JP6723663B2 - ヒストンデメチラーゼ阻害剤 - Google Patents

Description

＜相互参照＞
本出願は、２０１４年９月１７日に出願された米国仮出願６２／０５１，８５０号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。

癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。

本明細書では、置換されたピロロピリジン誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、ヒストンデメチラーゼでの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、７−位置にカルボン酸またはその生物学的等価体を、２−位置に第２の置換基を有する、二置換のピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環系に基づく。２−位置置換基は、様々な実施形態において、二環式のヘテロアリール基から選択される。

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは

であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^３はアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ^５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１−であり、および、
Ｒ^５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。

１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。
＜参照による組み込み＞

本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。

本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。

定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。

「アミノ」は−ＮＨ_２ラジカルを指す。

「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。

「ニトロ」は−ＮＯ_２ラジカルを指す。

「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。

「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。

「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。

「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。

「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨを指す。

「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ_２ラジカルを指す。

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１乃至１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ_１−Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ_１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ_５−Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ_２−Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ_３−Ｃ_５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。

「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から得られるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接の単結合または直鎖あるいは分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。

「アラルキル」は、式−Ｒ^ｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなどの上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

「アラルケニル」は、式−Ｒ^ｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。

「アラルキニル」は、式−Ｒ^ｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒ^ｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。

「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは例えばメチレン、エチレンなどの上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。

「カルボシクリル」は、縮合した環系または架橋した環系を含み得る、炭素原子と水素原子のみからなり、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。

「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

「フルオロアルキル」は、１つ以上のフルオロラジカル、上に定義されるように例えばトリフルオロメチルジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。

「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。

「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。

「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここでヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒ^ｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｂ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｏ−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、および−Ｒ^ｂ−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ^ｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒ^ｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。

「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。

「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

「ヘテロアリールアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒ^ｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒ^ｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。

本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。

本明細書で開示された化合物は、１つ以上の不斉中心を含むこともあるともに、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることもある。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子からの同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：

「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される出来事または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が出来事または状況が生じた際の例と、出来事または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。

「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持し、生物学的またはそれ以外の方法で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解すること」は交換可能に使用されている。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を指すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．， Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ （１９８５）， ｐｐ．７９， ２１ ２４ （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。

プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で提供され、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。

用語「プロドラッグ」は、哺乳動物の被験体に投与される際に生体内で活性化合物を放出する、任意の共有結合された担体も含むことも目的としている。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、アルデヒドプロドラッグ、またはアルデヒドに等価なプロドラッグ前駆体のインビボ酸化によって得られる。以下に例証されるように、アルデヒドに等価なプロドラッグ前駆体はインビボでアルデヒドプロドラッグに転換される。アルデヒドプロドラッグのインビボの酸化により、本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物が得られる。アルデヒドに等価なプロドラッグ前駆体は、イミン、ヒドラゾン、オキシムなどのアルデヒド誘導体である。

置換されたピロロピリジン誘導体化合物
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピロロピリジン誘導体化合物が本明細書で記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つこともある。

１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは

であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^３はアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ^５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１−であり、および、
Ｒ^５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供する。そこではＲ^１は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^１はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^１はメチルである。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^２は水素である。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）である：

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）である：

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^３はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^３はメチルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^３は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^３はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^３は以下からなる群から選択される：

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はクロロまたはフルオロである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は−ＣＦ_３である。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はアルコキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はメトキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４は−ＯＣＦ_３である。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はカルボシクリルである。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ヘテロシクリルは以下からなる群から選択される：

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はＸ−Ｒ^５である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは−Ｓ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは−ＮＲ^１−であり、および、Ｒ^１はメチルである。

別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^５はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、または炭素環で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^５はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシまたは炭素環で随意に置換されたピリジニルである。

１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
Ｒ^２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは

であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ^５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１−であり、および、
Ｒ^５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、

である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、

である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、

である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、

である。

別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はＸ−Ｒ^５である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ^４はＸ−Ｒ^５であり、Ｘは−ＮＲ^１−であり、および、Ｒ^５はアリールである。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような式（Ｉ）の化合物は、表１で提供される構造を有する。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は表２で提供される化合物から選択される。

置換されたピロロピリジン誘導体化合物の調製物
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｆｌｕｋａ）， Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ． （Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ， ＵＫ）， Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ， Ｕ．Ｋ．）， ＢＤＨ Ｉｎｃ． （Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｃａｎａｄａ）， Ｂｉｏｎｅｔ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ． （Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ， ＰＡ）， Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ， ＮＹ）， Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹ）， Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ． （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ， ＰＡ）， Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， ＵＫ）， Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｌｏｇａｎ， ＵＴ）， ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ， ＣＡ）， Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｗｉｎｄｈａｍ， ＮＨ）， Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｌｔｄ． （Ｃｏｒｎｗａｌｌ， Ｕ．Ｋ．）， Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｏｒｅｍ， ＵＴ）， Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ， Ｉｎｃ． （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ， ＣＮ）， Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ （Ｈｏｕｓｔｏｎ， ＴＸ）， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）， Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ （Ｈａｎｏｖｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ， Ｉｎｃ． （Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ， ＮＪ）， ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ （Ｐｏｒｔｌａｎｄ， ＯＲ）， Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）， ａｎｄ Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ， Ｉｎｃ． （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ）を含む標準の民間ソースから得られる。

当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５； Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５； Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４； Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２； Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１； Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９； Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０； Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ； “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ； ａｎｄ “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。

特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡されたい）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２である。

置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、模式図１−３で以下に記載される一般的な合成ルートによって調製される。

