KR19990022363A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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KR19990022363A
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숀 씨. 밀러
프랜츠 빅터
토마스 알. 에스. 사텔버그
웨인 에이. 스피처
마크 제이. 테브
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms

Abstract

본 발명은 리노바이러스, 엔테로바이러스, 카르디오바이러스, 폴리오바이러스, A 및 B군의 콕사키에바이러스, 에코 바이러스 및 멘고 바이러스와 같은 피코르나바이러스의 성장을 억제하는 벤조이미다졸 화합물을 제공한다. 또한, 이러한 화합물은 추가의 벤즈이미다졸 항바이러스 화합물을 제조하기 위한 중간체로 유용하다.

Description

항바이러스 화합물
바이러스성 호흡기 질환, 통상의 감기의 발생은 막대하다. 거의 10억 건수가 매년 미국에서만도 나타나는 것으로 평가되고 있다. 리노바이러스, 다수의 피코르나바이러스 군이 사람에서 통상적인 감기의 주원인이다. 110종보다 많은 리노바이러스의 균주가 확인되어 있기 때문에, 실제 리노바이러스 백신의 개발은 쉽지 않고, 화학요법이 더욱 바람직한 치료법으로 되고 있다. 피코르나바이러스 군의 다른 구성원은 대략 80종의 사람 병원균을 포함하는 엔테로바이러스이다. 대부분의 이들 엔테로바이러스는 감기 유사 증상을 일으키고; 다른 바이러스는 소아마비, 결막염, 무균 뇌막염 및 심근염과 같은 보다 심각한 질병을 일으킨다.
리노바이러스 감염에 관한 질병은 콧물 및 코 막힘으로 증명된다. 더욱이, 이는 이염 매체와 관련되고, 기관지염의 진행을 쉽게 하며, 정맥동염을 악화시키고, 천식성 알토클리스의 침강과 관련된다. 이를 많은 사람들이 단순히 사소한 것으로 생각하지만, 건강한 사람에서 그의 빈번한 발생과 그로 인한 피고용인의 결근 및 의사의 방문의 관점에서 경제적 중요성이 연구의 목적을 연장시켰다.
시험관내 바이러스의 성장을 억제하기 위한 화학 화합물의 능력은 바이러스 플라크 억제 시험 또는 세포변성 효과 시험 (CPE)를 사용하여 쉽게 증명할 수 있다 (참조 Siminoff, Applied Microbiology, 9(1), 66 (1961)). 리노바이러스와 같은 피코르나바이러스를 억제하는 다수의 화학 화합물이 확인되었지만, 대부분이 제한된 활성 스펙트럼, 2) 원하지 않는 부작용 또는 3) 동물 또는 사람에서 감염 또는 질병을 예방하기 위한 무능력으로 인하여 허용불가능하다 (참조 Textbook of Human Virology, Robert B. Belshe 편집, chapter 16, "Rhinoviruses," Roland A. Levandowski, 391-405 (1985)). 따라서, 리노바이러스 억제제와 관련되는 인정된 치료적 가능성 및 이에 연장된 연구 노력에도 불구하고, 실질적인 치료제는 아직 출현하지 않았다. 예를 들어, 항바이러스 벤즈이미다졸 화합물은 미국 특허 제4,008,243호, 제4,018,790호, 제4,118,573호, 제4,118,742호 및 제4,174,454호에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 리노바이러스 (소 및 사람), 폴리오바이러스, A 및 B군의 콕사키에바이러스 또는 에코 바이러스와 같은 엔테로바이러스, 엔세팔로마이오카르디티스 바이러스 (EMC)와 같은 카르디오바이러스, 및 음식 및 구강 질병 바이러스와 같은 아프토바이러스와 같은 피코르나바이러스의 성장을 억제하는 신규의 벤즈이미다졸 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
각 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 티올, 할로, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아지도, 카르복시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 카르바모일, 카르바모일옥시, 카르바모일아미노, N-(C1-C4)알킬카르바모일, -OCF3, -OCCl3, N,N-디(C1-C4)알킬카르바모일, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, 포르밀, C2-C4알카노일, 포르밀옥시, C2-C4알카노일옥시, 포르밀아미노, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐 또는 C1-C4알킬술포닐이며,
R0은 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고,
R2는 수소, 아미노, -NHC(O)(C1-C6알킬) 또는 -NHSO2(C1-C6알킬)이며,
R3은 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸-2-일, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, -NR5R6, -SO2-R4또는 화학식의 기이고,
R4는 디메틸아미노, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 트리플루오로메틸이며,
R5및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 형성하고,
단, a가 1인 경우, R은 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸일 수 없다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 배합하여 포함하는 제약적인 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 (식 중, a, R, R0, R2및 R3은 상기한 바와 같음)을 그를 필요로 하는 숙주에 투여하는 것을 포함하는 피코르나바이러스 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 항바이러스제로 유용한 상기한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 벤조이미다졸 화합물에 관한 것이다. 또한, 이러한 화합물은 다양한 비닐 아세틸렌 벤즈이미다졸 화합물과 같은 추가의 항바이러스 화합물을 제조하는데 유용하다.
본 명세서에 기술된 모든 온도는 섭씨(℃)이다. 본 명세서에 사용된 모든 측정 단위는 부피 단위인 액체를 제외하고 중량 단위이다.
본 명세서에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실 등을 포함한다. 용어 "C1-C6알킬"은 용어 "C1-C4알킬"을 그의 정의내에 포함한다.
