CN101687863B

CN101687863B - 氨基-噻唑基-嘧啶衍生物及其治疗癌症的用途

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Publication number: CN101687863B
Application number: CN2008800233803A
Authority: CN
Inventors: L·阿尔梅达; H·关; S·约安尼季斯; M·兰布; B·彭
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2008-05-02
Publication date: 2012-09-12
Anticipated expiration: 2028-05-02
Also published as: ATE521609T1; US20100137398A1; CN101687863A; EP2152702A1; EP2152702B1; US20100204231A1; ES2369596T3; WO2008135786A1; JP2010526048A

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，它们的药用组合物和它们的使用方法。这些化合物提供骨髓增生性疾病和癌症的治疗。

Description

氨基-噻唑基-嘧啶衍生物及其治疗癌症的用途

发明领域

本发明涉及新化合物、它们的药用组合物和使用方法。另外，本发明涉及治疗和预防癌症的治疗方法和这些化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防骨髓增生性疾病和癌症。

发明背景

JAK(詹纳斯相关的激酶)/STAT(信号转导蛋白和转录激活剂)信号途径涉及与各种过度增生和癌症有关的过程，这些过程包括细胞周期进行、调亡、血管生成、侵袭、免疫系统的转移和逃避(Haura et al，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324；Verna et al，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。

JAK家族由4种非受体酪氨酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3组成，它们在细胞因子和生长因子介导的信号转导中起关键作用。细胞因子和/或生长因子与细胞表面受体结合，通过自磷酸化促使受体二聚化并促使与受体有关的JAK激活。激活的JAK将受体磷酸化，从而为含SH2域的信号蛋白，尤其是STAT家族蛋白(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)建立对接部位。与受体结合的STAT自身通过JAK磷酸化，促使它们与受体解离，随后二聚化，易位至细胞核。一旦进入细胞核中，STAT与DNA结合，与其它转录因子联合调节多种基因的表达，这些基因包括但不限于编码调亡抑制剂的基因(例如Bcl-XL，Mcl-1)和细胞周期调节剂(例如细胞周期蛋白D1/D2，c-myc)(Haura et al.，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324；Verna et al.，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。

在过去10年，已经发表了相当多的科学文献，这些文献将组成型JAK和/或STAT信号与过度增生性疾病及癌症连接起来。在很多种癌症和过度增生性疾病中检测到STAT家族的组成型激活，尤其是STAT3和STAT5(Haura et al.，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324)。另外，JAK/STAT途径的异常激活提供多种激酶(例如Flt3，EGFR)的重要增殖和/或它们的抗调亡驱动下游，作为关键驱动器，它们的组成型激活涉及多种癌症和过度增生性疾病(Tibes et al.，Annu Rev Pharmacol Toxicol 2550，45，357-384；Choudhary et al.，International Journal of Hematology 2005，82(2)，93-99；Sordella et al.，Science 2004，305，1163-1167)。另外，负调蛋白例如细胞因子信号(SOCS)蛋白抑制剂的损害还可影响疾病中JAK/STAT信号途径的激活状况(JC Tan and Rabkin R，Pediatric Nephrology 2005，20，567-575)。

已在多种疾病环境中鉴定出几种突变型JAK2。例如，导致JAK2激酶域与低聚域融合，形成TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2的易位涉及各种血液系统肿瘤发作(SD Turner and Alesander DR，Leukemia，2006，20，572-582)。最近，在真性红细胞数量显著增多、原发性血小板增多和特发性骨髓纤维变性的患者中检测到在JAK2中编码缬氨酸至苯丙氨酸(V617F)替代的独特获得性突变，并在其它几种疾病患者中检测到较低程度的上述突变。在无细胞因子刺激下，突变JAK2蛋白可激活下游信号，导致自发生长和/或对细胞因子过敏，据信，突变JAK2蛋白在驱动这些疾病中起关键作用(MJ Percy andMcMullin MF，Hematological Oncology 2005，23(3-4)，91-93)。

JAK(尤其是JAK3)在免疫抑制领域中具有重要生物作用，据报道，用JAK激酶抑制剂作为防止器官移植排斥的工具(Changelian，P.S.et al，Science，2003，302，875-878)。Merck(Thompson，J.E.et al Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1219-1223)和Incyte(WO2005/105814)报道了咪唑基JAK2/3抑制剂，并具有单一nM水平的酶效力。Vertex PCT公布描述了作为JAK抑制剂的氮杂吲哚(WO2005/95400)。AstraZeneca公布了作为JAK3抑制剂的喹啉-3-甲酰胺(WO2002/92571)。

除上述外，Vertex Pharmaceuticals在WO2002/50065、WO2002/62789、WO2003/027111和WO2004/37814中描述了作为GSK3、Aurora等的抑制剂的吡唑化合物；AstraZeneca报道了吡唑化合物，该吡唑化合物在WO2003/48133中作为IGF-1受体激酶抑制剂，且在WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392中作为Trk抑制剂。

发明概述

按照本发明，申请人因此发现了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

式(I)

据信，式(I)化合物具有JAK激酶抑制活性，因此它们的抗增殖和/或促调亡活性是有用的，并可用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法、含它的药用组合物和其在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖和/或促调亡作用。根据本发明，本申请人还提供用所述化合物或其药学上可接受的盐治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症的方法。

期望，式(I)化合物的性质具有通过抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，更尤其是JAK2治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症的价值。治疗方法以酪氨酸激酶活性，尤其是JAK家族活性，更尤其是JAK2活性为目标，其涉及各种骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症有关的过程。因此，期望酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，更尤其是JAK2的抑制剂具有抗骨髓增生性疾病的活性，所述骨髓增生性疾病例如为慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多、自发性血小板增多、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸细胞增多综合征、骨髓发育异常综合征；和肿瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织癌；和白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中枢和周围神经系统瘤；和其它类型肿瘤例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。也期望，酪氨酸激酶抑制剂，尤其是JAK家族抑制剂，更尤其是JAK2抑制剂可用于治疗其它增生性疾病，这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、神经病和心血管病。

另外，期望式(I)化合物或其药学上可接受的盐具有治疗或预防骨髓增生性疾病的价值，所述骨髓增生性疾病选自慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多、自发性血小板增多、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸细胞增多综合征、骨髓发育异常综合征和癌症，所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病；尤其是骨髓瘤、白血病、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。

发明详述

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

式(I)

其中：

A环可选自碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵取代；

X可选自-NH-、-O-和-S-；

R¹可选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^1a、-SR^1a、-N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)R^1b、-N(R^1a)N(R^1a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^1b、-C(O)₂R^1a、-C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)₂R^1a、-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)R^1b、-S(O)R^1b、-S(O)₂R^1b、-S(O)₂N(R^1a)₂、-N(R^1a)S(O)₂R^1b、-C(R^1a)＝N(R^1a)和-C(R^1a)＝N(OR^1a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^1a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^1b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R¹⁰取代；

R²可选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^2a、-SR^2a、-N(R^2a)₂、-N(R^2a)C(O)R^2b、-N(R^2a)N(R^2a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^2b、-C(O)₂R^2a、-C(O)N(R^2a)₂、-OC(O)N(R^2a)₂、-N(R^2a)C(O)₂R^2a、-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂、-OC(O)R^2b、-S(O)R^2b、-S(O)₂R^2b、-S(O)₂N(R^2a)₂、-N(R^2a)S(O)₂R^2b、-C(R^2a)＝N(R^2a)和-C(R^2a)＝N(OR^2a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R²⁰取代；

每次出现时，R^2a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R²⁰取代；

每次出现时，R^2b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R²⁰取代；

R³可选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^3a、-SR^3a、-N(R^3a)₂、-N(R^3a)C(O)R^3b、-N(R^3a)N(R^3a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^3b、-C(O)₂R^3a、-C(O)N(R^3a)₂、-OC(O)N(R^3a)₂、-N(R^3a)C(O)₂R^3a、-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂、-OC(O)R^3b、-S(O)R^3b、-S(O)₂R^3b、-S(O)₂N(R^3a)₂、-N(R^3a)S(O)₂R^3b、-C(R^3a)＝N(R^3a)和-C(R^3a)＝N(OR^3a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R³⁰取代；

每次出现时，R^3a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R³⁰取代；

每次出现时，R^3b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R³⁰取代；

R⁴可选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-N(R^4a)C(O)R^4b、-N(R^4a)N(R^4a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^4b、-C(O)₂R^4a、-C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(O)₂R^4a、-N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)R^4b、-S(O)R^4b、-S(O)₂R^4b、-S(O)₂N(R^4a)₂、-N(R^4a)S(O)₂R^4b、-C(R^4a)＝N(R^4a)和-C(R^4a)＝N(OR^4a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁴⁰取代；

