BRPI0712393A2

BRPI0712393A2 - formas e processos polimórficos

Info

Publication number: BRPI0712393A2
Application number: BRPI0712393-0A
Authority: BR
Inventors: Kai Schiemann; Ulrich Emde; Tobias Schlueter; Christoph Saal; Michael Maiwald
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-05-26
Publication date: 2012-10-16
Also published as: ECSP099077A; CN101472928A; ES2537759T3; US20090176820A1; JP2009541231A; JP5322928B2; EA015994B1; KR20090020702A; EA200802400A1; CA2656064C; AU2007263393B2; MX2008016071A; ZA200900383B; EP2032581B1; WO2007147480A3; IL195844A0; PE20080337A1; US8198452B2; AU2007263393A1; TW200815453A

Abstract

FORMAS E PROCESSOS POLIMóRFICOS. A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação do compostos de fórmula I. enantiomericamente enriquecidos ou puros em que R1, R2, R3, R6, R7 e Q são definidos como na reivindicação 1 como também suas formas cristalinas para o tratamento de doenças proliferativas tais como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS E PROCESSOS POLIMÓRFICOS".

A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação

de compostos de fórmula I enantiomericamente enriquecidos ou puros <formula>formula see original document page 2</formula> em que

R1 R2 R3 independentemente um do outro é H1 A, Arila1 Heteroarila, Hal1 - (CY2)n-SA1 -(CY2)n-SCF3l -(CY2)n-SCN1 -(CY2)n-CF3l -(CY2)n-OCF3l R1 Ciclo- alquila, -SCH3l -SCN1 -CF3l -OCF3l -OA1 -(CY2)n-OH1 -(CY2)n-CO2R1 -(CY2)n- CN1 -(CY2)n-HaI1

-(CY2)n-NR2l (CY2)n-OA1 (CY2)n-OCOA1 -SCF3l (CY2)n-CONR2l - (CY2)n-NHCOA1 -(CY2)n-NHSO2A1 SF5, Si(CH3)3l CO-(CY2)n-CH3l -(CY2)n-N- Pirolidona1 (CH2)nNRCOOR1 NRCOOR1 NCO1 (CH2)nCOOR1 NCOOR1 (CH2)nOH1 NR(CH2)nNR2l C(OH)R2l NR(CH2)nOR1 NCOR1 (CH2)nAriIa1 (CH2)nHeteroariIa1 (CH2)nR1l (CH2)nX(CH2)nAriIa1 (CH2)nX(CH2)nHeteroariIa1 (CH2)nCONR2l XCONR(CH2)nNR2l N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXArila,

N[(CH2)nXR]S02(CH2)nArila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nNR2]S02(CH2)nArila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXHeteroarila,

N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRArila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nHeteroarila, Nt(CH2)nXRlSO2(CH2)nHeteroariIa1

N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nHeteroarila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nHeteroarila, Nt(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRHeteroarila e em que, R1 e R3 juntos também po- dem ser -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N- ou -N-N=N-, e em que grupos CY2 não- adjacentes podem ser substituídos por X Y é H1 A1 Hal1 OR1 E-R11

E é -NR1SO2-, -NR1CO-, NR1CONRi-, -NR1COO-, NH1Co-, - NR1CSNRi-, -NR1COS-, NR1CSO-, -NR1CSS OU -NR1-

A é Alquila ou Cicloalquila, em que um ou mais átomos de H- po-

dem ser substituídos por Hal, Hal é F, Cl, Broul

R é H ou A, no caso de grupos geminais R também juntos -(CH2)5-

, -(CH2)4- ou -(CH2)n-X-(CH2)n, ou -(CH2)n-Z-(CH2)n, X é O, S ou NR1,

Q é CH2-E-(CH2)pR1,

Z é CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1,

NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR12, CH(CH2)nNR12, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)nAriIa, N(CH2)nHeteroariIa, CHR1, NR1, CH(CH2)nAriIa, CH(CH2)nHeteroariIa, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nAriIa, CH(CH2)nX(CH2)nHeteroariIa, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nAriIa, NCO(CH2)nXAriIa, NSO2(CH2)nAriIa, NCO(CH2)nAriIa, NCO(CH2)nNR1AriIa, NCO(CH2)nHeteroariIa,

NCO(CH2)nXHeteroariIa, NSO2(CH2)nHeteroariIa, NCO(CH2)nNR1HeteroariIa, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2, R6 é Arila ou Heteroarila insubstituída, ou Arila ou Heteroarila que é

substituída em, pelo menos uma posição, por Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n- OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR ou -(CY2)n-NR2, ou por Arila ou Heteroarila que também pode ser substituída por Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2,

R7 é (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H ou A e

η é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7

ρ é O, 1, 2, 3, 4, ou 5, preferível 1 ou 2

s é O, 1, 2, 3 ou 4, particularmente O

como também seus derivados, solvatos, tautômeros, sais e formas polimórfi- cas farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos preferidos de fórmula I são aqueles de fórmula Il <formula>formula see original document page 4</formula>

em que R1 a R6 e Q têm o significado dado acima.

Os compostos da presente invenção são usados para o trata- mento e profilaxia de doenças que são influenciadas pela inibição, regula- gem e/ou modulação das proteínas motoras mitóticas, especialmente a pro- teína motora mitótica Eg5. Essas são predominantemente todos os tipos de câncer e outras doenças neoplásicas.

Compostos similares àqueles obtidos pela presente invenção são por exemplo descritos em WO 2005/063735.

Os compostos da fórmula I e os sais dos mesmos são obtidos pelo processo a seguir, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula A

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R11 R2 e R3 têm os significados indicados acima,

é reagido com um composto da fórmula B

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R6 tem o significado indicado acima, e

com um composto da fórmula C, <formula>formula see original document page 5</formula> preferivelmente, na presença de um solvente apropriado, de preferência ace- tonitrila e um ácido protônico ou ácido de Lewis, tal como, por exemplo, áci- do trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, bismuto(lll) cloreto, triflato de itér- bio (III), triflato de escândio (III) ou cério(IV) nitrato de amônio, preferivelmen- te ácido trifluoroacético, um radical, que não seja H, é opcionalmente introduzido pelos métodos con- vencionais para R7 e, pelo fato de que o álcool resultante ser transformado em um grupo de saída, tal como mesila, tosila, benzolsufonila, trifluormetis- sulfonila, nonafluorbutilsulfonila, Cl, Br ou I, preferivelmente mesila, e ainda transformado em derivados de amino de fórmula I pela reação com um gru- po apropriado contendo uma porção de NH, tal como NH3 ou HN(R1)2. Os derivados de amino e preferivelmente os compostos de fórmula I, em que Q é CH2NH2, são depois submetidos a uma etapa de desracemização e transformação adicional em outros compostos de fórmula I pelos procedi- mentos conhecidos, tais como alquilação ou acilação.

Surpreendentemente, descobriu-se que um composto de fórmula I racêmico ou não enantiomericamente puro, e especialmente um composto de fórmula I em que Q é CH2NH2, são complexos de composição com deri- vados de ácido tartárico enantiomericamente puros, preferivelmente ácido tartárico de benzoíla e especialmente ácido tartárico de (2fí,3f?)-(-)-Di-0- benzoíla, que cristaliza com pureza enantiomérica alta.

Após a separação da fase cristalina de um solvente apropriado, preferivelmente solventes práticos polares, tais como alcoóis, suas misturas ou misturas de álcool/água, o composto de fórmula I enantiomericamente adicionalmente enriquecido ou puro, pode ser obtido do complexo pela rea- ção com uma base, tal como hidróxido de álcali, preferivelmente hidróxido de sódio. Os compostos de fórmula I enantiomericamente enriquecidos ou pu- ros , em que Q é diferente de CH2NH2 são depois obtidos por síntese padrão começando a partir dos compostos de fórmula I enriquecidos ou puros, em que Q é CH2NH2.