용어 "C2-C6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 사슬을 나타낸다. 전형적인 C2-C6알케닐기는 에테닐, 프로-1-에닐, 이소프로페닐, 부트-2-에닐, 이소부트-1-에닐, sec-부트-2-에닐, 펜트-4-에닐, 펜트-1-에닐, 및 헥스-3-에닐 등을 포함한다.
"할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"할로(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자와 그에 결합된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 할로(C1-C4)알킬기는 클로로메틸, 2-브로모에틸, 1-클로로이소프로필, 3-플루오로프로필, 3-브로모부틸, 3-클로로이소부틸, 요오도-t-부틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-클로로-요오도에틸 및 2,3-디브로모프로필 등을 포함한다.
"시아노(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자와 그에 결합된 시아노 잔기를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 시아노(C1-C4)알킬기는 시아노메틸, 시아노에틸, 2-시아노에틸, 1-시아노이소프로필, 3-시아노프로필, 3-시아노부틸 및 시아노-t-부틸 등을 포함한다.
"C1-C4알킬티오"는 1 내지 4개의 탄소 원자와 그에 결합된 황 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 부틸티오 등을 포함한다.
"C1-C4알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자와 그에 결합된 산소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시 등을 포함한다.
"C1-C4알콕시카르보닐"은 카르보닐 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐 등을 포함한다.
"C1-C4알콕시카르보닐옥시"는 카르보닐옥시 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시카르보닐옥시기는 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시 및 부톡시카르보닐옥시 등을 포함한다.
"C1-C4알콕시카르보닐아미노"는 카르보닐아미노 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시카르보닐아미노기는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노 및 부톡시카르보닐아미노 등을 포함한다.
"C1-C4알킬아미노"는 아미노기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 sec-부틸아미노 등을 포함한다.
"디(C1-C4)알킬아미노"는 통상의 아미노기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 디(C1-C4)알킬아미노기는 디메틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 부틸메틸아미노 및 sec-부틸에틸아미노 등을 포함한다.
"N-(C1-C4)알킬카르바모일"은 카르바모일 잔기의 질소 원자에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 N-(C1-C4)알킬카르바모일기는 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일 및 N-t-부틸카르바모일 등을 포함한다.
"C2-C4알카노일"은 카르보닐 잔기에 결합된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C2-C4알카노일기는 에타노일, 프로파노일, 이소프로파노일 및 부타노일 등을 포함한다.
"C2-C4알카노일옥시"는 카르보닐옥시 잔기에 결합된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C2-C4알카노일옥시기는 에타노일옥시, 프로파노일옥시, 이소프로파노일옥시 및 부타노일옥시 등을 포함한다.
"C2-C4알카노일아미노"는 카르보닐아미노기에 결합된 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C2-C4알카노일아미노기는 에타노일아미노, 프로파노일아미노, 이소프로파노일아미노 및 부타노일아미노 등을 포함한다.
"C1-C4알킬술피닐"은 술피닐 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬술피닐기는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐 및 부틸술피닐 등을 포함한다.
"C1-C4알킬술포닐"은 술포닐 잔기에 결합된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬술포닐기는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 및 부틸술포닐 등을 포함한다.
"치환된 페닐"은 1-3개의 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체로 치환된 페닐 고리를 나타낸다.
"치환된 C3-C7시클로알킬"은 1-3개의 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬 치환체로 치환된 시클로알킬을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 화학식 Ⅰ에 정의된 화합물의 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일반적으로 당연하지만, 본 발명의 화합물은 상당히 산성, 상당히 염기성 또는 두 관능기를 포함하며, 따라서 임의 다수의 무기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응시켜 제약적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약적으로 허용가능한 염"은 살아있는 유기체에 대해 상당히 비독성인 상기 화학식 화합물의 염을 의미한다. 전형적인 제약적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기산 또는 무기 염기와의 염을 포함한다. 이러한 염은 산 부가 및 염기 부가 염으로 공지되어 있다.
산 부가 염을 형성하기 위해 통상 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산 등과 같은 유기산이다.
이러한 제약적으로 허용가능한 염의 예는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트 등이다. 바람직한 제약적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산과 함께 형성된 염 및 말레산 및 메탄술폰산과 같은 유기산과 함께 형성된 염이다.
염기 부가 염은 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리토 금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 따라서, 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 이러한 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 칼슘 및 탄산 칼슘 등을 포함한다. 칼륨 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다.
전체적으로 염이 제약적으로 허용가능하고 카운터리온이 전체적으로 염의 목적하지 않는 질에 기여하지 않는 한, 본 발명의 임의 염의 일부분을 형성하는 특정 카운터리온은 중요한 성질이 아니라는 것을 인식해야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 a가 1, 2 또는 3이고, 각 R이 독립적으로 수소, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 트리플루오로메틸, 디(C1-C4)알킬아미노 또는 -OCF3이며, R0은 수소, 할로 또는 C1-C4알킬이며, R2는 아미노이고, R3은 티아졸-2-일, 페닐, 치환된 페닐 또는 -SO2-R4이며, R4는 C1-C4알킬, 디(C1-C4)알킬아미노 또는 페닐인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다.
이들 바람직한 화합물 중, a가 1 또는 2이고, 각 R이 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐 또는 디메틸아미노이고, R0는 수소이며, R3은 티아졸-2-일, 페닐 또는 -SO2-R4인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
이들 바람직한 화합물 중, 하기 화학식 Ⅰ''의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
상기 식에서,
R은 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐 또는 디메틸아미노이고,
R3은 -SO2-CH(CH3)2또는 -SO2-N(CH3)2이다.
