Опсо1оду) Гистамин (агонист рецептора Минодроновая кислота гистамина Н2, Мах1т) (ингибитор остеокласта, Тиазофурин (ΙΜΡϋΗ УатапоисЫ) ингибитор, Р1ЬарКагт) Индисулам (р53 стимулятор, Циленгитид (антагонист Е(за\|) интегрина, Мегск КСаА) Аплидин (РРТ ингибитор, 8Р-31747 (Ιί-1 антагонист, РбагтаМаг) 8апоП-ЗупЙ1е1аЬо) Ритуксимаб (СО20 антитело, СС1-779 (ингибитор тТОР Сепегйесб) киназы, ννγείΚ) Гемтузумаб (СЭЗЗ антитело, Эксисулинд (РЭЕ-Х/ УУуеПп Ауегз1) ингибитор, Се11 Райигауз) РС2 (промотор гематопоеза,

- 23 018394

СР-461 (ΡΟΕ-ν ингибитор, СеН Ра1Ни/ауэ)

А6-2037 (САНТ ингибитор, РЛгег) ννΧ-υΚ1 (ингибитор активатора плазминогена, ννίΐβχ)

ΡΒΙ-1402 (ΡΜΝ стимулятор, РгоМе(ю ЫеЗаепсез) Бортезомиб (ингибитор протеасомы, ΜίΙίΘηπίυτη) 8КЬ-172 (Стимулятор Тклеток, ЗВ РЪагта) ТЬК-286 (ингибитор глутатион-3 трансферазы, ТеНк)

РТ-100 (агонист фактора роста, Ροίπί ТЬегареийсз) Мидостаурин (РКС ингибитор, ΝονβΓίίδ) Бриостатин-1 (РКС стимулятор, СРС Вю!есЬ) СОА-ΙΙ (промотор апоптоза, ΕνβΓϋίβ) 8ϋΧ-101 (промотор апоптоза, За1тесИх) Цефлатонин (промотор апоптоза, СКетСепех)

РЬагтадепезк) 1ттипо1™ (триклозановая жидкость для промывания ротовой полости, Епбо) Т риацетилуридин (уридиновое пролекарство, \Ме11з1а1) 8Ν-4071 (саркомный агент, 8|дпа!иге ВюЗаепсе) ТгапзМЮ-107™ (иммунотоксин, КЗ ВютесПх) РСК-3145 (промотор апоптоза, Ргосуоп) Доранидазол (промотор апоптоза, Ро1а)

СН8-828 (цитотоксический агент, Сео)

Апомин (промотор апоптоза, ЦЕХ Опсо1оду)

Уроцидин (промотор апоптоза, ВюпгсПе) Ко-31-7453 (промотор апоптоза, Ьа РосНе) Бросталлицин (промотор апоптоза, Рйагтас1а)

Комбинированное лечение этого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или отдельного дозирования отдельных компонентов для лечения. В комбинированных продуктах этого типа используют соединения в соответствии с изобретением.

Исследования.

Соединения формулы I, описанные в примерах, исследовались в анализах, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибирующей активностью по отношению к киназе. Из литературы известны другие исследования, и они легко могут быть осуществлены специалистом в данной области (см., например, ЭйапаЬа1 и др., Сапсег Кек. 59:189-197; Χίη и др., I. ΒίοΙ. Сйет. 274:9116-9121; 8йеи и др., Апйсапсет Кек. 18:4435-4441; Аикргипк и др., Эем. ΒίοΙ. 38:237-248; С1тЬтопе и др., I. Ыа11. Сапсег Ιηκΐ. 52:413-427; Мсоыа и др., 1п Уйто 18:538-549).

Измерение активности Ме1 киназы.

Согласно данным производителя (Ме1, активная, Ирк1а1е, № каталога 14-526), Ме1 киназу экспрессировали для получения белка в клетках насекомых (8121; 8. йидретба) и затем очищали с помощью аффинной хроматографии в виде Ν-концевого 6Н1к-меченого рекомбинантного белка человека в бакуло вирусном экспрессионном векторе.

