MX2007015782A - Tetrahidroquinolinas sustituidas. - Google Patents

Tetrahidroquinolinas sustituidas.

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MX2007015782A
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Christiane Amendt
Frank Zenke
Ulrich Emde
Kai Shiemann
Nina Heiss
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Abstract

Los compuestos de la formula I (ver formula I) en la que W, R, R1, R2, R3, R4, R4', R5, R5', R6, R6', s y R7 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, pueden ser utilizados, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

TETRAHID OQUINOL?NAS SUSTITUIDAS Campo de la invención La invención tiene por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a su uso para el tratamiento y la prevención de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de las proteínas motoras mitóticas, en especial de la proteína motora mitótica Eg5, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben, regulan y/o modulan una o varias proteínas motoras mitóticas, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis, cáncer, origen, desarrollo y difusión de tumores, arterioesclerosis, oftalmopatías, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de REF: 187685 enfermedades cancerígenas. Antecedentes de la invención Durante la mitosis, diversas quinesinas regulan la formación y la dinámica del aparato del huso que es responsable de la orientación y separación correcta y coordinada de los cromosomas. Se observó que una inhibición específica de una proteína motora mitótica -Eg5- lleva a un colapso de las fibras del huso. De ello resulta que los cromosomas ya no pueden ser divididos correctamente en las células hija. Eso conduce a una detención mitótica, pudiendo así ocasionar la muerte de la célula. Se describió una regulación hacia arriba de la proteína motora Eg5, por ejemplo en los tejidos de tumores de mama, pulmón y colon. Como la Eg5 adopta una función específica para la mitosis, principalmente las células que se separan con rapidez y las células que no se diferencian por completo están afectadas por una inhibición de Eg5. Más allá de ello, Eg5 regula exclusivamente el movimiento de los microtúbulos mitóticos (aparato del huso) y no el del citoesqueleto. Esto es decisivo para el perfil de los efectos colaterales de los compuestos según la invención, ya que, por ejemplo las neuropatías como se observaron en el caso de taxol, no aparecen o sólo lo hacen de manera debilitada. Por este motivo, la inhibición de Eg5 por medio de los compuestos según la invención es un concepto terapéutico relevante para el tratamiento de tumores malignos. En general, se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la fórmula I, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama. Sorprendentemente, se halló que los compuestos de acuerdo con la invención producen una inhibición específica de las proteínas motoras mitóticas, en especial la Eg5. Los compuestos según la invención presentan, con preferencia, una ventajosa actividad biológica que puede ser demostrada fácilmente en ensayos como los descritos en la presente. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto de inhibición que está usualmente documentado por los valores de IC50 en un rango apropiado, con preferencia, en el rango micromolar y, con mayor preferencia, en el rango nanomolar. Descripción detallada de la invención Como se analiza en la presente, estos efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que están afectadas por una inhibición de una o varias proteínas motoras mitóticas, en especial la Eg5. Por lo tanto, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de los compuestos según la invención para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de una administración de este tipo. Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante . El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos. La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro . Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos inhiban la proliferación celular o induzcan la muerte celular, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vi tro se pueden usar células cultivadas de una muestra de biopsia o líneas celulares establecidas. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento . La dosis varía según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y se puede continuar con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde W es CH o N, R\ R¿ R son, de modo independiente entre sí, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)n- SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, - (CY2) n-OCF3, R, NR-NR2, X(CY2)nXR, X(CY2)nY, (CY2) ncicloalquilo, (CY2)nCH=CH2, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, - OCF3, -OA, (CY2)n-OH, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, - (CY2)n-Hal, -(CY2)n-Y, -(CY2)nR% -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2) n-CONR2, - (CY2)n-NHCOA, - (CY2)n-NHS02A, SF5, Si (CH3) 3, CO- (CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirolidona, (CH2) nNRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)narilo, (CH2) nheteroarilo, (CH2)nR1, (CH2)nX(CH2) narilo, (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR , (CH2) nXCOOR] CO (CH2) narilo, (CH2) n R] CO (CH2) narilo, (CH2) nXR] CO (CH2) nXarilo, (CH2)nXR]S02(CH2) narÍlo, (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRarilo, (CH2)nNR2]S02(CH2) narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo, COarilo, S02arilo, N [ (CH2) n R] S02 (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR ]CO(CH2)nNRheteroarilo, R1 y R3 también son juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-, -N- N=N- y en donde los grupos no adyacentes CY2 también pueden estar reemplazados por X, Y es H, A, Hal, OR, E-R1, E es -NR1S02-, -S02NR1, -CONR1, -NR^O-, -COO-, OOC-, CO, -S02-, -X-, NR^ONR1, -OCONR1, NR^OO-, -CSNR1, NR^S-, -NR^SNR1-, -SCONR1-, - NRxCOS-, -OCSNR1, NR^SO-, SCSNR1, -NR^SS o un enlace simple, A es alquilo o cicloalquilo, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I, R es H o A, en caso de radicales gemínales R también son juntos -(CH2)5-, -(CH2)4- o -(CH2)n_ X-(CH2)n o -(CH2)n-Z-(CH2)n, R4, R4' , R5, R5' son, de modo independiente entre sí, H o N-pirolidona no sustituida o mono- o polisustituida con OR, N02, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 o SR, arilo o heteroarilo, Q, -(CY2)n-E- CR2R1, -(CY2)n-E-CR2XR1, - (CY2) n~E- (CY2) n-X X o - (CY2)n-E-(CY2)n-XRa, -X-(CH2)2OR, -X-CO(CH2)nCH3, -X-(CH2)2NR2, R1, Sarilo, Oarilo, CH2Si(CH3)3, o juntos son X(CR2)2-, -X-(CR2)3-, -XCHQCY2-, -X- CH(CH2OR) (CY2)2-, -X-CH(CH2NR2) (CY2)2-, -X- CH=CQ-CH2-, X-CQ=CH-CH2-, -X(CH2)2NR2, -(CR2)3-, -(CR2)4-, -CR=CR-CR=CR-, XCHQ(CY2)2-, -XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R, XC[ (CH2)nOR]2CH2CH2-, -X- CY2CH(CH2OR)CY2, -XCY2CH (CH2NR2) CY2-, -X-CY2CHQ- CY2-, -XCHQCY2-, -XCY2CHQ-, -XCHQ (CY2) 3-, XCHQ(CY2)4-, -XCY2CHQ(CY2)2-, -XCY2CHQ (CY2) 3-, X es O, S o NR1, Q es (CH2)p-E-(CH2)pR1, (CH2) P-E- (CH2) PRa, (CH2)pHal, CHO, (CH2)POCORa, (CHsípNC (CH2)pOC?n(R1)2, (CHzJpOCOOR1, (CH2) pNHCON (R1) 2, (CH2)pNHCOOR1, (CH2)PCN, (CH2)pCOORx, - (CH,)— Roy,]- (CH2)n— [X(CH2)„] -o N-. (CHI,,.p<,CH,,J„-Nr3-OR <**W --T-^¿ HN ^- (CH2)n-[X(CH2)n]m— N -f t N (CH2)-arilo, (CH2)n-[X(CH2)n]n (CH2) i„-— eteroarilo, OR, NHR, NR2, NR(CH2)narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, (CY2) n-arilo, (CY2) 2-heteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, 5 N[ (CH2)nNHCOOR] COarilo, R1, N [CH2 (CH2) nOR] 2, NR(CH2)nNCOOR, X (CH2) nX (CH2) nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, 0(CO)NR(CH2)nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, 10 N[ (CH2)nXR]CO(CH2)narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO(CH2)nNR2, OS02A, OS02CF3, OS02Ar, OCONR2, 15 OCH2(CH2)nNR2, CONR1, COR1, Z es CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR^OOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH (CH2) nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH (CH2) nNR^, CH(CH2)nNR12, CÍOHJR1, CHNCOR1, NCOR1, 20 N(CH2)narilo, N (CH2) nheteroarilo, CHR1, NR1, CH(CH2)narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH CHzJnR1, N (CH2) nCOOR1, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, NSO2R1, N(CH2)nCON(R1)2, NS02R1, CHS02N(R1)2, 25 XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO (CH2) narilo, NCO (CH2) nXarilo, NS02 (CH2) narilo, NCO (CH2) narilo, NCO (CH2) nNR^rilo, NCO (CH2) nheteroarilo, NCO (CH2) nXheteroarilo, NS02 (CH2) nheteroarilo, NCO (CH2) nNR^eteroarilo, N(CH2)nNR CH, CHO (CH2) nN (R1) 2, CHX (CH2) nN (R1) 2, NCO(CH2)nNR2, CHRa, NRa, C(OH)CY3, C (OH) arilo, C(NR2)arilo, R6 es arilo o heteroarilo no sustituido o mono- o polisustituido con arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido con Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH (CF3) 2, Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, - (CY2) n-C02R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2, R6' es H o R6, R7 es (C=0)-R, (C=0)-NR2, (C=0)-OR, H o A, m es 0, 1 ó 2 y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con preferencia 1 ó 2, S es 0, 1, 2, 3 ó 4, en especial 0, asi como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, así como sus mezclas en todas las proporciones. También son objeto de la invención las formas ópticamente activas, los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos de la fórmula I que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de utilidad farmacéutica se entiende, por ejemplo, sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. Por derivados de profármacos se entiende los compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, que se escinden rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Se describen compuestos similares, por ejemplo, en Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855-5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217-219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880-4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462-6467, Chem. Lett. 1995, 423-424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009-5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222-223, US 2003149069 Al, pero no se mencionan en relación con tratamientos contra el cáncer y/o no contienen las características esenciales de la invención.
