TW202220952A - 茚烷化合物，其製備及其治療用途 - Google Patents

茚烷化合物，其製備及其治療用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202220952A
TW202220952A TW110127882A TW110127882A TW202220952A TW 202220952 A TW202220952 A TW 202220952A TW 110127882 A TW110127882 A TW 110127882A TW 110127882 A TW110127882 A TW 110127882A TW 202220952 A TW202220952 A TW 202220952A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
inden
propenamide
trifluoromethyl
amino
Prior art date
Application number
TW110127882A
Other languages
English (en)
Inventor
艾克馬 費特
奧利維爾 凡尼爾
Original Assignee
法商賽諾菲公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 法商賽諾菲公司 filed Critical 法商賽諾菲公司
Publication of TW202220952A publication Critical patent/TW202220952A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本發明係關於式(I)之茚烷化合物：

Description

茚烷化合物，其製備及其治療用途
本發明係關於式(I)之茚烷化合物、其製備及其治療用途。
文中所述的化合物為YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄之抑制劑。
TEAD 蛋白及 HIPPO-YAP1/TAZ 傳訊級聯反應
轉錄增強相關結構域(TEAD)蛋白為包括四個家族成員(TEAD1-4)之轉錄因子，其係作用在回應HIPPO路徑之調節基因表現。TEAD蛋白係優先與轉錄共活化子yes相關蛋白1 (YAP1)或轉錄共活化子或帶有PDZ-結合模體之轉錄共活化子(TAZ，亦稱為WWTR1)結合。YAP1-TEAD或TAZ-TEAD與DNA結合並起始多個涉及細胞增生、存活、移動、幹細胞特性和分化之不同基因的轉錄(參見Holden and Cunningham, Cancer 2018)。YAP1/TAZ-TEAD活性係由HIPPO路徑緊密控制。
HIPPO路徑最初係在黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)中發現，為組織生長的關鍵調節子。其為一調節許多生物過程，包括細胞生長和命運決定、器官大小控制和再生之演化上保守傳訊路徑。在哺乳動物中Hippo路徑的核心係由包括MST1/2和LATS1/2，其相關的銜接蛋白(adaptor protein) SAV1和MOB1，以及上游調節子，例如NF2、SCRIBBLE、CRUMBS和多個G蛋白-偶合受體之激酶級聯所組成。Hippo路徑係由內生性和外源性訊號二者，例如機械力、細胞-細胞接觸、極性、能量狀態、壓力以及許多擴散性荷爾蒙因子所緊密調節(參見Ma et al., Annual Rev of Biochem 2019)。在Hippo路徑激酶活化後(亦即Hippo「開啟」狀態)，細胞質YAP1和TAZ蛋白磷酸化且因此經由細胞質中的螯合作用保持不活化及/或藉由蛋白酶體機體降解。因Hippo路徑激酶不活化(亦即Hippo「關閉」狀態)，細胞質YAP1和TAZ不再磷酸化且因此可自由易位進入細胞核，在該處其連結TEAD轉錄因子與DNA結合並調節基因表現。降低的pYAP1/YAP1量以及增加的YAP1/TAZ-TEAD活性所調節的基因表現和在TEAD-調節基因之增加的啟動子活性為一般YAP1活化之指標(參見Totaro et al., Nature Cell Biol 2019)。 Hippo-YAP1/TAZ/TEAD 路徑和人類癌症
在近幾年，研究已驗證在許多不同癌症適應症和脈絡中Hippo-YAP1/TAZ-TEAD活性下調為腫瘤進程和治療阻抗性的根源。在小鼠中，全面性基因研究已清楚顯示剔除HIPPO路徑成份(其為YAP1抑制劑)或過度表現YAP1活化子，例如YAP1、TAZ、TEAD，導致YAP1活化及YAP1-TEAD-依賴的腫瘤發生和腫瘤進程(Zhang et al, Dev Cell 2010; Lu et al, PNAS 2010; Nishio et al, PNAS 2015; Liu-Chittenden et al, Genes and Dev 2012)。在人類中，對於NF2(神經纖維瘤)，一種核心Hippo路徑的上游調節因子，此路徑中基因改變為最普遍，其已與遺傳性癌症症候群相關連且已被歸類為一腫瘤抑制基因。在NF2中，主要是在腦膜瘤、間皮瘤和周邊神經鞘腫瘤中，但亦在其他癌症類型中，已提報數百種體細胞後天突變(參見Schroeder et al., Oncotarget 2013)。在病患中較不常觀察到NF2以外和直接存在核心Hippo路徑中的基因改變且僅在特定的適應症，例如，舉例而言，惡性間皮瘤中發現較高的盛行率。惡性間皮瘤為一種高致命性的漿膜癌症且幾乎僅與石棉暴露有關。其為在HIPPO傳訊路徑中顯示廣布性改變以及高YAP1活化和對YAP1-TEAD活性高依賴性之治療適應症(參見Sekido et al., Cancers 2018)。
增加的YAP1或YAP1-TEAD活性不限於HIPPO路徑中基因改變且亦可為經由多個相互連接訊號上調之結果。許多在腫瘤形成中扮演重要一角的路徑匯入HIPPO-YAP1/TAZ/TEAD1級聯，詳細描述的實例包括RTK-RAS-RAF-MEK-ERK、WNT、TGF-β和AMPK路徑(參見Han et al., J Transl Med 2019)。許多至少部分依賴YAP1-TEAD活化的腫瘤類型因此為龐大的且從乳癌、卵巢癌、子宮癌和前列腺癌至肺癌、胃癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胰臟癌和肝癌，以及更進一步至肉瘤、食道癌、頭頸癌、葡萄膜黑色素瘤和膠質瘤(參見Zanconato et al., Cancer Cell 2016)。最近的研究揭露了一種介於HIPPO-YAP/TAZ/TEAD路徑和人類免疫反應間的相互作用(參見Yamauchi and Moroishi, Cells 2019)。
已在治療阻抗的情況下觀察到YAP1活化且經了解為一種對抗癌治療阻抗和存活之主要機制。在食道癌中，YAP1為EGFR (表皮生長因子受體)之正向調節子而YAP1之引發係與對5-FU和歐洲紫杉醇(docetaxel)之阻抗性有關。在標靶治療的情況下，BRAF-突變體腫瘤之YAP1，作為提升黑色素瘤中對RAF和MEK抑制劑治療之阻抗的平行存活輸入。同樣地，在EGFR突變體肺癌的情況下YAP1之活化為一EGFR和MEK抑制劑治療之存活機制且多個研究已確定YAP1活化為KRAS抑制之主要的旁路機制。在一荷爾蒙依賴的腫瘤情況中，在乳癌中TAZ抑制顯示了恢復對泰莫西芬(tamoxifen)的敏感性。在前列腺癌細胞中，雄性素剝奪治療阻抗性係與增加的YAP核定位和活性有關(參見Reggiani et al., 2020; Kurppa et al., Cancer Cell 2020)。
因此，HIPPO-YAP/TAZ/TEAD路徑在癌症發展和腫瘤維持上為一關鍵要角且以此路徑為標靶係為癌症治療的關鍵，不論在第一線治療設定上以及克服多種癌症適應症之藥物阻抗的情境中。
因此，對於YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄之抑制劑有其需求。
文中所揭示的為式(I)化合物
Figure 02_image001
(I) 其中 R1係選自 -氧原子，及 --N(H)-基團或-N(R8)-基團， 其中R8為(C1-C4)烷基基團，尤其是甲基基團； R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -未經取代或經一或多個R5基團取代的苯甲基基團； -(C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團或環戊基基團及更特言之一環己基基團，該(C4-C8)環烷基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代； -雜芳基基團，特言之吡啶基基團，該雜芳基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代； -(C1-C6)烷基基團，特言之(C1-C4)烷基基團，該(C1-C6)烷基基團係經一或多個氟原子取代； R4係選自： -鹵素原子，特言之氟原子或氯原子； -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團或三氟甲基基團； -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷氧基基團，特言之甲氧基基團或三氟甲氧基基團； -C(O)-O-(C1-C4)烷基基團，特言之C(O)-O-甲基基團； -(C3-C6)環烷基基團；特言之環丙基基團； -(C1-C4) 烷硫基基團；特言之甲硫基基團； -五氟硫烷基基團； R5係選自 -鹵素原子，特言之氟原子；及 -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之三氟甲基基團； R3係選自 -氫原子，及 -(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； R6係選自氫原子和鹵素原子，特言之氟原子； R7係獨立地選自： -鹵素原子，特言之氟原子； -(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； -羥基基團； -(C1-C4) 烷氧基基團，特言之甲氧基基團； n為0、1或2； 或其醫藥上可接受鹽。
在一特定的具體實例中，文中所揭示的為式(I’)化合物
Figure 02_image005
(I’) 其中 R1係選自 -氧原子，及 --N(H)-基團； R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -未經取代或經一或多個R5基團取代的苯甲基基團； -(C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團，該(C4-C8)環烷基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代； -雜芳基基團，特言之吡啶基基團，該雜芳基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代；及 -經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團； R4係選自： -鹵素原子，特言之氟原子； -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團或三氟甲基基團； -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷氧基基團，特言之甲氧基基團或三氟甲氧基基團；及 -C(O)-O-(C1-C3)烷基基團，特言之C(O)-O-甲基基團； R5係選自 -鹵素原子，特言之氟原子；及 -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之三氟甲基基團； R3係選自 -氫原子，及 -(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； 或其醫藥上可接受鹽。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，可包括一或多個不對稱碳原子。其因此可以鏡像異構物或非鏡像異構物以及其混合物的形式存在。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物亦可以互變異構物的形式存在。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，可以鹼的形式或，酸或鹼的加成鹽形式，特言之醫藥上可接受鹽類的形式存在。
式(I)，特言之式(I’)化合物之醫藥上可接受鹽類形成本發明之部分。
如文中所用，特定術語係具有下列定義： -鹵素原子：氟、氯、溴或碘原子； -烷基基團：值鏈或支鏈飽和脂族基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基等基團； -環烷基基團：環烷基基團，包括螺環基團。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺環[2.3]己基等基團； -烯基基團：含有，例如一或二個乙烯不飽和度之直鏈或支鏈單元或多元不飽和脂族基； -烷氧基基團：-O-烷基，其中烷基基團係如上所定義。烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等； -雜芳基基團：含有介於4至9個碳原子及含有1或2個雜原子，例如氧或氮，更特言之氮之環狀芳香基團。雜芳基基團之實例包括吡啶基基團； -烷基羧基基團：C(O)-O-烷基，其中烷基基團係如上所定義。例如，(C1-C3)烷基羧基基團為C(O)-O-(C1-C3)烷基基團。烷基羧基基團之實例包括甲基羧基、乙基羧基等； -烷硫基基團：-S烷基，其中烷基基團係如上所定義。烷硫基基團之實例包括甲硫基基團； -苯甲基基團：-CH 2-苯基基團；
在式(I)化合物中，可提及的為其中R6為氫原子之化合物。
在式(I)化合物中，可提及的為其中n為0之化合物。
在式(I)化合物中，可提及的為其中R1為氧原子或-N(H)-基團之化合物。
在一方面，式(I)化合物係包括其中根據IUPAC編號該茚烷係在位置1經-R1-R2基取代之第一化合物群組，換言之下列式(Ia)之化合物：
Figure 02_image007
(Ia) 或其醫藥上可接受鹽。
特言之，式(I’)化合物係包括其中根據IUPAC編號該茚烷係在位置1經-R1-R2基取代之化合物子群組，換言之下列式(I’a)之化合物：
Figure 02_image009
(I’a) 或其醫藥上可接受鹽。
在另外方面，式(I)化合物係包括其中根據IUPAC編號該茚烷係在位置3經-R1-R2基取代之第二化合物群組，換言之下列式(Ib)之化合物：
Figure 02_image011
(Ib) 或其醫藥上可接受鹽。
特言之，式(I’)化合物係包括其中根據IUPAC編號該茚烷係在位置3經-R1-R2基取代之化合物子群組，換言之下列式(I’b)之化合物：
Figure 02_image013
(I’b) 或其醫藥上可接受鹽。
在另外方面，式(I)化合物係包括其中根據IUPAC編號該茚烷係在位置2經-R1-R2基取代之第三化合物群組，換言之下列式(Ic)之化合物：
Figure 02_image015
(Ic) 或其醫藥上可接受鹽。
特言之，式(I’)化合物係包括其中根據IUPAC編號該茚烷係在位置2經-R1-R2基取代之化合物群組，換言之下列式(I’c)之化合物：
Figure 02_image017
(I’c) 或其醫藥上可接受鹽。
在另外方面，式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物係包括由其中R3為一氫原子之化合物所組成的第四群組。
在另外方面，式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物係包括由下列之化合物所組成的第五群組，其中： R1為氧原子及R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -(C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團或環戊基基團，該環烷基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代；及 -(C1-C5)烷基基團，特言之(C1-C4)烷基基團，該烷基基團係經一或多個氟原子取代，尤其是經CF3取代的(C1-C4)烷基基團，特言之(C2-C3)烷基基團； 或R1為-N(H)-及R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團；及 -雜芳基基團，特言之吡啶基基團，該雜芳基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代。
在第五群組的化合物中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -(C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團或環戊基基團，該環烷基基團為經一或多個R5基團取代，其限制條件為R1為氧原子；及 -(C1-C5)烷基基團，特言之(C1-C4)烷基基團，該烷基基團係經一或多個氟原子取代，尤其是經CF3取代的(C1-C4)烷基基團，特言之(C2-C3)烷基基團，其限制條件為R1為一氧原子。
在一具體實例中，在前述群組的化合物中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中R2為未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團。
在另外的具體實例中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中R2為經一或多個R4基團取代的苯基基團。
在另外的具體實例中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中 R1為氧原子，及 R2為(C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團或環戊基基團，該環烷基基團係經一或多個R5基團取代。
在另外的具體實例中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中 R1為氧原子，及 R2為經CF3取代的(C1-C4)烷基基團，特言之(C2-C3)烷基基團。
又在另外的具體實例中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中 R1為-N(H)-基團，及 R2為經一或多個R5基團取代的吡啶基基團。
在前述群組的化合物中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中R4係選自： -鹵素原子，特言之氟原子或氯原子，及更特言之氟原子；及 -未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團或三氟甲基基團。
在一具體實例中，在式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物中，R4係選自氟原子、甲基基團和三氟甲基基團。
在另外的具體實例中，在式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物中，R4係選自氟原子和三氟甲基基團。
在另外的具體實例中，在式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物中，R4基團係在R2苯基基團的間位及/或對位。
在前述群組的化合物中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中R5係選自氟原子和三氟甲基基團。
在一具體實例中，在式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物中，R5基團係在R2基團的對位。
在另外的具體實例中，在式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物中，R5基團係在R2基團的間位。
在另外方面，式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，係包括由式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物組成的第六群族，其中： R1為-N(H)-，及 R2為未經取代或經一或多個R5基團取代，特言之經三氟甲基基團取代的苯甲基基團。
在第六群族的化合物中，可提及的為式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，其中R5基團係在R2苯甲基基團的間位及/或對位。
在式(I)化合物中，可提及的為其中n為1，及R7係選自下列之化合物： -氟原子； -(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； -羥基基團； -(C1-C4) 烷氧基基團，特言之甲氧基基團。
在式(I)化合物中，可提及的為其中n為2，及R7為(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團之化合物，其中該烷基基團，特言之甲基基團，更特言之係位於相同的碳原子上。
在另外方面，式(I)化合物係包括由式(I)化合物所組成的第七群族，其中： R1係選自氧原子、-N(H)-基團和-N(CH 3)-基團； R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -未經取代或經一或多個三氟甲基基團取代的苯甲基基團；其限制條件為R1為-N(H)-； -環己基基團或環戊基基團，特言之環己基基團，該環己基或環戊基基團係經一或多個R5基團取代； -經一或多個R5基團取代的吡啶基基團；及 -經一或多個氟原子取代的(C2-C5)烷基基團，特言之經CF 3取代的(C1-C4)烷基基團； R4係選自氟原子、氯原子、甲基基團、三氟甲基基團、甲氧基基團、三氟甲氧基基團、C(O)-O-甲基基團、環丙基基團、甲硫基基團和五氟硫烷基基團， R5係選自氟原子和三氟甲基基團； R3係選自氫原子和甲基基團； R6係選自氫原子和氟原子； R7係獨立地選自： -氟原子； -甲基基團； -羥基基團； -甲氧基基團；及 n為0、1或2， 或其醫藥上可接受鹽。
在另外方面，式(I’)化合物係包括由式(I’)化合物所組成的第七群族，其中： R1係選自氧原子和-N(H)-基團； R2係選自： -未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -未經取代或經一或多個三氟甲基基團取代的苯甲基基團；其限制條件為R1為-N(H)-； -經一或多個R5基團取代的環己基基團； -經一或多個R5基團取代的吡啶基基團；及 -經一或多個氟原子取代的(C3-C4)烷基基團，特言之經CF3取代的(C2-C3)烷基基團； R4係選自氟原子、甲基基團、三氟甲基基團、甲氧基基團、三氟甲氧基基團和C(O)-O-甲基基團， R5係選自氟原子和三氟甲基基團；及 R3係選自氫原子和甲基基團； 或其醫藥上可接受鹽。
在另外方面，式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，係包括由式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物所組成的第八群族，但排除下列化合物： N-(2-((4,4,4-三氟丁基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-((3-氟丙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3-甲氧基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； 甲基-3-((5-丙烯醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)苯甲酸酯； 及其醫藥上可接受鹽類。
所有這些單獨或組合的子群組為本說明書之部分。
在作為本發明之主體的式(I)化合物中，可提及的尤其是下列化合物： (N°1) N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°2) (R)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°3) (S)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 ； (N°4) N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°5) N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°6) (S)-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°7) (R)-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°8) N-(1-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°9) N-(1-((3,5-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°10) N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°11) N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°12) N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°13) N-(3-((3,4-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°14) N-(3-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°15) N-(3-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°16) N-(1-((3,4-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°17) N-(1-((3-甲氧基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°18) N-(1-(間-甲苯基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°19) N-(1-((6-氟吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°20) N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°21) N-(1-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°22) 甲基-3-((5-丙烯醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)苯甲酸酯； (N°23) N-(3-(苯甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°24) N-(1-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°25) N-(1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°26) N-(2-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°27) N-(2-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°28) N-(2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°29) N-(2-((4,4,4-三氟丁基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°30) N-(2-((3-氟丙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°31) N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°32) N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°33) N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°34) N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°35) N-(3-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°36) N-(3-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°37) N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°38) N-(3-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°39) N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°40) N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°41) N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°42) N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°43) N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°44) N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°45) N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°46) N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°47) 3-[6-(丙-2-烯醯基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]氧基苯甲酸甲基酯； (N°48) (S)-N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°49) (R)-N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 ； (N°50) (R)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°51) (S)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 ； (N°52) N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°53) N-(3-((3,5-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 ； (N°54) N-(1-((3-(五氟-l6-氫硫基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°55) (R)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°56) (S)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°57) N-[(1S)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°58) N-[(1R)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°59) N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺2,2,2-三氟乙酸酯； (N°60) N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°61) N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°62) N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°63) N-(1-(甲基(苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°64) N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°65) N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°66) N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°67) N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°68) N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°69) N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°70) N-(3-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°71) N-(3-((3-(三氟甲基)環戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°72) N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°73) N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°74) N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°75) N-(3-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°76) N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°77) N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°78) N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°79) N-(3-(間-甲苯基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°80) N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°81) N-(3-(3-環丙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°82) N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°83) N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°84) (S)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°85) (R)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°86) (S)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°87) (R)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°88) N-[3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°89) N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°90) N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°91) N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°92) N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°93) N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°94) N-[(順)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°95) N-[(反)-2-羥基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； (N°96) N-[rac-(2R,3R)-2-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； 或其醫藥鹽。
