TW200815453A - Polymorphic forms and process - Google Patents

Description

200815453 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製造對映異構富集或純的式1化合物，

R2 R7 其中 R1、R2、R3彼此獨立地為Η、A、芳基、雜芳基、Hal、 -(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、 -(CY2)n-CF3、-(CY2)n-OCF3、R、環烧基、 -SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、-OA、-(CY2)n-OH、-(CY2)n-C02R、-(CY2)n-CN、-(CY2)n-Hal、_(CY2)n_NR2、（CY2)n-OA、（CY2)n-OCOA、-SCF3、（CY2)n-CONR2、-(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHS02A、SF5、Si(CH3)3、 CO-(CY2)n-CH3 、 -(CY2)n-N-。比洛咬酮、

(CH2)nNRCOOR 、 NRCOOR 、 NCO 、 (CH2)nCOOR 、 NCOOR 、 （CH2)nOH 、 NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、 NCOR 、 （CH2)n 芳基、（CH2)n 雜芳基、 (CHAR1、（CH2)nX(CH2)n 芳基、（CH2)nX (CH2)n 雜芳基、(CH2)nCONR2 、 XCONR 120723.doc • 6 - 200815453 〇

γ E

A

Hal R (CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n芳基、 N[(CH2)nXR]CO(CH2)n 芳基、N[(CH2)nXR]CO (CH2)nX芳基、N[(CH2)nXR]S02(CH2)n芳基、 N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n 芳基、N[(CH2)n NR2]CO(CH2)n 芳基、N[(CH2)nNR2]CO (CH2)nNR 芳基、N[(CH2)nNR2]S02(CH2)n 芳 基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n 雜芳基、 N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX 雜 芳基、 N[(CH2)nXR]S02(CH2)n 雜 芳基、 N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n 雜芳基、 N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n 雜 芳基、 N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR雜芳基，且其中 R1 與 R3 亦可一起為-N-C(CF3)=N-、-N-CR=N-或-N-N=N-，且其中非相鄰基團CY2可由X置換， 為 Η、A、Ha卜 OR、E-R1， 為-NR^SCV、-NWCO-、NR^CONR1·、-NR^COO· 、-NWCS-、-NWCSNR1-、-NWCOS-、NR^CSO-、-NR^CSS或-NR1·， 為烷基或環烷基，其中一或多個H原子可由 Hal置換， 為 F、Cl、Br 或 I， 為Η或A，在偕位基團之情況下，R亦可一起 為-(CH2)5-、-(CH2)4-或-(CH2)n-X-(CH2)n 或 -(CH2)n-Z-(CH2)n， 120723.doc 200815453

X 為 0、S 或 NR1， Q 為 CE^-E-CCHOpR1， z 為 CH2 、 X 、 CHCONH2 CH(CH2)nNR1COOR1 、 CHNR^OOR1 NCHO、CHCONCR1)!、 CH(CH2)nCOOR • NCOOR1 、CH(CH2)n〇H 、N(CH2)nOH 、 . CHNH2、CHCCHdnNRS、CH(CH2)nNR12、 ¢:(011)111、CHNCOR1、NCOR1、N(CH2)n 芳 O 基、N(CH2)n雜芳基、CHR1、NR1、CH(CH2)n

芳基、CH(CH2)n 雜芳基、CI^CHdnR1、 N(CH2)nCOOR1 、CH(CH2)nX(CH2)n 芳基、 CK^CHdnXCCHdJ芳基、NCCHJnCOlSKR1)〗、 NSO2R1 、CHS02N(R1)2 、XCONR(CH2)nN (R1、、NCO(CH2)n 芳基、NCO(CH2)nX芳基、 NS02(CH2)n 芳基、NCO(CH2)n 芳基、 NCOCCHJnNR1 芳基、NCO(CH2)n 雜芳基、 C / NCO(CH2)nX 雜芳基、NS02(CH2)n 雜芳基、 NCCKCHANR1 雜芳基、N(CH2)nNR2CH、 CHO(CH2)nN(R1)2 > CHX(CH2)nN(R1)2 ^ NCO . (CH2)nNR2， R6 為未經取代之芳基或雜芳基，或在至少一個位 置處經以下基團取代之芳基或雜芳基·· Hal、

N02、CN、OR、A、-(CY2)n-OR、-OCOR、 -(CY2)n-C02R、-(CY2)n-CN、-NCOR、-COR 120723.doc 200815453 或-(CY2)n-NR2 或亦可經 Hal、Ν02、CN、A、 OR、OCOR、COR、NR2、CF3、OCF3、 OCH(CF3)2取代之芳基或雜芳基， R7 為（c = 〇)-R、（C=0)-NR2、（C = 0)-0R、Η或 A， 且 n 為〇、1、2、3、4、5、6或7， Ρ 為〇、1、2、3、4或5，較佳為1或2， s 為0、1、2、3或4，尤其為〇， Ο 以及其醫藥學上可接受之衍生物、溶劑合物、互變異構 體、鹽及多晶型形式之方法。 車父佳之式I化合物為式11之化合物，

其中R1至R6及Q具有上文給出之含義。 本發明之化合物適用於治療及預防受有絲分裂馬達蛋白 (尤其是有絲分裂馬達蛋白Eg5)之抑制、調節及/或調變影 響之疾病。此等疾病主要為所有類型之癌症及其他贅生性 疾病。 【先前技術】 /、本t明所獲得之化合物相類似之化合物（例如）揭示於 WO 2005/063735 中。 120723.doc 200815453 【發明内容】 式ι化合物及其鹽可藉由以 卜方法獲得，其特徵在於·· 較佳在適合溶劑存在下，复由 、 一 τ该溶劑較佳為乙腈及質子 酸或路易斯酸（Lewis acid)，球_ 、 ^ * 二氟乙酸、六氟異丙醇、 甲石黃酸銳（III)或石肖 氣化银（III)、二氟甲石黃酸鏡（Hi)、二 酸鈽（IV)銨，較佳為三氟乙酸， 使式A之化合物 Γ

A 其中R1、R2及R3具有上文所示之含義 與式B之化合物 Β Η 其中

R6具有上文所示之含義， 及 式c之化合物反應，

視情況針對R7藉由習知方法引入非Η基團，且其特徵在 於將所得醇轉化為離去基，諸如甲磺醯基、甲笨磺醯基、 120723.doc -10 - 200815453 苯甲醯基磺醯基、三氟甲基磺醯基、九氟丁基磺醯基、 C卜Br或I，較佳為曱磺醯基，且藉由使其與含有nh部分 之適合基團（諸如NH3或HNCR1)2)反應而進一步轉化為 胺基衍生物。隨後使式I之胺基衍生物且較佳為式〗之化合 物（其中卩為CH2NH2)經歷去外消旋化步驟且藉由已知程序 (諸如烷基化作用或醯化作用）進一步轉化為其他式Σ化合 物。 令人驚奇的是已發現外消旋或非對映異構純的式J化合 物且尤其是其中Q為CH2NH2之式I化合物與對映異構純的 酒石酸衍生物，較佳為苯甲醯基酒石酸且尤其為（2λ，37?)_ (-)-二-Ο-苯甲醯基酒石酸形成複合物，其以高對映異構純 度結晶。 在自適合溶劑（較佳為極性質子溶劑，諸如醇、其混合 物或醇/水/吧合物）中分離結晶相後，可藉由使其與鹼（諸如 驗f生氫氧化物，較佳為氫氧化納）反應而自複合物獲得對 映異構進一步富集或純的式Z化合物。隨後由經富集或純 的其中Q為CH2NH2之式I化合物起始藉由標準合成獲得對 映異構富集或純的其中q不為CH2NH2之式以匕合物。 因此，本發明較佳係關於一種製造對映異構富集或純的 式1化合物之方法，其包含以下步驟·· a) 在適合溶劑（較佳有機溶劑）中使外消旋或非對映異構純 的式I化合物與對映異構純的酒石酸衍生物反應以形成結 晶複合物， b) 將步驟a)中形成之複合物分離且以鹼處理， 120723.doc 200815453 及視情況 C)將對映異構進一步富集或純的式I化合物（其中Q為 CH2NH2)藉由轉化第一胺基之標準程序轉化為其他式〗化合 物（其中Q不為CH2NH2)。 如Ο中所定義之標準程序為（例如）烷基化作用、醯胺化 作用、酿化作用、經基化作用。標準程序較佳為與羰基二 咪唑及胺（諸如二乙基乙二胺）之反應。 上文及下文中’除非另外明確指出，否則基團R、R1、 R 、H3、R4 ' R5、R6、R7、χ、γ、Q ' z、m、具有關 於式I所示之含義。若個別基團在化合物中多次出現，則 該等基團彼此獨立採用所示之含義。 A表不烧基’較佳為未分枝（直鏈）或分枝的，且具有1、 2、3、4、5、6、7、8、9或1()個c原子。A較佳表示甲 基，此外表不乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基或第二丁基，此外亦表示戊基、卜甲基丁基、2_曱基 丁基或3-甲基丁基、丨，^二甲基丙基、丨，2_二甲基丙基或 2,2-二甲基丙基、丨_乙基丙基 '己基、丨_甲基戊基、2_甲 基戊基、3-甲基戊基或4_甲基戊基、二甲基丁基、^ 一甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲 基丁基或3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、1-乙基·1_甲基丙基、1_乙基_2·甲基丙基、三甲基丙基 或1，2,2-二甲基丙基，此外較佳為（例如）三氟甲基。 Α尤其極佳表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷 基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 120723.doc -12- 200815453 第一丁基、第二丁基、戊基、己基、三氣曱基、五氟乙基 或1，1，1-二氣乙基。A亦表不環烧基。 環烧基較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環 庚基，但尤其為環戊基。 R1 較佳表示 A、CF3、〇CF3、SA、SCN、CH2CN、-OCOA、 Ha卜SCF3，較佳亦表示第三丁基、_ch(CH3)Ch2CH3、異 丙基、乙基或甲基。特定言之，R1表示第三丁基、異丙 基、乙基、CF3 、曱基、Br 、 Cl 、 SCF3 、 CH(CH3)CH2CH3、正丙基、〇Ch3、SCh3、正丁 基、- SCN、CHAN。R1尤其較佳表示第三丁基、異丙基、乙基 或 CF3 〇 R2較佳表示Η、Hal、A或OA，尤其為Br、環丙基、 0CH3。此外，尤其較佳為H4F。 R3較佳表示Η或A，尤其為η。R3較佳處於5位上。特定 泛之’ R表不Η或F〇 右基團及指數（諸如n)多次出現，則該等基團及指數可 彼此獨立採用不同值。 R較佳表不苯基、2_吡啶基、3·吡啶基或4-吡啶基、嘧 咬基、咬喃基或嗟吩基，其各自未經取代或經Hal、CN、 NO!、OH、CF3、OCH(CF3)2、〇c〇CH3 或八單取代或多取 代R較佳不為雜芳族基團。特定言之，R6表示以下基團 之一： 120723.doc -13- 200815453

