JP5322928B2 - 多形および方法 - Google Patents
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Description
式I:
R1、R2、R3は互いに独立してH、A、アリール、ヘテロアリール、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、シクロアルキル、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、- (CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-ピロリドン、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH2)nCOOR、NCOOR、(CH2)nOH、NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、NCOR、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nR1、(CH2)nX(CH2)nアリール、(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nアリール、
N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRアリール、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nヘテロアリール、
N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXヘテロアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRヘテロアリールであり、R1とR3とは一緒になって-N-C(CF3)=N-、-N-CR=N-または-N-N=N-であってもよく、隣接しない基CY2はXで置換され得る、
YはH、A、Hal、OR、E-R1であり、
Eは-NR1SO2-、-NR1CO-、NR1CONR1-、-NR1COO-、-NR1CS-、-NR1CSNR1-、-NR1COS-、NR1CSO-、-NR1CSSまたは-NR1-であり、
Aはアルキルまたはシクロアルキルであって、一または二以上のH原子がHalで置換され得るものであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
RはHまたはAであって、ジェミナル基Rの場合は一緒になって-(CH2)5-、-(CH2)4-または-(CH2)n-X-(CH2)n、あるいは-(CH2)n-Z-(CH2)nのこともあり、
XはO、SまたはNR1であり、
QはCH2-E-(CH2)pR1であり、
ZはCH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNR1COOR1、
CHNR1COOR1、NCHO、CHCON(R1)2、CH(CH2)nCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、
N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR1 2、CH(CH2)nNR1 2、C(OH)R1、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)nアリール、N(CH2)nヘテロアリール、CHR1、NR1、CH(CH2)nアリール、CH(CH2)nヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR1、
CH(CH2)nX(CH2)nアリール、CH(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、N(CH2)nCON(R1)2、NSO2R1、CHSO2N(R1)2、XCONR(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nXアリール、NSO2(CH2)nアリール、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nNR1アリール、NCO(CH2)nヘテロアリール、
NCO(CH2)nXヘテロアリール、NSO2(CH2)nヘテロアリール、NCO(CH2)nNR1ヘテロアリール、N(CH2)nNR2CH、CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nNR2であり、
R6は非置換アリールまたはヘテロアリール、または、Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-CORもしくは-(CY2)n-NR2によって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリール、あるいは、Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールによって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
R7は(C=O)-R、(C=O)-NR2、(C=O)-OR、HまたはAであり、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり、
pは0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり、
sは0、1、2、3または4、特に0である。)
で示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物、並びにそれらの医薬的に許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および多形を製造する方法に関する。