Активность киназы может быть измерена с помощью различных доступных измерительных систем. В исследовании сцинтилляционной схожести (8огд и др., 1. о£ Вюто1еси1ат 8стеешпд, 2002, 7, 11-19), анализе флэш-планшетов или теста связывания на фильтре измеряют радиоактивное фосфорилирование белка или пептида в качестве субстрата с помощью радиоактивно меченного АТР (³²Р-АТР, ³³Р-АТР). В присутствии ингибиторного соединения может быть обнаружено снижение радиоактивного сигнала или отсутствие сигналов. Кроме того, в качестве методов исследования являются полезными способы гомогенного переноса энергии флуоресцентного резонанса с разрешением во времени (НТК-РКЕТ) и флуоресцентной поляризации (РР) (8111к и др., 1. о£ Вюто1еси1ат 8стеешпд, 2002, 191-214).

В других нерадиоактивных способах анализа на основе ЕЫ8А используются специфические фосфо-антитела (фосфо-АВ). Фосфо-АВ связываются только с фосфорилированным субстратом. Это связывание может быть определено с использованием вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой, с помощью хемолюминисценции (Кокк и др., 2002, Вюсйет. 1.).

Метод флэш-планшетов (Ме1 киназа).

Используемыми тестируемыми планшетами являлись микротитровальные планшеты на 96 лунок Р1акйр1а1е^К от Реткш Е1тег (№ кат. 8МР200). Компоненты киназной реакции, описанные ниже, пипетировали в планшет для исследования. Ме1 киназу и субстрат поли А1а-С1и-Ьук-Тут (рАСЬТ, 6:2:5:1), инкубировали в течение 3 ч при комнатной температуре с радиоактивно меченным ³³Р-АТР в присутствии и в отсутствие тестируемых веществ в общем объеме 100 мкл. Реакцию останавливали с помощью 150 мкл 60 мМ раствора ЕЭТА. После инкубирования дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре, супернатанты отфильтровывали с отсасыванием, и лунки три раза промывали каждый раз 200 мкл 0,9% раствора №С1. Связанную радиоактивность в крови измеряли с помощью прибора для измерения сцинтилляции (Торсоип! ΝΧΓ, Ретк1п-Е1тег).

Используемое истинное значение составляло киназную реакцию без ингибитора. Это приблизи

- 24 018394 тельно должно находиться в интервале 6000-9000 имп./мин. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой стауроспорин в конечной концентрации 0,1 мМ. Значения ингибирования (Κ.'₅₀) определяли с помощью Е81_МТ8 программы.

Условия киназной реакции на лунку:

мкл буфера для исследования, мкл тестируемого субстрата в буфере для исследования с 10% ДМСО, мкл АТР (конечная концентрация 1 мкМ холодн., 0,35 мкКи ³³Р-АТР), мкл смеси Ме! киназа/субстрат в буфере для исследования, (10 нг фермента/лунку, 50 нг рАСЬТ/лунку).

Используемые растворы:

буфер для исследования:

мМ НЕРЕ8, мМ хлорид магния, мкМ ортованадат натрия, мМ хлорид марганца(П), мМ дитиотреит (ΌΤΤ), рН 7,5 (устанавливали с помощью гидроксида натрия);

Стоп-раствор:

мМ Тйпр1ех III (ΕΌΤΑ);

³³Р-АТР: Регк1и-Е1тег;

Ме! киназа: Ир8!а!е, № кат. 14-526, маточный раствор 1 мкг/10 мкл, удельная активность 954 ед./мг; Ро1у-А1а-61и-Ьу8-Туг, 6:2:5:1: 81дта № кат. Р1152.

В последующих примерах обычная обработка обозначает, что при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Κί значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.

Масс-спектрометрия (МС):

ΕI (ионизация электронным ударом) М',

ЕАБ (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺,

Ε8I (электрораспылительная ионизация) (М+Н)⁺.

АРС!-М8 (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)⁺.

