TW201317214A - 以被芳基或n-雜芳基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及以被芳基或N-雜芳基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體，含此類化合物之醫藥劑型，及使用此類化合物治療及/或預防疼痛及/或失調。

Description

以被芳基或N-雜芳基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體
本發明涉及以被芳基或N-雜芳基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體，含此類化合物之醫藥劑型，及使用此類化合物治療及/或預防疼痛及/或失調。
疼痛治療，尤其係神經性疼痛，於醫學界極為重要。世界各地皆需要可有效地治療疼痛之方法。對慢性及非慢性疼痛患者處以以患者為中心及目標導向治療之迫切需求，被認為是可成功地且有效地治療患者疼痛之方式，其亦被記載於許多科學研究，並於近期出現於止痛藥應用或疼痛之基礎研究領域。
類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1)，通常亦稱為辣椒素受體，係治療疼痛之一合適起始點，尤其是選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛與內臟疼痛構成之群組。尤其，該受體會被類香草素，如辣椒素、熱與質子激發，且於形成疼痛上扮演著核心角色。此外，該受體對許多其他生理與病理心理過程亦極為重要，且係一適用於治療許多其他疾病之標靶，例如偏頭痛、抑鬱症、神經退化性疾病、認知疾患、焦慮狀態、癲癇症、咳嗽、腹瀉、搔癢、炎症、心血管系統疾病、飲食異常、藥物依賴、藥物濫用及尿失禁。
除了需要對類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)具有親和性之化合物本身(效力與療效)之外，亦需要其它具有可與其相較或具更佳性質之化合物。
因此，改善該化合物之代謝穩定性、於水性介質之可溶性或通透性有其優勢。這些因素有益於口服生物利用度，或可改變藥代動力學/藥效動力學(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD) 之狀況；例如，其可導出更有利之效力期限。
本發明之目標係提供新穎化合物，以具有優於先前技術之特性者較佳。尤其，該化合物須適合做為醫藥劑型之藥理活性成分，以治療及/或預防至少部分地由類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)介導之失調或疾病之醫藥劑型較佳。
此目標已藉由本專利申請之標的物及此本文描述之標的物達成。
意外地發現如下所示通式(I)之被取代化合物，對類香草素受體亞型1(VR1/TRPV1)具有極強之親和性，因此特別地適合用於預防及/或治療至少部分地由類香草素受體1(VR1/TRPV1)介導之失調或疾病。
因此本發明涉及通式(I)之被取代化合物， 其中，R1與R2殘基兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，及其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1與R2之其餘殘基係分別選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-CH2-OH、CH2-O-CH3、CH2-CH2-O-CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH、O-C2H4-O-CH3 與NH2組成之群組；R3 係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CF3、與NH2組成之群組；Z 代表N或C-R4b，其中，R4b代表H或CH3；R4a 代表H或CH3；R5 代表H或CH3；X 代表N或CH；R6 代表CF3、一未被取代之飽和C1-4脂族殘基或一未被取代之飽和C3-6環脂族殘基；A1 代表N或CR9；A2 代表N或CR10；A3 代表N或CR11；A4 代表N或CR12；A5 代表N或CR13；前提為A1、A2、A3、A4與A5變量其中之0、1、2或3代表氮原子，及R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2，一C1-4脂族殘基、一O-C1-4脂族殘基、一NH-C1-4脂族殘基及一N(C1-4脂族殘基)2，其中，該C1-4脂族殘基於各例中可係未被取代，或被以1、2或3個相互獨立地選自由OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH、O-C2H4-O-CH3、O-CF3、NH2、NH(CH3)、與N(CH3)2等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代；若未註明，其「脂族殘基(aliphatic residue)」可係支鏈或非支鏈， 飽和或不飽和；選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式，或溶劑化物之形式，尤其係其水合物。
於本發明，「單一立體異構物(single stereoisomer)」一詞包含個別對映異構物或非對映異構物。於本發明，「立體異構物混合物(mixture of stereoisomers)」一詞包含消旋物及任何混合比例之對映異構物及/或非對映異構物混合物。
於本發明，「生理上可接受之鹽(physiologically acceptable salt)」一詞包含一種鹽類，其含至少一根據本發明之化合物及至少一生理上可接受之酸或鹼。
於本發明，「C1-4脂族殘基(C1-4 aliphatic residue)」一詞包含無環之飽和或不飽和脂族烴殘基，若未註明，其可係支鏈或非支鏈，亦可係未被取代或被單取代或多取代，其分別含有1至4個碳原子(即1、2、3或4個碳原子)，即分別為C1-4烷基(C1-4 alkanyls、C1-4 alkyls)、C2-4烯基及C2-4炔基。烯基包含至少一C-C雙鍵(一C=C-鍵)，及炔基包含至少一C-C三鍵(一C≡C-鍵)。較佳之脂族殘基係選自由烷基(alkanyl、alkyl)與烯基殘基組成之群組，以烷基(alkanyl、alkyl)殘基更佳。較佳之C1-4烷基殘基係選自由甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基與三基丁基組成之群組。較佳之C2-4烯基殘基係選自由乙烯基(ethenyl、vinyl)、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、與丁烯基組成之群組。較佳之C2-4炔基殘基係選自由乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)與丁炔基組成之群組。
於本發明之目的，「C3-6環脂族殘基(C3-6 cycloaliphatic residue)」一詞係指含有3、4、5或6個碳原子之環狀脂族烴，其 中，烴基於各例中可係飽和或不飽和。該環脂族殘基可經由環脂族殘基上任何所需要或可能之環構件，與相應之上級總體結構(superordinate general structure)鍵結。較佳之C3-6環脂族殘基係選自由環丙基、環丁基、環戊基與環己基組成之群組。特佳之C3-6環脂族殘基為環丙基與環丁基，又以環丙基最佳。
於本發明，與「脂族殘基(aliphatic residue)」一詞相關之「被取代(substituted)」，係指關於所述殘基之一或多個氫原子相互獨立地被至少一取代基單取代(monosubstitution)或多取代(polysubstitution)，例如二取代或三取代。於多取代之案例中，即被多取代之殘基，例如被二取代或三取代之殘基，該殘基可於不同或相同之原子上被多取代，例如，於相同之碳原子被三取代，如CF3與CH2CF3之狀況，或於不同位置被取代，如CH(OH)-CH=CH-CHCl2之狀況。可使用相同或不同之取代基進行多取代。
於本發明之範疇內，此用於化學式之符號代表一殘基與其相應之上級總體結構連結。
若一殘基多次地出現於一分子中，則該殘基分別可係具有不同意義之取代基：例如，若R9與R10皆代表一C1-4脂族殘基，則該C1-4脂族殘中，例如，R9可代表甲基而R10代表乙基。
於本發明，「形成生理上相容之酸之鹽類(salt formed with a physiologically compatible acid)」一詞或「生理上可接受之酸之鹽類(salt of physiologically acceptable acids)」，係指分別含有無機酸或有機酸活性成分之鹽類，其具生理相容性-特別係當用於人體及/或哺乳動物。生理上可接受之鹽之實例為：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、丁烯酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸、糖 質酸、單甲基癸二酸(monomethylsebacic acid)、5-氧脯氨酸(5-oxoproline)、己烷-1-磺酸、菸鹼酸、2-、3-或4-氨基苯酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙醯甘胺酸、馬尿酸、磷酸、天冬胺酸。以檸檬酸與氫氯酸為首選。
於本發明，「形成生理上相容之鹼之鹽類(salt formed with a physiologically compatible base)」或「生理上可接受之鹼之鹽類(salt of physiologically acceptable bases)」等詞，係指根據本發明各化合物之鹽類為一陰離子-例如，於一適當之功能基脫質子後-含有至少一陽離子或鹼，以含有至少一無機陽離子較佳-其具生理相容性-特別係用於人體及/或其他哺乳類動物時。特佳之鹽類為鹼與鹼土金屬，尤其係(單-)或(二-)鈉、(單-)或(二-)鉀、鎂或鈣等鹽類，但亦可係銨鹽[NHxR4-x]+，其x=0、1、2、3或4，而R代表一支鏈或非支鏈C1-4脂族殘基。
根據本發明通式(I)化合物之其它較佳具體實施例含有通式(I-a)及/或(I-b) 其中，特定之自由基及變量具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。以根據通式(I-a)之發明化合物較佳。
