CN1791396A - 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与化疗剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合，其包含(a)一种或多种化疗剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(“HDAI”)，用于同时、并行、分别或相继使用，尤其是用于在哺乳动物、特别是人中治疗包括恶变前损伤(例如结肠息肉)和恶性肿瘤在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病，所述的恶性肿瘤既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤。本发明还涉及包含该类组合的药物组合物以及用该类组合在哺乳动物、特别是人中预防或治疗包括恶变前损伤(例如结肠息肉)和恶性肿瘤(既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤)在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病的方法。本发明还涉及包含该类组合的商品化成套包装或产品。

Description

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与化疗剂的组合

本发明涉及一种组合，其包含(a)一种或多种化疗剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(“HDAI”)，用于同时、并行、分别或相继使用，尤其是用于在哺乳动物、特别是人中治疗包括恶变前损伤(例如结肠息肉)和恶性肿瘤(malignancy)在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病，所述的恶性肿瘤既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤。本发明还涉及包含该类组合的药物组合物以及用该类组合在哺乳动物、特别是人中预防或治疗包括恶变前损伤(例如结肠息肉)和恶性肿瘤(既可以是实体瘤又可以是未分化的恶性肿瘤)在内的增殖性疾病或其它增殖性疾病的方法。本发明还涉及包含该类组合的商品化成套包装或产品。

背景技术

组蛋白的可逆性乙酰化是基因表达的一种主要调节物，其通过改变转录因子对DNA的接近性而发挥作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶(HDA)和组蛋白乙酰基转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平从而维持一种平衡。HDA的抑制使得过乙酰化的组蛋白积聚，这导致多种细胞反应。已经对HDA抑制剂(HDAI)对癌细胞的治疗作用进行了研究。HDAI领域最近的研究已经提供了既高度有效又稳定的活性化合物，其适合用于治疗肿瘤。

越来越多的迹象表明当与其它化疗剂组合使用时HDAI甚至更有效。既存在协同优点也存在相加优点，对于有效性和安全性均是如此。化疗剂和HDAI组合的治疗作用可导致与组合中各个组分相比更低的安全剂量范围。

所治疗的疾病

本发明的组合可用于治疗增殖性疾病。增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)。本发明的组合特别可用于治疗的肿瘤是乳腺癌、泌尿生殖系癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或者在更广义上，肾癌、脑癌或胃癌；特别是(i)乳腺肿瘤；表皮样瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖系统肿瘤，例如前列腺肿瘤(尤其是难以用激素进行治疗的前列腺肿瘤)；或(ii)用其它化疗剂难以治疗的增殖性疾病；或(iii)由于多药耐药性用其它化疗剂难以治疗的肿瘤。

在本发明的更广义上，增殖性疾病还可以是过度增殖的疾患，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，还有其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。

本发明可以治疗的其它恶性肿瘤包括易于用HDAI化合物治疗的恶性肿瘤，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌和结肠癌、食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。

在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症时，不管该肿瘤和/或转移灶的位置如何，也指或另外还指最初器官或组织和/或位于其它任何部位的转移灶。

化疗剂

术语“(一种/多种)化疗剂”是一个广义的术语，其可以是具有不同作用机理的许多癌化疗剂。这些物质与HDAI物质的组合可以改善癌症的治疗。一般而言，根据作用机理对化疗剂进行分类。可以获得的物质中有许多是各种肿瘤发展途径的抗代谢药或者与肿瘤细胞的DNA反应。还有抑制酶如拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的物质或者为抗有丝分裂剂的物质。

术语“化疗剂”尤其是指不是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(“HDAI”)或其衍生物的任何化疗剂。其包括但不限于：

i.芳香酶抑制剂，

ii.抗雌激素药、抗雄激素药(尤其是在前列腺癌的情况中)或促性激素释放素激动剂，

iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂，

iv.微管活性剂、烷化剂、抗肿瘤的抗代谢药或铂化合物，

v.靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性或者蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物，

vi.缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂，

vii.环加氧酶抑制剂、双膦酸盐、雷帕霉素衍生物如依维莫司、类肝素酶(heparanase)抑制剂(防止硫酸乙酰肝素降解)，例如PI-88、生物反应调节物，优选淋巴因子或干扰素例如干扰素γ、遍在蛋白化抑制剂或阻断抗细胞凋亡途径的抑制剂，

viii.Ras致癌亚型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras的抑制剂或法尼基转移酶抑制剂，例如L-744,832或DK8G557，

ix.端粒酶抑制剂，例如telomestatin，

x.蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂例如bengamide或其衍生物，或蛋白体抑制剂例如PS-341。

本文所用的术语“芳香酶抑制剂”指的是抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售的形式例如以AROMASIN^TM的商标市售的形式施用。福美坦可以例如以其市售的形式例如以LENTARON^TM的商标市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售的形式例如以AFEMA^TM的商标市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售的形式例如以ARIMIDEX^TM的商标市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售的形式例如以FEMARA^TM或FEMAR^TM的商标市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售的形式例如以ORIMETEN^TM的商标市售的形式施用。本发明的包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。

本文所用的术语“抗雌激素药”指的是在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售的形式例如以NOLVADEX^TM的商标市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售的形式例如以EVISTA^TM的商标市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制，或者其可以例如以其市售的形式例如以FASLODEX^TM的商标市售的形式施用。本发明的包含为抗雌激素药的化疗剂的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。

本文所用的术语“抗雄激素药”指的是能抑制雄性激素的生物学作用的任何物质，其包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX^TM)，其可以例如如US4,636,505中所公开的那样进行配制。

本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中进行了公开并且可以例如以其市售的形式例如以ZOLADEX^TM的商标市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。

本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱、7-(叔丁氧基)亚氨基甲基喜树碱(gimatecan)和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售的形式例如以CAMPTOSAR^TM的商标市售的形式施用。托泊替康可以例如以其市售的形式例如以HYCAMTIN^TM的商标市售的形式施用。

本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类抗生素如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX^TM)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类化合物米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类化合物依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售的形式例如以ETOPOPHOS^TM的商标市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售的形式例如以VM 26-BRISTOL^TM的商标市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售的形式例如以ADRIBLASTIN^TM的商标市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售的形式例如以FARMORUBICIN^TM的商标市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售的形式例如以ZAVEDOS^TM的商标市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售的形式例如以NOVANTRON^TM的商标市售的形式施用。