其中 X 表示Ο、S或NR且尤其為0或S，A具有上文所示之含 義，但較佳表示甲基，且Hal較佳表示F或C1。 此外，尤其較佳為其中R6具有以下含義之一之式I化合 (， 物··

F

120723.doc -14- 200815453

R7較佳表示Η或Α，尤其為Η。 Γ

芳基較佳表示苯基、萘基或聯苯基，其各自未經取代或 經以下基團單取代、二取代或三取代：Hal、A、ΟΗ、 OA、NH2、NO!、CN、COOH、COOA、CONH2、 NHCOA、NHCONH2、NHS02A、CHO、COA、S02NH2、 S02A、-CH2-COOH或-OCH2-COOH。 芳基較佳表示苯基，鄰甲苯基、間甲苯基或對甲苯基， 鄰乙基苯基、間乙基苯基或對乙基苯基，鄰丙基苯基、間 丙基苯基或對丙基苯基，鄰異丙基苯基、間異丙基苯基或 120723.doc -15- 200815453 對異丙基苯基，鄰第三丁基苯基、間第三丁基苯基或對第 三丁基苯基，鄰羥基苯基、間羥基苯基或對羥基苯基，鄰 甲氧基苯基、間甲氧基苯基或對甲氧基苯基，鄰硝基苯 基、間硝基苯基或對硝基苯基，鄰胺基苯基、間胺基苯基 或對胺基苯基，鄰（N-曱基胺基）苯基、間（N-曱基胺基）苯 • 基或對（N-曱基胺基）苯基，鄰（N-甲基胺基羰基）苯基、間 . (N-甲基胺基羰基）苯基或對（N-甲基胺基羰基）苯基，鄰乙 醯胺基苯基、間乙醯胺基苯基或對乙醯胺基苯基，鄰甲氧 Γ 基苯基、間甲氧基苯基或對甲氧基苯基，鄰乙氧基苯基、 間乙氧基苯基或對乙氧基苯基，鄰乙氧基羰基苯基、間乙 氧基羰基苯基或對乙氧基羰基苯基，鄰（N，N-二甲基胺基） 苯基、間（N，N-二曱基胺基）苯基或對（N，N-二甲基胺基）苯 基，鄰（N，N-二甲基胺基羰基）苯基、間（n，N-二甲基胺基戴 基）苯基或對（N，N-二甲基胺基羰基）苯基，鄰（N-乙基胺基） 苯基、間（N-乙基胺基）苯基或對（N-乙基胺基）苯基，鄰 (N，N-二乙基胺基）苯基、間（N，N_二乙基胺基）苯基或對 ί : • (Ν，Ν_二乙基胺基）苯基，鄰氟苯基、間氟苯基或對氟苯 基，鄰溴苯基、間溴苯基或對溴苯基，鄰氣苯基、間氯苯 基或對氯苯基，鄰（甲基磺醯胺基）苯基、間（甲基磺醯胺 基）苯基或對（甲基磺醯胺基）苯基，鄰（曱基磺醯基）苯基、 間（甲基磺醯基）苯基或對（甲基磺醯基）苯基；此外較佳為 2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5·二氟苯基、2,6_二氟苯 基、3,4-二氟苯基或3,5_二氟苯基，2,3_二氣苯基、2，‘二 氣苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氣苯基、3,4-二氣苯基或 120723.doc -16 - 200815453 3,5-二氯苯基，2,3-二溴苯基、2,4-二溴苯基、2,5-二溴笨 基、2,6_二溴苯基、3,4·二溴苯基或3,5-二溴苯基，2,4-二 硝基苯基或2,5-二硝基苯基，2,5-二曱氧基苯基或3,4-二甲 氧基苯基，3-琐基-4-氣苯基，3-胺基_4_氯苯基、2-胺基、 3-氯笨基、2-胺基-4-氣苯基、2-胺基-5-氯苯基或2_胺基-6、 氣苯基’ 2-硝基-4-N，N-二甲基胺基苯基或3_硝基_4_N，N< 甲基胺基苯基，2,3-二胺基苯基，2,3,4-三氣苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,6-三氯苯基或3,4,5_三氣 苯基’ 2,4,6-三甲氧基苯基，2_羥基_3,5_二氯苯基，對碘 苯基，3,6-二氯-4-胺基苯基，4-氟-3-氣苯基，2-氟-4-溴苯 基，2,5-二氟-4-溴苯基，3-溴_6-甲氧基苯基，3-氯-6_甲氧 基苯基，3·氣乙醯胺基苯基，％氟曱氧基苯基，弘胺 基-6-甲基苯基，3_氣_4_乙醯胺基苯基或2,5•二曱基_4·氣笨 基。 ' 、雜芳基較佳表示具有一或多個N、〇及/或S原子之單環 或雙環芳族雜環，其未經取代或經Hal、A、N〇2、NHA、 na2、OA、co〇A或CN單取代、二取代或三取代。 、j方基尤其較佳表示具有一個N、s或〇原子之單環飽和 或芳族雜環，其可為未經取代的或經Hal、A、NHA、 NA2、N02、C〇〇Ast苯甲基單取代、二取代或三取代。 不考慮進—步取代，未經取代之雜芳基表示（例如）2-吱 味基或3“夫喃基，2·°塞吩基或3_嗟吩基，1+各基、2^比 ，基或3〜各基’ Μ録、2·❹基、4十坐基或5_味 坐基1^比唑基、3_π比唑基、4_π比唑基或吼唑基，2_。惡 120723.doc -17- 200815453 唆基、4-σ惡嗤基或5-邊吐基，3-異嗔吐基、4-異°惡°坐基或 5 -異0惡ϋ坐基，2 -嗟唾基、4 - °塞吐基或5 -嗟σ坐基，3 -異°塞11生 基、4-異嗟唾基或5-異嘆嗤基，2-ϋ比17定基、3-咐唆基或4-11比唆基，2-哺咬基、4-嘴唆基、5-喊唆基或6-喊唆基，此 外較佳為1，2,3-三唑-1-基、1，2,3-三唑-4-基或l，2,3-三唑-5-基 ’ 1，2,4 -二嗤-1-基、1，2,4-三°坐-3_ 基或 1，2,4 -三 °坐-5 -基， 1- 四唑基或5-四唑基，1，2,3-噁二唑-4-基或1，2,3_噁二唑-5-基，1，2,4-噁二唑-3-基或1，2,4-噁二唑-5-基，1，3,4-噻二唑-