模式図１を参照すると、置換されたインダゾールＡがＲ^１−Ｘで選択的にアルキル化されることで、化合物Ｂが得られる（Ｃｈｅｕｎｇ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００３， ４０９３を参照）。塩基の存在下で化合物Ｂをヨード化することで化合物Ｃが得られる。代替的に、塩基の存在下で化合物Ａをヨード化することで化合物Ｄが得られる。化合物ＤをＲ^１−Ｘでアルキル化することで、化合物Ｅ（多）と化合物Ｃ（少）の混合物が得られる。

模式図２を参照すると、薗頭カップリング条件下でＴＭＳアセチレンを使用して、化合物Ｆをアセチレン化合物Ｇに変換し、その後、ＴＢＡＦを用いてＴＭＳ脱保護した。化合物Ｇとハロ−インダゾールＣを薗頭カップリング条件下で化合物Ｈに変換させる。化合物Ｈを塩基と銅の存在下で加熱して化合物Ｊに環化する。化合物Ｊを塩基条件下で加水分解して化合物Ｋを得る。

模式図３を参照すると、薗頭カップリング条件下でＴＭＳアセチレンを使用して、化合物Ｆをアセチレン化合物Ｇに変換し、その後、ＴＢＡＦを用いてＴＭＳ脱保護した。化合物Ｇとハロ−インダゾールＥを薗頭カップリング条件下で化合物Ｌに変換させる。化合物Ｌを塩基と銅の存在下で加熱して化合物Ｍに環化する。化合物Ｍを塩基条件下で加水分解して化合物Ｎを得る。

上記の反応手順または模式図の各々において、様々な置換基を本明細書で教示される他の様々な置換基の中から選択されてもよい。

医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、選択された投与経路や、例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切か許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされ、当該文献の開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

これに応じて、本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピロロピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。

１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。

ある実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で形成される汚染性の中間体または副産物などの他の有機的な小さな分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で実質的に純粋である。

適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。例えば、薬学のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ （２００５）を参照）。

本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピロロピリジン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および投与量を決定するために当業者が用いる他の因子に依存して異なり得る。

医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるような治療される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。

経口量は典型的には１日当たり１〜４回またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲で変動し得る。

ヒストンデメチラーゼ
染色質は染色体を構築するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。

タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基でのメチル化によって翻訳後に修飾可能であるか、あるいはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、またはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化可能である。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じることが広く知られており、こうした反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， （２００３） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１６：２１１７−２１２４； Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２００５） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｇｅｎｅｔ． Ｄｅｖ． １５：１６３−１７６）。

一般に転写活性化と相関するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化または抑制をもたらすか否かは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリシン残基がモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化されるか否か）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上でのメチル化は、遺伝子サイレンシングに連結されるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上でのメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関連付けられる。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位を示すが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化はエンハンサー配列に関連付けられる。

「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。いくつかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−および／またはトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質および／またはオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質および／またはクロマチン上で作用することができる。

最初に発見されたリジンデメチラーゼはリジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であり、これは補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化およびジメチル化したＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。ヒストンデメチラーゼを含む第２クラスのＪｕｍｏｎｊｉＣ（ＪｍｊＣ）ドメインは予測されていたものであり、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを発見したときに確認され、ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を含むＪｍｊＣドメインと名付けられた。

より多くのＪｍｊＣドメインを含有するタンパク質がその後同定され、これらは系統発生的に７つのサブファミリー：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみに分けることができる。

ＪＭＪＤ２ファミリー
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリ−メチル化およびジメチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化することが知られているヒストン−デメチラーゼのファミリーであり、最初に特定されたヒストン・トリ−メチル・デメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーの異所的発現は、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを劇的に低下させることが分かったが、一方でモノ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを増加させ、これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全体的なレベルを低下させた。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２Ｃおよびその同族体ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、およびＪＭＪＤ２Ｅを含む。Ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＴｄｒの配列を含む。

ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４Ｃとしても知られているＪＭＪＤ２Ｃは、トリメチル化されたＨ３Ｋ９およびＨ３Ｋ３６を脱メチル化することが知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストンの脱メチル化は、鉄とα−ケトグルタル酸に依存してヒドロキシル化反応によって生じ、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸の酸化的脱炭酸により、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルが生成され、フェリルはその後、ホルムアルデヒドを放出してリジンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化する。ＪＭＪＤ２Ｃは、核受容体ＰＰＡＲγによって脂肪生成の調整（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の調整に関与すると知られている。

ＪＡＲＩＤファミリー
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、およびＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）とＪＡＲＩＤ２サブファミリー中のタンパク質、同様に、それらのホモログを含む。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載とリストは、Ｋｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ７：７１５−７２７で見られる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、以下のいくつかの保存されたドメインを含有している：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＣ_５ＨＣ２のジンクフィンガー（ｚｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒ）。

ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、最初に網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして発見された。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しつつ細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａの抑止は細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌において過剰発現されることが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失はネズミ癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。加えて、様々な研究により、網膜芽細胞腫結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失がＲｂ１またはＭｅｎ１を欠いたマウスで腫瘍形成を抑えることが実証され （Ｌｉｎ ｅｔａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， Ａｕｇｕｓｔ １６， ２０１１， １０８（３３），１３３７９−８６； ｄｏｉ： １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、ＲＢＰ２阻害性医薬品は抗癌活性を有するという結論が導き出された。

ＫＤＭ５ＢやＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調節した遺伝子を発見するための実験で最初に見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）が、正常な成人組織において見られた。加えて、浸潤性腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かった。加えて、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方）においてアップレギュレートされることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、および１４−３−３σといった癌抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。

追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にヒストン−デメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害する方法がある。