术语“微管活性剂”指的是稳定微管和使微管去稳定化的物质，包括但不限于紫杉烷类例如紫杉醇和紫杉萜(docetaxel)、长春花生物碱例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其是硫酸长春新碱，以及长春瑞滨、discodermolides和埃坡霉素类化合物(epothilones)及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售的形式例如以TAXOL^TM的形式施用。紫杉萜可以例如以其市售的形式例如以TAXOTERE^TM的商标市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售的形式例如以VINBLASTIN R.P.^TM的商标市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售的形式例如以FARMISTIN^TM的商标市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样获得。

本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel^TM)。环磷酰胺可以例如以其市售的形式例如以CYCLOSTIN^TM的商标市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售的形式例如以HOLOXAN^TM的商标市售的形式施用。

术语“抗肿瘤的抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙。卡培他滨可以例如以其市售的形式例如以XELODA^TM的商标市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售的形式例如以GEMZAR^TM的商标市售的形式施用。

本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售的形式例如以CARBOPLAT^TM的商标市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售的形式例如以ELOXATIN^TM的商标市售的形式施用。

本文所用的术语“靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)、血管内皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(VEGFR)、血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)、胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)、Trk受体酪氨酸激酶家族、Axl受体酪氨酸激酶族、Ret受体酪氨酸激酶、Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、c-Abl家族的成员以及它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)和Raf家族丝氨酸/苏氨酸激酶的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族的成员或与PI(3)-激酶有关的激酶家族的成员和/或细胞周期蛋白-依赖性激酶家族(CDK)的成员以及具有另外的活性机理例如与蛋白或脂质激酶抑制作用无关的机理的抗-血管生成化合物。

靶向于、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或者与VEGF结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 98/35958中一般性地和具体公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐，例如琥珀酸盐，或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中一般性地和具体公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体；M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月中、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999中所公开的那些物质；在WO 00/37502和WO94/10202中所公开的那些物质；M.S.O’Reilly等，Cell 79，1994，315-328中所述的Angiostatin^TM；M.S.O’Reilly等，Cell 88，1997，277-285中所述的Endostatin^TM；邻氨基苯甲酸酰胺类物质；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab。

抗体指的是完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性(multispecific)抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。

靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 97/02266中一般性地和具体公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如实施例39的化合物，或者在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983中一般性地和具体公开的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，并且尤其是在WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所公开的物质；例如曲妥单抗(Herpetin^R)、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。

靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼。

靶向于、降低或抑制c-AbI家族成员活性的化合物和它们的基因融合产物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD180970；AG957；或NSC 680410。

靶向于、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成员或者PI(3)激酶或与PI(3)激酶有关的家族成员和/或细胞周期蛋白-依赖性激酶族(CDK)成员活性的化合物尤其是在EP 0 296 110中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福辛；RO318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；或LY333531/LY379196。

其它抗血管生成的化合物有例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。

诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸(tocotrienol)。

本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如塞来考昔(Celebrex^R)、罗非考昔(Vioxx^R)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸。

本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售的形式例如以DIDRONEL^TM的商标市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售的形式例如以BONEFOS^TM的商标市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售的形式例如以SKELID^TM的商标市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售的形式例如以AREDIA^TM的商标市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售的形式例如以FOSAMAX^TM的商标市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售的形式例如以BONDRANAT^TM的商标市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售的形式例如以ACTONEL^TM的商标市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售的形式例如以ZOMETA^TM的商标市售的形式施用。

本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽(nonpeptidomimetic)抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸类拟肽抑制剂巴马司他以及其口服可生物利用的类似物马立马司他、普啉司他、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。

已经发现以下类型的化疗剂尤其可用于实施本发明：抗代谢药、DNA拓扑异构酶I抑制剂、DNA拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂等。在抗代谢药类中，包括的物质有胸苷产生抑制剂；血管内皮生长因子抑制剂；DNA去甲基化剂；或蛋白-酪氨酸激酶抑制剂。

可用于实施本发明的这些类型的化疗剂的代表性实例如下所述：

DNA拓扑异构酶I抑制剂：喜树碱或其衍生物如gimatecan。

DNA拓扑异构酶II抑制剂：阿霉素

微管活性剂：Discodermolides和埃坡霉素类化合物如埃坡霉素B和埃坡霉素D。

抗代谢药，包括：

胸苷产生抑制剂，如5-氟尿嘧啶；

DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；

血管内皮生长因子抑制剂，如1-[4-氯苯氨基]-4-[吡啶基甲基]-酞嗪琥珀酸盐(PTK 787)；

蛋白-酪氨酸激酶抑制剂，如甲磺酸伊马替尼(Gleevec)。

一般而言，可用在本发明的组合中的化疗剂、即上述化疗剂中的任何一种并且尤其是为DNA拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、胸苷产生抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂和DNA去甲基化剂的那些物质与一定剂量的HDAI化合物一起使用并采用每种药物单独使用时常规治疗过程中所用的治疗方案。

HDAI化合物

用于本发明的组合的特别关注的HDAI化合物是式(I)所述的异羟肟酸化合物：

其中：

R₁是H、卤素或直链C₁-C₆烷基(尤其是甲基、乙基或正-丙基，该甲基、乙基和正-丙基取代基是未取代的或者被一个或多个以下关于烷基取代基所述的取代基所取代)；

R₂选自H、C₁-C₁₀烷基(优选C₁-C₆烷基，例如甲基、乙基或-CH₂CH₂-OH)、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、C₄-C₉杂环烷基烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、-(CH₂)_nC(O)R₆、-(CH₂)_nOC(O)R₆、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄相同或不同并独立地是H、C₁-C₆烷基、酰基或酰基氨基，或者R₃和R₄与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈，或者R₂与它所键合的氮一起和R₃与它所键合的碳一起可以形成C₄-C₉杂环烷基、杂芳基、多杂芳基(polyheteroaryl)、非芳族多杂环(polyheterocycle)或混合的芳基和非芳基多杂环的环；

R₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环(polycycle)、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环；

n、n₁、n₂和n₃相同或不同并独立地选自0-6，当n₁是1-6时，各碳原子可任选地并独立地被R₃和/或R₄所取代；

X和Y相同或不同并独立地选自H、卤素、C₁-C₄烷基如CH₃和CF₃、NO₂、C(O)R₁、OR₉、SR₉、CN和NR₁₀R₁₁；

R₆选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基、2-苯基乙烯基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、OR₁₂和NR₁₃R₁₄；

