JPH11506772A

JPH11506772A - 抗ウイルス化合物

Info

Publication number: JPH11506772A
Application number: JP9501315A
Authority: JP
Inventors: ミラー，ショーン・シー; ビクター，フランツ; サトルバーグ，トーマス・アール・エス; スピッツァー，ウェイン・エイ; テッブ，マーク・ジェイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1999-06-15
Also published as: HUP9900865A3; BR9608571A; HUP9900865A2; US5545653A; WO1996040124A1; EP0862430A1; IL122377A0; CA2223299A1; EP0862430A4; IL122377A; AU5982496A; KR19990022363A

Abstract

(57)【要約】本願はライノウイルス、腸内ウイルス、カルディオウイルス、ポリオウイルス、Ａ及びＢグループのコクザッキーウイルス、エコーウイルス及びメンゴウイルスの如きピロルナウイルスの生育を阻止する一連のベンツイミダゾール化合物を提供することにある。これらの化合物はまた、更なるベンツイミダゾール抗ウイルス化合物の製造中間体としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】抗ウイルス化合物ウイルス性上気道疾患である通常のカゼの発生は計り知れない。米国だけでも年間発生件数はほぼ１０億件といわれている。ライノウイルスは、ピコルナビリデエ族の一員であり、ヒトの通常のカゼの主要原因である。ライノウイルスの１１０株以上が同定されているので、実用的ライノウイルスワクチンの開発は不可能であり、化学療法剤によるアプローチが好ましく思われる。ピコルナウイルスファミリーの他の一員は腸内ウイルスであり、約８０のヒト病原菌を含んでいる。これらの腸内ウイルスの多くは、カゼ症状をひきおこす。他のものはポリオ、結膜炎、無菌性の髄膜炎や心筋炎の様なより深刻な病気をひきおこしうる。ライノウイルス感染に関係する病気は鼻の分泌物と閉塞で証明される。更に、中耳炎になったり、気管支炎の進行を促進し、副鼻腔炎を悪化させ、そして喘息性アルトクリス(altoclis)沈降をきたす。多くの人が単なるいらいらと考えているが、さもなけば健康人にしばしば発生することと従業員長期欠勤と医者訪問による経済的重要性のために広範な研究対象となっている。インビトロでウイルスの生育を抑制する化学物質の能力はウイルススプラーク抑制試験や細胞変性試験(ＣＰＥ)を使って簡単に調べることが可能である。Ｓim inoff著Ａpplied Ｍicrobiology,９(1),６６(１９６１)参照。ライノウイルスの様なピコルナウイルスを阻止する化学物質は沢山同定されているが、多くは、１)活性のスペクトルが限定されているため、２)望ましくない副作用のため、３ )動物又はヒトの感染又は病気を防ぐことができないために、受け入れられていない。Ｒobert Ｂ．Ｂelshe編Ｔextbook of Ｈuman Ｖirology,１６章“ ライノウイルス” Ｒoland Ａ．Ｌevandowski,３９１〜４０５(１９８５)参照。ライノウイルス阻止剤に伴う認識された治療ポテンシャルと現在迄の拡大された研究努力にかかわらず、実行可能な治療剤がまだ出現していない。例えば抗ウイルス性ベンツイミダゾール化合物が米国特許Ｓer．Ｎo．４,００８,２４３、４,０１８,７９０、４,１１８,５７３、４,１１８,７４２及び４,１７４,４５４に開示されている。従って、ライノウイルス(牛及びヒト)の如きピコルナウイルス;ポリオウイルス、Ａ及びＢグループのコクザッキーウイルス又はエコーウイルスの如き腸内ウイルス;エンセフアロミオカルディティスウイルス(ＥＭＣ)の如きカルディオウイルス及び足と口病ウイルスの如きアプトウイルスを阻止する新規ベンツイミダゾール化合物を提供することが本発明の主目的である。本発明は下記式Ｉの化合物 (式中、aは１、２、３、又は５であり、各Ｒは独立して、水素、水酸基、チオール、ハロゲン、シアノ、シアノ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＣl₃、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルを意味し、Ｒ⁰は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味し、Ｒ²は水素、アミノ、−ＮＨＣ(Ｏ)( Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)又は−ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)を意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール−２−イル、２−アセタミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂−Ｒ⁴ 又は下記式の基を意味し、Ｒ⁴はジメチルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル又はトリフルオロメチルを意味し、Ｒ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを形成してもよい。但し、aが１のときはＲが水素、Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、クロル、ブロム、ヨード、ニトロ又はトリフルオロメチルでない。) 又はその薬学的に許容される塩である。本発明はまた、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤又は賦形剤との組み合わせからなる薬学的製剤を提供することにある。本発明はまた、必要としているホストに対し、式Ｉの化合物(式中、a、Ｒ、Ｒ⁰ 、Ｒ²及びＲ³は前掲と同じ。)又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなるピコルナウイルスの阻止方法を提供する。本発明は抗ウイルス剤として有用な、上記式Ｉのベンツイミダゾール化合物に関する。この様な化合物はまた、種々のビニルアセチレンベンツイミダゾール化合物の様な更なる抗ウイルス化合物の製造のためにも有用である。ここに記載の全ての温度は摂氏(℃)である。ここに採用している測定単位は、容量単位である液体を除き、全て重量単位である。ここに使用する用語“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル”は１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、neo−ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。用語“Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル” にはその定義内において、用語“Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル”を含む。用語“Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル”は２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルケニル鎖を意味する。典型的Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニルにはエテニル、プロ−１−ペニル、イソプロペニル、ブテ−２−エニル、イソブテ−１−エニル、sec−ブタ−２− エニル、ペンテ−４−エニル、ペント−１−エニル、ヘキセ−３−エニルなどを含む。 “ハロ”はクロル、フルオロ、ブロム又はヨードを意味する。 “ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル”は１,２,３個のハロゲンを有する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルにはクロロメチル、２−ブロモエチル、１−クロロイソプロピル、３−フルオロプロピル、３−ブロモブチル、３−クロロイソブチル、ヨード−t−ブチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２−クロロ−ヨードエチル、２,３−ジブロモプロピルなどを含む。 “シアノ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル”はシアノ基を有する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的シアノ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルには、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノイソプロピル、３−シアノプロピル、３−シアノブチル、シアノ−t−ブチルなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ”はイオウ原子に結合した１〜４個の炭素を有する直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオには、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ”は酸素原子に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル”はカルボニル基に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルコキシを意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ”はカルボニルオキシ基に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルコキシを意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシにはメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ”はカルボニルアミノ基に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルコキシを意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノには、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ“はアミノ基に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、sec− ブチルアミノなどを含む。 “ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノ”は共通のアミノ基に結合する炭素数１〜４個を有する２つの直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノには、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ブチルメチルアミノ、sec−ブチルエチルアミノなどを含む。 “Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル”はカルバモイル基の窒素原子に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄ )アルキルカルバモイルには、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−t−ブチルカルバモイルなどを含む。 “Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル”はカルボニル基に結合する炭素数１〜３個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルには、エタノイル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどを含む。 “Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ”はカルボニルオキシ基に結合する炭素数１〜３個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシには、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシなどを含む。 “Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノ”はカルボニルアミノ基に結合する炭素数１〜３個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルアミノには、エタノイルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル”はスルフィニル基に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニルには、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどを含む。 “Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル”はスルホニル基に結合する炭素数１〜４個の直鎖又は分枝アルキル鎖を意味する。典型的Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルには、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを含む。 “置換フェニル”は１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル環を意味する。 “置換Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル”は１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルで置換されたシクロアルキルを意味する。上記の如く、本発明は式Ｉで定義された化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物は一般的には中性であるが、十分に酸性、塩基性又は両方の官能基を持ちうる。従って、無機塩基、無機酸、有機酸のいかなるものとも反応し、薬学的に許容される塩を形成する。ここで用いられている用語“薬学的に許容される塩”は生体に対して実質的に無毒である上記式の化合物の塩を指す。典型的薬学的に許容される塩には、本発明の化合物と鉱酸、有機酸、無機酸との反応で製造されるこの様な塩を含む。この様な塩は酸及び塩基付加塩として知られている。酸付加塩を形成するためによく使用される酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。この様な薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレイト、オキザレート、マロネート、サクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１,４−ジオエート、ヘキセン−１,６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、タータレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレートなどである。好ましい薬学的に許容される酸付加塩は塩酸や臭化水素酸の如き鉱酸と形成する塩、及びマレイン酸やメタンスルホン酸の如き有機酸と形成する塩である。塩基付加塩には、アンモニウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などの有機塩基から誘導されるものを含む。本発明のこの様な塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カリウム塩とナトリウム塩の形は特に好ましい。本発明の塩の一部を形成している特定の対イオンは、全体として塩が薬理学的に許容され、そして対イオンが全体として好ましくない性質に貢献しない限り、臨界的性質なものでないと理解されるべきである。本発明の好ましい化合物は aが１,２、又は３であり、各Ｒが独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノ又は−ＯＣＦ₃であり、Ｒ⁰が水素、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、Ｒ²がアミノであり、Ｒ³がチアゾール−２−イル、フェニル、置換フェニル又は−ＳＯ₂−Ｒ₄であり、Ｒ₄がＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノ又はフェニルである、化合物、又はその薬学的許容される塩である。これらの好ましい化合物の中で、更に好ましい化合物は、式Ｉにおいて、 aが１又は２で、各Ｒが独立して水素原子、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はジメチルアミノで、Ｒ⁰が水素で、Ｒ³がチアゾール−２−イル、フェニル又は−ＳＯ₂−Ｒ₄で、ある化合物又はその薬学的に許容される塩である。これらの好ましい化合物の中で、下記式で表される化合物、 (式中、Ｒは独立して水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル又はジメチルアミノを意味し、Ｒ³は−ＳＯ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)₂又は−ＳＯ₂−Ｎ(ＣＨ₃)₂を意味する。) 又はその薬学的に許容される塩が更に好ましい。これらの化合物の中で、最も好ましい化合物は、又はその薬学的に許容される塩である。他の好ましい化合物群は、下記式で表される化合物、 (式中、aは１、２又は３を意味し、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシを意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、チアゾール−２−イル又は−ＳＯ₂−Ｒ⁴を意味し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、フェニル、ジメチルアミノ又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを意味する。) 又はその薬学的許容される塩である。他の好ましい化合物群は下記式で表される化合物、 (式中、aは１、２又は３を意味し、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシを意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、チアゾール−２−イル又は−ＳＯ₂−Ｒ⁴を意味し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、フェニル、ジメチルアミノ又はＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを意味する。 )又はその薬学的に許容される塩である。式Ｉで表される化合物はこの技術に詳述されている手法で合成してもよい。例えば、このケトン化合物は、ここに引例として合体されているパゼットらの米国特許Ｓer．Ｎｏ．４,１１８,７４２と実質的に同様にして合成してよい。一般的には、パゼットらはこのケトン化合物を３,４−ジアミノベンゾフェノンの閉環と、ついでスルホニルハライドとの反応により、目的とする化合物を合成することを記述している。更には、式Ｉで表される化合物は次の反応スキームIIに従って合成してもよい。 (式中、Ｘはシアノ、−ＣＯＯＲ'(但し、Ｒ'はＣ₁〜Ｃ₄アルキル)を意味し、Ｘ'はハロゲンを意味し、Ｒ”は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを意味し、a、Ｒ、Ｒ⁰、Ｒ²及びＲ³は前掲と同じ。) 上記反応スキームIIは反応１〜４を行うことで達成される。１つの反応が完結すると、所望により、公知の方法でその中間体を単離してもよい。例えば化合物を結晶化し、ついで濾過してもよいし、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくは傾斜により除去してもよい。中間化合物は、所望により、上記反応スキームの次の工程に入る前に、結晶化や、シリカゲル又はアルミナの様な固体支持体上で、クロマトグラフィーの如き通常の技術で、更に精製してもよい。反応II．１は、まず適当な置換ハロ−ニトロアニリンと適当な置換フェニルアセトニトリル又はベンゾエートを１〜２４時間、約−１０℃〜約４０℃に、有機溶媒中で塩基と接触することによって、ケトン前駆体を与える。この反応は典型的には、当量の反応物を２当量の塩基の存在下行われる。典型的塩基には、水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキサイド、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)を含む。好ましい塩基はカリウムt−ブトキサイドである。