在作為本發明之主體的式(I’)化合物中，可提及的尤其是下列化合物： (N°1) N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°2) (R)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°3) (S)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°4) N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°5) N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°6) (S)-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°7) (R)-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°8) N-(1-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°9) N-(1-((3,5-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°10) N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°11) N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°12) N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°13) N-(3-((3,4-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°14) N-(3-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°15) N-(3-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°16) N-(1-((3,4-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°17) N-(1-((3-甲氧基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°18) N-(1-(間-甲苯基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°19) N-(1-((6-氟吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°20) N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°21) N-(1-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°22) 甲基-3-((5-丙烯醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)苯甲酸酯； (N°23) N-(3-(苯甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°24) N-(1-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°25) N-(1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°26) N-(2-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°27) N-(2-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°28) N-(2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°29) N-(2-((4,4,4-三氟丁基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°30) N-(2-((3-氟丙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°31) N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°32) N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°33) N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°34) N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°35) N-(3-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°36) N-(3-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°37) N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°38) N-(3-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°39) N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°40) N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°41) N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°42) N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°43) N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°44) N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°45) N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°46) N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (N°47) 3-[6-(丙-2-烯醯基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]氧基苯甲酸甲基酯； 或其醫藥鹽。
在前列的化合物中，可特別引用的為下列化合物：(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(18)、(19)、(20)、(21)、(31)、(32)、(33)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(48)、(49)、(50)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(59)、(60)、(61)、(62)、(63)、(64)、(66)、(67)、(68)、(69)、(71)、(72)、(76)、(77)、(78)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(90)、(91)、(92)、(93)、(94)和(95)，特言之(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(18)、(19)、(20)、(21)、(31)、(32)、(33)、(35)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)和(45)。
在前列的化合物中，可特別引用的為下列化合物：(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(31)、(32)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(45)、(44)、(45)、(48)、(50)、(53)、(55)、(56)、(59)、(62)、(67)、(77)、(78)、(82)、(85)、(87)、(88)、(90)和(92)，及 特言之(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(31)、(32)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(45)、(44)和(45)。
式(I)化合物可根據下列的方法來製備。
除非另有提及，否則R1至R7係如前面所定義。
在下列流程中，當未描述其製備方法時，起始化合物和試劑係從市面上購得或描述於文獻中，或另外可根據文中所述的方法或熟習本項技術者已知的方法來製備。
流程1：製備其中R1為-N(H)-基團之式(I)化合物–通用方法N° 1
Figure 02_image019
步驟1係在於使用對應的氯酸、酸酐或酸，在偶合劑的存在下之胺基基團的醯化製程。
步驟2係代表使用脂族鹵烷衍生物在鹼的存在下進行氮之烷化作用。
步驟3為使用胺，在還原劑的存在下之酮基團的還原性胺化作用。
當R3為氫原子時，不進行步驟2。
流程2：製備式(I)之化合物–其中R1為-N(H)-基團及R3=H–通用方法N° 2
Figure 02_image021
PG代表一保護基團，例如第三-丁氧基羰基基團(Boc基團)。
流程2代表流程1之替代選擇
步驟1係在於使用對應的氯酸、酸酐或酸，在偶合劑的存在下之胺基團的醯化製程。
步驟2係代表一去保護步驟，其中該保護基團係使用經典的方法，例如Boc基團之酸處理，Fmoc基團之鹼處理來移除。
步驟3為胺與酮或醛，在還原劑的存在下之還原性胺化反應。還原性胺化之替代選擇可為有機金屬偶合，如使用例如芳基鹵化物在鈀催化劑的存在下或使用芳基硼酸或在銅鹽的存在下之布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)反應或Chan-Lam偶聯反應。
流程3：製備其中R1為氧原子之式(I)化合物–通用方法N° 3
Figure 02_image023
步驟1係在於使用對應的氯酸、酸酐或酸，在偶合劑的存在下之胺基團的醯化製程。
步驟2係代表使用脂族鹵烷衍生物在鹼的存在下進行醯胺之氮的烷化作用。
步驟3為在還原劑的存在下之酮的還原作用。
步驟4為使用醇，在膦和氧化劑如DEAD/DIAD/DMEAD/DCAD/ADDP的存在下之光延反應(Mitsunobu reaction)，或使用例如醇在強的路易斯酸如三氟化硼合乙醚存在下之烷化作用。一替代的反應為有機金屬偶合，如使用例如芳基硼酸，在銅鹽的存在下之Chan-Lam偶聯反應。
當R3為氫原子時，不進行步驟2。
所有下文所描述的化合物皆可根據流程1至3加以合成。
下列實例係描述特定的式(I)化合物之製備。該等實例並非限制而僅是用來說明本發明。
使用下列縮寫和實驗式： AcOEt                乙酸乙酯 AcOH                 乙酸 ADDP                1,1-(偶氮二羰基)二哌啶 DCAD                二-(4-氯苯甲基)偶氮二甲酸酯 DCM                  二氯甲烷 DEAD                二乙基偶氮二甲酸酯 DIAD                 二異丙基偶氮二甲酸酯 DIPEA               N,N-二異丙基乙基胺 DMEAD             二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯 DMF                  N,N-二甲基甲醯胺 DMSO                二甲基亞碸 EA                      乙胺 e.e.                      鏡像異構物超越量 Et 3N                   三乙胺 EtOAc                乙酸乙酯 EtOH                  乙醇 FA                      甲酸 LCMS                液相層析質譜 m-CPBA            間-氯過氧苯甲酸 MeCN                乙腈 MeOH                甲醇 OR                      旋光度 RT                      室溫 STAB                 三乙醯氧基硼氫化鈉 TEA                   三乙胺 TFA                   三氟乙酸 THF                   四氫呋喃 TLC                    薄層層析 Tr                       滯留時間 °C                       攝氏溫標 ml                       毫升 mmol                  毫莫耳 min                     分鐘 µmol                   微莫耳 µl                        微升 h                         小時
下列流程係說明一依照流程1所示的通用方法，用於合成實例1至4化合物之典型製程：
Figure 02_image025
實例 1 ： N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯 - 醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(151 mg, 751 µmol)溶於AcOEt(8 ml)。加入3-(三氟-甲基)苯胺(85 µl, 0.68 mol)和TFA(101 µl, 1.37 mmol)。將STAB(174 mg, 0.82 mol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌3 h。加入NaOH 1N的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至85/15)得到113 mg的 N-(1-((3-( 三氟 - 甲基 )- 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫 ，產率48%。 實例 2 和 3 ： N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 之鏡像異構物 1 和 2
如下施行 N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之對掌分離：
將100 mg的N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺溶於10 ml EtOH/庚烷50/50並藉由逆相對掌層析純化(管柱Chiralcel OD-H 5µm, 250x 30mm，溶析液庚烷/EtOH 75/25)。將各鏡像異構物的溶離份組合，蒸發然後凍乾。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99% e.e.之白色非晶固體(41 mg, 產率41%)。 OR = +38°, c = 2,4mg/ml DMSO, RT
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離為具有99% e.e.之白色非晶固體(42 mg,42%)。 OR = -38°, c = 2,4mg/ml DMSO, RT 實例 4 ： N- 甲基 -N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 合成 N- 甲基 -N-(1- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺：
於N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(300 mg, 1.49 mmol)溶於10 ml無水DMF之溶液中於0°C加入NaH(60%溶於礦物油中)(60 mg, 1.49 mmol)。讓溫度升至RT，於RT攪拌10 min，然後再度冷卻至0°C之後緩慢加入碘甲烷(100 µl, 1.49 mol)。讓反應混合物升至RT並於RT攪拌1h。將反應混合物冷卻至0°C，加入冰水接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以水和NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到80 mg的 N- 甲基 -N-(1- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率25%。 合成 N- 甲基 -N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺：
將 N- 甲基 -N-(1- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺(51 mg, 236 µmol)溶於AcOEt(3 ml)。加入3-三氟甲基苯胺(27 µl, 215 µmol)和TFA(65 µl, 860 µmol)。將STAB(110 mg, 516 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於40°C攪拌1h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至80/20)得到21 mg的 N- 甲基 -N-(1-((3-( 三 - 氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率25%。
下列實例係藉由使用適當的N-(側氧茚烷基-5-基)丙-2-烯醯胺作為起始物，藉由在流程1的最終還原性胺化步驟3中使用適當的胺來施行。 實例 5 ： N-(1-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(800 mg, 3.98 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(50 ml)。加入4-氟苯胺(1.7 ml, 17.9 mmol)和乙酸(683 µl, 11.9 mmol)。將STAB(3.8 g, 17.9 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌48 h及於40°C攪拌12 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到369 mg的 N-(1-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率31%。 實例 6 和 7 ： N-(1-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 之鏡像異構物 1 和 2
如下施行 N-(1-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之對掌分離：
將90 mg的N-[1-(4-氟苯胺基)茚烷-5-基]丙-2-烯醯胺溶於8 ml的庚烷/EtOH 85/15並藉由逆相對掌層析純化(管柱Chiralcel OD-H 5µm, 250x 30mm，溶析液庚烷/EtOH 85/15)。將各鏡像異構物的溶離份組合，蒸發然後凍乾。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99.6% e.e.之白色非晶固體(32 mg, 產率36%)。
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(33 mg, 產率37%)。 實例 8 ： N-(1-((3- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(360 mg, 1.79 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(25 ml)。加入3-氟苯胺(776 µl, 7.9 mmol)和乙酸(100 µl, 1.79 mmol)。將STAB(2.2 g, 10 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌30 h及於40°C攪拌30 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將200 mg的粗化合物溶於4 ml的MeCN/水50/50並經由逆相層析純化(C18, 溶析液H 2O(0.1%FA)/MeCN，梯度20/80至0/100)。將溶離份組合，蒸發然後凍乾。分離出59.2 mg的 N-(1-((3- 氟苯基 )- 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色凍乾物，產率9.4%。 實例 9 ： N-(1-((3,5- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80 g, 397 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入3,5-二氟苯胺(48 mg, 361 µmol)和TFA(54 µl, 721 µmol)。將STAB(92 mg, 433 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌2 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至80/20)得到7.2 mg的 N-(1-((3,5- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率6%。 實例 10 ： N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(79 mg, 392 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入4-(三氟甲基)苯胺(45 µl, 356 µmol)和TFA(53 µl, 713 µmol)。將STAB(91 mg, 428 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌2 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，環己烷/AcOEt 100/0至90/10)得到20.6 mg的 N-(1-((4-( 三氟甲基 )- 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率17%。 實例 11 ： N-(3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(450 mg, 2.24 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(25 ml)。加入3-(三氟甲基)苯胺(940 µl, 6.7 mmol)和乙酸(128 µl, 2.24 mmol)。將STAB(4.3 g, 20.1 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌120 h及於40°C攪拌14 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至80/20)得到31 mg的 N-(3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色油狀物，產率4%。 實例 12 ： N-(3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80.1 mg, 398 µmol)溶於AcOEt (4ml)。加入4-(三氟甲基)苯胺(46 µl, 322 µmol)和TFA(108 µl, 1.45 mmol)。將STAB(92 mg, 434 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌24 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至75/25)得到29 mg的 N-(3-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 )- 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為黃色泡沫，產率23%。 實例 13 ： N-(3-((3,4- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80 mg, 397 µmol)溶於AcOEt (4 ml)。加入3,4-二氟苯胺(48 mg, 361 µmol)和TFA(54 µl, 721 µmol)。將STAB(92 mg, 433 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌2 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至80/20)得到39.4 mg的 N-(3-((3,4- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率34%。 實例 14 ： N-(3-((3- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(56 mg, 277 µmol)溶於AcOEt(3 ml)。加入3-氟苯胺(28 mg, 252 µmol)和TFA(37 µl, 504 µmol)。將STAB(64 mg, 302 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌4 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，環己烷/AcOEt 100/0至90/10)得到23.7 mg的 N-(3-((3- 氟苯基 )- 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色油狀物，產率32%。 實例 15 ： N-(3-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(56 mg, 277 µmol)溶於AcOEt(3 ml)。加入4-氟苯胺(28 mg, 252 µmol)和TFA(37 µl, 504 µmol)。將STAB(64 mg, 302 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌4 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，環己烷/AcOEt 100/0至90/10)得到40.2 mg的 N-(3-((4- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率54%。 實例 16 ：合成 N-(1-((3,4- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80 mg, 397 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入3,4-二氟苯胺(48 mg, 361 µmol)和TFA(54 µl, 721 µmol)。將STAB(92 mg, 433 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌2 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至90/10至85/15)得到45.6 mg的 N-(1-((3,4- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率39%。 實例 17 ： N-(1-((3- 甲氧基苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80 mg, 398 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入間-茴香胺(42 µl, 362 µmol)和TFA(54 µl, 725 µmol)。將STAB(92 mg, 435 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌3 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至80/20)得到45 mg的 N-(1-((3- 甲氧基苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率39%。 實例 18 ： N-(1-( 間 - 甲苯基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(81 mg, 400 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入間-甲苯胺(39 µl, 364 µmol)和TFA(54 µl, 728 µmol)。將STAB(93 mg, 437 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌3 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至85/15)得到59.6 mg的 N-(1-( 間 - 甲苯基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率56%。 實例 19 ： N-(1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(400 mg, 2 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(25 ml)。加入6-氟吡啶-3-胺(2 g, 17.9 mmol)和乙酸(114 µl, 2 mmol)。將STAB(3.8 g, 17.9 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌72 h及於40°C攪拌6 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到12 mg的 N-(1-((6- 氟吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率2%。 實例 20 ： N-(1-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80 mg, 400 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入5-胺基-2-(三氟甲基)吡啶(62 mg, 363 µmol)和TFA(54 µl, 727 µmol)。將STAB (93 mg, 436 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌3 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至75/25)得到54.5 mg的 N-(1-((6-( 三氟 - 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色的油狀物，產率41%。 實例 21 ： N-(1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(70 mg, 348 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入2-胺基-5-氟吡啶(80 mg, 696 µmol)和TFA(104 µl, 1.39 mmol)。將STAB(177 mg, 834 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌30 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至50/50)得到10 mg的 N-(1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率9.6%。 實例 22 ：甲基 -3-((5- 丙烯醯胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )- 胺基 ) 苯甲酸酯