本発明の化合物は、有糸分裂運動タンパク、特に有糸分裂運動タンパクEg5の阻害、調節および/または修飾により影響を受ける疾患の治療および予防のために用いられる。これらは、主に、全てのタイプのガンおよび他の腫瘍性疾患である。
で示される化合物を、式B:
で示される化合物と、および式C:
R7について、任意に、H以外の基を従来法により導入すること、および、得られるアルコールを、メシル、トシル、ベンゾスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、ノナフルオロブチルスルホニル、Cl、BrまたはIのような脱離基、好ましくはメシルに変換し、さらに、NH3またはHN(R1)2のようなNH部分を含む適当な基と反応させることにより式Iで示されるアミノ誘導体に変換すること。アミノ誘導体および、好ましくは、QがCH2NH2である式Iで示される化合物を、次に、脱ラセミ工程に付し、および、アルキル化またはアシル化のような既知の手順により式Iで示される他の化合物にさらに変換する。
a)式Iで示されるラセミ化合物または鏡像異性的に純粋でない化合物を、鏡像異性的に純粋な酒石酸誘導体と、適当な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させて、結晶性複合体を形成する工程、
b)工程a)で形成された複合体を単離し、塩基で処理する工程、
および任意に
c)QがCH2NH2である式Iで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を、第一アミノ基を変換させる標準的手順により、QがCH2NH2以外である式Iで示されるさらなる化合物に変換する工程
を含んでなる、式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物を製造する方法に関する。
XはO、SまたはNR、特にOまたはSを表し、Aは先に示した意味を有するが、好ましくはメチルを表し、Halは好ましくはFまたはClを表す。
Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartのような標準的文献)に記載されているような、それ自体知られている方法によって、正確には既知であり前記反応に適している反応条件下に、調製される。ここでより詳細には述べられていないそれ自体既知の変更を用いてもよい。
R1、R2、R3およびR6は前述のように定義され、
R4、R5は互いに独立してT-(CH2)P-R1であり、一緒になって-(CH2)5-、-(CH2)n-X-(CH2)n-または-(CH2)n-Z-(CH2)n-となることもあり、
ここで、
Tは-SO2-、-CO-、-CONR1-、-COO-、-CS-、-CSNR1-、-COS-、-CSO-、-CSSまたは単結合であり、
Pは0、1、2、3、4または5、好ましくは1または2であり、
Nは前述のように定義され、
R1は好ましくはA、シクロアルキル、-C(CH3)3、- CF3、-SF5、OCF3、Hal、(CY2)n-CF3、CNであり、特に好ましくはCF3である。)
式IおよびIAで示される特に好ましい化合物において:
R2は好ましくはHまたはHal、特にHである。
特に好ましくは、式IBで示される化合物である:
式IBで示される好ましい化合物は、式IB1で示される化合物である:
R4およびR5がHまたはAである化合物IAのような本発明の製造方法のための中間体も、WO 2005/063735に従って得ることができ、特に、化合物Aa:
a)式IAで示されるラセミまたは鏡像異性的に純粋でない化合物を、鏡像異性的に純粋な酒石酸誘導体と、適当な溶媒、好ましくは有機溶媒中で反応させて、結晶性複合体を形成する工程、
b)工程a)で形成された複合体を単離し、塩基で処理する工程、
および任意に
c)式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を、第一アミノ基を変換させる標準的手順により、式Iで示されるさらなる化合物に変換する工程
を含んでなる、式Iで示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物を製造する方法に関する。
Chemical Crystallography、Clarendon Press、London; or Klug、H. P.
&Alexander、L. E. (1974)、X-Ray Diffraction Procedures、John Wiley and Sons、New Yorkに見ることができる標準的方法に従って行うことができる。
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの合成
アセトニトリル10L中に4-アミノベンゾトリフルオライド(5.00kg、31.0mol)を含む溶液に、氷浴中で強度に冷却しつつ、トリフルオロ酢酸(2.39L、31.0mol)を20分間かかって添加した。第2の容器内では、3,4-ジニトロ-2H-ピラン-2-メタノール(3.61kg、31.0mol)およびベンズアルデヒド(3.19kg、31mol)をアセトニトリル5Lに溶解し、10℃に冷却した。この溶液に、予め調製された4-アミノベンゾトリフルオライドのTFA-塩を、温度を15℃未満に維持しつつ30分間で添加した。混合物を25℃で14時間攪拌し、15℃に冷却し、形成された沈澱を濾去し、アセトニトリル2.5Lで洗った(黄色結晶3.36kg)。
濾液を体積3Lまで濃縮し、4℃に冷却し、一晩形成された結晶を濾去した(黄色結晶340g、シス異性体とトランス異性体との1:1混合物と同定)。
化合物1(330g、0.91mol)をDCM10Lに懸濁させた。この懸濁液に、DCM200mLに溶解されたトリエチルアミン(208mL、1.50mmol)およびメタンスルホニルクロライド(101mL、1.30mol)を22℃で加えた。添加中、温度が30℃に上昇し、室温で1時間後に混合物が透明になった。これを室温で一晩攪拌し、溶液を氷水に注いだ。有機層を分離し、水で3回洗った。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、熱いエタノール(0.5L)に再溶解/懸濁し、2時間攪拌し、一晩4℃に冷却した。沈澱を濾去し、乾燥した。無色固形物2を383g(0.87mol、96%)得た。
