CN116057042A - 丙烯酰胺取代的茚满化合物及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的茚满化合物、它们的制备和它们的治疗用途。

Description

丙烯酰胺取代的茚满化合物及其治疗用途
本公开文本涉及茚满化合物、它们的制备和它们的治疗用途。
本文所述的化合物是YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录的抑制剂。
TEAD蛋白和HIPPO-YAP1/TAZ信号传导级联
转录增强相关结构域(TEAD)蛋白是由功能在于响应于HIPPO通路调节基因表达的四个家族成员(TEAD1-4)组成的转录因子。TEAD蛋白优先与转录共激活因子yes关联蛋白1(YAP1)或具有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ，也称为WWTR1)缔合。YAP1-TEAD或TAZ-TEAD与DNA结合并且引发参与细胞增殖、存活、运动性、干细胞性和分化的多种不同基因的转录(综述于Holden和Cunningham,Cancer 2018)。YAP1/TAZ-TEAD活性被HIPPO通路严格控制。
HIPPO通路最初作为组织生长的关键调控因子在黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)中被发现。它是调节多种生物过程(包括细胞生长和命运决定、器官大小控制和再生)的在进化上保守的信号传导通路。哺乳动物中Hippo通路的核心由一连串激酶组成，所述激酶包括MST1/2和LATS1/2、它们的相关衔接蛋白SAV1和MOB1、以及上游调控因子(如NF2、SCRIBBLE、CRUMBS和多种G蛋白偶联受体)。Hippo通路被内部信号和外部信号(如机械力、细胞与细胞的接触、极性、能量状态、胁迫以及许多扩散性激素因子)两者严格调节(综述于Ma等人,Annual Rev of Biochem 2019)。Hippo通路激酶激活(即Hippo“开”状态)后，胞浆YAP1和TAZ蛋白被磷酸化并且因此，通过在细胞质中隔离和/或被蛋白酶体机制降解而保持无活性。Hippo通路激酶失活(即Hippo“关”状态)后，胞浆YAP1和TAZ不再被磷酸化，并且因此自由易位到细胞核中，在细胞核中它们与TEAD转录因子缔合以结合DNA并且调节基因表达。pYAP1/YAP1水平的降低以及通过YAP1/TAZ-TEAD活性调节的基因表达的增加和TEAD调节基因处的启动子活性的增加是YAP1激活的通用指标(综述于Totaro等人,Nature Cell Biol 2019)。
Hippo-YAP1/TAZ/TEAD通路和人类癌症
近年来，研究表明，在多种不同的癌症适应证和背景下，Hippo-YAP1/TAZ-TEAD活性的失调是肿瘤进展和对疗法耐药的根源。在小鼠中，系统遗传学研究明确表明，敲除HIPPO通路组分(它们是YAP1抑制剂)或过表达YAP1激活因子(如YAP1、TAZ、TEAD)均会导致YAP1激活和YAP1-TEAD依赖性肿瘤启动和肿瘤进展(Zhang等人,Dev Cell2010；Lu等人,PNAS 2010；Nishio等人,PNAS 2015；Liu-Chittenden等人,Genes and Dev2012)。在人中，通路中的遗传改变对于NF2(神经纤维瘤蛋白)(核心Hippo通路的上游调控因子)是最普遍的，NF2与可遗传癌症综合征相关并且被分类为肿瘤抑制基因。在NF2(绝大多数在脑膜瘤、间皮瘤和外周神经鞘瘤中，但是也在其他癌症类型中)中已报道了数百个体细胞获得性突变。(综述于Schroeder等人,Oncotarget 2013)。除NF2之外并且直接存在于核心Hippo通路内的遗传改变在患者中较少观察到并且发现仅在某些适应证(例如像，恶性间皮瘤)中发生率较高。恶性间皮瘤是一种高致死性浆膜癌并且几乎仅与石棉暴露相关。它是这样一种治疗性适应证，其示出了HIPPO信号传导通路中的常见的改变以及高YAP1激活和对YAP1-TEAD活性的高度依赖性(综述于Sekido等人,Cancers 2018)。
YAP1或YAP1-TEAD活性的增加并不局限于HIPPO通路中的遗传改变并且还可以是通过多个相互连接的信号上调的结果。肿瘤发生中起关键作用的许多通路都进入了HIPPO-YAP1/TAZ/TEAD1级联，详细描述的例子包括RTK-RAS-RAF-MEK-ERK、WNT、TGF-β和AMPK通路(综述于Han等人,J Transl Med 2019)。因此，至少部分依赖于YAP1-TEAD激活的肿瘤类型的数量是巨大的并且涵盖从乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和前列腺癌至肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌，并且进一步至肉瘤、食道癌、头颈癌、葡萄膜黑色素瘤和神经胶质瘤(综述于Zanconato等人,Cancer Cell 2016)。最近的研究揭示了HIPPO-YAP/TAZ/TEAD通路与人免疫应答之间的相互影响(综述于Yamauchi和Moroishi,Cells 2019)。
YAP1激活已经在对疗法耐药的背景下观察到并且被认为是对抗癌治疗耐药和存活的主要机制。在食道癌中，YAP1是EGFR(表皮生长因子受体)的正调控因子并且YAP1的诱导与对5-FU和多西紫杉醇的耐药性相关。在靶向疗法的背景下，BRAF突变型肿瘤中的YAP1充当平行存活输入以促进黑色素瘤中对RAF和MEK抑制剂疗法的耐药性。类似地，YAP1的激活是在EGFR突变型肺癌的背景下对EGFR和MEK抑制剂治疗存活的机制，并且多项研究已经将YAP1激活鉴定为KRAS抑制的主要旁路机制之一。在激素依赖性肿瘤的背景下，TAZ抑制被证明在乳腺癌中可恢复对他莫昔芬的敏感性。在前列腺癌细胞中，雄激素剥夺疗法耐药性与YAP核定位和活性增加相关(综述于Reggiani等人,2020；Kurppa等人,Cancer Cell2020)。
因此，HIPPO-YAP/TAZ/TEAD通路是癌症发展和肿瘤维持中的关键参与者，并且在一线疗法环境中以及在克服多种癌症适应证情况下的耐药性的背景下，靶向此通路是癌症治疗的关键。
因此，需要YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录的抑制剂。
本文公开了式(I)的化合物
Figure BDA0004113575300000021
其中
R1选自
-氧原子，以及
-基团-N(H)-或基团-N(R8)-，
其中R8是(C1-C4)烷基，特别是甲基；
R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-未经取代的或被一个或多个R5基团取代的苄基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基或环戊基，并且更特别地是环己基，所述(C4-C8)环烷基未被取代或被一个或多个R5基团取代；
-杂芳基，特别是吡啶基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个R5基团取代；
-(C1-C6)烷基，特别是(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷基被一个或多个氟原子取代；
R4选自：
-卤素原子，特别是氟原子或氯原子；
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是甲基或三氟甲基；
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基或三氟甲氧基；
-C(O)-O-(C1-C4)烷基，特别是C(O)-O-甲基；
-(C3-C6)环烷基；特别是环丙基；
-(C1-C4)烷硫基；特别是甲硫基；
-五氟硫烷基；
R5选自
-卤素原子，特别是氟原子；以及
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是三氟甲基；
R3选自
-氢原子，以及
-(C1-C4)烷基，特别是甲基；
R6选自氢原子和卤素原子，特别是氟原子；
R7独立地选自：
-卤素原子，特别是氟原子；
-(C1-C4)烷基，特别是甲基；
-羟基；
-(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
在一个特定实施方案中，本文公开了式(I’)的化合物
Figure BDA0004113575300000031
其中
R1选自
-氧原子，以及
-基团-N(H)-；
R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-未经取代的或被一个或多个R5基团取代的苄基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基，所述(C4-C8)环烷基未被取代或被一个或多个R5基团取代；
-杂芳基，特别是吡啶基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个R5基团取代；以及
-被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基；
R4选自：
-卤素原子，特别是氟原子；
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是甲基或三氟甲基；
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基或三氟甲氧基；以及
-C(O)-O-(C1-C3)烷基，特别是C(O)-O-甲基；
R5选自
-卤素原子，特别是氟原子；以及
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是三氟甲基；
R3选自
-氢原子，以及
-(C1-C4)烷基，特别是甲基；
或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，可以包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或非对映异构体及其混合物的形式存在。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，也可以以互变异构体形式存在。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，可以以碱或与酸或碱的加成盐，特别是药学上可接受的盐的形式存在。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物的药学上可接受的盐确实形成了本发明的一部分。
如本文所用，某些术语具有以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子；
-烷基：直链或支链饱和脂肪族基团。例子包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基等；
-环烷基：环状烷基，包括螺基团。例子包括基团环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.3]己基等；
-烯基：含有例如一个或两个烯属不饱和基团的直链或支链单不饱和或多不饱和脂肪族基团；
-烷氧基：基团-O-烷基，其中所述烷基是如上文所定义的。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等；
-杂芳基：含有4与9个之间的碳原子并且含有1或2个杂原子，如氧或氮，更特别地是氮的环状芳族基团。杂芳基的例子包括吡啶基；
-烷基羧基：基团C(O)-O-烷基，其中所述烷基是如上文所定义的。例如，(C1-C3)烷基羧基是C(O)-O-(C1-C3)烷基。烷基羧基的例子包括甲基羧基、乙基羧基等；
-烷硫基：基团-S-烷基，其中所述烷基是如上文所定义的。烷硫基的例子包括甲硫基；
-苄基：基团-CH2-苯基；
在式(I)的化合物中，可以提及R6是氢原子的化合物。
在式(I)的化合物中，可以提及n是0的化合物。
在式(I)的化合物中，可以提及R1是氧原子或基团-N(H)-的化合物。
在一方面，式(I)的化合物包含第一组化合物，在所述化合物中茚满在根据IUPAC编号的位置1处被基团-R1-R2取代，换言之，即下式(Ia)的化合物：
Figure BDA0004113575300000041
或其药学上可接受的盐。
特别地，式(I')的化合物包含一个亚组的化合物，在所述化合物中茚满在根据IUPAC编号的位置1处被基团-R1-R2取代，换言之，即下式(I’a)的化合物：
Figure BDA0004113575300000042
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，式(I)的化合物包含第二组化合物，在所述化合物中茚满在根据IUPAC编号的位置3处被基团-R1-R2取代，换言之，即下式(Ib)的化合物：
Figure BDA0004113575300000051
或其药学上可接受的盐。
特别地，式(I')的化合物包含一个亚组的化合物，在所述化合物中茚满在根据IUPAC编号的位置3处被基团-R1-R2取代，换言之，即下式(I’b)的化合物：
Figure BDA0004113575300000052
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，式(I)的化合物包含第三组化合物，在所述化合物中茚满在根据IUPAC编号的位置处2被基团-R1-R2取代，换言之，即下式(Ic)的化合物：
Figure BDA0004113575300000053
或其药学上可接受的盐。
特别地，式(I')的化合物包含一个组的化合物，在所述化合物中茚满在根据IUPAC编号的位置2处被基团-R1-R2取代，换言之，即下式(I’c)的化合物：
Figure BDA0004113575300000054
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物包含由以下化合物构成的第四组，在所述化合物中R3是氢原子。
在另一方面，式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物包含由以下化合物构成的第五组，在所述化合物中：
R1是氧原子并且R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基或环戊基，所述环烷基未被取代或被一个或多个R5基团取代；以及
-(C1-C5)烷基，特别是(C1-C4)烷基，所述烷基被一个或多个氟原子取代，尤其是(C1-C4)烷基，特别是(C2-C3)烷基，被CF3取代；
或R1是-N(H)-并且R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；以及
-杂芳基，特别是吡啶基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个R5基团取代。
在第五组的化合物中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，其中R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基或环戊基，所述环烷基被一个或多个R5基团取代，条件是R1是氧原子；以及
-(C1-C5)烷基，特别是(C1-C4)烷基，所述烷基被一个或多个氟原子取代，尤其是(C1-C4)烷基，特别是(C2-C3)烷基，被CF3取代，条件是R1是氧原子。
在一个实施方案中，在前述组的化合物中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物，其中R2是未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物，其中R2是被一个或多个R4基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物，其中R1是氧原子，并且
R2是(C4-C8)环烷基，特别是环己基或环戊基，所述环烷基被一个或多个R5基团取代。在另一个实施方案中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物，其中R1是氧原子，并且
R2是(C1-C4)烷基，特别是(C2-C3)烷基，被CF3取代。
在仍另一个实施方案中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物，其中R1是-N(H)-基团，并且
R2是被一个或多个R5基团取代的吡啶基。
在前述组的化合物中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，其中R4选自：
-卤素原子，特别是氟原子或氯原子，并且更特别地是氟原子；以及
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是甲基或三氟甲基。
在一个实施方案中，在式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物中，R4选自氟原子、甲基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物中，R4选自氟原子和三氟甲基。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物中，一个或多个R4基团位于R2苯基的间位和/或对位。
在前述组的化合物中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，其中R5选自氟原子和三氟甲基。
在一个实施方案中，在式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物中，一个或多个R5基团位于R2基团的对位。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物中，一个或多个R5基团位于R2基团的间位。
在另一方面，式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物包含由式(I)的化合物、特别是式(I')的化合物构成的第六组，其中：
R1是-N(H)-，并且
R2是未经取代的或被一个或多个R5基团、特别是三氟甲基取代的苄基。
在第六组的化合物中，可以提及式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物，其中一个或多个R5基团位于R2苄基的间位或对位。
在式(I)的化合物中，可以提及n是1的化合物，并且R7选自：
-氟原子；
-(C1-C4)烷基，特别是甲基；
-羟基；
-(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基。
在式(I)的化合物中，可以提及n是2的化合物，并且R7是(C1-C4)烷基，特别是甲基，其中所述烷基、特别是甲基更特别地由相同的碳原子承载。
在另一方面，式(I)的化合物包含由式(I)的化合物构成的第七组，其中：
R1选自氧原子、基团-N(H)-和基团-N(CH3)-；
R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-未经取代的或被一个或多个三氟甲基取代的苄基；条件是R1是-N(H)-；
-环己基或环戊基，特别是环己基，所述环己基或环戊基被一个或多个R5基团取代；
-被一个或多个R5基团取代的吡啶基；以及
-被一个或多个氟原子取代的(C2-C5)烷基，特别是被CF3取代的(C1-C4)烷基；
R4选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、C(O)-O-甲基、环丙基、甲硫基和五氟硫烷基，
R5选自氟原子和三氟甲基；
R3选自氢原子和甲基；
R6选自氢原子和氟原子；
R7独立地选自：
-氟原子；
-甲基；
-羟基；
-甲氧基；并且
n是0、1或2，
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，式(I’)的化合物包含由式(I’)的化合物构成的第七组，其中：
R1选自氧原子和基团-N(H)-；
R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-未经取代的或被一个或多个三氟甲基取代的苄基；条件是R1是-N(H)-；
-被一个或多个R5基团取代的环己基；
-被一个或多个R5基团取代的吡啶基；以及
-被一个或多个氟原子取代的(C3-C4)烷基，特别是被CF3取代的(C2-C3)烷基；
R4选自氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和C(O)-O-甲基；
R5选自氟原子和三氟甲基；并且
R3选自氢原子和甲基；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物包含由式(I)的化合物、特别是式(I')的化合物构成的第八组，但不包括以下化合物：
N-(2-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-((3-氟丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
甲基-3-((5-丙烯酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯甲酸酯；
及其药学上可接受的盐。
所有这些单独或组合的亚组都是本说明书的一部分。
在作为本发明的主题的式(I)的化合物中，可以特别提及以下化合物：
(N°1)N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°2)(R)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°3)(S)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°4)N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°5)N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°6)(S)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°7)(R)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°8)N-(1-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°9)N-(1-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°10)N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°11)N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°12)N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°13)N-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°14)N-(3-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°15)N-(3-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°16)N-(1-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°17)N-(1-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°18)N-(1-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°19)N-(1-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°20)N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°21)N-(1-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°22)甲基-3-((5-丙烯酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯甲酸酯；