La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en una persona u otro mamífero, desencadena por lo menos uno de los siguientes efectos (en comparación con un sujeto que no recibió esta cantidad) : mejora del tratamiento de curación, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, una sintomatología, un estado patológico, una dolencia, un trastorno o efectos colaterales o también disminución del avance de una enfermedad, una dolencia o un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar o incrementar la función fisiológica normal. También es objeto de la invención el uso de mezclas de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. En este caso se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .
Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones, así como sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados con anterioridad, con un compuesto de la fórmula III en donde R6 y s presentan los significados indicados con anterioridad, y con un compuesto de la fórmula IV, su isómero de enlace doble (isómero E) o sus mezclas en donde R4, R4', R5 y R5' tienen los significados indicados con anterioridad, preferentemente en presencia de un ácido protónico o ácido de Lewis tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, cloruro de bismuto (III), triflato de iterbio (III), triflato de escandio (III) o nitrato de ceramonio (IV), y eventualmente se introduce un radical distinto de H según métodos usuales para R7. Con preferencia, las mezclas de diastereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de la fórmula I obtenidos eventualmente de acuerdo con el procedimiento antes descrito se separan por cromatografia o cristalización. Eventualmente se transforman las bases y los ácidos de la fórmula I obtenidos de acuerdo con el procedimiento antes descrito en sus sales. Los compuestos según la invención se pueden preparar análogamente a los siguientes esquema de reaccións, en donde en especial el radical Q se produce por modificación de un radical existente de acuerdo con métodos conocidos: Esquema de reacción 1 [1] H. K. Hall, L. J. Carr, R. Kellman, F. de Blauwe, J. Am.
Chem. Soc. 1974, 96, 7265-7269. [2] M. Okada, H. Sumitomo, M. Atsumi, H. K. Hall, R. B.
Ortega, Macromolecules 1986, 19, 503-509. [3] M. Okada, H. Sumitomo, T. Sassa, M. Takai, H. K. Hall, M. Bruck, Macromolecules 1990, 23, 2427.
Esquema de reacción 2 H,N ácido b TenzaXl ehl o [1] Bruckner et al., Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1959, 21, 105, 116. [2] Y. Suhara, F. Sasaki, G. Koyama, K. Maeda, H. Umezawa, M. Ohno, J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6501-6507. Esquema de reacción 3 ácido benzaldehído [1] por ejemplo, síntesis descrita en E. R. H. Jones, J. S.
Stephenson, . B. Turner, M. C. Whiting, J. Chem. Soc. 1963, 2048-2055. [2] F. E. McDonald, C. B. Connolly, M. M. Gleason, T. B.
Towne, K. D. Treiber, J. Org. Chem. 1993, 58, 6952-6953. Esquema de reacción 4 [1] M. R. Lamborg, R. M. Burton, N. O. Kaplan, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6173-6177. [2] P. Karrer, F. Blumer, Helv. Chim. Acta 1947, 30, 1157. [3] I. Carranco, J. L. Díaz, O. Jiménez, M. Vendrell, F.
Albericio, M. Royo, R. Lavilla, J. Comb. Chem. 2005, 7, 33-41.
Esquema de reacción 5 [1] B. Fraser-reid, B. Radatus, J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6661-6663. [2] N. Greenspoon, E. Keinan, J. Org. Chem. 1988, 53, 3723-3731.
Esquema de reacción 6 Previa y posteriormente, los radicales R, R1, R2, R3, R4, R4' , R5, R5' , R6, R6' , R7, X, Y, E, Q, Ra, Z, W, m, n, p y S tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa. En caso de aparecer varias veces los distintos radicales dentro de un compuesto, los radicales adoptan, de modo independiente entre sí, los significados indicados. En caso de aparecer varias veces distintos índices dentro de un compuesto o de un radical, los índices adoptan, de modo independiente entre sí, los significados indicados, siempre que no se indique expresamente otra cosa. A modo de ejemplo, los índices p en los radicales Q, en los que aparecen varias veces, se seleccionan preferentemente en cada caso, de modo independiente entre sí, entre los significados indicados con anterioridad y/o posterioridad, siempre que no se indique expresamente otra cosa. A es alquilo, es preferentemente no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1, 2, 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo. A significa, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1, 1, 1-trifluoroetilo. A también significa cicloalquilo. Cicloalquilo significa preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, pero en especial ciclopentilo. E es preferentemente -NR1S02-, -S02NR1, -CONR1, -NR^O-, -NR1CONR1- u -OCONR1. E es, con preferencia especial, NR^ONR1-. R1 es preferentemente A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, - OCOA, Hal, SCF3, también preferentemente t-butilo, CH (CH3) CH2CH3, isopropilo, etilo o metilo. En especial, R1 es t-butilo, isopropilo, etilo, CF3, metilo, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-propilo, OCH3, SCH3, n-butilo, -SCN, CH2CN . Con preferencia especial, R1 es t-butilo o CF3. R2 es preferentemente Hal, A u OA, en especial Br, ciclopropilo, OCH3. Además, se prefieren en especial H o F. R3 significa preferentemente H o A, en especial H. R3 está preferentemente en posición 5. En especial, R3 es H o F.
En compuestos de la fórmula I de especial preferencia, R2 y R3 presentan al mismo tiempo el significado H. En otros compuestos preferidos de la fórmula I, uno de los radicales R2 y R3 presenta el significado H y el otro radical presenta el significado F. R4 significa preferentemente uno de los siguientes grupos, siempre que R5 sea H: R5 significa preferentemente H o adopta junto con R4 uno de los siguientes significados: o en donde n, X, R y Ra presentan el significado antes indicado. Con preferencia especial, R4 adopta junto con R5 uno de los siguientes significados: en donde R presenta el significado antes indicado y N(R1)2 preferentemente NHR, en especial NHCH3, NHtCH?^OR1, NR(CH2)3OR1, NHS02R1 NRSO2R1, NHS02 (CH2) 3NHR o NRS02 (CH2) 3NHR, en donde NRÍCHz OR1 es preferentemente NA(CH2)3OR1, NRSO2R1 preferentemente es NASO?R1 y NRS02 (CH2) 3NHR es preferentemente NAS02(CH2)3NHR. En NAfCH? OR1, NASO2R1 y NAS02 (CH2) 3NHR, A es preferentemente H o alquilo, con preferencia especial alquilo y en especial metilo o etilo. En NASO2R1, R1 es preferentemente alquilo, con preferencia especial CH2Hal, (CH2)2Hal o (CH2)3Hal y en especial CH2C1, (CH2)2C1 o (CH2)3C1.
Con preferencia muy especial, R4 adopta junto con R5 uno de los siguientes significados: en donde R presenta el significado antes indicado y N(RX)2 es preferentemente NHR, en especial NHCH3, NH(CH2)3OR1 o NHS02(CH2)3NHR. R4', R5' y R6' significan preferentemente A o H. Con preferencia especial, sólo uno de los radicales significa A, mientras que los otros significan H. En especial, los radicales también significan al mismo tiempo H. Se prefieren sistemas de anillos de 5 y 6 miembros. Se prefieren en especial los sistemas de anillos de 6 miembros.