オートクレーブ中で、メシレート2の3.00g(6.80mmol)をメタノール30mLに溶解した。反応混合物を攪拌し、オートクレーブを冷却し、アンモニアガスでフラッシングした。オートクレーブ内部のガスを、減圧により除去した。オートクレーブを、再び、アンモニアガスでフラッシングした。アンモニア圧を5バールまで上昇させた。温度を100℃まで上げ、反応混合物を一晩攪拌した。反応中、生成物が沈降した。オートクレーブを冷却し、減圧した。反応混合物を集め、メタノール100mLを加え、0℃に冷却した。得られる結晶を濾過により集めて、アミン3を2.14g(5.91mmol、87%)を得、これを、さらに精製することなく次の工程のために直接用いた。
ラセミアミン3の7.18g(19.8mmol)をエタノール200mLに懸濁させ、加熱還流した。(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸3.55g(9.9mmol)およびエタノール20mLを加え、溶液を加熱還流した。溶液を濾過し、フィルターをエタノール30mLで洗った。濾液を室温で約18時間放置した。その時間中に、沈澱が始まった。結晶を濾過により集め、少量の冷たいエタノールで洗い、次に、風乾してジアミン酒石酸塩3.53g(3.3mmol、33%)を得た。分析:融点:169-171℃;[α]D 20=-101.6°(MeOH、c=0.51)。
化合物4(168g、0.46mol)をDCM(2L)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(81.1g、0.50mol)を室温で10分間かかって少しずつ加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。TLCは、出発材料の完全な消費を示した。次に、N,N-ジエチルエチレンジアミン(110mL、1.01mol)を10分間かかって加え、温度を27℃に上昇させた。混合物を室温で15時間攪拌し、氷水(3L)に注いだ。希HCl溶液を加えてpHを8まで滴定し、有機層を分離し、水(2L)で2回洗った。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで希釈し、沈澱を濾去し、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥した(1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアと同定された無色結晶188g(0.40 mol、85%))。
(実施例2)
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA1形(安定多形)
I)種結晶
穏やかに温めつつ、1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの化合物(1g)を、2-プロパノール(50mL)に溶解した。全ての溶媒を減圧下に除去した。穏やかに温めつつ、得られる残渣の一部(0.5g)をアセトン(4.5mL)に溶解した。水(4.0mL)を、結晶化が始まるまで加えた。さらなる水(2mL)を加え、混合物を0℃で18時間放置した(氷浴)。得られる結晶を濾過により集め、冷たい水で洗い、乾燥(80℃、〜0.3トール)して、1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの透明結晶(0.45g)を得た。結晶を種結晶として用いた(セクションIIを参照されたい)。
穏やかに温めつつ、式Iで示される化合物(271.6g)をアセトン(2L)に溶解した。全ての溶媒を減圧下に除去した。残りの残渣(261g)を温かいアセトン(1L)に溶解した。水(3L)をゆっくり加えた。約2.6Lの水を加えたとき、前記透明溶液が曇った。種結晶(セクションIを参照)を加え、混合物を0℃で3時間放置した(氷浴)。得られる結晶を濾過により集め、冷たい水で洗った。得られた結晶を、3日間(80℃、〜1トール)で乾燥して、A1形としての1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの透明結晶(243g)を得た。
No.、d/Å、2θ ± 0.1、l/lo
1、13.90、6.35、100; 2、11.32、7.81、52; 3、9.74、9.07、36; 4、8.51、10.38、27; 5、6.41、13.80、37; 6、5.40、16.39、58; 7、4.86、18.22、94; 8、4.78、18.55、49; 9、4.35、20.39、55; 10、4.30、20.65、54
ラマンスペクトル(図4)
波数/cm-1
3059 ±1.5m、2948 ±1.5m、2922 ±1.5m、2897 ±1.5m、2867 ±1.5m、2783 ±1.5m、1663 ±1.5w、1627 ±1.5s、1606 ±1.5m、1587 ±1.5w、1457 ±1.5m、1374 ±1.5w、1346 ±1.5w、1330 ±1.5m、1320 ±1.5w、1264 ±1.5w、1204 ±1.5w、1190 ±1.5w、1159 ±1.5w、1132 ±1.5w、1083 ±1.5w、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、1002 ±1.5m、955 ±1.5w、925±1.5w、881 ±1.5m、831 ±1.5m、797 ±1.5m、761 ±1.5m、746 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5w、507 ±1.5w、456 ±1.5w
IRスペクトル(図7)
波数/cm-1