2- 基或1，3,4-噻二唑-5-基，1，2,4-噻二唑_3·基或1，2,4-噻二 嗤-5-基，l，2,3-噻二唑-4-基或1，2,3-噻二唑-5-基，3-噠嗪 基或4-噠嗪基，。比嗪基，丨·吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚 基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基，4-異吲 哚基或5-異吲哚基，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯 并咪唑基或5-苯并咪唑基，1-苯并吼唑基、3-苯并吼唑 基、4-苯并吼唑基、5-苯并咐唑基、6-苯并π比唑基或7-苯 并吼嗤基，2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑 基、6-苯并噁唑基或7_苯并噁唑基，3_苯并異噁唑基、4· 苯并異噁唑基、5-苯并異噁唑基、6-苯并異噁唑基或7_苯 并異噁唑基，2-苯并噻唑基、4_苯并噻唑基、5_苯并噻唑 基、6-苯并噻唑基或7_苯并噻唑基，2_苯并異噻唑基、4_ 苯并異噻唑基、5-笨并異噻唑基、苯并異噻唑基或7_苯 开異嗟ϋ坐基，心苯并5-苯并-2，1，3-嗔二 唑基、6-苯并-2，1，3“惡二唾基或7_苯并坐基， 2’琳基、3_㈣基、4_喹琳基、5_喹琳基、6，琳基、7· 120723.doc -18- 200815453 喹啉基或8-喹啉基，；u異喹啉基、％異喹啉基、‘異喹啉 基、5-異喹啉基、6_異喹啉基、7_異喹啉基或8_異喹啉 基啐琳基、4-啐琳基、5·啐琳基、6-啐琳基、7-啐琳基 或8-啐啉基，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5_喹唑啉基、6_喹 唑啉基、7-喹唑啉基或8_喹唑啉基，5_喹喏啉基或6_喹喏 啉基，2-2H-苯并-1，4-噁嗪基、3-2H·苯并-1，4-噁嗪基、5-2Η·苯并-1，4-噁嗪基、6-2H-苯并_1，4_噁嗪基、7_2Η·苯并_ 1，4_噁嗪基或8-2Η-苯并-ΐ，4-噁嗪基，此外較佳為丨，3_苯并 間一氧雜環戊烯-5_基、i，4-苯并二噁烷_6_基、2，1，3-苯并 噻二唑-4-基或2,1，3-苯并噻二唑_5_基或乙丨，^苯并噁二唑_ 5 _基。

Hal較佳表示ρ、〇1或Br，但亦表示I，尤其較佳為ρ或 CM。 在本發明全文中多次出現之所有基團可相同或不同，亦 即其彼此獨立。 另外，式I化合物以及用於其製備之起始物質可藉由由 本身已知’如文獻（例如，諸如H〇uben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg_Thieme_Verlag，Stuttgart之標準著作）中所述之方 法’確切言之在已知且適用於該等反應之反應條件下製 備。對處亦可使用本身已知之變型式，其在本文中未做更 詳細敍述。 必要時’起始物質亦可原位形成以使其不與反應混合物 分離，而是立即進一步轉變為式〗化合物。 120723.doc -19- 200815453 反應通常在惰性溶劑中，較佳在質子酸或路易斯酸（諸 如TFA、HFIP、M(III)鹽、镱⑽鹽或CAN)存在下進行。 視所用條件而定’反應時間介於數分鐘與14天之間，反應 温度介於約〇°C與180。〇之間’通常介於0。〇與10〇。(：之間了 尤其較佳為介於15°c與35°C之間。 適合之惰性溶劑為（例如）烴，諸如己烧、石油峻、苯、 甲苯或二甲苯；氯化烴，諸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、 四氯化碳、氣仿或二氯甲燒；腈，諸如乙冑；二硫化碳； 敌酸，諸如甲酸或乙酸；硝基化合物，諸如硝基甲烧或石肖 基苯；或該等溶劑之混合物。 其中R7具有除Η以外之含義的式I化合物較佳可藉由烷基 化作用或醯化作用自其中R7表示Η之式以匕合物來製備。 必要時，可以習知方法藉由溶劑分解作用或氫解作用釋 放式I化合物中經官能改質之胺基及/或羥基。此可（例如） 在介於0°c與l〇〇°c之間的溫度下使用Na〇H或ΚΟΗ在水、 水/THF或水/二嚼烧中進行。 酯還原為醛或醇、或腈還原為醛或胺可藉由熟習此項技 術者已知及有機化學標準著作中所述之方法來進行。 本發明另外係關於包含至少一種式以匕合物及/或其醫藥 學上可用之衍生物、溶劑合物及立體異構體（包括其任何 比率之混合物）及可選擇之賦形劑及/或佐劑之藥物。 醫藥調配物可以劑量單位形式投與，每劑量單位包含預 定量之活性成份。視待治療之病狀、投藥方法及患者之年 齡、體重及狀況而定，該單位可包含（例如）〇5 mg至1 g， 120723.doc -20- 200815453 較佳1 mg至700 mg，尤其較佳5 11^至1〇〇 mg之根據本發明 之化合物’或醫藥調配物可以劑量單位形式投與，每劑量 單位包含預定量之活性成份。較佳劑量單位調配物為包含 如上所示之日劑量或部分劑量或其相應部分之活性成份的 调配物。此外，此類型之醫藥調配物可使用醫藥技術中通 常已知之方法來製備。 可將醫藥調配物調適成經由任何所需適合方法，例如經 口（包括經頰或舌下）、經直腸、經鼻、局部（包括經頰、舌 下或經皮）、經陰道或非經腸（包括皮下、肌肉内、靜脈内 或皮内）方法投藥。該等調配物可使用醫藥技術中已知之 所有方法藉由（例如）將活性成份與賦形劑或佐劑組合來穿 備。 、 適於經口投藥之醫藥調配物可以單獨單位形式投與，諸 如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；於水性或非水性液體中之溶 液或懸浮液；可食用發泡體或發泡體食物；或水包油液體 乳液或油包水液體乳液。 式I化合物之治療有效量視多種因素而定，包括（例如）動 物之年齡及體重、需要治療之柄病狀及其嚴重性、調配 物性質及投藥方法’且最終由主治醫師或默醫來確定。缺 而，用於治療贅生性生長（例如結腸癌或乳癌）之根據本發 明之化合物的有效量通常在每天每公斤接受者(哺乳動物) 體重為0.1 mg至H)0 mg之範圍内，且尤其通常在每天每公 斤體重為！ mg至1〇叫之範圍内。因此，每天用於體重為 7〇 kg之成年哺乳動物之實際量通常介於7〇叫與叫之 120723.doc -21· 200815453 間’其中此量可以叙ΤΓ ΟΠ , 母天早久給藥或通常以每天一系列分次 給藥（諸如，兩次、二， 一夂、四次、五次或六次）之形式投與 使得總日劑量相回。1 α π 本^明化合物之鹽或溶劑合物或生理 學功能衍生物之古4曰1 + 上旦 之有效1可確定為根據本發明化合物本身之 有效里之4刀。可設想類似劑量適用於治療上文提及之盆 - 他病狀。 ^ 本發明亦係關於-種製造對映異構富集或純的式ΙΑ化合 物之方法，其中式1Α化合物為較佳之式I化合物且可充當 〇 t造對映異構富集或純的不同於式IA化合物之式…合: 之方法的中間物：

ϋ 其中 R1、R2、R3及R6係如上文所定義 R4、R5彼此獨立地為TMCHJp-R1，亦i χ 可一起為 _(CH2)5- 、-(CH2)n-X-(CH2)n-或-(CH2)n-Z-(CH2)n.， 其中 T 為 _S〇2·、_CO-、-CONR1-、_c〇〇、、0 -CS—-CSNR1- 、-COS-、-CSO-、-CSS或單鍵， 120723.doc -22- 200815453 P 為〇、1、2、3、4或5，較佳為1或2， n 係如上文所定義。 r1 較佳為 a、環烷基、-C(CH3)3、_CF3、-SF5、OCF: Hal、_(CY2)n-CF3、CN。尤其較佳為 cf3。 在尤其較佳之式I及式IA化合物中，

R R R R6 較佳為Η或Hal，尤其為Η。 較佳為Η或Hal，尤其為Η。 、R 較佳為 Η或 A、CO 丽(CH2)nNA2、S02 丽(CH2)nNA2 或C〇(CH2)nNA2。其中RW同時為j^R4為HJ^R5為 A(較佳甲基）之式〗化合物以及式IA化合物尤其較佳。 較佳為彡基或雜芳|。尤其較佳為未經取代或經取代 之芳基，較佳為苯基。 較佳之式IA化合物為式IA1之化合物：

N ’’R6 其中 Ri、R2、、r4 5 6 R及R具有上文給出之含義 式之化合物尤其較佳， 120723.doc -23- 200815453

RIN

IB 其中R4及R5係如上文所定義。 較佳之式IB化合物為式IB 1之化合物 f

其中R4及R5具有上文給出之含義。 本發明之製造方法之中間物（諸如化合物ΙΑ，其中R4及 R5為Η或Α)亦可根據WO 2005/063 735，尤其較佳在質子酸 或路易斯酸（諸如三氟乙酸、六氟異丙醇、氯化鉍（III)、三 氟甲磺酸镱（III)、三氟甲磺酸銃（III)或硝酸鈽（IV)銨）存在 下， 藉由化合物Aa F.C>

Aa NH, 120723.doc -24- 200815453 與化合物B a 〇

Ba 及化合物C之反應而獲得 γΟΗ

令人驚奇的是已發現外消旋或非對映異構純的式ΙΑ化合 物且尤其是其中R4與R5均為Η之式ΙΑ化合物與對映異構純 的酒石酸衍生物，較佳為苯曱醯基酒石酸且尤其為 二-〇-苯甲醯基酒石酸形成複合物，其以高對 映異構純度結晶。 在自適合溶劑中分離結晶相後，可藉由使其與鹼（諸如 驗性氫氧化物’較佳為氫氧化鈉）反應而自複合物獲得對 〇 、/、構進步昌集或純的式IA化合物。隨後由經富集或純 的式IA化合物起始藉由標準合成獲得對映異構富集或純的 式I化合物。 因此，本發明係關於一種製造對映異構富集或純的式I 化合物之方法，其包含以下步驟： a)在適合溶劑（較佳有機溶劑）中使外消旋或非對映異構純 的式1A化合物與對映異構純的酒石酸衍生物反應以形成結 晶複合物， 120723.doc -25- 200815453 b) 將步驟a)中形成之複合物分離且以驗處理， 及視情況 c) 將對映異構進一步富集或純的式IA化合物藉由轉化第一 胺基之標準程序轉化為其他式I化合物。 如c)中所定義之標準程序為（例如）烷基化作用、醯胺化 作用、蕴化作用、經基化作用。標準程序較佳為與幾基二 咪唑及胺（諸如N，N-二乙基乙二胺）之反應。