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(80 mg, 400 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入3-胺基苯甲酸甲酯(56 mg, 363 µmol)和TFA(54 µl, 726 µmol)。將STAB(92 mg, 436 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌3h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至30/70)得到66 mg的 甲基 -3-((5- 丙烯醯胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 胺基 ) 苯甲酸酯為白色固體，產率49%。 實例 23 ： N-(3-( 苯甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 994 µmol)溶於THF(8 ml)。加入苯甲胺(330 µl, 3 mmol)和乙酸(60 mg, 994 µmol)。將STAB(948 mg, 4.5 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌24 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，環己烷/AcOEt 100/0至90/10)得到41 mg的 N-(3-( 苯甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺為無色油狀物，產率14%。 實例 24 ： N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(160 mg, 795 µmol)溶於1,2-二氯乙烷(15 ml)。加入3-(三氟甲基)苯甲胺(233 µl, 1.6 mmol)和乙酸(46 µl, 795 µmol)。將STAB(472 mg, 2.2 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌24 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到50 mg的 N-(1-((3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色油狀物，產率17%。 實例 25 ： N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 994 µmol)溶於1,2-二氯乙烷(20 ml)。加入4-(三氟甲基)苯甲胺(161 µl, 1.1 mmol)和乙酸(58 µl, 0.9 mmol)。將STAB(608 mg, 2.8 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌72 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到73 mg的 N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色油狀物，產率20%。
下文係根據通用流程2描述實例26至29。
就實例26至29，係使用市售的 第三 - 丁基 N-(5- 胺基茚烷 -2- 基 )- 胺甲酸酯所得到，如已描述的對應 第三 - 丁基 N-[5-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 茚烷 -2- 基 ]- 胺甲酸酯，將其如熟習本項技術者所知去保護，得到 N-(2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺。
Figure 02_image027
合成第三 - 丁基 N-[5-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 茚烷 -2- 基 ] 胺甲酸酯
將第三-丁基N-(5-胺基茚烷-2-基)胺甲酸酯(400 mg, 1.6 mmol)溶於THF(8 ml)。加入三乙胺(258 µl, 1.8 mol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入丙烯醯氯(146 µl, 1.8 mmol)並於RT攪拌2 h。將反應混合物以AcOEt稀釋。加入NaHCO 3的飽和水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至60/40)得到370 mg的 第三 - 丁基 N-[5-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) 茚烷 -2- 基 ] 胺甲酸酯為白色固體，產率76%。 合成 N-(2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將第三-丁基N-[5-(丙-2-烯醯基胺基)茚烷-2-基]胺甲酸酯(100 mg, 331 µmol)溶於DCM(6 ml)之懸浮液冷卻至0°C，之後緩慢加入TFA(640 µl, 8.3 mmol)並於RT攪拌1 h。將反應混合物以DCM稀釋。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物用於下個步驟而無任何純化。 實例 26 ： N-(2-((( 順 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺及 實例 27 ： N-(2-((( 反 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(90 mg, 445 µmol)溶於DCM(4 ml)。加入粉末分子篩4Å、4-(三氟甲基)環己-1-酮(74 mg, 445 µmol)和乙酸(26 µl, 445 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C。將STAB(142 mg, 668 µmol)一次性加到混合物中並攪拌至隔夜。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至50/50)分離出43,3 mg的 N-(2-((( 順 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體(產率27%)。進一步將環己烷/AcOEt梯度從50/50增加至0/100)得到29.6 mg的 N-(2-((( 反 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率19%。 實例 28 ： N-(2-((4,4- 二氟環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(92 mg, 455 µmol)溶於1,2-二氯乙烷(3 ml)。加入粉末分子篩4Å、4,4-二氟環己酮(64 mg, 455 µmol)和乙酸(30 µl, 455 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C並將STAB(150 mg, 682 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌至隔夜。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至45/55)得到63.4 mg的 N-(2-((4,4- 二氟 - 環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率43%。 實例 29 ： N-(2-((4,4,4- 三氟丁基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(104 mg, 514 µmol)溶於DCM(5 ml)。加入4,4,4-三氟-丁醛(68 mg, 514 µmol)和乙酸(30 µl, 514 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C。將STAB(327 mg, 1.54 mmol)一次性加到混合物中並攪拌至隔夜。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/MeOH 98/2至95/5)得到49.9 mg的 N-(2-((4,4,4- 三氟丁基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率32%。
下列實例30係說明藉由使用初級鹵烷衍生物之已述的N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺之烷化製程。
Figure 02_image029
實例 30 ： N-(2-((3- 氟丙基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(108 mg, 532 µmol)溶於乙腈(2 ml)。將碳酸鉀(149 mg, 1.06 mmol)和1-溴-3-氟-丙烷(33 µl, 355 µmol)逐滴加到混合物中。將10 ml微波試管密封並將反應混合物於砂浴中以80°C攪拌3 h。蒸發溶劑。加入水，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/MeOH 98/2至95/5)得到20.2 mg的 N-(2-((3- 氟丙基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率22%。
下列實例31和32係說明使用已描述的N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺於Chan-Lam反應條件下，以便於經由硼酸與含有N-H之化合物的氧化偶合在空氣中在銅(II)鹽的存在下，讓芳基碳-雜原子鍵形成。
Figure 02_image031
實例 31 ： N-(2-((3- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(134 mg, 663 µmol)溶於DCM (20 ml)。加入粉末分子篩4Å、3-氟苯基硼酸(195 mg, 1.33 mmol)、三乙胺(464 µl, 3.31 mmol)，及乙酸銅(II)(250 mg, 1.33 mmol)並於氧氣壓下於RT攪拌24 h。然後將反應混合物經由矽藻土過濾以DCM清洗過濾墊。加入水，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至80/20)得到24.6 mg的 N-(2-((3- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率12%。 實例 32 ： N-(2-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(67 mg, 331 µmol)溶於DCM(10 ml)。加入粉末分子篩4Å、3-(三氟甲基)苯基硼酸(132 mg, 663 µmol)、三乙胺(70 µl, 497 µmol)，及乙酸銅(II)(94 mg, 497 µmol)並於氧氣壓下於RT攪拌24 h。然後將反應混合物經由矽藻土過濾，以DCM清洗濾墊。加入水，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至50/50)得到10.5 mg的 N-(2-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率9.2%。
下列實例33至36係藉由以R1 = O為例示，使用在強的路易斯酸如三氟化硼合乙醚的存在下與醇的烷化反應，說明流程1。
Figure 02_image033
實例 33 ： N-(3-(4,4,4- 三氟丁氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 0.5 mmol)與4,4,4-三氟-1-丁醇(0.2 ml, 1.8 mmol)溶於DCM(15 ml)，冷卻至-25°C之後加入三氟化硼合乙醚(0.2 ml, 0.7 mmol)並於RT攪拌至隔夜。加入15 ml的1M NaHCO 3水溶液，將有機層分離，以Na 2SO 4乾燥並於真空下濃縮。將剩餘的粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，溶析液DCM/MeOH 100/0至97/3)，得到70 mg的 N-(3-(4,4,4- 三氟丁氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為非晶固體，產率45%。 實例 34 ： N-(3-(4- 氟丁氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 )
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 0.5 mmol)與4-氟-1-丁醇(0.16ml, 1.5 mmol)溶於DCM(15 ml)，冷卻至25°C之後加入三氟化硼合乙醚(0.08ml, 0.66 mmol)並於-25°C攪拌2 h，及然後於RT攪拌至隔夜。加入15 ml的1M NaHCO 3水溶液，將有機層分離，以Na 2SO 4乾燥並於真空下濃縮。將剩餘的粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，溶析液DCM/MeOH 100/0至97/3)，得到140 mg N-(3-(4- 氟丁氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為非晶固體，產率76%。 實例 35 ： N-(3-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 0.5 mmol)溶於DCM (15ml)與4,4-二氟環己烷-1-醇(200 mg, 1.5 mmol)，冷卻至-25°C之後加入三氟化硼合乙醚(0.1 ml, 0.7 mmol)並於-25°C攪拌2h及於RT攪拌至隔夜。加入15 ml的1M NaHCO 3水溶液，將有機層分離，以Na 2SO 4乾燥並於真空下濃縮。將剩餘的粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，溶析液DCM/MeOH 100/0至97/3)，得到60 mg的 N-(3-((4,4- 二氟環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為非晶固體，產率38%。 實例 36 ： N-(3-((( 反 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 0.5 mmol)和4-三氟甲基)環己醇(253 mg, 1.5 mmol))溶於DCM(15 ml)，冷卻至-25°C之後加入三氟化硼合乙醚(0.08 ml, 0.66 mmol)並於-25°C攪拌2h及於RT攪拌至隔夜。加入15ml的1M NaHCO 3水溶液，將有機層分離，以Na 2SO 4乾燥並於真空下濃縮。將剩餘的粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，溶析液DCM/MeOH 100/0至97/3)，得到41 mg的 N-(3-((( 反 )-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為非晶固體，產率23%。
下列實例37係藉由以R1 = O為例示，使用光延法進行醚鍵形成，說明流程1。將二氫茚酮中間物還原成對應的二級醇，之後進一步以酚衍生物衍生。 實例 37 ： N-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image035
合成 N-(3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將6-胺基茚烷-1-酮(3 g, 20.4 mmol)溶於THF(60 ml)之後加入三乙胺(3 ml, 22.4 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入丙烯醯氯(1.8 ml, 22.4 mmol)並於RT攪拌2 h。將反應混合物以AcOEt稀釋。加入NaHCO 3的飽和水溶液，接著以AcOEt萃取。將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至40/60)得到一黃色固體。將此固體以乙醚清洗，得到3 g的 N-(3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為黃色固體，產率73%。 合成 N-(3- 羥基茚烷 -5- 基 ) 丙 -2- 烯醯胺
將 N-(3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (900 mg, 4.5 mmol)溶於甲醇(36 ml)。將反應混合物冷卻至0°C之後加入硼氫化鈉(186 mg, 5 mmol)並於RT攪拌1 h。蒸發溶劑。加入水，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至50/50)得到809 mg的 N-(3- 羥基茚烷 -5- 基 ) 丙 -2- 烯醯胺為白色固體，產率89%。 合成 N-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將 N-(3- 羥基茚烷 -5- 基 ) 丙 -2- 烯醯胺 (215 mg, 1 mmol)溶於THF(12 ml)。加入4-(三氟甲基)酚(206 mg, 1.3 mmol)和三苯基膦(332 mg, 1.3 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(250 µl, 1.3 mmol)並於RT攪拌4 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析預純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至90/10)，接著以較低極性梯度進行第二次管柱層析(矽膠，梯度DCM/AcOEt 100/0至99/1)得到140 mg的 N-(3-(4-( 三氟甲基 )- 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率38%。
如前述進行下列實例。 實例 38 ： N-(3- 苯氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將 N-(3- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (180 mg, 886 µmol)溶於THF(10 ml)。加入酚(94 µl, 1.1 mmol)和三苯基膦(284 mg, 1.1 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後於RT緩慢加入DIAD(213 µl, 1.1 mmol)歷時4 h。將溶劑藉由逆相層析純化(管柱CSH 250mmx5mm, 溶析液H 2O(0.1%FA)/MeCN (0.1%FA)，梯度74/26至5/95)得到23 mg的 N-(3- 苯氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率9.3%。 實例 39 ： N-(3-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將 N-(3- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (300 mg, 1.5 mmol)溶於THF(14 ml)。加入3-(三氟甲基)酚(218 µl, 1.8 mmol)和三苯基膦(474 mg, 1.8 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(356 µl, 1.8 mmol)並於RT攪拌4 h。將溶劑藉由管柱層析(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至70/30)及藉由第二次管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/DCM 100/0至35/65)得到34.2 mg的 N-(3-(3-( 三氟 - 甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率6.7%。 實例 40 ： N-(3-(3,4- 二氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 984 µmol)溶於THF(12 ml)。加入3,4-二氟酚(157 mg, 1.2 mmol)和三苯基膦(310 mg, 1.2 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(233 µl, 1.2 mmol)並於RT攪拌4 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至85/15)，然後藉由管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/AcOEt 100/0至99/1)得到33 mg的 N-(3-(3,4- 二氟 - 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率10%。 實例 41 ： N-(3-(3- 氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(150 mg, 738 µmol)溶於TH (8 ml)。加入3-氟酚(80 µl, 886 µmol)和三苯基膦(232 mg, 886 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(174 µl, 886 µmol)並於RT攪拌4 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至85/15)得到250 mg，將其溶於10 ml MeCN/H 2O 50/50並進一步藉由逆相層析純化(管柱CSH 250mmx5mm 5µm, 溶析液H 2O(0.1%FA)/MeCN(0.1%FA)，梯度66/34至56/54)得到51 mg的 N-(3-(3- 氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色凍乾物，產率23%。 實例 42 ： N-(3-(4- 氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(150 mg, 738 µmol)溶於THF(8 ml)，加入4-氟酚(99 mg, 886 µmol)和三苯基膦(237 mg, 886 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(176 µl, 886 µmol)並於RT攪拌24 h。蒸發溶劑。將955 mg的粗產物溶於18 ml的(6ml MeCN/12ml MeOH)並藉由逆相層析純化(H 2O(0.1%FA)/MeCN, 梯度63/37至0/100)。將溶離份組合，蒸發然後凍乾。分離出29.6 mg的 N-(3-(4- 氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色凍乾物，產率14%。 實例 43 ： N-(3-(3,5- 二氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(150 mg, 738 µmol)溶於THF(8 ml)。加入3.5-二氟酚(115 mg, 886 µmol)和三苯基膦(237 mg, 886 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(176 µl, 886 µmol)並於RT攪拌24 h。蒸發溶劑。1.1 g的粗產物溶於7 ml的MeOH並藉由逆相層析純化(H 2O(0.1%FA)/MeCN，梯度68/32至0/100)。將溶離份組合，蒸發然後凍乾。分離出12 mg的 N-(3-(3,5- 二氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色的凍乾物，產率5.2%。 實例 44 ： N-(3-(2,4- 二氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(150 mg, 738 µmol)溶於THF(8 ml)。加入2.4-二氟酚(86 µl, 886 µmol)和三苯基膦(237 mg, 886 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(176 µl, 886 µmol)並於RT攪拌24 h。蒸發溶劑。將1 g的粗產物溶於12 ml的MeOH並藉由逆相層析純化(H 2O(0.1%FA)/MeCN, 梯度67/33至0/100)。將溶離份組合，蒸發然後凍乾。分離出41.7 mg的 N-(3-(2,4- 二氟苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為黃色凍乾物，產率18%。 實例 45 ： N-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(60 mg, 295 µmol)溶於THF(5 ml)。加入3-(三氟甲基)酚(44 µl, 354 µmol)和三苯基膦(95 mg, 354 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(71 µl, 354 µmol)並於RT攪拌24 h。將溶劑-藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至90/10)，然後藉由隨後的管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/AcOEt 100/0至99/1)得到19 mg的 N-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率18%。 實例 46 ： N-(1-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(250 mg, 1.23 mmol)溶於DCM(14ml)。加入3-(三氟甲氧基)酚(191 µl, 1.5 mmol)和三苯基膦(395 mg, 1.5 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(293 µl, 1.5 mmol)並於RT攪拌3 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至85/15)，然後藉由管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/AcOEt 100/0至99/1)得到170 mg的 N-(1-(3-( 三氟甲氧基 )- 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率38%。 實例 47 ： 3-[6-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 氧基苯甲酸甲酯
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(500 mg, 2.4 mmol)溶於THF(12 ml)。加入3-羥基苯甲酸甲酯(458 mg, 3 mmol)和三苯基膦(790 mg, 3 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入DIAD(595 mg, 3 mmol)並於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)及進一步經由逆相層析純化(C18 5µm OBD 50x250mm, 溶析液H 2O(0.1%FA)/MeCN, 梯度從67/33至0/100)得到106 mg 3-[6-( 丙 -2- 烯醯基胺基 ) - 茚烷 - 1- 基 ] 氧基苯甲酸甲酯為白色泡沫，產率13%。 實例 48 和 49 ： N-(2-((3- 氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 之鏡像異構物 1 和 2
如下施行N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(實例31)之對掌分離：
將570 mg的N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺溶於50 ml的庚烷/EtOH 80/20並藉由逆相對掌層析純化(管柱Chiralcel OD-I 20µm, 350 x 76 mm, 溶析液庚烷/EtOH 80/20)。將各鏡像異構物的溶離份組合並蒸發。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(254 mg, 產率45%)。
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(237 mg, 產率42%)。 實例 50 和 51 ： N-(2-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之鏡像異構物 1 和 2
如下施行N-(2-((3-三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(實例32)之對掌分離：
將360 mg的N-(2-((3-三氟甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺溶於50 ml的庚烷/EtOH 85/15並藉由逆相對掌層析純化(管柱Chiralcel OD-I 20µm, 350 x 76 mm, 溶析液庚烷/EtOH 85/15, 400ml/min)。將各鏡像異構物的溶離份組合並蒸發，然後凍乾。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(157 mg, 產率44%)。
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(156 mg, 產率43%)。 實例 52 ： N-[2-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
於 N-(2- 胺基茚烷 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (TFA 鹽 )(105 mg, 331 µmol)溶於DCM(5 ml)和粉末分子篩4Å之溶液中連續加入4-(三氟甲基)-苯基硼酸(126 mg, 661 µmol)、三乙胺(500 µl, 3.307 mmol)和乙酸銅(II)(120 mg, 661 µmol)。將反應混合物於RT攪拌1 h。於矽藻土上過濾後，加入水和許多滴的NH 3水溶液(33%)，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以水和食鹽水清洗，於親水性濾心上過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析(SiO 2, 環己烷/AcOEt 90/10至50/50)及第二次管柱層析純化(SiO 2, DCM/AcOEt 100/0至90/1)得到26 mg的 N-[2-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色固體，產率23%。 實例 53 ： N-(3-((3,5- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(81 mg, 405 µmol)溶於AcOEt(4 ml)，加入3,5-二氟苯胺(47 mg, 368 µmol)和TFA(54 µl, 736 µmol)。將STAB(94 mg, 442 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於25°C攪拌至隔夜。加入NaOH 1N(10 ml)的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由二次後續相同的管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至50/5)得到60 mg的白色泡沫，將其進一步藉由逆相層析純化(管柱WATERS Xselect CSH Prep C18 5µm OBD, 50x250mm, 移動相A：H2O + 0,1% FA/B：MeCN, 梯度63/37至8/92)，凍乾後得到16 mg的 N-(3-((3,5- 二氟苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺白色泡沫，產率15%。 實例 54 ： N-(1-((3-( 五氟 -l6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(725 mg, 3,57 mmol)溶於AcOEt(20 ml)與粉末分子篩4Å 3-(五氟-l6-硫氫基)苯胺(740 mg, 3.21 mmol)，然後加入TFA(495 µl, 6.40 mmol)。將STAB(2.5 g, 7.8 mmol)分二次加到混合物中。將反應混合物於60°C攪拌至隔夜。於矽藻土上過濾後，藉由加入NaOH 1N的水溶液將pH調整至pH8，接著以DCM萃取，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/40)，以異丙醚濕磨後得到460 mg N-(1-((3-( 五氟 -l6- 氫硫基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率35%。 實例 55 和 56 ： N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之鏡像異構物 1 和 2
如下施行N-(1-((4-三氟甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(實例10)之對掌分離：
將400 mg的N-(1-((4-三氟甲基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺溶於100 ml的庚烷/EtOH 80/20並藉由逆相對掌層析純化(Chiralpak AY 20µm, 230 x 100 mm, 溶析液庚烷/EtOH 80/20至50/50, 400ml/min)。將各鏡像異構物的溶離份組合並蒸發，然後凍乾。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(191 mg, 產率48%)。
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離具有99.5% e.e.之白色非晶固體(183 mg, 產率46%)。 實例 57 和 58 ： N-1-[[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺之鏡像異構物 1 和 2
如下施行N-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺(下文實例59)之對掌分離：
將236 mg的N-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺分二次溶於100 ml的庚烷/EtOH 80/20並藉由逆相對掌層析純化(Chiralpak AY  20µm, 230 x 100 mm, 溶析液庚烷/EtOH 80/20至50/50, 400ml/min)。將各鏡像異構物的溶離份組合並蒸發，然後凍乾。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99% e.e.之白色非晶固體(100 mg, 產率42%)。
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離為具有99% e.e.之白色非晶固體(101 mg, 產率46%)。 實例 59 ： N-[1-[[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺 TFA 鹽