每次出现时，R^4a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R⁴⁰取代；

每次出现时，R^4b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R⁴⁰取代；

R⁵可选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^5a、-SR^5a、-N(R^5a)₂、-N(R^5a)C(O)R^5b、-N(R^5a)N(R^5a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^5b、-C(O)₂R^5a、-C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)N(R^5a)₂、-N(R^5a)C(O)₂R^5a、-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)R^5b、-S(O)R^5b、-S(O)₂R^5b、-S(O)₂N(R^5a)₂、-N(R^5a)S(O)₂R^5b、-C(R^5a)＝N(R^5a)和-C(R^5a)＝N(OR^5a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R^5a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R^5b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R¹⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^10a、-SR^10a、-N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)R^10b、-N(R^10a)N(R^10a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^10b、-C(O)₂R^10a、-C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)₂R^10a、-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)R^10b、-S(O)R^10b、-S(O)₂R^10b、-S(O)₂N(R^10a)₂、-N(R^10a)S(O)₂R^10b、-C(R^10a)＝N(R^10a)和-C(R^10a)＝N(OR^10a)、其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^a取代；

每次出现时，R^10a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^a取代；

每次出现时，R^10b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^a取代；

每次出现时，R²⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^20a、-SR^20a、-N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)R^20b、-N(R^20a)N(R^20a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^20b、-C(O)₂R^20a、-C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)₂R^20a、-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)R^20b、-S(O)R^20b、-S(O)₂R^20b、-S(O)₂N(R^20a)₂、-N(R^20a)S(O)₂R^20b、-C(R^20a)＝N(R^20a)和-C(R^20a)＝N(OR^20a)，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^b取代；

每次出现时，R^20a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^b取代；

每次出现时，R^20b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^b取代；

每次出现时，R³⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^30a、-SR^30a、-N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)R^30b、-N(R^30a)N(R^30a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^30b、-C(O)₂R^30a、-C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)₂R^30a、-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)R^30b、-S(O)R^30b、-S(O)₂R^30b、-S(O)₂N(R^30a)₂、-N(R^30a)S(O)₂R^30b、-C(R^30a)＝N(R^30a)和-C(R^30a)＝N(OR^30a)，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^c取代；

每次出现时，R^30a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^c取代；

每次出现时，R^30b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^c取代；

每次出现时，R⁴⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)R^40b、-N(R^40a)N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)₂R^40a、-N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)R^40b、-S(O)R^40b、-S(O)₂R^40b、-S(O)₂N(R^40a)₂、-N(R^40a)S(O)₂R^40b、-C(R^40a)＝N(R^40a)和-C(R^40a)＝N(OR^40a)，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^d取代；

每次出现时，R^40a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^d取代；

每次出现时，R^40b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^d取代；

每次出现时，R⁵⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^50a、-SR^50a、-N(R^50a)₂、-N(R^50a)C(O)R^50b、-N(R^50a)N(R^50a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^50b、-C(O)₂R^50a、-C(O)N(R^50a)₂、-OC(O)N(R^50a)₂、-N(R^50a)C(O)₂R^50a、-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂、-OC(O)R^50b、-S(O)R^50b、-S(O)₂R^50b、-S(O)₂N(R^50a)₂、-N(R^50a)S(O)₂R^50b、-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R^e取代；

每次出现时，R^50a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^e取代；

每次出现时，R^50b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选且独立被一个或多个R^e取代；

每次出现时，R^a、R^b、R^c、R^d和R^e可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^m、-SR^m、-N(R^m)₂、-N(R^m)C(O)Rⁿ、-N(R^m)N(R^m)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)Rⁿ、-C(O)₂R^m、-C(O)N(R^m)₂、-OC(O)N(R^m)₂、-N(R^m)C(O)₂R^m、-N(R^m)C(O)N(R^m)₂、-OC(O)Rⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-S(O)₂N(R^m)₂、-N(R^m)S(O)₂Rⁿ、-C(R^m)＝N(R^m)和-C(R^m)＝N(OR^m)；

每次出现时，R^m可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；且

每次出现时，Rⁿ可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基。

在本说明书中，用于术语例如C_x-y烷基等的前缀C_x-y(其中x和y为整数)表示存在于基团中的碳原子数范围；例如C_1-4烷基包括C₁烷基(甲基)、C₂烷基(乙基)、C₃烷基(丙基和异丙基)和C₄烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔-丁基)。

烷基-本文中使用的术语“烷基”是指具有特定碳原子数目的直链和支链饱和烃基。提及个别烷基例如“丙基”仅特指直链形式，而提及个别支链烷基例如“异丙基”仅特指支链形式。

烯基-本文中使用的术语“烯基”是指具有特定碳原子数目并含至少一个碳-碳双键的直链和支链烃基。例如，“C_2-6烯基”包括但不限于基团例如C_2-6烯基、C_2-4烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。

炔基-本文中使用的术语“炔基”是指具有特定碳原子数目并含至少一个碳-碳三键的直链和支链烃基。例如，“C_2-6炔基”包括但不限于基团例如C_2-6炔基、C_2-4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基和5-己炔基。

卤素-本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一方面，术语“卤素”可指氟、氯和溴。在另一方面，术语“卤素”可指氟和氯。

碳环基-本文中使用的术语“碳环基”是指含3-12个环原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环碳环，其中一个或多个-CH₂-基团可任选被相应数目的-C(O)-基团置换。“碳环基”的示例性实例包括但不限于金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、茚满基、萘基、氧代环戊基、1-氧代茚满基、苯基和四氢化萘基。在一方面，“碳环基”可指环丙基。

杂环基-本文中使用的术语“杂环基”是指含4-12个环原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或双环环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且除另有说明外，所述杂环基可为碳或氮连接的，且其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换。环硫原子可任选被氧化，形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化，形成N-氧化物。术语“杂环基”的示例性实例包括但不限于1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉代、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、噁唑基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、硫代吗啉代、噻吩基、吡啶-N-氧化物基团和喹啉-N-氧化物基团。

5元或6元杂环基-在一方面，“杂环基”可为“5元或6元杂环基”，它是指含5或6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-基团置换。除另有说明外，“5元或6元杂环基”可为碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“5元或6元杂环基”的示例性实例包括但不限于3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉代、噁唑基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、硫代吗啉代、噻吩基、吡啶-N-氧化物基团。

6元杂环基-在另一方面，“杂环基”和“5元或6元杂环基”可为“6元杂环基”，该6元杂环基是指含6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，且其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-基团置换。除另有说明外，“6元杂环基”可为碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。“6元杂环基”的示例性实例包括但不限于3，5-二氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。

6元杂芳基-在又另一方面，“杂环基”、“5元或6元杂环基”和“6元杂环基”可以为“6元杂芳基”。术语“6元杂芳基”是指含6个环原子的单环、芳族杂环基环。除另有说明外，“6元杂芳基”是碳连接的。术语“6元杂芳基”的示例性实例包括但不限于吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。

当特定R基团(例如R^1a、R¹⁰等)存在于式(I)化合物大于1次时，R基团的每次选择在每次出现时将独立于任何其他出现时的任何选择。例如，-N(R)₂基团将包括：1)其中两个R取代基相同的那些-N(R)₂基团，例如其中两个R取代基均为例如C_1-6烷基的那些基团；和2)其中各R取代基不相同的那些-N(R)₂基团，例如其中一个R取代基为例如H，另一个R取代基为例如碳环基的那些基团。

除另有说明外，基团的成键原子可以为该基团的任何合适的原子；例如丙基包括丙-1-基和丙-2-基。

有效量-本文中使用的短语“有效量”表示足够显著和有利缓解所治疗的症状和/或病症(例如提供阳性临床反应)的化合物或组合物的量。用于药用组合物的活性成分的有效量将随以下因素而变化：所治疗的具体病症、病症的严重性、治疗持续时间、同时使用疗法的性质、使用的具体活性成分、使用的具体药学上可接受的赋形剂/载体和在主治医师的知识和专门技能范围内的类似因素。

尤其是，用于治疗癌症的式(I)化合物的有效量为在温血动物例如人中足够缓解癌症和骨髓增生性疾病的症状、延缓癌症和骨髓增生性疾病发展，或在患者中减少癌症和骨髓增生性疾病症状恶化的风险的量。

离去基团-本文中使用的短语“离去基团”将是指可容易的被亲核基团例如胺亲核基团和醇亲核基团或硫醇亲核基团置换的基团。合适的离去基团的实例包括卤素，例如氯和溴；磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基和甲苯-4-磺酰基氧基。

任选取代的-本文中使用的短语“任选取代的”表示取代是任选的，因此被指定基团可以被取代或未被取代。在期望取代的情况下，在指定基团上的任何数目的氢可被选自指定取代基的取代基置换，条件是未超出具体取代基上的原子的正常价，且该取代导致稳定化合物。

一个或多个-在一方面，当特定基团被称为被“一个或多个”取代基任选取代时，该特定基团可未被取代。在另一方面，特定基团可具有一个取代基。在另一方面，特定取代基可具有两个取代基。在又另一方面，特定基团可具有3个取代基。在还另一方面，特定基团可具有4个取代基。在再一方面，特定基团可具有一或两个取代基。在又再一方面，特定基团可未被取代，或可具有一个或两个取代基。