(N°23)N-(3-(苄基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°24)N-(1-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°25)N-(1-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°26)N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°27)N-(2-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°28)N-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°29)N-(2-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°30)N-(2-((3-氟丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°31)N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°32)N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°33)N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°34)N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°35)N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°36)N-(3-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°37)N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°38)N-(3-苯氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°39)N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°40)N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°41)N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°42)N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°43)N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°44)N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°45)N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°46)N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°47)甲基3-[6-(丙-2-烯酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基苯甲酸酯；
(N°48)(S)-N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°49)(R)-N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°50)(R)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°51)(S)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°52)N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°53)N-(3-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°54)N-(1-((3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°55)(R)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°56)(S)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°57)N-[(1S)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°58)N-[(1R)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°59)N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺2,2,2-三氟乙酸酯；
(N°60)N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°61)N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°62)N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°63)N-(1-(甲基(苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°64)N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°65)N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°66)N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°67)N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°68)N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°69)N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°70)N-(3-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°71)N-(3-((3-(三氟甲基)环戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°72)N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°73)N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°74)N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°75)N-(3-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°76)N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°77)N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°78)N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°79)N-(3-(间甲苯基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°80)N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°81)N-(3-(3-环丙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°82)N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°83)N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°84)(S)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°85)(R)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°86)(S)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°87)(R)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°88)N-[3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°89)N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°90)N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°91)N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°92)N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°93)N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°94)N-[(顺式)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°95)N-[(反式)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
(N°96)N-[外消旋-(2R,3R)-2-羟基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
或其药用盐。
在作为本发明的主题的式(I’)的化合物中，可以特别提及以下化合物：
(N°1)N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°2)(R)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°3)(S)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°4)N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°5)N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°6)(S)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°7)(R)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°8)N-(1-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°9)N-(1-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°10)N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°11)N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°12)N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°13)N-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°14)N-(3-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°15)N-(3-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°16)N-(1-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°17)N-(1-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°18)N-(1-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°19)N-(1-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°20)N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°21)N-(1-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°22)甲基-3-((5-丙烯酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯甲酸酯；
(N°23)N-(3-(苄基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°24)N-(1-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°25)N-(1-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°26)N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°27)N-(2-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°28)N-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°29)N-(2-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°30)N-(2-((3-氟丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°31)N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°32)N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°33)N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°34)N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°35)N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°36)N-(3-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°37)N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°38)N-(3-苯氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°39)N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°40)N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°41)N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°42)N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°43)N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°44)N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°45)N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°46)N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(N°47)甲基3-[6-(丙-2-烯酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基苯甲酸酯；
或其药用盐。
在前述所列化合物中，可以特别列举以下化合物：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(18)、(19)、(20)、(21)、(31)、(32)、(33)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(48)、(49)、(50)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(64)、(66)、(67)、(68)、(69)、(71)、(72)、(76)、(77)、(78)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(90)、(91)、(92)、(93)、(94)和(95)，特别是(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(18)、(19)、(20)、(21)、(31)、(32)、(33)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)和(45)。
在前述所列化合物中，可以特别列举以下化合物：(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(31)、(32)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(45)、(44)、(45)、(48)、(50)、(53)、(55)、(56)、(59)、(62)、(67)、(77)、(78)、(82)、(85)、(87)、(88)、(90)和(92)，并且特别是(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(31)、(32)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(45)、(44)和(45)。
式(I)的化合物可以根据以下方法来制备。
除非另有提及，否则R1至R7是如先前所定义的。
在以下方案中，当未描述起始化合物和试剂的制备方法时，所述起始化合物和试剂是可商购获得的或描述于文献中，否则可以根据所述的方法或本领域技术人员已知的方法制备。
方案1：式(I)的化合物(其中R1是-N(H)-基团)的制备-通用方法N°1
Figure BDA0004113575300000111
步骤1包括在偶联剂存在下使用相应的酸性氯化物、酸酐或酸对胺基团进行酰化程序。
步骤2表示在碱存在下使用脂肪族卤代烷衍生物实现对氮的烷基化。
步骤3是在还原剂存在下使用胺对酮基进行还原胺化。
当R3是氢原子时，不进行步骤2。
方案2：式(I)的化合物(其中R1是-N(H)-基团并且R3＝H)的制备-通用方法N°2
Figure BDA0004113575300000121
PG代表保护基团，如叔丁氧基羰基(Boc基团)。
方案2代表方案1的替代方案
步骤1包括在偶联剂存在下使用相应的酸性氯化物、酸酐或酸对氨基进行酰化程序。
步骤2表示脱保护步骤，其中使用经典方法去除保护基团，例如用酸处理Boc基团，用碱处理Fmoc基团。
步骤3是在还原剂存在下胺与酮或醛的还原胺化反应。还原胺化的替代方法可以是有机金属偶联，如Buchwald-Hartwig反应或Chan-Lam交叉偶联反应，例如在钯催化剂存在下使用芳基卤化物或在铜盐存在下使用芳基硼酸。
方案3：式(I)的化合物(其中R1是氧原子)的制备-通用方法N°3
Figure BDA0004113575300000122
步骤1包括在偶联剂存在下使用相应的酸性氯化物、酸酐或酸对胺基团进行酰化程序。
步骤2表示在碱存在下使用脂肪族卤代烷衍生物实现对酰胺官能团中的氮的烷基化。
步骤3是在还原剂存在下对酮进行还原。
步骤4是在膦和氧化剂(如DEAD/DIAD/DMEAD/DCAD/ADDP)存在下使用醇进行的光延反应，或在强路易斯酸(如三氟化硼乙醚)存在下使用例如醇进行的烷基化反应。替代性反应是有机金属偶联，如在铜盐存在下使用例如芳基硼酸的Chan-Lam交叉偶联反应。
当R3是氢原子时，不进行步骤2。
可以根据方案1至3合成下文所述的所有化合物。
以下实施例描述了某些式(I)的化合物的制备。实施例不限于但仅用于说明本发明。
使用以下缩写和经验式：
AcOEt      乙酸乙酯
AcOH       乙酸
ADDP       1,1-(偶氮二羰基)二哌啶
DCAD       二-(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯
DCM        二氯甲烷
DEAD       偶氮二甲酸二乙酯
DIAD       偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA      N,N-二异丙基乙胺
DMEAD      二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯
DMF        N,N-二甲基甲酰胺
DMSO       二甲基亚砜
EA         乙胺
e.e.       对映异构体过量
Et3N       三乙胺
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
FA         甲酸
LCMS       液相色谱质谱法
m-CPBA     间氯过氧苯甲酸
MeCN       乙腈
MeOH       甲醇
OR         旋光度
RT         室温
STAB       三乙酰氧基硼氢化钠
TEA        三乙胺
TFA        三氟乙酸
THF        四氢呋喃
TLC        薄层色谱法
Tr         保留时间
℃         摄氏度
ml         毫升
mmol       毫摩尔
min        分钟
μmol       微摩尔