追加の実施形態では、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここで、ヒストン−デメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここで、ヒストン−デメチラーゼ酵素はＪＭＪＤ２Ｃである。

処置の方法
一般に、または１つ以上の特異的な標的遺伝子に関して、細胞または被験体における脱メチル化を調節する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、限定なく、以下を含む様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の癌化事象；脱毛；または性分化。例えば、特別の実施形態では、本発明は、ＪｍｊＣドメインを含むデメチラーゼ（例えば、ＪＭＪＤ２Ｃタンパク質などのヒストン−デメチラーゼ）の活性を調節することにより被験体のヒストンのメチル化および／または脱メチル化によって調節した疾患を処置する方法を提供する。

追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法がある。

さらなる実施形態では、被験体の癌を処置する方法があり、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選択される。

追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、ここで、腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。

追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、ここで、腫瘍は多発性内分泌腫瘍症１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。

他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。

１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐＭ、δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
調製物１ａ：メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩

メチル３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸塩（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、４０°Ｃで夜通し撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタンに溶かし、ろ過した。濾液を濃縮してＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再度溶かした。混合物を０°Ｃに冷まし、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．３５ｍＬ）を液滴で加え、反応を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜５／１）によって精製することで、黄色の固形物として１．１ｇ（６２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２， １７７；Ｆｏｕｎｄ， １７７．
調製物１ｂ：３−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｉ２（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を分量ごとに加えた。反応を１６時間室温で撹拌した。完了後、反応をＮａＨＣＯ_３（飽和した２０ｍＬ）でクエンチし、内容物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として１．１９ｇの表題化合物（７４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＩＮ_２Ｏ， ２８９；Ｆｏｕｎｄ， ２８９．
調製物１ｃ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（４３２ｍｇ、１．５０ミリモル）、メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２ｍｌ）で満たされた丸底フラスコを、２分間にわたって窒素でパージし、１６時間にわたって４０°Ｃで撹拌した。反応をろ過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製することで、茶色の固形物として１５４ｍｇの表題化合物（３０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７．
調製物１ｄ：メチル２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−［２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩（１５４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ_３（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で満たされた丸底フラスコを窒素でパージし、１２０°Ｃで１２時間撹拌した。反応を真空内で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り込み、ろ過した。濾液を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色の固形物として２０ｍｇの表題化合物（１３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３， ３３７；Ｆｏｕｎｄ， ３３７．
実施例１：２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）で満たされた丸底フラスコを３時間室温で撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で６〜７に調節し、沈殿物をろ過した。固形物をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させることで、オレンジ色の固形物として１３ｍｇの表題化合物（６８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．１１ （３Ｈ，ｓ）， ４．２５ （３Ｈ，ｓ）， ７．２３ （１Ｈ，Ｊ＝ ９．３ Ｈｚ，ｄ）， ７．５０−７．５３ （２Ｈ，ｍ）， ７．８３ （１Ｈ，Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ，ｄ）， ８．４５−８．４９ （２Ｈ，ｍ）， １２．７９ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８０４分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３， ３２３；Ｆｏｕｎｄ， ３２３．
調製物２ａ：５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−メトキシ−インダゾール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_４Ｏ（ＣＨ_３）_３（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間室温で撹拌した。飽和したＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として０．６４ｇの表題化合物（５９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ， １６３；Ｆｏｕｎｄ， １６３．
調製物２ｂ：３−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

調製物１ｂのための手順にしたがって５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから７０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_９ＩＮ_２Ｏ， ２８９；Ｆｏｕｎｄ， ２８９．
実施例２：２−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１（調製物１ｃ、調製物１ｄ、実施例１）の調製のための作業手順にしたがって調製物２ｂから出発して＜１０％の全収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．７８ （３Ｈ，ｓ）， ４．２２ （３Ｈ，ｓ）， ６．９７−７．０１ （２Ｈ，ｍ）， ７．１２ （１Ｈ，ｓ）， ７．５９−７．６３ （２Ｈ，ｍ）， ８．５５−８．５７ （１Ｈ，ｍ）， １１．６２ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＴＦＡ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８５３分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_３， ３２３；Ｆｏｕｎｄ， ３２３．
調製物３ａ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＣＮ）_２Ｃｌ_２（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、８０°Ｃで夜通し撹拌した。反応をろ過し、濃縮し、濾液をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜２／１）によって精製することで、黄色の固形物として３００ｍｇの表題化合物（８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１．
調製物３ｂ：メチル２−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物３ａ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ_３（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、１２０°Ｃで１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタンに溶かしてろ過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、６５ｍｇの表題化合物（３８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．９９ （３Ｈ，ｓ）， ４．２７ （３Ｈ，ｓ）， ７．１５−７．２１ （２Ｈ，ｍ）， ７．７０−７．８２ （３Ｈ，ｍ）， ８．６２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， １１．８６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．９３０分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１．
実施例３：２−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