Dessa maneira, a invenção refere-se preferivelmente a um pro- cesso para a fabricação de compostos de fórmula I enantiomericamente en- riquecidos ou puros , que compreendem as etapas a seguir:

a) um composto de fórmula I racêmico ou não enantiomerica- mente puro é reagido com um derivado de ácido tartárico enantiomericamen- te puro, em um solvente apropriado, preferivelmente solvente anorgânico, de tal modo que um complexoo cristalino é formado

b) o complexo formado na etapa a) é isolado e tratado com uma base e opcionalmente

c) o compostos de fórmula I enantiomericamente adicionalmente enriquecido ou puro, em que Q é CH2NH2, é transformado nos compostos de fórmula I adicionais, em que Q é diferente de CH2NH2 através dos procedi- mentos padrão, que transformam o grupo amino primário.

Procedimentos padrão com definido de acordo com c) são por exemplo alquilação, amidação, acilação hidroxilação. Preferivelmente, um procedimento padrão é a reação com carbonildiimidazol e uma amina tal como A/,A/-dietiletilenodiamina.

Acima e abaixo, os radicais R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q, Z, m, ρ e s têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente indicado de outra maneira. Se radicais individuais ocorrem diversas vezes dentro de um composto, os radicais adotam os significados indicados, independentemente um do outro.

A denota alquila, é preferivelmente não-ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmen- te denota metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, .1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1- , 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 - metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, além disso preferivelmente, por exemplo, trifluorometila. > A muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, .2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta- fIuoroetila ou 1,1,1 -trifluoretila. A também denota cicloalquila.

Cicloalquila preferivelmente denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloeptila, mas em particular ciclopentila.

R1 preferivelmente denota A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, preferivelmente também t-butila, -CH(CH3)CH2CH3, isopropila, etila ou metila. Em particular, R1 denota t-butila, isopropila, etila, CF3, metila, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-propila, OCH3, SCH3, n-butila, -SCN, CH2CN. R1 particularmente preferivelmente denota t-butila, isopropila, etila ou CF3.

R2 preferivelmente denota H, Hal, A ou OA, em particular Br, ciclopropila, OCH3. Além disso, é dado particular preferência para H ou F.

R3 preferivelmente denota H ou A, em particular H. R3 está pre- ferivelmente na posição 5. Em particular, R3 denota H ou F. Se os radicais e índices, tais como, por exemplo, n, ocorrem mais de uma vez, os radicais e índices podem, independentemente uns dos outros, adotar valores diferentes.

R6 preferivelmente denota fenila, 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidila, furila ou tienila, cada um dos quais é insubstituído ou mono- ou polissubstitu- ído por Hal, CN, NO2, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 ou A. R6 é preferivel- mente um radical não heteroaromático. Em particular, R6 denota um dos grupos a seguir:

<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>

em que

X denota O, S ou NR e, em particular O ou S, A têm o significado indicado acima, mas preferivelmente denota metila, e Hal preferivelmente denota F ou Cl.

Além disso, particular preferência é dada aos compostos de fór- mula I em que R6 tem um dos significados a seguir:

<formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula>

R7 preferiveImente denota H ou A, em particular H.

Arila preferivelmente denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é insubstituído, ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH,COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A-CH2-COOH ou -OCH2-COOH.

Arila preferivelmente denota fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, além disso prefe- rivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, .3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino- .4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6- clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila,2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6- trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4- aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4- bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4- acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4- acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.

Heteroarila preferivelmente denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico que tem um ou mais Ν, O e/ou átomos de S que é insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA ou CN.

Heteroarila particularmente preferivelmente denota um hetoroci- clo monocíclico saturado ou aromático que tem um átomo de N, S ou O, que pode ser insubstituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, NHA, NA2, NO2, COOA ou benzila.

Independente de substituições adicionais, a heteroarila insubsti- tuída denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila,1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou .4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-,3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3- oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila,1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou .5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou .7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou .7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou .8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou .8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, além disso preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan- o-üa, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila. Hal preferivelmente denota F1 Cl ou Br, mas também I, particu- larmente preferivelmente F ou Cl.

Do princípio ao fim da invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independen- tes um do outro.

Os compostos da fórmula I e também os materiais de saída para a preparação deles são, adcionalmente, preparados pelos métodos conhe- cidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Méthoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso, sob condições de reação que são conhecidas e apropriadas para as ditas rea- ções. Pode também ser feito uso aqui de variantes conhecidas per se que não são mencionadas aqui em detalhes maiores.

Se desejado, os materiais de saída podem também ser forma- dos in situ de tal maneira que eles não são isolados da mistura de reação, mas ao contrário são imediatamente convertidos ainda nos compostos da fórmula I.

A reação é geralmente executada em um solvente inerte, prefe- rivelmente na presença de um ácido protônico ou ácido de Lewis, tal como TFA, HFIP, sais de bismuto(lll), sais de itérbio(lll), ou CAN. Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entre uns poucos minutos e 14 dias, a temperatura da reação é entre cerca de 0o e 180°, normalmente entre 0o e .100°, particularmente preferivelmente entre 15° e 35°C.

Solventes inertes apropriados são, por exemplo, hidrocarbone- tos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidro- carbonetos clorinatados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclo- reto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; nitrilas, tais como acetonitrila; dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno, ou mis- turas dos ditos solventes.

Compostos da fórmula I em que R7 tem um signficado diferente de H são preferivelmente preparados por alquilação ou acilaçSo'dos cóm- postos da fórmula I em que R7 denota H.

Se desejado, um amino funcionalmente modificado e/ou um gru- po hidróxila em um composto da fórmula I pode ser liberado por solvólise ou hidrogenólise, através dos métodos convencionais. Isso pode ser realizado, por exemplo, usando NaOH ou KOH em água, água/THF ou água/dioxano a temperaturas entre O e 100°.

A redução de um éster para o aldeído ou álcool, ou a redução de uma nitrila para o aldeído ou amina, é realizada através dos métodos como são conhecidos da pessoa versada na técnica e estão descritos em traba- lhos padrão de química orgânica.

A invenção, além disso, refere-se a medicamentos que compre- endem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros dos mesmos farmaceuticamente usáveis, incluindo mistu- ras dos mesmos em todas as proproções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina- da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compre- ender, por exemplo, 0,5 mg e 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particu- larmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosa- gem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que uma dose diária, ou parte da dose, compreende uma dose ou parte de dose diá- ria, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas desse tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para admi- nistração através de qualquer método apropriado desejado, por exemplo por métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica através de, por exemplo, combinação do ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem- plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou alimentos de espumas co- mestíveis; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I depende do número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, uma condição precisa que requer tratamento, e sua gravi- dade, a natureza da formulação e o método de administração, e é sobretudo determinado pelo médico ou veterinário que está tratando. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplástico, por exemplo carcinoma de cólon ou mama, é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipi- ente (mamífero) por dia, e particularmente tipicamente na faixa de 1 a .10 mg/kg de peso corporal por dia. Dessa maneira, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está usualmente entre 70 e .700 mg, sendo que esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou usualmente em uma série de doses partidas (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de tal modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato de um derivado fisiologicamente funcional da mesma pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode-se supor que doses similares são apropriadas para o tratamen- to de outras condições mencionadas acima.

A ínvençácr também' refére-se à um processo para a fabricação de compostos de fórmula IA enantiomericamente enriquecidos ou puros, que são compostos de fórmula I preferidos, e que podem servir como inter- mediários no processo para a fabricação dos compostos de fórmula I enan- tiomericamente enriquecidos ou puros que diferem dos compostos de fórmu- Ia IA:

<formula>formula see original document page 14</formula> em que

R1, R2, R3 e R6 são como definido acima e

R4, R5 são independentemente um do outro T-(CH2)p-R11 juntos também - (CH2)5-, -(CH2)n-X-(CH2)n- ou -(CH2)n-Z-(CH2)n-, em que

T é -SO2-, -CO-, -CONR1-, -COO-, -CS-, -CSNR1-, -COS-, -CSO-, -

CSS ou uma ligação única,

P é O, 1, 2, 3, 4 ou 5, preferivelmente 1 ou 2.

n é como definido acima.