Ra significa preferentemente 1-piperazinilo, N-morfolinilo, NHR o NR2. R6 significa preferentemente fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no sustituido o mono-o polisustituido con Hal, CN, N02, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 o A. Con preferencia, R6 no es un radical heteroaromático. En especial, R6 es uno de los siguientes grupos: en donde X es O, S o NR y en especial es O o S, A presenta el significado indicado con anterioridad, pero preferentemente significa metilo y Hal significa preferentemente F o Cl . Además, se prefieren en especial compuestos de la fórmula I, en donde R6 presenta uno de los siguientes significados : R7 significa preferentemente H o A, en especial H. Arilo significa preferentemente fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, OA, NH2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2, S02A, -CH2-COOH o -OCH2-COOH. Arilo significa, con preferencia, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi- fenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metil-sulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-fluorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dicloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dibromofenilo, 2,4- o 2, 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3, 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri-clorofenilo, 2, 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3, 5-dicloro-fenilo, p-yodofenilo, 3, 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-brom-ofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2, 5-dimetil-4-clorofenilo. Heteroarilo significa preferentemente un heterociclo aromático mono- o bicíclico no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, N02, NHA, NA2, OA, COOA o CN con uno o varios átomos de N, O y/o S.
Heteroarilo significa, con preferencia particular, un heterociclo monocíclico saturado o aromático con un átomo de N, S u 0, que puede no estar sustituido o puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, NHA, NA2, N02, COOA o bencilo. Sin tener en cuenta otras sustituciones, heteroarilo no sustituido significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo , 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadi-azol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazinilo, también se prefieren 1,3-benzo-dioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1, 3-benzotia-diazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Hal significa preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl. Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre sí. Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros de quiralidad y, por ello, pueden estar presentes en distintas formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas formas. Los compuestos de particular preferencia de la fórmula I son los de las subfórmulas IA a ID: en donde R, R1, R2, R6, R7 y X presentan los significados indicados con anterioridad y R8 es preferentemente Q y en especial H, CH2OR, CH2NR2, CH2Ra, C0Ra, (CH2)P-E-(CH)2R1, (CH2) n-E- (CH2) p-Ra . Los compuestos de la fórmula IA de especial preferencia son los de las subfórmulas IAO a IA5 : en donde R, Ra, R1, R2, R3, R6 y R7 presentan los significados indicados con anterioridad. En los compuestos de la fórmula IB de especial preferencia, R8 presenta el significado de H. Con particular preferencia, los radicales R4 y R5 se encuentran en posición cis entre sí. Además, con preferencia, el radical R6 está en posición trans respecto del radical R5.
En este caso, un compuesto de la fórmula A o B tiene preferentemente la siguiente estructura: así como su racemato u otras mezclas de enantiómeros. Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser expresados por medio de las siguientes subfórmulas II a 1505: 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 .OH 25 25 I63 25 164 165 166 167 168 169 25 170 171 172 I73 I74 I75 25 181 25 182 183 184 185 186 187 25 !8T 190 191 I92 25 193 194 195 D96 197 25 D98 199 1100 1101 1102 25 1103 1104 1105 1106 1107 25 1108 1109 1110 1111 1112 25 1113 1114 1115 1116 1117 25 1118 1119 1120 1121 1122 25 1123 1124 1125 1126 1127 25 1128 1129 1130 s 25 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 25 1143 1144 1145 1146 1147 1148 25 quiral 1149 10 1150 1151 1152 1153 25 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 25 1169 1170 1171 1172 1173 25 1178 25 1179 1180 1181 1182 25 1186 25 25 1195 20 25 1196 1197 1198 1199 25 1200 1201 I202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 25 1221 25 1226 25 1227 1228 1229 1230 25 1231 5232 I233 I234 I235 25 25 1245 20 25 1246 1247 1248 1249 1250 25 1255 25 1256 1257 1258 1259 25 0 1 25 1268 20 25 1269 1270 1271 l I272 25 -273 1274 -275 1276 25 1281 25 1282 1283 1284 1285 25 1290 1291 I292 20 25 1293 1294 1295 1296 25 7 25 qulral 1302 1303 ral 1304 20 25 qulral 1305 1308 25 1309 1310 1311 1312 25 1313 1314 1315 1316 1317 25 1318 1319 I320 1321 I322 25 1323 1324 1325 1326 25 1327 1328 1329 1330 1331 25 25 quirai 1338 1339 1340 20 25 1341 I342 I343 I344 I345 25 1350 25 25 1357 1358 1359 1360 1361 25 1362 1363 1364 1365 l 1366 25 1367 1368 1369 1370 25 1371 I372 I373 I374 I375 25 1376 1377 1378 1379 1380 25 1381 I382 I383 I384 25 1385 1386 1387 1388 1389 25 I395 25 1396 1397 1398 1399 1400 25 1401 1402 1403 I404 25 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1416 8 25 I424 25 1425 1426 1427 1428 1429 25 I434 25 1435 1436 1437 1438 1439 25 25 1445 1446 1447 1448 25 1449 1450 1451 I452 I453 1454 1455 1456 1457 1458 25 1459 1460 1461 I462 1463 25 1465 1466 1467 quiral 1468 1469 1470 25 1471 I472 1473 I474 I475 25 1476 1477 1478 1479 25 25 1490 25 1491 1492 I493 1494 I495 25 1496 1497 al 1499 25 I504 25 1505 Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en si conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. También se pueden usar aqui las variantes en si conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Si se desea, las sustancias de partida también pueden formarse en si tu de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que, en lugar de ello, se convierten inmediatamente en los compuestos de la fórmula I. La reacción tiene lugar, en general, en un solvente inerte, con preferencia en presencia de un ácido protónico o ácido de Lewis tales como TFA, HFIP, sales de bismuto (III), sales de iterbio (III) o CAN. El tiempo de reacción varia, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 dias, la temperatura de reacción varia entre aproximadamente 0° y 180°, normalmente entre 0° y 100°, con preferencia especial entre 15° y 35°C. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; nitrilos tales como acetonitrilo; disulfuro de carbono; ácidos carboxilicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno, o mezclas de los solventes mencionados . Los compuestos de la fórmula I, en donde R7 presenta otro significado que H, se preparan con preferencia por alquilación o acilación a partir de compuestos de la fórmula I, en donde R7 significa H. Si se desea, en un compuesto de la fórmula I se puede liberar un grupo amino y/o hidroxi funcionalmente transformado por solvólisis o hidrogenólisis según métodos usuales. Esto se puede efectuar, por ejemplo, con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas entre 0 y 100°. La reducción de un éster a un aldehido o un alcohol, o la reducción de un nitrilo a aldehido o amina se llevan a cabo según métodos conocidos por el especialista y que están descritos en obras estándar de la química orgánica. Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoria de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxilico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; asi como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aqui. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, ácido halohidricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico o ácido yodhidrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, asi como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, asi como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodeciisulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, asi como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas asi como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, cloroprocaina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, asi como tris- (hidroximetil) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación. Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C?-C ) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C?-C4) -sulfatos, por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Cío-Cis) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; asi como halogenuros de aril-alquilo (C?~C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo.
Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaina. Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas acidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas acidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo. Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, asi como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la via de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral (incluyendo la via bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la via bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la via subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones liquidas de aceite en agua o emulsiones liquidas de agua en aceite. De esta manera se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula. Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, asi como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maiz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elixires se preparan usando un vehiculo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehiculo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas. La formulación puede prepararse asi de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polimeros, ceras, etc.
Los compuestos de la fórmula I, asi como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolipidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la fórmula I, asi como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polimeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polimeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolimero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polimeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutirico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolimeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafinica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometria dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vias nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un liquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray. Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; asi como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del liquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes. Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, asi como su gravedad, la naturaleza de la formulación asi como la via de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varia en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por dia y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por dia seria usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por dia o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dia, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad. Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso . También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la tabla 1 con los compuestos de la fórmula I. También se puede realizar una combinación de la fórmula I y medicamentos de la tabla 1 con compuestos de la fórmula V.