この反応に使用する適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどである。溶媒の選定は、使用する溶媒が進行中の反応に不活性であり、反応物が目的とする反応をするに十分溶解される限りおいて臨界的でない。ケトン前駆体は、反応が０℃で始まり、室温に移行するときは、約１〜１５時間で一般的に合成される。ケトン前駆体は、好ましくは前もって抽出又は精製することなく、同じ反応混合物中で酸化される。特に、ケトン前駆体が約０℃〜約３０℃で、３０分〜１５時間、酸化剤と反応され、対応するケトン化合物を与える。典型的酸化剤は、過酸化水素、酸素及び空気である。酸素又は空気を典型的には、反応混合物に泡だてて行なう。好ましい酸化剤は過酸化水素で、好ましくは３０％溶液のものである。反応は０℃と室温間で行うと、ケトンは一般的には約３０分〜５時間で生成する。反応が完了していることを保証するために、ＴＬＣでモニターすることが好ましい。反応II．２では、ケトンのニトロ置換基は常法に従い還元されて、対応するジアミノベンゾフェノン化合物を与える。例えば、反応II．１から抽出したケトンと水素ガスをエタノール又はテトラヒドロフラン及び触媒下、結合させるなどして、ニトロ置換基を接触還元してもよい。好ましい触媒は炭素担持パラジウム又はラネーニッケルである。使用する溶媒は進行中の反応に不活性であり、そのニトロ反応体力目的とする反応を起こすために十分溶解される限りにおいて臨界的でない。水素ガスは典型的には圧力６０psi、好ましくは３０psi又は約３０psi にして、使用される。反応温度が約０℃〜約４０℃の範囲で行われると、約１〜２４時間後にこの反応は一般的に実質的に完了する。反応は約２０℃〜約３０℃ の範囲で、約２〜５時間で好ましく行われる。反応II．３では、反応II．２から抽出されたジアミノベンゾフェノン(式中Ｒ ”は水素原子)は上に詳記した方法に実質的に従って、式Ｒ₄−ＳＯ₂−ハライドの適当に置換したスルホニルハライドでスルホニル化し、対応するスルホナミドベンゾフェノン化合物を与える。反応II．４では、まずスルホナミドベンゾフェノン化合物をイルプロパノールの如きアルコール中で塩基にさらし、ついでブロムシアンと反応させることにより、ニトリル中間体を経由して、反応II．３からの抽出化合物が閉環される。典型的には、スルホンミドベンゾフェノンとの塩基は約０℃〜約３０℃で行われる。好ましい塩基は水酸化ナトリウムであり、好ましくは水溶液(約１〜４Ｍ)の形で添加される。スルホナミドベンゾフェノンは完全に溶解すると、生じた溶液をブロムシアンと結合される。ブロムシアンは典型的には溶液の形(例えばアセトニトリル中３〜７Ｍ)で添加される。反応混液が室温で撹拌されると、反応は１〜１８時間後に一般的に完了する。しかし、ある場合には、ニトリル中間体が反応の開始の１０〜２０分以内に反応混液から沈澱する。目的とするケトンを形成させるために、この沈澱物を抽出し、イソプロパノールの如きアルコール性溶媒中１〜４時間還流させると式Ｉで表される目的とするケトン化合物を与える。式Ｉの化合物(式中Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルである。 )を合成するために、上記反応II．１に使用される下記式で表わされる化合物、 (式中Ｒ"はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル又は置換フェニルを意味し、Ｘ'及びＲ⁰は上記と同じ。) は、下記式で表わされる化合物、 (式中、Ｙはクロル又はフルオロを意味する。但し、Ｘ'がフルオロのときはＹはクロルでない。)のクロル又はフルオロ置換基を式ＮＨ₂Ｒ³(式中Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、フェニル、又は置換フェニルである。)で表わされる２級アミンと有機溶媒中で置換することによって合成される。この反応は炭酸カリウムや過剰量の２級アミンの如き酸捕獲剤を必要に応じて加えて行われる。典型的溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどである。約２０℃〜８０℃の温度で行なうと、この反応は一般的に１〜２０時間で完了する。生じたアルキル化されたハロニトロアニリンは、ついで反応スキームII(上記)で述べた様にして反応される。式Ｉの化合物[式中、Ｒ²は−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆)(アルキル)又は−ＮＨＳＯ₂ (Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)である]を式Ｉの化合物(Ｒ²はアミノ基である。)を常法に従って、アシル化またはスルホニル化することによって合成してもよい。例えば、アミン化合物は、適当なアシルハライド、イソシアナート又はクロロホルメイトで、好ましくは３級アミン、好ましくはトリエチルアミンの如き酸捕獲剤の存在下、アシル化してもよい。好ましいアシル化剤は無水酢酸である。反応は典型的には、約−２０℃〜約２５℃で行われる。この反応の典型的溶媒はエーテル、クロル化炭化水素、好ましくはジエチルエーテル、クロロホルム又はメチレンクロライドである。アミンは適当に置換されたスルホニル化剤で非プロトン性溶媒中でスルホン化してもよい。典型的スルホン化剤には、適当に置換したスルホニルハライド又はスルホン酸無水物を含む。好ましいスルホン化剤は、式(Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル)−ＳＯ₂Ｃlで示されるスルホニルクロライドである。反応は典型的には、テトラヒドロフランの如き非プロトン性溶媒中、約−３０℃〜約５０℃で行われる。アミン反応物は、一般的には、アシル化剤又はスルホニル化剤に対して当量用いられ、好ましくは３級アミンの如き酸捕獲剤(当量)の存在下行われる。この反応の好ましい酸捕獲剤はＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)である。本発明の化合物の最初の出発物質として用いられる化合物は公知であり、市販品として入手できない場合、公知の常法により容易に合成できる。上記の反応を遂行するに当たって、生じうる二次反応を防止するために、反応物に化学的保護基を導入することは望ましいかも知れない。反応物に存在しうるアミノ、アルコール、アルキルアミン又はカルボキシル基は目的とする反応に悪影響しない標準的アミノ−又はカルボキシ保護基を用いて保護してもよい。保護基は公知の方法に、同時的に或いは引続いて除去してもよい。本発明の薬学的に許容される塩は、典型的には式Ｉの化合物と当量又は過剰量の酸又は塩基と反応させることにより形成される。反応物は相互溶媒、酸付加塩に関してはジエチルエーテル又はベンゼン、塩基付加塩に関しては水又はアルコール中で一般的に結合される。塩は通常約１時間〜約１０日で溶液から沈澱し、濾過又は他の常法により抽出しうる。次の製剤、実施例は更に本発明の特別な観点を表わす。しかしこれらの実施例は例示的目的のみであって、いかなる点においても本発明の範囲を限定する目的でなくかつその様に解釈されるべきでないと理解されるべきである。以下の製剤例、実施例において、融点、核磁気共鳴、電子衝突マススペクトル、フィールド脱着マススペクトル、高速原子衝撃マススペクトル、赤外部吸収スペクトル、紫外部吸収スペクトル、元素分析、高速流体クロマトグラフィー、薄層クラマトグラフィーは、それぞれm．p．、ＮＭＲ、ＥＩＭＳ、ＭＳ(ＦＤ)、ＭＳ(ＦＡＢ)、ＩＲ、ＵＶ、分析値(Ａnalysis)、ＨＰＬＣ、ＴＬＣと略記する。ＭＳ(ＦＤ)データは特にことわりのない限り、マスナンバーとして表示する。更に、ＩＲスペクトルに挙げる最高吸収は関心のためだけであり、観察した最高値の全てではない。ＮＭＲに関連して、Sはジングレット、dはダブレット、ddは２つのダブレット、tはトリプレット、qはカルテット、mはマルチプレット、dmは２つのマルチプレットの略号であり、br.s、bd.dN br.t及びbr.mはブロードシングレット、ダブレット、トリプレット、マルチプレットをそれぞれ意味する。Ｊはヘルツ(Ｈerz )における結合定数を示す。特にことわらない限り、ＮＭＲデータは主題の化合物の遊離塩基についてである。 ric ＱＥ−３００３００ＭＨz機を用いて得た。化学シフトは◇δ値(テトラメチルシランからの百万downfield当りの分)で表されている。ＭＳ(ＦＤ)スペクトルは炭素デンドライトエミッターを使用するＶarion−ＭＡＴ７３１スペクトロメーターで測定した。ＥＩＭＳスペクトルは、Ｃonsolidated Ｅlectrodynamic s Ｃorporation製ＣＥＣ２１−１１０機で得た。ＩＲスペクトルはＰerkin− Ｅlmer２８１機で得た。ＵＶスペクトルはＣary１１８機で得た。ＴＬＣはＥ．Ｍerck製シリカゲルプレート上で行った。融点は未補正である。実施例１Ａ．３−アミノ−４−ニトロ−４'−フルオロベンゾフェノンジメチルホルムアミド２００ml中の５−クロロ−２−ニトロアニリン(１７.２５g,１００mmol)と４−フルオロフェニルアセトニトリル(１２ml，１００mmol) の冷溶液(０℃)に窒素雰囲気下、カリウムt−ブトキサイド(２２.４４g,２００m mol)を加えた。生じた混液を室温に加温し、一夜反応した。ＴＬＣ(溶離液：ヘキサン中４０％エチルアセテート)を用いて、反応が完了したのを確認し、反応混液を０℃に冷却し、３０mlの過酸化水素を加えた。ＴＬＣ(溶離液;ヘキサン中４０％エチルアセテート)を用いて反応が完了したのを確認し、反応混合物をＩＮ塩酸水１リッターに注ぎ、黄橙色沈澱物を与えた。この沈澱物を濾過により単離した。収率:２３.３g(８９％) Ｂ．３,４−ジアミノ−４'−フルオロベンゾフェノンテトラヒドロフラン(２５０ml)とエタノール(２５０ml)中の実施例１Ａの表題の化合物(２１ｇ)の溶液に３.０gのラーネィニッケル触媒を加えた。生じた反応混合物を１夜３０psiの水素ガス下撹拌し、ついで濾過した。生じた濾過物を減圧下濃縮し、黄色固体を得た。これは生成することなく使用した。Ｃ．４−アミノ−３−イソプロピルスルホナミド−４'−フルオロベンゾフェノン無水メチレンクロライド(１６０ml)と無水ピリジン(３２ml)中、実施例１Ｂの表題の化合物(１８.１４g、７９mmol)の溶液にイソプロピルスルホニルクロライド(１３.２５ml、１１８mmol)を加えた。生じた混液を室温で、窒素ガス下および５時間反応させた。ＴＬＣ(溶離液：エチルアセテート)で反応の完了を確認し、反応混液を１Ｎ塩酸水４００mlに注いだ。生じた混液を３００mlのエチルアセテートで希釈し、生じた相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して暗赤色ガムを与えた。このガムを予備ＨＰＬＣ(勾配溶離液：ヘキサン中３０〜６０％エチルアセテート)を用いて精製した。目的とする化合物を含むフラクションを合し、減圧下乾燥し、１７.