药学上可接受的-本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触但无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

保护基团-本文中使用的术语“保护基团”将是指用于阻止选择的活性基团(例如羧基、氨基、羟基和巯基)经历不需要的反应的那些基团。

羟基的合适保护基团的示例性实例包括但不限于酰基；烷酰基例如乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基；甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基；和芳基甲基例如苄基。使以上羟基保护基团脱保护的条件将需要根据保护基团的选择而改变。因此，例如可通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解，将例如酰基例如烷酰基或芳酰基除去。或者，例如可通过氟化物或酸水溶液将甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基除去；或可在催化剂例如披钯碳的存在下，通过氢化将芳基甲基例如苄基除去。

氨基的合适保护基团的示例性实例包括但不限于酰基；烷酰基例如乙酰基；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔-丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基；和芳酰基例如苯甲酰基。使以上氨基保护基团脱保护的条件需要根据保护基团的选择而改变。因此，可通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解，将例如酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基除去。或者，例如可通过用合适的酸例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理，将酰基例如叔-丁氧基羰基除去；可通过例如在催化剂例如披钯碳上氢化，或用路易斯酸例如三氯化硼处理，将芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基除去。伯氨基的合适的备选保护基团为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺例如二甲氨基丙胺或2-羟基乙胺或肼处理来除去。胺的另一种合适的保护基团是例如环醚例如四氢呋喃，其可通过用合适的酸例如三氟乙酸处理来除去。

保护基团可在合成中的任何方便阶段，用化学领域中熟知的常规技术除去，或它们可在后期反应步骤或后处理期间除去。

为了举例说明的目的，提及取代基R¹，以下取代基定义具有指定的含义：

在本文许多情况中讨论的化合物根据

的ACD/Name命名和/或核对。

式(I)化合物可形成稳定的药学上可接受的酸式盐或碱式盐，在此类情况下，化合物作为盐给予可能合适。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱式盐的实例包括铵盐；碱金属盐例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐例如铝、钙和镁盐；有机碱的盐例如二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。也可用试剂例如以下试剂将碱性含氮基团季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯；二戊酯；长链卤化物例如癸基卤化物、月桂基卤化物、肉豆蔻基卤化物和十八烷基卤化物；芳基烷基卤化物例如苄基溴和其它。尽管其它盐可能有用，例如在分离或纯化产物时，但优选无毒生理上可接受的盐。

可通过常规方法形成盐，例如在其中盐不溶的溶剂或介质中，或在在真空中或通过冻干除去的溶剂例如水中，使游离碱形式的产物与一个或多个当量的合适酸反应，或将已有盐的阴离子与在合适的离子交换树脂上的另一种阴离子交换。

某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构体中心(E-和Z-异构体)，并应理解为本发明包括所有此类旋光、非对映体和几何异构体。本发明还涉及式(I)化合物的任何和所有互变异构体形式。

也可以理解，某些式(I)化合物可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。可以理解，本发明包括所有此类溶剂化形式。

本发明的其它实施方案如下。这些其它实施方案涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐。在适当时，可使用此类特定的取代基，这些取代基具有上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案。

A环

在一方面，A环可选自碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵取代；且

每次出现时，R⁵可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^5a、-SR^5a、-N(R^5a)₂、-N(R^5a)C(O)R^5b、-C(O)H、-C(O)R^5b、-C(O)₂R^5a、-C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)R^5a、-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂、-S(O)R^5b、-S(O)₂R^5b、-S(O)₂N(R^5a)₂和-N(R^5a)S(O)₂R^5b，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R^5a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R^5b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R⁵⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基、-OR^50a、-SR^50a和-N(R^50a)₂；且

每次出现时，R^50a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基。

在另一方面，A环可选自碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵取代；且

R⁵可为卤素。

在又另一方面，A环可选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可任选被一个或多个R⁵取代；且

R⁵可为卤素。

在还另一方面，A环可选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基和嘧啶基可任选被一个或多个R⁵取代；且

R⁵可为氟。

在再一方面，A环可选自4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基。

在又再一方面，A环可为4-氟苯基。

在还再一方面，A环可为5-氟吡啶-2-基。

在一方面，A环可为5-氟嘧啶-2-基。

X

在一方面，X可选自-NH-和-O-。

在另一方面，X可为-NH-。

在再另一方面，X可为O。

R ¹

在一方面，R¹可选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^1a、-SR^1a、-N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)R^1b、-N(R^1a)N(R^1a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^1b、-C(O)₂R^1a、-C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)₂R^1a、-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)R^1b、-S(O)R^1b、-S(O)₂R^1b、-S(O)₂N(R^1a)₂、-N(R^1a)S(O)₂R^1b、-C(R^1a)＝N(R^1a)和-C(R^1a)＝N(OR^1a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^1a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^1b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R¹⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^10a、-SR^10a、-N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)R^10b、-C(O)H、-C(O)R^10b、-C(O)₂R^10a、-C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)R^10b、-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂、-S(O)R^10b、-S(O)₂R^10b、-S(O)₂N(R^10a)₂和-N(R^10a)S(O)₂R^10b；

每次出现时，R^10a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；且

每次出现时，R^10b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基。

在另一方面，R¹可选自-CN、C_1-6烷基和-C(O)₂R^1a；且

R^1a可为C_1-6烷基。

在又另一方面，R¹可为-CN。

在还另一方面，R¹可为C_1-6烷基。

在再一方面，R¹可选自-C(O)₂R^1a；且

R^1a可为C_1-6烷基。

在又再一方面，R¹可为甲基。

在还再一方面，R¹可为-C(O)₂Me。

在还再一方面，R¹可选自-CN、甲基和-C(O)₂Me。

R ²

在一方面，R²可选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^2a、-SR^2a、-N(R^2a)₂、-N(R^2a)C(O)R^2b、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^2b、-C(O)₂R^2a、-C(O)N(R^2a)₂、-OC(O)R^2b、-N(R^2a)C(O)N(R^2a)₂、-S(O)R^2b、-S(O)₂R^2b、-S(O)₂N(R^2a)₂和-N(R^2a)S(O)₂R^2b，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R²⁰取代；

每次出现时，R^2a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基、杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^2b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R²⁰取代；

每次出现时，R²⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^20a、-SR^20a、-N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)R^20b、-C(O)H、-C(O)R^20b、-C(O)₂R^20a、-C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)R^20b、-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂、-S(O)R^20b、-S(O)₂R^20b、-S(O)₂N(R^20a)₂和-N(R^20a)S(O)₂R^20b；

每次出现时，R^20a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；且

每次出现时，R^20b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和杂环基。

在另一方面，R²可选自H和卤素。

在又另一方面，R²可选自H。

在还另一方面，R²可选自卤素。

在再一方面，R²可选自H、氟和氯。

在又再一方面，R²可选自氟。

在还再一方面，R²可选自氯。

R ³

在一方面，R³可选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^3a、-SR^3a、-N(R^3a)₂、-N(R^3a)C(O)R^3b、-C(O)H、-C(O)R^3b、-C(O)₂R^3a、-C(O)N(R^3a)₂、-OC(O)R^3a、-N(R^3a)C(O)N(R^3a)₂、-S(O)R^3b、-S(O)₂R^3b、-S(O)₂N(R^3a)₂和-N(R^3a)S(O)₂R^3b，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R³⁰取代；

每次出现时，R^3a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R³⁰取代；

每次出现时，R^3b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R³⁰取代；

每次出现时，R³⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^30a、-SR^30a、-N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)R^30b、-C(O)H、-C(O)R^30b、-C(O)₂R^30a、-C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)R^30a、-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂、-S(O)R^30b、-S(O)₂R^30b、-S(O)₂N(R^30a)₂和-N(R^30a)S(O)₂R^30b；

每次出现时，R^30a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；和

每次出现时，R^30b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基。

在另一方面，R³可选自H和杂环基，其中所述杂环基可任选被一个或多个R³⁰取代；且

R³⁰可为C_1-6烷基。

在又另一方面，R³可选自H、杂环基和-OR^3a，其中所述杂环基可任选被一个或多个R³⁰取代；

R^3a可为C_1-6烷基，

R³⁰可为C_1-6烷基。

在还另一方面，R³可选自H、吗啉代和哌嗪基，其中所述吗啉代和哌嗪基可任选被一个或多个R³⁰取代；和

R³⁰可为C_1-6烷基。

在再一方面，R³可选自H、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基。

在又再一方面，R³可选自H、甲氧基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基。

在一方面，R³可为H。

在另一方面，R³可为吗啉-4-基。

在又另一方面，R³可为4-甲基哌嗪-1-基。

在再一方面，R³可为哌嗪-1-基。

R ⁴

在一方面，R⁴可选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基、-N(R^4a)C(O)R^4b、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^4b、-C(O)₂R^4a、-C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(O)₂R^4a、-N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)R^4b、-S(O)R^4b、-S(O)₂R^4b、-S(O)₂N(R^4a)₂和-N(R^4a)S(O)₂R^4b，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基可任选被一个或多个R⁴⁰取代；