メタノール（１ｍＬ）中の調製物３ｂ（０．１６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物を１５分間６０°Ｃで加熱した。溶液を室温まで冷まし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３〜４に調節した。結果として生じた沈殿物をろ過によって集め、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させることで、２０ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．２７ （３Ｈ，ｓ）， ７．１５−７．１９ （２Ｈ，ｍ）， ７．６８−７．８０ （３Ｈ，ｍ）， ８．６０ （１Ｈ，ｓ）， １１．８２ （１Ｈ，ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．４８２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３２７；Ｆｏｕｎｄ， ３２７．
調製物４ａ：メチル３−アミノ−２−｛２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物３ａのための手順にしたがって、３−ヨード−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾールから８５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２， ３７５；Ｆｏｕｎｄ， ３７５．
調製物４ｂ：メチル２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物３ｂのための手順にしたがって調製物４ａから４３％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．０１ （３Ｈ，ｓ）， ４．３２ （３Ｈ，ｓ）， ７．３０ （１Ｈ，ｓ）， ７．５５−７．５９ （１Ｈ，ｍ）， ７．７１−７．７３ （１Ｈ，ｍ）， ７．９３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．３ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ，ｓ）， ８．６２−８．６４ （１Ｈ，ｍ）， １１．９７ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．７６６分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２， ３７５；Ｆｏｕｎｄ， ３７５．
実施例４：２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例３の手順にしたがって調製物４ｂから７０％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．３１ （３Ｈ，ｓ）， ７．２６ （１Ｈ，ｓ）， ７．５６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ，ｓ）， ８．５９−８．６３ （１Ｈ，ｍ）， １１．９１ （１Ｈ，ｓ）， １３．８１ （１Ｈ，ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．３７１分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２， ３６１；Ｆｏｕｎｄ， ３６１．
調製物５ａ：メチル３−アミノ−２−｛２−［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物３ａのための手順にしたがって、３−ヨード−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾールから７９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３， ３９１；Ｆｏｕｎｄ， ３９１．
調製物５ｂ：メチル２−［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物３ｂのための手順にしたがって調製物５ａから６６％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．９９ （３Ｈ，ｓ）， ４．２９ （３Ｈ，ｓ）， ７．２２ （１Ｈ，ｓ）， ７．３２−７．３４ （１Ｈ，ｍ）， ７．６３ （１Ｈ，ｓ）， ７．７１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．６２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， １１．８６ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．８５７分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３， ３９１；Ｆｏｕｎｄ， ３９１．
実施例５：２−［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例３の手順にしたがって調製物５ｂから８８％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ４．２９ （３Ｈ，ｓ）， ７．１９ （１Ｈ，ｓ）， ７．３１−７．３３ （１Ｈ，ｍ）， ７．６３−７．６８ （２Ｈ，ｍ）， ７．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， １１．８２ （１Ｈ，ｓ）， １３．８３ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６１０分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_３， ３７７；Ｆｏｕｎｄ， ３７７．
調製物６ａ：メチル３−アミノ−２−［２−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物３ａのための手順にしたがって５−シクロプロピル−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから８１％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２， ３４７；Ｆｏｕｎｄ， ３４７．
調製物６ｂ：メチル２−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物３ｂのための手順にしたがって調製物６ａから４０％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ０．７６−０．７８ （２Ｈ，ｍ）， ０．９８−１．０２ （２Ｈ，ｍ）， ２．０２−２．０４ （１Ｈ，ｍ）， ４．０８ （３Ｈ，ｓ）， ４．３７ （３Ｈ，ｓ）， ７．０６−７．１３ （２Ｈ，ｍ）， ７．１２ （１Ｈ，ｓ）， ７．５２ （１Ｈ，ｓ）， ７．６６−７．７１ （１Ｈ，ｍ）， ８．６６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， ９．９４ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．９７２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２， ３４７；Ｆｏｕｎｄ， ３４７．
実施例６：２−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例３の手順にしたがって調製物６ｂから８５％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．６９−０．７１ （２Ｈ，ｍ）， ０．９１−０．９４ （２Ｈ，ｍ）， ２．０１−２．０４ （１Ｈ，ｍ）， ４．２４ （３Ｈ，ｓ）， ７．０４−７．１２ （２Ｈ，ｍ）， ７．４１ （１Ｈ，ｓ）， ７．５７−７．６５ （２Ｈ，ｍ）， ８．５７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， １１．６４ （１Ｈ，ｓ）， １３．７６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６１２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２，３３３；Ｆｏｕｎｄ，３３３．
実施例７：２−（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１（調製物１ｃ、調製物１ｄ、実施例１）の調製のための作業手順にしたがって６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから出発して＜１０％の全収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．３６ （３Ｈ，ｓ）， ６．６６ （１Ｈ，ｓ）， ７．０６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ，ｓ）， ７．９２ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３２７；Ｆｏｕｎｄ， ３２７．
調製物８ａ：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール

ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６−クロロ−インダゾール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（４．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和したＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）クエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４上に乾燥させ、ろ過して、濾液を濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、赤い固形物として３．９ｇの表題化合物（７１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＩＮ_２， ２７９；Ｆｏｕｎｄ， ２７９．
調製物８ｂ：６−クロロ−１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
調製物８ｃ：６−クロロ−２−エチル−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール

アセトニトリル（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１１ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１１ｇ、８ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０°Ｃで夜通し撹拌した。反応をろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製することで、黄色の固形物として２つの生成物を得た。６−クロロ−１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８６６ｍｇ、６０％）：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＩＮ_２， ３０７；Ｆｏｕｎｄ， ３０７．６−クロロ−２−エチル−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ、１８％）：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＩＮ_２， ３０７；Ｆｏｕｎｄ， ３０７．
調製物８ｄ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物８ｃから８０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３５５；Ｆｏｕｎｄ， ３５５．
調製物８ｅ：メチル２−（６−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物８ｄから１１％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．５７ （３Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ｔ）， ４．０８ （３Ｈ，ｓ）， ４．６４−４．７０ （２Ｈ，ｍ）， ７．１０ （１Ｈ，ｓ）， ７．１７−７．１９ （１Ｈ，ｍ）， ７．７２−７．７４ （２Ｈ，ｍ）， ７．８４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．１４４分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３５５；Ｆｏｕｎｄ， ３５５．
実施例８：２−（６−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物８ｅから６４％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．４５ （３Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ｔ）， ４．５６−４．５８ （２Ｈ，ｍ）， ７．１３−７．１５ （２Ｈ，ｍ）， ７．６８−７．７２ （２Ｈ，ｍ）， ７．８２ （１Ｈ，ｓ）， ８．６２ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， １１．９３ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８７２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１．
調製物９ａ：６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
調製物９ｂ：６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール

調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、（ヨードメチル）シクロプロパンと６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール：（６１％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１０ＣｌＩＮ_２， ３３３；Ｆｏｕｎｄ， ３３３．６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール：（１９％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１１Ｈ_１０ＣｌＩＮ_２， ３３３；Ｆｏｕｎｄ， ３３３．
調製物９ｃ：メチル３−アミノ−２−｛２−［６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物９ｂから８２％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３８１；Ｆｏｕｎｄ， ３８１．
調製物９ｄ：メチル２−［６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物９ｃから３１％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．３０−０．３２ （２Ｈ，ｍ）， ０．５４−０．５６ （２Ｈ，ｍ）， １．３４−１．３７ （１Ｈ，ｍ）， ４．０８ （３Ｈ，ｓ）， ４．５１ （２Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，ｄ）， ７．１１ （１Ｈ，ｓ）， ７．１７ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ，ｄ）， ７．７１−７．７３ （２Ｈ，ｍ）， ７．８４−７．８５ （１Ｈ，ｍ）， ８．６０ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．２３８分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３８１；Ｆｏｕｎｄ， ３８１．
実施例９：２−［６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物９ｄから７３％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．２４−０．２８ （２Ｈ，ｍ）， ０．４３−０．４７ （２Ｈ，ｍ）， １．２４−１．２９ （１Ｈ，ｍ）， ４．４５ （２Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，ｄ）， ７．１５−７．１９ （２Ｈ，ｍ）， ７．６９−７．７４ （２Ｈ，ｍ）， ７．８６ （１Ｈ，ｓ）， ８．６４ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ）， １２．０３ （１Ｈ，ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．７４１分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３６７；Ｆｏｕｎｄ， ３６７．
調製物１０ａ：５−クロロ−３−ヨード−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
調製物１０ｂ：５−クロロ−３−ヨード−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール

調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩と５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。５−クロロ−３−ヨード−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール（３９％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＩＮ_３， ３７６；Ｆｏｕｎｄ， ３７６．５−クロロ−３−ヨード−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール（２１％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＩＮ_３， ３７６；Ｆｏｕｎｄ， ３７６．
調製物１０ｃ：メチル３−アミノ−２−（２−｛５−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１０ｂから６９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２， ４２４；Ｆｏｕｎｄ， ４２４．
調製物１０ｄ：メチル２−｛５−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１０ｃから３５％の収率で表題化合物を調製した。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２， ４２４；Ｆｏｕｎｄ， ４２４．
実施例１０：２−｛５−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１０ｄから６９％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ）：δ １．７５ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）， ２．７１ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）， ３．５６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．８２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ，ｓ）， ７．３７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７５−７．８１ （２Ｈ，ｍ）， ８．６０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２， ４１０；Ｆｏｕｎｄ， ４１０．
調製物１１ａ：６−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ_２Ｃｌ_２（０．５８ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間室温で撹拌した。２ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を加え、反応をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として１．１ｇの表題化合物（９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＢｒＣｌＮ_２， ２４５；Ｆｏｕｎｄ， ２４５．
調製物１１ｂ：３−クロロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン

トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−アニリン（６２７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（６４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１２０°Ｃで夜通し撹拌した。反応物をろ過して濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）による精製により、黄色の固形物として２２２ｍｇの表題化合物（２０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_３， ２７２；Ｆｏｕｎｄ， ２７２．
調製物１１ｃ：メチル３−アミノ−２−（２−｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の調製物１１ｂ（４０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＣＮ）_２Ｃｌ_２（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（８２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１１０°Ｃで夜通し撹拌した。反応をろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製することで、黄色の固形物として３０８ｍｇの表題化合物（５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２， ４１２；Ｆｏｕｎｄ， ４１２．
調製物１１ｄ：メチル２−｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物３ｂのための手順にしたがって調製物１１ｃから１５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２， ４１２；Ｆｏｕｎｄ， ４１２．
実施例１１：２−｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１１ｄから８７％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．３４ （３Ｈ，ｓ）， ４．２１ （３Ｈ，ｓ）， ６．８０−６．８４ （１Ｈ，ｍ）， ６．９０−６．９５ （１Ｈ，ｍ）， ６．９９−７．０２ （２Ｈ，ｍ）， ７．０７ （１Ｈ，ｓ）， ７．１５ （１Ｈ，ｓ）， ７．２４−７．２９ （２Ｈ，ｍ）， ７．５６−７．５９ （２Ｈ，ｍ）， ８．５０ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， １１．５２ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＴＦＡ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．４４９分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２， ３９８；Fｏｕｎｄ， ３９８．
調製物１２ａ：７−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

調製物１１ａのための基本手順にしたがって７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから８７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＢｒＣｌＮ_２， ２４５；Ｆｏｕｎｄ， ２４５．
調製物１２ｂ：３−クロロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−アミン