R₇选自OR₁₅、SR₁₅、S(O)R₁₆、SO₂R₁₇、NR₁₃R₁₄和NR₁₂SO₂R₆；

R₈选自H、OR₁₅、NR₁₃R₁₄、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；

R₉选自C₁-C₄烷基例如CH₃和CF₃、C(O)-烷基例如C(O)CH₃和C(O)CF₃；

R₁₀和R₁₁相同或不同并独立地选自H、C₁-C₄烷基和-C(O)-烷基；

R₁₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、C₄-C₉杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；

R₁₃和R₁₄相同或不同并独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基，或者R₁₃和R₁₄与它们所键合的氮一起是C₄-C₉杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；

R₁₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；

R₁₆选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；

R₁₇选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR₁₃R₁₄；

m是选自0至6的整数；且

Z选自O、NR₁₃、S和S(O)，

或其可药用的盐。

视情况而定，未取代的指的是没有取代基或者唯一的取代基是氢。

卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。

除非特别说明，否则烷基取代基包括直链和支链的C₁-C₆烷基。适宜的直链和支链C₁-C₆烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基等。除非特别说明，否则烷基取代基既包括未取代的烷基又包括被一个或多个适宜的取代基取代的烷基，所述的适宜的取代基包括不饱和的取代基(即存在一个或多个双或三C-C键)、酰基、环烷基、卤素、氧代烷基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基和OR₁₅，例如烷氧基。烷基优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧代烷基、烷基氨基和氨基烷基。

除非特别说明，否则环烷基取代基包括C₃-C₉环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非特别表明，否则环烷基取代基既包括未取代的环烷基又包括被一个或多个适宜的取代基取代的环烷基，所述的适宜的取代基包括C₁-C₆烷基、卤素、羟基、氨基烷基、氧代烷基、烷基氨基和OR₁₅，如烷氧基。环烷基优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧代烷基、烷基氨基和氨基烷基。

上面对烷基和环烷基取代基的讨论也适用于其它取代基的烷基部分，例如但不限于烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等中的烷基部分。

杂环烷基取代基包括含有1至3个选自氮、硫、氧的杂原子的3至9元脂族环如4至7元脂族环。适宜的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷和1，4-氧硫杂环庚烷。除非特别说明，否则所述的环是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的适宜的取代基包括C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、卤素、氨基、烷基氨基和OR₁₅，例如烷氧基。除非特别说明，否则氮杂原子是未取代的或者被H、C₁-C₄烷基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基取代。

环烷基烷基取代基包括式-(CH₂)_n5-环烷基(其中n5是1-6的数字)的化合物。适宜的环烷基烷基取代基包括环戊基甲基-、环戊基乙基、环己基甲基等。该类取代基是未取代的或者在烷基部分或在环烷基部分上被适宜的取代基取代，所述的适宜的取代基包括以上关于烷基和环烷基所列出的那些取代基。

芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适宜的取代基取代的苯基，所述的适宜的取代基包括C₁-C₆烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、O(CO)烷基、氧代烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR₁₅，如烷氧基。优选的取代基包括C₁-C₆烷基、环烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、氧代烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和氨基磺酰基。适宜的芳基的实例包括C₁-C₄烷基苯基、C₁-C₄烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯磺酰基苯基。

芳族多环包括萘基和被一个或多个适宜的取代基取代的萘基，所述的适宜的取代基包括C₁-C₆烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、氧代烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和OR₁₅，如烷氧基。

杂芳基取代基包括具有包含一个或多个例如1至4个选自N、O和S的杂原子的5至7元芳族环的化合物。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑、吡嗪等。除非特别说明，否则杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的适宜的取代基包括烷基、以上所给出的烷基取代基和另外的杂芳基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R₁₃所取代；尤其有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。

芳基烷基取代基包括式-(CH₂)_n5-芳基、-(CH₂)_n5-1-(CH-芳基)-(CH₂)_n5-芳基或-(CH₂)_n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如以上所定义。该类芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基是未取代的或者在烷基部分或芳基部分上或者在烷基部分和芳基部分上被以上关于烷基和芳基取代基所述的取代基所取代。

杂芳基烷基取代基包括式-(CH₂)_n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如以上所定义并且桥接基团连接在杂芳基部分的碳或氮上，如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基是未取代的或者如以上关于杂芳基和烷基取代基所讨论的那样被取代。

氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH₂)_n-C(H)(NR₁₃R₁₄)-(CH₂)_n-R₅的基团，其中n、R₁₃、R₁₄和R₅如上所述。适宜的氨基酰基取代基包括天然和非天然的氨基酸，如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基(butyric acyl)、±-3-氨基-4-己烯酰基。

非芳族多环取代基包括其中各环可以是4-9元环且各环可含有0、1或多个双键和/或三键的二环和三环稠合环系。非芳族多环的适宜的实例包括十氢萘、八氢茚、全氢化苯并环庚烯、全氢化苯并-[f]-薁。该类取代基是未取代的或者如以上关于环烷基所讨论的那样被取代。

混合的芳基和非芳基多环取代基包括其中各环可以是4-9元环且至少一个环是芳族环的二环和三环稠合环系。混合的芳基和非芳基多环的适宜实例包括亚甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、双-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并环庚烷、二氢蒽、9H-芴。该类取代基是未取代的或者被硝基取代或如以上关于环烷基所讨论的那样被取代。

多杂芳基取代基包括其中各环可以独立地是5或6元环且含有一个或多个例如1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子从而使得该稠合环是芳族环的二环和三环稠合环系。多杂芳基环系的适宜实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非特别说明，否则多杂芳基取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的适宜的取代基包括烷基、以上所给出的烷基取代基和式-O-(CH₂CH＝CH(CH₃)(CH₂))_1-3H的取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R₁₃取代；尤其有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。

非芳族多杂环取代基包括其中各环可以是4-9元环、含有一个或多个例如1、2、3或4个选自O、N或S且含有0或1个或多个C-C双键或三键的二环和三环稠合环系。非芳族多杂环的适宜实例包括己糖醇、顺式-全氢化-芳庚并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂基(oxazepinyl)、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢化吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢化萘啶、全氢化-1H-双环戊二烯并[b，e]吡喃。除非特别说明，否则非芳族多杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷基和以上所给出的烷基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R₁₃取代；尤其有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。