이들 화합물 중, 가장 바람직한 화합물은
또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 I'''의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
a는 1, 2 또는 3이고,
R은 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이며,
R3은 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티아졸-2-일 또는 -SO2-R4이고,
R4는 C1-C6알킬, 페닐, 디메틸아미노 또는 C3-C7시클로알킬이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 I''''의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
a는 1, 2 또는 3이고,
R은 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이며,
R3은 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티아졸-2-일 또는 -SO2-R4이고,
R4는 C1-C6알킬, 페닐, 디메틸아미노 또는 C3-C7시클로알킬이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 당업계에 상술된 과정에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 케톤 화합물은 본 명세서에 참고로 채택된 문헌 (Paget et al., 미국 특허 제 4,118,742호)에 기술된 바와 같이 실질적으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 패지트 (Paget) 등은 3,4-디아미노벤조페논을 고리화 시킨 다음, 술포닐 할라이드와 반응시켜 목적하는 화합물을 얻음으로써 상기 케톤 화합물의 제조를 기술하고 있다.
게다가, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 반응식 Ⅱ를 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서,
X는 시아노 또는 -COOR' (식 중, R'는 C1-C4알킬임)이고,
X'는 할로이며,
R''는 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며,
a, R, R0, R2및 R3는 상기한 바와 같다.
상기 반응식 Ⅱ는 반응 1-4를 행함으로써 성취한다. 일단 반응이 완결되면, 중간 화합물은 원한다면 당업계의 공지된 과정에 의해 분리할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 결정화시킨 다음, 여과로 수거할 수 있거나, 반응 용매를 추출, 증발 또는 따라 버림으로 제거할 수 있다. 반응식의 다음 단계를 행하기 전, 중간 화합물을 원한다면 결정화 또는 실리카 겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체 상의 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 추가로 정제할 수 있다.
반응 Ⅱ.1은 먼저, 적당하게 치환된 할로-니트로아닐린 및 적당하게 치환된 페닐아세토니트릴 또는 벤조에이트를 약 -10 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서 1 시간 내지 24 시간 동안 유기 용매 중에서 염기에 노출시켜 케톤 전구체를 제공함으로써 성취한다. 전형적으로, 반응은 2 당량의 염기 존재하에 등몰 비율의 반응물을 사용하여 행한다. 전형적인 염기는 수소화 나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 포함한다. 바람직한 염기는 칼륨 t-부톡시드이다. 상기 반응에 사용하기에 적절한 용매의 예는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등을 포함한다. 용매 선택은 사용된 용매가 목적하는 반응을 행하기에 충분히 용해성이라면 중요하지 않다. 일반적으로, 케톤 전구체는 반응을 0 ℃에서 개시하고, 실온에서 진행되도록 하는 경우 1 내지 15 시간내에 제조된다. 바람직하게는, 케톤 전구체는 선행 분리 또는 정제하지 않고 동일한 반응 혼합물 중에 산화시킨다.
특히, 케톤 전구체를 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 30 분 내지 15 시간 동안 산화제와 반응시켜 상응하는 케톤 화합물을 얻는다. 전형적인 산화제는 과산화 수소, 산소 및 공기를 포함한다. 전형적으로, 산소 및 공기를 반응 혼합물을 통하여 버블링시킨다. 바람직한 산화제는 바람직하게는, 30 % 용액의 과산화 수소이다. 일반적으로, 케톤은 반응을 0 ℃ 내지 실온에서 행하는 경우 약 30 내지 5 시간내에 제조된다. 바람직하게는, 반응은 TLC로 모니터링하여 예를 들어, 반응이 완결되었는지를 확인한다.
반응 Ⅱ.2에서, 케톤 상의 니트로 치환체를 당업계에 공지된 과정에 따라 환원시켜 상응하는 디아미노벤조페논 화합물을 얻는다. 예를 들어, 니트로 치환체를 예를 들어, 반응 Ⅱ.1에서 분리된 케톤을 에탄올 또는 테트라히드로푸란 및 촉매 중에 수소 가스와 배합함으로써 촉매 수소화에 의해 환원시킬 수 있다. 바람직한 촉매는 탄소 상의 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈이다. 용매 선택은 사용된 용매가 진행중인 반응에 불활성이고 니트로 반응물이 목적하는 반응을 행하기에 충분히 용해성이라면 중요하지 않다. 전형적으로, 수소 가스는 60 psi 이하, 바람직하게는 30 psi 또는 약 30 psi의 압력에서 사용한다. 일반적으로, 반응은 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 행하는 경우 약 1 내지 24 시간 후 상당히 완결된다. 바람직하게는, 반응은 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃ 범위의 온도에서 약 2 내지 5 시간 동안 행한다.
반응 Ⅱ.3에서, R''이 수소인 반응 Ⅱ.2에서 분리된 디아미노벤조페논 화합물을 실질적으로 상기 상술한 과정에 따라 화학식 R4-SO2-할라이드의 적당하게 치환된 술포닐 할라이드로 술폰화시켜 상응하는 술폰아미도 벤조페논 화합물을 얻을 수 있다.
반응 Ⅱ.4에서, 반응 Ⅱ.3에서 분리된 화합물은 먼저, 술폰아미도 벤조페논 화합물을 이소프로판올과 같은 알콜 용매 중의 염기에 노출시킨 다음, 브롬화 시안과 반응시킴으로써 니트릴 중간체를 통하여 고리화시킨다. 전형적으로, 술폰아미도 벤조페논 및 염기를 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 반응시킨다. 바람직한 염기는 바람직하게는, 수용액 (약 1-4 M)의 형태로 가해진 수산화 나트륨이다. 술폰아미도 벤조페논을 완전히 용해시킨 경우, 생성된 용액을 브롬화 시안과 배합한다. 전형적으로, 브롬화 시안은 수용액 (예를 들어, 아세토니트릴 중의 3-7 M)의 형태로 가한다. 일반적으로, 반응은 반응 혼합물을 실온에서 교반시킨 경우 1 내지 18 시간 후 완결된다. 그러나, 특정의 경우 니트릴 중간체는 반응의 초기 10 내지 20 분내에 반응 혼합물로부터 침전한다. 목적하는 케톤을 형성하기 위해, 상기 침전물을 분리한 다음, 1 내지 4 시간 동안 이소프로판올과 같은 알콜 용매 중에 환류시켜 목적하는 화학식 Ⅰ의 케톤 화합물을 얻는다.