於N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(1.12 g, 5.29 mmol)、分子篩(4Å)和4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.8 g, 4.79 mmol)溶於AcOEt(30 ml)的懸浮液中，加入TFA(750 µl, 9.37 mmol)。於RT攪拌10分鐘後，將STAB(2.52 g, 11.54 mmol)緩慢加入混合物中(分次)。將反應混合物加熱回流至隔夜。冷卻後，將反應混合物以矽藻土過濾，以NaOH 1N的水溶液稀釋，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至60/40)接著逆相層析(C18, 梯度MeCN/H 2O+0.1% TFA)，以異丙醚結晶後得到70 mg的 N-[1-[[4-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]- 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺 TFA 鹽為白色固體，產率3.1%。 實例 60 ： N-[1-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
於N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(1.1 g, 4.7 mmol)、分子篩(4Å)和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.8 g, 4.69 mmol)溶於AcOEt(30 ml)之懸浮液中，加入TFA(750 µl, 9.37 mmol)。於RT攪拌10分鐘後，將STAB(2.52 g, 11.54 mmol) 緩慢加到混合物中(分次)。將反應混合物加熱回流至隔夜。冷卻後，將反應混合物以矽藻土過濾並將NaOH 1N的水溶液加到濾液中，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化二次(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)，以異丙醚/庚烷1/1混合物結晶後，得到133 mg的 N-[1-[[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色固體，產率8%。 實例 61 ： N-[1-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
於N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(1.1 g, 4.7 mmol)，分子篩(4Å)和5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.8 g , 4.69 mmol)溶於AcOEt (30 ml)之懸浮液中，加入TFA (720 µl, 9.31 mmol)。於RT攪拌10分鐘後，將STAB(2.52 g, 11.54 mmol)緩慢加到混合物中(分次)。讓反應混合物回流至隔夜。冷卻後，以矽藻土過濾反應混合物並將NaOH 1N的水溶液加到濾液中，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於真空下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化二次(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至60/40)，接著逆相層析(C18, 梯度MeCN/H2O+0.1%FA)，以異丙醚/庚烷1/1之混合物結晶後得到72 mg的 N-[1-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色固體，產率4.4%。 實例 62 ： N-(1-( 甲基 (3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(250 mg, 1.24 mmol)溶於AcOEt(8 ml)，加入N-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(162 µl, 1.24 mmol)和TFA(283 µl, 3.73 mmol)。將STAB(474 mg, 2.24 mmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於35°C攪拌3 h。加入NaOH 1N (20 ml)的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到200 mg N-(1-( 甲基 (3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率45%。 實例 63 ： N-(1-( 甲基 ( 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 497 µmol)溶於AcOEt (4 ml)。加入N-甲基苯胺(51 µl, 452 µmol)和TFA (69 µl, 904 µmol)。將STAB (120 mg, 543 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於35°C攪拌3 h。加入NaOH 1N的水溶液(10 ml)，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到60 mg的 N-(1-( 甲基 ( 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率45%。 實例 64 ： N-(1-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(250 mg,1.26 mmol)溶於AcOEt(8 ml)。加入N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(162 µl, 1.14 mmol)和TFA (260 µl, 3.43 mmol)。將STAB (435 mg, 2.06 mmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於35°C攪拌3 h。加入NaOH 1N的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到158 mg N-(1-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率38%。 實例 65 ： N-(3,3- 二甲基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3,3-二甲基-1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(93 mg,406 µmol)溶於AcOEt (4 ml)。加入3-(三氟甲基)苯胺(47 µl, 367 µmol)和TFA(90 µl, 1.11 mmol)。將STAB(120 mg, 553 µmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於RT攪拌4 h。加入NaOH 1N的水溶液(10 ml)，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到26 mg的 N-(3,3- 二甲基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為黃色膠狀物，產率19%。 實例 66 ： N-(3,3- 二甲基 -1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3,3-二甲基-1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(71 mg,308 µmol)溶於AcOEt(4 ml)。加入4-(三氟-甲基)苯胺(108 µl, 923 µmol)和TFA (130 µl, 1.8 mmol)。將STAB (220 mg, 1.11 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於40°C攪拌5 h。加入NaOH 1N的水溶液(10 ml)，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到53 mg的 N-(3,3- 二甲基 -1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率51%。 實例 67 ： N-[7- 氟 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
將N-(7-氟-1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(280 mg, 1.2773 mmol)溶於AcOEt(12 ml)，加入3-(三氟甲基)苯胺(160 µl, 1.2773 mmol)和TFA(160 µl, 2.5546 mmol)。將STAB(324.86 mg, 1.5328 mmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於40°C攪拌2 h。因並非所有的固體皆溶解，所以加入另外的TFA (100 µl, 1 eq)並於40°C持續攪拌5 h。
加入NaOH 1N的水溶液(20 ml)，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到182 mg N-[7- 氟 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色泡沫，產率39%。 實例 68 ： N-[4- 氟 -1-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
將N-(4-氟-1-側氧-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(130 mg, 0.93 mmol)溶於AcOEt(6 ml)，加入4-(三氟甲基)苯胺(74 µl, 0.93 mmol)和TFA(273 µl, 3.53 mmol)。將STAB(453 mg, 2.136 mmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於40°C攪拌6 h。加入NaOH 1N的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到58 mg N-[4- 氟 -1-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色泡沫，產率27%。 實例 69 ： N- 甲基 -N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(1((4-三氟甲基)苯基)胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(30 mg, 87 µmol)溶於MeCN (1 ml)。加入碳酸銫(56 mg, 173 µmol)，接著加入碘甲烷(27 µl, 433 µmol)。將反應混合物於80°C攪拌2 h。加入水，接著以AcOEt萃取，將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至40/60)得到10 mg的 N- 甲基 -N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色油狀物，產率32%。 實例 70 ： N-(3-((4,4- 二氟環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(30 mg, 148 µmol)與4,4-二氟環己烷-1-酮(22 mg, 163 µmol)、AcOH (9 µl, 163 µmol)和粉末分子篩4Å溶於DCM(3 ml)。然後加入STAB(50 mg, 223 µmol)並將反應混合物於RT攪拌24 h。於矽藻土上過濾後，加入NaOH 1N的水溶液(5 ml)，接著以DCM萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到10 mg的 N-(3-((4,4- 二氟環己基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率20%。 實例 71 ： N-(3-((3-( 三氟甲基 ) 環戊基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
於N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 1.0 mmol)和3-(三氟甲基)環戊-1-醇(455 mg, 3.00 mmol)溶於DCM(15 ml)之溶液中於0°C加入三氟化硼合乙醚(0.2 ml, 1.40 mmol)，並將混合物於0°C攪拌2 h。加入NaHCO3 1N的水溶液，將有機相分離，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, DCM/AcOEt, 100/0至97/3)得到非鏡像異構物之混合物(LCMS 85/15%)。將此粗產物藉由SFC純化(管柱IA：250mm*30mm；移動相：[A：CO2, B：MeOH/0.1%DEA]得到100 mg的無色樹脂 N-(3-((3-( 三氟甲基 ) 環戊基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺，產率30%。 實例 72 ： N-(3-((5,5,5- 三氟戊基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 0.5 mmol) 和5,5,5-三氟戊-1-醇(420 mg, 3 mmol)溶於DCM (15 ml)之溶液中於0°C加入三氟化硼合乙醚(0.2 ml, 1.4 mmol)。將混合物於0°C攪拌2 h。加入NaHCO 31N的水溶液，將有機相分離，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, DCM/AcOEt, 100/0至99/1)得到170 mg的 N-(3-((5,5,5- 三氟戊基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率53%。 實例 73 ： N-(3-(4,4- 二氟丁氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(134 mg, 0.64 mmol)和4,4-二氟丁-1-醇(230 mg, 1.98 mmol)溶於DCM(15 ml)之溶液中於0°C加入三氟化硼合乙醚(0.127 ml, 0.99 mmol)。將混合物於0°C攪拌2 h。加入NaHCO 31N的水溶液，將有機相分離，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, DCM/MeOH, 100/0至99/1)得到65 mg的 N-(3-(4,4- 二氟丁氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率33%。 實例 74 ： N-(3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(130 mg, 0.64 mmol) 和2,2,2-三氟乙醇(0.142 ml, 1.92 mmol)溶於DCM(15 ml)之溶液中於0°C加入三氟化硼合乙醚(0.123 ml, 0.96 mmol)。將混合物於0°C攪拌2 h。加入NaHCO 31N的水溶液，將有機相分離，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, DCM/MeOH, 100/0至99/1)得到30 mg的 N-(3-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率16%。 實例 75 ： N-(3-(3,3,3- 三氟丙氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 0.5 mmol)和4-氟-1-丁醇(0.160 ml, 1.9 mmol)溶於DCM(15 ml)之溶液中於0°C加入三氟化硼合乙醚(0.080 ml, 1.5 mmol)。將混合物於0°C攪拌5 h。加入NaHCO 31N的水溶液，將有機相分離，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, DCM/MeOH, 100/0至99/1)得到70 mg的 N-(3-(2,2,2- 三氟丙氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色粉末，產率47%。 實例 76 ： N- 甲基 -N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於N-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基丙烯醯胺(53 mg, 0.24 mmol)和4-(三氟甲基)環己醇(0.10 ml, 0.73 mmol)溶於DCM(5 ml)之溶液中於0°C加入三氟化硼合乙醚(0.04 ml, 0.34 mmol)。將混合物於0°C攪拌2 h。加入NaHCO 31N的水溶液，將有機相分離，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, DCM/MeOH, 100/0至99/1)得到39 mg的(74/26) N- 甲基 -N-(1-((4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺異構物混合物為無色膠狀物，產率47%。 實例 77 ： N-(3-(4- 氯苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(217 mg, 1.07 mmol)於N 2下溶於DCM(15 ml)。加入4-氯酚(168 mg,1.28 mmol)和三苯基膦(343 mg, 1.28 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於DCM(5 ml)之DIAD(255 µl, 1.28 mmol)並於0°C攪拌20 min，然後於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析(SiO 2, 梯度DCM/AcOEt 100/0至98/2)及逆相層析純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm 3µm；移動相：[A：H 2O(0.225%FA) B：MeCN]；梯度B%：50%-80%, 7min)得到17 mg的 N-(3-(4- 氯苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色泡沫，產率5%。 實例 78 ： N-(3-(3- 氯苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(214 mg, 1.05 mmol)於N 2下溶於DCM(15 ml)。加入3-氯酚(130 µl, 1.26 mmol)和三苯基膦(343 mg, 1.28 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於DCM(5 ml)之DIAD(251 µl, 1.28 mmol)並於0°C攪拌20 min及然後於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析(SiO 2, 梯度DCM/AcOEt 100/0至98/2)和逆相層析純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm 3µm；移動相：[A：H 2O(0.225%FA) B：MeCN]；梯度B%：50%-80%, 7min)得到34 mg的 N-(3-(3- 氯苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為一膠狀物，產率10%。 實例 79 ： N-(3-( 間 - 甲苯基氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 0.98 mmol)於氮氣下溶於10 ml無水THF。加入間-甲酚(130 mg, 130 µl, 1.18 mmol)、三苯基膦(316 mg, 1.18 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於THF (5 ml)之DIAD (230 µl, 1.2 mmol)並於0°C攪拌20 min及然後於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析(SiO 2, 梯度DCM/AcOEt 100/0至98/2)和逆相層析純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm 3µm；移動相：[A：H 2O(0.225%FA) B：MeCN]；梯度B%：50%-80%, 7min)得到20 mg的 N-(3-( 間 - 甲苯基氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺，為白色泡沫，產率7%。 實例 80 ： N-(3-(3-( 甲硫基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 0；984 mmol)於N 2下溶於THF (10 ml)。加入3-(甲基氫硫基)酚(174 mg, 1.24 mmol)和三苯基膦(316 mg, 1.2 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於THF (5 ml)之DIAD(240 µl, 1.18 mmol)並於0°C攪拌20 min及然後於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由逆相層析純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm 3µm；移動相：[A：H 2O(0.225%FA) B：MeCN]；梯度B%：50%-80%, 7min)得到24 mg的 N-(3-(3-( 甲硫基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為膠狀物，產率8%。 實例 81 ： N-(3-(3- 環丙基苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(207 mg, 1.02 mmol)於氮氣壓下溶於THF(10 ml)。加入3-環丙基酚(172 mg,1.22 mmol)和三苯基膦(327 mg, 1.22 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於THF(5 ml)之DIAD(0.24 ml, 1.2 mmol)並於0°C攪拌20 min及然後於RT攪拌24 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析(矽膠，梯度DCM/MeOH 100/0至97/3)及進一步經由逆相層析純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm 3µm；移動相：[A：H 2O(0.225%FA) B：MeCN]；梯度B%：50%-80%, 7min)得到9 mg的 N-(3-(3- 環丙基苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為膠狀物，產率3%。 實例 82 ： N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(200 mg, 0.984 µmol) 於氮氣壓下溶於THF(10 ml)。加入3-(三氟甲基)酚(168 mg, 0.984 µmol)和三苯基膦(316 mg, 1.18 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於THF(5 ml)之DIAD(0.24 ml, 1.2 mmol)並於0°C攪拌20 min及然後於RT攪拌24 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/MeOH 100/0至98/2)得到80 mg的 N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率23%。 實例 83 ： N- 甲基 -N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 288 µmol，參見實例82)溶於3 ml無水DMF之溶液中於0°C加入NaH (60%溶於礦物油中, 14 mg, 345 µmol)。讓溫度升至RT，將反應混合物於RT攪拌10 min，然後再次冷卻至0°C之後緩慢加入碘甲烷(30 µl, 432 µmol)。讓反應混合物升至RT並於RT攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0°C，加入冰冷水接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以水和NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到50 mg的 N- 甲基 -N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為黃色膠狀物，產率48%。 實例 84 和 85 ： N-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之鏡像異構物 1 和 2
如下施行N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(實例45)之對掌分離：
將300 mg的N-(2-((3-三氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺溶於50 ml的EtOH並藉由逆相對掌層析純化(管柱Chiralcel OD-I 20µm, 350 x 76 mm, 溶析液庚烷/EtOH 90/10, 400ml/min)。將各鏡像異構物的溶離份組合並蒸發，然後凍乾。
第一鏡像異構物，指定為「鏡像異構物1」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(132 mg, 產率44%)。
第二鏡像異構物，指定為「鏡像異構物2」，經分離為具有99.5% e.e.之白色非晶固體(126 mg, 產率42%)。 實例 86 和 87 ： N-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之鏡像異構物 1 和 2
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(600 mg, 2.95 mmol)於N 2下溶於THF(30 ml)。加入4-(三氟甲基)酚(605 mg, 3.54 mmol)和三苯基膦(948 mg, 3.54 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於DCM(5 ml)之DIAD(704 µl, 3.54 mmol)並於0°C攪拌20 min及然後於RT攪拌4 h。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(SiO 2, 梯度DCM/AcOEt 100/0至98/2)得到290 mg二種異構物的混合物，將其藉由對掌SFC層析分離(管柱IB-N5 30x250mm，移動相A：CO2，B：MeOH (0.1%二乙胺)，A/B 80/20)，凍乾後得到120 mg的 N-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之鏡像異構物 1為非晶白色固體，11% 產率以及95 mg的 N-(3-(4-( 三氟 - 甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺之鏡像異構物 2為非晶白色固體，9%產率。 實例 88 ： N-[3-[[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 氧基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
將N-(3-羥基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(202 mg, 1.00 mmol)於N 2下溶於THF(10 ml)。加入2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶(201 mg, 1.20 mmol)和三苯基膦(313 mg, 1.20 mmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於THF(5 ml)之DIAD(235 µl, 1.20 mmol)並於0°C攪拌20 min然後於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(SiO 2, 梯度DCM/AcOEt 100/0至97/3)得到130 mg的 N-[3-[[5-( 三氟甲基 )- 吡啶 -2- 基 ] 氧基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色固體，產率38%。 實例 89 ： N- 甲基 -N-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺
於N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺(100 mg, 288 µmol, 實例45)溶於3 ml無水DMF之溶液中於0°C加入NaH (60%溶於礦物油中)(14 mg, 345 µmol)。讓溫度升至RT，於RT攪拌10 min，然後再度冷卻至0°C之後緩慢加入碘甲烷(30 µl, 432 µmol)。讓反應混合物升至RT並於RT攪拌3 h。將反應混合物冷卻至0°C，加入冰冷水接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以水和NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至70/30)得到83 mg的 N- 甲基 -N-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色膠狀物，產率80%。 實例 90 ： N-[2- 氟 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
將 N-(2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (37 mg, 169 µmol, 合成係描述於實例91中)溶於AcOEt(3 ml)。加入4-(三氟甲基)苯胺(42 µl, 338 µmol)和TFA (38 µl, 506 µmol)。將STAB(112 mg, 506 µmol)分成數次加到混合物中。將反應混合物於35°C攪拌6 h。加入NaOH 1N的水溶液，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到19 mg的 N-[2- 氟 -3-[4-( 三氟甲基 )- 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色固體，產率31%。 實例 91 ： N-(2- 氟 -3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image037
步驟 1 ：合成 6- 溴 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮 ：
將6-溴-二氫茚酮(2 g, 9.5 mmol)溶於無水MeOH(80 ml)。加入Selectfluor(4 g, 11 mmol)。將反應混合物於50°C攪拌7 h。於減壓下蒸發溶劑。加入DCM並將不溶物濾出。將有機層以NaHCO 3的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/DCM 100/0至92/8)得到220 mg的 6- 溴 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮為白色固體，產率10%。 步驟 2 ：合成第三 - 丁基 (2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 胺甲酸酯 ：
將配置有磁性攪拌棒的微波試管裝入 6- 溴 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮(100 mg, 437 µmol)、第三-丁基胺甲酸酯(63 mg, 524 µmol)和碳酸銫(203 mg, 611 µmol)。加入無水1,4-二㗁烷(2 ml)並將混合物填入氮氣。加入JohnPhos(14 mg, 44 µmol)和乙酸鈀(II)(5 mg, 22 µmol)。然後將微波試管密封並將反應混合物於砂浴中以90°C攪拌2h。冷卻至RT後將反應混合物倒入水中並以AcOEt萃取數次。將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度DCM/AcOEt 100/0至0/100)得到50 mg的 第三 - 丁基 (2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 胺甲酸酯為棕色油狀物，產率43%。 步驟 3 ：合成 6- 胺基 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮：
將 第三 - 丁基 (2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 胺甲酸酯 (50 mg, 189 µmol)溶於DCM(3 ml)之溶液冷卻至0°C之後緩慢加入TFA(365 µl, 4,71 mmol)並於RT攪拌1 h。將反應混合物以DCM稀釋。加入1N NaOH的水溶液，接著以DCM萃取數次。將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物 6- 胺基 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮用於下個步驟而無進一步純化。 步驟 4 ：合成 N-(2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 ：