μl         微升
h          小时
以下方案展示了遵循方案1中展示的用于合成实施例1至4的化合物的通用方法的典型程序：
Figure BDA0004113575300000141
实施例1：N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(151 mg，751μmol)溶解在AcOEt(8ml)中。添加3-(三氟-甲基)苯胺(85μl，0.68 mol)和TFA(101μl，1.37 mmol)。将STAB(174mg，0.82 mol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌3 h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至85/15)纯化，以获得113 mg呈白色泡沫的N-(1-((3-(三氟-甲基)-苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率48％。
实施例2和3：N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺 的对映异构体1和2
如下实现N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的手性分离：
将100 mg的N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺溶解在10 mlEtOH/庚烷50/50中并通过反相手性色谱法(柱：Chiralcel OD-H 5μm，250 x30 mm，洗脱剂：庚烷/EtOH 75/25)纯化。将每种对映异构体的级分合并，蒸发然后冻干。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(41 mg，产率41％)，99％e.e。
OR＝+38°，c＝2,4 mg/ml DMSO，RT
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(42 mg，42％)，99％e.e。
OR＝-38°，c＝2,4 mg/ml DMSO，RT
实施例4：N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯 酰胺
N-甲基-N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成：
在0℃，向N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(300 mg，1.49 mmol)在10ml无水DMF中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中)(60 mg，1.49 mmol)。使温度升温至室温，在室温搅拌10 min，然后再次冷却至0℃，之后缓慢添加碘甲烷(100μl，1.49 mol)。使反应混合物升温至室温并在室温搅拌1 h。将反应混合物冷却至0℃，添加冰冷的水，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/30)纯化，以获得80 mg呈白色固体的N-甲基-N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率25％。
N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成：
将N-甲基-N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(51mg，236μmol)溶解在AcOEt(3ml)中。添加3-三氟甲基苯胺(27μl，215μmol)和TFA(65μl，860μmol)。将STAB(110mg，516μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在40℃搅拌1h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至80/20)纯化，以获得21mg呈白色固体的N-甲基-N-(1-((3-(三-氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率25％。
通过使用合适的N-(氧代茚满-5-基)丙-2-烯酰胺作为起始材料，通过在方案1的最终还原胺化步骤3中使用合适的胺来实现以下实施例。
实施例5：N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(800mg，3.98mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(50ml)中。添加4-氟苯胺(1.7ml，17.9mmol)和乙酸(683μl，11.9mmol)。将STAB(3.8g，17.9mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌48h，并在40℃搅拌12h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt90/10至70/30)纯化，以获得369mg呈白色固体的N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率31％。
实施例6和7：N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的对映异 构体1和2
如下实现N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的手性分离：
将90mg的N-[1-(4-氟苯胺基)茚满-5-基]丙-2-烯酰胺溶解在8ml的庚烷/EtOH85/15中并通过反相手性色谱法(柱：Chiralcel OD-H 5μm，250x 30mm，洗脱剂：庚烷/EtOH85/15)纯化。将每种对映异构体的级分合并，蒸发然后冻干。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(32mg，产率36％)，99.6％e.e。
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(33mg，产率37％)，99.5％e.e。
实施例8：N-(1-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(360mg，1.79mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25ml)中。添加3-氟苯胺(776μl，7.9mmol)乙酸(100μl，1.79mmol)。将STAB(2.2g，10mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌30h，并在40℃搅拌30h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将200mg粗化合物溶解在4ml的MeCN/水50/50中，并经由反相色谱法(C18，洗脱剂：H2O(0.1％FA)/MeCN，梯度20/80至0/100)纯化。合并级分，蒸发然后冻干。分离得到59.2mg的N-(1-((3-氟苯基)-氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，呈白色冻干物，产率9.4％。
实施例9：N-(1-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80g，397μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加3,5-二氟苯胺(48mg，361μmol)和TFA(54μl，721μmol)。将STAB(92mg，433μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至80/20)纯化，以获得7.2mg呈白色固体的N-(1-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率6％。
实施例10：N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(79mg，392μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加4-(三氟甲基)苯胺(45μl，356μmol)和TFA(53μl，713μmol)。将STAB(91mg，428μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt 100/0至90/10)纯化，以获得20.6mg呈白色固体的N-(1-((4-(三氟甲基)-苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率17％。
实施例11：N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(450mg，2.24mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25ml)中。添加3-(三氟甲基)苯胺(940μl，6.7mmol)和乙酸(128μl，2.24mmol)。将STAB(4.3g，20.1mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌120h，并在40℃搅拌14h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至80/20)纯化，以获得31mg呈无色油状物的N-(3-((3-三氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率4％。
实施例12：N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80.1mg，398μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加4-(三氟甲基)苯胺(46μl，322μmol)和TFA(108μl，1.45mmol)。将STAB(92mg，434μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌24h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至75/25)纯化，以获得29mg呈黄色泡沫的N-(3-((4-三氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率23％。
实施例13：N-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80mg，397μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加3,4-二氟苯胺(48mg，361μmol)和TFA(54μl，721μmol)。将STAB(92mg，433μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至80/20)纯化，以获得39.4mg呈白色固体的N-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率34％。
实施例14：N-(3-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(56mg，277μmol)溶解在AcOEt(3ml)中。添加3-氟苯胺(28mg，252μmol)和TFA(37μl，504μmol)。将STAB(64mg，302μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌4h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt 100/0至90/10)纯化，以获得23.7mg呈无色油状物的N-(3-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率32％。
实施例15：N-(3-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(56mg，277μmol)溶解在AcOEt(3ml)中。添加4-氟苯胺(28mg，252μmol)和TFA(37μl，504μmol)。将STAB(64mg，302μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌4h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt 100/0至90/10)纯化，以获得40.2mg呈白色固体的N-(3-((4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率54％。
实施例16：N-(1-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80mg，397μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加3,4-二氟苯胺(48mg，361μmol)和TFA(54μl，721μmol)。将STAB(92mg，433μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌2h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至90/10至85/15)纯化，以获得45.6mg呈白色固体的N-(1-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率39％。
实施例17：N-(1-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80mg，398μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加间茴香胺(42μl，362μmol)和TFA(54μl，725μmol)。将STAB(92mg，435μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌3h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至80/20)纯化，以获得45mg呈白色泡沫的N-(1-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率39％。
实施例18：N-(1-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(81mg，400μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加间茴香胺(39μl，364μmol)和TFA(54μl，728μmol)。将STAB(93mg，437μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌3h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至85/15)纯化，以获得59.6mg呈白色固体的N-(1-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率56％。
实施例19：N-(1-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(400mg，2mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(25ml)中。添加6-氟吡啶-3-胺(2g，17.9mmol)和乙酸(114μl，2mmol)。将STAB(3.8g，17.9mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌72h，并在40℃搅拌6h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/30)纯化，以获得12mg呈白色固体的N-(1-((6-氟吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率2％。
实施例20：N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯 酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80mg，400μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加5-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(62mg，363μmol)和TFA(54μl，727μmol)。将STAB(93mg，436μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌3h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt90/10至75/25)纯化，以获得54.5mg呈无色油状物的N-(1-((6-(三氟-甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率41％。
实施例21：N-(1-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(70mg，348μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加2-氨基-5-氟吡啶(80mg，696μmol)和TFA(104μl，1.39mmol)。将STAB(177mg，834μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌30h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至50/50)纯化，以获得10mg呈白色固体的N-(1-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率9.6％。
实施例22：甲基-3-((5-丙烯酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯甲酸酯
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(80mg，400μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加甲基3-氨基苯甲酸酯(56mg，363μmol)和TFA(54μl，726μmol)。将STAB(92mg，436μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌3h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至30/70)纯化，以获得66mg呈白色固体的甲基-3-((5-丙烯酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯甲酸酯，产率49％。
实施例23：N-(3-(苄基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，994μmol)溶解在THF(8ml)中。添加苄胺(330μl，3mmol)和乙酸(60mg，994μmol)。将STAB(948mg，4.5mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌24h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt 100/0至90/10)纯化，以获得41mg呈无色油状物的N-(3-(苄基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-丙烯酰胺，产率14％。
实施例24：N-(1-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(160mg，795μmol)溶解在1,2-二氯乙烷(15ml)中。添加3-(三氟甲基)苄胺(233μl，1.6mmol)和乙酸(46μl，795μmol)。将STAB(472mg，2.2mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌24h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/30)纯化，以获得50mg呈无色油状物的N-(1-((3-三氟苯基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率17％。
实施例25：N-(1-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，994μmol)溶解在1,2-二氯乙烷(20ml)中。添加4-(三氟甲基)苄胺(161μl，1.1mmol)和乙酸(58μl，0.9mmol)。将STAB(608mg，2.8mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌72h。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/30)纯化，以获得73mg呈无色油状物的N-(1-((4-三氟苯基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率20％。
下文描述了根据通用方案2的实施例26至29。
对于实施例26至29，使用可商购的叔丁基N-(5-氨基茚满-2-基)-氨基甲酸酯来根据已经描述地获得相应的叔丁基N-[5-(丙-2-烯酰氨基)茚满-2-基]-氨基甲酸酯(其可如本领域技术人员已知的那样被脱保护以获得N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺)。
Figure BDA0004113575300000191
叔丁基N-[5-(丙-2-烯酰氨基)茚满-2-基]-氨基甲酸酯的合成
将叔丁基N-(5-氨基茚满-2-基)氨基甲酸酯(400mg，1.6mmol)溶解在THF(8ml)中。添加三乙胺(258μl，1.8mol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加丙烯酰氯(146μl，1.8mmol)并在室温搅拌2h。将反应混合物用AcOEt稀释。添加饱和NaHCO3水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至60/40)纯化，以获得370mg呈白色固体的叔丁基N-[5-(丙-2-烯酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酸酯，产率76％。
N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成