Tabla 1. Agentes de alquilación Ciclofosfamida Lomustina Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Mecloretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatopla- (Aetema) tino Satraplatino Tetraplatino (Johnson Matthey) Ormiplatino BBR-3464 Iproplatino (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluorouracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodeso- Raltitrexed xiadenosina Hidroxiurea 6-Mercaptopurina Decitabina 6-Tioguanina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2- (Bioenvision) Fluorodesoxicitidina Irofulveno (MGI Metotrexato Pharma) Idatrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirrubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano mitoxantrona (Daiichi) Irinotecano (CPT-11) Quinamed 7-Etil-10- (ChemGenex) hidroxicamptotecina Gimatecano (Sigma- Topotecano Tau) Dexrazoxanet Diflomotecano (TopoTarget) (Beaufour-Ipsen) Pixantrona TAS-103 (Taiho) (Novuspharma) Elsamitrucina Análogo de (Spectrum) rebecamicina J-107088 (Merck & (Exelixis) Co) BBR-3576 BNP-1350 (Novuspharma) (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicinico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 Porfiromicina (Menarini) Cianomorfolinodoxo- GPX-100 (Gem rrubicina Pharmaceuticals) Mitoxantrona (Novantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 Docetaxel (GlaxoSmith-Kline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A Combretas-tatina (Aventis) A4 (BMS) TXD 258 (Aventis) Isohomohali- Epotilona B condrina B (Novartis) (PharmaMar) T 900607 (Tularik) ZD 6126 T 138067 (Tularik) (AstraZeneca) Criptoficina 52 (Eli PEG-Paclitaxel Lilly) (Enzon) Vinflunina (Fabre) AZ10992 (Asahi) Auristatina PE IDN-5109(Indena) (Teikoku Hormone) AVLB (Prescient BMS 247550 (BMS) NeuroPharma) BMS 184476 (BMS) Azaepotilona B BMS 188797 (BMS) (BMS) Taxoprexina BNP-7787 (Protarga) (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) Formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Nolatrexed timidilato sintetasa Lilly) (Eximias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (PharmaMar) (Baxter Glufosfamida (Baxter International) International) Apaziquon Albúmina + 32P (Spectrum (Isotope Solutions) Pharmaceu-ticals) Timectacina 06-Bencilguanina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina Tipifarnib farnesiltransferasa (NuOncology Labs) (Johnson & Ionafarnib Johnson) (Schering-Plough) Alcohol perililico BAY-43-9006 (Bayer) (DOR BioPharma) Antagonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 receptor de endotelina ZD-4054 (Yamanouchi) A (AstraZeneca) Agonistas del receptor Fenretinid (Johnson Alitretinoina de ácido retinoico & Johnson) (Ligand) LGD-1550 (Ligand) Inmunomoduladores Interferón Terapia de Oncófago dexosoma (Anosys) (Antigenics) Pentrix GMK (Progenies) (Australian Cáncer Vacuna contra Technology) adenocarcinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacuna CTP-37 (AVI BioPharma) anticánceri-gena JRX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Norelina (Biostar) Biotech) BLP-25 (Biomira) Vacunas contra MGV (Progenies) synchrovax (CTL ! 3-Aletina Immuno) (Dovetail) Vacuna contra CLL-Thera melanoma (CTL Immuno) (Vasogen) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes hormonales y Estrógenos Prednisona antihormonales Estrógenos Metilprednisolona conjugados Prednisolona Etinilestradiol Aminoglutetimida Clorotrianiseno Leuprolida Idenestrol Goserelina Caproato de Leuporelina hidroxiprogesterona Bicalutamida Medroxiprogesterona Flutamida Testosterona Octreotida Propionato de Nilutamida testosterona Mitotano Fluoximesterona P-04 (Novogen) Metiltestosterona 2-Metoxiestradiol Dietilstilbestrol (EntreMed) Megestrol Arzoxifeno (Eli Tamoxifeno Lilly) Toremofina Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbida Sciences) de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharma- Motexafin-Gadolinio cyclics) (Pharmacyclics) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina quinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol O Escualamina Trastuzumab (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab ZD4190 (AstraZeneca) (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech) PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 ABX-EGF (Abgenix) (GlaxoSmithKIine) IMC-1C11 (ImClone) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor BCX-1777 de CCK-A, Sanofi- (inhibidor de PNP, Synthelabo) BioCryst) Tocladesina Ranpirnasa (agonista cíclico de (estimulante de AMP, Ribapharm) ribonucleasa, Alvocidib (inhibidor Alfacell) de CDK, Aventis) Galarrubicina CV-247 (inhibidor de (inhibidor de la COX-2, Ivy Medical) sintesis de ARN, P54 (inhibidor de Dong-A) COX-2, Phytopharm) Tirapazamina 10 CapCell™ (agente de (estimulante de reducción, SRI CYP450, Bavarian International) Nordic) N-Acetil-cisteina GCS-IOO (antagonista (agente de 15 de gal3, reducción, Zambón) GlycoGenesys) R-Flur-biprofeno Inmunógeno de G17DT (inhibidor de NF- (inhibidor de kappaB, Encoré) gastrina, Aphton) 3CPA (inhibidor de 20 Efaproxiral NF-kappaB, Active (Oxygenator, Allos Biotech) Therapeutics) Seocalcitol PI-88 (inhibidor de (agonista del heparanasa, Progen) receptor de la 25 Tesmilifeno vitamina D, Leo) (antagonista de 131-I-TM-601 histamina, YM (antagonista de BioSciences) ADN, Trans- Histamina (agonista Molecular) del receptor de Eflornitina histamina H2, Maxim) (inhibidor de ODC, Tiazofurina ILEX Oncology) (inhibidor de IMPDH, Ácido minodrónico Ribapharm) (inhibidor de 10 Cilengitida osteoclastos, (antagonista de Yamanouchi) integrina, Merck Indisulam KGaA) (estimulante de SR-31747 p53, Eisai) 15 (antagonista de IL- Aplidina 1, Sanofi- (inhibidor de PPT, Synthelabo) PharmaMar) CCI-779 (inhibidor Rituximab de la mTOR-quinasa, (anticuerpo CD20, 20 Wyeth) Genentech) Exisulind (inhibidor Gemtuzumab de PDE-V, Cell (anticuerpo CD33, Pathways) Wyeth Ayerst) CP-461 (inhibidor de PG2 (incentivador 25 PDE-V, Cell de la Pathways) hematopoyesis, AG-2037 (inhibidor Pharmagenesis) de GART, Pfizer) Immunol™ (enjuague WX-UKl (inhibidor bucal de del activador de triclosano, Endo) plasminógeno, Wilex) Triacetil-uridina PBI-1402 (profármaco de (estimulante de PMN, uridina, Wellstat) ProMetic SN-4071 (agente 10 LifeSciences) antisarcoma, Bortezomib Signature (inhibidor de BioScience) proteasoma, TransMID-107™ Millennium) (Inmunotoxina, KS 15 SRL-172 (estimulante Biomedix) de células T, SR PCK-3145 Pharma) (estimulador de la TLK-286 (inhibidor apoptosis, de la glutatión-S- Procyon) 20 transferasa, Telik) Doranidazol PT-100 (agonista del (estimulador de la factor de apoptosis, Pola) crecimiento, Point CHS-828 (agente Therapeutics) citotóxico, Leo) 25 Midostaurina ácido trans- (inhibidor de PKC, retinoico Novartis) (diferenciador, Briostatina-1 NIH) (estimulante de PKC, MX6 (estimulador GPC Biotech) de la apoptosis, CDA-II (estimulador MAXIA) de apoptosis, Apomina Everlife) (estimulador de la SDX-101 (estimulador apoptosis, ILEX de apoptosis, Oncology) Salmedix) Urocidina Ceflatonina (estimulador de la (estimulador de apoptosis, apoptosis, Bioniche) ChemGenex) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis, Pharmacia) Con preferencia, los compuestos de la fórmula I se combinan con agentes anticancerigenos conocidos: Entre estos conocidos agentes anticancerigenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteina transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, asi como otros inhibidores de la angiogénesis. Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento WO 00/61186) . La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrógenos se cuentan, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- ( 1-piperidinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2, 2-dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2, 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación. La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de andrógenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. La expresión "moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida . "Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa. Entre los citotóxicos se cuentan, por ejemplo, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II ) ] bis [diamin (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- ( 11-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3' -desamino-3' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032), lo cual no debe representar una limitación. Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, por ejemploo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-dideshidro-4 ' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N- dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.
Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipro-pionil-3' , ' -O-exo-benci1iden-7-chartreusina, 9-metoxi-N, -dimetil-5-nitropirazolo [3, , 5-kl] acridin-2- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2, 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3' ,4' :b, 7] indolizino [1, 2b] quinolin-10, 13 ( 9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilami-no) etil] -(20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2' -desoxi-etopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5, 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3, 5-dime-toxifenil] -5, 5a, 6, 8, 8a, 9- hexohidrofuro (3', ' : 6, 7 ) nafto (2, 3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c]fenantridinio, 6, 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5, 10-diona, 5-(3-amino- propilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6Hpirazólo [4,5,1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetil-amino) -etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2, l-c] quinolin-7-ona y dimesna. Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, asi como los anti- metabolitos como ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2' -desoxi-2' -metilidencitidina, 2' -fluorometilen-2' -desoxicitidina, N-[5-(2,3- dihidrober.zofuril) sulfonil] -N' - (3, 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) ,4 (E)-tetradeca-dienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4 , 6, 7 , 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5, 4-b] [l,4]tiazin-6-il-(S) -etil] 2, 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-1, 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0) -tetradeca-2, 4, 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2' -cian-2' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabino-furanosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehido. Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis", como ser trastuzumab, asi como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N° 6.069.134) . Se prefiere especialmente el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y la prevención de enfermedades tumorales . El tumor se selecciona preferentemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, el tiroides, el intestino, el higado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón. El tumor también se selecciona, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de colon y carcinoma de mama. Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocitica aguda, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. La invención comprende también un procedimiento para el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma, tal como cáncer, por administración de a) uno o varios de los compuestos de la fórmula I: b) y uno o varios de los compuestos de la fórmula V o sus sales por adición de ácidos, en especial clorhidratos: en donde Y' y Z' significan, en cada caso de modo independiente entre si, O o N, R6 y R7 significan, en cada caso de modo independiente entre si, H, OH, halógeno, 0-alquilo C?-?o, OCF3, N02 o NH2, n es un número entero entre 2 y 6, en cada caso inclusive, y R8 y R9 están preferentemente, en cada caso de modo independiente entre si, en la posición meta o para y están seleccionados del grupo: en donde el primer y el segundo compuesto se administran simultáneamente o separados 14 dias entre si en cantidades necesarias para inhibir el crecimiento del neoplasma. La combinación de los compuestos de la fórmula I con los compuestos de la fórmula V y otros análogos de pentamidina lleva a un efecto sinérgico en la inhibición de neoplasias. Las combinaciones que contienen los compuestos de la fórmula V se describen, por ejemplo, en el documento WO 02058684.
El mecanismo de acción de pentamidina o sus derivados actualmente no está claro: pentamidina o sus derivados tiene aparentemente efectos pleiotrópicos, ya que lleva a una reducción de la sintesis de ADN, ARN y proteínas. Poco tiempo atrás se describió que la pentamidina es un inhibidor potente de PRL1-, -2- y 3-fosfatasas (Patak et al., 2002) y tirosina fosfatasas, y su sobreexpresión está acompañada de tumores malignos neoplásicos en el ser humano. Por otra parte, se describió que la pentamidina es un medicamento que se une con el pequeño surco de ADN (Puckowska et al., 2004) y que puede ejercer su acción a través de la alteración de la expresión genética y/o la sintesis de ADN. Los experimentos anexos indican que: - tanto la pentamidina como también los compuestos de la fórmula I conservan células en el ciclo celular G2/M; la combinación de pentamidina y compuestos de la fórmula I tienen efectos aditivos hasta sinérgicos sobre la proliferación celular. Otros análogos apropiados de pentamidina comprenden estilbamidina (G-1) e hidroxiestilbamidina (G-2) y sus análogos de indol (por ejemplo, G-3) : (G-1) (G-2) y (G-3) Cada unidad de amidina puede ser reemplazada, de modo independiente entre si, con una de las unidades definidas anteriormente para R8 y R11. Como en el caso de los bencimidazoles y las pentamidinas, también son apropiadas sales de estilbamidina, hidroxiestilbamidina y sus derivados de indol para el procedimiento según la invención. Sales preferidas comprenden, por ejemplo, sales de diclorhidrato y metansulfonato . Otros análogos más son aquellos que entran dentro de una fórmula que se pone a disposición en una de las patentes US Nros. 5.428.051, 5.521.189, 5.602.172, 5.643.935, 5.723.495, 5.843.980, 6.172.104 y 6.326.395 o la solicitud de patente US con el número de publicación US 2002/0019437 Al, que se adoptan en cada caso en su totalidad por referencia. Análogos ilustrativos comprenden 1, 5-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) pentano, l,3-bis-(4'- (N-hidroxiamidino) -fenoxi) propano, 1, 3-bis- ( 2 ' -metoxi-4' - (N-hidroxiamidino) -fenoxi) propano, 1,4-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) butano, 1, 5-bis- (4' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) pentano, 1, 4-bis- (4 ' - (N-hidroxiamidino) -fenoxi) butano, 1, 3-bis- (4' - (4-hidroxiamidino) fenoxi) propano, 1, 3-bis- (2' -metoxi- ' - (N-hidroxiamidino) fenoxi) propano, 2, 5-bis- [4-amidinofenil] furano, 2,5-bis- [4-amidinofenil] furan-bis-amidoxima, 2 , 5-bis- [ 4-ami-dinofenil] furan-bis-O-metilamidoxima, 2, 5-bis- [4-amidino-fenil] furan-bis-O-etilamidoxima, 2, 8-diamidinodibenzotiofeno, 2, 8-bis- (N-isopropilamidino) carbazol, 2, 8-bis- (N-hidroxiamidino) carbazol, 2 , 8-bis- ( 2-imidazolinil) dibenzotiofeno, 2, 8-bis- (2-imidazolinil) -5, 5-dioxodibenzotiofeno, 3, 7-diamidinodibenzotiofeno, 3, 7-bis- (N-isopropilamidino) dibenzotiofeno, 3, 7-bis- (N-hidroxiamidino) -dibenzotiofeno, 3,7-diaminodibenzotiofeno, 3, 7-dibromdibenzotiofeno, 3,7-diciano-dibenzotiofeno, 2, 8-diamidinodibenzofurano, 2,8-di-(2-imidazolinil) dibenzofurano, 2, 8-di- (N-isopropilamidi-no) dibenzofurano, 2, 8-di- (N-hidroxilamidino) dibenzofurano, 3, 7-di- (2-imidazolinil) dibenzofurano, 3, 7-di- (isopropilamidi-no) dibenzofurano, 3, 7-di- (A-hidroxilamidino) dibenzofurano, 2, 8-dicianodibenzofurano, 4,4' -dibromo-2, 2' -dinitrobifenilo, 2-metoxi-2' -nitro-4 , 4' -dibromobifenilo, 2-metoxi-2' -amino-4, 4' -dibromobifenilo, 3, 7-dibromodibenzofurano, 3,7-diciano- dibenzofurano, 2, 5-bis- (5-amidino-2-bencimidazolil) pirrol, 2, 5-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-bencimidazolil] pirrol, 2, 6-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-bencimidazolil] piridina, l-metil-2, 5-bis- (5-amidino-2-bencimidazolil) pirrol, l-metil-2, 5-bis- [5-(2-imidazolil) -2-bencimidazolil] pirrol, l-metil-2, 5-bis- [5- (1,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) -2-bencimidazolil] pirrol, 2, 6-bis- (5-amidino-2-bencimidazoil) piridina, 2, 6-bis- [5- (1,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil) -2-bencimidazolil] piridina, 2, 5-bis- (5-amidino-2-bencimidazolil) furano, 2, 5-bis- [5- (2-imidazolinil) -2-bencimidazolil] furano, 2, 5-bis- ( 5-N-isopropi-lamidino-2-bencimidazolil) furano, 2, 5-bis- (4-guanilfe-nil) furano, 2, 5-Bis (4-guanilfenil) -3, 4-dimetilfurano, 2,5-di-p- [2- (3, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidil) fenil] furano, 2, 5-bis- [ 4- (2-imidazolinil) fenil] furano, 2,5-[Bis-{4-(2-tetrahidropirimidinil) } fenil] -p- (toliloxi) furano, 2,5-[Bis-{ 4- (2-imidazolinil) } -fenil] -3-p- (toliloxi) furano, 2,5-bis-{4- [5- (N-2-aminoetilamido) bencimidazol-2-il] fenil } furano, 2,5-bis- [4- (3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-lH-bencimidazol-2-il) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-l, 3-dia-zepin-2-il) fenil] furano, 2, 5-bis- (4-N, N-dimetilcarboxhidra-zidafenil) furano, 2,5-bis-{4-[2- (N-2-hidroxietil) imidazolinil] fenil } furano, 2, 5-bis- [4- (N-isopropilamidino) fenil] -furano, 2,5-bis-{4-[3- (dimetilaminopropil) amidino] fenil } -furano, 2,5-bis-{4-[N- (3-aminopropil) amidino] fenil } furano, 2, 5-bis- [2- (imidazolinil) fenil] -3, 