Ο 在本發明之一較佳實施例中，在正常壓力下在介於汕。◦ 與120°C之間，較佳介於40。〇與9〇。〇之間的溫度下且尤其較 佳在溶劑之沸點下將外消旋或非對映異構純的式认化合物 (其中R4與R5均為Η，或其中R4為H&R5為烷基，較佳為甲 基）懸浮或溶解於有機溶劑（諸如醇，較佳為乙醇）中。 在添加酒石酸之後，使溶液冷卻至約室溫且靜置數小時 至數天，較佳約1小時至約24小時，尤其約8小時至約2〇小 時之時期。將晶體分離且以氫氧化鈉處理以獲得式IA之游 離鹼。

在本發明之一尤其較佳之實施例中，藉由本發明之方法 獲得對映異構富集或純的化合物II

(1-(2-二甲胺基-乙基）-3-((2及，4&5\5及，1〇1^)-5-苯基-9-三 120723.doc -26- 200815453 氟甲基·3,4,4&，5,6，101^六氫-2仏哌喃并[3,2<]啥啉_2_基甲 基）-脲）。 術語對映異構富集或純的較佳係指大於6〇%，諸如約 80%至約100%之對映異構純度。該術語尤其係指高於约 98%之對映異構純度。 在最佳實施例中，本發明係關於式n化合物之結晶形式 及其用於治療諸如癌症之增生性疾病之用途，含有該結晶 形式之醫藥組合物及其製備方法。 〇

式II化合物及其醫藥學上可接受之鹽描述於w〇 2〇〇5/ 063735中。 式II化合物具治療活性且尤其適用於治療增生性疾病。 已驚奇發現式II化合物之鹼性（亦即非鹽）形式尤其穩定 且可以一種以上結晶形式（諸如A1、八2及八3,較佳為 存在。本發明之另一目的為提供一種製備大體上不含式工工 化合物之其他形式（諸如非晶型形式）之形式幻及八2及八3 之方法。使用X射線粉末繞射（XRPD)作為將形式A1、Α2 及A3彼此區分及將其與式„化合物之非結晶或非晶型形式 區分之方法。另外，本發明之一目的為提供包含呈形式^ 或A2或A3 (較佳A1)之式I化合物之醫藥調配物。 形式A1為尤其在室溫下令人驚奇地顯示出有利性質，諸 如輪廓清晰，比形式A2、A3及非晶型形式在熱力學上穩 定且吸濕性較小之結晶形式。形式A1亦展示出更佳之化學 穩定性，亦即基於經改良之熱穩定性及光穩定性提供更長 存放期。 120723.doc -27· 200815453 形式A2及A3可在特定條件下完全或部分地轉化為形式 A1。形式A1之特徵在於比形式A2及A3在熱力學上穩定。 形式A1之其他特徵在於基本上不吸濕。 可使用X射線粉末繞射來區分形式A1與形式A2、A3及非 晶型形式。 可根據標準方法來進行形式A1、形式A2及A3的表徵， 該等標準方法可見於（例如）Bunn，c. W· (1948)，Chemical

Crystallography，Clarendon Press, London ;或 Klug，Η· Ρ·及

Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures,

John Wiley and Sons，New York 中。 根據本發明，以提供大體上顯示圖1中給出之參數之χ射 線粉末繞射圖來表徵形式A1。 根據本發明，另外提供一種製備形式Al、A2及A3之方 法。 可藉由在室溫周圍或高溫下於適當溶劑（諸如丙酮/水或 杈佳乙腈或乙腈/水）中使任何形式之式π化合物或任何形 式之此a物結晶或再結晶歷時一段延長之時期來製備形式 A1。延長時期之實例包括（但不限於）數小時（諸如2小時）至 長達數週。適合溶劑為2·丙醇、乙腈、四氫呋喃、甲苯、 虱仿、甲醯胺、2-丁酮或吼咬。乙腈為最佳。其他適合溶 背J為超6¾界流體及其改質物。該等溶劑為（例如）二氧化 反乙烯、丙烷、丁烷、一氧化二氮（ΝΑ)。適合改質物 為乙醇、甲醇或乙酸乙酯。其他適合溶劑係由較大分子組 成，諸如二乙二醇單乙醚、乙二酵、丙二醇、Soluto卜 120723.doc -28- 200815453

CaPryol PGMC、Capry〇1 9〇、長鍵脂族煙（例如己烧、辛 烷、癸烷）及長鏈醇（諸如己醇、辛醇、癸醇）及其酯。 可藉由在室溫周圍或高溫下將任何形式之式⑽合物或 任何形式之混合物懸浮於上述溶劑（較佳乙腈）中斤時一段 延長之時期來製備形心。延長時期之實例包括（但不限 於）數小時（諸如2小時）至長達數週。其亦可藉由將任何形 式之式Η化合物或任何形式之混合物溶解或懸浮於純有機 溶劑（較佳丙酮）中，並添加反溶劑（諸如水）來獲得。 可错由在室溫周圍或高溫下使任何形式（較佳Μ)之式Η 化合物或任何形式之混合物於正庚烧中再結晶或將其懸浮 於正庚燒中歷時一段延長之時期來製備形式Α2。延長時期 ^例包括（但不限於）數小時（諸如2小時）至長達數週。隨 後猎由蒸發溶劑來獲得形式Α2。 庚、由將Γ何形式（較佳形式Α1)之^π化合物分散於正 Ο 較佳。隨後藉由過遽來分離 A3且將其於真空中乾燥。 曰=本：明所獲得之形式Αι大體上不含其他晶體及非結 :其:形:：諸如形式Μ或A3之化合物形式。大體上不 5%之任何/理解為意謂形式A1含有小於1〇%，較佳小於 、、他形式’例如形式A2及/或A3。 =本::月所獲得之形式A2大體上不含其他晶 形式應理解為音化合物形式。大體上不含其他 為忍明形式Α2含有小於1 〇%，較佳小於5%之任 120723.doc -29- 200815453 何其他形式，例如形式Ai。 本發明亦係關於包含與式Π化合物之其他固體形式混合 之形式A1之混合物。該等混合物較佳包含大於5 〇重量。/〇之 形式A1。其他實施例包括（例如）含有可偵測量之形式a， 1%、2%、5〇/〇、1〇〇/0、20〇/〇、30%、40%、50%、60%、 70〇/〇、80%、90%、95%、98% 或99%(以重量計）之形式 A1 的混合物。

其他固體形式之實例包括（但不限於）形式A2、A3及非晶 型形式。在pH Ο-pH 6下自DMF(二甲基甲醯胺）、DMSO、 乙酸及水溶液中再結晶後可發現非晶型形式。 形式Al、A2及A3之可偵測量為使用習知技術（諸如FT- IR拉曼（Raman)光譜、XRPD及其類似技術）可偵測到之 量0 表述化學穩定性包括（但不限於）熱穩定性及光穩定性。 根據本發明所製備之本發明之多晶型形式（亦即形式 Al、A2及A3)可藉由本身已知之技術料線粉末繞射來分 析、表徵且彼此區分並與非晶型形式相區分。另—適合分 析、表徵且區分個別形式之技術為拉曼光譜或m光譜。 式II化合物亦可與各種溶逾丨彡 裡/合Μ形成穩定溶劑合物。個別溶 劑合物為本發明之另—a μ 各 之$目的。溶劑合物可藉由在不添加反 溶劑（諸如水）之情況下於久 w 、各別 >谷劑中結晶而獲得。用於製 造本發明之溶劑合物之較 平乂佳心劑為甲基第三丁基醚 (ΜΤΒΕ)、丙酮及乙酸乙酯。 用於製造新穎溶劑合物之罝 具他較佳溶劑為乙醇、1-丙 120723.doc -30 - 200815453 醇、1_丁醇及異丁基甲基酮（IBMK)。其他溶劑合物可藉 使用以下溶劑獲得：苯曱醚、2_ 丁醇、乙酸丁 — 夂j私、異丙 本、乙鱗、甲酸乙酯、曱酸、乙酸異丁酯、乙酿 -文共丙I旨、 乙酸甲酯、3_曱基-1-丁醇、甲基乙基酮、戊燒、 含 2-戊醇、乙酸丙酯。 可使用任何適合之投藥途徑均向患者提供有效劑量之栝 據本發明之形式Al、A2或A3。舉例而言，可使用經口 ^ 非經腸調配物及其類似物。劑型包括膠囊、錠劑、分气 液、懸浮液及其類似物，例如腸衣膠囊及/或錠劑，含有 腸衣丸粒之膠囊及/或錠劑。在所有劑型中，呈形式A1 A2及A3之式Π化合物可與其他適合之組分混合。 根據本發明，另外提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥 學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑結合之作為活性成份 之形式Al、A2或A3(較佳A1)及可選擇之其他治療成份。 在增生性疾病（諸如癌症）之治療中，尤其關注包含其他治 療成份之組合物。本發明亦提供形式Ai、A2或A3(較佳 A1)在製造藥物中之用途，其中該藥物係用於治療增生性 疾病（諸如癌症）及相關病症及病狀；及一種治療該等疾 病、病症或病狀之方法，該方法包含向患有該病狀之受檢 者投與治療有效量之形式Al、A2或A3。 本發明之組合物包括適於經口或非經腸投藥之組合物。 -亥專組合物可便利地以單位劑型提供，且可藉由醫藥技術 中已知之任何方法來製備。 在本發明之實施中，在任何既定情況下形式A1、Α2及 120723.doc -31 - 200815453 A3之最適合投藥途徑以及治療劑量之量值應視待治療疾病 之性質及嚴重性而定。劑量及給藥頻率亦可根據個別患者 之年齡、體重及反應而改變。 可根據習知技術以均勻混合將本發明之化合物作為活性 組份與醫藥載劑組合，諸如製得口服調配物。 包含式II化合物及其他活性醫藥成份之組合療法揭示於 WO 2005/063735 中。 Ο 式II化合物與其他活性醫藥成份之各別組合或混合物亦 適用於呈形式Al、Α2及A3之式II化合物。 【實施方式】 以下實例將進一步說明本發明之化合物之製備，但並非 意欲限制如上文所定義或如下文所主張之本發明之範缚。 實例1 1-(2_二甲胺基-乙基）-3-((2/?，4&义57?，1〇1)5>5-苯基-9-三敗 甲基-3,4,4&，5,6，1013_六氣-27/-旅喃弁[3,2_(：]哇琳-2-基甲 基）-脲之合成