１１gの黄色ガムを得、これを更に精製することなく使用した。収率:６５％イソプロパノール(１００ml)中実施例１Ｃの表題の化合物(１７.１１g、５１m mol)と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２５ml)の溶液に、５Ｍブロムシアン(１０m l)を加えた。生じた反応混液を室温で、およそ３０分間反応させると、沈澱を生じた。この沈澱を濾過して単離し、１１.６８gの固体を与えた。この固体を２５０mlのイソプロパノールに再度懸濁させ、生じた混液を全ての物質が溶解するまで還流させ、ついで冷却させると、１０.０gの表題の化合物(結晶)を得た。収率:５５％元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５６.５０;Ｈ,４.４６;Ｎ,１１.６３; 分析値:Ｃ,５６.７１;Ｈ,４.４８;Ｎ,１１.８２. ＭＳ(ＦＤ):３６１. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３２(d,Ｊ＝７Ｈz,６Ｈ);３. ９６(septet,Ｊ＝７.０Ｈz,１Ｈ); ７.３４−７.４４(m,５Ｈ);７.６３(dd,Ｊ＝１,６８.３Ｈz,１Ｈ); ７.７９−７.８３(m,２Ｈ);７.９５(d,Ｊ＝１.５Ｈz,１Ｈ). 実施例２Ａ．４−アミノ−３−イソプロピルスルホナミド−４'−ジ(メチル)アミノベンゾフェノン実施列１Ｃの表題の化合物(２g)、炭酸カリウム(２ｇ)及び無水ジメチルアミン (１００ml)の溶液をおよそ１６時間、１２０℃で反応させた。反応混液を減圧下乾燥し、残渣を与えた。この残渣をエチルアセテートと１Ｎ塩酸水の混液に懸濁させた。目的とする表題の化合物を有機相から抽出し、更なる精製をすることなく使用した。実施例３Ａの表題の化合物(３５.６４g、９８.６mmol)、イソプロパノール(４００ml)と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(５０ml)の冷溶液(０℃)に５Ｍブロムシアン(１９.８ml、９８.６mmol)を加えた。生じた混液を室温まで加温すると黄褐色の沈澱を与えた。この沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗滌し、減圧下乾燥した。収率:２８.８g(７６％) ＭＳ(ＦＤ):３８６． ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２５(d,６Ｈ);３.０５(s,６Ｈ )３.９０(m,１Ｈ);６.８０(d,２Ｈ);７.２５−７.８５(m,７Ｈ). 実施例３上記の化合物は実施例１Ａ−Ｄの方法と実質的に同じ様にして合成した。ＭＳ(ＦＤ):３６１.２． ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２５(d,６Ｈ);３.９５(m,１Ｈ );７.２５−７.７０(m,６Ｈ);７.９５(s,１Ｈ); ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３３９７,３０１６,１６４０,１６０４,１５８８,１５４１ ,１４４３,１３８７,１３６１,１２８４,１２７１,１１５５,１０４４,８４０cm^- ¹ . 下記の化合物は、特にことわりのない限り、実施例１Ａ−Ｄの方法と実質的に同様にして合成した。実施例４ＭＳ(ＦＤ):３５７． ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３６(d,Ｊ＝６.７Ｈz,６Ｈ); ２.３８(s,３Ｈ);３.６０(septet,Ｊ＝６.７Ｈz,１Ｈ);６.５０(br.s,２Ｈ);７. ２５(d,Ｊ＝４.７Ｈz,１Ｈ);７.４５(m,１Ｈ);７.５７(m,２Ｈ);７.７８(m,２Ｈ ) ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３３９８,２９８５,１６４５,１６０８,１３６１および１２７９cm^-1. 実施例５元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５３.８２;Ｈ,３.９９;Ｎ,１１.０８; 測定値:C,５３.６３;Ｈ,３.９０;Ｎ,１１.０３. ＭＳ(ＦＤ):３７９.３. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);３.９５(m,１Ｈ );７.３１−７.６５(m,７Ｈ);７.９５(m,１Ｈ); ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３５０７,３３９７,２９８２,１６４０,１５９４,１５４１ ,１４４２,１３６１,１３２４,１２６６,１１５５,１１２４,１０４５,９８９cm^- ¹ . 実施例６ＭＳ(ＦＤ):４２７． ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２５(d,６Ｈ);３.９５(m,１Ｈ );7.２８(d,１Ｈ);７.４４(s,２Ｈ);7.５０−７.６５(m,４Ｈ),７.８２(d,１Ｈ) ;７.９５(s,１Ｈ); ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３５０７,３３９7,２９８２,１６４０,１６０４,１５４１, １４４３,１３８７,１３６１,１２６２,１１７４,１１５６,１１３４,１０４４, ９２０cm^-1. 実施例７ＭＳ(ＦＤ):３６２.１ ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ２.９５(s,６Ｈ);７.３１−７.７５(m,８Ｈ);７.９５(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３５０４,３４６１,３３９７,２９７７,１６３７,１６０３ ,１５８６,１５３８,１４４５,１３９０,１２８５,１１７０,１０５３,９７０, ８４０cm^-1 実施例８元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５３.８２;Ｈ,３.９９;Ｎ,１１.０８; 測定値:Ｃ,５３.６３;Ｈ,４.０５;Ｎ,１１．３３. ＭＳ(ＦＤ):３７９.１ ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,Ｊ＝２.４Ｈz,６Ｈ); ３.９５(septet,Ｊ＝２.４Ｈz,１Ｈ);７.３５(d,Ｊ＝２．５Ｈz,１Ｈ);７.４６( s,２Ｈ);７.５６−７.８０(m,３Ｈ);７.７５−７.８５(m,１Ｈ);７.９４(s,１Ｈ ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４８０,１６４９.４,１５９９.２,１５４５.２,１５１２ .４,１３６０,１３１２.７,１２９０,１１８０.６,１１２０.８,１０４６.５,５８４.６cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ λmax＝３２１.５nm(Ｅ＝１５６３７);２４８.０nm(Ｅ＝１３８５６):２１１.５nm(Ｅ＝２７８２１). 実施例９元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＦＮ₃Ｏ₄Ｓ: 計算値:Ｃ,５５.２３;Ｈ,４.６３;Ｎ,１０.７３; 測定値:Ｃ,５５.１２;Ｈ,４.６５;Ｎ,１０.５３. ＭＳ(ＦＤ):３９１.２ ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２９(d,Ｊ＝２.２Ｈz,６Ｈ); ３.９３(septet,Ｊ＝２.２Ｈz,１Ｈ);７.９５(s,３Ｈ);７.２８−７.３８(m,２Ｈ);７.５２−７.６４(m,３Ｈ);７.９０(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３３９７.１,１６３９.７,１６０８.８,１５７９.９,１５４２.３,１５１８.２,１４４２,１２７９cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ λmax＝３１８nm(Ｅ＝２２０７０);２４７nm(Ｅ＝１２１０７) ;２１１nm(Ｅ＝３１７８４). 実施例１０上記化合物は実施例２９Ａ−Ｅと実質的に同様にして合成した。元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂: 計算値:Ｃ,７３.４５;Ｈ,４.９９;Ｎ,１２.２４; 測定値:Ｃ,７３.３１;Ｈ,５.０８;Ｎ,１２.１１. ＭＳ(ＦＤ):３４３. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;ＣＤＣl₃):δ３.９０(s,３Ｈ);５.１９(s,２Ｈ);７ .０７−７.８３(m,１２Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３５０６.１,３４０６.７,３０１２.２,１６３１,１６１０ .７,１５２６.９,１５１５.２,１４５４.５,１２７４.４,１２５４.８,１２１９ .２,８３６.３cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ λmax＝３３０nm(Ｅ＝１７２００);２１３nm(Ｅ＝３５９００) . 実施例１１元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃ＯＳ: 計算値:Ｃ,５６.５０;Ｈ,４.４６;Ｎ,１１.６３;Ｓ,８.８２; 測定値:Ｃ,５６.６１;Ｈ,４.４９;Ｎ,１１.５２;Ｓ,８.７０. ＭＳ(ＦＤ):３６１. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);３.９５(m,１Ｈ );７.２０−７.７０(m,８Ｈ);７.９８(s,１Ｈ). 実施例１２ＭＳ(ＦＤ):３６１. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;ＣＤＣl₃):δ１.４４(d,Ｊ＝６.９Ｈz,６Ｈ);３.６８(septet,Ｊ＝６.９,１Ｈ):６.２６(s,２Ｈ);７.２９(m,２Ｈ);７.４８(m,２Ｈ );７.６１(m,１Ｈ);７.８５(dd,Ｊ＝１.０,６.８,２Ｈ). 実施例１３ＭＳ(ＦＤ):３５７. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３２(d,Ｊ＝６.６Ｈz,６Ｈ); ２.３４(s,３Ｈ);３.９２(septet,Ｊ＝６.６Ｈz,１Ｈ);７.０２(d,Ｊ＝８.５Ｈz ,１Ｈ);７.１２(m,２Ｈ);７.４４(d,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ);７.５６(m,２Ｈ);７. ７３(m,３Ｈ). 