將 6- 胺基 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酮(31 mg, 188 µmol)溶於THF(1,5 ml)。加入三乙胺(34 µl, 244 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入丙烯醯氯(21 µl, 244 µmol)並於RT攪拌1 h。將反應混合物以AcOEt稀釋。加入NaHCO 3的飽和水溶液，接著以AcOEt萃取數次。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至75/25得到20 mg的 N-(2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為白色固體，產率49%。 步驟 5 ： 合成 N-(2- 氟 -3-((3- 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺：
將 N-(2- 氟 -3- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (20 mg, 91 µmol)溶於AcOEt(1.5 ml)。加入3-三氟甲基苯胺(11 µl , 91 µmol)和TFA(21 µl, 274 µmol)。將STAB(35 mg, 164 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於40°C攪拌4 h。加入1N NaOH的水溶液，接著以AcOEt萃取數次。然後將組合的有機層以食鹽水清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 95/5至85/15)得到9 mg的 N-(2- 氟 -3-((3- 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為無色油狀物，產率27%。 實例 92 ： N-[2- 氟 -3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
將N-(2-氟-3-羥基-茚烷-5-基)丙烯醯胺(40 mg, 181 µmol)於N 2下溶於THF(3 ml)。加入4-(三氟甲基)酚(37 mg, 217 µmol)和三苯基膦(60 mg, 217 µmol)。將反應混合物冷卻至0°C之後緩慢加入溶於THF(5 ml)之DIAD(45 µl, 217 µmol)並於0°C攪拌20 min然後於RT攪拌至隔夜。蒸發溶劑並將粗產物藉由管柱層析純化(SiO 2, 梯度環己烷/AcOEt, 100/0至50/50)得到50 mg的N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]茚烷-5-基]丙烯醯胺為一混合物，將其進一步以第二管柱層析純化(SiO 2, 梯度DCM/AcOEt, 100/0至90/10)得到9 mg N-[2- 氟 -3-[4-( 三氟甲基 )- 苯氧基 ] 茚烷 -5- 基 ] 丙烯醯胺為白色固體，產率13%。 實例 93 ： N- 甲基 -N-(2- 甲基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image039
於 N-(1- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (700 mg, 3.48 mmol)溶於17 ml無水DMF之溶液中於0°C加入NaH(60%溶於礦物油中)(167 mg, 4.17 mmol)。讓溫度升至RT，於RT攪拌10 min，然後再度冷卻至0°C之後緩慢加入碘甲烷(432 µl, 6.96 mmol)。讓反應混合物升至RT並於RT攪拌3 h，加入32 µl 的碘甲烷並於RT攪拌2 h。將反應混合物冷卻至0°C，加入冰冷水接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以水和NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 100/0至50/50)得到110 mg的 N- 甲基 -N-(2- 甲基 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為膠狀物，產率15%。
將 N- 甲基 -N-(2- 甲基 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (45 mg, 196 µmol)溶於AcOEt (1 ml)。加入3-(三氟甲基)苯胺(29 µl, 236 µmol)和TFA (30 µl, 393 µmol)。將STAB(50 mg, 236 µmol)一次性加到混合物中。將反應混合物於35°C攪拌3 h。加入NaOH 1N的水溶液(20 ml)，接著以AcOEt萃取。然後將組合的有機層以NaCl的飽和水溶液清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將粗產物藉由管柱層析純化(矽膠，梯度環己烷/AcOEt 90/10至40/60)得到6 mg N- 甲基 -N-(2- 甲基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺為膠狀物，產率8%。 實例 94 ： N-[( 順 )-3- 甲氧基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]- 2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
Figure 02_image041
步驟 1 ：三甲基 -[(6- 硝基 -3H- 茚 -1- 基 ) 氧基 ] 矽烷
於 6- 硝基 茚烷 -1- 酮(3 g, 16.9 mmol, 1 eq)和TEA(3.43 g, 33.9 mmol, 4.71 ml, 2 eq)溶於DCM(60 ml)之溶液中於0°C加入三甲基矽基三氟甲磺酸酯(5.65 g, 25.4 mmol, 4.59 ml, 1.5 eq)並將混合物於0°C攪拌0.5 h。將反應混合物於30°C真空下濃縮，得到一殘餘物，將其藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt梯度200/1至10/1)得到三 甲基 -[(6- 硝基 -3H- 茚 -1- 基 ) 氧基 ] 矽烷(1.4 g, 5.61 mmol, 33 %產率)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar)，8.13 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，5.59 (t, J= 2.4 Hz, 1H, CH)，3.39 (d, J= 2.4 Hz, 2H, CH 2)，0.35 (s, 9H, CH 3)。 步驟 2 ： 6- 硝基茚 -1- 酮
於Pd(OAc) 2(3.69 g, 16.44 mmol, 1 eq)溶於MeCN(80 ml)的混合物中於N 2下加入 三甲基 -[(6-nitro-3H- 茚 -1- 基 ) 氧基 ] 矽烷(4.1 g, 16.44 mmol, 1 eq)溶於DCM(40 ml)之溶液。以鋁箔包覆反應瓶。將混合物於20°C攪拌4 hr。TLC顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液於真空下濃縮得到一殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt=100/1至5/1)得到 6- 硝基茚 -1- 酮(2.2 g, 10.68 mmol, 64.93%產率, 85%純度)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (dd, J= 2.0, 7.9 Hz, 1H, Ar)，8.26 (s, 1H, Ar)，7.73 (d, J= 6.0 Hz, 1H, CHCH)，7.30 (d, J= 7.9 Hz, Ar)，6.24 (d, J= 6.0 Hz, 1H, CHCH)。 步驟 3 ： 6- 硝基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 茚烷 -1- 酮
將 6- 硝基茚 -1- 酮(2.2 g, 12.56 mmol, 1 eq)和3-(三氟甲基)苯胺(4.05 g, 25.12 mmol, 3.14 ml, 2 eq)於THF (7 ml)中的混合物於20°C攪拌12 hr。TLC顯示反應完全。將反應混合物於真空下濃縮得到一殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt=100/1至5/1)得到 6- 硝基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 茚烷 -1 - 酮(2.4 g, 6.28 mmol, 50.00%產率, 88%純度)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar)，8.54 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.95 (s, 1H, ArH)，6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，5.36 (dt, J= 3.6, 8.0 Hz, 1H, CH)，4.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H, ArNH)，3.41 (dd, J= 7.2, 19.2 Hz, 1H, CH 2)，2.71 (dd, J= 3.6, 19.2 Hz, 1H, CH 2)。ES-MS m/z 337.3 [M+H] 步驟 4 ： 6- 硝基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 茚烷 -1- 醇
於 6- 硝基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 茚烷 -1- 酮(1 g, 2.97 mmol, 1 eq) 溶於MeOH (15 ml)之溶液中於0°C一次性加入NaBH 4(225 mg, 5.95 mmol, 2 eq)。將混合物於20°C攪拌2 hr。TLC顯示反應完全。藉由於0°C加入1N HCl (10 ml)使反應混合物驟冷，然後以水(15 ml)稀釋並以EtOAc (30 ml*2)萃取，以Na 2SO 4乾燥，過濾及於減壓下濃縮，得到一殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt=100/1至3/1)得到 6- 硝基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]- 茚烷 -1 - 醇(990 mg, 2.49 mmol, 83.65%產率, 85%純度)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H, Ar)，8.18 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H, Ar)，7.34 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.06 (br d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，6.98 (s, 1H, Ar)，6.93 - 6.87 (m, 1H, Ar)，5.29 (t, J= 6.8 Hz, 1H, CH)，4.99 (t, J= 7.2 Hz, 1H, CH)，3.18 (td, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H, CH 2)，1.99 - 1.87 (m, 1H, CH 2)。ES-MS m/z 339.3 [M+H] +, 滯留時間：2.347 min。 步驟 5 ： 3- 甲氧基 -5- 硝基 -N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 茚烷 -1- 胺
將 6- 硝基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ] 茚烷 -1- 醇(990 mg, 2.93 mmol, 1 eq)、MeI(830.78 mg, 5.85 mmol, 364.38 µl, 2 eq)和Ag 2O(3.39 g, 14.63 mmol, 5 eq)於DCM(10 ml)中之混合物於20°C攪拌12 hr。TLC顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液於真空下濃縮得到一殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt=100/1至5/1)得到 3- 甲氧基 -5- 硝基 -N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 茚烷 -1 - 胺(690 mg, 1.84 mmol, 62.91%產率, 94%純度)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar)，8.20 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.98 (s, 1H, Ar)，6.90 (br d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，5.02 (t, J= 6.8 Hz, 1H, CH)，4.82 (t, J= 6.0 Hz, 1H, CH)，3.52 (s, 3H, CH 3)，3.04 (td, J= 6.8, 13.4 Hz, 1H, CH 2)，2.05 - 1.97 (m, 1H, CH 2)。ES-MS m/z 353.4 [M+H] +, 滯留時間：1.014 min。 步驟 6 ： 3- 甲氧基 -N1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 茚烷 -1,5- 二胺
於 3- 甲氧基 -5- 硝基 -N-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 茚烷 -1- 胺(690 mg, 1.96 mmol, 1 eq)溶於AcOEt(6 ml)之溶液中於N 2壓下加入林德拉催化劑(Lindlar catalyst)(600 mg)。將懸浮液脫氣並通入3次H 2。將混合物於20°C H 2(15 Psi)下攪拌4 hr。TLC顯示反應完全。將反應混合物過濾並將濾液於真空下濃縮得到一殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt=100/1至3/1)得到 3- 甲氧基 -N1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 茚烷 -1,5- 二胺(350 mg, 977.28 µmol, 49.90%產率, 90%純度)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.96 (s, 1H, ArNH)，6.94 (br d, J= 8.0 Hz, 2H, Ar)，6.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar)，6.52 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H, Ar)，6.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，5.06 (s, 2H, ArNH 2)，4.73 (q, J= 7.2 Hz, 1H, CH)，4.64 (t, J= 6.8 Hz, 1H, CH)，3.34 - 3.33 (m, 3H, CH 3)，2.94 - 2.87 (m, 1H, CH 2)，1.64 - 1.46 (m, 1H, CH 2)。 步驟 7 ： N-[( 順 )-3- 甲氧基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
於 3- 甲氧基 -N1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 茚烷 -1,5- 二胺(400 mg, 1.24 mmol, 1 eq)溶於DCM (4 ml)之溶液中於0°C加入丙烯醯氯(124 mg, 1.37 mmol, 111.31 µl, 1.1 eq)溶於DCM (1.5 ml)之溶液。然後將混合物於0°C攪拌0.5 h。LCMS顯示反應完全。將反應混合物倒入H 2O (10 ml)並以EA (3x10 ml)萃取。將組合的有機層以食鹽水(20 ml)清洗，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到一殘餘物。將殘餘物以製備式-HPLC純化(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；移動相：[水(0.225%FA)-MeCN]；B%：45%-75%,7min)得到 N-[( 順 )-3- 甲氧基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯 胺 (235 mg, 623.76 µmol, 50.26%產率, 99.9%純度)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.19 (s, 1H, CONH)，7.84 (s, 1H, Ar)，7.52 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.33 - 7.27 (m, 1H, Ar)，7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.00 (s, 1H, ArNH)，7.00 - 6.95 (m, 1H, Ar)，6.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，6.48 - 6.38 (m, 1H, CH 2CH)，6.31 - 6.21 (m, 1H, CHCH 2)，5.75 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH 2)，4.89 (q, J= 7.6 Hz, 1H, CH)，4.77 (t, J= 6.8 Hz, 1H, CH)，3.39 (s, 3H, CH 3)，3.01 (td, J= 6.8, 12.4 Hz, 1H, CH 2)，1.63 (td, J= 7.6, 12.4 Hz, 1H, CH 2)。 實例 95 ： N-[( 反 )-2- 羥基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺 步驟 1 ： 5- 硝基 -2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇
Figure 02_image043
於 5- 硝基茚烷 -2- 酮(13 g, 73.38 mmol, 1 eq)溶於MeOH(550 ml)的溶液中於0°C分次加NaBH 4(5.55 g, 146.76 mmol, 2 eq)。將混合物於0°C攪拌1 h。TLC顯示反應完全。將混合物倒入以冰冷卻的HCl溶液中(100 ml, 1 M)。將水相以AcOEt(500 ml x 3)萃取，以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到 5- 硝基茚烷 -2- 醇(7.4 g, 41.32 mmol, 56.27 %產率)為黑色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.07 - 8.04 (m, 2H, Ar)，7.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，4.82-4.78 (m, 1H, CH)，3.46 (s, 1H, OH)，3.31-3.23 (m, 2H, CH 2)，3.03 - 2.98 (m, 2H, CH 2)。 步驟 2 ： 5- 硝基 -1 H- 茚； 6- 硝基 -1 H- 茚
將 5- 硝基茚烷 -2- 醇(2 g, 11.16 mmol, 1 eq)和H 2SO 4(9 M, 80.00 ml, 64.50 eq)的混合物於130°C攪拌2 h。TLC顯示仍有起始物並偵測二個新點。以AcOEt(50 ml x 3)萃取混合物。將有機相以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt = 1/0至50/1)得到 5- 硝基 -1 H- 茚和 6- 硝基 -1 H- 茚的混合物(750 mg, 4.65 mmol, 41.69%產率)為白色固體。 步驟 3 ： (1aR,6aS)-4- 硝基 -6,6a- 二氫 -1aH- 茚并 [1,2-b] 環氧乙烯和 (1aS,6aR)-3- 硝基 -6,6a- 二氫 -1aH- 茚并 [1,2-b] 環氧乙烯
於 5- 硝基 -1 H- 茚和 6- 硝基 -1 H- 茚(1.80 g, 11.17 mmol, 1 eq)溶於DCM(40 ml)之溶液中加入 m-CPBA(4.82 g, 22.34  mmol, 80%純度, 2 eq)。將混合物於25°C攪拌16 h。TLC顯示反應完全。以DCM (150 ml)稀釋混合物及以飽和的Na 2SO 3溶液(3 x 50 ml)清洗和以飽和的NaHCO 3溶液(80 ml)清洗。將有機相以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到 順 -4- 硝基 -6,6a- 二氫 -1aH- 茚并 [1,2-b] 環氧乙烯和順 -3- 硝基 -6,6a- 二氫 -1aH- 茚并 [1,2-b] 環氧乙烯之混合物(2 g, 10.73 mmol, 96%產率, 95%純度)為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar)，8.18 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H, Ar)，8.13 - 8.11 (m, 2H, Ar)，7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，4.37-4.33 (m, 2H ,CHCH)，4.26-4.22 (m, 2H, CHCH)，3.33 (d, J= 18.4 Hz, 2H, CH 2)，3.12 - 3.05 (m, 2H, CH 2)。 步驟 4 ：反 -5- 硝基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇和反 -6- 硝基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇
Figure 02_image045
於3-(三氟甲基)苯胺(1.48 g, 9.19 mmol, 1.15 ml, 1 eq)溶於戊-1-醇(80 ml)之溶液中加入 順 -4- 硝基 -6,6a- 二氫 -1aH- 茚并 [1,2-b] 環氧乙烯和 順 -3- 硝基 -6,6a- 二氫 -1aH- 茚并 [1,2-b] 環氧乙烯(1.98 g, 11.18 mmol, 1.22 eq)。將混合物於140°C攪拌6 h。LCMS顯示反應完全。將混合物於減壓下濃縮得到殘餘物。將殘餘物藉由管柱層析純化(SiO 2, 石油醚/AcOEt =1/0至9 /1)得到 反 -5- 硝基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(990 mg, 2.93 mmol, 31.85%產率)為黃色固體及 反 -6- 硝基 -1-((3-( 三氟 - 甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(540 mg, 1.60 mmol, 17.37%產率)為黃色固體。 反-5-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-醇。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.12 - 8.08 (m, 2H, Ar)，7.49 - 7.44 (m, 1H, Ar)，7.32 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.04 - 7.02 (m, 2H, Ar)，6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H, NH)，5.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H, OH)，4.82 - 4.79 (m, 1H, CH)，4.31 - 4.27 (m, 1H, CH)，3.27 (d, J= 6.8 Hz, 1H, CH 2)，2.85 (dd, J= 6.0, 16.0 Hz, 1H, CH 2) 反-6-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1 H-茚-2-醇。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.16 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H)，8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H, Ar)，7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，7.07 - 7.05 (m, 2H, Ar)，6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，6.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H, NH)，5.56 (d, J= 4.8 Hz, 1H, OH)，4.83-4.80 (m, 1H, CH)，4.31-4.25 (m, 1H, CH)，3.28 (d, J= 6.4 Hz, 1H, CH 2)，2.86 (dd, J= 5.6, 16.8 Hz, 1H, CH 2) 步驟 5 ：反 -5- 胺基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇
於反 -5- 硝基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(370.00 mg, 1.09 mmol, 1 eq)溶於MeOH(10 ml)之溶液中加入Pd/C(37 mg, 10%/C)和Et 3N(72.70 mg, 718.46 µmol, 0.1 ml, 0.66 eq)。將混合物以H 2(15 psi)脫氣並於H 2(15 psi)下25°C攪拌30 mins。TLC顯示仍有起始物殘跡並偵測一新的點。將混合物過濾並於減壓下濃縮，得到 反 -5- 胺基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(370 mg, 粗)為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.26 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.00 - 6.97 (m, 2H, Ar)，6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.42-6.38 (m, 2H, Ar)，6.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H, NH)，5.20 (d, J= 4.8 Hz, 1H, OH)，4.99 (s, 2H, NH 2)，4.46 - 4.42 (m, 1H, CH)，4.10 - 4.08 (m, 1H, CH)，3.03 (dd, J= 6.4, 16.0 Hz, 1H, CH 2)，2.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H, CH 2)。 步驟 6 ：反 - N-(2- 羥基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於 反 -5- 胺基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(280 mg, 908.2 µmol, 1 eq)和DIEA(234.76 mg, 1.82 mmol, 316.39 µl, 2 eq)溶於DCM(6 ml)之溶液中於0°C加入丙烯醯氯(82.20 mg, 908.21 µmol, 74.05 µl, 1 eq)溶於DCM(0.5 ml) 溶液。將混合物於25°C攪拌1 h。LCMS顯示反應完全。以DCM(10 ml)稀釋混合物並以水(5 ml)清洗。將有機相以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到殘餘物，將其以製備式-HPLC純化(管柱：Unisil 3-100 C18 ultra 150*50mm*3 um；移動相：[水(0.225%FA)-MeCN]；B%：40%-60%,10min)得到 反 - N-(2- 羥基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -5- 基 )- 丙烯醯胺 (116.6 mg, 321.9 µmol, 35.44%產率, 100%純度)為灰白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.11 (s, 1H, CONH)，7.64 (s, 1H, Ar)，7.40 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.02 – 7.00 (m, 2H, Ar)，6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.47 - 6.38 (m, 2H, CHCH 2,NH)，6.27 - 6.22 (m, 1H, CHCH 2)，5.74 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH 2)，5.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H, OH)，4.62-5.91 (m, 1H, CH)，4.21-4.16 (m, 1H, CH)，3.17 (dd, J= 6.8, 16.4 Hz, 1H, CH 2)，2.72 (dd, J= 5.6, 16.0 Hz, 1H, CH 2)。 實例 96 ： N-[ 外消旋 -(2R,3R)-2- 羥基 -3-[3-( 三氟甲基 ) 苯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ] 丙烯醯胺
Figure 02_image047
步驟 1 ：反 -6- 胺基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇
於 反 -6- 硝基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(300.00 mg, 886.84 µmol, 1 eq)溶於MeOH(10 ml)的溶液中加入Pd/C(30 mg, 10%純度)。將混合物以H 2(15 psi)脫氣並於H 2(15 psi)下25°C攪拌4 h。LCMS顯示反應完全。將混合物過濾並於減壓下濃縮，得到 反 -6- 胺基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(200 mg, 648.72 µmol, 73.15%產率)為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.01 - 6.97 (m, 2H, Ar)，6.86 - 6.78 (m, 2H, Ar)，6.45 - 6.39 (m, 3H, Ar, NH)，5.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H, OH)，4.89 (s, 2H, NH 2)，4.54 - 4.51 (m, 1H, CH)，4.15-4.09 (m, 1H, CH)，2.98 (dd, J= 6.8, 15.2 Hz, 1H, CH 2)，2.59 - 2.54 (m, 1H, CH 2). 步驟 2 ：反 - N-(2- 羥基 -3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺
於 反 -6- 胺基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -2- 醇(170 mg, 551.42 µmol, 1 eq)和DIPEA(142.53 mg, 1.10 mmol, 192.09 µl, 2 eq)溶於DCM(10 ml)之溶液中於0°C加入丙烯醯氯(69.9 mg, 772 µmol, 63 µl, 1.4 eq)溶於DCM(0.5 ml)之溶液。將混合物於25°C攪拌1 h。LCMS顯示反應完全。將混合物以DCM(10 ml)稀釋並以水(5 ml)清洗。將有機相以Na 2SO 4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以製備式-TLC(石油醚/AcOEt = 1/1)和製備式-HPLC純化(管柱：Unisil 3-100 C18 ultra 150*50mm*3 um；移動相：[water(0.225%FA)-MeCN]；B%：38%-58%,10min)得到 反 - N-(2- 羥基 -3-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 )-2,3- 二氫 -1 H- 茚 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (89.7 mg, 248 µmol, 45%產率, 100%純度)為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H, CONH)，7.60 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.50 (s, 1H, Ar)，7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.02 - 7.00 (m, 2H, Ar)，6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H, NH)，6.39 (dd, J= 10.0, 17.2 Hz, 1H, CHCH 2)，6.21 (dd, J= 1.6, 16.8 Hz, 1H, CHCH 2)，5.71 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH 2)，5.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H, OH)，4.68 - 4.65 (m, 1H, CH)，4.22 - 4.18 (m, 1H, CH)，3.11 (dd, J= 6.8, 15.6 Hz, 1H, CH 2)，2.69 (dd, J= 6.0, 15.6 Hz, 1H, CH 2).