Методы ВЭЖХ:

Метод А: Градиент: 4,5 мин/поток: 3 мл/мин: 99:01-0:100,

Вода+0,1%(об.) ТФУ:ацетонитрил+0,1%(об.) ТФУ от 0,0 до 0,5 мин: 99:01 от 0,5 до 3,5 мин: 99:01 —>0:100 от 3,5 до 4,5 мин: 0:100

Колонка: СйготоШй 8реебР0Э КР18е 50-4.6

Длина волны: 220 нм

Метод В: Градиент: 4,2 мин/поток: 2 мл/мин 99:01-0:100

Вода+0,1%(об.) ТФУ: ацетонитрил+0,1%(об.) ТФУ от 0,0 до 0,2 мин: 99:01 от 0,2 до 3,8 мин: 99:01—0:100 от 3,8 до 4,2 мин: 0:100

Колонка: СйготоШй РегГогтапсе КР18е; длина 100 мм, внутренний диаметр 3 мм

Длина волны: 220 нм

Время удерживания Κ! в минутах [мин].

- 25 018394

Пример 1.

Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-(3-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}фенил)этанона (А1) осуществляли аналогично следующей схеме:

1.1. 16,0 г (120 ммоль) хлорида алюминия порциями добавляли к смеси, выдерживаемой при 110°С, 14,7 г (100 ммоль) 1,4-дихлорбензола и 9,62 мл (100 ммоль) 3-хлорпропионил хлорида. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили дихлорметаном и добавляли лед. Органическую фазу отделяли и водную фазу несколько раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/дихлорметаном в качестве элюента: 3-хлор-1-(2,5дихлорфенил)пропан-1-он в виде коричневатой жидкости.

Ή-ЯМР (б₆-ДМСО): δ [част./млн] 3,50 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,89 (ΐ, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,61 (т, 2Н), 7,80 (бб, б₁=2,3 Гц, 1₂=0,5 Гц, 1Н).

1.2. 4,60 г (19,4 ммоль) 3-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)пропан-1-она добавляли к раствору, выдерживаемому в атмосфере азота, 1,90 мл (39,1 ммоль) гидроксида гидразиния в 40 мл ДМФА, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Последовательно добавляли 4,25 г (19,4 ммоль) 3бромфенилуксусной кислоты и 4,76 г (24,8 ммоль) гидрохлорида М-(3-диметиламинопропил)-Ы'этилкарбодиимида (ΌΑΡΕΓΊ). и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием и промывали водой. Остаток ресуспендировали в дихлорметане и фильтровали. Фильтрат хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 2-(3-бромфенил)-1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанон в виде желтоватых кристаллов; Ε8Ι 413.

1.3. 722 мг (7,35 ммоль) ацетата калия добавляли к раствору 1,01 г (2,45 ммоль) 2-(3-бромфенил)-1[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанона и 796 мг (3,06 ммоль) бис-(пинаколато)дибора в 6 мл ДМФА, и смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота. После этого добавляли 52 мг (0,074 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11), и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1ил]-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанон в виде коричневого вязкого масла; Ε8Ι 459.

1.4. 1,08 г (5,10 ммоль) трикалий фосфат тригидрата добавляли к раствору 780 мг (1,70 ммоль) 1-[3(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2

- 26 018394 ил)фенил]этанона и 508 мг (1,78 ммоль) 2-бром-5-йодпиримидина в 3 мл диметилового эфира этиленгликоля, смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота. 24 мг (0,02 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П), после этого добавляли одну каплю триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 2-[3-(5бромпиримидин-2-ил)фенил]-1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанон в виде желтоватых кристаллов; Ε8Σ491.

1.5. Раствор 10,0 г (50,5 ммоль) пинаколил пиразол-4-бороната растворяли в 100 мл ацетонитрила и добавляли 17,5 г (101 ммоль) гидрохлорида №(2-хлорэтил)пирролидина и 49,4 г (152 ммоль) карбоната цезия. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровывали с отсасыванием и промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол в виде светло-оранжевого масла.

Ή-ЯМР (б₆-ДМСО): δ [част./млн] 1,25 (δ, 12Н), 1,65 (т, 4Н), 2,44 (т, 4Н), 2,79 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,21 (1, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,56 (δ, 1Н), 7,93 (δ, 1Н).