每次出现时，R^4a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R⁴⁰取代；

每次出现时，R^4b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R⁴⁰取代；

每次出现时，R⁴⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)R^40b、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)R^40a、-N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂、-S(O)R^40b、-S(O)₂R^40b、-S(O)₂N(R^40a)₂和-N(R^40a)S(O)₂R^40b；

每次出现时，R^40a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；且

每次出现时，R^40b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基。

在另一方面，R⁴可为C_1-6烷基。

在又另一方面，R⁴可为甲基。

在还另一方面，式(I)化合物可为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：

式(Ia)

其中A环、X、R¹、R²、R³和R⁴定义同上文。

A环、X、R ¹ 、R ² 、R ³ 和R ⁴

在一方面，A环可选自碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵取代；

X可选自-NH-和-O-；

R¹可选自H、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^1a、-SR^1a、-N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)R^1b、-N(R^1a)N(R^1a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^1b、-C(O)₂R^1a、-C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)N(R^1a)₂、-N(R^1a)C(O)₂R^1a、-N(R^1a)C(O)N(R^1a)₂、-OC(O)R^1b、-S(O)R^1b、-S(O)₂R^1b、-S(O)₂N(R^1a)₂、-N(R^1a)S(O)₂R^1b、-C(R^1a)＝N(R^1a)和-C(R^1a)＝N(OR^1a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3元-5元碳环基和5元杂环基可任选被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^1a可独立选自H和C_1-6烷基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基可任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^1b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基可任选并独立被一个或多个R¹⁰取代；

每次出现时，R^2a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R²⁰取代；

R⁴可选自-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-N(R^4a)C(O)R^4b、-N(R^4a)N(R^4a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^4b、-C(O)₂R^4a、-C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)N(R^4a)₂、-N(R^4a)C(O)₂R^4a、-N(R^4a)C(O)N(R^4a)₂、-OC(O)R^4b、-S(O)R^4b、-S(O)₂R^4b、-S(O)₂N(R^4a)₂、-N(R^4a)S(O)₂R^4b、-C(R^4a)＝N(R^4a)和-C(R^4a)＝N(OR^4a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁴⁰取代；

R⁵可选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-N(R^5a)C(O)R^5b、-N(R^5a)N(R^5a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^5b、-C(O)₂R^5a、-C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)N(R^5a)₂、-N(R^5a)C(O)₂R^5a、-N(R^5a)C(O)N(R^5a)₂、-OC(O)R^5b、-S(O)R^5b、-S(O)₂R^5b、-S(O)₂N(R^5a)₂、-N(R^5a)S(O)₂R^5b、-C(R^5a)＝N(R^5a)和-C(R^5a)＝N(OR^5a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R^5a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中每次出现时，所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基可任选并独立被一个或多个R⁵⁰取代；

每次出现时，R¹⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^10a、-SR^10a、-N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)R^10b、-N(R^10a)N(R^10a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^10b、-C(O)₂R^10a、-C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)N(R^10a)₂、-N(R^10a)C(O)₂R^10a、-N(R^10a)C(O)N(R^10a)₂、-OC(O)R^10b、-S(O)R^10b、-S(O)₂R^10b、-S(O)₂N(R^10a)₂、-N(R^10a)S(O)₂R^10b、-C(R^10a)＝N(R^10a)和-C(R^10a)＝N(OR^10a)；

每次出现时，R^10a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R^10b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R²⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^20a、-SR^20a、-N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)R^20b、-N(R^20a)N(R^20a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^20b、-C(O)₂R^20a、-C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)N(R^20a)₂、-N(R^20a)C(O)₂R^20a、-N(R^20a)C(O)N(R^20a)₂、-OC(O)R^20b、-S(O)R^20b、-S(O)₂R^20b、-S(O)₂N(R^20a)₂、-N(R^20a)S(O)₂R^20b、-C(R^20a)＝N(R^20a)和-C(R^20a)＝N(OR^20a)；

每次出现时，R^20a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R^20b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R³⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^30a、-SR^30a、-N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)R^30b、-N(R^30a)N(R^30a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^30b、-C(O)₂R^30a、-C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)N(R^30a)₂、-N(R^30a)C(O)₂R^30a、-N(R^30a)C(O)N(R^30a)₂、-OC(O)R^30b、-S(O)R^30b、-S(O)₂R^30b、-S(O)₂N(R^30a)₂、-N(R^30a)S(O)₂R^30b、-C(R^30a)＝N(R^30a)和-C(R^30a)＝N(OR^30a)；

每次出现时，R^30a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R^30b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R⁴⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)R^40b、-N(R^40a)N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)N(R^40a)₂、-N(R^40a)C(O)₂R^40a、-N(R^40a)C(O)N(R^40a)₂、-OC(O)R^40b、-S(O)R^40b、-S(O)₂R^40b、-S(O)₂N(R^40a)₂、-N(R^40a)S(O)₂R^40b、-C(R^40a)＝N(R^40a)和-C(R^40a)＝N(OR^40a)；

每次出现时，R^40a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R^40b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；

每次出现时，R⁵⁰可独立选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^50a、-SR^50a、-N(R^50a)₂、-N(R^50a)C(O)R^50b、-N(R^50a)N(R^50a)₂、-NO₂、-C(O)H、-C(O)R^50b、-C(O)₂R^50a、-C(O)N(R^50a)₂、-OC(O)N(R^50a)₂、-N(R^50a)C(O)₂R^50a、-N(R^50a)C(O)N(R^50a)₂、-OC(O)R^50b、-S(O)R^50b、-S(O)₂R^50b、-S(O)₂N(R^50a)₂、-N(R^50a)S(O)₂R^50b、-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)；

每次出现时，R^50a可独立选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；且

每次出现时，R^50b可独立选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基。

在另一方面，A环可选自碳环基和杂环基，其中所述碳环基和杂环基可任选被一个或多个R⁵取代；

X可为-NH-；

R¹可选自-CN、C_1-6烷基和-C(O)₂R^1a；

R^1a可为C_1-6烷基；

R²可选自H和卤素；

R³可选自H和杂环基，其中所述杂环基可任选被一个或多个R³⁰取代；

R⁴可为C_1-6烷基；

R⁵可为卤素；且

R³⁰可为C_1-6烷基。

在又另一方面，A环可选自4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基和5-氟嘧啶-2-基；

R¹可选自-CN、甲基和-C(O)₂Me；

R²可选自H、氟和氯；

R³可选自H、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基；和

R⁴可为甲基。

实用性

JAK2

式(I)化合物通过抑制JAK酪氨酸激酶，尤其是JAK2家族因而具有治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症的实用性。治疗方法以酪氨酸激酶活性为目标，尤其是JAK家族活性，更尤其是JAK2活性，其涉及各种骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症有关的过程。因此，酪氨酸激酶，尤其JAK家族，更尤其是JAK2的抑制剂预期对以下疾病有活性：骨髓增生性疾病，例如慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多、自发性血小板增多、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸细胞增多综合征、骨髓发育异常综合征；和肿瘤疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织癌；和白血病、骨髓瘤和淋巴瘤、中枢和周围神经系统瘤；和其它类型肿瘤例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，尤其是JAK家族抑制剂，更尤其是JAK2抑制剂预期也可用于治疗其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、神经病和心血管病。

经本文中所述JAK2测定法测定，式(I)化合物显示抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，更尤其是JAK2。

在测定潜在药物抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，更尤其是JAK2的能力中，式(I)化合物应也可用作标准品和试剂。这些将以含本发明化合物的市售试剂盒提供。

通过用放大的发光邻近测定(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549Albany Street，Boston，MA)测量激酶使合成的一般多肽底物中酪氨酸残基磷酸化的能力，测定JAK2激酶活性。

为测量JAK2激酶活性，可使用市售纯化酶。该酶可为由Sf21细胞(Upstate Biotechnology MA)中杆状病毒表达的C端His6标记的重组人JAK2，氨基酸808-端(Genbank登录号NM 004972)。将该激酶与生物素化底物和三磷酸腺苷(ATP)在室温下温育60分钟后，通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)将激酶反应停止。该反应可在384孔微量滴定板中进行，可通过加入链霉抗生物素涂布的供体珠(DonorBeads)和磷酸酪氨酸-特异性抗体涂布的受体珠(Acceptor Beads)，在室温下温育过夜后，用EnVision多标记板阅读器检测反应产物。

尽管式(I)化合物的药理学性质可能随结构改变而变化，但据信，一般而言，式(I)化合物具有的活性可在IC₅₀浓度(达到50％抑制的浓度)下或在低于10μM水平的剂量下证明。