調製物１１ｂのための基本手順にしたがって調製物１２ａから２９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮ_３， ２７２；Ｆｏｕｎｄ， ２７２．
調製物１２ｃ：メチル３−アミノ−２−（２−｛２−メチル−７−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１１ｃのための基本手順にしたがって調製物１２ｂから３７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２， ４１２；Ｆｏｕｎｄ， ４１２．
調製物１２ｄ：メチル２−｛２−メチル−７−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物３ｂのための手順にしたがって調製物１２ｃから２０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２， ４１２；Ｆｏｕｎｄ， ４１２．
実施例１２：２−｛２−メチル−７−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１２ｄから８７％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．４６ （３Ｈ，ｓ）， ４．２４ （３Ｈ，ｓ）， ６．７７−６．８４ （３Ｈ，ｍ）， ７．０４−７．２１ （５Ｈ，ｍ）， ７．５４−７．５９ （２Ｈ，ｍ）， ８．５１ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．５ Ｈｚ，ｄ）， １１．５６ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．５３１分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２， ３９８；Ｆｏｕｎｄ， ３９８．
調製物１３ａ：メチル２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

メチル３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸塩（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ_４（１２０ｍｇ）、および酢酸（８５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中で組み合わせ、反応混合物を１０分間窒素でパージした。Ｐｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＫ_３ＰＯ_４（２７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封して１６時間１２０°Ｃで加熱した。反応を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む２０−６５％のＡＣＮ／水）によって精製することで、３６ｍｇの表題化合物（１２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２， ３０７；Ｆｏｕｎｄ， ３０７．
実施例１３：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の手順にしたがって調製物１３ａから７２％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ_２， ２９３；Ｆｏｕｎｄ， ２９３．
実施例１４：２−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１（調製物１ｃ、調製物１ｄ、実施例１）の調製のための作業手順にしたがって５−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾールから出発して＜１０％の全収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．１９ （３Ｈ，ｓ）， ７．３５−７．４５ （３Ｈ，ｍ）， ７．８０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ９．１， ４．２ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．２５−８．３２ （２Ｈ，ｍ）， １１．０５ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＴＦＡ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８５３分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１ＦＮ_４Ｏ_２， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１．
調製物１５ａ：６−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
調製物１５ｂ：６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、ヨードメタンと６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：（６１％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＣｌＩＮ_２， ２９３；Ｆｏｕｎｄ， ２９３．６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール：（２２％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＣｌＩＮ_２， ２９３；Ｆｏｕｎｄ， ２９３．
調製物１５ｃ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１５ａから９６％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１．
調製物１５ｄ：メチル２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１５ｃから６％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ４．２０ （３Ｈ，ｓ）， ４．２４ （３Ｈ，ｓ）， ７．４０−７．４６ （２Ｈ，ｍ）， ７．８５ （１Ｈ，ｓ）， ８．０３ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ，ｄ）， ８．１６ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，ｄ）， ８．６４ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度〉９５％、Ｒｔ＝４．３８８分である：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１．
実施例１５：２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１６ｄから６７％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．１８ （３Ｈ，ｓ）， ７．３１−７．３４ （１Ｈ，ｍ）， ７．４８−７．５０ （１Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．６３ （１Ｈ，ｍ）， ７．９８−８．００ （１Ｈ，ｍ）， ８．３１−８．３３ （１Ｈ，ｍ）， ８．５３−８．５５ （１Ｈ，ｍ）， １０．４９ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９５２分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３２７；Ｆｏｕｎｄ， ３２７．
調製物１６ａ：６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
調製物１６ｂ：６−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール

調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、ヨードメタンと６−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：（６１％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＦＩＮ_２， ２７７；Ｆｏｕｎｄ， ２７７．６−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール：（２０％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_８Ｈ_６ＦＩＮ_２， ２７７；Ｆｏｕｎｄ， ２７７．
調製物１６ｃ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１６ａから９０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏ_２， ３２５；Ｆｏｕｎｄ， ３２５．
調製物１６ｄ：メチル２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１６ｃから８％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．０３ （３Ｈ，ｓ）， ４．１６ （３Ｈ，ｓ）， ７．１８−７．２１ （１Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．７０ （２Ｈ，ｍ）， ８．２９−８．３３ （１Ｈ，ｍ）， ８．５５−８．５８ （１Ｈ，ｍ）， １０．７５ （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．１５０分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏ_２， ３２５；Ｆｏｕｎｄ， ３２５．
実施例１６：２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１６ｄから６７％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ４．１５ （３Ｈ，ｓ）， ７．１９−７．２１ （１Ｈ，ｍ）， ７．５０ （１Ｈ，ｓ）， ７．５９ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ，ｄ）， ７．６８ （１Ｈ，Ｊ＝ １０．４ Ｈｚ，ｄ）， ８．３３−８．３６ （１Ｈ，ｍ）， ８．５３ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， １０．４２ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８０９分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１１ＦＮ_４Ｏ_２， ３１１；Ｆｏｕｎｄ， ３１１．
調製物１７ａ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物８ｂから４５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３５５；Ｆｏｕｎｄ， ３５５．
調製物１７ｂ：メチル２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１７ａから１３％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ １．６２ （３Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ｔ）， ４．１８ （３Ｈ，ｓ）， ４．６１−４．６３ （２Ｈ，ｍ）， ７．３９−７．４１ （２Ｈ，ｍ）， ７．８５ （１Ｈ，ｓ）， ７．９８ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ，ｄ）， ８．１２ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， ８．６１ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．６２８分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３５５；Ｆｏｕｎｄ， ３５５．
実施例１７：２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１７ｂから７１％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．４８ （３Ｈ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ｔ）， ４．５９−４．６０ （２Ｈ，ｍ）， ７．３４ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，ｄ）， ７．５０ （１Ｈ，ｓ）， ７．６６ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ，ｄ）， ８．０５ （１Ｈ，ｓ）， ８．３１ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，ｄ）， ８．５７ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ，ｄ）， １０．６６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．１１５分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３４１；Ｆｏｕｎｄ， ３４１．
調製物１８ａ：メチル３−アミノ−２−｛２−［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物９ａから９０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３８１；Ｆｏｕｎｄ， ３８１．
調製物１８ｂ：メチル２−［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１８ａから１６％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ０．５２−０．５６ （２Ｈ，ｍ）， ０．６４−０．６８ （２Ｈ，ｍ）， １．４６−１．４８ （１Ｈ，ｍ）， ４．１１ （３Ｈ，ｓ）， ４．４０ （２Ｈ，Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，ｄ）， ７．２８ （１Ｈ，ｓ）， ７．３１−７．３３ （１Ｈ，ｍ）， ７．７１−７．７７ （２Ｈ，ｍ）， ８．１２ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，ｄ）， ８．４８ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．８４８分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３８１；Ｆｏｕｎｄ， ３８１．
実施例１８：２−［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１８ｂから６０％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ０．４７−０．５４ （４Ｈ，ｍ）， １．３８−１．４２ （１Ｈ，ｍ）， ４．４６ （２Ｈ，Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，ｄ）， ７．３１−７．３４ （１Ｈ，ｍ）， ７．５０ （１Ｈ，ｓ）， ７．６０ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， ８．０８ （１Ｈ，ｓ）， ８．３３ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，ｄ）， ８．５４ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， １０．４５ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．２０９分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_２， ３６７；Ｆｏｕｎｄ， ３６７．
調製物１９ａ：６−クロロ−３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール
調製物１９ｂ：６−クロロ−３−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾール

調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンと６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−クロロ−３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール：（６０％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_５ＣｌＦ_３ＩＮ_２， ３６１；Ｆｏｕｎｄ， ３６１．６−クロロ−３−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾール：（２０％）。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_５ＣｌＦ_３ＩＮ_２， ３６１；Ｆｏｕｎｄ， ３６１．
調製物１９ｃ：メチル３−アミノ−２−｛２−［６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１９ａから７８％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_２， ４０９；Ｆｏｕｎｄ，４０９．
調製物１９ｄ：メチル２−［６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１９ｃから１３％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ４．１１ （３Ｈ，ｓ）， ５．３４−５．４１ （２Ｈ，ｍ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９−７．４１ （１Ｈ，ｍ）， ７．７４ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ，ｄ）， ７．８５ （１Ｈ，ｓ）， ８．１７ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，ｄ）， ８．５１ （１Ｈ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．５８３分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_２， ４０９；Ｆｏｕｎｄ， ４０９．
実施例１９：２−［６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１９ｄから７４％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ５．６４−５．６７ （２Ｈ，ｍ）， ７．４１−７．４３ （１Ｈ，ｍ）， ７．５９−７．６４ （２Ｈ，ｍ）， ８．１７ （１Ｈ，ｓ）， ８．３９ （１Ｈ，Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，ｄ）， ８．５７ （１Ｈ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ，ｄ）， １０．４６ （１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ_４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．２３１分である；［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１０ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_２， ３９５；Ｆｏｕｎｄ， ３９５．
調製物２０ａ：メチル３−アミノ−２−（２−｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１０ａから６５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２， ４２４；Ｆｏｕｎｄ， ４２４．
調製物２０ｂ：メチル２−｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物２０ａから３９％の収率で表題化合物を調製した。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_２， ４２４；Ｆｏｕｎｄ， ４２４．
実施例２０：２−｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物２０ｂから６６％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．９１ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）， ２．６７ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）， ３．６２−３．７７ （２Ｈ，ｍ）， ４．９１ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ７．５６−７．６５ （３Ｈ，ｍ）， ７．９４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．４２ （１Ｈ，ｓ）， ８．５３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ）， １０．５４ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０ＣｌＮ_５Ｏ_２， ４１０；Ｆｏｕｎｄ， ４１０．
調製物２１ａ：メチル３−アミノ−２−（２−｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩

調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって５−フルオロ−３−ヨード−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール（米国特許出願公開第２０１４／１７１４３２号を参照）から５９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３， ４２４；Ｆｏｕｎｄ， ４２４．
調製物２１ｂ：メチル２−｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩

調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物２１ａから３０％の収率で表題化合物を調製した。Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_５Ｏ_３， ４２４；Ｆｏｕｎｄ， ４２４．
実施例２１：２−｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸

実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物２１ｂから６８％の収率で表題化合物を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．６７ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）， ３．０２ （２Ｈ，ｂｒ ｓ）， ３．５９ （４Ｈ，ｂｒ ｓ）， ４．７６ （２Ｈ，ｂｒ ｓ）， ７．４６ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ７．５５ （１Ｈ，ｓ）， ７．６１ （１Ｈ，ｓ）， ７．９３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２， ４．０ Ｈｚ）， ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］ Ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_２０ＦＮ_５Ｏ_３，４１０；Ｆｏｕｎｄ， ４１０．

ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロの酵素阻害アッセイ

この分析は、試験化合物のＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現のＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ ２−３７２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。

ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ
この分析は、試験化合物のＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現のＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ ２−３７２）を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。

試験化合物のＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力は、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートフォーマットで判定された：０．３ｎＭ ＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭ Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ ｃａｔ＃６４３６０）、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の２μＭ α‐ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％ Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、５０μＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭ 硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユウロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、５０ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量した。