将叔丁基N-[5-(丙-2-烯酰氨基)茚满-2-基]氨基甲酸酯(100mg，331μmol)在DCM(6ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后缓慢添加TFA(640μl，8.3mmol)，并在室温搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物不经任何纯化而用于下一步骤。
实施例26：N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基) 丙烯酰胺；以及
实例27：N-(2-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙 烯酰胺
将N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(90mg，445μmol)溶解在DCM(4ml)中。添加粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000192
4-(三氟甲基)环己-1-酮(74mg，445μmol)和乙酸(26μl，445μmol)。将反应混合物冷却至0℃。将STAB(142mg，668μmol)一次性添加到混合物中并搅拌过夜。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至50/50)纯化，以分离出43.3mg呈白色固体的N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(产率27％)。进一步渐增梯度环己烷/AcOEt(从50/50至0/100)提供了29.6mg呈白色固体的N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率19％。
实施例28：N-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(2-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(92mg，455μmol)溶解在1,2-二氯乙烷(3ml)中。添加粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000202
4,4-二氟环己酮(64mg，455μmol)和乙酸(30μl，455μmol)。将反应混合物冷却至0℃并将STAB(150mg，682μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至45/55)纯化，以获得63.4mg呈白色固体的N-(2-((4,4-二氟-环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率43％。
实例29：N-(2-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(104mg，514μmol)溶解在DCM(5ml)中。添加4,4,4-三氟-丁醛(68mg，514μmol)和乙酸(30μl，514μmol)。将反应混合物冷却至0℃。将STAB(327mg，1.54mmol)一次性添加到混合物中并搅拌过夜。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/MeOH98/2至95/5)纯化，以获得49.9mg呈白色固体的N-(2-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率32％。
以下实施例30展示了已经描述的N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺通过使用伯卤代烷衍生物的烷基化程序。
Figure BDA0004113575300000201
实施例30：N-(2-((3-氟丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(108mg，532μmol)溶解在乙腈(2ml)中。将碳酸钾(149mg，1.06mmol)和1-溴-3-氟-丙烷(33μl，355μmol)逐滴添加到混合物中。将10ml微波管密封，并将反应混合物在80℃的沙浴中搅拌3h。蒸发溶剂。添加水，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/MeOH 98/2至95/5)纯化，以获得20.2mg呈白色固体的N-(2-((3-氟丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率22％。
以下实施例31和32展示了在Chan-Lam反应条件下使用已经描述的N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，以允许在空气中在铜(II)盐存在下，经由硼酸与含N-H化合物的氧化偶联而形成芳基碳-杂原子键。
Figure BDA0004113575300000211
实施例31：N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(134mg，663μmol)溶解在DCM(20ml)中。添加粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000213
3-氟苯基硼酸(195mg，1.33mmol)、三乙胺(464μl，3.31mmol)和乙酸铜(II)(250mg，1.33mmol)并在室温在氧气气氛下搅拌24h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤垫用DCM洗涤。添加水，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至80/20)纯化，以获得24.6mg呈白色固体的N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率12％。
实施例32：N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(2-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(67mg，331μmol)溶解在DCM(10ml)中。添加粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000214
3-(三氟甲基)苯基硼酸(132mg，663μmol)、三乙胺(70μl，497mmol)和乙酸铜(II)(94mg，497μmol)并在室温在氧气气氛下搅拌24h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土垫用DCM洗涤。添加水，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至50/50)纯化，以获得10.5mg呈白色泡沫的N-(2-((3-三氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率9.2％。
以下实施例33至36通过举例说明R1＝O，在强路易斯酸(如三氟化硼乙醚)存在下使用与醇的烷基化反应来展示方案1。
Figure BDA0004113575300000212
实施例33：N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，0.5mmol)与4,4,4-三氟-1-丁醇(0.2ml，1.8mmol)一起溶于DCM(15ml)中，冷却至-25℃，然后添加三氟化硼乙醚(0.2ml，0.7mmol)并在室温搅拌过夜。添加15ml的1M NaHCO3水溶液，分离有机层，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将剩余的粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，以获得70mg呈非晶型固体的N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率45％。
实施例34：N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，0.5mmol)与4-氟-1-丁醇(0.16ml，1.5mmol)一起溶于DCM(15ml)中，冷却至25℃，然后添加三氟化硼乙醚(0.08ml，0.66mmol)，在-25℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜。添加15ml的1M NaHCO3水溶液，分离有机层，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将剩余的粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH100/0至97/3)纯化，以获得140mg呈非晶型固体的N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率76％。
实施例35：N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，0.5mmol)与4,4-二氟环己-1-醇(200mg，1.5mmol)一起溶于DCM(15ml)中，冷却至-25℃，然后添加三氟化硼乙醚(0.1ml，0.7mmol)，在-25℃搅拌2h，并在室温搅拌过夜。添加15ml的1M NaHCO3水溶液，分离有机层，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将剩余的粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，以获得60mg呈非晶型固体的N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率38％。
实施例36：N-(3-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基) 丙烯酰胺将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，0.5mmol)与4-三氟甲基环己醇(253mg，1.5mmol)一起溶于DCM(15ml)中，冷却至-25℃，然后添加三氟化硼乙醚(0.08ml，0.66mmol)，在-25℃搅拌2h，并在室温搅拌过夜。添加15ml的1M NaHCO3水溶液，分离有机层，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将剩余的粗产物通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，以获得41mg呈非晶型固体的N-(3-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率23％。
以下实施例37通过举例说明R1＝O，使用用于醚键形成的光延方法来展示方案1。在用苯酚衍生物进一步衍生之前，茚酮中间体被还原为相应的仲醇。
实施例37：N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
Figure BDA0004113575300000221
N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成
将6-氨基茚满-1-酮(3g，20.4mmol)溶解在THF(60ml)中，然后添加三乙胺(3ml，22.4mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加丙烯酰氯(1.8ml，22.4mmol)并在室温搅拌2h。将反应混合物用AcOEt稀释。添加饱和NaHCO3水溶液，随后用AcOEt萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至40/60)纯化，以获得黄色固体。将该固体用乙醚洗涤，以获得3g呈黄色固体的N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率73％。
N-(3-羟基茚满-5-基)丙-2-烯酰胺的合成
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(900mg，4.5mmol)溶解在甲醇(36ml)中。将反应混合物冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(186mg，5mmol)并在室温搅拌1h。蒸发溶剂。添加水，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt90/10至50/50)纯化，以获得809mg呈白色固体的N-(3-羟基茚满-5-基)丙-2-烯酰胺，产率89％。
N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成
将N-(3-羟基茚满-5-基)丙-2-烯酰胺(215mg，1mmol)溶解在THF(12ml)中。添加4-(三氟甲基)苯酚(206mg，1.3mmol)和三苯基磷烷(332mg，1.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(250μl，1.3mmol)并在室温搅拌4h。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至90/10)预纯化，随后通过具有较小极性梯度的第二柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/AcOEt 100/0至99/1)纯化，以获得140mg呈白色固体的N-(3-(4-(三氟甲基)-苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率38％。
以下实施例是按照前文的描述实现的。
实施例38：N-(3-苯氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(180mg，886μmol)溶解在THF(10ml)中。添加苯酚(94μl，1.1mmol)和三苯基磷烷(284mg，1.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后在室温缓慢添加DIAD(213μl，1.1mmol)，持续4h。将溶剂通过反相色谱法(柱：CSH250mm x 5mm，洗脱剂：H2O(0.1％ FA)/MeCN(0.1％ FA)，梯度：74/26至5/95)纯化，以获得23mg呈白色固体的N-(3-苯氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率9.3％。
实施例39：N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(300mg，1.5mmol)溶解在THF(14ml)中。添加3-(三氟甲基)苯酚(218μl，1.8mmol)和三苯基磷烷(474mg，1.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(356μl，1.8mmol)并在室温搅拌4h。将溶剂通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至70/30)和第二次柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/DCM 100/0至35/65)纯化，以获得34.2mg呈白色固体的N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率6.7％。
实施例40：N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，984μmol)溶解在THF(12ml)中。添加3,4-二氟苯酚(157mg，1.2mmol)和三苯基磷烷(310mg，1.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(233μl，1.2mmol)并在室温搅拌4h。蒸发溶剂并粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至85/15)纯化，然后再通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/AcOEt 100/0至99/1)纯化，以获得33mg呈白色固体的N-(3-(3,4-二氟-苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率10％。
实施例41：N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(150mg，738μmol)溶解在THF(8ml)中。添加3-氟苯酚(80μl，886μmol)和三苯基磷烷(232mg，886μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(174μl，886μmol)，并在室温搅拌4小时。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至85/15)纯化，以获得250mg，将其溶于10mlMeCN/H2O 50/50中，并进一步通过反相色谱法(柱：CSH 250mm x 5mm 5μm，洗脱剂：H2O(0.1％ FA)/MeCN(0.1％ FA)，梯度66/34至56/54)纯化，以获得51mg呈白色冻干物的N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率23％。
实施例42：N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(150mg，738μmol)溶解在THF(8ml)中，添加4-氟苯胺(99mg，886μmol)和三苯基磷烷(237mg，886μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(176μl，886μmol)并在室温搅拌24h。蒸发溶剂。将955mg粗产物溶解在18ml(6ml MeCN/12ml MeOH)中，并通过反相色谱法(H2O(0.1％FA)/MeCN，梯度63/37至0/100)纯化。合并级分，蒸发然后冻干。分离得到29.6mg的N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，呈白色冻干物，产率14％。
实施例43：N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(150mg，738μmol)溶解在THF(8ml)中。添加3,5-二氟苯酚(115mg，886μmol)和三苯基磷烷(237mg，886μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(176μl，886μmol)并在室温搅拌24h。蒸发溶剂。将1.1g粗产物溶解在7ml MeOH中，并通过反相色谱法(H2O(0.1％ FA)/MeCN，梯度68/32至0/100)纯化。合并级分，蒸发然后冻干。分离得到12mg的N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，呈白色冻干物，产率5.2％。
实施例44：N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(150mg，738μmol)溶解在THF(8ml)中。添加2.4-二氟苯酚(86μl，886μmol)和三苯基磷烷(237mg，886μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(176μl，886μmol)并在室温搅拌24h。蒸发溶剂。将1g粗产物溶解在12ml MeOH中，并通过反相色谱法(H2O(0.1％ FA)/MeCN，梯度67/33至0/100)纯化。合并级分，蒸发然后冻干。分离得到41.7mg的N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，呈黄色冻干物，产率18％。
实施例45：N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(60mg，295μmol)溶解在THF(5ml)中。添加3-(三氟甲基)苯酚(44μl，354μmol)和三苯基磷烷(95mg，354μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(71μl，354μmol)，并在室温搅拌24h。将溶剂通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至90/10)纯化，然后通过随后的柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/AcOEt 100/0至99/1)纯化，以获得19mg呈白色泡沫的N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率18％。
实施例46：N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(250mg，1.23mmol)溶解在DCM(14ml)中。添加3-(三氟甲氧基)苯酚(191μl，1.5mmol)和三苯基磷烷(395mg，1.5mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(293μl，1.5mmol)，并在室温搅拌3h。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至85/15)纯化，然后再通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/AcOEt 100/0至99/1)纯化，以获得170mg呈白色固体的N-(1-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率38％。
实施例47：甲基3-[6-(丙-2-烯酰氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基苯甲酸酯
将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(500mg，2.4mmol)溶解在THF(12ml)中。添加甲基3-羟基苯甲酸酯(458mg，3mmol)和三苯基磷烷(790mg，3mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加DIAD(595mg，3mmol)并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化并进一步经由反相色谱法(C18 5μm OBD 50x 250mm，H2O(0.1％ FA)/MeCN)纯化，梯度从67/33至0/100)，以获得106mg呈白色泡沫的甲基3-[6-(丙-2-烯酰氨基)-茚满-1-基]氧基苯甲酸酯，产率13％。
实施例48和49：N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的对映 异构体1和2