1.6. Суспензию 269 мг (0,53 ммоль) 2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]-1-[3-(2,5-дихлорфенил)4,5-дигидропиразол-1-ил]этанона, 171,2 мг (0,59 ммоль) 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 227 мг (1,07 ммоль) трикалий фосфат тригидрата в 2 мл 1,2-диметоксиэтана нагревали до 80°С в атмосфере азота. 31,9 мг (45 мкмоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П), после этого добавляли 10 мкл триэтиламина и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5дигидропиразол-1-ил]-2-(3-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2ил}фенил)этанон (А1) в виде аморфного твердого вещества; ЕЛ 574.

Ή-ЯМР (б₆-ДМСО): δ [част./млн] 1,68 (т, 4Н), 2,89 (т, 2Н), 3,34 (т, 4Н), 3,42 (ΐ, 1=10 Гц, 2Н), 3,95 (1, 1=10 Гц, 2Н), 4,12 (δ, 2Н), 4,28 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,56 (бб, А=9 Гц, 1₂=2,5 Гц, 1Н), 7,63, (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,80 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 8,27 (б, 1=7Ήζ, 1Н), 8,38 (δ, 1Н), 8,45 (δ, 1Н), 9,13 (δ, 2Н).

Соединение А2 получали аналогично

Пример 2.

Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-{3-[5-(1-метилпиперидин-4илметокси)пиримидин-2-ил]фенил}этанона (А3) осуществляли аналогично следующей схеме

Соединение А4 получали аналогично

Пример 3.

Получение

3-{1-[2-(3-{5-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2ил}фенил)ацетил]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрила (А5)

3.1. 9,2 мкл 37% водной кислоты добавляли к суспензии 725 соляной мг (5,00 ммоль) 3ацетилбензонитрила, 195 мг параформальдегида и 530 мг (6,50 ммоль) хлорида диметиламмония в 1 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь, твердую массу, охлаждали до комнатной температуры ресуспендировали в ацетоне, фильтровали и промывали небольшим количеством ацетона. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Значение рН водной фазы доводили до 9, используя 10 мл 1н. ΝαΟΗ, и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 3-(3-диметиламинопропионил)бензонитрил в виде коричневого масла; Ε8Ι 203.

3.2. 1,0 мл (17 ммоль) иодметана добавляли к раствору 677 мг (3,35 ммоль) 3-(3диметиламинопропионил)бензонитрила в 5 мл ТГФ, смесь оставляли при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный осадок отфильтровывали с отсасыванием, промывали трет-бутил метиловым эфиром и высушивали в вакууме: йодид [3-(3-цианофенил)-3-оксопропил]триметиламмония в виде бежевых кристаллов; Ε8Ι 217.

3.3. Раствор, выдерживаемый в атмосфере азота, 470 мг (1,37 ммоль) йодида [3-(3-циано-фенил)-3оксопропил]триметиламмония 2 мл ДМФА нагревали до 50°С и добавляли 139 мкл (2,87 ммоль) гидроксида гидразиния. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 294 мг (1,37 ммоль) 3-бромфенилуксусной кислоты и 340 мг (1,78 ммоль) гидрохлорида №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и после этого распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 3-{1-[2-(3-бромфенил)ацетил]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил в виде желтоватого твердого вещества; Ε8Ι 368, 370.

- 28 018394

Пример 4.

Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил]этанона (А6) осуществляли аналогично следующей схеме:

Пример 5.

Получение ил)бензонитрила ил}фенил)ацетил]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрила (А5)

3-(1-{2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]ацетил}-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3(А7) и 3-{1-[2-(3-{5-[1-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-

5.1. 1 мл 37% водной соляной кислоты добавляли к суспензии 29,6 г (200 ммоль) 3ацетилбензонитрила, 7,81 м параформальдегида и 21,2 г (260 ммоль) хлорида диметиламмония в 32 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь, твердую массу, охлаждали до комнатной температуры, ресуспендировали в ацетоне, фильтровали и промывали небольшим количеством ацетона. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Значение рН водной фазы доводили до 9, используя 1 н. ИаОН, и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: 3-(3-диметиламино-пропионил)бензонитрил в виде желто-оранжевого масла; Е8I 203.