4-bis- (metoximetil) furano, 2, 5-bis- [4-N- (dimetilaminoetil) guanil] -fenilfurano, 2, 5-bis-{4- [ (N-2-hidroxietil) guanil] fenil } furano, 2, 5-bis- [4-N-(ciclopropilguanil) fenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N, -dietilaminopropil) -guanil] fenilfurano, 2, 5-bis- { 4- [2- (N-etilimi-dazolinil) ] fenil } furano, 2, 5-bis-{ 4- [N- (3-pentilgua-nil) ] } fenilfurano, 2, 5-bis- [4- (2-imidazolinil) fenil] -3-metoxifurano, 2, 5-bis- [4- (N-isopropilamidino) fenil] -3-metilfurano, Bis- [5-amidin-o-2-bencimidazolil]metano, Bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] metano, 1, 2-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] etano, 1, 2-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] etano, 1, 3-bis- [5-amidino-2-bencimidazo-lil] propano, 1, 3-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] propano, 1, 4-bis- [ 5-amidino-2-bencimidazolil] propano, 1, -bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] butano, 1, 8-bis- [5-amidiño-2-bencimidazolil] octano, trans-1, 2-bis- [5-amidino-2-bencimidazolil] eteno, l,4-bis-[5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1-metilbutano, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2-etilbutano, 1, -bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1-metil-l-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2, 3-dietil-2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -1, 3-butadieno, 1, -bis- [5- (2-imidazolil) -2-bencimidazolil] -2-metil-l, 3-butadieno, bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] metano, 1, 2-bis- [5- (2-piri- midil) -2-bencimidazolil] etano, 1, 3-bis- [5-amidino-2-benci-midazolil] propano, 1, 3-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] propano, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] butano, 1, -bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1-metilbutano, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil ) -2-bencimidazolil] -2-etilbutano, 1,4-bis- [5- (2-pirimidil ) -2-bencimidazolil] -1-metil-1-buteno, 1,4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -2, 3-dietil-2-buteno, 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil] -1, 3-butadieno y 1, 4-bis- [5- (2-pirimidil) -2-bencimidazolil ] -2-metil-l, 3-butadieno, 2, 4-bis- ( 4-guanilfenil) pirimidina, 2, 4-bis- (4-imidazolin-2-il) pirimidina, 2, 4-bis- [ (tetrahidropirimidinil-2-il) fenil] pirimidina, 2- ( 4- [N-i-propilguanil] fenil) -4- (2-metoxi-4- [N-i-propilguanil] fenil) pirimidina, 4- (N-ciclopentilamidino) -1, 2-fenilendiamina, 2, 5-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoi1 ] furano, 2,5-bis-[2-{5-(2-imidazolino) } bencimidazoil] furano, 2, 5-bis- [2- (5-N-isopropil-amidino) -bencimidazoil] furano, 2, 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) -bencimidazoil] furano, 2, 5-Bis [2- (5-amidino) bencimidazoil] pirrol, 2,5-bis-[2-{5- (2-imidazo-lino) }bencimidazoil] pirrol, 2 , 5-bis- [2- ( 5-N-isopropilamidino) -bencimidazoil] pirrol, 2, 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) -bencimidazoil] pirrol, l-metil-2, 5-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] pirrol, 2, 5-bis- [2-{ 5- (2- imidazolino) } bencimidazoil] -1-metilpirrol, 2, 5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) bencimidazoil] -1-metilpirrol, 2, 5-bis- [2-(5-N-isopropilamidino) bencimidazoil] tiofeno, 2, 6-bis- [2-{ 5-(2-imidazolino) } encimidazoil] piridina, 2, 6-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] -piridina, 4, 4' -bis- [2- (5-N-isopropilamidino) bencimidazoil] -1, 2-difeniletaño, 4 , ' -bis-[2- ( 5-N-ciclopentilamidino) bencimidazoil] -2, 5-difenilfurano, 2, 5-bis- [2- (5-amidino) bencimidazoil] benzo- [b] -furano, 2,5-bis- [2- (5-N-ciclopentilamidino) bencimidazoil] benzo- [b] -furano, 2, 7-bis- [2- ( 5-N-isopropilamidino) bencimidazoil] flúor, 2, 5-bis- [4- (3- (N-morfolinopropil) carbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis-[4-(2-N, N-dimetilaminoetilcarbamoil) fenil] furano, 2,5-bis- [4- (3-N, N-dimeti1aminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2,5-bis- [4- (3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2,5-bis-[4-(3-N,N8, Nll-trimetilaminopropilcarbamoil) fenil] furano, 2, 5-bis- [3-amidinofenil] furano, 2 , 5-bis- [3- (N-isopropilamidino) amidinofenil] furano, 2,5-bis-[3-[(N-(2-dimetilaminoetil) amidino] fenilfurano, 2, 5-bis- [4- (N-2, 2, 2-tricloroetoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N-tioetilcarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N-benziloxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-Bis [4- (N-fenoxi-carbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N- (4-fluoro) -fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (N- (4-metoxi) fenoxicarbonil) amidinofenil] furano, 2, 5-bis- [4- (1-acetoxietoxicarbonil) amidinofenil] furano y 2, 5-bis- [4- (N- (3- flúor) fenoxicarbonil) amidinofenil] furano. Se describen procedimientos para la preparación de uno de los compuestos precedentes en las patentes US Nros. 5.428.051, 5.521.189, 5.602.172, 5.643.935, 5.723.495, 5.843.980, 6.172.104 y 6.326.395 o la solicitud de patente US con el número de publicación US 2002/0019437 Al.
Los metabolitos de pentamidina también son apropiados en la combinación antiproliferativa según la invención. La pentamidina se metaboliza rápidamente en el organismo en al menos siete metabolitos primarios. Algunos de estos metabolitos tienen uno o varios efectos en común con la pentamidina. Los metabolitos de pentamidina presentan un efecto antiproliferativo cuando se combinan con un bencimidazol o uno de sus análogos. A continuación se muestran siete análogos de pentamidina .
Las combinaciones según la invención de compuestos de la fórmula I y de la fórmula V o sus análogos y sus metabolitos son apropiadas para el tratamiento de neoplasmas. Puede llevarse a cabo una terapia combinada sola o en combinación con otra terapia (por ejemplo, operación, radiación, quimioterapia, terapia biológica) . Adicionalmente, una persona cuyo riesgo de desarrollar un neoplasma es mayor (por ejemplo, alguien con predisposición genética o alguien que anteriormente tuvo un neoplasma) puede recibir un tratamiento preventivo, a fin de inhibir o retardar la formación del neoplasma . La combinación de la quinesina ATPasa Eg5/KSP con los compuestos de la fórmula V, pentamidina, sus análogos y/o uno de sus metabolitos también es objeto de la invención. La dosis y la frecuencia de la administración de cada compuesto de la combinación pueden ser controladas de modo independiente. Por ejemplo, un compuesto puede ser administrado tres veces por dia por via oral, mientras que el segundo compuesto se puede administrar una vez por dia por via intramuscular. Los compuestos también pueden ser formulados juntos, de modo que una administración lleva los dos compuestos. Las combinaciones antiproliferativas según la invención también pueden ser preparadas como componentes de un paquete farmacéutico. Los dos medicamentos pueden formularse juntos o separados y en cantidades posológicas individuales. En otro aspecto, la invención comprende un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma, tal como un cáncer, por administración de un compuesto de la fórmula (I) y (V) en combinación con un agente antiproliferativo. Agentes antiproliferativos apropiados comprenden los puestos a disposición en la Tabla 1. Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografia en gel de silice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de silice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H)+ Ej emplo 1 rac-1 rac-2 a. Reacción en presencia de ácido trifluoroacético (TFA) La solución de la sal de TFA de 4 -ter . -but ilanilina en acetonitrilo (se extrajo 4-ter . -but ilanilina (0,50 g, 3,35 mmol) en acetonitrilo (4 ml ) , se enfrió hasta 0 °C y se añadió TFA (0,38 g, 3,35 mmol) lentamente bajo agitación) se vertió rápidamente en una solución enfriada a 0 °C de una cantidad equimolar de benzaldehido y una cantidad equimolar del 3,4-dihidro-2H-pirano sustituido en acetonitrilo (2 ml ) y se agitó durante otros 60 min a esta temperatura. La solución de reacción se evaporó hasta sequedad y se separó por cromatografia en columna. Se obtuvo un sólido incoloro que se produjo como mezcla isomérica de los distintos compuestos trans-cis racémicos. Para separar los isómeros cis/trans se extrajo el sólido en HCl 0,1 N en isopropanol (20 ml), se añadieron 100 ml de éter dietilico y 100 ml de ciciohexano y se cristalizó durante la noche a 4 °C. El sólido incoloro se filtró, se lavó con un poco de éter dietilico y se secó. Se pudo obtener el compuesto incoloro rac-1 clorhidrato. El agua madre se agitó con rotación hasta sequedad, y el isómero cis se purificó por cromatografia en columna y se convirtió en el clorhidrato, obteniendo rac-2. Se separaron pequeñas cantidades de rac-1 y rac-2 por HPLC quiral (2x Chiralpak AD 20 µm, eluyente: metanol) en los correspondientes