如下实现N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(实施例31)的手性分离：将570mg的N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺溶解在50ml庚烷/EtOH 80/20中，并通过反相手性色谱法(柱：Chiralcel OD-I 20μm，350x 76mm，洗脱剂：庚烷/EtOH 80/20)纯化。将每种对映异构体的级分合并并蒸发。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(254mg，产率45％)，99.5％e.e。
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(237mg，产率42％)，99.5％e.e。
实施例50和51：N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰 胺的对映异构体1和2
如下实现N-(2-((3-三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(实施例32)的手性分离：
将360mg的N-(2-((3-三氟甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺溶解在50ml庚烷/EtOH 85/15中，并通过反相手性色谱法(柱：Chiralcel OD-I 20μm，350x76mm，洗脱剂：庚烷/EtOH 85/15，400ml/min)纯化。将每种对映异构体的级分合并并蒸发，然后冻干。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(157mg，产率44％)，99.5％e.e。
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(156mg，产率43％)，99.5％e.e。
实施例52：N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺
向N-(2-氨基茚满-5-基)丙烯酰胺(TFA盐)(105mg，331μmol)在DCM(5ml)和粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000251
中的溶液中依次添加4-(三氟甲基)-苯基硼酸(126mg，661μmol)、三乙胺(500μl，3.307mmol)和乙酸铜(II)(120mg，661μmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。在硅藻土(Dicalite)上过滤后，添加水和几滴NH3(33％)的水溶液，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，在疏水柱筒上过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，环己烷/AcOEt 90/10至50/50)和第二次柱色谱法(SiO2，DCM/AcOEt 100/0至90/1)纯化，以获得26mg呈白色固体的N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产量23％。
实施例53：N-(3-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(81mg，405μmol)溶解在AcOEt(4ml)中，添加3,5-二氟苯胺(47mg，368μmol)和TFA(54μl，736μmol)。将STAB(94mg，442μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。添加1N NaOH水溶液(10ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过两次相同的柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至50/5)纯化，以获得60mg白色泡沫，将其进一步通过反相色谱法(柱：WATERS Xselect CSH PrepC18 5μm OBD，50x 250mm，流动相A：H2O+0.1％ FA/B：MeCN，梯度63/37至8/92)纯化，以在冻干后获得16mg的呈白色泡沫的N-(3-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产量15％。
实施例54：N-(1-((3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯 酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(725mg，3,57mmol)与粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000261
3-(五氟-l6-硫烷基)苯胺(740mg，3.21mmol)溶解在AcOEt(20ml)中，然后添加TFA(495μl，6.40mmol)。将STAB(2.5g，7.8mmol)分两个批次添加到混合物中。将反应混合物在60℃搅拌过夜。在硅藻土(Dicalite)上过滤后，通过添加1N NaOH水溶液将pH调节至pH 8，随后用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/40)纯化，以在二异丙醚中滴定后获得460mg呈白色固体的N-(1-((3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率35％。
实施例55和56：N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰 胺的对映异构体1和2
如下实现N-(1-((4-三氟甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(实施例10)的手性分离：
将400mg的N-(1-((4-三氟甲基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺溶解在100ml庚烷/EtOH 80/20中，并通过反相手性色谱法(Chiralpak AY 20μm，230x 100mm，洗脱剂：庚烷/EtOH 80/20至50/50，400ml/min)纯化。将每种对映异构体的级分合并并蒸发，然后冻干。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(191mg，产率48％)，99.5％e.e。
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(183mg，产率46％)，99.5％e.e。
实施例57和58：N-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙 烯酰胺的对映异构体1和2
如下实现N-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺(下文实施例59)的手性分离：
将236mg的N-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺溶解在两份的100ml庚烷/EtOH 80/20中，并通过反相手性色谱法(Chiralpak AY 20μm，230x 100mm，洗脱剂：庚烷/EtOH 80/20至50/50，400ml/min)纯化。将每种对映异构体的级分合并并蒸发，然后冻干。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(100mg，产率42％)，99％e.e。
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(101mg，产率46％)，99％e.e。
实施例59：N-[1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯 酰胺TFA盐
向N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(1.12g，5.29mmol)、分子筛
Figure BDA0004113575300000271
和4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.8g，4.79mmol)在AcOEt(30ml)中的悬浮液中添加TFA(750μl，9.37mmol)。在室温搅拌10分钟后，将STAB(2.52g，11.54mmol)缓慢添加到混合物中(分批次添加)。将反应混合物在回流下加热过夜。冷却后，将反应混合物在硅藻土(dicalite)上过滤，用1N NaOH水溶液稀释，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至60/40)纯化，随后通过反相色谱法(C18，梯度：MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，以在二异丙醚中结晶后获得70mg呈白色固体的N-[1-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺TFA盐，产率3.1％。
实施例60：N-[1-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰 胺
向N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(1.1g，4.7mmol)、分子筛
Figure BDA0004113575300000272
和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.8g，4.69mmol)在AcOEt(30ml)中的悬浮液中添加TFA(750μl，9.37mmol)。在室温搅拌10分钟后，将STAB(2.52g，11.54mmol)缓慢添加到混合物中(分批次添加)。将反应混合物在回流下加热过夜。冷却后，将反应混合物在硅藻土(dicalite)上过滤，向滤液中添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/30)纯化两次，以在二异丙醚/庚烷的1/1混合物中结晶后得到133mg呈白色固体的N-[1-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产率8％。
实施例61：N-[1-[[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯 酰胺
向N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(1.1g，4.7mmol)、分子筛
Figure BDA0004113575300000273
和5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.8g，4.69mmol)在AcOEt(30ml)中的悬浮液中添加TFA(720μl，9.31mmol)。在室温搅拌10分钟后，将STAB(2.52g，11.54mmol)缓慢添加到混合物中(分批次添加)。使反应混合物回流过夜。冷却后，将反应混合物在硅藻土(dicalite)上过滤，向滤液中添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至60/40)纯化两次，随后通过反相色谱法(C18，梯度：MeCN/H2O+0.1％FA)纯化，以在二异丙醚/庚烷的1/1混合物中结晶后获得72mg呈白色固体的N-[1-[[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产率4.4％。
实施例62：N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰 胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(250mg，1.24mmol)溶解在AcOEt(8ml)中，添加N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(162μl，1.24mmol)和TFA(283μl，3.73mmol)。将STAB(474mg，2.24mmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在35℃搅拌3h。添加1N NaOH水溶液(20ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化，以获得200mg呈白色泡沫的N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)-苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率45％。
实施例63：N-(1-(甲基(苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，497μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加N-甲基苯胺(51μl，452μmol)和TFA(69μl，904μmol)。将STAB(120mg，543μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在35℃搅拌3h。添加1N NaOH水溶液(10ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化，以获得60mg呈白色泡沫的N-(1-(甲基(苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率45％。
实施例64：N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰 胺
将N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(250mg，1.26mmol)溶解在AcOEt(8ml)中。添加N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(162μl，1.14mmol)和TFA(260μl，3.43mmol)。将STAB(435mg，2.06mol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在35℃搅拌3h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化，以获得158mg呈白色固体的N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)-苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率38％。
实施例65：N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)丙烯酰胺将N-(3,3-二甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(93mg，406μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加3-(三氟甲基)苯胺(47μl，367μmol)和TFA(90μl，1.11mmol)。将STAB(120mg，553μmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌4h。添加1NNaOH水溶液(10ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt100/0至50/50)纯化，以获得26mg呈黄色胶状物的N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率19％。
实施例66：N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)丙烯酰胺将N-(3,3-二甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(71mg，308μmol)溶解在AcOEt(4ml)中。添加4-(三氟-甲基)苯胺(108μl，923μmol)和TFA(130μl，1.8mmol)。将STAB(220mg，1.11mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在40℃搅拌5h。添加1N NaOH水溶液(10ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt100/0至50/50)纯化，以获得53mg呈白色泡沫的N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率51％。
实施例67：N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺
将N-(7-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(280mg，1.2773mmol)溶解在AcOEt(12ml)中，添加3-(三氟甲基)苯胺(160μl，1.2773mmol)和TFA(160μl，2.5546mmol)。将STAB(324.86mg，1.5328mmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在40℃搅拌2h。由于所有的固体没有溶解，添加额外的TFA(100μl，1当量)并在40℃继续搅拌5h。
添加1N NaOH水溶液(20ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化，以获得182mg呈白色泡沫的N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产率39％。
实施例68：N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺
将N-(4-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(130mg，0.93mmol)溶解在AcOEt(6ml)中，添加4-(三氟甲基)苯胺(74μl，0.93mmol)和TFA(273μl，3.53mmol)。将STAB(453mg，2.136mmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在40℃搅拌6h。添加1NNaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化，以获得58mg呈白色泡沫的N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产率27％。
实施例69：N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙 烯酰胺
将N-(1((4-三氟甲基)苯基)氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(30mg，87μmol)溶解在MeCN(1ml)中。添加碳酸铯(56mg，173μmol)，随后添加碘甲烷(27μl，433μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h。添加水，随后用AcOEt萃取，将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至40/60)纯化，以获得10mg呈无色油状物的N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率32％。
实施例70：N-(3-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
将N-(3-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(30mg，148μmol)与4,4-二氟环己-1-酮(22mg，163μmol)、AcOH(9μl，163μmol)和粉状分子筛
Figure BDA0004113575300000291
一起溶解在DCM(3ml)中。然后添加STAB(50mg，223μmol)，并将反应混合物在室温搅拌24h。在硅藻土(Dicalite)上过滤后，添加1N NaOH水溶液(5ml)，随后用DCM萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)纯化，以获得10mg呈白色固体的N-(3-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率20％。
实施例71：N-(3-((3-(三氟甲基)环戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，1.0mmol)和3-(三氟甲基)环戊-1-醇(455mg，3.00mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(0.2ml，1.40mmol)，并将混合物在0℃搅拌2h。添加1N NaHCO3水溶液，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法(SiO2，DCM/AcOEt，100/0至97/3)纯化，以获得非对映异构体的混合物(LCMS 85/15％)。将该粗产物通过SFC(柱IA：250mm*30mm；流动相：[A：CO2，B：MeOH/0.1％ DEA])纯化，以获得100mg呈无色树脂的N-(3-((3-(三氟甲基)环戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率30％。
实施例72：N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，0.5mmol)和5,5,5-三氟戊-1-醇(420mg，3mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(0.2ml，1.4mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。添加1N NaHCO3水溶液，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/AcOEt，100/0至99/1)纯化，以获得170mg呈白色固体的N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率53％。
实施例73：N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(134mg，0.64mmol)和4,4-二氟丁-1-醇(230mg，1.98mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(0.127ml，0.99mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。添加1N NaHCO3水溶液，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH，100/0至99/1)纯化，以获得65mg呈白色固体的N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率33％。