実施例１４元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５５.５１;Ｈ,４,９２;Ｎ,１０.７９;Ｓ,１６.４６; 測定値:Ｃ,５５.６０;Ｈ,４.６３;Ｎ,１０.５８;Ｓ,１６.２２. ＭＳ(ＦＤ):３８９. 実施例１５ＭＳ(ＦＤ):４０５. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);２.８２(s,３Ｈ );３.９６(m,１Ｈ);７.３０−７.７０(m,８Ｈ);７.９８(s,１Ｈ). 実施例１６ＭＳ(ＦＤ):４２１. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);３.３５(s,３Ｈ );３.９５(m,１Ｈ);７.３０−８.２０(m,９Ｈ). 実施例１７ＭＳ(ＦＤ):３７７. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.７５(d,６Ｈ);３.９０(m,１Ｈ );７.４０−７.９０(m,９Ｈ). 実施例１８元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５６.５０;Ｈ,４.４６;Ｎ,１１.６３;Ｓ,８.８７; 測定値:Ｃ,５６.７０;Ｈ,４.７２;Ｎ,１１.７８;Ｓ,８.８1. ＭＳ(ＦＤ):３６１. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６H);３.９５(m,１Ｈ) ;７.１０−７.８０(m,９Ｈ). 実施例１９元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,６１.４４;Ｈ,５.７０;Ｎ,１１.３１;Ｓ,８.６３; 測定値:Ｃ,６１.０６;Ｈ,５.９２;Ｎ,１１.１４;Ｓ,８.５４. ＭＳ(ＦＤ):３７１. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);２.２９(s,３Ｈ );２.３１(s,１Ｈ);３.９２(m,１Ｈ);７.２０−７.６５(m,７Ｈ);７.９０(s,１Ｈ) 実施例２０ＭＳ(ＦＤ):３７９. ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;ＣＤＣl₃):δ１.４１(d,６Ｈ);３.７０(m,１Ｈ);６ .６０(s,２Ｈ);７.１０−７.３０(m,３Ｈ);７.３５(d,１Ｈ);７.７２(d,１Ｈ); ８.１８(s,１Ｈ). 実施例２１元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ₂: 計算値Ｃ,５３.８２;Ｈ,３.９８;Ｎ,１１.０８; 測定値Ｃ,５２.７１;Ｈ,３.８９;Ｎ,１０.９４. ＭＳ(ＦＤ):３７９(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３１(d,６Ｈ);３.９４(septet ,１Ｈ);７.３３(d,２Ｈ);７.３９(m,２Ｈ);７.５４(s,２Ｈ);７.６１(d,１Ｈ); ７.７０(m,１Ｈ) および７.９９(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３３７６,１６６６,１６４０,１６０４,１４８１,１２８３および１２７２cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２４nm(Ｅ＝２０９１５);２４２nm (Ｅ＝１３９８１). 実施例２２元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣlＮ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５４.０４;Ｈ,４.２７;Ｎ,１１.１２; 測定値:Ｃ,５４.２６;Ｈ,４.４８;Ｎ,１１.２５. ＭＳ(ＦＤ):３７７.４ ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２５(d,６Ｈ);３.９５(m,１Ｈ );７.２８(d,１Ｈ);７.４４(s,２Ｈ);７.５５−７.７８(m,５Ｈ);７.９５(s,１Ｈ) ＩＲ(ＫＢr):υ３４３８,２９８７,１６７４,１６４３,１６０６,１５５２,１４７３,１３５５,１２９１,１２４５,１２１０,１１５４,１１２６,１０４５,７２９および６２４cm^-1. 実施例２３元素分析値Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₂: 計算値:Ｃ,５０.５２;Ｈ,３.７１;Ｎ,１４.７３; 測定値:Ｃ,４９.１８;Ｈ,３.８４;Ｎ,１３.８４. ＭＳ(ＦＤ):３８０(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２０(s,３Ｈ);１.２２(s,３Ｈ );７.１７(m,２Ｈ);７.４０(d,１Ｈ);７.７２(dd,１Ｈ) および８.１６(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４５７,１６６１,１４８４および１３７６cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２７.５nm(Ｅ＝１５６９４.９);２４６.５nm(Ｅ＝９６４３.２);２１６.０nm(Ｅ＝２００１４.８). 実施例２４元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₁₂Ｃ₁₂ＦＮ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５１.７４:Ｈ,２.６０;Ｎ,９.０５; 測定値:Ｃ,５１.７０;Ｈ,２.６８;Ｎ,８.８５. ＭＳ(ＦＤ):４６４. ¹³ＣＮＭＲ(７５ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１１３.１３,１１５.２３,１１８. ３５,１２４.７１,１２５.４４,１２７.５０,１２７.９４,１２９.８１,１３０. １６,１３１.７３,１３２.５０,１３３.８３,１３４.７５,１３６.２７,１３９. ８７,１４６.６８,１５４.１１,１５９.７０,１６２.９６および１９２.６９_PPm. 実施例２５ＭＳ(ＦＤ):４２０. ¹³ＣＮＭＲ(７５ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ)：δ１１４.３９,１１４.６８,１１６.５５,１１７.９４,１１９.９０,１２１.６０,１２６.４７,１２９.４０,１２９.７７,１３１.３０,１３１.６０,１３２.７７,１３８.３４,１４０.１０,１４１.３５,１４８.５９,１５５.２８,１６１.２２,１６４.４７,１７１.２０および１９４.２０ppm. ＩＲ(ＫＢr):３４５４,３７７３,３００９,２２３６,１６６４,１２８０および５９０cm^-1. 実施例２６元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮ₃Ｏ₃Ｓ: 計算値:Ｃ,５６.５０;Ｈ,４.４６;Ｎ,１１.６３; 測定値:Ｃ,５６.２５;Ｈ,４.４０;Ｎ,１１.３９. ＭＳ(ＦＤ):３６１. ¹³ＣＮＭＲ(７５ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１３.４２,１７.８０,５６.０５. １１４.８５,１１６.６１,１１７.１１,１２０.０９,１２６.７７,１２９.１８, １２９.６４,１３１.９１,１４１.８３,１４８.７６,１５６.２９,１６１.５２, １６４.７８および１９４.６２ppm. 実施例２７元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ₂: 計算値:Ｃ,５３.８２;Ｈ,３.９８;Ｎ,１１.０８; 測定値:Ｃ,５３.７０;Ｈ,４.２８;Ｎ,１０.９４. ＭＳ(ＦＤ):３７９(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３１(d,６Ｈ);３.９４(septet ,１Ｈ);７.３０(m,２Ｈ);７.４１−７.７０(m,５Ｈ)および７.９７(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４３０,１６５４,１６４０,１６０５,１２８４および１２７０m^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２２.００nm(Ｅ＝１９９２２);２４３.００nm(Ｅ＝１４６５１). 実施例２８元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ₂: 計算値:Ｃ,５３.８２;Ｈ,３.９８;Ｎ,１１.０８; 測定値:Ｃ,５４.００;Ｈ,４.０２;Ｎ,１１.１８. ＭＳ(ＦＤ):３７９(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);３.９５(septet ,１Ｈ);7.３３(m,３Ｈ);７.５９(m,３Ｈ);７.６８(m,１Ｈ); および７.９９(s ,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３３９６,１６６１,１６４０,１６２４,１６０３,１５４０ ,１２７２および１００８cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２３nm(Ｅ＝２２６７８);２４１nm (Ｅ＝１３５９３). 実施例２９Ａ．２−イソプロピルアミノ−４−フルオロ−ニトロベンゼンテトラヒドロフラン(４００ml)中の２,４−ジフルオロニトロベンゼン(４３. ３５ml、４００mmol)と炭酸カリウム(５５g、約４００mmol)の冷混液(０℃)に、およそ３４.４mlのイソプロピルアミン(４００mmol)を加えた。反応混液を室温まで加温し、およそ６０時間反応させ、濾過した。その炭酸カリウムをエチルアセテートで洗い、有機物を減圧下濃縮し、目的とする結晶を得た。これを濾取し、少量のヘキサンで洗った。収率:６６.３７g、黄色結晶(８４％) Ｂ．３−イソプロピルアミノ−４−ニトロ−２',３'−ジフルオロベンゾフェノン２,３−ジフルオロフェニルアセトニトリル(７.６５g、５０mmol)と実施例２９Ａの主題の化合物(９.９g、５０mol)とジメチルホルムアミド８０mlの冷混合物(０℃)にカリウムt−ブトキサイド(１１.２２g、１００mmol)を加えた。反応混液を室温に加温し、およそ１時間反応した。ＴＬＣにより反応が実質的に完了したことを確認し、混合物を０℃に冷却し、３０％の過酸化水素(１５ml)を加えた。混合物を室温に加温し、一夜撹拌し、１リッターの１Ｎ塩酸に加え、黄色固体(１６g)が形成された。それを更に精製することなく使用した。Ｃ．３−イソプロピルアミノ−４−アミノ−２',３'−ジフルオロベンゾフェノン実施例２９Ｂの化合物をラーネィニッケル触媒(２.