3452 ±1.5w、3301 ±1.5m、3063 ±1.5w、3033 ±1.5w、2945 ±1.5m、2923 ±1.5w、2896 ±1.5w、2863 ±1.5w、2830 ±1.5w、1660 ±1.5m、1627 ±1.5s、1524 ±1.5w、1496±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1262 ±1.5m、1202 ±1.5w、1189 ±1.5m、1161±1.5m、1129 ±1.5m、1104 ±1.5s、1070 ±1.5m、1064 ±1.5w、1029 ±1.5m、952±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、867 ±1.5w、833 ±1.5m、827 ±1.5m、760 ±1.5m、707 ±1.5m、672 ±1.5w、644 ±1.5w、635 ±1.5m、505 ±1.5w、455±1.5w
(実施例4)
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA2形(準安定多形)
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA1形(50mg、0.105mmol)をn-ヘプタン(200mL)に分散し、スラリーを室温で5日間攪拌した。スラリーをペトリ皿に移し、キャビネットドライヤー内で空気中40℃で1日間乾燥した。再結晶した物質は、多形A2の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアと同定された。
No.、d/A、2θ ± 0.1 、l/lo
1、23.71、3.7、100; 2、19.44、4.5、54; 3、15.41、5.7、37; 4、12.00、7.4、27; 5、5.96、14.8、25; 6、5.36、16.5、28; 7、4.65、19.1、93; 8、4.56、19.5、27; 9、4.25、20.9、41; 10、4.20、21.1、27
ラマンスペクトル(図5)
波数/cm-1
3060 ±1.5m、2946 ±1.5m、2865 ±1.5w、2779 ±1.5w、1624 ±1.5m、1606±1.5 m、1587±1.5 m、1443 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5w、1179 ±1.5w、1157 ±1.5w、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002 ±1.5m、896 ±1.5m、831 ±1.5w、800±1.5w、764±1.5m、745±1.5w、674 ±1.5w、621 ±1.5w、504 ±1.5w
IRスペクトル(図8)
波数/cm-1
3451 ±1.5w、3306 ±1.5m、3064 ±1.5w、3032 ±1.5w、2943 ±1.5m、2924 ±1.5w、2896 ±1.5w、2861 ±1.5w、2828 ±1.5w、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1524±1.5m、1496 ±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1202 ±1.5w、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5s、1071 ±1.5m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、954 ±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、869 ±1.5w、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 ±1.5m、672 ±1.5w、645 ±1.5w、635 ±1.5m、503 ±1.5w、455 ±1.5w
(実施例5)
1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアのA3形(準安定多形)
A1形(100mg、0.210mmol)をn-ヘプタン(35mL)に分散し、スラリーを室温で5日間攪拌した。沈澱を濾紙を用いて濾去し、直ちに減圧下に乾燥した。物質は、多形A3の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアと同定された。
No.、d/A、2θ ± 0.1、l/lo
1、23.81、3.7、100; 2、19.74、4.5、68; 3、15.56、5.7、55; 4、11.96、7.4、45; 5、9.99、8.8、30; 6、9.22、9.6、28; 7、8.57、10.3、25; 8、7.87、11.2、26; 9、7.41、11.9、30; 10、6.41 、13.8、26; 11、5.96、14.9、34; 12、5.80、15.3、28; 13、5.35、16.6、35; 14、5.21 、17.0、24; 15、4.95、17.9、28; 16、4.81、18.4、32; 17、4.64、19.1、75; 18、4.43、20.0、25; 19、4.24、21.0、43; 20、4.15、21.4、30; 21、3.95、22.5、15; 22、3.75、23.7、20; 23、3.65、24.3、19; 24、3.45、25.8、11; 25、3.38、26.4、15; 26、3.26、27.4、11; 27、3.03、29.4、9; 28、2.87、31.2、7; 29、2.74、32.6、8; 30、2.44、36.9、5; 31 、2.32、38.8、6; 32、2.18、41.3、6; 33、2.13、42.4、6; 34、3.00、29.8、9; 35、3.60、24.7、17; 36、7.31、12.1、29; 37、5.04、17.6、21; 38、3.86、23.0、14; 39、4.32、20.6、21
ラマンスペクトル(図6)