120723.doc -32- 200815453 在於冰浴中強冷卻下，經20分鐘之時期向4_胺基三氣甲 苯（5.00 kg，31.0 mol)於1〇 L乙腈中之溶液中添加二扣 默i乙 酸（2·39 L，31.0 mol)。在第二容器中，將 5 —氧略

喃-2-甲醇（3.61 kg，31·〇 mol)及苯曱駿（3.19 kg，31 mc>D 溶解於5 L乙腈中且冷卻至10°C。經30分鐘之時期向此容 •液中添加預先製備之4-胺基三氟曱苯之TFA鹽，同時保持 • 溫度低於15°C。將混合物在25°C下攪拌14小時、冷卻至 15°C且將所形成之沈澱物濾出且以2.5 L乙腈洗條（3 36 kg (" 黃色晶體）。 向粗產物中添加12 L THF，加熱至回流且在5〇。〇下過 ;慮。獲仔1 ·96 kg(5.39 kg ’ 17%)黃色晶體，經鐘別為單一 反異構體1。分析：熔點：282°C-283°C。 將渡液濃縮至3 L·之體積，冷卻至4 °C且濾出隔夜形成之 晶體（340 g黃色晶體，經鑑別為順式異構體與反式異構體 之1:1混合物）。 I) 將濾液以4 L石油醚處理，冷卻至4它隔夜，將所形成之 晶體濾出’以乙鱗洗務且乾燥。獲得524 g( 1.44 mol，50/〇) 淡綠色晶體，經檢測為順式異構體。 . b.) * 將化合物K330 g，〇·91 mol)懸浮於10 L DCM中。在 22 C下向此懸浮液中添加溶解於2〇〇 mL DCM中之三乙胺 (208 mL，1.50 mmol)及甲烷磺醯氣（1 〇1 mL，1.30 mol)。 在添加過程中溫度升高至3〇。〇且在室溫下1小時後混合物 變澄清。在室溫將其攪拌隔夜且將溶液傾倒於冰水上。將 120723.doc •33- 200815453 有機層刀離且以水洗務3次Q將其經硫酸鈉乾燥、過遽且 蒸發溶劑。將粗產物再溶解/懸浮於熱乙醇（〇·5乙）中，攪拌 2小時且冷卻至4 c隔夜。將沈澱物濾出且乾燥。獲得μ) g(0.87 mol，96 %)無色固體2。 c·) 在回壓釜中，將3.00 g(6.8〇 mm〇i)甲磺酸酯2溶解於3〇 mL甲醇中。攪拌反應混合物且將高壓釜冷卻且以氨氣沖 洗。藉由減壓移除高壓釜内部之氣體。再次以氨氣沖洗高 壓釜。使氨壓力升高至5巴。使溫度升高至…"◦且將反應 此合物攪拌隔夜。在反應過程中產物沈澱。將高壓釜冷卻 且減壓。收集反應混合物，添加丨〇〇 m]L甲醇且冷卻至 〇 C。藉由過濾收集所得晶體得到214 g(5 9i mm〇i，87%) 胺3，其不經進一步純化而直接用於下一步驟。 d.) 將7·18 g(19.8 mmol)外消旋胺3懸浮於2〇〇 醇中且 加熱至回流。添加 3·55 g(9.9 mmol)(2J?，3 及）-(-)-二-0-苯甲 醯基酒石酸及20 mL乙醇且將溶液加熱至回流。過濾溶液 且以3 0 mL乙醇洗滌濾紙。在室溫下使濾液靜置約丨8小 時。在此期間開始出現沈殿。精由過渡收集晶體，以少量 冷乙醇洗滌且隨後風乾得到3_53 8(3.3 111111〇1，33%)酒石酸 二胺鹽。分析：熔點：169°C-171°C ; [a]D2G=M〇1.6°(MeOH， c=0.51)。

將11.9 g(11.0 mmol)酒石酸二胺鹽懸浮於20〇 mL 2 N

NaOH中。15分鐘後，以750 mL乙酸乙酯萃取反應混合 120723.doc -34- 200815453 物。將有機層以鹽水洗滌，經NazSCU乾燥且減壓移除溶劑 以得到7.82 g(21.6 mmol，98%)對映異構純的胺4。 e·) 將化合物4(168 g，0.46 mol)溶解於DCM(2 L)中且在室 溫下經ίο分鐘之時期分成小份添加羰基二咪唑（81·ι g， 〇·50 mol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。tlc展示起始 物質完全消耗。 IW後，經1 〇分鐘之時期添加二乙基乙二胺（11〇 mL，ΐ·〇ι m〇i)，此時溫度升高至27。〇。在室溫下將混合物 攪拌15小時且傾倒於冰水（3 L)上。藉由添加稀11(：：1溶液將 pH值滴定至pH 8，將有機相分離且以水（2 l)洗滌兩次。 將溶液經硫酸鈉乾燥、過濾且減壓蒸發溶劑。以乙醚稀釋 剩餘物，將沈澱物濾出，以乙醚洗滌且於真空中乾燥（188 g(〇.40 m〇l，85%)無色晶體，經鑑別為1-(2_二甲胺基乙 基）-3-((27?，4&5^5及，1〇1^)_5_ 苯基冬三氟甲基-3,4,4a， 5,6，l〇b_六氫旅喃并[3,2-c]喹琳-2·基曱基）-脲）。 將濾液冷卻至4°C隔夜且濾出額外1 8 g(〇 〇4 g，go/。)所需 產物5且於真空中乾燥。 將組合部份再溶解於丙酮（1 L)中，溫至4〇。〇且緩慢添加 水（3 L)。將混合物冷卻至4它歷時3小時，將所形成之沈澱 物；慮出且在80 C下在減壓下乾燥3天。獲得丨92 g(0.40 mol，87%)呈無色固體狀之化合物5。分析：熔點： 123C ’ [a]D2()=-85.6°(]V[eOH，c=l.〇7)。 實例2 120723.doc -35- 200815453