混合的芳基和非芳基多杂环取代基包括其中各环可以是4-9元环、含有一个或多个选自O、N或S的杂原子且至少一个环必需是芳族的二环和三环稠合环系。混合的芳基和非芳基多杂环的适宜实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂-5-酮。除非特别说明，否则混合的芳基和非芳基多杂环取代基是未取代的或者在碳原子上被一个或多个适宜的取代基取代，所述的适宜的取代基包括-N-OH、＝N-OH、烷基和以上所给出的烷基取代基。氮原子是未取代的或者是被取代的，例如被R₁₃取代；尤其有用的N取代基包括H、C₁-C₄烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。

氨基取代基包括伯、仲和叔胺和盐形式的季胺。氨基取代基的实例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。

磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。

酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR₁₃R₁₄的基团，其中W是R₁₆、H或环烷基烷基。

酰基氨基取代基包括式-N(R₁₂)C(O)-W、-N(R₁₂)C(O)-O-W和-N(R₁₂)C(O)-NHOH的取代基且R₁₂和W如以上所定义。

R₂取代基HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-是下式的基团：

各取代基的优选含义如下：

R₁是H、卤素或直链C₁-C₄烷基；

R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄相同或不同并独立地选自H和C₁-C₆烷基，或者R₃和R₄与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈；

R₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环；

n、n₁、n₂和n₃相同或不同并独立地选自0-6，当n₁是1-6时，各碳原子是未取代的或者独立地被R₃和/或R₄所取代；

X和Y相同或不同并独立地选自H、卤素、C₁-C₄烷基、CF₃、NO₂、C(O)R₁、OR₉、SR₉、CN和NR₁₀R₁₁；

R₆选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR₁₂和NR₁₃R₁₄；

R₇选自OR₁₅、SR₁₅、S(O)R₁₆、SO₂R₁₇、NR₁₃R₁₄和NR₁₂SO₂R₆；

R₈选自H、OR₁₅、NR₁₃R₁₄、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；

R₉选自C₁-C₄烷基和C(O)-烷基；

R₁₀和R₁₁相同或不同并独立地选自H、C₁-C₄烷基和-C(O)-烷基；

R₁₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；

R₁₃和R₁₄相同或不同并独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；

R₁₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；

R₁₆选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；

R₁₇选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR₁₃R₁₄；

m是选自0至6的整数；且

Z选自O、NR₁₃、S、S(O)，

或其可药用的盐。

有用的式(I)化合物包括其中R₁、X、Y、R₃和R₄各自是H的那些化合物，包括其中n₂和n₃中一个是0且另一个是1的那些化合物，尤其是其中R₂是H或-CH₂-CH₂-OH的那些化合物。

一类适宜的异羟肟酸化合物是式(Ia)的化合物：

其中：

n₄是0-3，

R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；

R₅’是杂芳基、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基或者混合的芳基和非芳基多杂环，或其可药用的盐。

另一类适宜的异羟肟酸化合物是式(Ia)的化合物，

其中：

n₄是0-3，

R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基，环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；

R₅’是芳基、芳基烷基、芳族多环、非芳族多环以及混合的芳基和非芳基多环；尤其是芳基，如对-氟苯基、对-氯苯基、对-O-C₁-C₄-烷基苯基如对-甲氧基苯基和对-C₁-C₄-烷基苯基；和芳基烷基，如苄基、邻、间或对-氟苄基、邻、间或对-氯苄基、邻、间或对-单、二或三-O-C₁-C₄-烷基苄基如邻、间或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对-三甲氧基苄基和邻、间或对-单、二或三C₁-C₄-烷基苯基如对-甲基、间，间-二乙基苯基，或其可药用的盐。

另一个值得关注的种类是式(Ib)的化合物：

其中：

R2’选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₆环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、(CH₂)_2-4OR₂₁，其中R₂₁是H、甲基、乙基、丙基和异-丙基，且

R₅”是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或取代的1H-吲哚-3-基如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，

或其可药用的盐。

另一类值得关注的异羟肟酸化合物是式(Ic)的化合物：

其中：

包含Z₁的环是芳族或非芳族环，其中非芳族环是饱和或不饱和的，

Z₁是O、S或N-R₂₀，

R18是H、卤素、C₁-C₆烷基(甲基、乙基、叔-丁基)、C₃-C₇环烷基、芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH₃或4-CF₃取代的苯基，或杂芳基，如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基；

R₂₀是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₉环烷基-C₁-C₆烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)；

A₁是1、2或3个取代基，其独立地是H、C₁-C₆烷基、-OR₁₉、卤素、烷基氨基、氨基烷基、卤素或杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；

R₁₉选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH₂CH＝CH(CH₃)(CH₂))_1-3H；

R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；

v是0、1或2；

p是0-3，且

q是1-5，r是0或

q是0，r是1-5，

或其可药用的盐。其它可变的取代基如以上所定义。

尤其有用的式(Ic)化合物是这样的化合物，其中R₂是H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p是1-3，尤其是其中R₁是H的那些化合物；如这样的化合物，其中R₁是H且X和Y各自是H，其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3，尤其是其中Z₁是N-R₂₀的那些化合物。在这些化合物中，R₂优选是H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选是1。

另一类值得关注的异羟肟酸化合物是式(Id)的化合物：

其中：

Z₁是O、S或N-R₂₀，

R18是H、卤素、C₁-C₆烷基(甲基、乙基、叔-丁基)、C₃-C₇环烷基、芳基，例如未取代的苯基或被4-OCH₃或4-CF₃取代的苯基，或杂芳基；

R₂₀是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₉环烷基-C₁-C₆烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)或磺酰基(甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基)，

A₁是1、2或3个取代基，其独立地是H、C₁-C₆烷基、-OR₁₉或卤素，

R₁₉选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；

p是0-3，且

q是1-5，r是0或

q是0，r是1-5，

或其可药用的盐。其它可变的取代基如以上所定义。

尤其有用的式(Id)化合物是这样的化合物，其中R₂是H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p是1-3，尤其是其中R₁是H的那些化合物；如这样的化合物，其中R₁是H且X和Y各自是H，其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3。在这些化合物中，R₂优选是H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选是1。

还十分值得关注的用于本发明的HDAI化合物是式(Ie)的化合物：

或其可药用的盐。可变的取代基如以上所定义。

尤其有用的式(Ie)化合物是这样的化合物，其中R18是H、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基、取代的C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、未取代的苯基、在对位上被取代的苯基或杂芳基(例如吡啶基)环。

另一组有用的式(Ie)化合物是这样的化合物，其中R₂是H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p是1-3，尤其是其中R₁是H的那些化合物；如这样的化合物，其中R₁是H且X和Y各自是H，其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3。在这些化合物中，R₂优选是H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选是1。在这些化合物中，p优选是1且R3和R4优选是H。