波数/cm-1
3066 ±1.5m、3060 ±1.5s、2946 ±1.5s、2863 ±1.5m、2779 ±1.5w、1624 ±1.5s、1606 ±1.5m、1444 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5m、1179 ±1.5m、1157 ±1.5m、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002 ±1.5s、896 ±1.5m、831 ±1.5m、800 ±1.5m、764 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5m、504 ±1.5m
IRスペクトル(図9)
波数/cm-1
3306 ±1.5m、2943 ±1.5m、2861 ±1.5m、1658 + 1.5 m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1525 ±1.5m、1455 ±1.5m、1320 ±1.5 s、1261 ±1.5m、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5 m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 1.5m、635 ±1.5m
IRスペクトル(図9)
波数/cm-1
3306 ±1.5m、2943 ±1.5m、2861 ±1.5m、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1525 ±1.5m、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 ±1.5m、635 ±1.5m
Claims (22)
- 式I:
R1、R2、R3は互いに独立してH、A、アリール、ヘテロアリール、Hal、-(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、-(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、シクロアルキル、-SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、- (CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、-(CY2)-NR2、(CY2)n-OA、(CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHSO2A、SF5、Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-ピロリドン、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、(CH2)nCOOR、NCOOR、(CH2)nOH、NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、NCOR、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nR1、(CH2)nX(CH2)nアリール、(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、(CH2)nCONR2、XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRアリール、N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXヘテロアリール、N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nヘテロアリール、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRヘテロアリールであり、R1とR3とは一緒になって-N-C(CF3)=N-、-N-CR=N-または-N-N=N-であってもよく、隣接しない基CY2はXで置換され得る、
YはH、A、Hal、OR、E-R1であり、
Eは-NR1SO2-、-NR1CO-、NR1CONR1-、-NR1COO-、-NR1CS-、-NR1CSNR1-、-NR1COS-、NR1CSO-、-NR1CSSまたは-NR1-であり、
Aはアルキルまたはシクロアルキルであって、一または二以上のH原子がHalで置換され得るものであり、
HalはF、Cl、BrまたはIであり、
RはHまたはAであって、ジェミナル基Rの場合は一緒になって-(CH2)5-、-(CH2)4-または-(CH2)n-X-(CH2)n、あるいは-(CH2)n-Z-(CH2)nのこともあり、
XはO、SまたはNR1であり、
QはCH2-E-(CH2)pR1であり、
ZはCH2、X、CHCONH2、CH(CH2)nNR1COOR1、CHNR1COOR1、NCHO、CHCON(R1)2、CH(CH2)nCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR1 2、CH(CH2)nNR1 2、C(OH)R1、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)nアリール、N(CH2)nヘテロアリール、CHR1、NR1、CH(CH2)nアリール、CH(CH2)nヘテロアリール、CH(CH2)nR1、N(CH2)nCOOR1、CH(CH2)nX(CH2)nアリール、CH(CH2)nX(CH2)nヘテロアリール、N(CH2)nCON(R1)2、NSO2R1、CHSO2N(R1)2、XCONR(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nXアリール、NSO2(CH2)nアリール、NCO(CH2)nアリール、NCO(CH2)nNR1アリール、NCO(CH2)nヘテロアリール、NCO(CH2)nXヘテロアリール、NSO2(CH2)nヘテロアリール、NCO(CH2)nNR1ヘテロアリール、N(CH2)nNR2CH、CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、NCO(CH2)nNR2であり、