(^0 將化合物1(3.9 g，8.83 mmol)添加至甲胺溶液（4〇茁乙， 2醇中之33〇/❶溶液）中且在1〇(rc下將反應混合物攪拌隔 仪。為促使反應完全，添加額外之甲胺（2〇 mL，乙醇中之 33%溶液）且在10(rC下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混 合物冷卻至室溫。在冷卻過程中發生沈澱。藉由過濾收集 所得晶體且將其在35°C下於真空乾燥箱中乾燥。產量： 1 · 17 g透明晶體。將剩餘的殘餘物溶液減壓濃縮且以第三 丁基甲醚處理。藉由過濾收集所得晶體且將其在35π下於 真空乾燥箱中乾燥。產量：1·6 g透明晶體。將兩次結晶所 得之物質組合’得到2.77 g(7.35 mmol，產率83%)化合物 rac-2 〇 將化合物rac_2(0.93 g，2·47 mmol)溶解於15 mL乙醇中 且加熱至回流。添加0.45 8(1.24 111111〇1)(211，3以）-(-)-二-〇-笨 甲醯基酒石酸及2 5 mL乙醇且將溶液加熱至回流。過據溶 液且以5 mL·熱乙醇洗滌濾紙。在室溫下使濾液靜置約18小 時。在此期間開始出現沈澱。藉由過濾收集晶體，以少量 120723.doc -36- 200815453 冷乙醇洗滌且隨後風乾得到酒石酸二胺鹽形式之化合物 (+2(0·42 g，〇·38 mm〇1)。分析：熔點：2〇〇^_2〇3ι， aD=-l〇5.8°(甲醇）。 將晶體樣品以i N Na0H處理，以乙酸乙酯萃取且減壓 移除溶劑。藉由對掌性HPLC測定所得化合物㈠_2之光學 純度大於98%。 實例3 1-(2-二甲胺基-乙基）-3-((2及，4&5,5Λ，101^)-5-苯基-9-三氟 甲基-3,4,4a，5,6，10b-六氫哌喃并[3,2-c]喹啉_2_基甲 基）-脲之形式A1 (穩定多晶型物） I) 接種晶體 在微熱下將1-(2-二曱胺基-乙基）-3-((2及，4&Χ，57?，10ΐ35>5- 苯基-9-三氟甲基_3,4,4&，5,6，101)_六氫-2//-哌喃并[3,2-(：]喹 琳-2-基曱基）_脲之化合物（1 g)溶解於丙醇（5〇 mL)中。減 壓移除所有溶劑。在微熱下將一部分所得殘餘物（〇.5 g)溶 解於丙酮（4.5 mL)中。添加水（4.0 mL)直至開始結晶。再 添加水（2 mL)且在0°C(冰浴）下使混合物靜置18小時。藉由 過濾收集所得晶體，以冷水洗滌且乾燥（8(rc，約〇·3托）以 得到 1-(2-二甲胺基-乙基）-3-((27?，4&5\5及，1〇1^)_5_苯基-9-三 鼠甲基-3,4,4&，5,6，101)-六氫_2/^-旅喃并[3,2-。]喧琳_2-基甲 基）-脲之透明晶體（0.45 g)。使用該等晶體作為接種晶體 (參見第II段）。 II) 結晶 在微熱下將式I化合物（271 _6 g)溶解於丙酮（2 l)中。減 120723.doc -37- 200815453 ==溶劑。將剩餘的殘餘物(261g)溶解於溫丙酮(ι )中。緩添加水（3 L)e當添加約以L水時，原先澄清 之溶液變得模糊。添加接種晶體（參見第叫且在q。以冰浴） 下使混合物靜置3小時。藉由過濾收集所得晶體且以冷水 洗滌。將所得晶體乾燥3天（80°C，約1托）得到形式八丨之卜 (2_ 二曱胺基.乙基）_3_((2i?，4aAS，5iU〇bAS)_5_ 苯基 _9_三氟甲 基-3,4,4&，5,6，1013-六氫_2汉-哌喃并[3,2-〇]喹啉-2-基曱基）- 脈之透明晶體（243 g)。

XRPD繞射圖（圖1) 編號，d/A，2Θ±0.1，1/1〇 1，13.90, 6.35, 1〇〇 ; 2, 11.32, 7.81，52 ; 3, 9.74, 9.07, 36 ; 4, 8.51，10.38, 27 ; 5, 6_41，13.80, 37 ; 6, 5.40, 16.39, 58 ; 7, 4.86, 18.22, 94 ; 8, 4.78, 18.55, 49 ; 9, 4.35, 20.39, 55 ; 10, 4.30, 20.65, 54 拉曼光譜（圖4) 波數/cnT1 3059 士 1.5 m，2948 士 1.5 m，2922±1·5 m，2897 士 1.5 m， 2867士 1.5 m，2783±1·5 m，，1663土 1.5 w，1627土 1·5 s，1606土 1.5 m，1587士 1.5 w，1457士 1·5 m，1374土 1.5 w，1346土 1.5 w， 1330士 1.5 m，1320±1·5 w，1264土 1.5 w，1204土 1.5 w，1190士 1.5 w， 1159±1·5 w， 1132士 1.5 w， 1083土 1.5 w，1064士 1·5 m, 1029±1·5 m，1〇〇2±1·5 m，955士 1.5 w，925土 1.5 w，881 士 1·5 m，831 土 1.5 m，797±1·5 m，761 士 1.5 m，746士 1.5 m，674土 1.5 m，621 士 1·5 w，507±1·5 w，456士 1.5 w， 120723.doc -38- 200815453 IR光譜（圖7) 波數/cnT1 3452±1.5 w，3301 士 1.5 m，3063士 1.5 w，3033±1·5 w，2945士 1.5 m，2923土 1·5 w，2896土 1.5 w，2863±1.5 w，2830土 1.5 w， 1660土 1.5 m，1627土 1.5 s，1524士 1.5 w，1496土 1.5 w，1455士 1.5 m，1320 土 1·5 s，1262 土 1.5 m，1202±1·5 w, 1189 士 1.5 m， 1161 土 1.5 m，1129土 1·5 m，1104士 1.5 s，1〇7〇±ι·5 m，1064士 1·5 w，1029士 1·5 πι，952土 1·5 w，941±1·5 w，904土1 5 w，

880土 1·5 w，867士 1.5 w，833士 1.5 m，827±1·5 m，760±1.5 m， 707士 1.5 m，672士 1·5 w，644土 1.5 w，635士1.5 m，505士1.5 w， 455土 1 ·5 w 實例4 1-(2-二曱胺基-乙基）小（(2及，4a$，5及，苯基冬三氟 甲基-3,4,4a，5,6，10b-六氫哌喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲 基）-脲之形式A2(亞穩定多晶型物） 將 1-(2-二甲胺基-乙基）-3-((2及，4&5,57?，1〇1^)-5-苯基_9-三 氟甲基-3,4,4已，5,6，101)-六鼠-27/-旅喃并[3,2-〇]啥琳-21_某甲 基）-脲（50 mg，0.105 mmol)形式A1分散於正庚燒（2〇〇 mL) 中且在室溫下將漿液攪拌5天。將襞液轉移至皮氏培養皿 (petri dish)中且在4(TC下在箱式乾躁器中於空氣中乾燥！ 天。鑑別再、结晶之物質為多晶型形式Α&Η2·二甲胺美 乙基）-3-⑽，4成5尤1〇叫5_苯基_9·三氟甲基_3 * 6，議_六氫·心辰喃并[3,2_e]啥琳_2_基甲基）·脲。，’’ XRPD繞射圖（圖2) 120723.doc -39- 200815453 編號，d/A，2Θ±0·1，I/Io 1, 23.71, 3.7，100 ; 2, 19.44, 4.5, 54 ; 3，15.41，5·7, 37 ; 4, 12_00，7.4，27 ; 5，5·96，14.8，25 ; 6, 5.36，16.5，28 ; 7, 4.65, 19.1，93 ; 8，4.56，19·5，27 ; 9，4.25，20.9，41 ; 10，4·20，21·1，27 拉曼光譜（圖5) 波數/cm_1 3060士:L5 m，2946土：L5 m，2865士 1.5 w，2779土 1.5 w5 1624土 ί 1.5 m3 1 606±1.5 m，1587士 1.5 m，1443土 1.5 m，1328士 1.5 m, 1261 土 1·5 w，1179士 1.5 w，1157土 1.5 w，1063±1.5 w，1030士 1·5 m，1002土 1 m，896士 1.5 m，83 1士 1.5 w，800士 1 w，764士 1.5 m，745土 1.5 w, 674士 1.5 w，621 士 1.5 w，504士 1.5 w IR光譜（圖8) 波數/cn^1 3451 土 1.5 w5 3306士 1.5 m，3064±1·5 w3 3032士 1.5 w5 2943士 1.5 m，2924土 1.5 w，2896士 1.5 w，2861 士 1·5 w，2828士 1.5 w， (/ 1658士 1.5 m， 1626士 1.5 s， 1570士 1.5 m, 1524土:L5 m， 1496士 1.5 w， 1455±1·5 m, 1320土 1.5 s， 1261 士 1.5 m， 1202士 1.5 w， 1188士 1.5 m，1160土 1.5 m，1131 土 1·5 m，1104土 1·5 s，1071 士 1.5 m， 1064 士 1·5 m， 1029 士 1.5 m，954 土 1.5 w，941±1·5 w， 904士 1.5 w，880±1·5 w，869士 1.5 w，833土 1.5 m，761 士 1.5 m， 706土 1.5 m，672土 1.5 w，645土 1.5 w，635士 1.5 m，503土 1.5 w? 455土 1.5 w 實例5 120723.doc •40- 200815453 1-(2-二甲胺基-乙基）1 01^)-5 -苯基-9-三氟 甲基-3,4,4&，5,6，1013-六氫-2/^_旅口南并[3,2_〇]喹琳1_2-基1^ 基）-脲之形式A3(亞穩定多晶型物） 將（100 mg，0.210 mmol)形式A1分散於正庚烷（35 mL)* 且將漿液在室溫下攪拌5天。使用濾紙濾出沈澱物且立即 將其於真空中乾燥。鑑別該物質為多晶型形式…之^^ 二甲胺基-乙基^^(⑽加私⑽叫苯基冬三氟甲基-