R1 é preferivelmente A, cicloalquila, -C(CH3)3, - CF3, -SF5, OCF3,

Hal, -(CY2)n-CF3, CN. Especialmente preferido é CF3. Em compostos de fórmula I e IA especialmente preferidos, R2 é preferivelmente H ou Hal, especialmente H.

R3 é preferivelmente H ou Hal, especialmente H.

R4, R5 é preferivelmente H ou A, CONH(CH2)nNA2, SO2NH(CH2)nNA2 ou CO(CH2)nNA2. Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I e também IA em que R4 e R5 são simultaneamente H ou R4 é H e R5 é A, pre- ferivelmente metila.

R6 é preferivelmente arila ou hetarila. Especialmente preferido é arila insubstituída ou substituída, preferivelmente fenila. Compostos de fórmula IA preferidos são aqueles de fórmula IA1:

<formula>formula see original document page 15</formula> em que R11 R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados dados acima.

Especialmente preferidos são compostos de fórmula IB

<formula>formula see original document page 15</formula> em que R4 e R5 são como definido acima.

Compostos de fórmula IB preferidos são aqueles de fórmula IB1:

<formula>formula see original document page 15</formula> em que R4 e R5 têm o signficado dado acima.

Os intermediários para o processo de fabricação inventivo, tal como composto IA, em que R4 e R5 são H ou A, podem também ser obtidos de acordo com WO 2005/063735, especialmente pela reação de um com- posto Aa

Aa<formula>formula see original document page 16</formula>

com um composto Ba

<formula>formula see original document page 16</formula> preferivelmente na presença de um ácido protônico ou ácido de Lewis1 tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, cloreto de bismuto(lll), triflato de itérbio(lll), triflato de escândio(lll) ou nitrato de amônio de cério(IV).

Surpreendentemente, descobriu-se que um composto de fórmula IA racêmico ou não enantiomericamente puro , e especialmente um compos- to de fórmula IA em que R4 e R5 são ambos H, são formadores de comple- xos com derivados de ácido tartárico enantiomericamente puros, preferivel- mente ácido tartárico de benzoíla e especialmente ácido tartárico de (2fí,3fí)-(-)-Di-0-benzoíla, que cristaliza com pureza enantiomérica alta. Após a separação da fase cristalina de um solvente apropriado, o composto de fórmula IA enantiomericamente adicionalmente enriquecido ou puro pode ser obtido do complexo pela reação com uma base, tal como hidróxido de álcali, preferivelmente hidróxido de sódio. Os compostos de fórmula I enantiomericamente enriquecidos ou puros são depois obtidos pela síntese padrão dos compostos de fórmula IA enriquecidos ou puros.

Dessa maneira, a invenção refere-se a um processo para a fa- bricação de compostos de fórmula I enantiomericamente enriquecidos ou puros, que compreende as etapas a seguir:

a)um composto de fórmula IA racêmico ou não enantiomerica- mente puro é reagido com um derivado de ácido tartárico enantiomericamen- te puro em um solvente apropriado, preferivelmente solvente anorgânico, de tal modo que um complexo cristalino é formado

b)o complexo formado na etapa a) é isolado e tratado com uma base e opcionalmente

c)o composto de fórmula IA enantiomericamente adicionalmente enriquecido ou puro é transformado em compostos de fórmula I adicionais através de procedimentos padrão, que transformam o grupo amino primário.

Procedimentos padrão como definido de acordo com c) são por exemplo alquilação, amidação, acilação hidróxilação. Preferivelmente, um procedimento padrão é a reação com carbonildiimidazol e uma amina tal como N,N-dietiletilenodiamina. Em uma modalidade preferida da invenção, um composto de fórmula IA racêmico ou não enantiomericamente puro , em que R4 e R5 são ambos H, ou em que R4 é H e R5 é alquila, preferivelmente metila, é suspen- so ou dissolvido em um solvente orgânico, tal como um álcool, preferivel- mente etanol a temperaturas entre 20 e 120°C, preferivelmente entre 40 e .90°C e especialmente preferido no ponto de ebulição do solvente em pres- são normal.

Mediante adição de ácido tartárico a solução é deixada para res- friar até cerca da temperatura ambiente, e para permanecer por um período de poucas horas até uns poucos dias, preferivelmente cerca de 1 a cerca de .24 horas, especialmente cerca de 8 a cerca de 20 horas. Os cristais são se- parados e tratados com hidróxido de sódio para obter a base livre de fórmula IA.

Em uma modalidade especialmente preferida da presente in- venção, o composto ll enantiomericamente enriquecido ou puro <table>table see original document page 18</column></row><table> (1-(2-Dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaiclro-2H-pirano[3,2-c]quinolin2-ilmetil)-uréia) é obtido por processo inventivo.

O termo enantiomericamente enriquecido ou puro preferivelmen- te refere-se a uma pureza enantiomérica de acima de 60%, tal como cerca de 80% a cerca de 100%. Especialmente o termo refere-se a uma pureza enantiomérica maior do que cerca de 98%.

Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção refere- se ao uso de umA forma cristalina de um composto de fórmula Il e seu uso, para o tratamento de doenças proliferativas tais como câncer, composições farmacêuticas contendo A forma cristalina e processos para sua preparação.

O composto de fórmula Il como os sais do mesmo terapeutica- mente aceitáveis, estão descritos em WO 2005/063735.

O composto de fórmula Il é terapeuticamente ativo e especial- mente útil no tratamento de doenças proliferativas.

Foi surpreendentemente descoberto que o composto de fórmula Il é especialmente estável em suA forma básica, isto é não-salina, e pode existir em mais de uma forma cristalina, tal como Α1, A2 e A3 preferivelmen- te A1. Outro objetivo da presente invenção é prover um processo para a preparação de formas A1 e A2 e A3, substancialmente livres de outras for- mas do composto de fórmula II, tal como A forma amorfa. A difração de pó de raio X- (XRPD) é usada como um método de diferenciação das formas Α1, A2 e A3 uma da outra, e A forma não-cristalina ou amorfa do composto de fórmula II. Adicionalmente, é um objetivo da presente invenção prover formulações farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula I em forma A1 ou A2 ou A3, preterivelmente A1. A forma A1 é umA forma cristalina que surpreendentemente exi- be propriedades vantajosas, tais como sendo bem definida, sendo termodinamicamente mais estável e menos higroscópica do que as formas A2, A3 e A forma amorfa, especialmente a temperatura ambiente. A forma A1 também mostra uma melhor estabilidade química, isto é, provê um prazo de validade mais longo, com base em estabilidade térmica melhorada e es- tabilidade de luz.

As formas A2 e A3 podem, sob certas condições, completa ou parcialmente, ser convertidas em forma A1. A forma A1 é caracterizada por ser termodinamicamente mais estável do que a forma A2 e A3.

A forma A1 é ainda caracterizada como sendo essencialmente não -higroscópica.

A forma A1 pode ser distinguida das formas A2, A3 e dA forma amorfa usando difração de pó de raio X.

A caracterização da forma A1, forma A2 e A3 pode ser realizada de acordo com métodos padrão que podem ser encontrados em por exem- plo Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Lon- don; ou Klug, Η. P. &Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.

A forma A1, de acordo com a presente invenção, é caracterizada por prover um padrão de difração de pó de raio X, exibindo substancialmente os parâmetros dados na figura 1.

De acordo com a invenção é adicionalmente provido um proces- so para a preparação de forma Α1, A2 e A3.