R6は非置換アリールまたはヘテロアリール、または、Hal、NO2、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、-(CY2)n-CO2R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-CORもしくは-(CY2)n-NR2によって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリール、あるいは、Hal、NO2、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、OCH(CF3)2によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールによって少なくとも一箇所が置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
R7は(C=O)-R、(C=O)-NR2、(C=O)-OR、HまたはAであり、
nは0、1、2、3、4、5、6または7であり、
pは0、1、2、3、4または5であり、
sは0、1、2、3または4である。)
で示される鏡像異性体に富むまたは純粋な化合物、並びにそれらの医薬的に許容される互変異性体または塩を製造する方法であって、
a)式IA:
(式中、
R1、R2、R3およびR6は先に定義した通りであり、
R4、R5は互いに独立してT-R1であり、
ここで、Tは-SO2-、-CO-、-CONR1-、-COO-、-CS-、-CSNR1-、-COS-、-CSO-、-CSSまたは一重結合である。)
で示されるラセミ化合物または鏡像異性的に純粋でない化合物を、鏡像異性的に純粋な(2R,3R)-(-)-ジ-O-ベンゾイル酒石酸と反応させて、結晶性複合体を形成する工程、
b)式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を得るために、工程a)で形成された複合体を単離し、塩基で処理する工程、
および任意に
c)式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物を、式Iで示されるさらなる化合物に変換する工程
を含む方法。 - 式IAのR4およびR5がいずれもHである請求項1に記載の方法。
- R4がHでありR5がメチルである請求項1に記載の方法。
- 1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアが得られる請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 式Iの化合物が以下のデータを有する結晶型A1の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアである請求項1に記載の方法。
XRPDディフラクトグラム
No.、d/Å、2θ ± 0.1、l/lo
1、13.90、6.35、100; 2、11.32、7.81、52; 3、9.74、9.07、36; 4、8.51、10.38、27; 5、6.41、13.80、37; 6、5.40、16.39、58; 7、4.86、18.22、94; 8、4.78、18.55、49; 9、4.35、20.39、55; 10、4.30、20.65、54
ラマンスペクトル
波数/cm-1
3059 ±1.5m、2948 ±1.5m、2922 ±1.5m、2897 ±1.5m、2867 ±1.5m、2783 ±1.5m、1663 ±1.5w、1627 ±1.5s、1606 ±1.5m、1587 ±1.5w、1457 + 1.5m、1374 ±1.5w、1346 ±1.5w、1330 ±1.5m、1320 ±1.5w、1264 ±1.5w、1204 ±1.5w、1190 ±1.5w、1159±1.5w、1132 ±1.5w、1083 ±1.5w、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、1002 ±1.5m、955 ±1.5w、925 ±1.5w、881 ±1.5m、831 ±1.5m、797 ±1.5m、761 ±1.5m、746 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5w、507 ±1.5w、456 ±1.5w、
IRスペクトル
波数/cm-1
3452 ±1.5w、3301 ±1.5m、3063 ±1.5w、3033 ±1.5w、2945 ±1.5m、2923 ±1.5w、2896 ±1.5w、2863 ±1.5w、2830 ±1.5w、1660 ±1.5m、1627 ±1.5s、1524 ±1.5w、1496±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1262 ±1.5m、1202 ±1.5w、1189 ±1.5m、1161±1.5m、1129 ±1.5m、1104 ±1.5s、1070 ±1.5m、1064 ±1.5w、1029 ±1.5m、952±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、867 ±1.5w、833 ±1.5m、827 ±1.5m、760 ±1.5m、707 ±1.5m、672 ±1.5w、644 ±1.5w、635 ±1.5m、505 ±1.5w、455 ±1.5w - 式Iの化合物が以下のデータを有する結晶型A2の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアである請求項1に記載の方法。
XRPDディフラクトグラム
No.、d/Å、2θ ± 0.1、l/lo