１g)を用い、６０psiの水素ガス下、テトラヒドロフラン(２５０ml)中で６時間還元した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、１４gの固体を得た。これは更なる精製をすることなく使用した。実施例２９Ｃの化合物(１４g)とイソプロパノール(１２５ml)の冷混合物(０℃ )に、当量のブロムシアン(アセトニトリル中の５Ｍ溶液９.６ml)を加えた。生じた混液を室温まで加熱し、およそ２日間撹拌し、減圧下濃縮し、残渣を与えた。この残渣をエチルアセテートに再溶解し、ソニケートして１３.０gの結晶の形成を生じた。元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₃ＯＢrＦ₂: 計算値:Ｃ,５１.５３;Ｈ,４.０７;Ｎ,１０.６１;Ｂr,２０.１７; 測定値:Ｃ,５１.６４;Ｈ,４.１７;Ｎ,１０.５１;Br,２０.４１. ＭＳ(ＦＤ):３１５(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.５６(d,６Ｈ);４.８５(septet ,１Ｈ);７.４１(m,２Ｈ);７.３３(d,１Ｈ):７.６７(d,１Ｈ);７.７４(m,１Ｈ); ８.０１(s,１Ｈ)および８.８７(s,２Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３０８８,２９８４,１６６３,１６２６,１４８１,１３０４および１２７６cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３１８nm(Ｅ＝１１４８０);２２３nm (Ｅ＝２４５２４)．目的とする化合物をエチルアセテート中で実施例２９Ｄの化合物に、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによって得た。生じた相を分離し、有機層を減圧下濃縮した。収率:９.３４g(６２％) 元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＦ₂: 計算値:Ｃ,６４.７６;Ｈ,４.８０;Ｎ,１３.３３; 測定値:Ｃ,６４.９７;Ｈ,４.７８;Ｎ,１３.４０. ＭＳ(ＦＤ):３１５(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３８(d,６Ｈ);３.６７(septet ,１Ｈ);７.０１(s,２Ｈ);７.１８(d,１Ｈ);７.３５(m,３Ｈ）;７.６６(s,１Ｈ) および７.７７(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３３８０,２９１０,１６５２,１６０８,１５２２,１３０７ ,１２７６および１２６４cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３４１nm(Ｅ＝２１０１１);２２０. ５nm(Ｅ＝２６９６６). 実施例３０元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ₃: 計算値:Ｃ,５１.３８;Ｈ,３.５５;Ｎ,１０.５７; 測定値:Ｃ,４９.１０;Ｈ,３.３７;Ｎ,１０.０８. ＭＳ(ＦＤ):３９７(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３１(d,６Ｈ);３.９６(septet ,１Ｈ);７.３３(d,１Ｈ);７.４９(m,２Ｈ);７.５６(ｓ,２Ｈ);７.６３(ｄ,１Ｈ) および７.９９(s,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr):υ３４３０,１６４９,１６０３,１３１２,１２９０および１０４４cm^-1. 実施例３１ＭＳ(ＦＤ):４１５.１(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３１(d,Ｊ＝６.０Ｈz,６Ｈ); ３.３８(bs,２Ｈ);４.００(septet,Ｊ＝６.０Ｈz,１Ｈ);７.３２(d,Ｊ＝９.０Ｈ z,１Ｈ);７.６１(d,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ);７.６７(d,Ｊ＝９.０Ｈz,１Ｈ)および８.１３(m,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４３０,１６４９,１６０３,１３１２,１２９０および１０４４cm^-1. 実施例３２元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ₃: 計算値:Ｃ,５１.３８;Ｈ,３.５５;Ｎ,１０.５７; 測定値:Ｃ,５１.４９;Ｈ,３.８２;Ｎ,１０.６３. ＭＳ(ＦＤ):３９７.１(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);３.９５(m,１Ｈ );７.３４(d,１Ｈ);７.４９(s,２Ｈ);７.６７(m,３Ｈ)および７.９５(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４３０,１６４９,１６０３,１３１２,１２９０および１０４４cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２５.０nm(Ｅ＝１７２５２);２４８.０nm(Ｅ＝１６０１０). 実施例３３上記化合物は実施例２９Ａ−Ｅの方法と実質的に同様にして合成した。元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＦ: 計算値:Ｃ,６９.４４;Ｈ,５.８３;Ｎ,１３.５０; 測定値:Ｃ,６９.６８;Ｈ,６.０６;Ｎ,１３.３９. ＭＳ(ＦＤ):３１１(Ｍ ). 実施例３４元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₄ＳＦ: 計算値:Ｃ,５５.２３;Ｈ,４.６４;Ｎ,１０.７４; 測定値:Ｃ,５５.３６;Ｈ,４.９６;Ｎ,１０.５４. ＭＳ(ＦＤ):３９１(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２８(d,６Ｈ);３.９６(s,３Ｈ );３.９１(septet,１Ｈ);６.９４(m,２Ｈ);７.３０(d,１Ｈ);７.４３(s,２Ｈ); ７.５０(m,１Ｈ);７.５８(d,１Ｈ)および７.９３(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４２０,１６４０,１６１６,１２８１,１２７１および１１５７cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２１nm(Ｅ＝２２６２９);２３９nm (Ｅ＝１３３６０). 実施例３５ＭＳ(ＦＤ):４０４(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ３.２５(m,４Ｈ);３.６０(m,４Ｈ );７.５０(m,８Ｈ)および７.９２(s,１Ｈ). 実施例３６上記化合物は実施例２９Ａ−Ｅと実質的に同様にして合成した。元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₃ＯＦ: 計算値:Ｃ,６８.６７;Ｈ,５.４２;Ｎ,１４.１３; 測定値:Ｃ,６８.８７;Ｈ,５.６７;Ｎ,１３.９０. ＭＳ(ＦＤ):２９７(Ｍ ). 実施例３７元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ: 計算値:Ｃ,５７.９０;Ｈ,５.１３;Ｎ,１１.２５; 測定値:Ｃ,５８.２８;Ｈ,５.２８;Ｎ,１０.６８. ＭＳ(ＦＤ):３７３(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(２５０ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.２８(d,６Ｈ);３.６８(s,３Ｈ);３.８８(septet,１Ｈ);７.０８(t,１Ｈ);７.１７(d,１Ｈ);７.２８(m,２Ｈ) ;７.４２(s,２Ｈ),７.５３(m,２Ｈ)および７.９１(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４００,１６３９,１６０１,１５４１,１４４３,１２９９ ,１２８３,１２６９および１２５０cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２０nm(Ｅ＝２０７７８);２３８nm (Ｅ＝１４１６６). 実施例３８上記の化合物は実施例２９Ａ−Ｅと実質的に同様にして合成した。元素分析値Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₂: 計算値:Ｃ,６６.４８;Ｈ,３.９８;Ｎ,１１.０８; 測定値:Ｃ,６６.２６;Ｈ,４.０４;Ｎ,１１.０２. ＭＳ(ＦＤ):３７９(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(２５０ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ３.８６(s,３Ｈ);６.８８(s,２Ｈ);７.１１−７.４６(bm,９Ｈ)および７.６３(m,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３４００,３０３０,１６１０,１５２５,１５１５,１２７８ ,１２７１および１２５４cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３３６nm(Ｅ＝１９０２２);２２２nm (Ｅ＝３０５７１). 実施例３９元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃ＳＦ₂: 計算値:Ｃ,５６.０４;Ｈ,３.８７;Ｎ,７.６９; 測定値:Ｃ,５６.２６;Ｈ,３.９５;Ｎ,７.９１. ＭＳ(ＦＤ):３６４(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ１.３０(d,６Ｈ);４.１０(septe t,１Ｈ);７.４５(m,２Ｈ);７.７６(m,１Ｈ);７.８８(d,１Ｈ);８.０２(d,２Ｈ); ８.２５(s,１Ｈ)および８.９２(s,１Ｈ). ＩＲ(ＣＨＣl₃):υ３０３０,１６６８,１４８２,１３８１,１３６９,１２７１ ,１１５４および１１３４cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝２７８nm(Ｅ＝１８０６２). 実施例４０元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₃Ｏ₃ＳＣl₂Ｆ: 計算値:Ｃ,４４.７９;Ｈ,２.５１;Ｎ,１０.４５; 測定値:Ｃ,４３.９７;Ｈ,２.４８;Ｎ,１０.