下文之表格係說明許多式(I)化合物之化學結構和物理性質。
在該表中： -           質子磁共振光譜( 1H NMR)，如下所述，係於400 MHz以DMSO-d 6，使用DMSO-d 6波峰作為參照所記錄。化學位移δ係以百萬分之一(ppm)表示。實測的的訊號係如下表示：s = 單峰；d = 雙重峰；t = 三重峰；m =多重峰或br s =寬單峰；br m = 寬多重峰 -           LCMS特性，如下所述，依次係指所使用和如下所詳述的高效液相層析分析法(A和B)，[M+H] +或[M-H] -波峰係以質譜以及分鐘表示的化合物滯留時間(Tr)鑑別。 方法 A管柱：Acquity UPLC/SQD CORTECS C18+ 2.1x50mm 1.6µm (Waters) 梯度：含0.1%FA之MeCN/H 2O，在3 min期間從2至100%，1ml/min 方法 B管柱：Acquity UPLC/SQD CORTECS C18+ 2.1x50mm 1.6µm (Waters) 梯度：含0.1%FA之MeCN/H 2O，在10 min期間從2至100%，1 ml/min 。 方法 C管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30 mm, 5 µm 梯度：0.0 min 5% B→0.8 min 95% B→1.2 min 95% B→1.21 min 5% B→1.55 min 5% B，1.5ml/min，移動相：A：0.0375% TFA水溶液(v/v)，B：0.01875% TFA之乙腈溶液(v/v) 方法 D管柱：Acquity UPLC/SQD CSH C18 2.1 x 50 mm 1.7µm (Waters) 梯度：含0.1% FA之MeCN/H 2O，在2.5 min期間從5至100 %，1ml/min
進行式(I)化合物的生化研究以便於測定其抑制YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄之能力。
實例 編號 IUPAC名稱 NMR記述 實測的 離子類型 實測的 離子質量 Tr (min) 分析方法
1 N-(1-((3-(三氟-甲基)苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.88 (m, 1 H) 2.41 - 2.46 (m, 1 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 4.99 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=9.99, 2.03 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=16.95, 2.03 Hz, 1 H) 6.34 - 6.50 (m, 2 H) 6.82 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.28, 1.64 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 10.09 (s, 1 H) [M-H]- 344 1.43 A
2 N-(1-((3-(三氟-甲基)苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (m, 1 H)  2.52 (m 部分被遮蔽, 1 H)  2.82 (m, 1 H)  2.95 (m, 1 H)  4.99 (m, 1 H)  5.74 (dd, J=2.1 et 10.1 Hz, 1 H)  6,24 (dd, J=2,1 et 17.1 Hz, 1 H)  6.41 (d, 部分被遮蔽, 1 H)  6.43 (dd, J=10.1 et 17.1 Hz, 1 H)  6.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H)  6.97 (m, 2 H)  7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H)  7.29 (t, J=8.1 Hz, 1 H)  7.40 (dd, J=2.1 et 8.1 Hz, 1 H)  7.68 (d, J=2.1 Hz, 1 H)  10.10 (s, 1 H) [M-H]- 344 1.85 A
3 N-(1-((3-(三氟甲基)-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm：1.78 (m, 1 H)  2.52 (m 部分被遮蔽, 1 H)  2.82 (m, 1 H)  2.95 (m, 1 H)  4.99 (m, 1 H)  5.74 (dd, J=2.1 et 10.1 Hz, 1 H)  6.24 (dd, J=2.1 et 17.1 Hz, 1 H)  6.41 (d, 部分被遮蔽, 1 H)  6.43 (dd, J=10,1 et 17.1 Hz, 1 H)  6.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H)  6.97 (m, 2 H)  7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H)  7.29 (t, J=8.1 Hz, 1 H)  7.40 (dd, J=2.1 et 8.1 Hz, 1 H)  7.68 (d, J=2.1 Hz, 1 H)  10.10 (s, 1 H) [M-H]- 344 1.85 A
4 N-甲基-N- (1-((3-(三氟-甲基)苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.90 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 5.07 (q, J=7.53 Hz, 1 H) 5.53 - 5.62 (m, 1 H) 6.00 - 6.21 (m, 2 H) 6.48 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.96 - 7.04 (m, 2 H) 7.08 (dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) [M+H]+ 361 4.74 B
5 N-(1-((4-氟-苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.84 (m, 1 H) 2.41 - 2.46 (m, 1 H) 2.74 - 2.85 (m, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 4.87 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 5.69 - 5.79 (m, 2 H) 6.24 (dd, J=16.89, 2.00 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=16.89, 10.23 Hz, 1 H) 6.65 - 6.74 (m, 2 H) 6.88 - 6.97 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) [M-H]- 295 1.46 A
6 N-(1-((4-氟-苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm：1.76 (m, 1 H)  2.46 (m, 1 H)  2.80 (m, 1 H)  2.93 (m, 1 H)  4.87 (m, 1 H)  5.73 (dd, J=2.1 et 10.1 Hz, 1 H)  5.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H)  6.24 (dd, J=2.1 et 17.0 Hz, 1 H)  6.43 (dd, J=10,1 et 17.0 Hz, 1 H)  6.69 (dd, J=4.6 et 9.1 Hz, 2 H)  6,92 (t, J=9.1 Hz, 2 H)  7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H)  7.39 (dd, J=2.1 et 8.1 Hz, 1 H)  7.66 (d, J=2.1 Hz, 1 H)  10.08 (s, 1 H) [M-H]- 294 1.46 A
7 N-(1-((4-氟-苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm：1.76 (m, 1 H)  2.46 (m, 1 H)  2.80 (m, 1 H)  2.93 (m, 1 H)  4.87 (m, 1 H)  5.73 (dd, J=2.1 et 10.1 Hz, 1 H)  5.77 (d, J=8.5 Hz, 1 H)  6.24 (dd, J=2,1 et 17.0 Hz, 1 H)  6.43 (dd, J=10.1 et 17.0 Hz, 1 H)  6.69 (dd, J=4.6 et 9.1 Hz, 2 H)  6.92 (t, J=9.1 Hz, 2 H)  7.21 (d, J=8.1 Hz, 1 H)  7.39 (dd, J=2.1 et 8.1 Hz, 1 H)  7.66 (d, J=2.1 Hz, 1 H)  10.08 (s, 1 H) [M-H]- 294 1.45 A
8 N-(1-((3-氟-苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.88 (m, 1 H) 2.43 - 2.50 (m, 1 H) 2.75 - 2.88 (m, 1 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 4.92 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.16 - 6.34 (m, 3 H) 6.38 - 6.61 (m, 3 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.03, 1.38 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) [M-H]- 295 1.27 A
9 N-(1-((3,5-二氟苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.84 (m, 1 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.89 - 3.00 (m, 1 H) 4.93 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=10.16, 2.13 Hz, 1 H) 6.16 - 6.28 (m, 2 H) 6.31 - 6.50 (m, 3 H) 6.57 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) [M-H]- 313 4.94 B
10 N-(1-((4-(三氟甲基)-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.90 (m, 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 2.76 - 2.88 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 5.00 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J= 10.06, 2.03 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J= 16.94, 2.03 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=16.94, 10.06 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 (br d, J=8.53 Hz, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) [M-H]- 345 1.43 A
11 N-(3-((3-(三氟甲基)-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.88 (m, 1 H) 2.53 - 2.58 (m, 1 H) 2.72 - 2.96 (m, 2 H) 5.03 (q, J=7.61 Hz, 1 H) 5.70 (dd, J=10.10, 2.08 Hz, 1 H) 6.21 (dd, J=16.90, 2.08 Hz, 1 H) 6.34 - 6.55 (m, 2 H) 6.82 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.43 A
12 N-(3-((4-(三氟甲基)-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74 - 1.88 (m, 1 H) 2.52 - 2.58 (m, 1 H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 5.04 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 5.70 (dd, J=10.16, 2.13 Hz, 1 H) 6.21 (dd, J=16.88, 2.130, 1 H) 6.40 (dd, J=16.88, 10.16 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 7.54 (s, 1 H) 7.62 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H) [M-H]- 345 1.48 A
13 N-(3-((3,4-二氟苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 2.44 - 2.48 (m, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 4.92 (q, J=7.53 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=10.26, 2.18 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=17.03, 2.18 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=17.03, 10.26 Hz, 1 H) 6.45 - 6.52 (m, 1 H) 6.64 - 6.72 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.50 - 7.66 (m, 2 H) 10.04 (s, 1 H) [M-H]- 313 1.35 A
14 N-(3-((3-氟-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 2.72 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 4.96 (q, J=7.53 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J= 10.16, 2.15 Hz, 1 H) 6.21 (dd, J= 16.81, 2.15 Hz, 1 H) 6.26 - 6.33 (m, 2 H) 6.40 (dd, J=16.81, 10.16 Hz, 1 H) 6.46 - 6.58 (m, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.54 - 7.66 (m, 2 H) 10.05 (s, 1 H) [M+H]+ 297 1.32 A
15 N-(3-((4-氟-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.82 (m, 1 H) 2.43 - 2.47 (m, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 2.83 - 2.97 (m, 1 H) 4.90 (q, J=7.61 Hz, 1 H) 5.70 (dd, J= 10.02, 2.05 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.21 (dd, J= 16.93, 2.05 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=16.93, 10.02 Hz, 1 H) 6.62 - 6.80 (m, 2 H) 6.84 - 6.98 (m, 2 H) 7.20 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 10.03 (s, 1 H) [M+H]+ 297 1.13 A
16 N-(1-((3,4-二氟苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.83 (m, 1 H) 2.43 - 2.47 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 4.87 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=10.16, 2.13 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=17.07, 2.13 Hz, 1 H) 6.38 - 6.53 (m, 2 H) 6.62 - 6.72 (m, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.21 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) [M-H]- 313 1.31 A
17 N-(1-((3-甲氧基苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 2.42 - 2.46 (m, 1 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.90 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 6.13 (dd, J=8.16, 2.01 Hz, 1 H) 6.21 - 6.35 (m, 3 H) 6.43 (dd, J=17.05, 10.04 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.03, 1.63 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) [M-H]- 307 1.08 A
18 N-(1-(間-甲苯基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.84 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 4.90 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 5.63 - 5.81 (m, 2 H) 6.24 (dd, J=17.06, 2.06 Hz, 1 H) 6.33 - 6.57 (m, 4 H) 6.96 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.28, 1.63 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) [M-H]- 291 1.04 A
19 N-(1-((6-氟吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.83 (m, 1 H) 2.53 - 2.56 (m, 1 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 4.92 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=10.33, 2.05 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=16.97, 2.05 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J=16.97, 10.33 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=8.78, 3.26 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.24-7.32 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.61 (, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 10.08 (s, 1 H) [M+H]+ 298 1.05 A
20 N-(1-((6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.88 (m, 1 H) 2.53 - 2.58 (m, 1 H) 2.79 - 2.90 (m, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 5.05 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=9.94, 2.21 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=16.99, 2.21 Hz,1 H) 6.43 (dd, J= 16.99, 9.94 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.14 - 7.27 (m, 2 H) 7.42 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 8.16 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.40 A
21 N-(1-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.42 - 2.46 (m, 1 H) 2.74 - 2.85 (m, 1 H) 2.87 - 2.99 (m, 1 H) 5.36 (q, J=7.53 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J= 10.14, 1.97 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J= 17.01, 1.97 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J= 17.01, 10.14 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.28, 3.64 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.96 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H) [M+H]+ 298 0.79 A
22 甲基-3-((5-丙烯醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-胺基)苯甲酸酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.85 (m, 1 H) 2.51 - 2.55 (m, 1 H) 2.77 - 2.88 (m, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.95 (q, J=7.11 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=10.01, 1.83 Hz, 1 H) 6, 15 - 6.31 (m, 2 H)  6.44 (dd, J=16.64, 10.01 Hz, 1 H) 6.98 (ddd, J=8.16, 2.380, 1.00 Hz, 1 H) 7.10 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 (dd, J=8.16, 1.63 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) [M-H]- 335 1.25 A
23 N-(3-(苯甲基-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.85 (m,  1 H) 2.25 - 2.39 (m, 2 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.81 - 2.93 (m, 1 H) 3.73 - 3.87 (m, 2 H) 4.10 (br t, J=6.78 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=17,00, 2.01 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J= 17,00, 10.04 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.53 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 7.49 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 10.03 (s, 1 H) [M+H]+ 293 0.55 A
24 N-(1-((3-(三氟甲基)-苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 2,87- 2.98 (m, 1 H) 3.87 (br s, 2 H) 4.11 (br t, J=6.15 Hz, 1 H) 5.72 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=16.92, 2.01 Hz, 1 H) 6.43 (dd, J= 16.92, 10.04 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.03, 1.63 Hz, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 4 H) 7.70 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H) [M+H]+ 361 0.66 A
25 N-(1-((4-(三氟甲基)-苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68 - 1.93 (m, 1 H) 2.21 - 2.39 (m, 1 H) 2.55 (br s, 1 H) 2.62 - 2.79 (m, 1 H) 2.92 (m, 1 H) 3.87 (br s, 2 H) 4.10 (br t, J=6.15 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=10.01, 1.92 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=17.04, 1.92 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=17.04, 10.01 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.28, 1.38 Hz, 1 H) 7.54 - 7.77 (m, 5 H) 10.03 (s, 1 H) [M+H]+ 361 0.66 A
26 N-(2-(((順)-4-(三氟甲基)-環己基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.58 (m, 4 H) 1.60 - 1.81 (m, 5 H) 2.14 - 2.30 (m, 1 H) 2.55 - 2.69 (m, 2 H) 2.87 - 2.95 (m, 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 5.71 (dd, J=10.16, 2.13 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=17.00, 2.13 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=17.00, 10.16 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H) [M+H]+ 353 0.57 A
27 N-(2-(((反)-4-(三氟甲基)-環己基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 - 1.14 (m, 2 H) 1.20 - 1.38 (m, 2 H) 1.64 - 2.04 (m, 5 H) 2.10 - 2.26 (m, 1 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 3.93 - 3.10 (m, 2 H) 3.65 (quin, J=7.03 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J= 9.93, 2.13 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=16.94, 2.13 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=16.94, 9.93 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H) [M+H]+ 353 0.62 A
28 N-(2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.53 (m, 2 H) 1.65 - 1.90 (m, 5 H) 1.93 - 2.15 (m, 2 H) 2.53 - 2.81 (m, 3 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.60 (br s, 1 H) 5.71 (dd, J=10.05, 2.01 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=16.77, 2.01 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=16.77, 10.05 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H) [M+H]+ 321 0.50 A
29 N-(2-((4,4,4-三氟丁基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.71 (m, 2 H) 1.93 (br s, 1 H) 2.17 - 2.38 (m, 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 4 H) 3.01 (ddd, J=15.75, 11.610, 7.03 Hz, 2 H) 3.47 (quin, J=6.59 Hz, 1 H) 5.71 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.22 (dd, J=17.33, 2.01 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=17.33, 10.04 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H) [M+H]+ 313 0.49 A
30 N-(2-((3-氟丙基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.87 (m, 2 H) 2.54 - 2.73 (m, 5 H) 3.02 (ddd, J=15.69, 11.670, 7.03 Hz, 2 H) 3.49 (quin, J=6.71 Hz, 1 H) 4.49 (td, J=47.60, 6.36 Hz, 2 H) 5.71 (dd, J=10.03, 2.01 Hz,1 H) 6.22 (dd, J=17.07, 2.01 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=17.07, 10.03 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H) [M+H]+ 263 0.36 A
31 N-(2-((3-氟苯基)-胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69- 2.81 (m, 2 H) 3.20 - 3.29 (m, 2 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=10.06, 2.07 Hz, 1 H) 6.15 - 6.52 (m, 6 H) 7.07 (q, J=8.03 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H) [M+H]+ 297 1.24 A
32 N-(2-((3-(三氟甲基)-苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70- 2.82 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 5.72 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=16.74, 2.01 Hz, 1 H) 6.36 - 6.48 (m, 2 H) 6.76 - 6.93 (m, 3 H) 7.17 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.39 A
33 N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 1.81 (m, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.22 - 2.41 (m, 3 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.83 - 2.99 (m, 1 H) 3.56 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 4.83 - 4.92 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.14, 2.11 Hz,1 H) 6.23 (dd, J=16.99, 2.11 Hz,  1 H) 6.42 (dd, J=16.99, 10.14 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.16, 1.88 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H) [M+H]+ 314 1.28 A
34 N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.81 (m, 4 H) 1.84 - 1.98 (m, 1 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 2.80 - 2.99 (m, 1 H) 3.48 - 3.59 (m, 2 H) 4.45 (td ,J=47.72, 6.21 Hz, 2 H) 4.81 - 4.88 (m,1 H) 5.73 (dd, J=10.05, 2.04 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=16.89, 2.04 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=16.89, 10.05 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 10.07 (s, 1 H) [M+H]+ 278 1.13 A
35 N-(3-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65 - 2.14 (m, 9 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 5.00 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=10.01, 1.98 Hz, 1 H) 6.24 (dd, J=16.85, 1.98 Hz,1 H) 6.42 (dd, J=16.85, 10.01 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H) [M+H]+ 322 1.28 A
36 N-(3-(((反)-4-(三氟-甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.44 (m, 4 H) 1.77 - 1.96 (m, 3 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.20 - 2.43 (m, 2 H) 2.62 - 2.74 (m, 1 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 3.41 - 3.55 (m, 1 H) 5.01 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 5.73 (dd, J=10.14, 2.15 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=16.95, 2.15 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=16.95, 10.14 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 10.05 (s, 1 H) [M+H]+ 354 1.41 A
37 N-(3-(4-(三氟甲基)-苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.10 (m, 1 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.09, 1.93 Hz, 1 H) 5.94 - 6.00 (m, 1 H) 6.23  (dd, J= 17.00, 1.93 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=17.00, 10.09 Hz,1 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.28 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.28, 1.88 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.63 A
38 N-(3-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.53- 2.64 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.19, 2.10 Hz, 1 H) 5.79- 5.86 (m, 1 H) 6.23 (dd, J=17.06, 2.10 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=17.06, 10.19 Hz, 1 H) 6.96 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.03 (d,J=7.86 Hz, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 3 H) 7.58 (dd, J=7.86, 1.88 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 280 1.28 A
39 N-(3-(3-(三氟甲基)-苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.56- 2.65 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.04, 2.12 Hz, 1 H) 5.95- 6.01 (m, 1 H) 6.23 (dd, J=16.96, 2.12 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=16.96, 10.04 Hz, 1 H) 7.18 - 7.46 (m, 4 H) 7.50 - 7.65 (m, 2 H) 7.77 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.47 A
40 N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.07 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 2.92 - 3.08 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.14, 2.16 Hz, 1 H) 5.81 - 5.88 (m, 1 H) 6.22 (dd, J= 16.83, 2.16 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=16.83, 10.14 Hz, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 1 H) 7.58 (dd, J=8.28, 1.88 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H) [M+H]+ 316 1.67 A