实施例74：N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(130mg，0.64mmol)和2,2,2-三氟乙醇(0.142ml，1.92mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(0.123ml，0.96mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。添加1N NaHCO3水溶液，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH，100/0至99/1)纯化，以获得30mg呈白色固体的N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率16％。
实施例75：N-(3-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，0.5mmol)和4-氟-1-丁醇(0.160ml，1.9mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(0.080ml，1.5mmol)。将混合物在0℃搅拌5h。添加1N NaHCO3水溶液，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH，100/0至99/1)纯化，以获得70mg呈白色粉末的N-(3-(2,2,2-三氟丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率47％。
实施例76：N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基) 丙烯酰胺
在0℃，向N-(1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-甲基丙烯酰胺(53mg，0.24mmol)和4-(三氟甲基)环己醇(0.10ml，0.73mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加三氟化硼乙醚(0.04ml，0.34mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。添加1N NaHCO3水溶液，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH，100/0至99/1)纯化，以获得39mg呈无色胶状物的N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的异构体混合物(74/26)，产率47％。
实施例77：N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在N2下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(217mg，1.07mmol)溶解在DCM(15ml)中。添加4-氯苯酚(168mg，1.28mmol)和三苯基磷烷(343mg，1.28mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于DCM(5ml)中的DIAD(255μl，1.28mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，梯度：DCM/AcOEt100/0至98/2)和反相色谱法(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x 30mm 3μm；流动相：[A：H2O(0.225％ FA)，B：MeCN]；梯度B％：50％-80％，7min)纯化，以获得17mg呈白色泡沫的N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率5％。
实施例78：N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在N2下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(214mg，1.05mmol)溶解在DCM(15ml)中。添加3-氯苯酚(130μl，1.26mmol)和三苯基磷烷(343mg，1.28mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于DCM(5ml)中的DIAD(251μl，1.28mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，梯度：DCM/AcOEt100/0至98/2)和反相色谱法(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x 30mm 3μm；流动相：[A：H2O(0.225％ FA)，B：MeCN]；梯度B％：50％-80％，7min)纯化，以获得34mg呈胶状物的N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率10％。
实施例79：N-(3-(间甲苯基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在氮气下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，0.98mmol)溶解在10ml无水THF中。添加间甲酚(130mg，130μl，1.18mmol)、三苯基磷烷(316mg，1.18mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于THF(5ml)中的DIAD(230μl，1.2mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，梯度：DCM/AcOEt 100/0至98/2)和反相色谱法(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x 30mm 3μm；流动相：[A：H2O(0.225％ FA)，B：MeCN]；梯度B％：50％-80％，7min)纯化，以获得20mg呈白色泡沫的N-(3-(间甲苯基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率7％。
实施例80：N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在N2下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，0.984mmol)溶解在THF(10ml)中。添加3-(甲基硫烷基)苯酚(174mg，1.24mmol)和三苯基磷烷(316mg，1.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于THF(5ml)中的DIAD(240μl，1.18mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过反相色谱法(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x 30mm 3μm；流动相：[A：H2O(0.225％ FA)，B：MeCN]；梯度B％：50％-80％，7min)纯化，以获得24mg呈胶状物的N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率8％。
实施例81：N-(3-(3-环丙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在氮气气氛下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(207mg，1.02mmol)溶解在THF(10ml)中。添加3-环丙基苯酚(172mg，1.22mmol)和三苯基磷烷(327mg，1.22mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于THF(5ml)中的DIAD(0.24ml，1.2mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌24h。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/MeOH 100/0至97/3)纯化，并进一步经由反相色谱法(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75x 30mm 3μm；流动相：[A：H2O(0.225％ FA)，B：MeCN]；梯度B％：50％-80％，7min)纯化，以获得9mg呈胶状物的N-(3-(3-环丙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率3％。
实施例82：N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在氮气气氛下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(200mg，0.984μmol)溶解在THF(10ml)中。添加3-(三氟甲基)苯酚(168mg，0.984μmol)和三苯基磷烷(316mg，1.18mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于THF(5ml)中的DIAD(0.24ml，1.2mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌24h。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/MeOH 100/0至98/2)纯化，以获得80mg呈白色固体的N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率23％。
实施例83：N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰 胺
在0℃，向N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，288μmol，参见实施例82)在3ml无水DMF中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中，14mg，345μmol)。使温度上升至室温，将反应混合物在室温搅拌10min，然后再次冷却至0℃，然后缓慢添加碘甲烷(30μl，432μmol)。使反应混合物升温至室温并在室温搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，添加冰冷的水，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至70/30)纯化，以获得50mg呈黄色胶状物的N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率48％。
实施例84和85：N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的 对映异构体1和2
如下实现N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(实施例45)的手性分离：
将300mg的N-(2-((3-三氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺溶解在50ml EtOH中，并通过反相手性色谱法(柱：Chiralcel OD-I 20μm，350x 76mm，洗脱剂：庚烷/EtOH90/10，400ml/min)纯化。将每种对映异构体的级分合并并蒸发，然后冻干。
分离得到第一种对映异构体，指定为“对映异构体1”，呈白色非晶型固体(132mg，产率44％)，99.5％e.e。
分离得到第二种对映异构体，指定为“对映异构体2”，呈白色非晶型固体(126mg，产率42％)，99.5％e.e。
实施例86和87：N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的 对映异构体1和2
在N2下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(600mg，2.95mmol)溶解在THF(30ml)中。添加4-(三氟甲基)苯酚(605mg，3.54mmol)和三苯基磷烷(948mg，3.54mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于DCM(5ml)中的DIAD(704μl，3.54mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌4h。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，梯度：DCM/AcOEt100/0至98/2)纯化，以获得290mg两种异构体的混合物，将其通过手性SFC色谱法(柱：IB-N530x 250mm，流动相A：CO2，B：MeOH(0.1％二乙胺)，A/B 80/20)分离，以在冻干后获得120mg呈非晶型白色固体的N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的对映异构体1，11％产率，以及95mg呈非晶型白色固体的N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的对映异构体2，9％产率。
实施例88：N-[3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯 酰胺在N2下，将N-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(202mg，1.00mmol)溶解在THF(10ml)中。添加2-羟基-5-(三氟甲基)吡啶(201mg，1.20mmol)和三苯基磷烷(313mg，1.20mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于THF(5ml)中的DIAD(235μl，1.20mmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，梯度：DCM/AcOEt 100/0至97/3)纯化，以获得130mg呈白色固体的N-[3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产率38％。
实施例89：N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-丙烯酰 胺
在0℃，向N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(100mg，288μmol，实施例45)在3ml无水DMF中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中，14mg，345μmol)。使温度升至室温，在室温搅拌10min，然后再次冷却至0℃，然后缓慢添加碘甲烷(30μl，432μmol)。使反应混合物升温至室温并在室温搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，添加冰冷的水，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt90/10至70/30)纯化，以获得83mg呈无色胶状物的N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率80％。
实施例90：N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺
将N-(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(37mg，169μmol，如实施例91所述合成)溶解在AcOEt(3ml)中。添加4-(三氟甲基)苯胺(42μl，338μmol)和TFA(38μl，506μmol)。将STAB(112mg，506μmol)分几个批次添加到混合物中。将反应混合物在35℃搅拌6h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt100/0至50/50)纯化，以获得19mg呈白色固体的N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺，产率31％。
实施例91：N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯 酰胺
Figure BDA0004113575300000331
步骤1：6-溴-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成：
将6-溴-茚酮(2g，9.5mmol)溶解在无水MeOH(80ml)中。添加Selectfluor(4g，11mmol)。将反应混合物在50℃搅拌7h。将溶剂在减压下蒸发。添加DCM并过滤不溶性物质。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/DCM 100/0至92/8)纯化，以获得220mg呈白色固体的6-溴-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，产率10％。
步骤2：叔丁基(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸酯的合成：
向装有磁力搅拌棒的微波管中装入6-溴-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，437μmol)、氨基甲酸叔丁酯(63mg，524μmol)和碳酸铯(203mg，611μmol)。添加无水1,4-二噁烷(2ml)并向混合物中装入氮气。添加JohnPhos(14mg，44μmol)和乙酸钯(II)(5mg，22μmol)。然后将微波管密封，并将反应混合物在90℃的沙浴中搅拌2h。将反应混合物在冷却至室温后倒入水中，并用AcOEt萃取几次。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：DCM/AcOEt 100/0至0/100)纯化，以获得50mg呈棕色油状物的叔丁基(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-yl)氨基甲酸酯，产率43％。
步骤3：6-氨基-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成：
将叔丁基(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸酯(50mg，189μmol)在DCM(3ml)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢添加TFA(365μl，4,71mmol)，并在室温搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释。添加1N NaOH水溶液，随后用DCM萃取几次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物6-氨基-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：N-(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成：
将6-氨基-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(31mg，188μmol)溶解在THF(1.5ml)中。添加三乙胺(34μl，244μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加丙烯酰氯(21μl，244μmol)，并在室温搅拌1h。将反应混合物用AcOEt稀释。添加饱和NaHCO3水溶液，随后用AcOEt萃取几次。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至75/25)纯化，以获得20mg呈白色固体的N-(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率49％。
步骤5：N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺的合成：
将N-(2-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(20mg，91μmol)溶解在AcOEt(1.5ml)中。添加3-三氟甲基苯胺(11μl，91μmol)和TFA(21μl，274μmol)。将STAB(35mg，164μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在40℃搅拌4h。添加1N NaOH水溶液，随后用AcOEt萃取几次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 95/5至85/15)纯化，以获得9mg呈无色油状物的N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率27％。
实施例92：N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺
在N2下，将N-(2-氟-3-羟基-茚满-5-基)丙烯酰胺(40mg，181μmol)溶解在THF(3ml)中。添加4-(三氟甲基)苯酚(37mg，217μmol)和三苯基-磷烷(60mg，217μmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加溶于THF(5ml)中的DIAD(45μl，217μmol)并在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，梯度：环己烷/AcOEt，100/0至50/50)纯化，以获得50mg呈混合物的N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]茚满-5-基]丙烯酰胺，将其进一步通过第二次柱色谱法(SiO2，梯度：DCM/AcOEt，100/0至90/10)纯化，以获得9mg呈白色固体的N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)-苯氧基]茚满-5-基]丙烯酰胺，产量13％。
实施例93：N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)丙烯酰胺
Figure BDA0004113575300000341