R3이 C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위해 상기 반응 Ⅱ.1에 사용된 화학식
(식 중, X' 및 R0은 상기한 바와 같고, R''은 C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)의 화합물을 화학식
(식 중, Y는 클로로 또는 플루오로이고, 단 X'가 플루오로인 경우 Y는 클로로가 아님)의 화합물 상의 클로로 또는 플루오로 치환체를 화학식 NH2R3(식 중, R3이 C1-C6알킬, 페닐 또는 치환된 페닐임)의 1차 아민으로 대체시킴으로써 제조한다. 임의로, 반응은 탄산 칼륨 및 과량의 1차 아민과 같은 산 스캐빈저의 존재하에 행한다. 전형적인 용매는 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드 등을 포함한다. 일반적으로, 반응은 약 20 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 행하는 경우 약 1 내지 20 시간 후 상당히 완결된다. 이어서, 생성된 알킬화된 할로 니트로아닐린을 상기 반응식 Ⅱ에 기술된 바와 같이 반응시킨다.
R2가 -NHC(O)(C1-C6알킬) 또는 -NHSO2(C1-C6알킬)인 화학식 Ⅰ의 화합물은 R2가 아미노인 화학식 Ⅰ의 화합물을 당업계에 공지된 과정에 따라 아실화시키거나 술폰화시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 아민 화합물을 바람직하게는, 3차 아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 산 스캐빈저의 존재하에 적절한 아실 할라이드, 이소시아네이트 또는 클로로포르메이트로 아실화시킬 수 있다. 바람직한 아실화제는 산 무수물이다. 전형적으로, 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃의 온도에서 행한다. 이 반응의 전형적인 용매는 에테르 및 염소화된 탄화수소, 바람직하게는 디에틸에테르, 클로로포름 또는 염화 메틸렌을 포함한다. 아민은 비양성자 용매 중에 적당하게 치환된 술포닐화제와 반응시켜 술포닐화시킬 수 있다. 전형적인 술포닐화제는 적당하게 치환된 술포닐 할라이드 또는 술폰산 무수물을 포함한다. 바람직한 술포닐화제는 화학식 (C1-C6알킬)-SO2-Cl의 술포닐 클로라이드이다. 전형적으로, 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자 용매 중에 약 -30 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 행한다. 일반적으로, 아민 반응물은 아실화 또는 술포닐화 반응물에 대해 등몰 비율로, 바람직하게는 3차 아민과 같은 등몰량의 산 스캐빈저의 존재하에 사용한다. 이 반응을 위한 바람직한 산 스캐빈저는 N-메틸모르폴린(NMM)이다.
본 발명 화합물의 합성에서 초기 출발 물질로 사용되는 화합물은 당업계에 공지되어 있고, 시판용으로 이용할 수 없는 어느 정도까지는 당업계에 통상 사용되는 표준 과정으로 쉽게 합성된다.
상기 기술된 방법을 수행하는 경우 화학적 보호기를 반응물에 도입시켜 제2 반응이 일어나는 것을 방지하는 것이 바람직하는 것을 당업계의 숙련자에게 이해될 것이다. 반응물에 존재할 수 있는 임의의 아민, 알콜, 알킬아민 또는 카르복시기를 목적하는 방식으로 반응시키기 위한 분자의 능력의 나머지가 역효과를 나타내지 않는 임의의 표준 아미노 또는 카르복시 보호기를 사용하여 보호할 수 있다. 이어서, 다양한 보호기를 당업계의 공직된 방법을 사용하여 동시에 또는 후속적으로 제거할 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 제약적으로 허용가능한 염은 화학식 Ⅰ의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산 또는 염기와 반응시켜 형성한다. 일반적으로, 반응물을 산 부가 염의 경우는 디에틸 에테르 또는 벤젠, 또는 염기 부가 염의 경우는 물 또는 알콜과 같은 상호 용매 중에 배합한다. 통상적으로, 염은 약 1 시간 내지 약 10일내에 용액으로부터 침전하고, 여과 또는 다른 통상의 방법에 의해 분리할 수 있다.
하기 제조 및 실시예는 본 발명의 특정 면을 더욱 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 설명하는 목적만을 포함하고, 임의로 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니고 그렇게 해석하면 안되다는 것을 이해해야 한다.
하기 제조 및 실시예에서, 용어 융점, 핵자기 공명 스펨트럼, 전자 충격 질량 스펙트럼, 자장 탈착 질량 스펙트럼, 신속 원자 충격 질량 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 자외선 스펙트럼, 원소분석, 고성능 액체 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피는 "m.p.", "NMR", "EIMS", "MS(FD)", "MS(FAS)", "IR", "UV", "분석", "HPLC" 및 "TLC"로 각각 축약한다. MS(FD) 데이터는 다른 지시가 없다면 질량 수로 나타낸다. 게다가, IR 스펙트럼의 경우 목록된 흡수 최대가 중요할 뿐이고, 전부 관찰된 최대는 아니다.