5.2. Раствор 2,02 г (10,0 ммоль) 3-(3-диметиламинопропионил)бензонитрила и 1,31 мл (26,9 ммоль) гидроксида гидразиния в 3,5 мл этанола нагревали при кипении в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток распределяли между водой и трет-бутил метиловым эфиром. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали: неочищенный 3-(4,5-дигидро-1Н-пиразол3-ил)бензонитрил в виде вязкого желтого масла; Е8I 172. Его хранили в атмосфере азота и использовали без дополнительной очистки на следующей реакции.

- 29 018394

5.3. Раствор, выдерживаемый в атмосфере азота, 1,60 г (около 6,6 ммоль) неочищенного 3-(4,5дигидро-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила и 1,86 г (7,97 ммоль) (З-бромфенил)ацетил хлорида в 13 мл дихлорметана охлаждали до 0°С и добавляли 1,38 мл (9,96 ммоль) триэтиламина. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 5 ч добавляли 25 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 3-{1-[2-(3-бромфенил)ацетил]-4,5дигидро-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрил в виде желтого твердого вещества; Ε8Ι 368,370.

5.4. 598 мг (6,09 ммоль) ацетата калия добавляли к раствору 748 мг (2,03 ммоль) 3-{1-[2-(3бромфенил)ацетил]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил}бензонитрила и 659 мг (2,54 ммоль) бис(пинаколато)дибора в 4 мл ДМФА и смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота. После этого добавляли 45 мг (0,061 ммоль) дихлорид в 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) и смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: 3-(1-{2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетил}-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил в виде коричневого твердого вещества; Ε8Ι 416.

5.5. 490 мг (2,31 ммоль) трикалий фосфат тригидрата добавляли к суспензии 333 мг (0,77 ммоль) 3(1-{2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетил}-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3ил)бензонитрила и 348 мг (1,19 ммоль) 2-бром-5-йодпиримидина в 1,5 мл диметилового эфира этиленгликоля и смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота. После этого добавляли 22 мг (0,03 ммоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) и одну каплю триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с петролейным эфиром/трет-бутил метиловым эфиром в качестве элюента: 3-(1-{2-[3-(5-бромпиримидин-2ил)фенил]ацетил}-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)бензонитрил (А7) в виде бесцветных кристаллов; Ε8Ι 446,448.

^!Н-ЯМР (б₆-ДМСО) δ [част./млн] 3,32 (1, 1=10,0 Гц, 2Н), 3,96 (1, 1=10 Гц, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 7,48 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=7 Гц, 1Н), 7,72 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,23 (т, 2Н), 8,41 (8, 1Н), 9,07 (8, 2Н).

5.6. Суспензию 153 мг (0,32 ммоль) 3-(1-{2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]ацетил}-4,5-дигидро1Н-пиразол-3-ил)бензонитрила, 159 мг (0,48 ммоль) 1-(2-пирролидин-1-илэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 136 мг (1,07 ммоль) трикалий фосфат тригидрата в 1 мл 1,2диметоксиэтана и 1 мл диметилформамида нагревали до 80°С в атмосфере азота. После этого добавляли 22,5 мг (32 мкмоль) хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) и 1 каплю триэтиламина и смесь перемешивали при 80°С в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: 3-{1-[2-(3-{5-[1-(2пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}фенил)ацетил]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3ил}бензонитрил (А5) в виде коричневого твердого вещества; Ε8Ι 532.

^!Н-ЯМР (б₆-ДМСО): δ [част./млн] 1,68 (т, 4Н), 2,90 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,33 (т, 6Н), 3,97 (1, 1=10 Гц, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 4,29 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,72 (1, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,10 (8, 1Н), 8,17 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,23 (8 1Н) 8,26 (б, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,44 (8, 1Н), 8,45 (8, 1Н) 9,13 (8, 2Н).

Пример 6.