另一组有用的式(Ie)化合物是这样的化合物，其中R18是H、甲基、乙基、叔-丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基，其中所述的2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或者如以上关于杂芳基环所述的那样被取代；R₂是H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p是1-3；尤其是这样的化合物，其中R₁是H且X和Y各自是H，其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3。在这些化合物中，R₂优选是H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选是1。

那些其中R₂₀是H或C₁-C₆烷基、尤其是H的式(Ie)化合物是上述式(Ie)化合物的各亚类中的重要成员。

N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是重要的式(Ie)化合物。

另一类适宜的异羟肟酸化合物是式(If)的化合物：

或其可药用的盐。可变的取代基如以上所定义。

有用的式(If)化合物包括这样的化合物，其中R₂是H或-(CH₂)_pCH₂OH，其中p是1-3，尤其是其中R₁是H的那些化合物；如这样的化合物，其中R₁是H且X和Y各自是H，其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3。在这些化合物中，R₂优选是H或-CH₂-CH₂-OH且q和r之和优选是1。

N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是一种重要的式(If)化合物。

非常优选的用于本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是在WO 02/22577的实施例中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐或其可药用的前体药物，最优选地是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

上文所提及的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以根据WO 02/22577所述的方法进行制备。

除了预防和治疗包括恶变前损伤以及实体瘤和未分化的恶性肿瘤如恶变前结肠损伤(例如息肉)和结肠癌在内的增殖性疾病外，本发明的组合疗法还可用于治疗“其它恶性肿瘤”，其因此被定义为易于用HDAI化合物治疗的恶性肿瘤，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。

组合

因此，第一方面，本发明涉及一种组合，其包含(a)化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或者以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，用于同时、并行、分别或相继使用。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合，其包含(a)化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，用于治疗人或动物体，尤其是用于治疗增殖性疾病，优选本文所提及的增殖性疾病，最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病。

本发明还涉及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或者其可药用的盐或其可药用的前体药物在制备用于与化疗剂、尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂、最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂或者其可药用的盐或其可药用的前体药物组合使用以治疗增殖性疾病、优选本文所提及的增殖性疾病、最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病的药物中的用途。

本发明还涉及化疗剂、尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂、最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂或者其可药用的盐或其可药用的前体药物在制备用于与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或者其可药用的盐或其可药用的前体药物组合使用以治疗增殖性疾病、优选本文所提及的增殖性疾病、最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病的药物中用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含(a)化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，或者其可药用的盐或其可药用的前体药物，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，或者其可药用的盐或其可药用的前体药物，以及至少一种可药用的载体。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合用于制备治疗增殖性疾病、优选本文所提及的增殖性疾病、最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病的药物组合物的用途，所述的组合包含(a)化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种商品化成套包装或产品，其包含化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，或者其可药用的盐或可药用的前体药物，以及关于将其与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或者其可药用的盐或其可药用的前体药物组合使用用于在哺乳动物中治疗疾病的说明书，或

一种商品化成套包装或产品，其包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，或者其可药用的盐或其可药用的前体药物，以及关于将其与化疗剂、尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂、最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂或者其可药用的盐或其可药用的前体药物组合使用用于在哺乳动物中治疗疾病的说明书；其中在两种情况下所治疗的疾病尤其是增殖性疾病，优选本文所提及的增殖性疾病，最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病。

本发明还涉及一种包含一种组合的商品化成套包装或产品，其中所述组合包含(a)化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，以及关于将它们同时、并行、分别或相继使用用于在哺乳动物中治疗疾病、尤其是增殖性疾病、优选本文所提及的增殖性疾病、最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病的说明书。

本发明还涉及一种“组合制剂”，正如本文所用的那样，其尤其是定义了一种“套药盒”，其含义是以上所定义的组合组分(a)和(b)可以独立地给药，或者可以通过使用含有不同量组合组分(a)和(b)的不同的固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。该套药盒的各组成组分则可以例如被同时或按时间顺序交错施用，即在不同的时间点并以相等或不等的时间间隔施用套药盒中的任何组成组分。可以改变组合制剂中所施用的组合组分(a)与组合组分(b)总量的比例，例如目的在于适应所治疗的患者亚群的需要或者根据患者所经历的任何副作用的严重程度适应单个患者的需要。

因此，本发明还涉及一种组合制剂，其包含(a)一种或多种单位剂量形式的化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，或者其可药用的盐或其可药用的前体药物，和(b)一种或多种单位剂量形式的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，或者其可药用的盐或其可药用的前体药物。

本发明还涉及在哺乳动物中预防或治疗包括恶变前损伤以及实体瘤和未分化的恶性肿瘤在内的增殖性疾病的方法，该方法包括用药学有效量的组合治疗哺乳动物，所述组合包含(a)化疗剂，尤其是选自本文所提及的那些的化疗剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的化疗剂，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，尤其是选自本文所提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，最尤其是选自作为优选的提及的那些的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，其中所述的增殖性疾病优选地是本文所提及的增殖性疾病，最优选选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的疾病。

在一个特定的实施方案中，用本发明的组合治疗的疾病是结肠癌。在另一个实施方案中，所治疗的疾病是恶化前结肠损伤。在另一个实施方案中，所治疗的疾病是增殖性疾病，包括上述的恶变前损伤以及实体瘤和未分化的恶性肿瘤。

根据本发明，同时、并行、分别或相继用药学有效量的化疗剂与HDAI的组合对患者进行治疗以预防或治疗增殖性疾病，包括恶变前损伤以及实体瘤和未分化的恶性肿瘤(包括恶化前结肠损伤如息肉或结肠癌)或者其它恶性肿瘤，其各自按照对各物质而言适宜的给药方案来使用。例如，化疗剂可以每天施用一次或多次，HDAI可以每天施用一次、隔一天施用一次或者以某些其它方案进行施用—正如当不与化疗剂一起使用时对于HDAI而言适宜的那样。本领域技术人员具有确定各组合组分的适宜药学有效量的能力。