在0℃，向N-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(700mg，3.48mmol)在17ml无水DMF中的溶液中添加NaH(60％，在矿物油中)(167mg，4.17mmol)。使温度升至室温，在室温搅拌10min，然后再次冷却至0℃，之后缓慢添加碘甲烷(432μl，6.96mmol)。使反应混合物升温至室温并在室温搅拌3h，添加32μl的碘甲烷并在室温搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，添加冰冷的水，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 100/0至50/50)，以获得110mg呈胶状物的N-甲基-N-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率15％。
将N-甲基-N-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(45mg，196μmol)溶解在AcOEt(1ml)中。添加3-(三氟甲基)苯胺(29μl，236μmol)和TFA(30μl，393μmol)。将STAB(50mg，236μmol)一次性添加到混合物中。将反应混合物在35℃搅拌3h。添加1N NaOH水溶液(20ml)，随后用AcOEt萃取。然后将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷/AcOEt 90/10至40/60)纯化，以获得6mg呈胶状物的N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺，产率8％。
实施例94：N-[(顺式)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5- 基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113575300000351
步骤1：三甲基-[(6-硝基-3H-茚-1-基)氧代]硅烷
在0℃，向6-硝基茚满-1-酮(3g，16.9mmol，1当量)和TEA(3.43g，33.9mmol，4.71ml，2当量)在DCM(60ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.65g，25.4mmol，4.59ml，1.5当量)，并将混合物在0℃搅拌0.5h。将反应混合物在真空下在30℃浓缩，以获得残余物，将其通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt，梯度200/1至10/1)纯化，以获得呈黄色固体的三甲基-[(6-硝基-3H-茚-1-基)氧基]硅烷(1.4g，5.61mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(d,J＝2.0Hz,1H,Ar),8.13(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H,Ar),7.50(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),5.59(t,J＝2.4Hz,1H,CH),3.39(d,J＝2.4Hz,2H,CH2),0.35(s,9H,CH3)。
步骤2：6-硝基茚-1-酮
在N2下，向Pd(OAc)2(3.69g，16.44mmol，1当量)在MeCN(80ml)的混合物中添加三甲基-[(6-硝基-3H-茚-1-基)氧基]硅烷(4.1g，16.44mmol，1当量)在DCM(40ml)中的溶液。将反应瓶用铝箔包裹。将混合物在20℃搅拌4小时。TLC指示反应完成。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝100/1至5/1)纯化，以获得呈黄色固体的6-硝基茚-1-酮(2.2g，10.68mmol，64.93％产率，85％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(dd,J＝2.0,7.9Hz,1H,Ar),8.26(s,1H,Ar),7.73(d,J＝6.0Hz,1H,CHCH),7.30(d,J＝7.9Hz,Ar),6.24(d,J＝6.0Hz,1H,CHCH)。
步骤3：6-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]茚满-1-酮
将6-硝基茚-1-酮(2.2g，12.56mmol，1当量)和3-(三氟甲基)苯胺(4.05g，25.12mmol，3.14ml，2当量)在THF(7ml)中的混合物在20℃搅拌12小时。TLC指示反应完成。将反应混合物在真空下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝100/1至5/1)纯化，以获得呈黄色固体的6-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]茚满-1-酮(2.4g，6.28mmol，50.00％产率，88％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.62(d,J＝2.0Hz,1H,Ar),8.54(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H,Ar),7.91(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),7.37(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.10(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.95(s,1H,ArH),6.87(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),5.36(dt,J＝3.6,8.0Hz,1H,CH),4.26(d,J＝8.8Hz,1H,ArNH),3.41(dd,J＝7.2,19.2Hz,1H,CH2),2.71(dd,J＝3.6,19.2Hz,1H,CH2)。ES-MS m/z 337.3[M+H]
步骤4：6-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]茚满-1-醇
在0℃，向6-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]茚满-1-酮(1g，2.97mmol，1当量)在MeOH(15ml)中的溶液中分批添加NaBH4(225mg，5.95mmol，2当量)。将混合物在20℃搅拌2小时。TLC指示反应完成。将反应混合物通过添加0℃的1N HCl(10ml)淬灭，然后用水(15ml)稀释并用EtOAc(30ml*2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝100/1至3/1)纯化，以获得呈黄色固体的6-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-茚满-1-醇(990mg，2.49mmol，83.65％产率，85％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(d,J＝1.6Hz,1H,Ar),8.18(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H,Ar),7.53(d,J＝8.6Hz,1H,Ar),7.34(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.06(br d,J＝8.0Hz,1H,Ar),6.98(s,1H,Ar),6.93-6.87(m,1H,Ar),5.29(t,J＝6.8Hz,1H,CH),4.99(t,J＝7.2Hz,1H,CH),3.18(td,J＝6.8,13.2Hz,1H,CH2),1.99-1.87(m,1H,CH2)。ES-MS m/z 339.3[M+H]+,保留时间：2.347min。
步骤5：3-甲氧基-5-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]茚满-1-胺
将6-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]茚满-1-醇(990mg，2.93mmol，1当量)、MeI(830.78mg，5.85mmol，364.38μl，2当量)和Ag2O(3.39g，14.63mmol，5当量)在DCM(10ml)中的混合物在20℃搅拌12小时。TLC指示反应完成。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝100/1至5/1)纯化，以获得呈黄色固体的3-甲氧基-5-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]茚满-1-胺(690mg，1.84mmol，62.91％产率，94％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝2.0Hz,1H,Ar),8.20(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H,Ar),7.56(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),7.33(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.05(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.98(s,1H,Ar),6.90(br d,J＝8.0Hz,1H,Ar),5.02(t,J＝6.8Hz,1H,CH),4.82(t,J＝6.0Hz,1H,CH),3.52(s,3H,CH3),3.04(td,J＝6.8,13.4Hz,1H,CH2),2.05-1.97(m,1H,CH2)。ES-MS m/z 353.4[M+H]+,保留时间：1.014min。
步骤6：3-甲氧基-N1-[3-(三氟甲基)苯基]茚满-1,5-二胺
在N2气氛下，向3-甲氧基-5-硝基-N-[3-(三氟甲基)苯基]茚满-1-胺(690mg，1.96mmol，1当量)在AcOEt(6ml)中的溶液中添加Lindlar催化剂(600mg)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2(15Psi)下在20℃搅拌4小时。TLC指示反应完成。将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝100/1至3/1)纯化，以获得呈黄色固体的3-甲氧基-N1-[3-(三氟甲基)苯基]茚满-1,5-二胺(350mg，977.28μmol，49.90％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.27(t,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.96(s,1H,ArNH),6.94(br d,J＝8.0Hz,2H,Ar),6.80(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.59(d,J＝2.0Hz,1H,Ar),6.52(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H,Ar),6.35(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),5.06(s,2H,ArNH2),4.73(q,J＝7.2Hz,1H,CH),4.64(t,J＝6.8Hz,1H,CH),3.34-3.33(m,3H,CH3),2.94-2.87(m,1H,CH2),1.64-1.46(m,1H,CH2)。
步骤7：N-[(顺式)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺
在0℃，向3-甲氧基-N1-[3-(三氟甲基)苯基]茚满-1,5-二胺(400mg，1.24mmol，1当量)在DCM(4ml)中的溶液中添加丙烯酰氯(124mg，1.37mmol，111.31μl，1.1当量)在DCM(1.5ml)中的溶液。然后将混合物在0℃搅拌0.5h。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(10ml)中并用EA(3x 10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-MeCN]；B％：45％-75％，7min)纯化，以获得呈黄色固体的N-[(顺式)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺(235mg，623.76μmol，50.26％产率，99.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.19(s,1H,CONH),7.84(s,1H,Ar),7.52(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H,Ar),7.33-7.27(m,1H,Ar),7.23(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.00(s,1H,ArNH),7.00-6.95(m,1H,Ar),6.84(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.51(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),6.48-6.38(m,1H,CH2CH),6.31-6.21(m,1H,CHCH2),5.75(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H,CHCH2),4.89(q,J＝7.6Hz,1H,CH),4.77(t,J＝6.8Hz,1H,CH),3.39(s,3H,CH3),3.01(td,J＝6.8,12.4Hz,1H,CH2),1.63(td,J＝7.6,12.4Hz,1H,CH2)。
实施例95：N-[(反式)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基] 丙烯酰胺
Figure BDA0004113575300000371
步骤1：5-硝基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
在0℃，向5-硝基茚满-2-酮(13g，73.38mmol，1当量)在MeOH(550ml)中的溶液中分批添加NaBH4(5.55g，146.76mmol，2当量)。将混合物在0℃搅拌1h。TLC显示反应完成。将混合物倒入冰冷的HCl溶液(100ml，1M)中。将水相用AcOEt(500ml x3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得呈黑色固体的5-硝基茚满-2-醇(7.4g，41.32mmol，56.27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07-8.04(m,2H,Ar),7.36(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),4.82-4.78(m,1H,CH),3.46(s,1H,OH),3.31-3.23(m,2H,CH2),3.03-2.98(m,2H,CH2)
步骤2：5-硝基-1H-茚；6-硝基-1H-茚
将5-硝基茚满-2-醇(2g，11.16mmol，1当量)和H2SO4(9M，80.00ml，64.50当量)的混合物在130℃搅拌2h。TLC显示起始材料剩余并且检测到两个新斑点。将混合物用AcOEt(50ml x 3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝1/0至50/1)纯化，以获得呈白色固体的5-硝基-1H-茚和6-硝基-1H-茚(750mg，4.65mmol，41.69％产率)的混合物。
步骤3：(1aR,6aS)-4-硝基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯和(1aS,6aR)-3-硝基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯
向5-硝基-1H-茚和6-硝基-1H-茚(1.80g，11.17mmol，1当量)在DCM(40ml)中的溶液中添加m-CPBA(4.82g，22.34mmol，80％纯度，2当量)。将混合物在25℃搅拌16h。TLC显示反应完成。将混合物用DCM(150ml)稀释，用饱和Na2SO3溶液(3x 50ml)洗涤，并用饱和NaHCO3溶液(80ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得呈黄色油状物的顺式-4-硝基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯和顺式-3-硝基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯的混合物(2g，10.73mmol，96％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.36(d,J＝2.0Hz,1H,Ar),8.18(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H,Ar),8.13-8.11(m,2H,Ar),7.65(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.39(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),4.37-4.33(m,2H,CHCH),4.26-4.22(m,2H,CHCH),3.33(d,J＝18.4Hz,2H,CH2),3.12-3.05(m,2H,CH2)。
步骤4：反式-5-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇和反式-6-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
Figure BDA0004113575300000381
向3-(三氟甲基)苯胺(1.48g，9.19mmol，1.15ml，1当量)在戊-1-醇(80ml)中的溶液中添加顺式4-硝基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯和顺式3-硝基-6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯(1.98g，11.18mmol，1.22当量)。将混合物在140℃搅拌6h。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩，以获得残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/AcOEt＝1/0至9/1)纯化，以获得呈黄色固体的反式-5-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(990mg，2.93mmol，31.85％产率)和呈黄色固体的反式-6-硝基-1-((3-(三氟-甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(540mg，1.60mmol，17.37％产率)。
反式-5-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.12-8.08(m,2H,Ar),7.49-7.44(m,1H,Ar),7.32(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.04-7.02(m,2H,Ar),6.87(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.58(d,J＝8.4Hz,1H,NH),5.55(d,J＝5.2Hz,1H,OH),4.82-4.79(m,1H,CH),4.31-4.27(m,1H,CH),3.27(d,J＝6.8Hz,1H,CH2),2.85(dd,J＝6.0,16.0Hz,1H,CH2)
反式-6-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H,Ar),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),7.33(t,J＝7.6Hz,1H,Ar),7.07-7.05(m,2H,Ar),6.88(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),6.56(d,J＝8.0Hz,1H,NH),5.56(d,J＝4.8Hz,1H,OH),4.83-4.80(m,1H,CH),4.31-4.25(m,1H,CH),3.28(d,J＝6.4Hz,1H,CH2),2.86(dd,J＝5.6,16.8Hz,1H,CH2)
步骤5：反式-5-氨基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
向反式-5-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(370.00mg，1.09mmol，1当量)在MeOH(10ml)中的溶液中添加Pd/C(37mg，10％/C)和Et3N(72.70mg，718.46μmol，0.1ml，0.66当量)。将混合物用H2(15psi)脱气并在25℃在H2(15psi)下搅拌30min。TLC显示微量的起始材料剩余并且检测到一个新斑点。将混合物过滤并在减压下浓缩，以获得呈黄色油状物的反式-5-氨基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(370mg，粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.26(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.00-6.97(m,2H,Ar),6.87(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.79(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.42-6.38(m,2H,Ar),6.23(d,J＝7.6Hz,1H,NH),5.20(d,J＝4.8Hz,1H,OH),4.99(s,2H,NH2),4.46-4.42(m,1H,CH),4.10-4.08(m,1H,CH),3.03(dd,J＝6.4,16.0Hz,1H,CH2),2.59(d,J＝4.8Hz,1H,CH2)。