A forma A1 pode ser preparada por cristalização ou recristali- zando o composto de fórmula Il de qualquer forma, ou misturas de quaisquer formas, em um solvente apropriado, tal como por exemplo acetona/água ou preferivelmente acetonitrila ou acetonitrila/água, em torno da temperatura ambiente ou temperatura elevada, e por um período de tempo prolongado. Exemplos de períodos de tempo prolongados incluem, mas não são limita- dos a, umas poucas horas, tal como 2 horas, até diversas semanas. Solventes apropriados são, 2-propanol, acetonitrila, tetraidrofurano, ioluoí, clorofórmio, formamida, 2-butanona ou piridina. Acetonitrila é mais preferida. rofórmio, formamida, 2-butanona ou piridina. Acetonitrila é mais preferida. Solventes apropriados adicionais são fluidos supercríticos e seus modifica- dores. Tais solventes são, por exemplo, dióxido de carbono, etileno, propa- no, butano, oxido de dinitrogênio (N2O). Modificadores apropriados são eta- nol, metanol ou acetato de etila. Outros solventes apropriados são os que consistem de moléculas maiores, tais como transcutol, etilenoglicol, propile- noglicol, solutol, capriol PGMC, Capriol 90, hidrocarbonetos alifáticos de ca- deia longa, por exemplo hexano, octano, decano e alcoóis de cadeia longa, tais como hexanóis, octanóis, decanóis e seus ésteres. A forma A1 pode ser preparada através da suspensão do com- posto de fórmula Il de qualquer forma, ou misturas de quaisquer formas, nos solventes acima e preferivelmente acetonitrila, e em torno da temperatura ambiente ou temperatura elevada por um período de tempo prolongado. E- xemplos de períodos de tempo prolongados incluem, mas não são limitados a, umas poucas horas, tais como 2 horas, até várias semanas. Ele pode também ser obtido dissolvendo ou suspendendo o composto de fórmula Il de qualquer forma, ou misturas de quaisquer formas em solvente orgânico puro, preferivelmente acetona, em adição a um anti-solvente, tal como água.

A forma A2 pode ser preparada através de recristalização ou suspensão do composto de fórmula Il de qualquer forma, preferivelmente de A1, ou misturas de quaisquer formas, em n-heptano, em torno da temperatu- ra ambiente ou temperatura elevada por um período de tempo prolongado. Exemplos de períodos de tempo prolongados incluem, mas não são limita- dos a, umas poucas horas, tal como 2 horas, até várias semanas. A forma A2 é depois obtida através da evaporação do solvente.

A forma A3 pode ser preparada dispensando o composto de fórmula Il de qualquer forma, preferivelmente forma A1, em n-heptano se- guido pela agitação a temperatura ambiente por 1 a 20 dias, preferivelmente .1 a 10 dias. Especialmente preferido são 1 a 5 dias. A3 é depois isolado a- través de filtragem e secagem a vácuo.

A forma A1 obtida de acordo com a presente invenção é subs- tancialmente livre de outro cristal e não cristalina, isio é; íormaó dé compos- tos tais como Forma A2 ou A3. Substancialmente livre de outras formas de- verá ser compreendido como significando que a forma A1 contém menos do que 10%, preferivelmente menos do que 5%, de quaisquer outras formas, por exemplo forma A2 e/ ou A3.

A forma A2 obtida de acordo com a presente invenção é subs- tancialmente livre de outro cristal e não cristalina, isto é, formas de compos- tos de, tais como a Forma A1. Substancialmente livre de outras formas deve- rá ser compreendido como significando que a forma A2 contém menos de 10%, preferivelmente menos de 5%, de quaisquer outras formas, por exem- pio forma A1.

A presente invenção também refere-se à misturas que compre- endem forma A1, em mistura com outras formas sólidas do composto de fórmula II. Tais misturas compreendem preferivelmente mais de 50% em peso da forma A1. Outras modalidades incluem por exemplo misturas con- tendo uma quantidade detectável de forma A, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%,40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% ou 99% (em peso), de forma A1.

Exemplos de outras formas sólidas incluem, mas não são limita- das a, forma A2, A3 e umA forma amorfa. A forma amorfa foi descoberta depois da recristalização de DMF (dimetilformamida), DMSO, ácido acético e soluções aquosas em pH 0-pH 6.

Uma quantidade detectável de forma Α1, A2 e A3 é uma quanti- dade que pode ser detectada usando as técnicas convencionais, tais como FT-IR, espectroscopia de Raman, XRPD e os similares. A expressão estabilidade química inclui, mas não é limitada a, estabilidade térmica ou estabilidade de luz.

As formas polimórficas da invenção, isto é formas Α1, A2 e A3, preparadas de acordo com a presente invenção são analisadas, caracteriza- das e diferenciadas umas das outras, e A forma amorfa através de difração de pó de raio X, uma técnica que é conhecida per se. Outra técnica apropri- ada para analisar, caracterizar e diferenciar as formas individuais é através de espectroscopia de Raman ou IR ~ Os compostos de fórmula Il também formam solvatos estáveis com vários solventes. Os solvatos individuais são outro objeto da presente invenção. Os solvatos são obtidos através de cristalização no respectivo sol- vente, sem adição de anti-solvente tal como água. Solventes preferidos para a fabricação dos solvatos da presente invenção são metila terc-butiléter (MTBE), acetona e etilacetato.

Solventes adicionalmente preferidos para a fabricação de novos solvatos são etanol, 1-propanol, 1-butanol e isobutilmetilcetona (IBMK). Ou- tros solvatos são obtido através do uso dos solventes a seguir: Anisol, 2- butanol, acetato de butila, cumeno, etil éter, formiato de etila, ácido fórmico, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1- butanol, etilcetona de metila, pentano, 1-pentanol, 2-pentanol, acetato de propila.

Qualquer via de administração apropriada pode ser empregada para prover o paciente com uma dosagem eficaz de forma Α1, A2 ou A3 de acordo com a invenção. Por exemplo, formulações perorais ou parenterais e as similares podem ser empregadas. Formas de dosagem incluem cápsulas, comprimidos, dispersões, suspensões e as similares, por exemplo cápsulas revestidas entéricas- e/ou comprimidos, cápsulas e/ou comprimidos conten- do peletes de revestimento entérico. Em todas as dosagens, os compostos da fórmula II, nas formas A1, A2 e A3, podem ser misturados com outros constituintes apropriados.

De acordo com a invenção, é ainda fornecida uma composição farmacêutica compreendendo forma Α1, A2, ou A3 preferivelmente A1, como ingrediente ativo, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuti- cos. Composições que compreendem outros ingredientes terapêuticos são especialmente de interesse no tratamento de doenças proliferativas, tais como câncer. A invenção também provê o uso de forma A1, A2 ou A3 prefe- rivelmente A1 na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doenças proliferativas, tal como câncer e distúrbios e condições relaciona- das e um métocio de traía» as doenças, distúrbios ou condições que é um método compreendendo administrar para um sujeito que sofre da dita condi- ção uma quantidade terapeuticamente eficaz de forma Α1, A2 ou A3.

As composições da invenção incluem composições apropriadas para administração peroral ou parenteral. As composições podem ser con- venientemente apresentadas em formas de dosagem unitária, e preparadas através de quaisquer métodos conhecidos na técnica de farmácia.

Na prática da invenção, a via de administração mais apropriada como também a magnitude de uma dose terapêutica de forma Α1, A2 e A3 em qualquer caso dado, dependerá da natureza e gravidade da doença a ser tratada. A dose, e a freqüência da dose, podem também variar de acordo com a idade, peso corporal e resposta do paciente individual.

O composto da invenção pode ser combinado como o compo- nente ativo em mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas convencionais, tais como as formulações orais. As terapias de combinação que compreendem o composto de fórmula Il e outros ingredientes farmacêuticos ativos são descritos em WO .2005/063735.

As respectivas combinações ou misturas do composto de fórmu- la Il e outros ingredientes farmacêuticos ativos são atambém aplicáveis ao composto de fórmula Il nA forma Α1, A2 e A3.

Os exemplos a seguir adicionalmente ilustrarão a preparação do composto da invenção, mas não são destinados a limitar o escopo da inven- ção como definido aqui acima ou como reivindicado abaixo. Exemplo

Síntese de 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2f?,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia <formula>formula see original document page 24</formula> Para uma solução de 4-aminobenzotrifluoreto (5,00 kg, 31,0 mois) em 10 L de acetonitrila foi adicionado, sob resfriamento intensivo em um banho de gelo, ácido trifluoroacético (2,39 L, 31,0 mois) durante um período de 20 minutos. Em um segundo frasco 3,4-diidro-2H-piran-2-metanol (3,61 kg, 31,0 mois) e benzaldeído (3,19 kg, 31 mois) foram dissolvidos em 5 L de acetonitrila e resfriados até 10°C. A essa solução o sal de TFA previa- mente preparado de 4-aminobenzotrifluoreto foi adicionado durante um período de 30 min, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. A mistura foi agitada por 14 horas a 25°C, resfriada até 15°C e o precipitado formado foi filtrado e lavado com 2,5 L de acetonitrila (3,36 kg de cristais amarelos).