在化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；和包括为胸苷产生抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、DNA去甲基化剂或蛋白-酪氨酸激酶抑制剂的物质如例如阿霉素、Discodermolides和埃坡霉素类化合物、5-氟尿嘧啶、喜树碱或其衍生物如gimatecan、伊马替尼(Gleevec)、1-[4-氯苯氨基]-4-[吡啶基甲基]-酞嗪琥珀酸盐(PTK787)，5-Aza dC(地西他滨)和5-氮杂胞苷在内的抗代谢药；其可药用的盐；和其可药用的前体药物例如酯；并且所治疗的患者是人的情况下，例如阿霉素的适宜剂量为每天100至1500mg，例如200-1000mg/天，如200、400、500、600、800、900或1000mg/天，每天以一个或两个剂量进行施用。5-氟尿嘧啶以每天100至1500mg、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的适宜剂量施用，每天以一个或两个剂量进行施用。喜树碱或其衍生物以每天100至1500mg、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的适宜剂量施用，每天以一个或两个剂量进行施用。5-氮杂胞苷以每天100至1500mg、例如200-1000mg/天、如200、400、500、600、800、900或1000mg/天的适宜剂量施用，每天以一个或两个剂量进行施用。优选地，所述化合物或其可药用的盐以片剂、胶囊剂或糖浆剂形式的口服药物制剂形式被施用；或者如果适宜的话以胃肠外注射剂形式被施用。

组合组分(a)或(b)或其可药用的盐或其可药用的前体药物也可以以水合物或其它溶剂合物的形式被使用。

以下实施例用于举例说明上述发明；但是，并非旨在以任何方式限制本发明的范围。还可以用其它试验模型如相关领域技术人员已知的其它试验模型来确定本发明组合的有益作用。

实施例：

在腺瘤息肉病小鼠模型中将所选择的化疗剂(“化疗剂”)和N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(或者称为(E)-N-羟基-3-[4-({(2-羟基-乙基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯基]-丙烯酰胺)(“HDAI”)作为单一物质和一起作为组合治疗就肠息肉的预防和治疗进行了试验，所述化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；和抗代谢药，包括为胸苷产生抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、DNA去甲基化剂或蛋白-酪氨酸激酶抑制剂的物质，如例如阿霉素、Discodermolides和埃坡霉素类化合物、5-氟尿嘧啶、喜树碱或其衍生物如gimatecan、伊马替尼(Gleevec)、1-[4-氯苯氨基]-4-[吡啶基甲基]-酞嗪琥珀酸盐(PTK787)、5-Aza dC(地西他滨)和5-氮杂胞苷；其可药用的盐；和其可药用的前体药物例如酯。将HDAI以在D5W中的溶液形式每天(q.d.)以10mg/kg的剂量静脉内施用于小鼠，每周施用3次，施用三周，所述溶液含有可药用的酸例如乳酸，被调节至适宜施用于动物或人的pH，例如pH3.5至5.5。将化疗剂以适宜的浓度以饮食或可注射混合物的形式进行施用。

对HDA抑制剂单独使用或与标准化疗剂组合使用的作用进行了体外试验以观察可能的不良作用和一种HDAI化合物、即N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺在组合化疗中的可能临床用途。

用MTS(其是3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓，内盐)测定法来评价药物组合的抗增殖作用。选择之前特征为对HDA抑制剂敏感的HCT116和MDA-MB-435P肿瘤细胞系以及临床相关的化疗药进行这些实验。用商业程序“CalcuSyn”来确定组合的效果是协同作用、拮抗作用还是相加作用。

当在N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺之前24小时将细胞用阿霉素进行处理时，得到协同作用。

N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与5-FU、喜树碱或5-氮杂胞苷的组合主要产生相加作用。

N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺是一种已经证明在体内和体外都具有有效的抗肿瘤活性的新型结构的HDAI。这种化合物在低于微摩尔的浓度下增加组蛋白乙酰化作用，在转录上活化p21启动子并抑制细胞生长。虽然接触48至72小时后在低于微摩尔水平下N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺在HCT116细胞中产生细胞凋亡，但是正常皮肤成纤维细胞主要发生细胞-周期抑制，减少它们的生活力需要高得多的浓度和更长的接触时间。

在以10至100mg/kg每天一次静脉内给药时，N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺可再现地抑制HCT116结肠、A549肺和MDA-MB-435P乳腺癌异种移植模型中肿瘤的生长。在N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺存在下，在培养基中连续处理3至24小时的HCT116细胞中观察到组蛋白乙酰化水平增加，这表明细胞内HDA抑制。在来自无胸腺小鼠的HCT116人肿瘤异种移植物中，该化合物还增加体内乙酰化组蛋白H3和H4水平。在本实施例中，研究了将N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与标准治疗剂或与其它实验药物组合对肿瘤细胞系单层增殖的作用。

基于它们对HDAI的敏感性，选择了两种细胞系，即HCT116人结肠癌细胞和MDA-MB-435P(一种非激素依赖性乳腺癌细胞系)。根据它们的临床相关性将化疗剂与细胞系配对。所试验的与N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺组合的化合物包括临床用于治疗乳腺癌的阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)和临床上用于结肠癌的喜树碱。由于据报道，组蛋白脱乙酰基酶和DNA甲基转移酶之间有关联，所以还对5-氮杂胞苷(一种DNA甲基转移酶抑制剂)进行了试验。

HCT116细胞得自ATCC并如之前Alley MC，Scudiero DA，Monks A，Hursey，ML，Czerwinski，MJ，Fine DL，Abbot BJ，Mayo JG，ShoemakerRH，Boyd MR，“使用微量培养四唑鎓测定法用一些人肿瘤细胞系进行药物筛选的可行性”， Cancer Res.1988；48：589-601所述的那样进行培养。

将人乳腺癌细胞MDA-MB-435P如之前在上面的参考资料中所述的那样进行培养。将基本如Zhang RD，Fidler IJ，Price JE，“由胸腔积液和脑转移确立的人乳腺癌细胞系的相对恶性潜力”， Invasion-Metastasis1991；11：204-15中所述的公开方法进行调整来测量细胞增殖。

在使顶行空置的情况下，在96-孔组织培养板中用五点或六点药物滴定法来进行实验。将HCT116和MDA-MB-435P细胞分别以3.6×10³和2.1×10⁴个细胞/ml的密度混悬于完全培养基中，每个孔中加入190μl。向顶行中加入完全培养基(200μl)。24小时后，在细胞已经附着在板底部后，向一块板中加入10μl MTS溶液以测定加入化合物时(T₀)的活性。将板在37℃下孵育4小时并在Molecular Devices Thermomax上在490nm处用Softmax程序测量OD。将T₀板作为实验开始时初始活性的参照。在接种后24小时在T₀测定的同时开始加入化合物。在96-深孔板中制备之前测定的各化合物IC₅₀值的4-倍、2-倍、1-倍、0.5-倍、0.25-倍和0.125-倍的系列稀释液(如CalcuSyn程序所建议的那样)，使最高浓度位于板的边缘。每块板用四种化合物或组合对一种细胞系进行试验。一式三份地加入10微升六种稀释液中的每一种并向底行中加入完全培养基。向板中加入单独的化合物或者加入其与N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的组合。在预处理的组合中，在加入N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的同时、之前24小时或之后24小时加入药物。作为预处理的对照，在接种后48小时向未进行处理的细胞中单独或组合加入新稀释液。