１０. ＭＳ(ＦＤ):４０２(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ７.３８(d,１Ｈ);７.４８−７.７２(m,７Ｈ);７.９７(ｓ,１Ｈ)および８.１７(s,１Ｈ). ＩＲ(ＫＢr):υ３４８０,２９４１,１６７１,１５５４,１２９０および１０３８cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３１９.５nm(Ｅ＝１４９２７);２４５ .５nm(Ｅ＝１３１８９);２０７nm(Ｅ＝２１５９４). 実施例４１〜４３の化合物は実施例２９Ａ−Ｅと実質的に同様にして合成した。実施例４１元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＦ₂: 計算値:Ｃ,６６.８５;Ｈ,５.０２;Ｎ,１２.３１; 測定値:Ｃ,６６.７５;Ｈ,５.０７;Ｎ,１２.１２. 実施例４２元素分析値Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₃ＯＦ: 計算値:Ｃ,６９.１４;Ｈ,４.７８;Ｎ,１４.２３; 測定値:Ｃ,６８.８８;Ｈ,４.７３;Ｎ,１３.９５. ＭＳ(ＦＤ):２９５(Ｍ ). 実施例４３元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＦ: 計算値:Ｃ,７０.５７;Ｈ,５.６１;Ｎ,１２.９９; 測定値:Ｃ,７０.２０;Ｈ,５.６７;Ｎ,１２.４７. ＭＳ(ＦＤ):３２３(Ｍ ). 実施例４４元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＦ₂: 計算値:Ｃ,６６.８５;Ｈ,５.０２;Ｎ,１２.３１; 測定値:Ｃ,６６.９７;Ｈ,５.３１;Ｎ,１２.１２. 実施例４５元素分析値Ｃ₂₄Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ: 計算値:Ｃ,６４.７１;Ｈ,３.６２;Ｎ,９.４３; 測定値:Ｃ,６４.６２;Ｈ,３.８４;Ｎ,８.２１. ＭＳ(ＦＤ):４４５. ¹ＨＮＭＲ(７５ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):１１１.１８,１１２.９８,１１５.８０,１２４.３１,１２５.４７,１２５.５２,１２７.５９,１２９.３４,１３０.７８,１３１.２３,１３３.５９,１３６.９６,１４７.２３,１５１.７２,１５４.７２,１６３.３８および１９３.３６ppm. 実施例４６元素分析値Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₃ＳＦ: 計算値:Ｃ,６１.２３;Ｈ,６.０７;Ｎ,９.７４; 測定値:Ｃ,６１.００;Ｈ,６.１６;Ｎ,９.７８. ＭＳ(ＦＤ):４３１. ¹ＨＮＭＲ(７５ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):１３.８０,２１.９２,２２.３６,２６ .８６,２８.１３,３０.９８,５３.０６,１１３.４５,１１５.２１,１１５.７０, １１８.７３,１２５.３５,１２７.７６,１２８.７２,１５４.２７,１３０.５２, １３１.００,１４０.４５,１４７.４５,１５４.９１,１６０.１５,１６３.４０および１９３.２０ppm. 実施例４７元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₁₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₂Ｆ: 計算値:Ｃ,５３.８６;Ｈ,３.０１;Ｎ,１０.４７; 測定値:Ｃ,５４.０４;Ｈ,３.１１,Ｎ,１０.４０. ＭＳ(ＦＤ):４０１. ¹ＨＮＭＲ(７５ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):１１３.６６,１１５.４９,１１８.５７,１２５.１６,１２８.２５,１２９.６４,１３０.３２,１３４.７８,１３５.０５,１３７.３７,１４０.０６,１４７.６３,１５４.２８,１５９.９２,１６３.１７および１９２.９１ppm. 実施例４８元素分析値C₁₈Ｈ₁₇Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ: 計算値:Ｃ,５５.６６;Ｈ,４.４１;Ｎ,１４.４２;Ｓ,８.２５;Ｆ,４.８９; 測定値:Ｃ,５５.８９;Ｈ,４.３２;Ｎ,１４.３４;Ｓ,７.９６;Ｆ,５.１０. ＭＳ(ＦＤ):３８８(Ｍ ). ¹ＨＮＭＲ(３００ＭＨz;d₆−ＤＭＳＯ):δ７.９５(s,１Ｈ);７.５０(m,８Ｈ);３.４０(m,４Ｈ)および１.８０(m,４Ｈ). ＩＲ(ＫＢr):υ１６３５.４５,１６０１.８１,１５８６.１１,１５２６.２１, １４４４.７５,１３９３.７６,１２９９.５１,１２８４.４９,１２７１.２６および１１６８.７８cm^-1. ＵＶ／ＶＩＳ(９５％ＥtＯＨ):λmax＝３２２.０nm(Ｅ＝１８２４３.２);２４７.０nm(Ｅ＝１６３５１.８０). 上記の通り、本発明の化合物は抗ウイルス剤として有用である。本発明の化合物は種々の腸内ウイルス及びライノウイルスに対して阻止作用を示す。本発明の１つの具体例は式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量をそれを必要とするホストに投与することからなるピコルナビリダエ感染の処置と予防方法である。ここで使用される用語“有効量”はウイルスの複製を阻止しうる式Ｉの化合物の量を意味する。本発明方法で意図されているピコルナビリダエ阻止には、適切ならば治療的又は予防的処置のどちらかを含む。治療的、予防的効果を達成するために、本発明に従って投与される化合物の特定量は勿論、投与される化合物、投与ルート、処置される状態及び処置される個体などを含め、ケース(患者)をとり巻く特定の環境によって決定される。典型的一日の投与量は本発明の活性成分を体重当り、約０.０１mg／kg〜約５０mg／kgの投与水準である。好ましい一日の投与量は一般的には、約０.０５mg／kg〜約２０mg／kgで、理想的には約０.１ mg／kg〜約１０mg／kgである。本化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び経鼻を含む種々のルートで投与しうる。本発明の化合物は好ましくは、投与前に製剤化される。従って、本発明の他の具体例は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的に許容される、キャリアー、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的製剤である。この様な製剤中の活性成分は、製剤重量当り、０.１％〜９９.９％からなる。 “製剤的に許容される”とは、キャリアー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と共存でき、そしてその受給者にとって有毒でないことを意味する。本薬学的製剤は公知で、容易に入手しうる成分を用いて、公知法で作製される。本発明の組成物を製造するに際して、活性成分を、通常キャリアーと混合又はキャリアーで希釈又はカプセル、サチェット、ペーパー或いは他の入れ物の形にしてもよいキャリアーに封入する。キャリアーが希釈剤として機能するときには、ベヒクル、賦形剤又は活性成分の媒体として作用する固体、半固体又は液体であってもよい。かくして、組成物は錠剤、ピル、パウダー、ローゼンジ、サチェット、カチェット、エリキシル、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ、エアロゾル (固体又は液体状の)、例えば活性成分を１０％まで含有するオイントメント、軟及び硬カプセル、坐剤、殺菌注射用液、殺菌パックパウダーなどの剤形にされうる。以下の製剤例は例示のみであって、いかなる場合でも本発明の範囲を限定する目的ではない。用語“活性成分”とは、式Ｉに従う化合物又はその薬学的に許容される塩を意味する。製剤例１次の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを作製する。量(mg／カプセル) 活性成分２５０乾燥デンプン２００ステアリン酸マグネシウム１０計４６０mg 製剤例２下記の成分を用いて錠剤を作製する。量(mg／錠) 活性成分２５０微細結晶セルロース４００ばい焼二酸化ケイ素１０ステアリン酸５計６６５mg 成分を練合し、各々の重量が６６５mgの錠剤に成型する。製剤例３下記の成分を含むエアロゾル溶液を作製する。重量活性成分０.２５メタノール２５.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０.００計１００.００活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の１部に加え、− ３０℃に冷却し、充填器に移す。ついで必要量をステンレスの容器に供給し、残りのプロペラントで希釈する。バルブ単位を容器にとりつける。製剤例４各々活性成分６０mgを含有する錠剤を以下の様にして作製する。量(mg／錠) 活性成分６０デンプン４５微細結晶セルロース３５ポリビニルピロリドン (１０％水溶液として) ４カルボキシメチルデンプンナトリウム４.５ステアリン酸マグネシウム０.５タルク１計１５０mg 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュのＵＳふるいに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンの水溶液を、生じた粉末と混合、混合物をＮo．１４メッシュのＵＳふるいに通し、生じた顆粒を５０℃に乾燥、Ｎo.１８メッシュのふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを、前もってＮo.６０メッシュのＵＳふるいに通し、打錠機にかけて、各重量１５０mgの錠剤を作製する。製剤例５各々８０mgの活性成分を含むカプセル剤を以下の様にして作製する。量(mg／カプセル) 活性成分８０mg デンプン５９mg 微細結晶セルロース５９mg ステアリン酸マグネシウム２mg 計２００mg 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを練合し、Ｎ o.４５メッシュのＵＳふるいに通し、２００mgを硬カプセルに充填する。製剤例６各々２２５mgの活性成分を含む坐剤を以下の様にして作製する。活性成分２２５mg 飽和脂肪酸グリセライド２,０００mg 計２,２２５mg 活性成分をＮo.６０メッシュのＵＳふるいに通し、予め最少加熱で溶かした飽和脂肪酸グリセライドに懸濁させる。混合物を２g容量の坐剤の鋳型に注ぎ、冷却する。製剤例７５ml用量当り、５０mgの活性成分を含有する懸濁液を以下の様にして調製する。