Para o produto bruto foram adicionados 12 L de THF, aquecidos até refluxo e filtrados a 50°C. 1,96 kg (5,39 kg, 17%) de cristais amarelos identificados como trans-lsômero 1 único que foram obtidos. Analíicos: m.p.: 282-283°C.

O filtrado foi concentrado até um volume de 3 L, resfriado até 4°C e os cristais formados durante a noite foram filtrados (340 g de cristais amarelos identificados como 1:1 mistura de eis e transisômeros).

O filtrado foi tratado com 4L de éter de petróleo, resfriado até 4°C durante a noite, os cristais formados foram filtrados, lavados com dietil éter e secados. 524 g (1,44 mol, 5 %) de cristais esverdeados descobertos foram obtidos como sendo um cis-lsômero. b.)

O composto 1 (330 g, 0,91 mol) foi suspenso sm 10 L de DCM. A essa suspensão foram adicionados trietil amina (208 mL, 1,50 mmol) e cloreto de metanossulfonila (101 mL, 1,30 mol), dissolvidos em 200 mL de DCM, a 22°C. Durante a adição a temperatura aumentou para 30°C e a mis- tura tornou-se clara depois de 1 hora a temperatura ambiente. Ela foi agitada a tempertura ambiente durante a noite e a solução foi despejada sobre água com gelo. A camada orgânica foi separada e lavada com água 3 vezes. Ela foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado. O pro- duto bruto foi redissolvido/suspenso em etanol quente (0,5 L), agitado por 2 horas e resfriado até 4°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e secado. .383 g (0,87 mol, 96 %) de um sólido incolor 2 foram obtidos. c.)

Em um autoclave 3,00 g (6,80 mmols) de mesilato 2 foram dis- solvidos em 30 mL de metanol. A mistura da reação foi agitada e o autoclave resfriado e descarregado com gás de amonia. O gás dentro do autoclave foi removido por pressão reduzida. O autoclave foi novamente descarregado com gás de amonia. Foi permitido que a pressão de amônia se elevasse até .0,5 MPa (5 bar). A temperatura foi levada até 100 0C e a mistura da reação foi agitada durante a noite. Durante a reação, o produto precipitou. O auto- clave foi resfriado e descompressado. A mistura da reação foi resfriada, 100 mL de metanol foram adicionados e resfriados até 0°C. Os cristais resultan- tes foram coletados por filtragem para produzir 2,14 g (5,91 mmols, 87%) de amina 3, que foi diretamente usado para a próxima etapa sem purificação adicional.

d.)

7,18 g (19,8 mmols) de amina racêmica 3 foi suspensa em 200 mL de etanol e aquecida para refluxo. 3,55 g (9,9 mmols) de ácido tartárico de (2fí,3/?)-(-)-di-0-benzoíla e 20 mL de etanol foram adicionados e a solu- ção aquecida para refluxo. A solução foi filtrada e o filtro lavado com 30 mL de etanol. O filtrado foi deixado permanecer por cerca de 18 horas a temperatura ambiente. Durante esse tempo a precipitação começou. Os cris- tais foram colegados por filtragem, lavados com uma pequena quantidade de etanol frio* e depois secado no ar para dâr 3,53 g (3,3 mmois, 33%) de sal de ácido tartárico de diamina. Analíico: m.p.: 169-171 °C; [a]D20 = -101,6°(MeOH, c = 0,51).

.11,9 g (11,0 mmols) de sal de ácido tartárico de diamina foram suspensos em 200 mL de 2 N NaOH. Depois de 15 min a mistura da reação foi extraída com 750 mL de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2S04 e os solventes removidos sobpressão reduzida para render 7,82 g (21,6 mmols, 98%) da amina 4 enantiomericamente pura. e.)

O composto 4 (168 g, 0,46 mol) foi dissolvido em DCM (2 L) e o carbonildiimidazol (81,1 g, 0,50 mol) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 10 min a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O TLC mostrou consumo completo do material de saída.

Depois, Λ/,/V-dietiletilenodiamina (110 mL, 1,01 mol) foi adiciona- da durante um período de 10 min no qual a temperatura aumentou para 27°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 15 horas e despeja- da sobre água de gelo (3 L). O pH foi titulado para pH 8 pela adição de solu- ção de HCI diluída, a fase orgânica foi separada e lavada com água (2 L) duas vezes. A solução foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O restante foi diluído com dietil éter, o precipitado foi filtrado, lavado com dietil éter e secado a vácuo (188 g (0,40 mol, 85%) de cristais incolores identificados como 1-(2-dimetilamino-etil)-3- ((2fí,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H- pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia.

O filtrado foi resfriado até 4°C durante a noite e 18 g (0,04 g, 8%) adicionais do produto 5 desejado foram filtradas e secadas a vácuo.

As frações combinadas foram redissolvidas em acetona (1 L), aquecidas até 40°C e a água (3 L) foi adicionada lentamente. A mistura foi resfriada até 4°C por 3 horas, o precipitado formado foi filtrado e secado por 3 dias a 80°C sobpressão reduzida. 192 g (0,40 mol, 87%) do composto 5 foram obtidos como um "soiidd íncoíor. Analítico: m.p.: 123°C, [oc]D = - .85,6°(MeOH, C = 1,07). Exemplo 2

<formula>formula see original document page 27</formula>

O composto 1 (3,9 g, 8,83 mmols) foi adicionado em uma solu- ção de metilamina (40 mL, 33% da solução em etanol) e a mistura da reação foi agitada durante a noite a 100°C. Para a conclusão da reação, metilamina adicional (20 mL, 33% de solução em etanol) foi acrescentada e a mistura da reação foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Durante o resfriamento ocorreu a precipitação. Os cristais resultantes foram coletados por filtragem e secados a 35°C em um forno de secagem a vácuo. Rendimento: 1,17 g de cristais claros. A so- lução do resíduo remanescente foi concentrada sobpressão reduzida e tra- tada com metil éter de t-butila. Os cristais resultantes foram coletados por filtragem e secados a 35°C em um forno de secagem a vácuo. Rendimento: .1,6 g de cristais claros. O material de ambas as cristalizações foi combinado, resultando em 2,77 g (7,35 mmols, 83% de rendimento) de composto rac-2.

O composto rac-2 (0,93 g, 2,47 mmols) foi dissolvido em 15 mL de etanol e aquecido para refluxo. 0,45 g (1,24 mmol) de ácido tartárico de (2R,3R)-(-)-Di-0-benzoíla e 25 mL de etanol foram adicionados e a solução aquecida 0árã reíiuxo. A solução foi filtrada e o filtro lavado com 5 mL de etanol quente. O filtrado foi deixado permanecer por cerca de 18 horas a temperatura ambiente. Durante esse tempo começou a precipitação. Os cris- tais foram coletados por filtragem, lavados com uma pequena quantidade de etanol frio e depois secados ao ar para dar o composto (-)-2 (0,42 g, 0,38 mmol) como sal de ácido tartárico de diamina. Analítico: m.p. 200-203°C, Od = -105,8° (metanol).

Uma amostra dos cristais foi tratada com 1 N NaOH, extraída com acetato de etila e o solvente removido sobpressão reduzida. A pureza óptica do composto (-)-2 resultante foi determinada > 98% por HPLC quiral. Exemplo 3

Forma A1 (polimorfo estável) de 1-(2-dimetilamin-etil)-3- ((2fí,4aS,5/^,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,1 Ob-hexaidro-2/-/- pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia

I) Cultivando Cristais

Sobaquecimento suave o composto de 1-(2-dimetilamino-etil)-3- ((2/?,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H- pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetila)-uréia (1 g) foi dissolvidao em 2-propanol (50 mL). Todos os solventes foram removidos sobpressão reduzida. Sobaque- cimento suave uma parte do resíduo resultante (0,5 g) foi dissolvida em ace- tona (4,5 mL). Foi adicionado água (4,0 mL) até a cristalização começar. Á- gua adicional (2 mL) foi acrescentada e a mistura foi deixada permanecer por 18 horas a 0°C (banho de gelo). Os cristais resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com água fria e secados (80°C, ~ 40Pa (0,3 torr) para receber cristais claros (0,45 g) de 1-(2-dimetilamino-etil)-3- ((2f?,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-

pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetila)-uréia. Os cristais foram usados como cristais cultivados (vide seção II).