Получение 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-{3-[5-(2-морфолин-4илэтокси)пиримидин-2-ил]фенил}этанона (А8)

Получение исходного вещества (2-[3-(5-бромпиримидин-2-ил)фенил]-1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5дигидропиразол-1-ил]этанона) описано в примере 1. Получение пиримидинол (1-[3-(2,5-дихлорфенил)

- 30 018394

4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(5-гидроксипиримидин-2-ил)фенил]этанона) описано в примере 2.

6.1. Суспензию, выдерживаемую в атмосфере азота, 646 мг (1,31 ммоль) 2-[3-(5-бромпиримидин-2- ил)фенил]-1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]этанона, 417 мг (1,63 ммоль) бис(пинаколато)дибора, 383 мг (3,90 ммоль) ацетата калия и 18,3 мг (0,026 ммоль) хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) в 5 мл ТГФ перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили ТГФ, добавляли активированный уголь, смесь фильтровали, пока она была горячей, и промывали ТГФ. Фильтрат упаривали в вакууме до объема приблизительно 4 мл. Добавляли 4 мл вода и 195 мг пербората натрия и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 4°С и отфильтровали с отсасыванием. Остаток промывали ТГФ и водой и высушивали в вакууме: 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(5гидроксипиримидин-2-ил)фенил]этанон в виде бесцветных кристаллов; Е8I 457.

6.2. Суспензию 108 мг (0,253 ммоль) 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-[3-(5гидроксипиримидин-2-ил)фенил]этанона, 100 мг (0,38 ммоль) трифенилфосфина и 64,4 мкл 2морфолиноэтанола в 0,5 мл ТГФ охлаждали на ледяной бане, и медленно по каплям добавляли 74 мкл (0,38 ммоль) диизопропил азодикарбоксилата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь упаривали и остаток хроматографировали на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента: 1-[3-(2,5-дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-{3-[5(2-морфолин-4-илэтокси)пиримидин-2-ил]фенил}этанон (А8) в виде бесцветных кристаллов; Е8I 540.

Ή-ЯМР (б₆-ДМСО) δ [част./млн] 2,56 (т, 4Н), 2,81 (т, 2Н), 3,48 (!, 1=10 Гц, 2Н), 3,65 (!, 1=4,2 Гц, 4Н), 4,00 (!, 1=10 Гц, 2Н), 4,16 (к, 2Н), 4,38 (!, 1=5,3 Гц, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,62 (бб, Д₁=9 Гц, 1₂=2,5 Гц, 1Н), 7,69 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,24 (б, 1=7 Гц, 1Н), 8,37 (к, 1Н), 8,71 (к, 2Н).

Фармакологические данные.

Ингибирование Ме! киназы.

Таблица 2

^₅₀: 1 нМ-0,1 мкМ = А,

0,1-10 мкМ = В, >10 мкМ = С.

Пример А. Флаконы для инъекций.

рН раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Иа₂НРО₄ в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.

Пример Б. Суппозитории.

Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.

Пример В. Раствор.

Раствор приготавливали с 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г ИаН₂РО₄-2Н₂О, 28,48 г Иа₂НРО₄-12Н₂О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8 и объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.

Пример Г. Мазь.

500 мг активного компонента формулы I смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.

Пример Д. Таблетки.

Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.

Пример Е. Драже.

Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример Ж. Капсулы.

кг активного компонента формулы I помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.

Пример З. Ампулы.

Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы I где Κ¹ представляет собой фенил, который одно-, двух- или тризамещен На1 и/или СЫ;

Κ² представляет собой Н, А, Не!, -[С(К³)2]пНе! или 0[С(К³)2]_пНе!;

Κ³, Κ³ представляют собой Н или А, вместе также представляют собой алкилен, содержащий 2-5 атомов углерода;

Ό представляет собой тиазолдиил, тиофендиил, фурандиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, пиразолдиил, имидазолдиил, тиадиазолдиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, пиридиндиил или пиримидиндиил, которые также могут быть одно-, двух- или тризамещены На1 и/или А;

А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Не! представляет собой моноциклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома Ν, О и/или 8, который может быть не замещен или одно-, двух- или тризамещен А и/или [С(К³)₂]_пНе!¹;

Не!¹ представляет собой пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолидинил или имидазолидинил, которые также могут быть одно- или двухзамещены =О и/или А;