根據本發明通式(I-a)與(I-b)化合物之特佳具體實施例分別含有通式(I-a-1)及/或(I-b-1)， 其中，特定之自由基及變量具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。以根據化學式(I-a-1)之發明化合物又更佳。
根據本發明通式(I-a)與(I-b)化合物之特佳具體實施例分別含有通式(I-a-1-a)、(I-a-1-b)、(I-b-1-a)及/或(I-b-1-b) 其中，特定之自由基及變量具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。以根據化學式(I-a-1-a)及/或(I-a-1-b)之發明化合物特佳，以根據化學式(I-a-1-b)之化合物最佳。
通式(I-a-1-a)與(I-a-1-b)化合物之另一特佳具體實施例分別含有通式(I-a-2-a)及/或(I-a-2-b) 其中，特定之自由基及變量具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。
根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例含有通式(I-c)、(I-d)、(I-c-1)、(I-d-1)、(I-c-2)及/或(I-c-3) 其中，特定之自由基及變量具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。以根據化學式(I-c)、(I-c-1)、(I-c-2)及/或(I-c-3)之發明化合物較佳，以根據化學式(I-c-2)及/或(I-c-3)特佳，以根據化學式(I-c-3)最佳。
根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例含有下列通式： 其中，特定之自由基及變量具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。
於根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中， R1與R2殘基兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1與R2之其餘殘基係分別選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
較佳地，R1與R2殘基兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1與R2之其餘殘基係分別選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
更佳地，R1與R2殘基兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1與R2之其餘殘基係分別選自由H、F、Cl、CH3、OH與O-CH3組成之群組。
於根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，R2 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
較佳地，R2 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
更佳地，R2 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1係選自由H、F、Cl、CH3、OH與O-CH3組成之群組。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R1 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R2係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
較佳地，R1 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R2係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
更佳地，R1 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5， 其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R2係選自由H、F、Cl、CH3、OH與O-CH3組成之群組。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R3 係選自由H、F、Cl、CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
較佳地，R3 係選自由H、F、Cl、CH3與O-CH3組成之群組。
更佳地，R3 係選自由H、F與Cl組成之群組，以代表H或F更佳，特別是H。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，Z 代表N，及R4a 代表H，或Z 代表C-R4b，其中，R4b代表H或CH3，及R4a 代表H。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，Z 代表N，及R4a 代表H，或Z 代表C-R4b，其中，R4b代表H，及R4a 代表H或CH3。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，Z 代表N，及R4a代表H；或Z 代表CR4b，及R4a與R4b各自代表H；或 Z 代表CR4b，及R4a代表甲基，及R4b代表H；或Z 代表CR4b，及R4a代表H，及R4b代表甲基。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R5 代表H。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，X 代表N。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，X 代表CH。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R6 代表CF3、甲基、乙基、2-丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、環丙基、環丁基或環戊基。
較佳地，R6 代表CF3、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、環丙基或環丁基。
更佳地，R6 代表CF3、三級丁基或環丙基。
於根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，A1、A2、A3、A4與A5變量之0、1或2代表氮原子，以A1、A2、A3、A4與A5變量之0或1代表氮原子較佳，以A1、A2、A3、A4與A5中無一代表氮原子更佳，即A1代表C-R9，A2代表C-R10，A3代表C-R11，A4代表C-R12及A5代表C-R13。
於根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，通式(I)之子結構(T1) 代表一或更多子結構(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)、(T1-d)、(T1-e)、(T1-f)、(T1-g)、(T1-h)、(T1-i)、(T1-j)、(T1-k)、(T1-m)、(T1-n)、(T1-o)、(T1-p)及/或(T1-q)， 其中，特定自由基R9、R10、R11、R12與R13具有本文關於根據本發明之化合物及其較佳具體實施例所描述之涵義。特佳者為根據本發明通式(I)之一化合物，其中，子結構(T1)代表(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)、(T1-d)、(T1-e)、(T1-f)、(T1-g)、(T1-h)、(T1-i)及/或(T1-j)，更佳者為根據本發明通式(I)之一化合物，其中，子結構(T1)代表(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)及/或(T1-j)。最佳者為一化合物，其中，(T1)代表(T1-j)。
於根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，R9、R10、R11、R12與R13自由基至少其中之一≠H，以R10與R12兩個自由基中至少其中之一≠H較佳，以R10與R12兩個自由基中僅有一個≠H更佳。
於根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，R9、R10、R11、R12與R13自由基中至少其中之一=H，以至少其中之二=H較佳。
較佳地，R9、R11與R13自由基中至少其中之一係=H，以兩者中僅有一個係有=H更佳。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、一C1-4脂族殘基、一O-C1-4脂族殘基、一NH-C1-4脂族殘基、及一N(C1-4脂族殘基)2，其中，該C1-4脂族殘基於各例中，可係未被取代，或被以1、2或3個相互獨立地選自由OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH與O-C2H4-O-CH3等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代。
較佳地，R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表 H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或一C1-4脂族殘基、一O-C1-4脂族殘基、一NH-C1-4脂族殘基、或一N(C1-4脂族殘基)2，其中，該C1-4脂族殘基於各例中可係未被取代，或被以1、2或3個相互獨立地選自由OH、O-CH3與O-C2H5等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代。