41 N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 1 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 5.85 - 5.91 (m, 1 H) 6.23 (dd, J= 16.94, 2.02 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=16.94, 10.04 Hz, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 1 H) 6.85 - 6.97 (m, 2 H) 7.27 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=8.28, 1.88 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 298 1.33 A
42 N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 2.93 - 3.06 (m, 1 H) 5.73 (dd, J= 10.06, 2.02 Hz, 1 H) 5.76 - 5.82 (m, 1 H) 6.23 (dd, J= 16.93, 2.02 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=16.93, 10.06 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 - 7.20 (m, 2 H) 7.26 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.28, 1.88 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H) [M-H]- 296 1.32 A
43 N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 2.53 - 2.65 (m, 1 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.06, 1.98 Hz, 1 H) 5.89 - 5.95 (m, 1 H) 6.23 (dd, J=17.03, 1.98 Hz,1 H) 6.41 (dd, J=17.03, 10.06 Hz, 1 H) 6.70 - 6.92 (m, 3 H) 7.27 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H) [M+H]+ 316 1.37 A
44 N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 5.73 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1 H) 5.78 - 5.84 (m, 1 H) 6.23 (dd, J=17.02, 2.01 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=17.02, 10.04 Hz, 1 H) 6.99 - 7.11 (m, 1 H) 7.22 - 7.43 (m, 3 H) 7.59 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 316 1.31 A
45 N-(1-(3-(三氟甲基)-苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.13 (m, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.84 - 2.94 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 1 H) 5.76 (dd, J=9.66, 2.38 Hz, 1 H) 5.89- 5.96 (m, 1 H) 6.26 (dd, J=2.38, 17.04 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=17.04, 9.66 Hz, 1 H) 7.25 - 7.39 (m, 4 H) 7.46 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.44 A
46 N-(1-(3-(三氟-甲氧基)-苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (dddd, J=13.55, 8.530, 4.770, 3.76 Hz, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.87 (ddd, J=16.12, 8.720, 4.77 Hz, 1 H) 2.96 - 3.12 (m, 1 H) 5.76 (dd, J=10.03, 2.02 Hz, 1 H) 5.87 (dd, J=6.53, 3.51 Hz, 1 H) 6.26 (dd, J=16.87, 2.02 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=16.87, 10.03 Hz, 1 H) 6.94 (dt, J=8.28, 1.00 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 10.15 (s, 1 H) [M+H]+ 364 1.48 A
47 甲基3-[6-(丙-2-烯醯基-胺基)-2,3-二氫-1H-茚 -1-基]-氧基苯甲酸酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 5.73 (dd, J=10.23, 2.12 Hz, 1 H) 5.92 (dd, J=6.57, 4.57 Hz, 1 H) 6.23 (dd, J=17.05, 2.12 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=17.05, 10.23 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=8.25, 2.720, 1.06 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 3 H) 7.75 (d, J=1.63 Hz, 1 H) 10.12 (s, 1 H) [M+H]+ 338 1.29 A
48 N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 - 2.80 (m, 2 H)，3.20 - 3.29 (m, 2 H)，4.20 (sxt, J=6 Hz, 1 H)，5.73 (d, J=10 Hz, 1 H)，6.20 - 6.46 (m, 6 H)，7.07 (q, J=8 Hz, 1 H)，7.17 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (s, 1 H)，10.04 (s, 1 H) [M+H]+ 297 1.63 D
49 N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 - 2.81 (m, 2 H)，3.20 - 3.30 (m, 2 H)，4.20 (sxt, J=6 Hz, 1 H)，5.73 (d, J=10 Hz, 1 H)，6.21 - 6.46 (m, 6 H)，7.07 (q, J=8 Hz, 1 H)，7.17 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (s, 1 H)，10.04 (s, 1 H) [M+H]+ 297 1.63 D
50 N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (m, 2 H)，3.28 (m, 2 H)，4.27 (ddt, J=12, 7, 6, 6 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (m, 2 H)，6.76 - 6.95 (m, 3 H)，7.18 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.30 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.41 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.61 (s, 1 H)，10.05 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.80 D
51 N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76 (td, J=17, 5 Hz, 2 H)，3.21 - 3.37 (m, 2 H)，4.27 (dquin, J=7, 6, 6, 6, 6 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.37 - 6.50 (m, 2 H)，6.81 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.84 - 6.93 (m, 2 H)，7.17 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.29 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (s, 1 H)，10.03 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.85 D
52 N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (td, J=16, 5 Hz, 2 H)，3.28 (m, 2 H)，4.28 (m, 1 H)，5.73 (d, J=10 Hz, 1 H)，6.24 (d, J=17 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.63 (d, J=6 Hz, 1 H)，6.73 (d, J=8 Hz, 2 H)，7.18 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.39 (m, 3 H)，7.61 (s, 1 H)，10.03 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.38 A
53 N-(3-((3,5-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 (m, 1 H)，2.41 (m, 1 H)，2.77 (m, 1 H)，2.89 (m, 1 H)，4.98 (m, 1 H)，5.71 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.18 - 6.27 (m, 2 H)，6.32 - 6.44 (m, 3 H)，6.63 (br s, 1 H)，7.21 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.58 (m, 2 H)，10.06 (s, 1 H) [M-H]- 313 1.35 A
54 N-(1-((3-(五氟-l6-氫硫基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m, 1 H)，2.55 (m 遮蔽, 1 H)，2.80 - 3.0 (m, 2 H)，4.98 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.75 (d, J=11 Hz, 1 H)，6.26 (m, 1 H)，6.47 (m, 2 H)，6.97 (m, 2 H)，7.16 (br s, 1 H)，7.22 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.31 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.42 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.68 (s, 1 H)，10.10 (s, 1 H) [M-H]- 403 1.47 A
55 N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 (m, 1 H)，2.54 (m, 1 H)，2.83 (dt, J=16, 8 Hz, 1 H)，2.95 (ddd, J=16, 9, 4 Hz, 1 H)，5.00 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.43 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.67 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.82 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.21 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.39 (m, 3 H)，7.69 (s, 1 H)，10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.84 D
56 N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 (m, 1 H)，2.54 (m, 1 H)，2.83 (dt, J=16, 8 Hz, 1 H)，2.95 (ddd, J=16, 9, 4 Hz, 1 H)，5.00 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.43 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.67 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.82 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.21 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.39 (m, 3 H)，7.69 (s, 1 H)，10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 347 1.84 D
57 N-[(1S)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (dq, J=13, 8 Hz, 1 H)，2.55 (m 遮蔽, 1 H)，2.83 (dt, J=16, 8 Hz, 1 H)，2.95 (ddd, J=16, 9, 4 Hz, 1 H)，5.50 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.75 (d, J=5 Hz, 1 H)，6.81 (s, 1 H)，7.20 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (m, 2 H)，7.68 (s, 1 H)，8.24 (d, J=5 Hz, 1 H)，10.09 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.53 D
58 N-[(1R)-1-[[4-(三氟甲基) 吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (dq, J=13, 8 Hz, 1 H)，2.55 (m 遮蔽, 1 H)，2.83 (dt, J=16, 8 Hz, 1 H)，2.95 (ddd, J=16, 9, 4 Hz, 1 H)，5.50 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.75 (d, J=5 Hz, 1 H)，6.81 (s, 1 H)，7.20 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (m, 2 H)，7.68 (s, 1 H)，8.24 (d, J=5 Hz, 1 H)，10.09 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.53 D
59 N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83(m, 1 H)，2.57 (m, 1 H)，2.83 (dt, J=16, 8 Hz, 1 H)，2.96 (ddd, J=16, 9, 4 Hz, 1 H)，5.48 (t, J=6 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.79 (d, J=5 Hz, 1 H)，6.88 (s, 1 H)，7.21 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.41 (br d, J=7 Hz, 1 H)，7.61 (br s, 1 H)，7.68 (s, 1 H)，8.24 (d, J=5 Hz, 1 H)，10.09 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.14 A
60 N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 1 H)，2.55 (m 遮蔽, 1 H)，2.83 (m, 1 H)，2.95 (m, 1 H)，5.41 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.43 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.78 (d, J=9 Hz, 1 H)，6.93 (d, J=7 Hz, 1 H)，7.19 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.39 (t, J=9 Hz, 2 H)，7.58 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.65 (s, 1 H)，10.06 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.35 A
61 N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 (m, 1 H)，2.56 (m, 1 H)，2.84 (m, 1 H)，2.96 (m, 1 H)，5.08 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.71 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.22 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.31 (t, J=2 Hz, 1 H)，7.43 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.69 (s, 1 H)，8.08 (s, 1 H)，8.33 (d, J=2 Hz, 1 H)，10.10 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.12 A
62 N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 (dq, J=13, 8 Hz, 1 H)，2.40 (m, 1 H)，2.61 (s, 3 H)，2.77 - 3.01  (m, 2 H)，5.60 (t, J=8 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.96 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.04 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.10 (s, 1 H)，7.21 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.42 (m, 2 H)，7.69 (s, 1 H)，10.10 (s, 1 H) [M-H]- 359 1.51 A
63 N-(1-(甲基(苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (m, 1 H)，2.37 (m, 1 H)，2.54 (s, 3 H)，2.78 - 2.99 (m, 2 H)，5.51 (t, J=8 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.66 (t, J=7 Hz, 1 H)，6.92 (d, J=8 Hz, 2 H)，7.04 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.20 (dd, J=9, 7 Hz, 2 H)，7.42 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.68 (s, 1 H)，10.08 (s, 1 H) [M-H]- 291 2.96 B
64 N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (m, 1 H)，2.42 (m, 1 H)，2.62 (s, 3 H)，2.86 (m, 1 H)，2.98 (m, 1 H)，5.62 (t, J=8 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.44 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.99 - 7.08 (m, 3 H)，7.43 (br d, J=8 Hz, 1 H)，7.49 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.70 (s, 1 H)，10.10 (s, 1 H) [M-H]- 359 1.52 A
65 N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 3 H)，1.33 (s, 3 H)，1.72 (dd, J=12, 7 Hz, 1 H)，2.40 (dd, J=12, 7 Hz, 1 H)，5.05 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.33 - 6.49 (m, 2 H)，6.82 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.98 (t, J=2 Hz, 2 H)，7.17 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.29 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.45 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (s, 1 H)，10.12 (s, 1 H) [M-H]- 373 1.54 A
66 N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 3 H)，1.33 (s, 3 H)，1.74 (dd, J=12, 8 Hz, 1 H)，2.40 (dd, J=12, 7 Hz, 1 H)，5.06 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.43 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.64 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.83 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.16 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.39 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.44 (dd, J=8, 1 Hz, 1 H)，7.61 (s, 1 H)，10.12 (s, 1 H) [M-H]- 373 1.53 A
67 N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 (m, 1 H)，2.41 (m, 1 H)，2.85 (ddd, J=16, 9, 5 Hz, 1 H)，3.06 (dt, J=16, 8 Hz, 1 H)，5.14 (td, J=8, 4 Hz, 1 H)，5.78 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.27 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 2 H)，6.81 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.92 (m, 2 H)，7.28 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.37 (d, J=2 Hz, 1 H)，7.42 (dd, J=12, 2 Hz, 1 H)，10.29 (s, 1 H) [M-H]- 363 1.44 A
68 N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 (m, 1 H)，2.57 (m, 1 H)，2.87 (m, 1 H)，3.03 (m, 1 H)，5.09 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.76 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.58 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.72 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.83 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.06 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.71 (t, J=8 Hz, 1 H)，9.88 (s, 1 H) [M-H]- 363 1.43 A
69 N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (m, 1 H)，2.59 (m, 1 H)，2.81 - 3.07 (m, 2 H)，3.23 (s, 3 H)，5.08 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.57 (m, 1 H)，6.04 - 6.22 (m, 2 H)，6.72 (d, J=8 Hz, 1 H)，6.85 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.08 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.21 (s, 1 H)，7.32 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.40 (d, J=9 Hz, 2 H) [M+H]+ 361 1.48 A
70 N-(3-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 - 1.55 (m, 2 H)，1.60 - 1.94 (m, 6 H)，1.99 - 2.15 (m, 2 H)，2.37(m, 1 H)，2.66 (m, 1 H)，2.79 - 2.90 (m, 2 H)，4.17 (q, J=7 Hz, 1 H)，5.72 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.13 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.52 (br d, J=8 Hz, 1 H)，7.59 (s, 1 H)，10.02 (s, 1 H) [M+H]+ 321 0.52 A
71 N-(3-((3-(三氟甲基)環戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 (m, 1 H)，1.70 - 1.91  (m, 5 H)，2.24 (m, 1 H)，2.35 (m, 1 H)，2.68 (m, 1 H)，2.77 - 2.92  (m, 2 H)，4.17 (m, 1 H)，4.92 (t, J=6 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.18 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.53 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.64 (dd, J=5, 2 Hz, 1 H)，10.07 (br s, 1 H) [M+H]+ 340 1.34 A
72 N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.66 (m, 4 H)，1.92 (m, 1 H)，2.18 - 2.38 (m, 3 H)，2.69 (m, 1 H)，2.89 (m, 1 H)，3.53 (t, J=6 Hz, 2 H)，4.85 (t, J=6 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.19 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.49 (dd, J=9, 2 Hz, 1 H)，7.72 (s, 1 H)，10.07 (s, 1 H) [M+H]+ 328 1.32 A
73 N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54 - 1.74 (m, 2 H)，1.78 - 1.99 (m, 3 H)，2.33 (m, 1 H)，2.70 (m, 1 H)，2.89 (m, 1 H)，3.50 - 3.60 (m, 2 H)，4.86 (t, J=6 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.09 (tt, J=56, 4 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.20 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.51 (d, J=7 Hz, 1 H)，7.71 (s, 1 H)，10.07 (s, 1 H) [M+H]+ 296 1.17 A
74 N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  1.99 (m, 1 H)，2.36 (m, 1 H)，2.72 (m, 1 H)，2.92 (m, 1 H)，4.07 - 4.21 (m, 2 H)，5.09 (dd, J=6, 5 Hz, 1 H)，5.74 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.25 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.42 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.23 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.55 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.75 (s, 1 H)，10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 286 1.14 A
75 N-(3-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 (m, 1 H)，2.33 (m, 1 H)，2.52 - 2.61 (m, 2 H)，2.71 (m, 1 H)，2.90 (m, 1 H)，3.72 (m, 2 H)，4.92 (dd, J=6, 5 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.24 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.43 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.20 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.52 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.72 (s, 1 H)，10.09 (s, 1 H) [M+H]+ 300 1.18 A
76 N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (m, 1 H)，1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.74 - 2.21 (m, 4 H) 2.24 - 2.46 (m, 2 H)，2.78 (m, 1 H)，2.96 (m, 1 H)，3.24 (s, 3 H)，3.86 (br s, 1 H)，4.99 (br t, J=6 Hz, 1 H)，5.56 (br d, J=12 Hz, 1 H)，6.13 (m, 2 H)，7.13 (m, 2 H)，7.36 (m, 1 H) [M+H]+ 368 1.56  1.52 A
77 N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (m, 1 H)，2.57 (m, 1 H)，2.83 (m, 1 H)，2.98 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.84 (dd, J=7, 5 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.07 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.27 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.36 (dd, J=10, 1 Hz, 2 H)，7.58 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.74 (s, 1 H)，10.11 (s, 1 H) [M-H]- 312 1.40 A
78 N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 (m, 1 H)，2.59 (m, 1 H)，2.84 (m, 1 H)，2.98 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.90 (dd, J=6, 5 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.02 (dd, J=8, 2 Hz, 2 H)，7.12 (t, J=2 Hz, 1 H)，7.27 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.34 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.58 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.75 (s, 1 H)，10.12 (s, 1 H) [M+H]+ 314 1.39 A
79 N-(3-(間-甲苯基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 (m, 1 H)，2.27 (s, 3 H)，2.44 (m, 1 H)，2.68 (m, 1 H)，2.75 - 3.00 (m, 2 H)，5.68 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.18 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.36 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.50 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，6.61 (d, J=3 Hz, 1 H)，6.67 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.16 (s, 1 H)，7.21 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.50 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.63 (m, 1 H)，9.95 (s, 1 H) [M+H]+ 294 1.19 A
80 N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 (m, 1 H)，2.47 (s, 3 H)，2.57 (m, 1 H)，2.83 (m, 1 H)，2.98 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 3 Hz, 1 H)，5.87 (dd, J=7, 4 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.85 (m, 3 H)，7.25 (m, 2 H)，7.58 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，0.00 (d, J=9 Hz, 1 H)，10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 326 1.38 A
81 N-(3-(3-環丙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 (m, 2 H)，0.93 (m, 2 H)，1.84 - 2.05 (m, 2 H)，2.60 (m, 1 H)，2.82 (m 遮蔽, 1 H)，2.97 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.82 (t, J=6 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.63 - 6.74 (m, 2 H)，6.74 - 6.87 (m, 1 H)，7.17 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.26 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.50 - 7.69 (m, 1 H)，7.73 (s, 1 H)，10.10 (s, 1 H) [M+H]+ 320 1.44 A
82 N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (ddt, J=13, 9, 4, 4 Hz, 1 H)，2.59 (m, 1 H)，2.90 (m, 1 H)，3.05 (m, 1 H)，5.76 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.93 (dd, J=6, 3 Hz, 1 H)，6.27 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.45 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.22 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.36 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.47 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.67 (m, J=9 Hz, 2 H)，7.75 (s, 1 H)，10.17 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.43 A
83 N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (m, 1 H)，2.65 (m, 1 H)，2.93 (m, 1 H)，3.06 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H)，3.25 (s, 3 H)，5.58 (m, 1 H)，5.99 (dd, J=7, 4 Hz, 1 H)，6.05 - 6.22 (m, 2 H)，7.14 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.25 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.27 (d, J=2 Hz, 1 H)，7.48 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.68 (d, J=8 Hz, 2 H) [M+H]+ 362 1.52 A
84 N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (qd, J=9, 5 Hz, 1 H)，2.57 (m, 1 H)，2.88 (m, 1 H)，3.05 (dt, J=15, 8 Hz, 1 H)，5.76 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.94 (dd, J=7, 3 Hz, 1 H)，6.26 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.45 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.33 (m, 4 H)，7.46 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.55 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.74 (s, 1 H)，10.18 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.85 D