XRPD繞射圖（圖3) 編號，d/A，2Θ±0.1 , ι/Ιο 1， 23.81， 3.7, 100 ； 2, 19· 74, 11.96 5 7.4, 45 ;5, 9.99, 8.8,： 10.3, 25 ;8, 7.87, 11.2, 26 13.8, 26 ;11， 5.96, 14.9, 34 16.6, 35 "4, 5.21， 17.0, 24 18.4, 32 ;17, 4.64, 19.1， 75 21.0, 43 ;20, 4.15, 21·4, 30 23.7, 20 ;23, 3.65, 24.3, 19 ； 26.4, 15 ;26, 3.26, 27.4, 11 31.2, 7 ； 29, 2.74, 32.6, 8 ； 38.8, 6 ； :32, 2.18, 41.3, 6 ； 29.8, 9 ； 35, 3.60, 24·7, 17 ； 17.6, 21 ;38, 3.86, 23.0, 14 ； 拉曼: 光譜（圖6) 120723.doc ϋ 4·5, 68 ; 3, 15.56, 5.7, 55 ; 4, 30 ; 6, 9.22, 9.6, 28 ; 7, 8.57, 9，7·41，11·9，30 ; 10，6.41， 以，5.80，15.3, 28 ; 13, 5.35, 15, 4.95，17.9, 28 ; 16, 4.81， 工8, 4·43, 20.0, 25 ; 19, 4.24, 21，3.95, 22.5, 15 ; 22, 3·75, 24, 3.45, 25.8, 11 ; 25, 3.38, ;27, 3.03, 29.4, 9 ; 28, 2.87, 30，2.44，36.9，5 ; 31，2_32, 33，2.13，42.4，6 ; 34，3.00, 36, 7.31，12.1，29 ; 37, 5.04, 39, 4.32, 20.6, 21 -41- 200815453 波數/cm_ 3066士 1.5 m，3060士 1.5 s，2946土 1.5 s，2863士 1.5 m，2779土 1·5 w，1624 士 1·5 s，1606 士 1·5 m，1444±1·5 m, 1328 士 1.5 m， 1261 土 1·5 m，1179土 1·5 m，1157士 1.5 m，1063士 1.5 w，1030土 1.5 m，1002士 1.5 s，896土 1.5 m, 831±1·5 m, 800士 1.5 m， • 764士 1.5 m，674士 1.5 m，621 士 1·5 m，504±1·5 m . IR光譜（圖9) 波數/cnT1 Ο 3306土 1.5 m，2943±1·5 m，2861 士 1.5 m，1658士 1.5 m，1626土 1.5 s， 1570土 1.5 m， 1525士 1·5 m， 1455±1.5 m, 1320士 1·5 s， 1261 士 1.5 m，1188士 1·5 m，1160土 1.5 m，1131 士 1·5 m，1104士 1.5 m, 1064士 1.5 m，1029士 1.5 m，833士 1·5 m，761 土 1.5 m， 706士 1.5 m，635土 1.5 m 【圖式簡單說明】 圖1展示本發明之形式A1之XRPD繞射圖。 圖2展示本發明之形式A2之XRPD繞射圖。 Ο β 圖3展示本發明之形式八3之XRPD繞射圖。 圖4展示本發明之形式A1之拉曼光譜。 - 圖5展示本發明之形式A2之拉曼光譜。 圖6展示本發明之形式A3之拉曼光譜。 圖7展示本發明之形式八丨之伙光譜。 圖8展示本發明之形式Λ2之IR光譜。 圖9展不本發明之形式Λ3之IR光譜。 120723.doc -42-

Claims (1)

1. 200815453 十、申請專利範圍： 1 · 一種製造對映異構富集或純的式I化合物以及其醫藥學上 可接受之衍生物、溶劑合物、互變異構體、鹽及多晶型 形式之方法，

   R1\ R3-

   ¥入R6 R7 其中 R1、R2、R3彼此獨立地為Η、A、芳基、雜芳基、Hal、 -(CY2)n-SA、-(CY2)n-SCF3、-(CY2)n-SCN、 -(CY2)n-CF3、-(CY2)n-〇CF3、R、環烧基、 -SCH3、-SCN、-CF3、-OCF3、·ΟΑ、 •(CY2)n-OH、-(CY2)n-C02R、-(CY2)n-CN、 -(CY2)n-Hal 、-(CY2)n-NR2 、（CY2)n-OA 、 (CY2)n-OCOA、-SCF3、(CY2)n-CONR2、 -(CY2)n-NHCOA、-(CY2)n-NHS02A、SF5、 Si(CH3)3、CO-(CY2)n-CH3、-(CY2)n-N-吼 口各 啶酮、（CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO、 (CH2)nCOOR 、 NCOOR 、 （CH2)nOH 、 NR(CH2)nNR2、C(OH)R2、NR(CH2)nOR、 NCOR、（CH2)n 芳基、（CH2)n 雜芳基、 (CH2)nR1 > (CH2)nX(CH2)n 芳基、（CH2)nX 120723.doc 200815453 (CH2)n 雜芳基、(CH2)nCONR2 、 XCONR(CH2)nNR2、N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n 芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)n 芳基、 N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX 芳基、N[(CH2)nXR] S02(CH2)n 芳基、N[(CH2)nNRCOOR] CO(CH2)n 芳基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n 芳 基、N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR 芳基、 N[(CH2)nNR2]S02(CH2)n 芳基、N[(CH2)nXR] 芳基、N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX雜 芳基、N[(CH2)nXR]S02(CH2)n 雜芳基、 N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n 雜芳基、 N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n 雜 芳基、 N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR雜芳基，且其中R1 與 R3 亦可一起為-N-C(CF3)=N_、-N-CR=N-或-N-N=N_，且其中非相鄰基團CY2可由X置 換， Y為 Η、A、Ha卜 OR、E-R1， E 為-NR^SCV、-NR^O-、NR^ONR1-、 -NR^COO- 、-NR^CS- 、-NR^CSNR1-、 -NR^COS-、NRYSO-、-NWCSS或-NR1·， A 為烷基或環烷基，其中一或多個H原子可由 Hal置換， Hal 為 F、Cl、Br 或 I， R 為Η或A，在偕位基團之情況下，R亦可一起 120723.doc 200815453 為-(ch2)5-、-(ch2)4-或 -(CH2)n-Z-(CH2)n， X 為 Ο、S 或 NR1， Q 為 CKb-E-CCHJpR1， Z 為 CH2、X、CHCONH2、CHfHOnNI^COOR1、 CHNR^OOR1、NCHO、CHCON(R1)2、 CHCCHdnCOOR1、NCOOR1、CH(CH2)nOH、 N(CH2)nOH、CHNH2、CH(CH2)nNR12、 CH(CH2)nNR12、C(OH)R1、CHNCOR1、 NCORi、Ν((：ϋ2)η 芳基、N(CH2)n 雜芳基、 CHR1、NR1、CH(CH2)n芳基、CH(CH2)n雜芳 基、CH(CH2)nR1 、 N(CH2)nCOOR1 、 CH(CH2)nX(CH2)n芳基、（：11(0：112)11乂((：112)11雜 芳基、NCCHOnCONCR1)】、NSOA1 、 CHS02N(R1)2 、 XCONR(CH2)nN(R1)2 、 NCO(CH2)n 芳基、NCO(CH2)nX 芳基、 NS02(CH2)n 芳基、NCO(CH2)n 芳基、 NCO(CH2)nNRi 芳基、NC〇(CH2)n 雜芳基、 NCO(CH2)nX雜芳基、NS〇2(CH2)n雜芳基、 NCO(CH2)nNRi 雜芳基、N(CH2)nNR2CH、 CHO(CH2)nN(R1)2、CHX(CH2)nN(R1)2、 NCO(CH2)nNR2， R 為未經取代之方基或雜芳基，或在至少一個 位置處經以下基團取代之芳基或雜芳基： 120723.doc 200815453 Hal、N〇2、CN、OR、A、-(CY2)n-〇R、 -OCOR、-(CY2)n_C02R、-(CY2)n_CN、 -NCOR、-COR 或-(CY2)n-NR2 或亦可經 Hal、 N02、CN、A、OR、OCOR、COR、NR2、 CF3、OCF3、OCH(CF3)2取代之芳基或雜芳 基， R7 為 (C=0)_R 、（C=0)-NR2、（OO)-OR、w A 5 且 η 為 0、1、 2、 3、4、 5、6 或 7， Ρ 為 0、1、 2、 3、4或 5，較佳為1或2， S 為 0、1、 2、 3或4， 尤其為0， 該方法 包含以 下步驟 • • a)使外消旋或非對映異構純的式ΙΑ化合物：

   其中 Ri、R2、R3及R6係如上文所定義， 且 R4、R5彼此獨立地為T-R1， 120723.doc 200815453 其中 τ 為-S〇2_、_c〇_、_C0NR1 ^-coo^-CS-'-CSNR1-、-COS·、-CSO-、_css或一單鍵， 與對映異構純的酒石酸衍生物反應以形成結晶複合 物， b)將步驟a)中形成之該複合物分離且以鹼處理， 及視情況 C)將對映異構進一步富集或純的式IA化合物轉化為其 他式I化合物。 2·如請求之方法，其中式以中之以與化5均為η。 3·如請求項1之方法，其中R4為Η且R5為甲基。 4·如睛求項1之方法，其係用於製備式ΙΒ之化合物：