NMR 스펙트럼에 관하여, 하기 생략을 사용한다. "s"는 단일선, "d"는 이중선, "dd"는 이중선의 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "dm"은 다중선의 이중선, 및 "br.s", "br.d", "br.t" 및 "br.m"은 각각 넓은 단일선, 이중선, 삼중선 및 다중선이다. "J"는 헤르쯔(Hz)의 커플링 상수를 나타낸다. 다른 지시가 없다면, NMR 데이터는 목적 화합물의 유리 염기를 의미한다.
NMR 스펙트럼은 브뤼커 코포레이션 (Brueker Corp.) 270 MHz 인스트루먼트 또는 제널럴 엘렉트릭 (General Electric) QE-300 300 MHz 인스트루먼트에서 얻었다. 화학적 시프트는 델타 (δ) 값 (테르라메틸실란으로부터 백만 당 부 저자장)로 표현된다. MS(FD) 스펙트럼은 탄소 덴드라이트 방출기를 사용하여 베리온(Varion)-MAT 731 분광계에서 얻었다. EIMS 스펙트럼은 컨솔리데이티드 엘렉트로다이나믹스 코포레이션(Consolidated Electrodynamics Corporation)의 CEC 21-110 인스트루먼트에서 얻었다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 281 인스트루먼트에서 얻었다. TLC는 이. 머크(E. Merck)의 실리카겔 플레이트 상에 행하였다. 융점은 보정하지 않았다.
실시예 1
A. 3-아미노-4-니트로-4'-플루오로벤조페논
디메틸포름아미드 200 ㎖ 중의 5-클로로-2-니트로아닐린 17.25 g (100 mmol) 및 4-플루오로페닐아세토니트릴 12 ㎖ (100 mmol)의 저온 (0 ℃) 용액에 칼륨 t-부톡시드 22.44 g (200 mmol)을 질소하에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 반응시켰다. TLC (헥산 중의 40 %의 에틸 아세테이트의 용출)에 의해 지시된 바와 같이 반응을 상당히 완결시킨 경우, 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 이어서 과산화 수소 30 ㎖를 가하였다. TLC (헥산 중의 40 %의 에틸 아세테이트의 용출)에 의해 지시된 바와 같이 반응을 상당히 완결시킨 경우, 반응 혼합물을 1N의 염산 (수성) 1 리터 중으로 부어 황색/오렌지색 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 여과로 분리하였다.
수율: 23.3 g (89 %).
B. 3,4-디아미노-4'-플루오로벤조페논
테트라히드로푸란 250 ㎖ 및 에탄올 250 ㎖ 중의 실시예 1A의 부제 화합물 21 g 용액에 라니 니켈 촉매 3.0 g을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 수소 (가스) 30 psi하에 밤새 교반시킨 다음, 여과하였다. 생성된 여액을 진공하에 농축시켜 황색 고체를 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C. 4-아미노-3-이소프로필술폰아미도-4'-플루오로벤조페논
염화 메틸렌 160 ㎖ 및 무수 피리딘 32 ㎖ 중의 실시예 1B의 부제 화합물 18.14 g (79 mmol)의 용액에 이소프로필술포닐클로라이드 13.25 ㎖ (118 mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 대략 5 시간 동안 반응시켰다. TLC (에틸 아세테이트의 용출)에 의해 지시된 바와 같이 반응을 상당히 완결시킨 경우, 반응 혼합물을 1N의 염산 (수성) 400 ㎖ 중으로 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ㎖로 희석시키고, 생성된 층을 분리하고, 유기층을 황산 마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고 진공하여 농축시켜 암적색 검을 얻었다. 이 검을 준비된 HPLC (헥산 중의 30-60 %의 에틸 아세테이트의 경사 용출)을 사용하여 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 건조시켜 황색 검 17.11 g을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
수율: 65 %.
D.
이소프로판올 100 ㎖ 중의 실시예 1C의 부제 화합물 17.11 g (51 mmol) 및 2N의 수산화 나트륨 (수성) 25 ㎖의 용액에 5 M의 브롬화 시안 10 ㎖를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 대략 30 분 동안 반응시켜 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 여과로 분리하여 고체 11.68 g을 얻었다. 이 고체를 이소프로판올 250 ㎖ 중에 재현탁시키고, 생성된 혼합물을 모든 물질이 용해될 때까지 환류시킨 다음, 냉각시켜 부제 화합물 (결정) 10.0 g을 얻었다.
수율: 55 %.
C17H16FN3O3S에 대한 분석:
실시예 2
A. 4-아미노-3-이소프로필술폰아미도-4'-디(메틸)아미노벤젠페논
실시예 1C의 부제 화합물 2 g, 탄산 칼륨 2 g 및 무수 디메틸아민 100 ㎖의 용액을 120 ℃에서 대략 16 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 건조시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N 염산 (수성)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 목적하는 부제 화합물을 유기층에서 분리하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
B.
실시예 3A의 부제 화합물 35.64 g (98.6 mmol), 이소프로판올 400 ㎖ 및 2N의 수산화 나트륨 (수성) 50 ㎖를 함유하는 저온 용액 (0 ℃)에 5M의 브롬화 시안 용액 (98.6 mmol) 19.8 ㎖를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온시켜 갈색 침전물을 형성시켰다. 이 침전물을 여과로 분리하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다.
수율: 28.8 g (76 %).
실시예 3
표제 화합물은 실시예 1A-D에 상술한 과정에 따라 실질적으로 제조하였다.
하기 화합물은 다른 지시가 없다면 실시예 1A-D에 상술한 과정에 따라 실질적으로 제조하였다.