当以基于上述测定法的体内测定法试验时，以下实施例测量了在以下IC₅₀的JAK抑制活性。

Ex	IC₅₀(μM)
		1	0.006
2	0.170
		3	0.902
4	0.003
		5	0.003
6	0.003
		7	0.003
8	0.003
		10	0.003

因此，在一个方面，提供了用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中治疗或预防骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症。

在又另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中治疗或预防以下的疾病：骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症(实体瘤和血液系统肿瘤)、纤维增生和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。

在还另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中治疗以下的疾病：慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多、自发性血小板增多、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸细胞增多综合征、骨髓发育异常综合征和癌症，所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病。

在再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。

在又再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于产生JAK抑制作用。

在还再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症。

在一方面，提供在温血动物例如人中治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，提供在温血动物例如人中治疗以下疾病的方法：骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症(实体瘤和血液系统肿瘤)、纤维增生和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在又另一方面，提供在温血动物例如人中治疗以下疾病的方法：慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多、自发性血小板增多、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸细胞增多综合征、骨髓发育异常综合征和癌症，所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在还另一方面，提供在温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在再一方面，提供在温血动物例如人中产生JAK抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在又再一方面，提供在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在还再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症。

在一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育异常综合征和癌症(实体瘤和血液系统肿瘤)；纤维增生和分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、肢端肥大症、急性和慢性炎症、骨病和伴有视网膜血管增生的眼病。

在另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中治疗慢性髓细胞白血病、真性红细胞增多、自发性血小板增多、伴有骨髓纤维变性的骨髓外化生、特发性骨髓纤维变性、慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸细胞增多综合征、骨髓发育异常综合征和癌症，所述癌症选自食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、间皮瘤、肾癌、淋巴瘤和白血病。

在又另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。

在还另一个再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中产生JAK抑制作用。

在再一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于在温血动物例如人中治疗癌症。

在又再一方面，当提及治疗(或预防)癌症时，可具体指治疗(或预防)中胚层性肾瘤、间皮瘤、急性原始粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、宫颈癌、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、包括分泌性乳腺癌在内的乳腺癌；结肠直肠癌；包括激素不应性前列腺癌在内的前列腺癌；膀胱癌；黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌；头颈癌；肾癌；淋巴瘤；包括乳头状甲状腺癌在内的甲状腺癌；间皮瘤；白血病；中枢和周围神经系统瘤；黑素瘤；包括先天性纤维肉瘤和骨肉瘤在内的纤维肉瘤。更尤其指前列腺癌。另外，更尤其指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌；卵巢癌和/或乳腺癌。在再一方面，是指激素不应性前列腺癌。

在还再一方面，提供药用组合物，所述组合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在一方面，提供药用组合物，所述组合物含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本发明组合物可为适合口服用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)；用于局部使用的形式(例如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂，或水或油溶液或混悬液)；用于吸入给药的形式(例如精细分开的粉末或液体气雾剂)；用于吹入给药的形式(例如精细分开的粉末)，或用于肠胃外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水或油溶液，或用于直肠给药的栓剂)。

可通过常规方法，用本领域中熟知的常规药用赋形剂得到本发明组合物。因此，将用于口服使用的组合物可含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

片剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如尼伯金乙酯或尼伯金丙酯；和抗氧化剂例如抗坏血酸。片剂可不包衣或包衣，以改变其崩解性能，使活性成分随后在肠胃道内吸收，或改善其稳定性和/或外观，在任一情况下，均使用常规包衣剂和本领域中熟知的方法。

用于口服的组合物可为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂，或其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂的形式。

水混悬液通常含微细粉末形式的活性成分或纳米或微粉化形式的粒子以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂例如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的部分酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液还可含一种或多种防腐剂例如尼伯金乙酯或尼伯金丙酯；抗氧化剂例如抗坏血酸；着色剂；矫味剂；和/或甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

可通过将活性成分悬浮于植物油例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中，配制油混悬液。油混悬液也可含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如上述那些和矫味剂，以提供爽口口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

适合通过加入水制备水混悬液的可分散粉末和颗粒通常含活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂通过上述那些举例说明。也可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明药用组合物也可为水包油乳液形式。油相可为植物油例如橄榄油或落花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些中的任何混合物。合适的乳化剂可以是例如天然胶例如阿拉伯胶或黄芪胶；天然磷脂例如大豆、卵磷脂；由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的酯或部分酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可含甜味剂、矫味剂和防腐剂。

也可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制糖浆和酏剂，糖浆和酏剂也可含缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

药用组合物也可为无菌注射水或油混悬液形式，可按照已知方法，用一种或多种合适的上述分散剂或湿润剂和悬浮剂配制它们。无菌注射制剂也可为由肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇的溶液。

用于通过吸入给药的组合物可为常规的加压气雾剂形式，该气雾剂安排以含精细分开的固体的气雾或液滴分配活性成分。可使用常规气雾剂抛射剂例如挥发性氟化烃或烃，该气雾剂装置可便利地安排，以分配计量的活性成分。

有关制剂的进一步信息，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。

与一种或多种赋形剂组合形成单一剂型的活性成分的量必需根据所治疗的宿主和具体给药途径而变化。例如，将经口给予人的制剂通常含例如0.5mg-4g活性药物和混合在一起的适当和便利量的赋形剂，该赋形剂可占总组合物重量约5-约98％。剂量单位形式通常含约1mg-约500mg活性成分。有关给药途径和剂量方案的进一步信息，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。

如上所述，治疗性或预防性治疗特定疾病状态所需要的剂量大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病的严重程度而变化。优选使用1-50mg/kg范围内的日剂量。因此，可由正在治疗任何具体患者的从业者决定最佳剂量。

本文中定义的抗癌治疗可作为单一疗法施用，或还可涉及除本发明化合物外的常规外科手术或放疗或化疗。这种化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤药物：

(i)医学肿瘤科中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂例如包括5-氟尿嘧啶在内的氟嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药物(例如长春花生物碱例如长春新碱、长春碱、长春酰胺和长春瑞滨，和紫杉烷类化合物例如紫杉醇和泰素帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；和蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)；和阿那格雷(anegrilide)药物

；和α-干扰素药物；

(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和伊西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他和尿激酶纤溶酶激活剂受体功能的抑制剂)；

(iv)生长因子功能的抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲托单抗[赫赛汀(Herceptin)^TM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂；和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；例如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂；和例如促分裂原活化蛋白激酶(MEK1/2)抑制剂；和例如蛋白激酶B(PKB/Akt)抑制剂：例如Src酪氨酸激酶家族和/或Abelson(Ab1)酪氨酸激酶家族的抑制剂例如AZD0530，和达沙替尼(BMS-354825)和甲磺酸伊马替尼(Gleevec^TM)；和修饰STAT信号的任何药物；

(v)抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子的作用的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]；化合物例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354)中公开的那些，和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；

(vi)血管破坏剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如导向上列靶的那些，例如ISIS 2503、抗-ras反义药物；

(viii)基因疗法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法；GDEPT(基因引导的酶前药疗法)法例如用胞嘧啶脱酰胺酶、胸腺苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和增加患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如广谱抗药基因疗法；

(ix)免疫疗法，包括例如增加患者瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无反应性的方法；用转染的免疫细胞例如细胞因子-转染的树突细胞的方法；用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，用抗独特型抗体的方法；和用免疫调节药物沙利度胺和来那度胺

的方法；和

(x)其它治疗方案，包括：地塞米松、蛋白体抑制剂(包括硼替佐米)、异维A酸(13-顺式视黄酸)、沙利度胺、revemid、利妥昔单抗、ALIMTA、Cephalon的激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563、抗Trk或抗NGF单克隆抗体；使用131I-间碘苄胍(131I-MIBG)的靶向放疗；化疗后，有或无粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗G(D2)单克隆抗体疗法。

可通过同时、序贯或分别给予治疗中的各组分实现这种联合治疗。此类组合产品使用前文中所述剂量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和在其批准的剂量范围内的其它药物活性剂。

除其治疗药物用途外，在体外和体内试验系统的开发和标化中，式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可用作药理学工具，作为寻找新的治疗药物的一部分，这些系统用于评价JAK2抑制剂在实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用。

在任何上述本发明药用组合物、过程、方法、用途、药物和制备特征中，本文中所述本发明化合物的任何备选实施方案也适用。

在一方面，JAK活性的抑制尤其是指JAK2活性的抑制。

方法

如果无市售，可通过一些方法制备用于方法例如本文中所述那些方法的必需原料，所述一些方法选自标准有机化学技术、与合成已知相似结构化合物相类似的技术，或与所述方法或实施例中所述方法相类似的技术。

注意，用于本文中所述合成方法的许多原料有市售和/或在科学文献中有广泛报道，或可用在科学文献中报道的改进方法，由市售化合物制备。有关反应条件和试剂的一般性指导原则，读者可进一步参考Jerry March and Michael Smith的Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons 2001出版。