На1 представляет собой Е, С1, Вг или I;

п представляет собой 1, 2, 3 или 4, и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы

№ Структура и/или название А1 1 -[3-(2,5-Дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1 -ил]-2-(3{5-[1-(2-пиррол идин-1-илэтил)-1 Н-пиразол-4ил]пиримидин-2-ил}фенил)этанон А2 ___С1 о КК “ “Ак АЗ 1-[3-(2,5-Дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-{3[5-(1-метилпиперидин-4-илметокси)пиримидин-2ил1фенил}этанон А4 ___/С1 о КК сГ Α. А5 ν Α 3- {1-[2-(3-{5-[1 -(2-Пирролидин-1-илэтил)-1Н-пиразол- 4- ил]пиримидин-2-ил}фенил)ацетил]-4,5-дигидро-1Н- пиразол-3-ил}бензонитрил А6 1 -[3-(2,5-Дихлорфенил)-4,5-дмгидролиразол-1 -ил]-2-[3(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил1этанон А7 3-(1-{2-[3-(5-бромлиримидин-2-ил)фенил]ацетил}-4,5ди гидро-1 Н-пиразол-3-ил)бензонитрил А8 1-[3-(2,5-Дихлорфенил)-4,5-дигидропиразол-1-ил]-2-{3[5-(2-морфолин-4-ил-этокси)пиримидин-2ил]фенил}этанон

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что:

а) для получения соединения формулы I, где Κ² представляет собой Не!, соединение формулы II

- 32 018394 где К¹, Я³, Я³ и Ό имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы III

Х-Р² III, где Я² представляет собой Нс1 и

X представляет собой радикал бороновой кислоты, или

б) и при необходимости радикал Я² превращают в другой радикал Я² путем ацилирования или ал килирования аминогруппы, или

в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей.
4. Способ получения соединений формулы I по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что:

а) для получения соединения формулы I, где Я² представляет собой О[С(Я³)₂]_пНе1, соединение формулы IV в п.1, где Я¹, Я³, Я³ и Ό имеют значения, указанные подвергают реакции с соединением формулы V

НО-Р² V, где Я² представляет собой [С(Я³)₂]_пНе1, или

б) и при необходимости радикал Я² превращают в другой радикал Я² путем ацилирования или ал килирования аминогруппы, или

в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей.
5. Способ получения соединений формулы I по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, который отличается тем, что:

а) соединение формулы VI

Р¹-СО-СН₂-СН₂-С1 VI где Я¹ имеет значения, указанные в п.1, подвергают реакции с гидразином и соединением формулы VII где Я², Я³, Я³ и Ό имеют значения, указанные в п.1, или

б) и при необходимости радикал Я² превращают в другой радикал Я² путем ацилирования или ал килирования аминогруппы, или

в) где полученное соединение может быть выделено в свободном состоянии из одного из их функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом, и/или основание или кислота формулы I могут быть превращены в одну из его солей.
6. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемые соли и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
7. Применение соединений по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых играет роль ингибирование, регуляция и/или модуляция передачи сигналов с помощью тирозинкиназы.
8. Применение по п.7 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование тирозинкиназы.
9. Применение по п.7 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые оказывает влияние ингибирование Ме1 киназы соединениями по п.1 или 2.
10. Применение по п.8 или 9, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой солид ную опухоль.
11. Применение по п.10, где солидная опухоль имеет происхождение из группы опухолей плоского эпителия, почек, шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани и/или лег

- 33 018394 кого.
12. Применение по п.10, где солидная опухоль имеет происхождение из группы моноцитарного лейкоза, аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом и рака молочной железы.
13. Применение по п.11, где солидная опухоль имеет происхождение из группы аденокарциномы легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластом, рака толстой кишки и рака молочной железы.
14. Применение по п.8 или 9, где заболевание, подвергаемое лечению, представляет собой опухоль крови и иммунной системы.
15. Применение по п.14, где опухоль имеет происхождение из группы острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, острого лимфолейкоза и/или хронического лимфолейкоза.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2