II) Cristalização

Sobaquecimento suave o composto de fórmula I (271,6 g) foi dissolvido em acetona (2 L). Todos os solventes foram removidos sobpres- são reduzida. O resíduo restante (261 g) foi dissolvido em acetona quente (1 L). A água (3 L) foi adicionada lentamente. Quando aproximadamente 2,6 L de água foram adicionados a solução antes clara tornou-se escura. Os cris- tais semeados (vide seção I) foram adicionados e a mistura foi deixada per- manecer por 3 horas a O0C (banho de gelo). Os cristais resultantes foram coletados por filtragem e lavados com água fria. Os cristais obtidos foram secados por 3 dias (80°C, ~ 133,32 Pa (1 torr) para dar cristais claros (243 g) de 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-((2F?,4aS,5f?, 10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia como forma A1.

Difractograma de XRPD (figura 1) N-, d/Á, 2Θ ± 0.1, l/lo

.1, 13,90, 6,35, 100; 2, 11,32, 7,81, 52; 3, 9,74, 9,07, 36; 4, 8,51, 10,38, 27; 5, .6,41, 13,80, 37; 6, 5,40, 16,39, 58; 7, 4,86, 18,22, 94; 8, 4,78, 18,55, 49; 9, .4,35, 20,39, 55; 10, 4,30, 20,65, 54 Espectro de Raman (figura 4) número de onda/cm-1

.3059 ± 1,5 m, 2948 ± 1,5 m, 2922 ± 1,5 m, 2897 ± 1,5 m, 2867 ± 1,5 m, 2783 ±1,5 m,, 1663 ±1,5 w, 1627 ± 1,5 S1 1606 ± 1,5 m, 1587 ± 1,5 w, 1457 ± 1,5 m, 1374 ± 1,5 w, 1346 ±1,5 w, 1330 ±1,5 m, 1320 ± 1,5 w, 1264 ± 1,5 w, .1204 ±1,5 w, 1190 ± 15 w, 1159 ± 1,5 w, 1132 ±1,5 w, 1083 ± 1,5 w, 1064 ±1,5 m, 1029 ± 1,5 m, 1002 ± 1,5 m, 955 ± 1,5 w,925 ± 1,5 w, 881 ± 1,5 m,831 ± 1,5 m, 797 ± 1,5 m, 761 ± 1,5 m, 746 ± 1,5 m, 674 ± 1,5 m, 621 ± 1,5 w, 507 ± 1,5 w, 456 ± 1,5 w, Espectro de IR (figura 7) número de onda/cm-1 .3452 ± 1,5 w, 3301 ± 1,5 m, 3063 ± 1,5 w, 3033 ± 1,5 w, 2945 ± 1,5 m, 2923 ±1,5, w, 2896 ± 1,5 w, 2863 ± 1,5 w, 2830 ± 1,5 w, 1660 ± 1,5 m, 1627 ±1,5 s„ 1524 ± 1,5 w, 1496 ± 1,5 w„ 1455 ± 1,5 m, 1320 ± 1,5 s, 1262 ± 1,5 m,1202 ± 1,5 w, 1189 ± 1,5 m, 1161 ± 1,5 m, 1129 ±1,5 m, 1104 ± 1,5 s, 1070 ± 1,5 m, 1064 ± 1,5 w, 1029 ± 1,5 m, 952 ± 1,5 w, 941 ± 1,5 w, 904 ± 1,5 w,880 ± 1,5 w, 867 ± 1,5 w, 833 ± 1,5 m, 827 ±1,5 m, 760 ± 1,5 m, 707 ± 1,5 m, 672 ± 1,5 w, 644 ± 1,5 w, 635 ± 1,5 m, 505 ± 1,5 w, 455 ± 1,5 w Exemplo 4 . - - Forma A2 (polimorfo metastável) de 1-(2-dimetilamino-etil)-3- ((2RAaS,5fí, 10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a, 5,6,10b-hexaidro-2H- pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetila)-uréia

.1 -(2-dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2/-/-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia (50 mg, 0,105 mmol) de forma A1 foi dispensado em n-heptano (200 ml_) e a pasta fluida agitada a temperatura ambiente por 5 dias. A pasta fluida foi transferida em um prato de pedra e secado em uma secador de gabinete no ar a 40 0C por 1 dia. A substância recristalizada foi identificada como 1-(2- dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b- hexaidro-2/-/-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia nA forma polimórfica A2. Difractograma de XRPD (figura 2) NQ, d/Á, 2Θ ±0,1, l/lo

.1, 23,71, 3,7, 100; 2, 19,44, 4,5, 54; 3, 15,41, 5,7, 37; 4, 12,00, 7,4, 27; 5, 5,96, 14,8, 25; 6, 5,36, 16,5, 28; 7, 4,65, 19,1, 93; 8, 4,56, 19,5, 27; 9, 4,25, .20,9, 41; 10, 4,20, 21,1, 27 Espectro de Raman (Figura 5) número de onda/cm-1

.3060 ± 1,5 m, 2946 ± 1,5 m, 2865 ± 1,5 w, 2779 ± 1,5 w, 1624 ± 1,5 m, 1606 ±1,5 m, 1587 ± 1,5 m, 1443 ± 1,5 m, 1328 ± 1,5 m, 1261 ±1,5w, 1179 ±1,5 w, 1157 ±1,5 w, 1063 ± 1,5 w, 1030 ± 1,5 m, 1002 ±1,5 m, 896 ±1,5 m, 831 ± 1,5 w, 800 ± 1,5 w, 764 ± 1,5 m, 745 ± 1,5 w, 674 ± 1,5 w, 621 ± 1,5 w, 504 ± 1,5 w

Espectro de IR (figura 8) número de onda/cm-1

.3451 ± 1,5 w, 3306 ± 1,5 m, 3064 ± 1,5 w, 3032 ± 1,5 w, 2943 ± 1,5 m, 2924 ± 1,5 w, 2896 ± 1,5 w, 2861 ± 1,5 w, 2828 ± 1,5 w, 1658 ± 1,5 m, 1626 ±1,5 s, 1570 ± 1,5 m, 1524 ± 1,5 m, 1496 ± 1,5 w, 1455 ± 1,5 m, 1320 ± 1,5 s, 1261 ± 1,5 m, 1202 ± 1,5 w, 1188±1,5m, 1160 ±1,5 m, 1131 ±1,5m, 1104 ±1,5 s, 1071 ±1,5 m, 1064 ± 1,5 m, 1029 ± 1,5 m, 954 ± 1,5 w, 941 ±1,5w, .904 ± 1,5 w, 880 ± 1,5 w, 869 ± 1,5 w, 833 ± 1,5 m, 761 ± 1,5 m, 706 ± 1,5 m, 672 ± 1,5 w, 645 ± 1,5 w, 633 ±1,5 ffi, 503 ± 1,5 w, 455 ± 1,5 w. Exemplo 5

Forma A3 (polimorfo metastável) de 1-(2-dimetilamino-etil)-3- ((2R,4aS,5R,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H- pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia (100 mg, 0,210 mmol) de forma A1 foi dispensado em n-heptano (35 mL) e a pasta fluída foi agitada a temperatura ambiente por 5 dias. O precipitado foi filtrado usando um filtro de papel e imediatamente secado a vácuo. A substância foi identificada como 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2R, 4aS, R5, 10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-pirano[3,2- c]quinolin-2-ilmetil)-uréía nA forma polimórfica A3. Difractograma de XRPD Nº, d/Á, 2Θ ± 0.1, l/lo