更佳地，R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或一C1-4脂族殘基、一O-C1-4脂族殘基、一NH-C1-4脂族殘基、或一N(C1-4脂族殘基)2，其中，該C1-4脂族殘基於各例中，可係未被取代，或被以1、2或3個相互獨立地選自由OH與O-CH3等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代。
更佳地，R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
又更佳地，R9、R10、R11、R12與R13係各自相互獨立地代表選自由下列基團組成之群組H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2，或 甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例例中，R9、R10、R11、R12與R13至少其中之一，以至少其中之二較佳，代表H，而R9、R10、R11、R12與R13之其餘殘基各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，以各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2較佳。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R9、R11與R13至少其中之一代表H，及R9、R11與R13之其餘殘基分別相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，以各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2較佳，及R10與R12自由基至少其中一代表F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、 CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、P-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，以各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2較佳，及R10與R12之其餘殘基分別相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，以各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2較佳。
於根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R9 代表H、F或Cl，R10 代表H、F、Cl、CN或CH3，R11 代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，R12 代表H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，R13 代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，前提為R9、R10、R11、R12與R13中至少其中之一係≠H較佳。
特佳者為一根據通式(I)之化合物，其中，R1與R2殘基兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，其中，R8代表NH2、CH3或C2H5， 及R1與R2之其餘殘基分別係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組，R3 係選自由H、F、Cl、CH3與O-CH3組成之群組，Z 代表N及R4a 代表H，或Z 代表C-R4b，其中，R4b代表H或CH3，及R4a 代表H，R5 代表H，X 代表N或CH，R6 代表CF3、三級丁基或環丙基，A1 代表N或CR9；A2 代表N或CR10；A3 代表N或CR11；A4 代表N或CR12；A5 代表N或CR13；前提為A1、A2、A3、A4與A5變量之0、1或2代表氮原子，及R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
特佳者為根據通式(I)之一化合物，其中，R1與R2殘跡兩者其中一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5， 其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1與R2之其餘殘基係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組，R3 係選自由H、F、Cl、CH3與O-CH3組成之群組，Z 代表N及R4a 代表H，或Z 代表C-R4b，其中，R4b代表H或CH3，及R4a 代表H，R5 代表H，X 代表N或CH，R6 代表CF3、三級丁基或環丙基，A1 代表N或CR9；A2 代表N或CR10；A3 代表N或CR11；A4 代表N或CR12；A5 代表N或CR13；前提為A1、A2、A3、A4與A5變量之0、1或2代表氮原子，及R9 代表H、F或Cl，R10 代表H、F、Cl、CN或CH3，R11 代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，R12 代表H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、三級丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，R13 代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5， 前提為R9、R10、R11、R12與R13至少其中之一係≠H。
特佳者係下列根據本發明之化合物1. 2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；2. N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；3. 2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)乙醯胺；4. 2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；5. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；6. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；7. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；8. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；9. N-((2-(2,3-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；10. N-((2-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；11. N-((2-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；12. N-((2-(2,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺； 13. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；14. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；15. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；16. N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；17. (S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；18. (R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；19. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-鄰甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；20. N-((6-環丙基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；21. N-((5-三級丁基-3'-甲基聯苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；22. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基)甲基)丙醯胺；23. N-((6-三級丁基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；24. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；25. (S)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺； 26. (R)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；27. N-(2-氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；28. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)乙醯胺；29. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-對甲苯-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；30. N-((2-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；31. N-((2-(3,4-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；32. N-((2-(3,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；33. N-((2-(2,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；34. N-((2-(2-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；35. N-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；36. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；37. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；38. N-((2-(2-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺； 39. N-((2-(4-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；40. N-((2-(3-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；41. N-((2-(2-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；42. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；43. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；44. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；45. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；46. N-((2-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；47. N-((2-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；48. N-((2-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；49. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；50. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-異丙苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；51. N-((2-(3-三級丁基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺； 52. N-((2-(3-(二氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；53. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；54. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；55. N-((2-(3-(二甲胺基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；56. N-((2-(2-苯腈)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；57. N-((2-(3-苯腈)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；58. N-((2-(4-苯腈)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；59. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-羥苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；60. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；61. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；62. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；63. N-((2-(2-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；64. N-((2-(3-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺； 65. N-((2-(4-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；66. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,2'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；67. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；68. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；69. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((5'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；70. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((4'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；71. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；72. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；73. N-((5'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；74. N-((4'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；75. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；76. N-(2,6-二氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；77. 2-(3-氯-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺； 78. 2-(3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；79. N-(2-羥基-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；80. N-(2-甲氧基-4-(3-((2間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；81. N-(2-甲基-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；82. N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺醯胺；83. 2-(4-(乙基磺醯胺甲基)-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；84. 1-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}-3-{4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}尿素；85. 2-(3-氟-4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；86. 1-{3-氟-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}-3-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}尿素；87. 2-(3-氟-4-((N-甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；88. 2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；89. (S)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；90. (R)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺； 91. (S)-2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；92. (R)-2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；93. (S)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；94. (R)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；95. (S)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；96. (R)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；97. 2-(3-甲基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；98. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；99. N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；100. N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；101. N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；102. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；103. 2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺； 104. 2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；及105. 2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式。