1、23.71、3.7、100; 2、19.44、4.5、54; 3、15.41、5.7、37; 4、12.00、7.4、27; 5、5.96、14.8、25; 6、5.36、16.5、28; 7、4.65、19.1、93; 8、4.56、19.5、27; 9、4.25、20.9、41; 10、4.20、21.1、27
ラマンスペクトル
波数/cm-1
3060 ±1.5m、2946 ±1.5m、2865 ±1.5w、2779 ±1.5w、1624 ±1.5m、1606 ±1.5m、1587 ±1.5m、1443 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5w、1179 ±1.5w、1157 ±1.5w、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002±1.5m、896 ±1.5m、831 ±1.5w、800 ±1.5w、764 ±1.5m、745 ±1.5 w、674 ±1.5w、621 ±1.5w、504 ±1.5w
IRスペクトル
波数/cm-1
3451 ±1.5w、3306 ±1.5m、3064 ±1.5w、3032 ±1.5w、2943 ±1.5m、2924 ±1.5w、2896 ±1.5w、2861 ±1.5w、2828 ±1.5w、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1524±1.5m、1496 ±1.5w、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1202 ±1.5w、1188±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5s、1071 ±1.5m、1064 ±1.5m、1029±1.5m、954 ±1.5w、941 ±1.5w、904 ±1.5w、880 ±1.5w、869 ±1.5w、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706 ±1.5m、672 ±1.5w、645 ±1.5w、635 ±1.5m、503 ±1.5w、455 ±1.5w - 式Iの化合物が以下のデータを有する結晶型A3の1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアである請求項1に記載の方法。
ラマンスペクトル
波数/cm-1
3066 ±1.5m、3060 ±1.5s、2946 ±1.5s、2863 ±1.5m、2779 ±1.5w、1624 ±1.5s、1606 ±1.5m、1444 ±1.5m、1328 ±1.5m、1261 ±1.5m、1179 ±1.5m、1157 ±1.5m、1063 ±1.5w、1030 ±1.5m、1002 ±1.5s、896 ±1.5m、831 ±1.5m、800 ±1.5m、764 ±1.5m、674 ±1.5m、621 ±1.5m、504 ±1.5m
IRスペクトル
波数/cm-1
3306 ±1.5m、2943 ±1.5m、2861 ±1.5m、1658 ±1.5m、1626 ±1.5s、1570 ±1.5m、1525 ±1.5m、1455 ±1.5m、1320 ±1.5s、1261 ±1.5m、1188 ±1.5m、1160 ±1.5m、1131 ±1.5m、1104 ±1.5 m、1064 ±1.5m、1029 ±1.5m、833 ±1.5m、761 ±1.5m、706±1.5m、635 ±1.5m - pは1または2であり、sは0である請求項1に記載の方法。
- R1はA、CF3、OCF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF 3 を表し、
R2はH、Hal、AまたはOAを表し、
R3はH、AまたはFを表し、
R6はフェニル、2-,3-もしくは4-ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表し、
その各々は非置換または、Hal、CN、NO2、OH、CF3、OCH(CF3)2、OCOCH3またはAにより単置換または多置換されており、
および、
R7はHまたはAを表す、
請求項1に記載の方法。 - R 1 は、t−ブチル、-CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、請求項11に記載の方法。
- R1はt−ブチル、イソプロピル、エチル、CF3、メチル、Br、Cl、SCF3、-CH(CH3)CH2CH3、n−プロピル、OCH3、SCH3、n−ブチル、-SCNまたはCH2CNを表し、
R2はBr、シクロプロピル、またはOCH3を表し、
R3はHまたはAを表し、
および、
R7はHを表す、
請求項1に記載の方法。 - R1はt−ブチル、イソプロピル、エチル、またはCF3を表し、
R2はHまたはFを表し、
および、
R3はHを表す、
請求項1に記載の方法。 - 式IAで示される鏡像異性体にさらに富むまたは純粋な化合物が98%を超える鏡像異性純度を有する、請求項1に記載の方法。
- d)A1,A2又はA3の結晶型を他の型を実質的に含まないで得るために、溶媒中で1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)-ウレアの化合物を結晶化する工程、
および任意に
e)異なる結晶型を他の型を実質的に含まないで得るために、d)で形成した結晶型、またはc)およびd)で形成したいずれかの結晶型の混合物を再結晶化する工程、を更に有する請求項5に記載の方法。 - d)において、化合物は、アセトン、アセトニトリル、アセトン/水の混合物、アセトニトリル/水の混合物の中で結晶化される、請求項19に記載の方法。
- e)において、化合物または混合物は、n−ヘプタンの中で再結晶化される、請求項19に記載の方法。
- e)において、化合物または混合物は、n−ヘプタンの中で再結晶化される、請求項20に記載の方法。
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