.1, 23,81, 3,7, 100; 2, 19,74, 4,5, 68; 3, 15,56, 5,7, 55; 4, 11,96, 7,4, 45; 5, .9,99, 8,8, 30; 6, 9,22, 9,6, 28; 7, 8,57, 10,3, 25; 8, 7,87, 11,2, 26; 9, 7,41, .11,9, 30; 10, 6,41, 13,8, 26; 11, 5,96, 14,9, 34; 12, 5,80, 15,3, 28; 13, 5,35, .16,6, 35; 14, 5,21, 17,0, 24; 15, 4,95, 17,9, 28; 16, 4,81, 18,4, 32; 17, 4,64, .19,1, 75; 18, 4,43, 20,0, 25; 19, 4,24, 21,0, 43; 20, 4,15, 21,4, 30; 21, 3,95, .22,5, 15; 22, 3,75, 23,7, 20; 23, 3,65, 24,3, 19; 24, 3,45, 25,8, 11; 25, 3,38, .26,4, 15; 26, 3,26, 27,4, 11; 27, 3,03, 29,4, 9; 28, 2,87, 31,2, 7; 29, 2,74, .32,6, 8; 30, 2,44, 36,9, 5; 31, 2,32, 38,8, 6; 32, 2,18, 41,3, 6; 33, 2,13, 42,4, .6; 34, 3,00, 29,8, 9; 35, 3,60, 24,7, 17; 36, 7,31, 12,1, 29; 37, 5,04, 17,6, 21; .38, 3,86, 23,0, 14; 39, 4,32, 20,6, 21. Espectro de Raman (Figura 6) Número de onda/cm-1 .3066 ± 1,5 m, 3060 ± 1,5 s, 2946 ±1,5 s, 2863 ± 1,5 m, 2779 ± 1,5 w, 1624 ± .1,5 s, 1606 ± 1,5 m, 1444 ± 1,5 m, 1328 ± 1,5 m, 1261 ± 1,5 m, 1179 ± 1,5 m, 1157 ± 1,5 m, 1063 ± 1,5 w, 1030 ± 1,5 m, 1002 ±1,5 s, 896 ± 1,5 m, 831 ± 1,5 m, 800 ± 1,5 m, 764 ± 1,5 m, 674 ± 1,5 m, 621 ± 1,5 m, 504 ± 1,5 m Espectro de IR (Figura 9) Número de onda/cm-1

.3306 ±1,5 m, 2943 ±1,5 m, 2861 ± 1,5 m, 1658 ±1,5 m, 1626 ± 1,5 s, 1570 ±1,5 m, 1525 ± 1,5 m, 1455 ±1,5 m, 1320 ±1,5 s, 1261 ±1,5 m, 1188 ±1,5 m, 1160 ± 1,5 m, 1131 ± 1,5 m, 1104 ± 1,5 m, 1064 ± 1,5 m, 1029 ± 1,5 m, .833 ± 1,5 m, 761 ± 1,5 m, 706 ± 1,5 m, 635 ± 1,5 m

Claims

1. Processo para a fabricação de compostos de fórmula I enanti- omericamente enriquecidos ou puros <formula>formula see original document page 33</formula> em que R1, R2, R3 independentemente um do outro são H, A, Arila, Heteroarila, Hal1 -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN1 -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, R, ciclo- alquila, -SCH3, -SCN1 -CF3, -OCF3, -OA1 -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R1 -(CY2)n- CN, -(CY2)n-HaI, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n- NHCOA1 -(CY2)n-NHSO2A1 SF5l Si(CH3)3l CO-(CY2)n-CH3l -(CY2)n-N- Pirolidona, (CH2)nNRCOOR1 NRCOOR1 NCO1 (CH2)nCOOR1 NCOOR1 (CH2)nOH1 NR(CH2)nNR2, C(OH)R2l NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)nAriIa1 (CH2)nHeteroariIa1 (CH2)nR1l (CH2)nX(CH2)nAriIa1 (CH2)nX(CH2)nHeteroar (CH2)nCONR2l XCONR(CH2)nNR2l N[(CH2)nXR]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nXR]S02(CH2)nArila, N[(CH2)nNRCOOR](CH2)nArila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nArila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRArila, N[(CH2)nNR2]S02(CH2)nArila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nHeteroarila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nXHeteroarila, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nHeteroarila, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nHeteroarila N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nHeteroarila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNRHeteroarila e em que, R1 e R3 juntos também po- dem ser -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N- ou -N-N=N- e em que grupos CY2 não- adjacentes podem ser substituídos por X Y é H1 A1 Hal1 OR, E-R11 E é -NR1SO2-, -NR1CO-, NR1CONR1-, -NR1COO-, -NR1CS-, - NR1CSNRi-, -NR1COS-, NR1CSO-, -NR1CSS ou -NR1- ^ A é Alquila ou Cicloalquila, em que um ou mais átomos de H po- dem ser substituídos por Hal1 Hal é F1 Cl, Broul R é H ou A, no caso de grupos geminais R juntos também -(CH2)5- , -(CH2)4- or -(CH2)n-X-(CH2)ni ou -(CH2)n-Z-(CH2)n, X é O, SouNR1, Q é CH2-E-(CH2)pR1, Z é CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR12, CH(CH2)nNR12, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)nAriIa, N(CH2)nHeteroariIa, CHR1, NR1, CH(CH2)nAriIa, CH(CH2)nHeteroariIa, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)nAriIa1 CH(CH2)nX(CH2)nHeteroariIa, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nAriIa, NCO(CH2)nXAriIa, NSO2(CH2)nAriIa, NCO(CH2)nAriIa, NCO(CH2)nNR1AriIa, NCO(CH2)nHeteroariIa, NCO(CH2)nXHeteroariIa, NSO2(CH2)nHeteroariIa, NCO(CH2)nNR1HeteroariIal N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2, R6 é Arila ou Heteroarila insubstituída ou Arila ou Heteroarila que é substituída em pelo menos uma posição por Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n- OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR ou -(CY2)n-NR2 ou por Arila ou Heteroarila que também pode ser substituída por Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2, R7 é (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H ou A e η é O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 ρ é O, 1, 2, 3, 4, ou 5, sendo preferido 1 ou 2 s é O, 1, 2, 3 ou 4, particularmente O como também seus derivados, solvatos, tautômeros, sais e formas polimórfi- cas farmaceuticamente aceitáveis que compreendem as etapas a seguir: a) um composto de fórmula IA racêmico ou não enantiomerica- mente puro <formula>formula see original document page 35</formula> em que R1, R2, R3 e R6 são como definido acima e R41 R5 são independentemente um do outro T-R1 em que T é -SO2-, -CO-, -C0NR1-, -COO-, -CS-, -CSNR1-, -COS-, -CSO-, -CSS ou uma ligação única, é reagido com um derivado de ácido tartárico enantiomericamente puro, de tal forma que um complexo cristalino é forma- do b) o complexo formado na etapa a) é isolado e tratado com uma base e opcionalmente c) o composto de fórmula IA enantiomericamente adicionalmente enriquecido ou puro é transformado em compostos de fórmula I adicionais.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R4 e R5 de fórmula IA são ambos H.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é H e R5 é metila.

4. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3 para a prepa- ração de compostos de fómula IB <formula>formula see original document page 36</formula> em que R4 e R5 são como definido nas reivindicações 2 e 3.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, em que o derivado de ácido tartárico é ácido tartárico de (2f?,3/:?)-(-)-di-0-benzoNa.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1 a 5, em que 1-(2- dimetilamino-etil)-3-((2fl,4aS,5fl,10bS)-5-fenil-9-trifluorometil-3,4,4a,5,6,1 Ob- hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia é obtido.