从接种时起，将板在37℃下孵育72小时。加入MTS溶液(对于T₀板而言)并在4小时后读数。为了对数据进行分析，从各实验孔中减去仅为培养基(背景)的均值并将各化合物稀释液的一式三份的值进行平均。用下面的公式计算生长百分比。

用“生长％”对化合物浓度作图并在Mixrosoft Excel中用使用者定义的样条函数用其来计算IC₅₀。该函数使用数据点之间的线性回归来预测50％抑制下的化合物浓度。用IC₅₀来测定各化合物和所得组合的剂量范围。

使用CalcuSyn程序，通过等效线图解方程CI＝(D)₁/(D_x)₁+(D)₂/(D_x)₂确定组合指数(CI)。药物1(D)₁和药物2(D)₂组合抑制X％，(D_x)₁和(D_x)₂是也抑制X％的单独使用时药物1和药物2的剂量。对于各化合物而言，使用在MTS测定法中测得的各剂量下的生长％值。小于1、等于1或大于1的CI值分别表示协同作用、相加作用或拮抗作用。比较以下抑制百分比浓度下的CI：IC₂₅、IC₅₀、IC₇₅和IC₉₀。

结果：

N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2- 丙烯酰胺与阿霉素的组合

检查了在加入化疗剂阿霉素的同时、之后24小时或之前24小时向MDA-MB-435P细胞系中加入N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的抗增殖作用。使用为它们各自IC₅₀8-倍、4-倍、2-倍、1-倍、0.5-倍、0.25-倍和0.125-倍的恒定比例的化合物浓度评价组合作用。为了检查组合是相加作用、协同作用还是拮抗作用，绘制等效线图并用商业软件程序CalcuSyn计算组合指数。在等效线图中，X截距表示一种药物产生给定生长抑制百分比的浓度，Y截距表示另一种药物抑制细胞生长的浓度。落入坐标轴之间的数据点表示抑制细胞生长的药物组合的浓度。该数据点向上或向下偏离连接截距的直线越远，分别表示拮抗作用或协同作用越强。落在连接截距的线上或接近该线的组合数据点表示相加作用。

将MDA-MB-435P细胞用阿霉素和N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺进行同时孵育或者在加入阿霉素之前24小时用N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺进行处理产生了接近于连接X和Y截距的直线的等效线图组合数据点。所计算的组合指数接近1，表明为相加作用。

但是，在用N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺处理之前24小时将MDA-MB-435P细胞用阿霉素进行处理产生了远远低于连接截距的直线的组合数据点，表明两种药物之间具有强协同作用。通过计算组合指数证实了以上的等效线图结果。

同时加入N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和阿霉素或者用HDAI预处理然后用阿霉素处理产生了的接近1的组合指数，表明有相加作用。但是，用阿霉素进行预处理，然后用N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺处理产生了＜0.1的组合指数，表明有强协同作用。N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2- 丙烯酰胺与喜树碱或5-FU的组合

将HCT116结肠直肠癌细胞系用N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和5-氟尿嘧啶(5-FU)或喜树碱联合进行处理。如上所述，将HCT116细胞用各化合物IC₅₀值的恒定比例进行孵育并通过绘制等效线图和计算组合指数来确定其组合作用。N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与5-FU的组合产生了表示相加作用的等效线图。所计算的组合指数也表明N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与5-FU组合对HCT116细胞具有相加作用或者与喜树碱组合对HCT116细胞具有相加作用或弱拮抗作用。

N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2- 丙烯酰胺与5-氮杂胞苷的组合

5-氮杂胞苷是一种不可逆性DNA甲基转移酶抑制剂。最近公开的结果表明组蛋白脱乙酰基酶和DNA甲基转移酶之间存在相互关联。因此，评价了N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与5-氮杂胞苷的组合作用。在所有药物加入方案下均观察到浓度依赖性作用。观察到在低抑制浓度(IC₂₅)下具有拮抗作用且在高抑制浓度(IC₉₀)下具有相加作用的趋势。

讨论：

本实施例报道了将N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与标准化疗剂和影响单层细胞增殖的染色质结构的其它化合物进行组合的作用。当在加入N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺之前24小时将MDA-MB-435P细胞用阿霉素进行孵育时，在这种细胞毒性药物与N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺之间存在非常强的协同作用。

N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺与喜树碱或5-FU的组合对HCT116结肠癌细胞产生相加作用或弱拮抗作用。

5-氮杂胞苷/N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺组合表现出浓度依赖性作用。

当将MDA-MB-435P细胞用阿霉素预处理、然后用N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺进行处理时所观察到的协同作用的基础目前仍然是未知的。但是，可以推测这样一种情况，N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺对染色质结构的扰乱被阿霉素所产生的DNA插入和DNA损害诱导所加剧。

以上组合研究确定了有效的治疗组合并且还有助于避免在N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的临床试验中可能发生的不良药物相互作用。

Claims (37)

1.一种组合，其包含(a)化疗剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其中(a)和(b)在各种情况下以游离形式或以其可药用的盐或可药用的前体药物形式存在，用于同时、并行、分别或相继使用。

2.权利要求1的组合，其中化疗剂选自DNA拓扑异构酶I抑制剂；DNA拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；和抗代谢药，包括胸苷产生抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、DNA去甲基化剂、蛋白-酪氨酸激酶抑制剂，如例如阿霉素、discodermolides和埃坡霉素类化合物如埃坡霉素B或D、5-氟尿嘧啶、喜树碱或其衍生物如gimatecan、伊马替尼(Gleevec)、1-[4-氯苯氨基]-4-[吡啶基甲基]-酞嗪琥珀酸盐(PTK787)、5-Aza dC(地西他滨)和5-氮杂胞苷；其可药用的盐；和其可药用的前体药物。