85 N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (ddt, J=13, 9, 4, 4 Hz, 1 H)，2.58 (m, 1 H)，2.88 (m, 1 H)，3.04 (m, 1 H)，5.76 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.94 (dd, J=6, 3 Hz, 1 H)，6.26 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.45 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.28 - 7.38 (m, 4 H)，7.46 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.55 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.74 (s, 1 H)，10.18 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.85 D
86 N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (m, 1 H)，2.63 (m, 1 H)，2.86 (m, 1 H)，3.00 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.97 (dd, J=6, 4 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.23 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.28 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.68 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.76 (s, 1 H)，10.12 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.46 A
87 N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 鏡像異構物 2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (m, 1 H)，2.64 (m, 1 H)，2.86 (m, 1 H)，3.00 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，5.97 (dd, J=7, 4 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.23 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.28 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.68 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.76 (s, 1 H)，10.12 (s, 1 H) [M+H]+ 348 1.45 A
88 N-[3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基茚烷-5-基]丙-2-烯醯胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.10 (m, 1 H)，2.61 (m, 1 H)，2.86 (m, 1 H)，3.02 (m, 1 H)，5.72 (m, 1 H)，6.22 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.40 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.56 (dd, J=7, 4 Hz, 1 H)，7.00 (d, J=9 Hz, 1 H)，7.28 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.61 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.75 (s, 1 H)，8.08 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H)，8.66 (m, 1 H)，10.07 (s, 1 H) [M+H]+ 349 1.41 A
89 N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (qd, J=9, 5 Hz, 1 H)，2.64 (m, 1 H)，2.93 (m, 1 H)，3.07 (m, 1 H)，3.25 (s, 3 H)，5.58 (m, 1 H)，6.00 (dd, J=6, 4 Hz, 1 H)，6.14 (m, 2 H)，7.14 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.27 (s, 1 H)，7.33 (m, 2 H)，7.38 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.47 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.57 (t, J=7 Hz, 1 H) [M+H]+ 362 1.53 A
90 N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.11 (m, 2 H)，5.25 (ddd, J=25, 9, 4 Hz, 1 H)，5.48 (dt, J=55, 4 Hz, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.79 (d, J=10 Hz, 1 H)，7.01 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.28 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.44 (d, J=9 Hz, 2 H)，7.59 (s, 1 H)，7.66 (d, J=8 Hz, 1 H)，10.13 (s, 1 H) [M+H]+ 365 1.34 A
91 N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (m, 1 H)，3.23 (m, 1 H)，5.26 (ddd, J=25, 10, 4 Hz, 1 H)，5.46 (dt, J=55, 4 Hz, 1 H)，5.72 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.22 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.41 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，6.56 (d, J=10 Hz, 1 H)，6.88 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.15 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.19 (s, 1 H)，7.26 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.33 (t, J=8 Hz, 1 H)，7.60 (s, 1 H)，7.64 (d, J=8 Hz, 1 H)，10.11 (s, 1 H) [M+H]+ 556 1.09 A
92 N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.06 (m, 2 H)，5.45 (m, 1 H)，5.73 (dd, J=10, 2 Hz, 1 H)，6.12 (m, 1 H)，6.23 (dd, J=17, 2 Hz, 1 H)，6.39 (dd, J=17, 10 Hz, 1 H)，7.31 (dd, J=8, 4 Hz, 3 H)，7.66 (m, 1 H)，7.74 (m, 3 H)，10.16 (s, 1 H) [M+H]+ 366 1.41 A
93 N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (d, J=7 Hz, 3 H)，2.64 (dd, J=16, 4 Hz, 1 H)，2.92 (ddt, J=10, 7, 4, 4 Hz, 1 H)，3.08 (dd, J=16, 7 Hz, 1 H)，3.24 (s, 3 H)，5.10 (dd, J=9, 7 Hz, 1 H)，5.58 (m, 1 H)，6.07 (m, 1 H)，6.14 (d, J=3 Hz, 1 H)，6.44 (d, J=9 Hz, 1 H)，6.84 (d, J=8 Hz, 1 H)，7.08 (m, 2 H)，7.11 (dd, J=8, 2 Hz, 1 H)，7.20 (d, J=2 Hz, 1 H)，7.31 (br t, J=8 Hz, 1 H)，7.36 (d, J=8 Hz, 1 H) [M+H]+ 375 1.55 A
94 N-[(順)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H, CONH)，7.84 (s, 1H, Ar)，7.52 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.33 - 7.27 (m, 1H, Ar)，7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.00 (s, 1H, ArNH)，7.00 - 6.95 (m, 1H, Ar)，6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar)，6.48 - 6.38 (m, 1H, CH2CH)，6.31 - 6.21 (m, 1H, CHCH2)，5.75 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH2)，4.89 (q, J = 7.6 Hz, 1H, CH)，4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CH)，3.39 (s, 3H, CH3)，3.01 (td, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H, CH2)，1.63 (td, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H, CH2). [M+Na]+ 399 0.95 C
95 N-[(反)-2-羥基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.11 (s, 1H, CONH)，7.64 (s, 1H, Ar)，7.40 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.02 – 7.00 (m, 2H, Ar)，6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.47 - 6.38 (m, 2H, CHCH2, NH)，6.27 - 6.22 (m, 1H, CHCH2)，5.74 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH2)，5.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H, OH)，4.62-5.91 (m, 1H, CH)，4.21-4.16 (m, 1H, CH)，3.17 (dd, J = 6.8, 16.4 Hz, 1H, CH2)，2.72 (dd, J = 5.6, 16.0 Hz, 1H, CH2) [M+Na]+ 385 0.86 C
96 N-[外消旋-(2R,3R)-2-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (s, 1H, CONH)，7.60 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.50 (s, 1H, Ar)，7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar)，7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar)，7.02 - 7.00 (m, 2H, Ar)，6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar)，6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H, NH)，6.39 (dd, J = 10.0, 17.2 Hz, 1H, CHCH2)，6.21 (dd, J = 1.6, 16.8 Hz, 1H, CHCH2)，5.71 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H, CHCH2)，5.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H, OH)，4.68 - 4.65 (m, 1H, CH)，4.22 - 4.18 (m, 1H, CH)，3.11 (dd, J = 6.8, 15.6 Hz, 1H, CH2)，2.69 (dd, J = 6.0, 15.6 Hz, 1H, CH2) [M+H]+ 363 0.86 C
TEAD- 螢光報導子分析
使用以螢光酶為基礎的基因報導子分析，應用穩定整合至不同人類腫瘤細胞株之TEAD回應的啟動子元件，以便於監測YAP1-TEAD和TAZ-TEAD活性及研究小分子之YAP1/TAZ-TEAD活性調節。使用應用GAPDH啟動子元件和穩定整合至不同人類腫瘤細胞株之螢光酶為基礎的基因報導子分析作為相對篩選對照細胞株。
將具有穩定整合的8XGTIIC-螢光酶結構(Dupont et al., Nature 2011)或GAPDH-螢光酶對照質體之腫瘤細胞株以8000個細胞/孔之密度植入96-孔盤的培養基內。在37°C，5% CO2生長箱中培養至隔夜後，以10個劑量，範圍介於1至10000 nM之上述化合物，處理48 hrs。在化合物培養後，以Bright-Glo螢光酶分析系統(Promega E2620)解離細胞並使用冷光盤式判讀儀測量螢光酶活性。
由抑制50%未經處理細胞活性的濃度得到就螢光酶活性而言之化合物的抑制活性。以非線性回歸模型於XLfit軟體分析上(IDBS, UK)測定IC50。
本發明化合物的IC50一般係低於1 µM，更特言之介於1至550 nM之間，及甚至更特言之介於1至100 nM之間，如下表所示：
實例 編號 TEAD 實例 編號 TEAD 實例 編號 TEAD
IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM)
1 72 17 ＞10000 33 170
2 38 18 213 34 2526
3 109 19 503 35 583
4 142 20 358 36 99
5 29 21 262 37 24
6 31 22 ＞10000 38 74
7 28 23 9527 39 53
8 132 24 8040 40 15
9 167 25 8236 41 87
10 44 26 ＞10000 42 29
11 37 27 ＞10000 43 140
12 55 28 4021 44 38
13 37 29 ＞10000 45 12
14 54 30 ＞10000 46 4564
15 48 31 20 47 4347
16 38 32 64
實例 編號 TEAD 實例 編號 TEAD 實例 編號 TEAD
IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM)
48 69 65 1849 82 31
49 105 66 863 83 109
50 76 67 53 84 153
51 4334 68 290 85 42
52 2822 69 349 86 134
53 57 70 5259 87 28
54 388 71 820 88 51
55 38 72 861 89 1056
56 44 73 1313 90 84
57 134 74 3687 91 209
58 216 75 4717 92 95
59 60 76 777 93 513
60 346 77 56 94 395
61 178 78 52 95 653
62 70 79 8670 96 1977
63 144 80 300    
64 806 81 117  
因此顯然，式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，具有YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄之抑制活性。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，因此可用作為YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄之抑制劑。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，因此可用作為醫藥品，尤其是YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄之抑制劑之醫藥品。
因此，根據其另外方面，本發明之主體為包括式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，或帶有醫藥上可接受酸之其加成鹽的醫藥品。
這些醫藥品係在治療上應用於治療癌症，特言之治療乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胰臟癌和肝癌，肉瘤、食道癌、頭頸癌、葡萄膜黑色素瘤或膠質瘤。
根據其另外方面，本發明係關於包括作為活性成份之式(I)，特言之式(I’)化合物的醫藥組成物。這些醫藥組成物係含有一有效劑量之至少一式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，或該化合物之醫藥上可接受鹽。
這些醫藥組成物亦可含有至少一醫藥上可接受賦形劑。
根據醫藥形式和所欲的給藥模式，該賦形劑係選自熟習本項技術者已知的常見賦形劑。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，可用於治療涉及YAP1/TAZ-TEAD或TEAD-依賴的基因轉錄抑制劑之病理。
特言之，式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，可用作為抗癌劑，特言之用於治療乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胰臟癌和肝癌，肉瘤、食道癌、頭頸癌、葡萄膜黑色素瘤或膠質瘤。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，亦可用於治療對先前的抗癌治療展現阻抗性之病患。
根據其另外方面，本發明亦提供治療上文所示之病理的方法。
因此，所描述的亦為治療癌症，特言之乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胰臟癌和肝癌，肉瘤、食道癌、頭頸癌、葡萄膜黑色素瘤和膠質瘤之方法，其係包括投予一有此需要的對象一治療上有效量之至少一式(I)，特言之式(I’)化合物，或其醫藥上可接受鹽。
式(I)化合物，特言之式(I’)之化合物，亦可用於治療對先前的抗癌治療展現阻抗性之病患的癌症治療方法中。
這些化合物可用於單一療法或與放射治療或化療組合。
Figure 110127882-A0101-11-0001-3
無。

Claims (16)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 其中 R1係選自 -        氧原子，及 -        -N(H)-基團或-N(R8)-基團， 其中R8為(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； R2係選自： -        未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -        未經取代或經一或多個R5基團取代的苯甲基基團； -        (C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團或環戊基基團，及更特言之環己基基團，該(C4-C8)環烷基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代； -        雜芳基基團，特言之吡啶基基團，該雜芳基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代； -        (C1-C6)烷基基團，特言之(C1-C4)烷基基團，該(C1-C6)烷基基團係經一或多個氟原子取代； R4係選自： -        鹵素原子，特言之氟原子或氯原子； -        未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團或三氟甲基基團； -        未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷氧基基團，特言之甲氧基基團或三氟甲氧基基團；及 -        C(O)-O-(C1-C4)烷基基團，特言之C(O)-O-甲基基團； -        (C3-C6)環烷基基團；特言之環丙基基團； -        (C1-C4)烷硫基基團；特言之甲硫基基團； -        五氟硫烷基基團； R5係選自 -        鹵素原子，特言之氟原子；及 -        未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之三氟甲基基團； R3係選自 -        氫原子，及 -        (C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； R6係選自氫原子或鹵素原子，特言之氟原子； R7係獨立地選自： -        鹵素原子，特言之氟原子； -        (C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團； -        羥基基團； -        (C1-C4) 烷氧基基團，特言之甲氧基基團； n為0、1或2； 或其醫藥上可接受鹽。
  2. 根據請求項1之化合物，其具有下式(Ia)之化合物
    Figure 03_image050
    (Ia) 或其醫藥上可接受鹽。
  3. 根據請求項1或2中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R3為氫原子。
  4. 根據請求項1至3中任一項之化合物，其中： R1為氧原子而R2係選自： -        未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -        (C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團，該環烷基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代；及 -        (C1-C5)烷基基團，特言之(C1-C4)烷基基團，該烷基基團係經一或多個氟原子取代；尤其是經CF3取代之(C1-C4)烷基基團，特言之(C2-C3)烷基基團； 或R1為-N(H)-而R2係選自： -        未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團；及 -        雜芳基基團，特言之吡啶基基團，該雜芳基基團為未經取代或經一或多個R5基團取代； 或其醫藥上可接受鹽。
  5. 根據請求項4之化合物，其中： R2係選自： -        未經取代或經一或多個R4基團取代的苯基基團； -        (C4-C8)環烷基基團，特言之環己基基團或環戊基基團，該環烷基基團係經一或多個R5基團取代，其限制條件為R1為氧原子；及 -        (C1-C5)烷基基團，特言之(C1-C4)烷基基團，該烷基基團係經一或多個氟原子取代；尤其是經CF3取代之(C1-C4)烷基基團，特言之 (C2-C3)烷基基團；其限制條件為R1為氧原子； 或其醫藥上可接受鹽。
  6. 根據請求項5之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R2為經一或多個R4基團取代的苯基基團。
  7. 根據請求項4至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R4係選自 -     鹵素原子，特言之氟原子或氯原子及更特言之氟原子；及 -     未經取代或經一或多個氟原子取代的(C1-C4)烷基基團，特言之甲基基團或三氟甲基基團。
  8. 根據請求項4至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R4係選自氟原子和三氟甲基基團。
  9. 根據請求項4至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中該R4基團係在R2苯基基團的間位及/或對位。
  10. 根據請求項4或5中任一項之化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R5係選自氟原子和三氟甲基基團。
  11. 根據請求項1之式(I)化合物，其係選自： N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (S)-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-甲基-N-(1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (S)-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(1-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3,5-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((3,4-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((4-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3,4-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3-甲氧基苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(間-甲苯基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((6-氟吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； 甲基-3-((5-丙烯醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)苯甲酸酯； N-(3-(苯甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-(((順)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-((4,4,4-三氟丁基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-((3-氟丙基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(4,4,4-三氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(4-氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((4,4-二氟環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(((反)-4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-苯氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(4-氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3,5-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(2,4-二氟苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； 3-[6-(丙-2-烯醯基胺基)-2,3-二氫-1H-1-基]氧基苯甲酸甲基酯； (S)-N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(2-((3-氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (S)-N-(2-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-(3-((3,5-二氟苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((3-(五氟-l6-氫硫基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (S)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[(1S)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基 ]丙烯醯胺； N-[(1R)-1-[[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽； N-(1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(甲基(3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(甲基(苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3,3-二甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3,3-二甲基-1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[7-氟-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-[4-氟-1-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((4,4-二氟環己基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((3-(三氟甲基)環戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-((5,5,5-三氟戊基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(4,4-二氟丁氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3,3,3-三氟丙氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-甲基-N-(1-((4-(三氟甲基)環己基)氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(4-氯苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3-氯苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(間-甲苯基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3-(甲硫基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(3-(3-環丙基苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-甲基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (S)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (S)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； (R)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[3-[[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-甲基-N-(1-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-(2-氟-3-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[2-氟-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-甲基-N-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙烯醯胺； N-[(順)-3-甲氧基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-[(反)-2-羥基-1-[3-(三氟甲基)苯胺基] 2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； N-[rac-(2R,3R)-2-羥基-3-[3-(三氟甲基)苯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙烯醯胺； 及其醫藥上可接受鹽類。
  12. 一種醫藥品，其特徵在於其係包括根據請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
  13. 一種醫藥組成物，其特徵在於其係包括根據請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽。
  14. 根據請求項1至11中任一項之式(I)化合物，係用作為抗癌劑。
  15. 根據請求項1至11中任一項之式(I)化合物，係用於治療乳癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、大腸直腸癌、膀胱癌、胰臟癌和肝癌，肉瘤、食道癌、頭頸癌、葡萄膜黑色素瘤或膠質瘤。
  16. 根據請求項1至11中任一項之式(I)化合物，係用於治療對先前抗癌治療具有阻抗性之病患。
TW110127882A 2020-07-30 2021-07-29 茚烷化合物，其製備及其治療用途 TW202220952A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20305876.3 2020-07-30
EP20305876 2020-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202220952A true TW202220952A (zh) 2022-06-01

Family

ID=72292473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110127882A TW202220952A (zh) 2020-07-30 2021-07-29 茚烷化合物，其製備及其治療用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230265047A1 (zh)
EP (1) EP4188907A1 (zh)
JP (1) JP2023535482A (zh)
CN (1) CN116057042A (zh)
AR (1) AR123084A1 (zh)
TW (1) TW202220952A (zh)
WO (1) WO2022023460A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023194310A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Sanofi Therapeutic combination of kras g12c inhibitor and tead inhibitor
TW202416958A (zh) * 2022-10-13 2024-05-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2319330A1 (fr) * 1975-07-30 1977-02-25 Lipha Nouveaux derives de l'indane
WO2015159938A1 (ja) * 2014-04-18 2015-10-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3156404A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-19 Inventiva New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma
EP3802543A1 (en) * 2018-05-31 2021-04-14 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic compounds
US20210369731A1 (en) * 2018-10-09 2021-12-02 The Regents Of The University Of California Covalent targeting of e3 ligases

Also Published As

Publication number Publication date
US20230265047A1 (en) 2023-08-24
WO2022023460A1 (en) 2022-02-03
EP4188907A1 (en) 2023-06-07
JP2023535482A (ja) 2023-08-17
CN116057042A (zh) 2023-05-02
AR123084A1 (es) 2022-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105026372B (zh) 组蛋白脱甲基酶抑制剂
TWI714951B (zh) 帽依賴性核酸內切酶抑制劑
FI61027B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat
TWI573790B (zh) 作為活化激酶抑制劑之經取代吲唑衍生物
TWI755426B (zh) 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色胺酸2,3-二加氧酶選擇性抑制劑的新穎的5或8-取代的咪唑並[1,5-a]吡啶
TWI409247B (zh) ４-取代之苯氧基苯基乙酸衍生物
TWI491595B (zh) 作為香草類化合物受體之配體之經取代苯基尿素及苯基醯胺
TW202220952A (zh) 茚烷化合物，其製備及其治療用途
CN107108593B (zh) 作为类香草素受体配体ii的基于取代的恶唑和噻唑的羧酰胺和脲衍生物
JP2011500783A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP1861359A1 (en) N-(n-sulfonylaminomethyl)cyclopropanecarboxamide derivatives useful for the treatment of pain
ZA200503995B (en) Pyridine N-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2435404A1 (en) Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2013138753A1 (en) Prodrugs of riluzole and their method of use
JP2013537535A (ja) Ｓｔａｔタンパク質の阻害剤としての、置換２−ヒドロキシ−４−（２−（フェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸類似体
US7902394B2 (en) Calcilytic compounds
CA2327188A1 (en) Calcilytic compounds and method of use
US20240217977A1 (en) Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
JP6723663B2 (ja) ヒストンデメチラーゼ阻害剤
RU2149158C1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина, обладающие активностью в отношении сердечно-сосудистой системы, и фармацевтическая композиция
JP4567596B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
TW202233604A (zh) 嘧啶化合物、組合物及其醫藥應用
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US11465991B2 (en) Pyrazole-containing macrophage migration inhibitory factor inhibitors
TW201317214A (zh) 以被芳基或n-雜芳基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體