7. 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5F?, 10bS)-5-fenil-9-trifluoro- metil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2/-/-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia

8. 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5f?,10bS)-5-fenil-9-trifluoro- metil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2/-/-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia na forma cristalina A1 tendo os dados a seguir: Difractograma de XRPD N51 d/Á, 2Θ ± 0,1, I/Io .1, 13,90, 6,35, 100; 2, 11,32, 7,81, 52; 3, 9,74, 9,07, 36; 4, 8,51, 10,38, 27; 5, .6,41, 13,80, 37; 6, 5,40, 16,39, 58; 7, 4,86, 18,22, 94; 8, 4,78, 18,55, 49; 9, .4,35, 20,39, 55; 10, 4,30, 20,65, 54 Espectro de Raman número de onda/cm-1 .3059 ± 1,5 m, 2948 ± 1,5 m, 2922 ± 1,5 m, 2897 ± 1,5 m, 2867 ± 1,5 m, 2783 ± 1,5 m, 1663 ± 1,5 w, 1627 ± 1,5 s, 1606 ± 1,5 m, 1587 ± 1,5 w, 1457 ±1,5 m, 1374 ± 1,5 w, 1346 ± 1,5 w, 1330 ± 1,5 m, 1320 ± 1,5 w, 1264 ± 1,5 w, .1204 ±1,5 w, 1190 ±1,5 w, 1159 ±1,5 w, 1132 ±1,5 w, 1083 ±1,5 w, 1064 ± 1,5 m, 1029 ±1,5 m, 1002 ±1,5 m, 955 ±1,5 w, 925 ±1,5 w, 881 ± 1,5 m, .831 ± 1,5 m, 797 ± 1,5 m, 761 ± 1,5 m, 746 ± 1,5 m, 674 ± 1,5 m, 621 ± 1,5 w, 507 ± 1,5 w, 456 ± 1,5 w Espectro de IR número de onda/cm-1 .3452 ± 1,5 w, 3301 ± 1,5 m, 3063 ± 1,5 w, 3033 ± 1,5 w, 2945 ± 1,5 m, 2923 ±1,5w, 2896 ±1,5 w, 2863 ±1,5 w, 2830 ±1,5 w, 1660 ± 1,5 m, 1627 ±1,5 s, 1524 ± 1,5 w, 1496 ± 1,5 w, 1455 ±1,5 m, 1320 ±1,5 s, 1262 ±1,5 m, .1202 ± 1,5 w, 1189 ± 1,5 m, 1161 ± 1,5 m, 1129 ± 1,5 m, 1104 ±1,5 s, 1070 ± 1,5 m, 1064 ±1,5 w, 1029 ± 1,5 m, 952 ±1,5 w, 941 ±1,5 w, 904 ± 1,5 w, .880 ± 1,5 w, 867 ± 1,5 w, 833 ± 1,5 m, 827 ± 1,5 m, 760 ± 1,5 m, 707 ± 1,5 m, 672 ± 1,5 w, 644 ± 1,5 w, 635 ± 1,5 m, 505 ± 1,5 w, 455 ± 1,5 w

9. l-(2-Dimetilamino-etil)-3-((2/R,4aS,5R,10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia nA forma A2 cristalina tendo os dados a seguir: Difractograma de XRPD NQ, d/Á, 2Θ±0.1, l/lo .1, 23,71, 3,7, 100; 2, 19,44, 4,5, 54; 3, 15,41, 5,7, 37; 4, 12,00, 7,4, 27; 5, .5,96, 14,8, 25; 6, 5,36, 16,5, 28; 7, 4,65, 19,1, 93; 8, 4,56, 19,5, 27; 9, 4,25, .20,9, 41; 10 ,4,20, 21,1, 27 Espectro de Raman número de onda/cm-1 .3060 ± 1,5 m, 2946 ± 1,5 m, 2865 ± 1,5 w, 2779 ± 1,5 w, 1624 ± 1,5 m, 1606 ± 1,5 m, 1587 ± 1,5 m, 1443 ± 1,5 m, 1328 ± 1,5 m, 1261 ±1,5w, 1179 ±1,5 w, 1157 ± 1,5 w, 1063 ± 1,5 w, 1030 ± 1,5 m, 1002 ± 1,5 m, 896 ± 1,5 m, 831 ± 1,5 w, 800 ± 1,5 w, 764 ± 1,5 m, 745 ± 1,5 w, 674 ±1,5 w, 621 ± 1,5 w, 504 ±1,5 w Espectro de IR número de onda/cm-1 .3451 ± 1,5 w, 3306 ± 1,5 m, 3064 ± 1,5 w, 3032 ± 1,5 w, 2943 ± 1,5 m, 2924 + 1,5 w, 2896 ± 1,5 w, 2861 ±1,5w, 2828 ± 1,5 w, 1658 ± 1,5 m, 1626 ±1,5 s, 1570 ±1,5 m, 1524 ± 1,5 m, 1496 ± 1,5 w, 1455 ±1,5 m, 1320 ± 1,5 s, .1261 ±1,5 m, 1202 ± 1,5 w, 1188±1,5m, 1160 ± 1,5 m, 1131 ± 1,5 m, 1104 ±1,5 s, 1071 ±1,5 m, 1064 ± 1,5 m, 1029 ± 1,5 m, 954 ±1,5 w, "941 ± i;5 W, .904 ±1,5 w, 880 ± 1,5 w, 869 ± 1,5 w, 833 ± 1,5 m, 761 ± 1,5 m, 706 ± 1,5 m, 672 ± 1,5 w, 645 ± 1,5 w, 635 ± 1,5 m, 503 ± 1,5 w, 455 ± 1,5 w

10. 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6J0b-hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia nA forma 3 cristalina tendo os dados a seguir: Espectro de Raman Número de onda/cm-1 .3066 ± 1,5 m, 3060 ± 1,5 s, 2946 ± 1,5 s, 2863 ± 1,5 m, 2779 ± 1,5 w, 1624 ±1,5 s, 1606 ± 1,5 m, 1444 ± 1,5 m, 1328 ±1,5 m, 1261 ±1,5 m, 1179 ± 1,5 .10 m, 1157 ± 1,5 m, 1063 ± 1,5 w, 1030 ± 1,5 m, 1002 ±1,5 s, 896 ± 1,5 m, 831 ± 1,5 m, 800 ± 1,5 m, 764 ± 1,5 m, 674 ± 1,5 m, 621 ± 1,5 m, 504 ± 1,5 m Espectro de IR Número de onda/cm"1 .3306 ±1,5 m, 2943 ±1,5 m, 2861 ± 1,5 m, 1658 ±1,5 m, 1626 ± 1,5 s, 1570 ±1,5 m, 1525 ±1,5 m, 1455 ±1,5 m, 1320 ±1,5 s, 1261 ±1,5 m, 1188 ±1,5 m, 1160 ± 1,5 m, 1131 ± 1,5 m, 1104 ± 1,5 m, 1064 ± 1,5 m, 1029 ± 1,5 m, .833 ± 1,5 m, 761 ± 1,5 m, 706 ± 1,5 m, 635 ± 1,5 m

11. Uso de 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2H,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2/-/-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia para a preparação de um medicamento.

12. Uso de 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2fí,4aS,5fí,10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia nA forma A1 cristalina para a preparação de um medicamento.

13. Uso de 1 -(2-dimetilamino-etil)-3-((2/:?,4aS,5/?, 10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia na forma 2 cristalina para a preparação de um medicamento.

14. Uso de 1-(2-dimetilamino-etil)-3-((2fl,4aS,5R, 10bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,10b-hexaidro-2/-/-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-uréia nA forma A3 cristalina para a preparação de um medicamento.

15. Uso de acordo com a reivindicação 11 a 14, para a prepara- ção de um medicamento para doenças que podem ser influenciadas pela inibição, regulãgem e/ou modulação da proteína motor mitótica Eg5.

16. Uso de composto de acordo com reivindicação 11 a 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento e profilaxia de doenças de câncer.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, em que as doenças de câncer são associadas com um tumor de um grupo de tumores do epité- Iio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cervix, da tireóide, do intestino, do fígado, do cérebro, da prósta- ta, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da Iaringe e/ou do pulmão.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, em que o tumor se origina do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma do pulmão, carcinomas de pulmão de células pequenas, câncer pancreático, glioblasto- mas e carcinoma de mama e carcinoma do cólon.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que a doença de câncer a ser tratada é um tumor do sangue e sistema imune.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que o tumor tem origem a partir do grupo de leucemia mielótica aguda, leucemia mielótica crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

21. Compostos de fórmula IA e IB enantiomericamente enrique- cidos ou puros. <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula> em que R11 R31 R4, R5 e R6 têm são como definidos na reivindicação 1.