此外，根據本發明之化合物以可造成百分之50之辣椒素被取代較佳，其經螢光成像讀板儀(FLIPR)檢定，以100 nM之濃度存在於CHO K1細胞中，該細胞係以少於2,000 nM之人類VR1基因轉染，以少於1,000 nM較佳，以少於300 nM更佳，以少於100 nM再更佳，以少於75 nM又更佳，以少於50 nM又更佳，以少於10 nM最佳。
於此方法中，鈣離子流入量係於鈣離子敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)之輔助下，以螢光成像讀板儀(FLIPR，分子儀器(Molecular Devices)，Sunnyvale，美國)檢定，其描述如下。
根據本發明上述通式(I)之被取代化合物、與其相應之立體異構物及與其相應之酸、鹼、鹽類與溶劑化物具毒理學安全性，因此，適合做為醫藥劑型中之藥物活性成分。
因此本發明進一步涉及一種醫藥劑型，其含有至少一種根據本發明上述化學式(I)之化合物，若適當，其於各例中係純之立體異構物形式之其中一種，特別係對映異構物或非對映異構物，其消旋物或立體異構物混合物之形式，特別係對映異構物及/或非對映異構物，於任何所需之混合比例，或分別地為其相應之鹽之形式，或分別地為其相應之溶劑化物之形式，以及若適當，選擇性地一或多種藥理相容之助劑。
根據本發明之醫藥劑型特別適用於調控類香草素受體1(VR1/TRPV1)，以用於抑制類香草素受體1(VR1/TRPV1)及/或用於激發類香草素受體1(VR1/TRPV1)較佳，即其具有催動或拮抗作用。
同樣地，根據本發明之醫藥劑型特別適用於預防及/或治療至少部分地由類香草素受體1介導之失調或疾病。
根據本發明之醫藥劑型適合施用於成人與兒童，包括學齡前兒童及嬰幼兒。
根據本發明之醫藥劑型可係液體、半固體或固體藥物劑型，例如，注射液、滴劑、果汁、糖漿、噴霧劑、懸浮液、錠劑、貼布、膠囊、硬膏劑(plaster)、塞劑、軟膏、乳劑、乳液、凝膠、水乳液、氣膠(aerosol)或複粒等形式，例如，丸狀或顆粒之形式，若適當，可壓製成錠劑、注入膠囊或懸浮於液體，並以此形式投藥。
除上述化學式(I)之至少一被取代化合物之外，根據本發明之醫藥劑型傳統上含有其它生理上可接受之藥理助劑，例如，其可係選自由賦形劑、充填劑、溶媒、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、噴離形劑(blasting agent)、助滑添加劑、潤滑劑、香料、及粘合劑組成之群組，若適當，以其純立體異構物之其中一種形式，特別是對映異構物或非對映異構物，其消旋物或立體異構物混合物之形式，特別是對映異構物或非對映異構物，於任何所需之混合比例，或若適當，於相應之鹽類或分別與其相應之溶劑化物之形式。
生理上相容助劑之選擇及其使用劑量，取決於該醫藥劑型是否經口服、皮下、非經口、靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉內、鼻內、頰內(bucally)、經直腸或局部地投藥，例如，於治療皮膚、黏膜及眼睛感染。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、顆粒、丸劑、滴劑、果 汁與糖漿之製備，以適合口服應用較佳；溶液、懸浮液、易於復原之乾燥製劑及噴霧劑以適合非經口、局部性及吸入性應用較佳。儲存於溶解形式或硬膏劑形式之用於根據本發明醫藥劑型之根據本發明之被取代化合物，係適合之經皮應用製劑，若適當可添加提升皮膚滲透之藥劑。口服或經皮應用製備形式可釋放根據本發明之各被取代化合物，其亦可以延緩釋放之方式被釋放。
根據本發明之醫藥劑型係於所屬領域者已知之傳統方式、儀器、方法及製程之輔助下製備而成，例如「雷明頓之藥物科學」(“Remington’s Pharmaceutical Sciences”)，A.R.Gennaro(編輯)，第17版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa，1985之描述，特別係第8部，第76至第93章。茲以引用及揭露方式介紹相關之描述。患者被給予之不同劑量之根據本發明上述通式(I)被取代化合物，投藥劑量係取決於，例如，患者之體重或年齡、應用方式、症狀失調嚴重度。劑量通常係0.001至100 mg/kg，以0.05至75 mg/kg較佳，以0.05至50 mg之至少一根據本發明之化合物相對於患者之體重(每公斤)特佳。
根據本發明之醫藥劑型以適用於治療及/或預防一或多種選自下列由疼痛種類構成之失調及/或疾病較佳：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症(OAB)、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾 癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品(drug)依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼(olvanil)、阿伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼(nuvanil)與卡薩伐尼(capsavanil)組成之群組較佳。
根據本發明之醫藥劑型適用於治療及/或預防選自由疼痛構成之一或多種失調及/或疾病，特別適用之疼痛係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、偏頭痛、抑鬱、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，尿失禁、膀胱過動症、藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用與酒精依賴戒斷症狀。
根據本發明之醫藥劑型適用於治療及/或預防選自由疼痛構成之一或多種失調及/或疾病，最適用之疼痛係選自由急性疼痛、慢 性疼痛、神經性疼痛與內臟疼痛組成之群組。
本發明另涉及用於調控類香草素受體1(VR1/TRPV1)之一種根據通式(I)之被取代化合物，及若適當，一種根據通式(I)之被取代化合物及一或多種藥理可接受之助劑，以用於抑制類香草素受體1-(VR1/TRPV1)及/或激發類香草素受體1-(VR1/TRPV1)較佳。
因此，本發明另涉及用於預防及/或治療至少部分由類香草素受體1介導之失調及/或疾病之根據通式(I)之一被取代化合物，及若適當，一種根據通式(I)之被取代化合物及一或多種藥理可接受之助劑。
特別地，本發明因此另涉及用於預防及/或治療選自由疼痛構成之失調及/或疾病之一種根據通式(I)之被取代化合物，及若適當，一種根據通式(I)之一被取代化合物及一或多種藥理可接受助劑，較適用之疼痛係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依 賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。
最佳者為用於預防及/或治療疼痛之一種根據通式(I)之被取代化合物，及若適當，一種根據通式(I)之被取代化合物及一或多種藥理可接受之助劑，較適用之疼痛係選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛與內臟疼痛組成之群組。
本發明進一步涉及使用至少一種根據通式(I)之化合物，及若適當，一或多種藥理可接受之助劑於製備調節類香草素受體1(VR1/TRPV1)之醫藥劑型，以抑制類香草素受體1(VR1/TRPV1)及/或激發類香草素受體1(VR1/TRPV1)較佳，及進一步用於預防及/或治療至少部分由類香草素受體1介導之失調及/或疾病，例如，選自由疼痛構成之失調及/或疾病，較適用之疼痛係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性 皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。
本發明另一方面為調控類香草素受體1(VR1/TRPV1)之方法，以抑制類香草素受體1(VR1/TRPV1)及/或激發類香草素受體1(VR1/TRPV1)較佳，及一種治療及/或預防哺乳動物中，至少部分由類香草素受體1介導之失調及/或疾病之方法，以選自由疼痛構成之失調及/或疾病群組較佳，較適用之疼痛係選自由下列疼痛組成之群組：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其是記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺 激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳，其包含給予哺乳動物一有效劑量之根據通式(I)之至少一化合物。
對抗疼痛之效力如Bennett或Chung模式(Bennett or Chung model)(Bennett，G.J.及Xie，Y.K.，如人類之大鼠周圍單一神經病變引發之痛覺障礙所見(A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man)，疼痛期刊(Pain)1988,33(1),87-107；Kim,S.H.及Chung,J.M.，大鼠周圍神經病變模式之脊神經結紮實驗模式(An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat)，疼痛期刊(Pain)1992,50(3),355-363)之閃尾實驗(例如，根據D'Amour及Smith(藥理學與實驗治療學期刊(J.Pharm.Exp.Ther.)72,74 79(1941))，或福馬林測試(例如，根據D.Dubuisson et al.，疼痛期刊(Pain)1977,4,161-174)所示。