   其中R4及R5係如請求項2及3中所定義。 5·如#求項1之方法，其中該酒石酸衍生物為（2/?，3Λ)·(-)-一 -〇-笨甲醯基酒石酸。 6·如請求項}之方法，其中獲得W2_二甲胺基-乙基）_3_ ((2及，4a*S，5i?，l〇b5>5-苯基-9-三氟甲基 _3,4,4a，5,6，10b-A 氫-2丑-哌喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基）-脲。 120723.doc 200815453 7. 一種 1-(2-二甲胺基_ 乙基）-3_((2及，4&5,57?，101^)-5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6，10b-六氫·2//·哌喃并[3,2-c]喹啉-2-基曱基）-脲。 8. 一種結晶形式A1之1-(2-二甲胺基-乙基）-3-((2 及，4&5,5及，101)5>5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6，10b-A 氫-2//-哌喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基）-脲，其具有以下數 據： XRPD繞射圖 編號，d/A，2Θ±0·1，1/1〇 1，13.90，6.35，100 ; 2，11.32，7.81，52 ; 3，9.74，9·07, 36 ; 4，8_51，10.38，27 ; 5，6.41，13.80，37 ; 6，5.40, 16.39，58 ； 7，4.86, 18.22，94 ； 8，4.78, 18.55, 49 ； 9, 4.35, 20.39, 55 ; 10, 4.30, 20.65, 54 拉曼（Raman)光譜 波數/crxT1 3059土 1.5 m，2948土 1.5 m，2922士 1.5 m，2897土 1.5 m, 2867士 1.5 m，2783士 1.5 m，1663土 1.5 w，1627士 1.5 s，1606士 1.5 m， 1587士 1.5 w，1457士 1.5 m，1374士:L5 w, 1346士;L5 w，1330士 1.5 m，1320土 1.5 w，1264土 1.5 w，1204士 1.5 w，1190士 1.5 w， 1159士 1.5 w，1132士 1.5 w，1083士 1.5 w，1064士 1.5 m，1029士 1.5 m， 1002土 1.5 m，955土 1.5 w，925士 1.5 w, 881 士 1.5 m， 831 士 1.5 m，797士 1.5 m，761 土 1.5 m, 746士 1.5 m，674士 1.5 m，621 土 1.5 w，507土 1.5 w，456士 1.5 w， IR光譜 120723.doc 200815453 波數/cm」 3452土 1.5 w，3301 士 1.5 m，3063土 1.5 w，3033±1·5 w, 2945士 1.5 m，2923士 1.5 w，2896士 1.5 w, 2863士 1.5 w，2830土 1.5 w， 1660士 1.5 m，1627士 1.5 s，1524士 1.5 w，1496士 1.5 w，1455士 1.5 m，1320土 1.5 s，1262土 1.5 m，1202士 1.5 w, 1189士 1.5 m， ^ 1161 土 1.5 m，1129土 1.5 m，1104士 1.5 s，1070士 1.5 m，1064土 * 1.5 w, 1029士 1.5 m， 952士 1.5 w， 941 士 1.5 w, 904士 1.5 w， 880土 1.5 w, 867士 1.5 w, 833士 1.5 m，827士 1.5 m，760土 1.5 m, (' 707土1.5 m，672士 1.5 w，644士1.5 w，635士 1.5 m, 505士1 v/， 455±1·5 w。 9. 一種結晶形式Α2之1-(2-二甲胺基-乙基）-3-((27?，4&5,57?，101^)-5·苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6，10b-A 氫-2//·哌喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基）-脲，其具有以下數 據： XRPD繞射圖 編號，d/A，2Θ士0.1，1/1〇 U 1, 23.71，3.7, 100 ; 2, 19.44, 4.5, 54 ; 3，15.41，5.7, 37 ; 4, 12.00, 7·4, 27 ; 5, 5.96，14.8, 25 ; 6, 5.36，16.5, 28 ; _ 7, 4.65, 19.1，93 ; 8, 4.56，19.5, 27 ; 9, 4.25, 20.9, 41 ; . 10，4·20，21.1，27 拉曼光譜 波數/cm'1 3060土 1.5 m，2946士 1.5 m，2865士 1.5 w，2779土 1·5 w，1624土 1.5 m, 1606土 1.5 m，1587士 1.5 m，1443士 1.5 m，1328士 1.5 120723.doc 200815453 m，1261 士 1.5 w，1179土 1·5 w，1157士 1.5 w，1063士l·5 w， 1030±1·5 m，1002土 15 m，896土 1·5 m，831 士 1.5 w，8〇〇士1·5 w，764土 1.5 m，745±1·5 w，674士 1.5 w，621 士 1.5 w，5〇4土 1.5 w IR光譜 波數/cnT1 • 3451 士 1.5 w，3306士 1.5 m，3064士 1.5 w，3032士 1·5 w，2943土 1.5 m，2924士 1·5 w，2896土 1.5 w，2861 士 1.5 w, 2828士 1·5 w， Ο 1658士 1.5 m，1626±1·5 s，1570士 1·5 m，1524士 1.5 m，1496士 1.5 w，1455土l·5 m，1320士 1.5 s, 1261 士 1.5 m，1202士 1.5 w， 1188士 1.5 m，1160±1·5 m，1131 士 1.5 m，1104士 1·5 s，1071 士 1.5 m，1064土 1·5 m，1〇29±1·5 m，954土 1.5 w，941 士 1·5 w， 904±1·5 w，880±1·5 w，869士 1.5 w，833±1·5 m，761 士 1·5 m， 706土 1·5 m，672土 1·5 w，645士 1·5 w，635士 1.5 m，503土 1·5 w， 455土 1·5 w ο 10. -種結晶形式A 3之1 - (2 -二甲胺基-乙基）-3 -((2及，4&5,5及，1〇1^)-5-苯基-9·三氟曱基-3,4,4a，5,6，10b-A 氫-2//-哌喃并[3,2-c]喹啉基甲基 > 脲，其具有以下數 據· 拉曼光譜 波數/cnT1 3066士 1.5 m，3060士 1.5 s，2946士1.5 s，2863土 1·5 m，2779土 1.5 w，1624土 1·5 s，1606±1·5 m，1444土 1·5 m，1328土 1·5 m， 1261 士 1.5 m，1179士 1·5 m，1157土 1·5 m，1063土 1.5 w，1030土 120723.doc 200815453 1.5 m5 l〇〇2±1.5 s5 896±1.5 m3 83 1±1.5 m5 800±i.5 m? 764±1.5 m，674±1.5 m，621 土 1.5 m，504±1·5 m IR光譜 波數/cnT1 3306±1·5 m，2943土1.5 m，2861±1·5 m，l658士K5 m，1626士 1.5 s5 1 570±1.5 1525±1.5 m, 1455±1.5 132〇±1.5 s, 1261 士 1.5 m，1188士 1.5 m，1160±1·5 m，1131±1.5 m，1104士 1.5 m，1〇64±1·5 m，1〇29士1.5 m，833±1·5 m，761±1·5 m， 7 0 6 土 1.5 ni，6 3 5 士 1 · 5 m o 11. 一種 1-(2-二甲胺基-乙基）·3-((2及，4as，5i?，1〇b5i)_5 苯基 二氟甲基-3,4,4a，5,6，10b·六氫 _2/f-哌喃并[3,2-c]喹啉-2_ 基甲基)-脲之用途，其係用於製備藥物。 12. —種結晶形式A1之Η、二甲胺基-乙基 苯基三氟甲基_3,4,4a5,6，1〇b_A 氫-2//-哌喃并[3,2-c]喹啉-2-基甲基）-脲之用途，其係用 於製備藥物。 13· —種結晶形式A2之1-(2•二甲胺基-乙基）-3-((2i?，4a*S，5$，l〇b*S)_5-苯基-9-三氟甲基-3,4,4a，5,6，10b-A 氫-2//-派喃并[3,2-c]喹啉-2-基曱基）-脲之用途，其係用 於製備藥物。 14. 一種結晶形式A3之1-(2-二曱胺基-乙基）-3-((27?，4&5,57?，1〇1)5>5_苯基-9_三氟曱基-3,4,4&，5,6，101^六 氫-2/ί-旅喃并[3,2-c]喹啉基曱基兴脲之用途，其係用 於製備藥物。 120723.doc -9- 200815453 1 5 ·如請求項11至14中任一項之用途，其係用於製備用於可 受有絲分裂馬達蛋白Eg5之抑制、調節及/或調變影響之 疾病的藥物。 16 ·如請求項11至14中任一項之化合物之用途，其係用於製 備用以治療及預防癌症疾病之藥物。 17·如請求項16之用途，其中該等癌症疾病係與以下腫瘤之 群中之腫瘤相關：鱗狀上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、 腎腫瘤、頭頸腫瘤、食道腫瘤、子宮頸腫瘤、甲狀腺腫 瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖 道腫瘤、淋巴系統腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤及/或肺腫瘤。 18·如請求項17之用途，其中該腫瘤係來源於單核細胞性白 血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、神經膠母細胞瘤 及乳癌及結腸癌之群。 19·如請求項18之用途，其中待治療之該癌症疾病為血液及 免疫糸統之腫瘤。 20·如請求項19之用途，其中該腫瘤係來源於急性骨髓性白 血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病及/或慢性 淋巴性白血病之群。 21_ —種對映異構富集或純的式IA&IB之化合物， R4 I 广R5

   120723.doc 200815453 R4 ，N、r5

   IB 其中R1、R3、R4、R5及R6具有請求項1之定義。 u 120723.doc -11 -