enantiómeros y nuevamente se convirtieron en los clorhidratos. Los distintos compuestos se pueden seguir elaborando luego de acuerdo con métodos conocidos. A modo de ejemplo, se pueden esterificar con un ácido carbónico. Asimismo es posible convertir el grupo hidroxi libre con cloruro de metansulfonilo en un grupo lábil y convertirlo por reacción con nucleófilos como, por ejemplo, NH3 o NaCN, en las correspondientes aminas o nitrilos. Todos los demás compuestos de la fórmula I se pueden obtener análogamente, utilizando los correspondientes precursores. Los siguientes ejemplos se refieren a preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo 2 a . El alcohol 1 (1,00 g, 2,75 mmol) se suspendieron en 10 ml de DCM, se añadió trietilamina (0,76 ml, 5,48 mmol) a temperatura ambiente y luego se añadió cloruro de ácido metansulfónico por goteo (0,22 ml, 2,84 mmol) asimismo a temperatura ambiente. La solución se siguió agitando durante la noche, se eliminó el solvente, se tomó la sustancia cruda en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo 2 veces con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se eliminó el solvente. Se obtuvieron 1,15 g (2,61 mmol, 95%) de cristales amarillentos de gran pureza, que se caracterizaron como compuesto 2. b. El compuesto 2 (1,00 g, 2,27 mmol) se disolvió en solución saturada de amoniaco en MeOH (aproximadamente 5,9 M, 20 ml) y se agitó durante 18 h en un matraz a presión a 100 °C. El amoniaco excedente se evaporó, se separó el solvente y se elaboró el residuo sin posterior purificación. Se obtuvieron 0,81 g (2,22 mmol, 98%) de cristales amarillentos del compuesto 3. c. La amina 3 (0,75 g, 2,07 mmol) se disolvió en 15 ml de DCM, se añadió trietilamina (0,57 ml, 4,14 mmol) a temperatura ambiente y luego se añadió por goteo cloruro de 3cloropropansulfonilo (0,37 ml , 2,07 mmol) asimismo a temperatura ambiente. La solución se siguió agitando durante la noche, se eliminó el solvente, la sustancia cruda se tomó en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo 2 veces con agua. La fase orgánica se separó, se filtró y se eliminó el solvente. Se obtuvieron 0,85 g (1,67 mmol, 82%) de cristales amarillentos que se caracterizaron como compuesto 4. d. El compuesto 4 (0,5 g, 0,99 mmol) se disolvió en 10 ml de una solución 8 M de metilamina en metanol y se agitó en un matraz a presión durante 18 h a 100 °C. El producto se precipitó luego por adición de agua, se filtró y se purificó por cromatografia en columna (metanol / acetato de etilo / ciciohexano, gradiente) . Se obtuvieron 373 mg (0,75 mmol, 75%) de un sólido incoloro que se convirtió de manera usual en el clorhidrato. e . La amina 3 (250 mg, 0,69 mmol) se disolvió en 4 ml de DCM, se añadió trietilamina (0,19 ml, 1,38 mmol) a temperatura ambiente y luego se añadió por goteo cloruro de 2-cloropropansulfonilo (0,37 ml, 2,07 mmol) asimismo a temperatura ambiente. La solución se siguió agitando durante la noche, se eliminó el solvente, se tomó la sustancia cruda en acetato de etilo (50 ml) y se extrajo 2 veces con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se eliminó el solvente. Se obtuvieron 312 mg (0,69 mmol, 100%) de cristales amarillentos, que se caracterizaron como compuesto 6. f . La sulfonamida 6 (70 mg, 0,16 mmol) se disolvió en una solución 2 M de dimetilamina en THF (1,00 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo / agua con 0,1% de TFA). Se obtuvieron 49 mg (0,08 mmol, 52%) de un sólido incoloro.
Ejemplo A: Ensayo I La determinación de la eficacia de los compuestos según la invención se puede realizar, por ejemplo, a través de la actividad de la Eg5-ATPasa, que se mide por la regeneración enzimática del producto ADP en ATP por medio de la piruvato quinasa (PK) y posterior acoplamiento en una reacción de lactato-deshidrogenasa dependiente de NADH (LDH) . Mediante el acoplamiento a LDH dependiente de NADH se puede seguir la reacción a través del cambio de la extinción a 340 nm. La regeneración del ATP garantiza, al mismo tiempo, que la concentración del sustrato permanezca constante. La modificación de la extinción por unidad de tiempo se analiza gráficamente y se realiza una regresión lineal en el campo lineal visual de la reacción. Ejemplo B: Ensayo II La combinación del antiprotozoico pentamidina y los inhibidores de la quinesina-ATPasa Eg5/KSP lleva a mayores efectos inhibidores en ensayos de proliferación celular con la linea celular de carcinoma de colon HCT116. Los inhibidores de Eg5 perturban la actividad de la ATPasa e inhiben el curso del ciclo celular debido a una falla en la separación de los polos del huso. La determinación de la eficacia de los compuestos de la fórmula I según la invención en combinación con compuestos de la fórmula V y/o medicamentos de la tabla 1 se puede mostrar en ensayos de combinación de la siguiente manera: Se siembran 103 a 104 células de una linea celular definida (HCT116, Coló 205, MDA-MB 231, etc.) por cavidad en una placa de microtitulación de 96 cavidades y se cultivan durante la noche en condiciones estándar. Para las sustancias de la combinación a ensayar se prepararon 10-50 mM de soluciones madre en DMSO. Se combinaron series de diluciones (por lo general, etapas de dilución triples) de cada una de las sustancias en forma de un esquema de pipeteado (véase la Tabla A más abajo), manteniendo constante una concentración final de DMSO de 0,5% (v/v) . Las células se mezclaron a la mañana siguiente con las mezclas de sustancias y se incubaron durante otras 48 horas más en las condiciones de cultivo. Al terminar el cultivo, se llevó a cabo una tinción de las células con cristal violeta. Tras extraer el cristal violeta de las células fijadas, se midió la absorción a 550 nm por fotometría espectral. Se pude tomar como medida cuantitativa para las células adherentes existentes .
Tabla A Compuestos de la fórmula I Compuestos de la fórmula V Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO C: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo. EJEMPLO D: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. EJEMPLO E: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g de NaHP04 • 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. EJEMPLO F: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. EJEMPLO G: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. EJEMPLO H: GRAGEAS Análogamente al ejemplo G se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante . EJEMPLO I: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. EJEMPLO J: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque W es CH o N, R\ R¿ RJ son, de modo independiente entre si, H, A, arilo, heteroarilo, Hal, -(CY2)n-SA, ~(CY2)n- SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, - (CY2) n-OCF3, R, NR-NR2, X(CY2)nXR, X(CY2)nY, (CY2) ncicloalquilo, (CY2)nCH=CH2, cicloalquilo, -SCH3, -SCN, -CF3, - OCF3, -OA, (CY2)n-OH, -(CY2)n-C02R, -(CY2)n-CN, - (CY2)n-Hal, -(CY2)n-Y, -(CY2)nRa, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2) n-CONR2, - (CY2)n-NHCOA, - (CY2)n-NHS02A, SF5, SÍ(CH3)3, CO- (CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirolidona, (CH2) nNRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)narilo, (CH2) nheteroarilo, (CH2)nR1, (CH2) nX (CH2) narilo, (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[ (CH2)nXCOOR]CO(CH2)narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) narilo, N[ (CH2)nXR]CO(CH2)nXarilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) narilo, N [ (CH2) nNRCOOR] CO (CH2) narilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)narilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) nNRarilo, N[ (CH2)nNR2]S02(CH2)narilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nXheteroarilo, COarilo, S02arilo, N [ (CH2) nXR] S02 (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2) nNRCOOR] CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nNRheteroarilo, R1 y R3 también son juntos -N-C (CF3) =N-, -N-CR=N-, -N- N=N- y en donde los grupos no adyacentes CY2 también pueden estar reemplazados por X, Y es H, A, Hal, OR, E-R1, E es -NR1S02-, -SO?NR1, -CONR1, -NR^O-, -COO-, OOC-, CO, -S02-, -X-, NR1CONR1, -OCONR1, NRxCOO-, -CSNR1, NR^S-, -NR^SNR1-, -SCONR1-, - NR^OS-, -OCSNR1, NR^SO-, SCSNR1, -NR^SS o un enlace simple,