실시예 4
실시예 5
C17H15F2N3O3S에 대한 분석:
실시예 6
실시예 7
실시예 8
C17H15F2N3O3S에 대한 분석:
실시예 9
C18H18FN3O4S에 대한 분석:
실시예 10
표제 화합물은 실시예 29A-E에 따라 실질적으로 제조하였다.
C21H17N3O2에 대한 분석:
실시예 11
C17H16FN3O3S에 대한 분석:
실시예 12
실시예 13
실시예 14
C18H19N3O3S에 대한 분석:
실시예 15
실시예 16
실시예 17
실시예 18
C17H16FN3O3S에 대한 분석:
실시예 19
C19H21N3O3S에 대한 분석:
실시예 20
실시예 21
C17H15N3O3SF2에 대한 분석:
실시예 22
C17H16ClN3O3S에 대한 분석:
실시예 23
C16H14N4O3SF2에 대한 분석:
실시예 24
C20H12Cl2FN3O3S에 대한 분석:
실시예 25
실시예 26
C17H16FN3O3S에 대한 분석:
실시예 27
C17H15N3O3SF2에 대한 분석:
실시예 28
C17H15N3O3SF2에 대한 분석:
실시예 29
A. 2-이소프로필아미노-4-플루오로-니트로벤젠
테트라히드로푸란 400 ㎖ 중의 2,4-디플루오로니트로벤젠 43.35 ㎖ (400 mmol) 및 탄산 칼륨 55 g (대략 400 mmol)의 저온 (0 ℃) 혼합물에 이소프로필아민 대략 34.4 ㎖ (400 mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 대략 60 시간 동안 반응시킨 다음, 여과하였다. 탄산 칼륨을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 유기물을 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물을 결정화시키고, 이어서 여과로 분리하고 소량 부피의 헥산으로 세척하였다.
수율: 66.37 g, 황색 결정 (84 %).
B. 3-이소프로필아미노-4-니트로-2',3'-디플루오로벤조페논
디메틸포름아미드 80 ㎖ 중의 2,3-디플루오로페닐아세토니트릴 7.65 g (50 mmol) 및 실시예 29A의 부제 화합물 9.9 g (50 mmol)의 저온 (0 ℃) 혼합물에 칼륨 t-부톡시드 11.22 g (100 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 대략 1 시간 동안 반응시켰다. TLC에 의해 결정되는 바와 같이 반응이 상당히 완결된 경우, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 다음, 30 %의 과산화 수소 용액 15 ㎖를 가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반시킨 다음, 1 N의 염산 1 리터 중으로 부어 오렌지색 고체 16 g을 형성하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C. 3-이소프로필아미노-4-아미노-2',3'-디플루오로벤조페논
실시예 29B의 화합물을 수소 (가스) 60 psi하에 라니 니켈 촉매 2.1 g을 사용하여 테트라히드로푸란 250 ㎖ 중에 6 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 고체 14 g을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
이소프로필 알콜 125 ㎖ 중의 실시예 29C의 화합물 14 g의 저온 (0 ℃) 혼합물에 브롬화 시안 1 당량 (아세토니트릴 중의 5 M 용액 9.6 ㎖)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 대략 2일 동안 교반시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 에틸 아세테이트 중에 재용해시킨 다음, 소니케이트시켜 결정 13.0 g을 형성하였다.
C17H16N3OBrF2에 대한 분석:
목적하는 화합물을 1N의 수산화 나트륨을 에틸 아세테이트 중의 실시예 29D의 화합물에 가함으로써 얻었다. 생성된 층을 분리하고, 유기상을 감압하에 농축시켰다.
수율: 9.34 g (62 %).
C17H15N3OF2에 대한 분석:
실시예 30
C17H14N3O3SF3에 대한 분석:
실시예 31
실시예 32
C17H14N3O3SF3에 대한 분석:
실시예 33
표제 화합물을 실시예 29A-E에 기술한 바와 같이 실질적으로 제조하였다.
C18H18N3OF에 대한 분석:
실시예 34
C18H18N3O4SF에 대한 분석:
실시예 35
실시예 36
표제 화합물을 실시예 29A-E에 기술한 바와 같이 실질적으로 제조하였다.
C17H16N3OF에 대한 분석:
실시예 37
C18H19N3O4S에 대한 분석:
실시예 38
표제 화합물을 실시예 29A-E에 기술한 바와 같이 실질적으로 제조하였다.
C21H15N3O2F2에 대한 분석:
실시예 39
C17H14N2O3SF2에 대한 분석:
실시예 40
C15H10N3O3SCl2F에 대한 분석:
실시예 41-43의 화합물은 실시예 29A-E에 기술한 바와 같이 실질적으로 제조하였다.
실시예 41
C19H17N3OF2에 대한 분석:
실시예 42
C17H14N3OF에 대한 분석:
실시예 43
C19H18N3OF에 대한 분석:
실시예 44
C19H17N3OF2에 대한 분석:
실시예 45
C24H16N3O3SF에 대한 분석:
실시예 46
C22H26N3O3SF에 대한 분석:
실시예 47
C18H12N3O3S2F에 대한 분석:
실시예 48
C18H17N4O3SF에 대한 분석:
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항바이러스제로 유용하다. 이들은 다양한 엔테로바이러스 및 리노바이러스에 대해 억제 활성을 나타내었다. 본 발명의 실시태양은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 그를 필요로 하는 숙주에 투여하는 것을 포함하는 피코르나바이러스 감염을 치료하고 예방하는 방법이다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 바이러스 복제를 억제할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 의해 고려되는 피코르나바이러스 억제는 적당하다면 치료 또는 예방적인 처리를 포함한다. 물론, 치료 또는 예방적인 효과를 얻기 위한 본 발명에 따라 투여하는 화합물의 특정 투여량은 예를 들어, 투여하는 화합물, 투여 경로, 치료되는 질환 및 치료되는 환자를 포함하는 각 경우를 둘러싸는 특정 환경에 의해 결정한다. 전형적인 1일 투여량은 본 발명의 활성 화합물 약 0.01 내지 약 50 ㎎/체중 ㎏의 투여 수준을 함유한다. 일반적으로, 바람직한 1일 투여량은 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 이상적으로는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이다.