本發明進一步涉及製備上述發明性通式(I)化合物之方法。
所有可應用於合成根據本發明化合物之反應，可各自於熟知此技術領域者所熟悉之常規條件下進行，例如，關於壓力或添加化合物之順序。若適當，熟知此技術領域者可藉由進行初步測試，判斷各條件之最佳程序。以本文描述之反應得到之中間及最終產物分別可被純化及/或分離，若需要及/或必要，可採用熟知此技術領域者已知之常規方法。適用之純化程序，例如萃取程序及層析法程序，係如管柱色層分析或製備色層分析。所有可應用於合成根據本發明化合物之反應順序之處理步驟，及相應之中間或最終產物之純化及/或分離，可部分地或完全地於惰性氣體氣氛中進行，以於氮氣氣氛中進行較佳。
根據本發明之被取代化合物可以其自由鹼及其自由基之兩種形式分離，亦可以與其相應之鹽類之形式分離，尤其係生理上相容之鹽類，即生理可接受之鹽類。
與根據本發明之被取代化合物相應之自由鹼可被轉換為相應之鹽類，以生理上相容之鹽類較佳，例如，藉由將其與無機或有機酸反應，以氯化氫、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、醋酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、丁烯酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸、糖質酸、單甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、菸鹼酸、2-、3-或4-氨基苯酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙醯甘胺酸、馬尿酸、磷酸及/或天冬胺酸。上述通式(I)之各被取代化合物及相應立體異構物之自由鹼，同樣可藉由利用一自由酸或糖類添加劑之鹽類，例如，糖精、甜蜜素(cyclamate)或丁磺氨(acesulphame)，將其轉換為相應之生理上相容之鹽類。
同樣地，根據本發明被取代化合物之自由酸，可藉由與合適之鹼反應，而被轉換為相應之生理上相容之鹽類。實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽類[NHxR4-x]+，其x=0、1、2、3或4，而R代表一支鏈或無支鏈之C1-4脂族殘基。
根據本發明之被取代化合物及相應之立體異構物，若適當，可如與該化合物相應之酸、相應之鹼或鹽類般，採用熟知此技術領域者已知之常規方法獲得其溶劑化物之形式，以其水合物之形式較佳。
於製備後，若所獲得之根據本發明之被取代化合物為立體異構物混合物之形式，以其消旋物或其它各種對映異構物及/或非對映異構物之形式較佳，可利用熟知此技術領域者已知之常規方法將其分離。實例包括色層分離法，特別是於正常壓力或較高壓力下使用液相色層分析法，以中壓色層分析法(MPLC)與高效能液相層析法(HPLC)較佳，亦可採用分離結晶法(fractional crystallisation)。所述之方法可使個別對映異構物彼此分離，例如以對掌性固定相高效能液相層析法，或以對掌性酸類結晶之方式形成之非對映異構物鹽類，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸。
用於如下描述之反應及方法之化學品及反應成分，可藉由商購取得，或可分別以熟知此技術領域者已知之常規方法製備而成。
可由有機化學標準工序例如J.March之高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，Wiley & Sons，第六版，2007；F.A.Carey、R.J.Sundberg之高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)，A部與B部，Springer，第五版，2007；作者團隊，有機合成方法概述(Compendium of Organic Synthetic Methods)，Wiley & Sons，推斷出熟知此技術領域者所熟悉之進行製備根據本 發明化合物反應步驟之方法。此外，其它方法及參考文獻亦發布於常見之資料庫，例如愛思唯爾(Elsevier)之Reaxys®資料庫，荷蘭阿姆斯特丹，或美國化學學會之SciFinder®資料庫，美國華盛頓。
藉由數個實例之輔助，本發明之描述如下。實例之用意僅於描述本發明，但本發明之整體概念不受限於實例之限定。
實例
「等量(equivalents)(eq.或eq)」係指等量莫耳，「RT或rt」係指室溫(23±7℃)，「M」係指以mol/l為單位之濃度，「aq.(aqueous)」係指水溶液，「sat.(saturated)」係指飽和，「sol.(solution)」係指溶液，「conc.(concentrated)」係指濃縮。
其它縮寫：
所製備化合物之生產率皆未經優化。
所有溫度皆未經校正。
所有未明確描述之起始原料，若非經商購取得(供應商，如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等之詳細資料，可分別於MDL之Symyx®化學物品資料庫(Symyx® Available Chemicals Database of MDL)，San Ramon，美國，或ACS之SciFinder®資料庫，華盛頓DC，美國取得)，其合成方式即已精確地描述於專業文獻(例如，實驗指導方針可於愛思唯爾之Reaxys®資料庫，阿姆斯特丹，荷蘭，或ACS之SciFinder®資料庫，華盛頓DC，美國查取)，或可利用熟知此技術領域者已知之常規方法製備而成。
用於管柱色層分析法之固定相為E.Merck，Darmstadt之矽膠60(0.04至0.063 mm)。
管柱色層分析法之溶媒或溶析液之混合比例係以體積/體積比表示。
所有中間產物及示範性化合物係使用氫核磁共振光譜(1H-NMR spectroscopy)進行特點分析。此外，亦對所有示範性化合物及精選之中間產物進行質譜測試(質譜分析，[M+H]+之質荷比)。
示範性化合物之合成：
示範性化合物1至2、4至27、29至37、39、42至52、55、57至62、64、67至69、71至73、77至78、80至86、88及97係採用上文或下文所揭露之方法之一製備而成。可採用上文或下文所揭露之其中一種方法製備示範性化合物3、28、38、40至41、53至54、56、63、65至66、70、74至76、79、87、89至96及98至105。熟知此技術領域者了解該使用何種方法獲得一特定示範性化合物。
精選示範性化合物之詳細合成方法 實例1之合成：
2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：於室溫，於一溶於甲醇之2-(3-苯腈)醋酸(70 mg，43.4 mmol)溶液中，緩慢地添加硫酸(0.42 mL，4.34 mmol)。於氮氣氣氛下，將該反應混合物於70℃回流3小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。令該反應混合物冷卻至室溫。於真空狀態去除溶媒，並以醋酸乙酯萃取。將有機部分以飽和之氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得粗製產物；以管柱色層分析法純化該產物，以獲得甲基2-(3-苯腈)乙酸酯(660 mg，84%)。
步驟2：於0℃，於一經冷卻、溶於無水四氫呋喃之氫化鈉(91 mg，2.285 mmol，60%懸浮於油中)溶液中，逐滴添加甲基2-(3-苯腈)乙酸酯(400 mg，2.285 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌1 小時。薄層層析法顯示起始物質被完全消耗。使用飽和之氯化鈉水溶液對該反應混合物進行淬火反應，並以醋酸乙酯萃取。將有機部分以飽和之氯化鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得粗製產物；以管柱色層分析法純化該產物，以獲得甲基2-(3-苯腈)丙酸(180 mg，48%)。
步驟3：於0℃，以氫氧化鋰(27 mmol)處理一溶於水/四氫呋喃(1：2，30 mL)之甲基2-(3-苯腈)丙酸(180 mg，9 mmol)溶液，並將其於室溫攪拌2小時。以水及二氯甲烷稀釋該反應混合物，以1N之氫氯酸溶液酸化，並以二氯甲烷萃取數次。將合併有機層以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態濃縮，以獲得2-(3-苯腈)丙酸(147 mg，88%)。
步驟4：以冰浴冷卻一溶於1,4-二氧六環之2-(3-苯腈)丙酸(85 mg，48.8 mmol)溶液，並依序添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(139 mg，73.2 mmol)、N-羥苯並三唑(98 mg，73.2 mmol)、三乙胺(172 μl，170 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(130 mg，48.8 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。於該反應混合物中添加水，並以二氯甲烷萃取。依序以飽和之碳酸氫鈉溶液、0.5N之氫氯酸及水清洗合併有機萃取物，再以硫酸鎂將其乾燥。將溶媒蒸發，隨後以管柱色層分析法將其純化，以獲得2-(3-苯腈)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(110 mg，53%)。
步驟5：將一經攪拌、溶於無水乙醇(15 mL)之2-(3-苯腈)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(217 mg，5.13 mmol)溶液冷卻至0℃，並添加氯化鎳六水合物(121 mg，5.13 mmol)。於10分鐘之期間內，小量地分次添加氫硼化鈉(136 mg，35.9 mmol)。令該反應混合物回溫至室溫，並攪拌1小時。將紫色 之殘留物以醋酸乙酯(50 mL)溶解，並以飽和之碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態去除溶媒，以獲得2-(3-(胺甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(130 mg，60%)。