步骤6：反式-N-(2-羟基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向反式-5-氨基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(280mg，908.2μmol，1当量)和DIEA(234.76mg，1.82mmol，316.39μl，2当量)在DCM(6ml)中的溶液中添加丙烯酰氯(82.20mg，908.21μmol，74.05μl，1当量)在DCM(0.5ml)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1h。LCMS显示反应完成。将混合物用DCM(10ml)稀释并用水(5ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得残余物，将其通过制备型HPLC(柱：Unisil3-100 C18 ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-MeCN]；B％：40％-60％，10min)纯化，以获得呈灰白色固体的反式-N-(2-羟基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-丙烯酰胺(116.6mg，321.9μmol，35.44％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.11(s,1H,CONH),7.64(s,1H,Ar),7.40(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H,Ar),7.29(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.18(d,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.02–7.00(m,2H,Ar),6.82(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.47-6.38(m,2H,CHCH2,NH),6.27-6.22(m,1H,CHCH2),5.74(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H,CHCH2),5.34(d,J＝4.8Hz,1H,OH),4.62-5.91(m,1H,CH),4.21-4.16(m,1H,CH),3.17(dd,J＝6.8,16.4Hz,1H,CH2),2.72(dd,J＝5.6,16.0Hz,1H,CH2)。
实施例96：N-[外消旋-(2R,3R)-2-羟基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H- 茚-5-基]丙烯酰胺
Figure BDA0004113575300000391
步骤1：反式-6-氨基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇
向反式-6-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(300.00mg，886.84μmol，1当量)在MeOH(10ml)中的溶液中添加Pd/C(30mg，10％纯度)。将混合物用H2(15psi)脱气并在25℃在H2(15psi)下搅拌4h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤并在减压下浓缩，以获得呈黄色固体的反式-6-氨基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(200mg，648.72μmol，73.15％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.27(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.01-6.97(m,2H,Ar),6.86-6.78(m,2H,Ar),6.45-6.39(m,3H,Ar,NH),5.22(d,J＝5.6Hz,1H,OH),4.89(s,2H,NH2),4.54-4.51(m,1H,CH),4.15-4.09(m,1H,CH),2.98(dd,J＝6.8,15.2Hz,1H,CH2),2.59-2.54(m,1H,CH2)。
步骤2：反式-N-(2-羟基-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺
在0℃，向反式-6-氨基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(170mg，551.42μmol，1当量)和DIPEA(142.53mg，1.10mmol，192.09μl，2当量)在DCM(10ml)中的溶液中添加丙烯酰氯(69.9mg，772μmol，63μl，1.4当量)在DCM(0.5ml)中的溶液。将混合物在25℃搅拌1h。LCMS显示反应完成。将混合物用DCM(10ml)稀释并用水(5ml)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚/AcOEt＝1/1)和制备型HPLC(柱：Unisil 3-100 C18 ultra150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-MeCN]；B％：38％-58％，10min)纯化，以获得呈白色固体的反式-N-(2-羟基-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺(89.7mg，248μmol，45％产率，100％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(s,1H,CONH),7.60(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H,Ar),7.50(s,1H,Ar),7.30(t,J＝8.0Hz,1H,Ar),7.18(d,J＝8.4Hz,1H,Ar),7.02-7.00(m,2H,Ar),6.83(d,J＝7.6Hz,1H,Ar),6.49(d,J＝8.0Hz,1H,NH),6.39(dd,J＝10.0,17.2Hz,1H,CHCH2),6.21(dd,J＝1.6,16.8Hz,1H,CHCH2),5.71(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H,CHCH2),5.36(d,J＝5.2Hz,1H,OH),4.68-4.65(m,1H,CH),4.22-4.18(m,1H,CH),3.11(dd,J＝6.8,15.6Hz,1H,CH2),2.69(dd,J＝6.0,15.6Hz,1H,CH2)。
下文表格展示了许多式(I)的化合物的化学结构和物理特性。
在表格中：
-使用DMSO-d6峰作为参考，记录在DMSO-d6中在400MHz处的质子磁共振波谱(1HNMR)，如下文所述。化学位移δ以百万分率(ppm)表示。观察到的信号表示如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；m＝多重峰或br s＝宽单峰；br m＝宽多重峰
-如下文所述的LCMS特征依次指示下文使用且详细描述的高效液相色谱分析方法(A和B)、通过质谱鉴定的[M+H]+或[M-H]-峰和化合物的保留时间(Tr)(以分钟为单位表示)。
方法A
柱：Acquity UPLC/SQD CORTECS C18+2.1x 50mm 1.6μm(Waters)
梯度：含有0.1％ FA的MeCN/H2O，在3min内从2％至100％，1ml/min
方法B
柱：Acquity UPLC/SQD CORTECS C18+2.1x 50mm 1.6μm(Waters)
梯度：含有0.1％ FA的MeCN/H2O，在10min内从2％至100％，1ml/min
方法C
柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm，5μm
梯度：0.0min 5％ B→0.8min 95％ B→1.2min 95％ B→1.21min 5％ B→1.55min 5％ B，1.5ml/min，流动相：A：在水中的0.0375％ TFA(v/v)，B：在乙腈中0.01875％ TFA(v/v)
方法D
柱：Acquity UPLC/SQD CSH C18 2.1x 50mm 1.7μm(Waters)
梯度：含有0.1％ FA的MeCN/H2O，在2.5min内从5％至100％，1ml/min
为了确定式(I)的化合物抑制YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录的能力，对所述化合物进行生物化学研究。
Figure BDA0004113575300000401
Figure BDA0004113575300000411
Figure BDA0004113575300000421
Figure BDA0004113575300000431
Figure BDA0004113575300000441
Figure BDA0004113575300000451
Figure BDA0004113575300000461
Figure BDA0004113575300000471
Figure BDA0004113575300000481
Figure BDA0004113575300000491
Figure BDA0004113575300000501
Figure BDA0004113575300000511
Figure BDA0004113575300000521
Figure BDA0004113575300000531
Figure BDA0004113575300000541
Figure BDA0004113575300000551
Figure BDA0004113575300000561
TEAD-萤光素酶报告基因测定
采用稳定整合到不同人肿瘤细胞系的TEAD响应启动子元件，使用基于萤光素酶的基因报告物测定，以便监测YAP1-TEAD和TAZ-TEAD活性，并且研究小分子化合物对YAP1/TAZ-TEAD活性的调节。将采用稳定整合到不同人肿瘤细胞系的GAPDH启动子元件的基于萤光素酶的基因报告物测定用作反向筛选对照细胞系。
将稳定整合了8XGTIIC-萤光素酶构建体(Dupont等人,Nature 2011)或GAPDH-萤光素酶对照质粒的肿瘤细胞系以8000个细胞/孔的密度接种在96孔板中的培养基中。在37℃、5％CO2生长室中孵育过夜后，将细胞用上述化合物以1与10000nM之间的范围以10个剂量处理48小时。在化合物孵育后，用Bright-Glo萤光素酶测定系统(Promega E2620)裂解细胞，并使用发光读板仪测量萤光素酶活性。
化合物的关于萤光素酶活性的抑制活性由抑制未处理细胞的活性的50％的浓度给出。用在XLfit软件分析(IDBS，UK)上的非线性回归模型确定IC50。
本发明的化合物的IC50值总体上小于1μM，更具体地在1与550nM之间，并且甚至更具体地在1与100nM之间，如下表中所指示的：
Figure BDA0004113575300000571
因此，很明显，式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物具有YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录的抑制活性。
因此，式(I)的化合物，特别是式(I')的化合物可以用作YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录的抑制剂。
因此，式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物可以用作药剂，尤其是作为YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录的抑制剂的药剂。
因此，根据其另一方面，本发明的主题是包含式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐的药剂。
这些药剂在治疗上用于治疗癌症，特别是治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、肉瘤、食道癌、头颈癌、葡萄膜黑色素瘤或神经胶质瘤。
根据其另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。
这些药物组合物还可以含有至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据药物形式和所需的施用方式，从本领域技术人员已知的有用的赋形剂选择所述赋形剂。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物可以用于治疗涉及YAP1/TAZ-TEAD或TEAD依赖性基因转录抑制剂的病状。
特别地，式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物可以用作抗癌剂，特别是用于在治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、肉瘤、食道癌、头颈癌、葡萄膜黑色素瘤或神经胶质瘤中使用。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物还可以用于治疗对先前抗癌疗法已经展现出耐药性的患者。
根据其另一方面，本发明还提供了治疗上文所指示的病状的方法。
因此，还描述了治疗癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、肉瘤、食道癌、头颈癌、葡萄膜黑色素瘤或神经胶质瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物，特别是式(I’)的化合物还可以用于治疗对先前抗癌疗法已经展现出耐药性的患者的癌症的方法中。
这些化合物可以用于单一疗法中或与放射疗法或化学疗法组合使用。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0004113575290000011
其中
R1选自
-氧原子，以及
-基团-N(H)-或基团-N(R8)-，
其中R8是(C1-C4)烷基，特别是甲基；
R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-未经取代的或被一个或多个R5基团取代的苄基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基或环戊基，并且更特别地是环己基，所述(C4-C8)环烷基未被取代或被一个或多个R5基团取代；
-杂芳基，特别是吡啶基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个R5基团取代；
-(C1-C6)烷基，特别是(C1-C4)烷基，所述(C1-C6)烷基被一个或多个氟原子取代；
R4选自：
-卤素原子，特别是氟原子或氯原子；
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是甲基或三氟甲基；
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基或三氟甲氧基；以及
-C(O)-O-(C1-C4)烷基，特别是C(O)-O-甲基；
-(C3-C6)环烷基；特别是环丙基；
-(C1-C4)烷硫基；特别是甲硫基；
-五氟硫烷基；
R5选自
-卤素原子，特别是氟原子；以及
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是三氟甲基；
R3选自
-氢原子，以及
-(C1-C4)烷基，特别是甲基；
R6选自氢原子或卤素原子，特别是氟原子；
R7独立地选自：
-卤素原子，特别是氟原子；
-(C1-C4)烷基，特别是甲基；
-羟基；
-(C1-C4)烷氧基，特别是甲氧基；
n是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式(Ia)
Figure FDA0004113575290000021
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中R3是氢原子，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
R1是氧原子并且R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基，所述环烷基未被取代或被一个或多个R5基团取代；以及
-(C1-C5)烷基，特别是(C1-C4)烷基，所述烷基未被取代或被一个或多个氟原子取代；尤其是(C1-C4)烷基，特别是(C2-C3)烷基，被CF3取代；
或R1是-N(H)-并且R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；以及
-杂芳基，特别是吡啶基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个R5基团取代；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
R2选自：
-未经取代的或被一个或多个R4基团取代的苯基；
-(C4-C8)环烷基，特别是环己基或环戊基，所述环烷基被一个或多个R5基团取代，条件是R1是氧原子；以及
-(C1-C5)烷基，特别是(C1-C4)烷基，所述烷基被一个或多个氟原子取代；尤其是(C1-C4)烷基，特别是(C2-C3)烷基，被CF3取代；条件是R1是氧原子；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是被一个或多个R4基团取代的苯基；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求4至6中任一项所述的化合物，其中R4选自
-卤素原子，特别是氟原子或氯原子，并且更特别地是氟原子；以及
-未经取代的或被一个或多个氟原子取代的(C1-C4)烷基，特别是甲基或三氟甲基；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中R4选自氟原子和三氟甲基，或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的化合物，其中所述一个或多个R4基团位于所述R2苯基的间位和/或对位，
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求4或5中任一项所述的化合物，其中R5选自氟原子和三氟甲基，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物选自：
N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(1-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3,4-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3-甲氧基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(间甲苯基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
甲基-3-((5-丙烯酰胺基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)苯甲酸酯；
N-(3-(苄基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-(((顺式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-(((反式)-4-(三氟甲基)环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-((4,4,4-三氟丁基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-((3-氟丙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(((反)-4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-苯氧基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
甲基3-[6-(丙-2-烯酰氨基)-2,3-二氢-1H-1-基]氧基苯甲酸酯；
(S)-N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(2-((3-氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-(3-((3,5-二氟苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((3-(五氟-l6-硫烷基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[(1S)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-[(1R)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(甲基(苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((4,4-二氟环己基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((3-(三氟甲基)环戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)环己基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(间甲苯基氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(3-(3-环丙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
(R)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丙烯酰胺；
N-[(顺式)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-[(反)-2-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
N-[外消旋-(2R,3R)-2-羟基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基]丙烯酰胺；
及其药学上可接受的盐。
12.一种药剂，其特征在于所述药剂包含根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物用于作为抗癌剂使用。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物用于在治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌、肉瘤、食道癌、头颈癌、葡萄膜黑色素瘤或神经胶质瘤中使用。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物用于在治疗对先前抗癌疗法已经展现出耐药性的患者中使用。
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