화합물은 경구, 직장, 트란스더말, 피하, 정맥내, 근육내 및 코내를 포함하여 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 투여 전에 조성시킨다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양은 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염과 그의 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제이다.
이러한 제제 중의 활성 성분은 제제의 0.1 중량% 내지 99.9 중량%를 포함한다. "제약적으로 하용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용할 수 있고, 환자에게 해롭지 않다는 것을 의미한다.
본 발명의 제약 제제는 잘 알려져 있거나 쉽게 이용가능한 성분을 사용하여 공지된 과정에 의해 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 일반적으로 활성 성분은 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 캡슐, 새세이, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 봉합시킨다. 담체가 희석제로 작용하는 경우 이는 활성 성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 필, 분말, 로젠지, 새세이, 카세이, 엘릭시르, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, (고체로 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 활성 성분 10 중량% 이하를 함유하는 연고, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용액 및 멸균 패키지 분말 등의 형태일 수 있다.
하기 제제 실시예는 설명할 뿐이지 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다. 용어 "활성 성분"은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 의미한다.
제제 1
경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
양 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
전분, 건조됨 200
마그네슘 스테아레이트 10
총량 460
제제 2
정제를 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
양 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
셀룰로스, 미정질 400
이산화 규소, 증기 10
스테아르산 5
총량 665
성분들을 혼합하고, 압착시켜 각 중량 665 ㎎인 정제를 형성하였다.
제제 3
에어로졸 용액을 하기 성분을 사용하여 제조하였다.
중량
활성 성분 0.25
메탄올 25.75
프로펠란트 (Propellant) 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
총량 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22의 일부분에 가하고, -30 ℃까지 냉각시키고, 충전 장치로 이동시켰다. 이어서, 필료량을 스테인레스 강 용기에 공급하고, 프로펠란트의 나머지로 희석시켰다. 이어서, 밸브 단위를 용기에 장착시켰다.
제제 4
각각 활성 성분 60 ㎎을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
양 (㎎/캡슐)
활성 성분 60
전분 45
미정질 셀룰로스 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10 % 용액) 4
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
총량 150
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 번호 45 메쉬 미국 시브를 통과시키고, 철처히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 번호 14 메쉬 미국 시브를 통과시켰다. 생성된 과립을 50 ℃에서 건조시키고, 번호 18 메쉬 미국 시브를 통과시켰다. 이어서, 미리 번호 60 메쉬 미국 시브를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 가하고, 혼합한 후 정제 기계로 압착시켜 각 150 ㎎ 중량의 정제를 얻었다.
제제 5
각각 활성 성분 80 ㎎을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
양 (㎎/캡슐)
활성 성분 80
전분 59
미정질 셀룰로스 59
마그네슘 스테아레이트 2
총량 200
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 번호 45 메쉬 미국 시브를 통과시키고, 200 ㎎ 양으로 경질 젤라틴 캡슐 중으로 충전시켰다.
제제 6
각 활성 성분 225 ㎎을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
㎎
활성 성분 225
포화 지방산 글리세라이드 2,000
총량 2,225
활성 성분을 번호 60 메쉬 미국 시브를 통과시키고, 미리 필요한 최소 열을 사용하여 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 명목상 용량 2 g의 좌약 형틀 중으로 붓고 냉각시켰다.
제제 7
투여량 5 ㎖ 당 활성 성분 50 ㎎을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분 50 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
향료 적량
색조 적량
총량까지 정제수 5 ㎖
활성 성분을 번호 45 메쉬 미국 시브를 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 평활한 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향료 및 색조를 물의 일부분으로 희석하고, 교반시키면서 가하였다. 이어서, 충분한 물을 가하여 필요한 부피를 생성하였다.
제제 8
정맥용 제제를 활성 성분 100 ㎎ 및 등장 염수 1,000 ㎖으로 제조하였다.
일반적으로, 상기 성분의 용액을 분 당 1 ㎖의 속도로 환자에게 정맥으로 투여시켰다.
하기 실험을 행하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 특정 바이러스를 억제하는 능력을 증명하였다.