3.权利要求1或2的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(I)的化合物：

其中：

R₁是H、卤素或直链C₁-C₆烷基；

R₂选自H、C₁-C₁₀烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、C₄-C₉杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、-(CH₂)_nOC(O)R₆、氨基酰基、HON-C(O)-CH＝C(R₁)-芳基-烷基-和-(CH₂)_nR₇；

R₃和R₄相同或不同并独立地是H、C₁-C₆烷基、酰基或酰基氨基，或者R₃和R₄与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR₈，或者R₂与它所键合的氮一起和R₃与它所键合的碳一起可以形成C₄-C₉杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环的环；

R₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基、非芳族多杂环以及混合的芳基和非芳基多杂环；

n、n₁、n₂和n₃相同或不同并独立地选自0-6，当n₁是1-6时，各碳原子可任选地并独立地被R₃和/或R₄所取代；

X和Y相同或不同并独立地选自H、卤素、C₁-C₄烷基、NO₂、C(O)R₁、OR₉、SR₉、CN和NR₁₀R₁₁；

R₆选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR₁₂和NR₁₃R₁₄；

R₇选自OR₁₅、SR₁₅、S(O)R₁₆、SO₂R₁₇、NR₁₃R₁₄和NR₁₂SO₂R₆；

R₈选自H、OR₁₅、NR₁₃R₁₄、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；

R₉选自C₁-C₄烷基和C(O)-烷基；

R₁₀和R₁₁相同或不同并独立地选自H、C₁-C₄烷基和-C(O)-烷基；

R₁₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、C₄-C₉杂环烷基烷基、芳基、混合的芳基和非芳基多环、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；

R₁₃和R₁₄相同或不同并独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基酰基，或者R₁₃和R₁₄与它们所键合的氮一起是C₄-C₉杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环或混合的芳基和非芳基多杂环；

R₁₅选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；

R₁₆选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、多杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH₂)_mZR₁₂；

R₁₇选自C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、芳族多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、多杂芳基和NR₁₃R₁₄；

m是选自0至6的整数；且

Z选自O、NR₁₃、S和S(O)；

或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

4.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是其中R₁、X、Y、R₃和R₄各自是H的式(I)化合物或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

5.权利要求4的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是其中n₂和n₃中一个是0且另一个是1的式(I)化合物或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

6.权利要求5的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是其中R₂是H或-CH₂-CH₂-OH的式(I)化合物或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

7.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(Ia)的化合物：

其中：

n₄是0-3，

R₂选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH₂)_nC(O)R₆、氨基酰基和-(CH₂)_nR₇；

R₅’是杂芳基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳基多环、多杂芳基或者混合的芳基和非芳基多杂环，

或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

8.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(Ib)的化合物：

其中：

R₂’选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₆环烷基、环烷基烷基和(CH₂)_2-4OR₂₁，其中R₂₁是H、甲基、乙基、丙基或异丙基，且

R₅”是未取代的或取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基，或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

9.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是式(Ie)的化合物：

其中：

R18是H、卤素、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、芳基或杂芳基；

R₂₀是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₉环烷基-C₁-C₆烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、酰基或磺酰基，

A₁是1、2或3个取代基，其独立地是H、C₁-C₆烷基、-OR₁₉、卤素、烷基氨基、氨基烷基、卤素或杂芳基烷基，

R₁₉选自H、C₁-C₆烷基、C₄-C₉环烷基、C₄-C₉杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和-(CH₂CH＝CH(CH₃)(CH₂))_1-3H；

p是0-3，且

q是1-5，r是0或者

q是0，r是1-5，

或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

10.权利要求9的组合，其中R18是H、氟、氯、溴、C₁-C₄烷基、C₃-C₇环烷基、苯基或杂芳基环，或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

11.权利要求10的组合，其中R₂是H或-(CH₂)_sCH₂OH且其中s是1-3，或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

12.权利要求11的组合，其中R₁是H且X和Y各自是H，并且其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3，或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

13.权利要求3的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

14.权利要求13的组合，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂选自N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

15.权利要求1-14中任一项的组合，其是用于治疗增殖性疾病的组合。

16.权利要求15的组合，其是用于治疗选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌的增殖性疾病的组合。

17.组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物在制备用于与化疗剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物组合以治疗增殖性疾病的药物中的用途。

18.化疗剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物在制备用于与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物组合以治疗增殖性疾病的药物中的用途。

19.权利要求17或18的用途，其中增殖性疾病选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。

20.权利要求17-19中任一项的用途，其中化疗剂选自权利要求2所述的组或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

21.权利要求17-20中任一项的用途，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂选自权利要求3-14中任一项所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

22.一种药物组合物，其包含(a)化疗剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物，和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物，以及至少一种可药用的载体。

23.权利要求22的药物组合物，其中化疗剂选自权利要求2所述的组或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

24.权利要求22或23的药物组合物，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂选自权利要求3-14中任一项所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

25.权利要求1-14中任一项的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物组合物中的用途。

26.权利要求25的用途，其中增殖性疾病选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。

27.一种商品化成套包装或产品，其包含化疗剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物以及关于与组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物组合使用用于在哺乳动物中治疗疾病的说明书，或者，

一种商品化成套包装或产品，其包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物以及关于与化疗剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物组合使用用于在哺乳动物中治疗疾病的说明书。

28.权利要求27的商品化成套包装或产品，其中化疗剂选自权利要求2所述的组或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

29.权利要求27或28的商品化成套包装或产品，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂选自权利要求3-14中任一项所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

30.一种商品化成套包装或产品，其包含权利要求1-14中任一项所述的组合以及关于在治疗哺乳动物疾病中将其同时、并行、分别或相继使用的说明书。

31.权利要求27-30中任一项的商品化成套包装或产品，其中的疾病是增殖性疾病。

32.权利要求31的商品化成套包装或产品，其中增殖性疾病选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。

33.一种组合制剂，其包含(a)一种或多种单位剂量形式的化疗剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物，和(b)一种或多种单位剂量形式的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

34.权利要求33的组合制剂，其中化疗剂选自权利要求2所述的组或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

35.权利要求33或34的组合制剂，其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂选自权利要求3-14中任一项所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂或其可药用的盐或其可药用的前体药物。

36.在哺乳动物中预防或治疗包括恶变前损伤以及实体瘤和未分化的恶性肿瘤在内的增殖性疾病的方法，该方法包括用药学有效量的权利要求1-14中任一项所述的组合治疗哺乳动物。

37.权利要求36的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈癌以及食道癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫癌和宫颈癌。