还可认识到，在本文中所述某些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。其中必需或需要保护的情况为本领域技术人员熟知，它们为这种保护的合适方法。可按照标准实践(有关说明参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons出版，1991)和以上所述使用常规保护基团。

可通过多种方法制备式(I)化合物。以下所示方法和流程举例说明了合成式(I)化合物和可用于式(I)化合物合成的中间体(除另有说明外，其中A环、X、R¹、R²、R³和R⁴定义同上)的一些方法。当特定溶剂或试剂显示在流程或在伴随的正文中提及时，应理解，本领域的普通化学技术人员能够按需要改变该溶剂或试剂。所述方法和流程并不打算提供制备式(I)化合物的方法的穷尽性列举；相反，熟练的化学技术人员意识到其它技术也可用于化合物的合成。要求保护的将不限于方法和流程中所示结构。

熟练的化学技术人员可使用和改变包含在以上文献中和在以上文献中提及的信息，以及其中伴随的实施例和本文中实施例和流程所含的信息，得到必需的原料和产物。

在一方面，可按以下方法制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

1)方法A-使式(A)嘧啶：

式(A)

与式(B)化合物反应：

式(B)或

2)方法B-使式(C)化合物：

式(C)

与式(D)化合物反应：

式(D)；

然后如果需要：

i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；

ii)将任何保护基团除去；和/或

iii)形成药学上可接受的盐，

其中每次出现时，L可相同或不同，且为上述离去基团。

方法A-可在合适的溶剂存在下，使式(A)化合物和式(B)化合物一起反应，合适溶剂的实例包括酮例如丙酮；醇例如乙醇和丁醇；和芳烃例如甲苯和N-甲基吡咯烷-2-酮。最好，该反应可在合适碱的存在下进行，合适碱的实例包括但不限于无机碱例如碳酸铯、碳酸钾；或和有机碱例如三乙胺，和二异丙基乙胺。最好，反应在0℃-回流温度下进行。

在另一方面，可在标准Buchwald条件下(例如参见J.Am.Chem.Soc，118，7215；J.Am.Chem.Soc，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)，用合适的碱使式(A)化合物和式(B)化合物一起反应。合适碱的实例包括无机碱例如碳酸铯；和有机碱例如叔丁醇钾。最好，该反应可在乙酸钯和合适配体例如BINAP的存在下进行。适合这种反应的溶剂包括芳族溶剂例如甲苯、苯或二甲苯。

方法B-可在类似于在式(A)化合物与式(B)化合物反应中所述那些条件下，使式(D)化合物与式(B)化合物一起反应。

可按照流程1制备式(C)化合物：

流程1

式(E) 式(D) 式(C)

其中每次出现时，L可相同或不同，且为上述离去基团。

实施例

现参考以下示例性实施例进一步描述本发明，其中除另有说明外：

(i)温度按摄氏度(℃)给出；在室温或环境温度即在18-25℃下进行操作；

(ii)除另有说明外，有机溶液经无水硫酸镁干燥；在最高达60℃的浴温下，用旋转蒸发仪在减压(4.5-30mmHg)下蒸发有机溶剂；

(iii)层析表示硅胶闪层析；在硅胶板上进行薄层层析(TLC)；

(iv)一般而言，通过TLC或液相色谱/质谱跟踪反应进程，给出的反应时间仅为了举例说明；

(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；

(vi)给出的收率仅为了举例说明，不必是通过努力方法开发可得到的那些；如果需要更多物质，可重复制备；

(vii)当给出时，NMR数据为主要的鉴定质子的δ值形式，按相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，除另有说明外，在DMSO-d₆中，在300MHz下测定；

(viii)化学符号具有它们的通常含义；

(ix)按体积：体积(v/v)术语给出溶剂比

(x)″ISCO″是指使用预装硅胶柱(12g、40g等)的正相闪柱层析，按厂商的说明使用，得自ISCO，Inc，4700 Superior Street Lincoln，NE，USA。

(xi)“Gilson柱”是指YMC-AQC 18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，除另有说明外，流动相为含0.1％TFA的H₂O/MeCN，按厂商的说明使用，得自Gilson，Inc.3000 Parmenter Street，Middleton，WI 53562-0027，U.S.A.

(xii)″Biotage″是指使用预装硅胶柱(12g、40g、80g等)的正相闪柱层析，按厂商的说明使用，得自Biotage Inc，1725 Discovery DriveCharlotteville，Virginia 22911，USA.

(xiii)″SFC(超临界流体色谱)″是指分析型SFC(配备二极管阵列检测器的ASC-1000分析型SFC系统)和/或制备型SFC(APS-1000AutoPrep制备型SFC)，按厂商的说明使用，得自SFC Mettler ToledoAutoChem，Inc.7075 Samuel Morse Drive Columbia MD 21046，U.S.A.

(xiv)帕尔氢发生器或帕尔振摇器型氢发生器是系统，该系统用于在最高达5大气压(60psi)的压力和最高达80℃的温度下，在催化剂的存在下用氢气处理化学品。

(xv)使用以下缩写：

BINAP 2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘(binapthyl)

Boc₂O 二碳酸二叔丁酯

DCM 二氯甲烷

DIPEA N，N-二异丙基乙胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMSO 二甲亚砜

dppf 1，1′-二(二苯膦基)二茂铁

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

GC 气相色谱

HPLC 高效液相色谱

LCMS 液相色谱/质谱

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

中间体1

2，5-二氯-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺

向含2，4，5-三氯嘧啶(351mg，1.91mmol)和5-甲基-1，3-噻唑-2-胺(218mg，1.91mmol)的EtOH(0.35M)溶液的烧瓶中加入DIPEA(0.67ml，3.82mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(539mg)，该油状物足够纯以致于可直接用于下一步，无需任何进一步纯化，m/z：262。

中间体2

2-[(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯

通过与所述合成中间体1相类似的方法，用2，4，5-三氯嘧啶和2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯制备标题化合物。m/z：306.

中间体3

5-氟吡啶-2-甲腈

将2-溴-5-氟吡啶(93.0g，528mmol)、Zn粉(8.29g，127mmol)、氰化锌(40.3g，343mmol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(11.7g，21.1mmol)和Pd₂dba₃(9.68g，10.6mmol)的无水DMA(300ml)溶液在95℃加热3小时。冷却至室温后，加入盐水(100ml)和乙醚(500ml)。通过过滤将形成的固体除去，用乙醚(300ml)洗涤。将有机层分离出，用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将溶剂除去后，得到的残渣经柱层析(己烷-DCM＝1∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(49g，72％)。¹HNMR(400MHz)δ8.82(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.05(dd，1H)。

中间体4

N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

将MeMgBr(170.3ml，510.98mmol)的乙醚溶液用170ml无水THF稀释，冷却至0℃。滴加5-氟吡啶-2-甲腈(中间体3，53.6g，425.82mmol)的THF(170ml)溶液。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后用DCM(170ml)稀释。在0℃下，滴加乙酸酐(48.3ml，510.98mmol)的DCM(100ml)溶液。加入后，将反应物升温至室温，在室温下搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用EtOAc(2×200ml)萃取。合并的有机液经硫酸钠干燥。将溶剂除去后，得到的残渣经柱层析(己烷∶EtOAc＝2.5∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(26.6g，35％)。

¹H NMR(400MHz)δ9.37(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(m，2H)，6.01(s，1H)，5.52(s，1H)，2.08(s，3H).MS：

理论值：180；实测值：[M+H]⁺181.

中间体5

N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]乙酰胺

在N₂下，向N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(中间体4，11.0g，61.1mmol)的MeOH(120ml)溶液中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.441g，0.611mmol)。将溶液转移至高压弹中，充入150psi H₂。将反应物在室温下搅拌，在120-150psi的内部压力下保持7小时。将溶剂除去，得到的残渣经柱层析(EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(9.8g，88％)。

NMR(400MHz)8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.39(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).

MS：理论值：182；实测值：[M+H]⁺183。通过HPLC(Chiralpak IA；70∶30 CO₂/MeOH)测定对映体过量，对映体过量95.3％。

中间体6

[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]乙酰胺(中间体5，11.0g，60.37mmol)、DMAP(1.48g，12.07mmol)和二碳酸二叔丁酯(26.35g，120.7mmol)的THF(100ml)溶液在50℃下搅拌20小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(5.19g，123.8mmol)和水(100ml)。将反应物在室温下搅拌5小时，用乙醚(200ml)稀释。将有机层分离出，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂除去后，得到的残渣经柱层析(己烷-EtOAc＝5∶1)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(13.6g，94％)。

NMR(400MHz)8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.67(m，1H)，1.37(s，9H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H).

MS：理论值：240；实测值：[M+H]⁺241.