시험 방법
아프리카 그린 원숭이의 신장 세포 (BSC-1) 또는 헬라(Hela) 세포 (5-3)을 5 %의 불활성 태 송아지 혈청 (FBS), 페니실린 (150 단위 1 ㎖) 및 스트렙토마이신 (150 ㎍/㎖)와 함께 배지 199 중에 37 ℃에서 25 cc의 팔콘 (Falcon) 플라스크 중에 성장시켰다. 융합 단일층을 형성하는 경우, 상청 성장 배지를 제거하고, 적당한 바이러스 (에코, 멘고, 콕사키에, 폴리오 또는 리노바이러스)의 희석액 0.3 ㎖를 각 플라스크에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 흡수시킨 후, 바이러스 감염된 세포 시트를 1 %의 이온아가 번호 2 1 부 및 농도 100, 50, 25, 12, 6, 3 및 0 ㎍/㎖로 약물을 함유하는 FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신을 갖는 2배 세기의 배지 199 1 부를 포함하는 배지로 씌웠다. 약물이 없는 플라스크는 시험 대조로 작용하였다. 비닐 아세틸렌 벤즈이미다졸 화합물의 스톡 용액을 디메틸술폭시드로 농도 10 ㎍/㎖까지 희석시켰다. 이어서, 플라스크를 폴리오, 콕스사키에, 에코 및 멘고 바이러스의 경우는 32 ℃에서 72 시간 동안 리노바이러스의 경우는 32 ℃에서 120 기간 동안 배양시켰다. 세포내에 바이러스에 감염되고, 재생되는 영역에서 바이러스 플라그가 관찰되었다. 10 %의 포르말린 및 2 %의 나트륨 아세테이트의 용액을 각 플라스크에 가하여 바이러스를 불활성시키고, 세포 시트를 플라스크 표면에 고정시켰다. 크기에 상관없이 바이러스 플라그는 둘러싸인 세포 영역을 결정 바이올렛으로 착색시킨 후 카운트하였다. 플라그 카운트를 각 약물 농도에서 대조 카운트와 비교하였다. 실험 화합물의 활성은 플라그 감소 퍼센트 또는 억제 퍼센트로 나타냈다. 별법으로, 플라그 형성을 50 퍼센트까지 억제하는 약물 농도를 활성의 측정으로 사용할 수 있다. 50 퍼센트 억제는 심볼 IC50으로 나타냈다.
다양한 화학식 Ⅰ의 화합물의 시험 결과를 실시예 번호 및 IC50 (㎍/㎖)로 나타나는 시험 바이러스 및 플라그 감소의 억제 퍼센트를 나타내는 표 1 및 2에 요약하였다. 이러한 IC50 값은 플라그 형성의 50 %를 억제하는데 필요한 시험 화합물의 양을 나타낸다.
IC50 (㎍/㎖)
실시예 번호 PV-1 RhV-14 CS-21C
3 2.14
5 3.9
6 0.329
11 1.7 0.44
20 0.19 1.32
PV (폴리오바이러스); RhV (리노바이러스); CS (콕사키에 바이러스). 바이러스 뒤의 숫자는 특정 균주를 나타낸다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    각 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 티올, 할로, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아지도, 카르복시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 카르바모일, 카르바모일옥시, 카르바모일아미노, N-(C1-C4)알킬카르바모일, -OCF3, -OCCl3, N,N-디(C1-C4)알킬카르바모일, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, 포르밀, C2-C4알카노일, 포르밀옥시, C2-C4알카노일옥시, 포르밀아미노, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐 또는 C1-C4알킬술포닐이며,
    R0은 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고,
    R2는 수소, 아미노, -NHC(O)(C1-C6알킬) 또는 -NHSO2(C1-C6알킬)이며,
    R3은 C1-C10알킬, 할로(C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 티아졸리디닐, 티아졸-2-일, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, -NR5R6, -SO2-R4또는 화학식의 기이고,
    R4는 디메틸아미노, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 티에닐, 트리플루오로메틸 또는 -NR5R6이며,
    R5및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 형성하고,
    단, a가 1인 경우, R은 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    각 R은 독립적으로 수소, 히드록시, 티올, 할로, 시아노, 시아노(C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 니트로, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아지도, 카르복시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 카르바모일, 카르바모일옥시, 카르바모일아미노, N-(C1-C4)알킬카르바모일, -OCF3, -OCCl3, N,N-디(C1-C4)알킬카르바모일, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C1-C4알콕시카르보닐옥시, C1-C4알콕시카르보닐아미노, 포르밀, C2-C4알카노일, 포르밀옥시, C2-C4알카노일옥시, 포르밀아미노, C2-C4알카노일아미노, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐 또는 C1-C4알킬술포닐이며,
    R0은 수소, 할로, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고,
    R2는 수소, 아미노, -NHC(O)(C1-C6알킬) 또는 -NHSO2(C1-C6알킬)이며,
    R3은 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸-2-일, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, -NR5R6, -SO2-R4또는 화학식의 기이고,
    R4는 디메틸아미노, C1-C6알킬, 할로(C1-C6)알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 트리플루오로메틸이며,
    R5및 R6은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 형성하고,
    단, a가 1인 경우, R은 수소, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로 또는 트리플루오로메틸일 수 없다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ'''의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ⅰ'''
    상기 식에서,
    a는 1, 2 또는 3이고,
    각 R은 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이며,
    R3은 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티아졸-2-일 또는 -SO2-R4이고,
    R4는 C1-C6알킬, 페닐, 디메틸아미노 또는 C3-C7시클로알킬이다.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ''''의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ⅰ''''
    상기 식에서,
    a는 1, 2 또는 3이고,
    각 R은 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이며,
    R3은 C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 티아졸-2-일 또는 -SO2-R4이고,
    R4는 C1-C6알킬, 페닐, 디메틸아미노 또는 C3-C7시클로알킬이다.
  5. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ''의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
    화학식 Ⅰ''
    상기 식에서,
    각 R은 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐 또는 디메틸아미노이며,
    R3은 -SO2-CH(CH3)2또는 -SO2-N(CH3)2이다.
  6. 제2항에 있어서,
    인 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염과 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 배합하여 포함하는 제약 조성물.
  8. 약제로 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  9. a) 화학식
    의 화합물을 알콜 용매 중에서 염기에 노출시킨 다음,
    b) 생성된 음이온을 브롬화 시안과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물로 고리화되는 상응하는 니트릴을 얻고,
    c) 임의로 화학식 Ⅰ의 화합물을 그의 제약적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
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