分析反応は以下によって開始された：３％のＤＭＳＯ中の２μｌの１１点連続希釈阻害剤を用いた９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物をプレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を開始させた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユウロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝剤中に６μｌの５ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによって終了した。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ_５０）の決定に適合させた。

本明細書に開示されたピリジン化合物のデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化して、それぞれのＩＣ_５０値を判定した。表３は本明細書で開示された様々な化合物のＩＣ_５０値を提供する。

本明細書に開示された化合物のデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ_５０値を判定した。表３は本明細書で開示された様々な化合物のＩＣ_５０値を提供する。

実施例２：インビトロのセルに基づくアッセイ
ＪＭＪＤ２Ｃ阻害のための主要な細胞アッセイは、１６８時間の化合物インキュベーション後にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みを介して細胞増殖を測定するアッセイである。試験された細胞株はＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子増幅された細胞株ＫＹＳＥ−１５０を含んでいる。これは細胞増殖の直接的な読み出しとしてＳ相でＢｒｄＵのＤＮＡ取り込みを測定する定量ＥＬＩＳＡアッセイである。

アッセイの原理：これは細胞増殖の定量化のための比色分析イムノアッセイである。試験化合物を用いて１６８時間処置された細胞は、増殖能の指標としてＳ相を経験するその能力について分析される。

アッセイ方法：ヒトＫＹＳＥ−１５０（ＳＭＡＤ４ ｍｕｔ、ＴＰ５３ ｍｕｔ）食道癌細胞株を、９６ウェルの組織培養処理済みプレート上で２，０００細胞／ウェルに播種した。一晩インキュベーションした後、最終濃度が１００μＭから２ｎＭまでで変動させつつ、１１点の連続希釈シリーズで化合物を用いて細胞を処理した。その後、細胞を１６８時間にわたって化合物の存在下で培養した。化合物のインキュベーション後、ＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、細胞を分析した。細胞を２時間ＢｒｄＵ標識化試薬で最初に培養した。２時間後、ＢｒｄＵを取り込んだ細胞を固定して変性させ、１．５時間にわたって抗−ＢｒｄＵペルオキシダーゼ抗体で調べて洗浄した。最後に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質を１５分かけて各ウェルに加え、その後、Ｈ_２ＳＯ_４停止液を加えた。プレートを４５０ｎｍで読みとり、式：適合＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））を用いるＩＣ_５０の計算のために、生の光学密度データをＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ）へ移した。

表４は、本明細書に開示された様々な化合物の細胞のＩＣ_５０値を与える。

実施例３：インビボのキセノグラフ（Ｘｅｎｏｇｒａｐｈ ）研究
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む持続放出型ペレット剤をｎｕ／ｎｕマウスの皮下へ注入する。３７°Ｃ、５％のＣＯ_２下で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中でＭＣＦ−７細胞を成長させる。１Ｘ１０^７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、細胞を遠心沈殿させ、再懸濁する。ペレット剤を移植後２−３日目に右側腹部にＭＣＦ−７細胞を皮下注入し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さｘ幅^２／２）を隔週モニタリングする。腫瘍が２００ｍｍ^３の平均容積に達すると、動物を無作為化して処置を開始する。動物を４週間にわたって毎日ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積と体重は研究のあいだずっと隔週でモニターする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な解析のために採取する。

ＩＩＩ． 製薬剤形の調製物
実施例１：経口錠剤

錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

Claims (34)

1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、
   またはその薬学的に許容可能な塩であって、
   式中、
   Ｒ^１は水素またはアルキルであり、
   Ｒ^２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
   Ｇは
   であり、
   ｎは、０、１、または２であり、
   Ｒ^３はアルキル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素含有ヘテロシクリル中の窒素原子はアルキル基で随意に置換され、
   Ｒ^４は、ハロゲン、−ＣＦ_３、アルキル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ_３、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ^５であり、
   ここで、
   Ｘは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１−であり、および、
   Ｒ^５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、フェニルであって、該フェニルは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、または炭素環で随意に置換されたフェニル、ヘテロアリール、ピリジニルであって、該ピリジニルは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシまたは炭素環で随意に置換されたピリジニルである、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
2. Ｒ^１は水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ^１はアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ^１はメチルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ^２は水素である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
6. 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
   
7. 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
   
8. Ｒ^３はアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. Ｒ^３はメチルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
10. Ｒ^３は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
11. Ｒ^３はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、窒素含有ヘテロシクリル中の窒素原子はアルキル基で随意に置換される、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. Ｒ^３は以下からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    
13. Ｒ^４はハロゲンである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. Ｒ^４はクロロまたはフルオロである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
15. Ｒ^４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. Ｒ^４は−ＣＦ_３である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. Ｒ^４はアルコキシである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
18. Ｒ^４はメトキシである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
19. Ｒ^４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
20. Ｒ^４は−ＯＣＦ_３である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
21. Ｒ^４はカルボシクリルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
22. Ｒ^４はヘテロシクリルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
23. ヘテロシクリルは以下からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    
24. Ｒ^４はＸ−Ｒ^５である、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
25. Ｘは−Ｏ−である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
26. Ｘは−Ｓ−である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
27. Ｘは−ＮＲ^１−であり、および、Ｒ^１はメチルである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
28. Ｒ^５はアリールである、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
29. Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、または炭素環で随意に置換されたフェニルである、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
30. Ｒ^５はヘテロアリールである、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
31. Ｒ^５は、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシまたは炭素環で随意に置換されたピリジニルである、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
32. 請求項１−３１のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
33. ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害するための薬剤の製造における、請求項１−３１のいずれかの化合物の使用。
34. 被験体の癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１−３１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の使用。