中间体7

[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺

向[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体6，12.8g，53.3mmol)的DCM(100ml)溶液中加入HCl/二噁烷溶液(107ml，4N，428mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。将溶剂除去，加入50ml饱和碳酸氢钠。将得到的水溶液用乙醚(6x400ml)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(7.30g，98％)，为浅黄色油状物。

¹H NMR(400MHz)8.44(d，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，4.01(q，1H)，1.94(b，2H)，1.26(d，3H).

MS：理论值：140；实测值：[M+H]⁺141.

中间体8

5-氟嘧啶-2-甲腈

向10ml微波瓶中加入2-氯-5-氟嘧啶(2.0g，15.09mmol)、Pd₂(dba)₃(0.549g，0.6mmol)、dppf(0.67g，1.21mmol)、氰化锌(1.15g，9.81mmol)和锌粉(0.237mg，3.62mmol)。将烧瓶抽空，回充入N₂和无水二甲基乙酰胺。将瓶置于Personal Chemistry微波反应器上，在100℃下加热10小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤三次。得到有机层，蒸发至干。干燥的残渣经硅胶层析纯化(通过ISCOCombiflash，用梯度EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，为奶油色固体(1.50g，80％)。GC-MS：123(M)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.80(s，2H).

中间体9

N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

在0℃下，向5-氟嘧啶-2-甲腈(中间体8，1.0g，8.1mmol)的THF(10ml)溶液中滴加MeMgBr(3.3ml，9.75mmol)的乙醚溶液。加入后，将反应物升温至室温，在室温下搅拌1小时，然后用DCM(10ml)稀释。一次性加入乙酸酐(1.23ml，13.0mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，并在40℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机液经硫酸钠干燥。将溶剂除去后，得到的残渣经柱层析(己烷∶EtOAc＝2.5∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.38g，26％)。

¹H NMR(400MHz)9.34(s，1H)，8.95(s，2H)，6.25(s，1H)，6.03(s，1H)，2.11(s，3H).

MS：理论值：181；实测值：[M+H]⁺182.

中间体10

N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]乙酰胺

在N₂下，向N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(中间体9，0.10g，0.55mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.04g，0.0055mmol)。将溶液转移至高压弹，充入150psi H₂。将反应物在室温下搅拌4小时。将溶剂除去，得到的残渣经柱层析(EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.096g，95％)。

¹HNMR(400MHz)8.84(d，J＝0.8Hz，2H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).

MS：理论值：183；实测值：[M+H]⁺184.通过HPLC(Chiralpak IA；95∶5 CO₂/MeOH)测定对映体过量，对映体过量＞99％。

中间体11

[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]乙酰胺(中间体10，0.20g，1.09mmol)、DMAP(0.027g，0.22mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.60g，2.73mmol)的THF(10ml)溶液在50℃下搅拌40小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(0.094g，2.24mmol)和水(10ml)。将反应物在室温下搅拌9小时。加入乙醚(30ml)，将有机层分离出，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶剂除去后，得到的残渣经柱层析(Hex∶EtOAc＝5∶1)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.21g，80％)。

¹H NMR(400MHz)8.84(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74(m，1H)，1.35(s，12H).

MS：理论值：241；实测值：[M+H]⁺242.

中间体12

(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐

向[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体11，0.21g，0.87mmol)的DCM(5ml)溶液中加入HCl(1.3ml，5.2mmol)的二噁烷溶液。将反应物在室温下搅拌3小时。将溶剂除去，得到标题化合物，为白色固体(定量)。MS：理论值：141；实测值：[M+H]⁺142.

也可由5-氟嘧啶-2-甲腈(中间体8)制备中间体12：

中间体12(备选合成路线)

(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐

向N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(2R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体15，655mg，2.67mmol)的无水二噁烷(20ml)溶液中加入HCl(3.4ml，13.3mmol)的二噁烷溶液。将反应物在室温下搅拌3小时。将溶剂除去，得到标题化合物，为白色固体(定量)。MS：理论值：141；实测值：[M+H]⁺142.

中间体13

5-氟嘧啶-2-甲醛

在-78℃下，在20分钟内，向5-氟嘧啶-2-甲腈(中间体8，1.0g，8.1mmol)的无水THF溶液中加入DIBAL-H溶液(8.1mL)。将得到的混合物在该温度下搅拌2小时，然后加入MeOH。让溶液升温至室温，然后加入浓HCl溶液。将得到的混合物在环境温度下搅拌2小时，将水层用EtOAc(3x)洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。将溶剂蒸发，得到标题化合物(780mg，76％)。MS：[M+H]⁺127.

中间体14

N-[(1Z和/或E)-(5-氟嘧啶-2-基)亚甲基]-2-(R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在室温下，向5-氟嘧啶-2-甲醛(中间体13，1.55g，12.3mmol)的无水DCM溶液中加入2-(R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.79g，14.7mmol)和无水硫酸铜(II)(1.96g，12.28mmol)。将得到的混合物在该温度下搅拌24小时，将固体在真空下过滤，用DCM(3x)洗涤，将溶剂蒸发，得到黄色油状物。得到的残渣经柱层析(Hex∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到标题化合物(1.94g，69％)。

1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(s，2H)8.47(s，1H)0.99(s，9H).MS：[M+H]⁺232.

中间体15

N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-(2R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在-20℃下，向N-[(1Z和/或E)-(5-氟嘧啶-2-基)亚甲基]-2-(R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体14，1.94g，8.5mmol)的无水THF溶液中缓慢加入MeMgBr(9.3mL g，9.3mmol)溶液。将得到的混合物在该温度下搅拌3小时，然后将它在H₂O和EtOAc之间分配。水层用EtOAc(3x)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)。将溶剂在真空下减压蒸发，得到黄色油状物。得到的残渣经柱层析(100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(660mg，50％)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(s，2H)5.53(d，1H)4.43-4.65(m，1H)1.46(d，3H)1.11(s，9H).MS：[M+H]⁺246.

中间体16

4-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)吗啉

向圆底烧瓶中加入2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(参见PCT公布号WO05/049033，2.0g，10mmol)的乙醇(100ml)溶液，冷却至-20℃。在1小时内，将吗啉(0.95g，11mmol)的EtOH(20ml)溶液滴加到反应混合物中。将反应物在-20℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中除去，将残渣在DCM和H₂O之间分配。将有机相浓缩，使残渣在EtOH中重结晶，得到标题化合物(1.75g，86％)。LC-MS，252(M+1).¹H NMR(DMSO)δ6.76(s，1H)，3.69(m，8H).

中间体17

4-氯-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺

向圆底烧瓶中加入4-(2，6-二氯-5-氟嘧啶-4-基)吗啉(中间体16，1.45g，5.75mmol)、(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(中间体12，1.23g，5.75mmol)、DIPEA(4.0ml，23mmol)的n-BuOH(20ml)溶液。将反应物在130℃下加热过夜。将溶剂蒸发，然后纯化(ISCO Combiflash，用含1％Et₃N的梯度EtOAc/己烷洗脱)，得到345mg标题化合物。

LC-MS，357(M+1).¹H NMR(DMSO)δ8.80(s，2H)，7.65(br，1H)，4.90(br，，1H)，3.46(br，8H)，1.43(d，3H).

中间体18

2，4-二氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶

向圆底烧瓶中加入2，4，6-三氯嘧啶(0.92g，5mmol)和DIPEA(1.74ml，10mmol)的EtOH(15ml)溶液，冷却至-20℃。滴加4-甲基哌嗪(0.55mL，5mmol)的EtOH(5ml)溶液。将反应物在-20℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将混合物升温至室温，在该温度下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发，得到残渣，经硅胶层析纯化，得到标题化合物(0.8g，81％)。LC-MS，248(M+1).

中间体19

4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2- 胺

向圆底烧瓶中加入2，4-二氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶(中间体18，0.50g，2mmol)、(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(0.42g，2mmol)、DIPEA(1.4ml，8mmol)的n-BuOH(8ml)溶液。将反应物加热回流过夜。将溶剂蒸发，然后经柱层析(ISCO Combiflash，用含1％ Et₃N的梯度DCM/MeOH洗脱)纯化。得到白色胶状物(0.14g，20％)。LC-MS，351(M+1).

中间体20

4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)吗啉

通过与所述合成中间体18相类似的方法，用2，4，6-三氯嘧啶和吗啉制备标题化合物。LC-MS：235(M+1).

中间体21

4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺

用与合成中间体19所述相类似的方法，使4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(中间体20)与(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(中间体12)反应，得到标题化合物，m/z：339。

中间体22

4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺

用与合成中间体19所述相类似的方法，使4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(中间体20)与[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺(中间体7)反应，得到标题化合物，m/z：338。

中间体23

2，6-二氯-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺

在0℃下，向含2，4，6-三氯嘧啶(4.81g，26.2mmol)和5-甲基-1，3-噻唑-2-胺(3.0g，26.2mmol)的THF(0.2M)溶液的烧瓶中小心加入NaH(60％w/w/矿物油，1.6g，39.4mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O稀释，通过过滤将产物收集，m/z：261。

中间体24

6-氯-N ² -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N ⁴ -(5-甲基-1，3-噻唑-2-基) 嘧啶-2，4-二胺

向2，6-二氯-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(中间体23，346mg，1.33mmol)的n-BuOH(5ml)溶液中加入DIPEA(0.5ml，2.66mmol)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(0.22g，1.33mmol)，将得到的溶液加热回流12小时。使混合物在EtOAc和H₂O之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥。将溶剂减压除去，得到油状物，经柱层析(30％→50％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(1.8g)。m/z：366.