步驟6：於0℃，於一經冷卻、溶於二氯甲烷之2-(3-(胺甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(90 mg，21 mmol)溶液中，添加三乙胺(45 μL，42 mmol)。於10分鐘之期間內，將所得之溶液以甲磺醯氯(24.4 μL，31.6 mmol)逐滴處理，並將其於室溫攪拌1小時。待水溶液活化後，以快速管柱色層分析法純化殘留物，以獲得2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例1)(67 mg，60%)。
1H核磁共振(300 MHz，氘代甲醇)：δ 7.83(d，1H，J=8.1Hz，Ar-H)；7.69(d，1H，J=8.1Hz，Ar-H)；7.35-7.23(m，8H，Ar-H)，4.44(q，2H，Ar-CH2)；4.23(s，2H，CH2NHMs)；3.71(q，1H，CH-CH3)；2.82(s，3H，NHSO2CH3)；2.39(s，3H，Ar-CH3)；1.44(d，3H，-CH-CH3)。
實例2之合成：
N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺
步驟1：於室溫，於一溶於甲苯(10 mL)之4-硝基苯基)甲醇(2 g，13.06 mmol)溶液中，緩慢地添加甲基磺醯胺(1.21 mL，15.67 mmol)。將該反應混合物於80℃加熱4小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。令該反應混合物冷卻至室溫。以醋酸乙酯萃取該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將萃取物以硫酸鎂乾燥，並將其於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得4-硝基苄基甲磺酸鹽(2.2 g，72%)。
步驟2：於一溶於二甲基甲醯胺(10 mL)之4-硝基苄基甲磺酸鹽(2.2 g，9.51 mmol)溶液中，添加酞醯亞胺鉀(potassium phthalimide)(1.9 g，10.5 mmol)，並將其於室溫攪拌過夜。薄層層 析法顯示起始原料被完全消耗。以醋酸乙酯萃取該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將該萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以晶化作用純化該粗製產物，以獲得2-(4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.6 g，60%)。
步驟3：將2-(4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.4 g，4.96 mmol)以四氫呋喃(8 mL)溶解。於該溶液中添加水合聯氨(hydrazine monohydrate)(1.48 mL，19.84 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(94 mg，0.5 mmol)。令其回流6小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。將該混合物以醋酸乙酯萃取，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將該萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化該粗製產物，以獲得(4-硝基苯基)甲胺(651 mg，86%)。
步驟4：將(4-硝基苯基)甲胺(651 mg，4.28 mmol)以啶(4 mL)溶解。於該反應混合物中添加甲基磺醯氯(0.43 mL，5.56 mmol)，並於室溫攪拌1小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。將該混合物以1N之氫氯酸稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將該萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-硝基苄基)甲基磺醯胺(881 mg，89%)。
步驟5：將N-(4-硝基苄基)甲基磺醯胺(881 mg，3.83 mmol)以甲醇/四氫呋喃(1：1，35 mL)溶解。於該溶液中添加10%之鈀碳(264 mg，3等量)。於氫氣下，將所得之混合物於室溫攪拌過夜。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。以矽藻土床過濾該混合物，並於較低壓力濃縮濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-胺基苄基)甲基磺醯胺(352 mg，46%)。
步驟6：將N-(4-胺基苄基)甲基磺醯胺(352 mg，1.76 mmol)以乙腈(3 mL)及四氫呋喃(4 mL)溶解。於該反應混合物中添加啶 (0.17 mL，2.11 mmol)及氯甲酸苯酯(0.23 mL，1.85 mmol)，並於氮氣氣氛下，將其於室溫攪拌3小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。將該反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗有機部分。將有機層以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得4-(甲基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(438 mg，78%)。
步驟7：於室溫，於一溶於乙腈(3 mL)之苯基4-(甲基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(59 mg，0.18 mmol)溶液中，添加4-二甲胺基吡啶(23 mg，0.18 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(49 mg，0.18 mmol)。將該反應混合物於50℃加熱16小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。將該反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗有機部分。將有機層以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力將其濃縮。以管柱色層分析法純化該粗製產物，以獲得N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺(實例2)(57 mg，63%)。
1H核磁共振(300 MHz，氘代甲醇)：δ 8.10(d，1 H，J=7.50 Hz，Ar-H)；7.77(d，1 H，J=8.07 Hz，Ar-H)；7.25-7.43(m，8 H，Ar-H)；4.45(s，2 H，Ar-CH2)；4.17(s，2 H，Ar-CH3)；2.81(s，3 H，Ms-CH3)；2.43(s，4 H，Ar-CH3)。
示範性化合物76、79及80係以類似方法製備而成，或可根據類似實例2之方法製備。
實例4之合成：
2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：於0℃，於一經攪拌、溶於啶之(4-溴苯基)甲胺(500 mg，2.687 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(0.4 mL，5.106 mmol)。將該反應混合物攪拌1小時，隨後以二氯甲烷稀釋。以水清洗該混合物。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物。所獲得之N-(4-溴苄基)甲烷-磺醯胺(675 mg)其生產率為95%。
步驟2：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之N-(4-溴苄基)甲基磺醯胺(675 mg，2.555 mmol)溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(0.42 mL)、錳(280 mg)及(2,2’-聯吡啶)鎳(II)-二溴化合物(67 mg，0.17885 mmol)。隨後添加三氟乙酸(2滴)。將該反應混合物於60℃攪拌36小時。待其冷卻至室溫後，以1N之氫氯酸水解該混合物，並以二乙醚萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(325 mg)。
步驟3：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之 乙基2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(325 mg，1.139 mmol)溶液中，添加氫氧化鈉(114 mg，2.8475 mmol)。將該反應混合物回流16小時，隨後將其冷卻至室溫，並以醋酸酸化至酸鹼值呈3至4。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(74 mg，25%)。