  1. A es alquilo o cicloalquilo, en donde uno o varios átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I, R es H o A, en caso de radicales geminales R también son juntos -(CH2)5-, -(CH2) - o -(CH2)n_ X-(CH2)n o -(CH2)„-Z-(CH2)„, R4, R4', R5, R5' son, de modo independiente entre si, H o N- pirolidona no sustituida o mono- o polisustituida con OR, N02, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 o SR, arilo o heteroarilo, Q, -(CY2)n-E- CR2RX, -(CY2)n-E-CR2XR1, - (CY2) n-E- (CY2) n-XR1 o - (CY2)n-E-(CY2)n-XRa, -X-(CH2)2OR, -X-CO (CH2) nCH3, -X- (CH2)2NR2, R1, Sarilo, Oarilo, CH2Si(CH3)3, o juntos son X(CR2)2-, -X-(CR )3-, -XCHQCY2-, -X- CH(CH2OR) (CY2)2-, -X-CH(CH2NR2) (CY2)2-, -X- CH=CQ-CH2-, X-CQ=CH-CH2-, -X(CH2)2NR2, -(CR2)3-, -(CR2)4-, -CR=CR-CR=CR-, XCHQ(CY2)2-, -XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R, XC[ (CH2)nOR]2CH2CH2-, -X- CY2CH(CH2OR)CY2, -XCY2CH(CH2NR2)CY2-, -X-CY2CHQ- CY2-, -XCHQCY2-, -XCY2CHQ-, -XCHQ (CY2) 3-, - XCHQ(CY2)4-, -XCY2CHQ(CY2)2-, -XCY2CHQ (CY2) 3-, X es O, S o NR1, Q es (CH2) p-E- (CH2) PRa, (CH2)pHal, CHO, CORa, (CH2)pRa, (CH2)POCORa, (CHsJpNCOR1, (CH2) pN (R1) 2, (CH?ípOR1, (CH2)POCON(R1)2, (CH?JpOCOOR1, (CH2) pNHCON (R1) 2, (CH2)pNHCOOR1, (CH2)PCN, (CH2)pCOOR1, (CH2)n— [X(CH2 (CH2)— [X(CH2)n]- >»]- (CH2) -[X(CH2) ~N "NR2 (CH2)n-[X(CH2)n] -N^-R1 20 OR, NHR, NR2, NR(CH2) narilo, NR(CH2)nOR, COOR, radical N-pirrolidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, (CY2) n-arilo, (CY2) 2_heteroarilo, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N[ (CH2) nNHCOOR] COarilo, R1, N [CH2 (CH2) nOR] 2, 25 NR(CH2)nNCOOR, X (CH2) nX (CH2) nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, 0(CO)NR(CH2)nOR, O(CO) (CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N [ (CH2) nNR2] CO (CH2) narilo, N[ (CH2)nXR] CO( CH2)narilo, 5 N [ (CH2) nXR] CO (CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2) nheteroarilo, N[ (CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R) (CH2) nN (R) COOR, XCOO(CH2)nNR2, OS02A, OS02CF3, OS02Ar, OCONR2, OCH2 ( CH2 ) nNR2 , CONR1 , COR1 , 10 Z es CH2, X, CHCONH2, CH (CH2) nNR^OOR1, CHNR^OOR1, NCHO, CHCON(Rx)2, CH (CH2) nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH (CH2) «NR^, CH(CH2)nNR12, CtOHJR1, CHNCOR1, NCOR1, N (CH2)narilo, N (CH2) nheteroarilo, CHR1, NR1, 15 CH(CH2)narilo, CH (CH2) nheteroarilo, CH(CH2)nR1, N (CH2) nCOOR1, CH (CH2) nX (CH2) narilo, CH (CH2) nX (CH2) nheteroarilo, N (CH2) nCON (R1) 2, CHS02N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)narilo, NCO (CH2) nXarilo, 20 NS02(CH2)narilo, NCO (CH2) narilo, NCO (CH2) nNR^rilo, NCO (CH2) nheteroarilo, NCO (CH2) nXheteroarilo, NS02 (CH2) nheteroarilo, NCO (CH2) nNR^eteroarilo, N (CH2) nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO (CH2) nNR2, 25 CHRa, NRa, C(OH)CY3, C (OH) arilo, C(NR2) arilo, R6 es arilo o heteroarilo no sustituido o mono- o polisustituido con arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido con Hal, N02, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, Hal, N02, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, - (CY2) n-C0R, -(CY2)n~CN, -NCOR, -COR o -(CY2)n-NR2, R6' es H o R6, R7 es (C=0)-R, (C=0)-NR2, (C=0)-OR, H o A, m es 0, 1 ó 2 y n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, con preferencia 1 ó 2, S es 0, 1, 2, 3 ó 4, en especial 0, asi como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, asi como sus mezclas en todas las proporciones.
  2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, t- butilo, -CH (CH3) CH2CH3, isopropilo, etilo o metilo.
  3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R2 es H.
  4. 4. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 es H.
  5. 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 es preferentemente uno de los siguientes grupos, siempre que R sea H:
  6. (CH2)p-E-(CH2)pRa o (CH2)P-E-(CH2)PR1 X, R, Ra, p y E presentan el significado indicado en la reivindicación 1. 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R5 es H.
  7. 7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R5 junto con R4 adopta uno de los siguientes significados: en donde n, X, R y Ra presentan el significado indicado con anterioridad.
  8. 8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R6 es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidilo, furilo o tienilo no sustituido o mono- o polisustituido con Hal, CN, N02, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 o A.
  9. 9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R6 es uno de los siguientes grupos:
  10. 10. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R7 es H.
  11. 11. Compuestos de las subfórmulas IA a ID: caracterizados porque R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X presentan el significado indicado de conformidad con la reivindicación 1 y
  12. R8 es H, CH2OR o CH2NR2, CH2Ra, CORa, (CH2)p-E-R1, (CH2)n-E- (CH2)P-Ra. 12. Compuestos de las subfórmulas A y B: caracterizados porque R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 presentan el significado de conformidad con la reivindicación 1, asi como su racemato u otras mezclas de los enantiómeros.
  13. 13. Compuestos de las subfórmulas II a 159: 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25
  14. 14. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-13, asi como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde R6 y s presentan los significados indicados en la reivindicación 1, y con un compuesto de la fórmula IV, su isómero de enlace doble (isómero E) o sus mezclas en donde R , R ' , R y R ' tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y eventualmente se convierte un radical R7 que significa H en un radical R7, que tiene un significado distinto de H, y/o eventualmente se convierte una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.
  15. 15. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia de un ácido protónico o un ácido de Lewis.
  16. 16. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque la reacción tiene lugar en presencia de ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, cloruro de bismuto (III), triflato de iterbio (III), triflato de escandio (III) o nitrato de ceramonio (IV) .
  17. 17. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a 13 y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, asi como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.
  18. 18. Mezcla que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, asi como una cantidad de uno o varios compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos, caracterizada porque Y' y Z' son en cada caso, de modo independiente entre si, O o N, R9 y R10 son en cada caso, de modo independiente entre si, H, OH, halógeno, O-alquilo C?_?0, OCF3, N02 o NH2, n es un número entero entre 2 y 6, en cada caso inclusive, y R8 y R11 están en cada caso, de modo independiente entre si, en la posición meta o para y están seleccionados del grupo:
  19. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 18, en la que como compuesto de la fórmula V se usa pentamidina o sus sales.
  20. 20. Uso de compuestos de conforidad con la reivindicación 1 a 13, asi como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones o la mezcla de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden ser afectadas por la inhibición, regulación y/o modulación de la proteina motora mitótica Eg5.
  21. 21. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 13 o de la mezcla de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cancerosas.
  22. 22. Uso de aconforimdad con la reivindicación 21, en donde las enfermedades cancerosas están acompañadas de un tumor proveniente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el higado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.
  23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia monocitica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama y carcinoma de colon.
  24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la enfermedad cancerosa por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.
  25. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocitica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.
  26. 26. Uso de coppuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a 13 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios compuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos, en donde Y' y Z' son en cada caso, de modo independiente entre sí, O o N, R9 y R10 son en cada caso, de modo independiente entre sí, H, OH, halógeno, O-alquilo C?_?o, OCF3, NO2 o NH2, n es un número entero entre 2 y 6, en cada caso inclusive, y R8 y R11 están en cada caso, de modo independiente entre sí, en la posición meta o para y están seleccionados del grupo: en donde los compuestos de la fórmula I y los coppuestos de la fórmula V, sus análogos y/o sus metabolitos se administran simultáneamente o separados 14 días entre sí en cantidades suficientes para inhibir el crecimiento de un tumor o de otras células hiperproliferativas.
  27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en la que como de la fórmula V se usa pentamidina o sus sales.
  28. 28. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 a 13 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un coppuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HYG-CoA-reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis.
  29. 29. Un compuesto de la fórmula 1119 y sus derivados, solvatos, tautómeros sales y estereoisomeros de utilidad farmacéutica, así como sus mezclas en todas las proporciones .
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