中间体25

2-氨基-1，3-噻唑-5-甲腈

在0℃下，向2-(E和Z)-3-甲氧基丙烯腈(0.18mmol，1.51mL)混合物的MeCN(3ml)溶液中小心加入溴(～1mL，0.18mmol)。将得到的混合物在该温度下搅拌30分钟，随即加入冷水(12ml)。剧烈搅拌1小时后，加入NaOAc·3H₂O(16mmol)，搅拌15分钟。加入硫脲(19.8mmol)，将溶液在0℃下搅拌2小时，加入NaOAc·3H₂O(10.8mmol)，将得到的混合物加热至60℃，保持1小时。让混合物冷却至室温，在该温度下搅拌过夜。将10N NaOH(水溶液)缓慢加入反应混合物至pH～4。用冷H₂O洗涤后，通过过滤将标题化合物收集。LC-MS：126(M+1).¹H NMR(DMSO-d6)δ8.10(s，2H)，7.81(s，1H).

中间体26

2-[(2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈

用与合成中间体23所述相类似的方法，使2-氨基-1，3-噻唑-5-甲腈(中间体25)和2，4，6-三氯嘧啶反应，得到标题化合物，m/z：272。

中间体27

2-[(6-氯-2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈

用与合成中间体24所述相类似的方法，使2-[(2，6-二氟嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(中间体26)与(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(中间体7)反应，得到标题化合物。m/z：371.

中间体28

2-[(6-氯-2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈

用与合成中间体27所述相类似的方法，使2-[(2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(中间体26)与(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(中间体12)反应，得到标题化合物，m/z：372。

中间体28

(S)-4-氯-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-6-甲氧基嘧啶-2-胺

用与合成中间体17所述相类似的方法，使2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶(中间体29)和(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙胺盐酸盐(中间体12)反应，得到标题化合物。LCMS：284[M+H]⁺

中间体29

2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶

将2，4，6-三氯嘧啶(1.82g，10mmol)的THF(40mL)溶液在-40℃下冷却。通过注射器将NaOMe(20ml，0.5M的MeOH溶液)滴加到反应物中。将反应混合物在-40℃下再搅拌40分钟，然后在1h内，升温至室温。将沉淀物滤除，将挥发物减压蒸发，得到标题化合物，它可直接用于下一步，无需任何进一步纯化。LCMS：180[M+H]⁺

实施例1

5-氯-N ² -[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N ⁴ -(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶 -2，4-二胺

向微波反应容器中加入2，5-二氯-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(中间体1，800mg，3.06mmol)、(1S)-1-(4-氟苯基)乙胺(426mg，3.06mmol)和DIPEA(1.07mL，6.12mmol)。然后加入无水正丁醇(0.5M)，将管密封，在微波反应器中，在180℃下加热10800秒。将反应混合物在真空下浓缩，得到棕色油状物。经Gilson(10-50％MeCN/H₂O，35分钟)纯化，得到黄色油状物(221mg)。该物质然后经SFC再纯化，得到标题化合物，为白色固体(17mg)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.91-8.03(s，2H)7.37(dd，2H)6.99-7.12(m，2H)5.19(br.s，1H)2.26(s，3H)1.42(d，3H).m/z：364.

实施例2

2-[(5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯

用与合成实施例1所述相类似的方法，使2-[(2，5-二氯嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(中间体2)与(1S)-1-(4-氟苯基)乙胺反应，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(s，1H)7.46(dd，2H)7.12(m，2H)5.30(br.s，1H)3.86(s，3H)1.49(d，3H)./z：408.

实施例3

5-氯-N ² -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N ⁴ -(5-甲基-1.3-噻唑-2-基) 嘧啶-2，4-二胺

用与合成实施例1所述相类似的方法，使2，5-二氯-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(中间体1)与[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺(中间体7)反应，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.38-2.51(m，3H)4.77-5.06(m，1H)7.23-7.52(m，2H)7.57-7.77(m，1H)8.48(s，1H).m/z：365.

实施例4

5-氟-N ² -[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N ⁴ -(5-甲基-1，3-噻唑-2- 基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺

向微波反应容器中加入4-氯-5-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺(中间体17，72mg，0.2mmol)、5-甲基-1，3-噻唑-2-胺(28mg，0.22mmol)、Pd₂(dba)₃(18mg，0.02mmol)、BINAP(25mg，0.04mmol)、Cs₂CO₃(228mg，0.7mmol)的二噁烷溶液。将反应物脱气，在95℃下加热6小时。将溶剂除去，使残渣在DCM和H₂O之间分配。将二氯甲烷层浓缩，经硅胶层析(通过ISCO Combiflash，用梯度MeOH/DCM洗脱)纯化两次，得到标题化合物，为浅灰白色固体(47mg，52％)。

LC-MS，435(M+1).¹H NMR(DMSO)δ8.50(s，2H)，7.02(s，1H)，5.21(m，1H)，3.63(m，4H)，3.52(m，4H)，2.32(s，3H)，1.54(d，3H).

实施例5

N ² -[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N ⁴ -(5-甲基 -噻唑-2-基)-嘧啶-2，4-二胺

用与合成实施例4所述相类似的方法，使4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-胺(中间体19)与5-甲基-1，3-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.26(s，1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.00(s，1H)，6.21(s，1H)，4.99(m，1H)，4.27(m，2H)，3.35(m，2H)，3.12(m，2H)，2.90m，2H)，2.74(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(d，3H).m/z429.

实施例6

N ² -[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N ⁴ -(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺

用与合成实施例4所述相类似的方法，使4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺(中间体21)与5-甲基-1，3-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.66(d，3H)2.55(s，3H)3.48-3.69(m，4H)3.73-3.93(m，4H)5.23-5.41(m，1H)5.71(s，1H)7.01(s，1H)8.77(s，2H)9.42(s，1H).m/z：417

实施例7

N ² -[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N ⁴ -(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺

用与合成实施例1所述相类似的方法，使4-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺(中间体22)与5-甲基-1，3-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)2.35(s，3H)3.22-3.85(m，8H)4.96-5.33(m，2H)5.50(s，1H)7.06(s，1H)7.45(dd，1H)7.56-7.75(m，1H)8.47(s，1H).m/z 416.

实施例7(备选合成路线)

向6-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺(中间体24，200mg)的i-AmOH(0.5ml)溶液中加入吗啉(5ml)，将得到的溶液加热回流12小时。使混合物在EtOAc和H₂O之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥。将溶剂减压除去，得到油状物。经Gilson(20-95％MeCN/H₂O，35分钟)纯化，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)2.35(s，3H)3.22-3.85(m，8H)4.96-5.33(m，2H)5.50(s，1H)7.06(s，1H)7.45(dd，1H)7.56-7.75(m，1H)8.47(s，1H).m/z：416.

实施例8

2-[(2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基) 氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈

用与合成实施例7所述相类似的方法，使2-[(6-氯-2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(中间体27)与吗啉反应，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.62(s，3H)3.27-3.97(m，8H)5.14-5.49(m，1H)5.51(s，1H)7.59-7.74(m，2H)7.80(s，1H)8.48(s，1H).m/z：427.

实施例9

2-[(2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基) 氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈

用与合成实施例7所述相类似的方法，使2-[(6-氯-2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(中间体28)与吗啉反应，得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm 1.61(d，3H)3.05-4.23(m，8H)4.71-4.91(m，1H)5.18(s，1H)7.92(s，1H)8.57(s，2H).m/z：428.

实施例10

(S)-N ² -(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-6-甲氧基-N ⁴ -(5-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺

用与合成实施例4所述相类似的方法，使(S)-4-氯-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-6-甲氧基嘧啶-2-胺(中间体28)与5-甲基-1，3-噻唑-2-胺反应，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.91(s，1H)8.86(s，2H)7.37(s，1H)6.98(s，1H)5.38(s，1H)5.18(m，1H)3.81(s，3H)2.28(s，3H)1.56(d，3H).LCMS：362[M+H]⁺

Claims

1.以下化合物或其药学上可接受的盐，

5-氯-N²-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺、

2-[(5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯、

5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺、

5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺、

N²-[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N⁴-(5-甲基-噻唑-2-基)-嘧啶-2，4-二胺、

N²-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺、

N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺、

2-[(2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈、

2-[(2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈、或

(S)-N²-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-6-甲氧基-N⁴-(5-甲基噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺。

2.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中治疗癌症的药物中的用途。