活性成分５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム５０mg シロップ１.２５ml 安息香酸溶液０.１０ml 香料適量着色料適量精製水を加えて計５mlにする。活性成分をＮo.４５メッシュのＵＳふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムとシロップを混合し、なめらかなペーストを作る。安息香酸、香料及び着色料を１部の水で希釈し、これを撹拌しながら加える。ついで十分量の水を加えて必要量にする。製剤例８静注用製剤は以下の様にして調製してもよい。活性成分１００mg 等張液１,０００ml 上記組成の溶液は、一般的には１分間当り１mlの割合で対象に対して静脈内投与される。次の実験は式Ｉの化合物のいくつかのウイルスに対する阻止能力を示すために行った。試験方法アフリカ緑ザルの腎細胞(ＢＳＣ−１)又はヘラ(Ｈela)細胞(５−３)を、５％不活性化胎児牛血清(ＦＢＳ)、ペニシリン(１５０単位、１ml)及びストレプトマイシン(１５０μg／ml)を含む培地１９９を入れた、３７℃に保った２５ccのファルコンフラスコ中で生育させた。合流した単層が形成されたとき、上層の生育培地を除去し、ウイルス(エコー、メンゴー、コクザッキー、ポリオ、ライノウイルス)の適当に希釈したものの０.３mlを各フラスコに添加した。室温で１時間吸収後、ウイルス感染細胞シートを１％イオンアガール(Ｉonagar)Ｎo.２を１部、ＦＢＳ、ペニシリン及びストレプトマイシンを１００、５０、２５、１２、６、３及び０μg／mlの濃度で含有するダブルストレングス培地１部で覆った。薬剤を含有しないフラスコは本試験の対照とした。ビニルアセチレンベンツイミダゾール化合物の保存溶液をジメチルスルホキサイドで希釈し、１０⁴μg／mlの濃度にした。フラスコを、ポリオ、コクザッキー、エコー及びメンゴウイルスに関しては、３７℃、７２時間、ライノウイルスに関しては、３２℃、１２０°時間培養した。ウイルススプラークは、ウイルスが感染した領域で見られ、細胞中に再生された。１０％ホルマリンと２％酢酸ナトリウム溶液を各フラスコに加え、ウイルスを不活性化し、フラスコの表面に細胞シートを固定した。ウイルスプラークを、大きさに関係なく、クリスタルバイオレットで周辺細胞領域を染色後、数えた。試験化合物の活性はプラーク減少率又は阻止率で表わした。代わりに、５０％のプラーク形成を阻止する薬剤の濃度が活性の測定に使用しうる。５０％阻止はＩＣ５０として表わされる。式Ｉの種々の化合物の試験結果は、下記の通り、実施例ナンバーと試験ウイルスとＩＣ５０で表されるプラーク減少の阻止率でもって、表１及び２に要約する。このＩＣ５０値はプラークの形成の５０％を阻止するに必要な試験化合物の量を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サトルバーグ，トーマス・アール・エスアメリカ合衆国13039ニューヨーク州シセロ、サンドキャッスル・コート7096番 (72)発明者スピッツァー，ウェイン・エイアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、モラー・ロード5501番 (72)発明者テッブ，マーク・ジェイアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ノース・シャーマン・ドライブ6202番

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉの化合物 (式中、aは１、２、３、または５であり、各Ｒは独立して、水素、水酸基、チオール、ハロゲン、シアノ、シアノ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＣl₃、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルを意味し、Ｒ⁰は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味し、Ｒ²は水素、アミノ、−ＮＨＣ (Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)または−ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)を意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、チアゾール−２−イル、２−アセタミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂−Ｒ⁴または下記式の基を意味し、Ｒ⁴はジメチルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ⁵Ｒ⁶を意味し、Ｒ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成してもよい。但し、aが１のときはＲが水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、クロル、ブロム、ヨード、ニトロまたはトリフルオロメチルでない。) またはその薬学的に許容される塩。２．請求項１に従う式Ｉの化合物 (式中、aは１、２、３、または５であり、各Ｒは独立して、水素、水酸基、チオール、ハロゲン、シアノ、シアノ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルアミノ、アジド、カルボキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、カルバモイルアミノ、Ｎ−(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＣl₃、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルカルバモイル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ、ホルミル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイル、ホルミルオキシ、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、ホルミルアミノ、Ｃ₂ 〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルフィニルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルを意味し、Ｒ⁰は水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシを意味し、Ｒ²は水素、アミノ、−ＮＨＣ (Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)または−ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)を意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、フリル、チエニル、チアゾール− ２−イル、２−アセタミド−４−メチル−チアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−メチルアミノ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＳＯ₂ −Ｒ⁴または下記式の基を意味し、Ｒ⁴はジメチルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロ(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはトリフルオロメチルを意味し、Ｒ⁵とＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成してもよい。但し、aが１のときはＲが水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、クロル、ブロム、ヨード、ニトロまたはトリフルオロメチルでない。) またはその薬学的に許容される塩。３．請求項２に従う下記式Ｉ'"の化合物 (式中、aは１、２または３を意味し、各Ｒは独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、チアゾール−２−イルまたは−ＳＯ₂−Ｒ⁴を意味し、Ｒ⁴ はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ジメチルアミノまたはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを意味する。) またはその薬学的許容される塩。４．請求項２に従う下記式Ｉ'"の化合物 (式中、aは１、２または３を意味し、各Ｒは独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシを意味し、Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、置換フェニル、チアゾール−２−イルまたは−ＳＯ₂ ⁰Ｒ⁴を意味し、Ｒ⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニル、ジメチルアミノまたはＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキルを意味する。) またはその薬学的に許容される塩。５．請求項２に従う下記式の化合物 (式中、Ｒは独立して水素、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはジメチルアミノを意味し、Ｒ³は−ＳＯ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)₂または−ＳＯ₂−Ｎ(ＣＨ₃)₂を意味する。) またはその薬学的に許容される塩。６．請求項２に従う以下の１つの化合物またはその薬学的に許容される塩。７．請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩と１種以上の薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤または賦形剤を含む薬学的製剤。８．薬剤としての使用のための請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩。９．下記式の化合物を(a)アルコール性溶媒中で塩基と接触させ、ついで(b)生じたアニオンをブロムシアンと反応させ、対応するニトリル化合物を得、これを閉環せしめ、式Ｉの化合物を製造し、(c)必要に応じ、その薬学的に許容される塩に変換することによりなる請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法。