步驟4：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(60 mg，0.233 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(62 mg，0.233 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(67 mg，0.349 mmol)、1-羥苯並三唑(47 mg，0.349 mmol)及三乙胺(0.08 mL，0.582 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例4)(81 mg，69%)。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：7.75(d，1H，J=8.07 Hz，Ar)；7.57(d，1H，J=8.07 Hz，Ar)；7.26(m，8H，Ar)；5.54(t，1H，NH)；4.63(t，1H，NH)；4.45(d，2H，CH2)；4.30(d，2H，CH2)；3.50(q，1H，CH)；2.91(s，3H，甲磺醯基)；2.38(s，3H，甲基)；1.47(d，3H，甲基)。
實例5之合成：
2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：於保護性氣體氣氛下，於一經攪拌、溶於0℃之啶(100 mL)之(4-溴基-2-氟苯基)甲胺(25 g，122.5 mmol)溶液中，緩慢地分次添加甲磺醯氯(14.22 mL，183.8 mmol)。添加後，將該懸浮液於0℃攪拌1小時。將該反應混合物以冰水(20 mL)稀釋，並以16%之氫氯酸水溶液將其酸鹼值調整為約1。將所得之沉澱物濾出，以醋酸乙酯(3 x 20 mL)清洗，並將其乾燥過夜。該粗製產物N-(4-溴基-2-氟苄基)甲基磺醯胺(29.24 g，85%)不須進一步純化即可使用。
步驟2：於室溫之保護性氣體氣氛下，將N-(4-溴基-2-氟苄基)甲基磺醯胺(29 g，102.8 mmol)及2-氯丙酸乙酯(18.26 g，133.6 mmol)以二甲基甲醯胺(155 mL)溶解。隨後添加錳(11.29 g，205.6 mmol)、(2,2’-聯吡啶)鎳(II)二溴化合物(2.69 g，7.2 mmol)及三氟乙 酸(1.48 mL)，並將該混合物於65℃攪拌36小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以1N之氫氯酸(50 mL)將其水解，並以二乙醚(4 x 100 mL)萃取。以水(40 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(40 mL)清洗合併有機層，並以硫酸鎂將其乾燥。於較低壓力下將溶媒蒸發，並以管柱色層分析法(溶析液：9：1之二乙醚/正己烷)純化所得之殘留物，以獲得乙基2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(12.27 g，39%)。
步驟3：將乙基2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(12.5 g，40.4 mmol)以四氫呋喃-水混合物(120 mL，2：1)溶解，並添加氫氧化鋰(2.8 g，121.1 mmol)，再將其回流12小時。於較低壓力將有機溶媒蒸發後，以二乙醚(2 x 100 mL)萃取該反應混合物。以1N之氫氯酸溶液將水層酸化至pH=2，並以二氯甲烷(3 x 250 mL)萃取。將合併有機層以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基-甲基)苯基)丙酸(9.56 g，86%)。
步驟4：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(100 mL)之(2-氯-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(2.9 g，13.8 mmol)及2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(3.8 g，13.8 mmol)溶液中，添加1-羥苯並三氮唑(1.89 mL，13.8 mmol)、O-(1H-苯並三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(4.4 g，13.8 mmol)及N-二異丙基乙胺(7 mL，41.4 mmol)，以獲得一懸浮液。添加N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)後，將該反應混合物於室溫攪拌36小時。將該反應混合物於較低壓力濃縮，並以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔(mesh)，溶析液：1：2之環己烷/醋酸乙酯)純化所得之固體，以獲得N-((2-氯-6-(三氟甲基)啶基-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(3.96 g，61%)。
步驟5：將N-((2-氯-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲 基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(100 mg，0.214 mmol)溶液加至1.2 mL之甲苯-乙醇(8：2)混合物。添加(苯基硼烷二基)二甲醇(39 mg，0.324 mmol)、0.2 mL之2M碳酸鈉水溶液及四(三苯基膦基)鈀(0)(25 mg)後，將該混合物於微波中，於100℃加熱1小時。以氮氣排空並沖洗該反應混合物，使由氧氣中脫離。待該反應混合物冷卻至室溫後，將其以15 mL之水稀釋，以醋酸乙酯(2 x 15 mL)萃取，以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：2：3之環己烷/醋酸乙酯)純化所得之固體，以獲得2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例5)(92 mg，84%)。
示範性化合物3、6至14、19、28、29至75及87係以類似方法，或可根據類似實例5之方法製備。
實例16之合成：
N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺
步驟1：於-10℃，於一經攪拌、溶於二氯甲烷(75 mL)之4-二甲胺基吡啶(0.1g，1.0 mmol)及三氟乙酸酐(23.2g，1.1 mol)溶液中，逐滴添加乙烯基乙醚(7.5g，1 mol)。將該反應混合物於0℃攪拌16小時，隨後將其加熱至25至30℃。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。隨後，依序以水(2 x 60 mL)、飽和之碳酸氫鈉溶液(2 x 25 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(1 x 30 mL)清洗有機層。將清洗後之有機層以無水硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得深褐色油性殘留物。最後，將該殘留物蒸餾出，以獲得無色液態之化合物(14.5 g，82%)。
步驟2：於10至15℃，於一經攪拌之1,4-二氧六環(70 mL) 與2-氰基乙醯胺(7.25 g，0.086 mol)溶液中，分次添加氫化鈉(4.12 g，60%，0.13 mol)。添加完成後，將其於周圍溫度攪拌30分鐘。於該混合物中逐滴添加一溶於1,4-二氧六環(70 mL)之(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(14.5 g，0.086 mol)溶液。添加完成後，將所得之溶液平緩地回流22小時，一固體即由該混合物中分離出。令該混合物冷卻至周圍溫度，並以燒結漏斗過濾。以2 L之1,4-二氧六環清洗殘留物。以水溶解清洗過之固體，並以4N之氫氯酸(200 mL)將其酸化。以醋酸乙酯(3 x 75 mL)萃取該混合物。以飽和之氯化鈉水溶液(75 mL)清洗整體之醋酸乙酯層，最後以硫酸鎂將其乾燥。於較低壓力去除有機溶媒後，即可獲得一黃色固體(11 g，68%)。
步驟3：將一經攪拌、溶於二氯甲烷(50 mL)之2-羥基-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(10 g，53.19 mmol)溶液冷卻至0至5℃。於該溶液中添加三乙胺(11 mL，79.78 mmol)，並於0至5℃攪拌30分鐘。於0至5℃，於該混合物中逐滴添加三氟酐(19 mL，106.38 mmol)，並將該混合物於室溫攪拌16小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。以二氯甲烷稀釋該反應混合物，並以水(2 x 250 mL)清洗有機部分。將清洗後之有機層以無水硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮，以獲得粗製產物；以管柱色層分析法(矽膠：100-200，溶析液：溶於正己烷之10%醋酸乙酯)純化該粗製產物，以獲得純3-氰基-6-(三氟甲基)啶-2-基三氟甲磺酸鹽(12.5 g，73%)。
步驟4：於一500 mL之圓底燒瓶中，將3-氰基-6-(三氟甲基)啶-2-基三氟甲磺酸鹽(12 g，37.48 mmol)以甲苯(70 mL)溶解，並於其中添加4-氟-3-氯硼酸(7.48 g，44.97 mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，75 mL)及四(三苯基膦基)鈀(0)(2.16 g，1.87 mmol)；最後，以氮氣沖洗該系統。將該反應混合物加熱至100℃，並於該溫度攪拌4 小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。將該反應混合物冷卻，以水(300 mL)稀釋，並以溶於正己烷之20%醋酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。以水(200 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(200 mL)清洗合併有機層。將其以無水硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：溶於正己烷之5%醋酸乙酯)純化粗製產物，以獲得2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(9.2 g，82%)。
步驟5：將2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(7.1 g，23.66 mmol)以無水四氫呋喃(70 mL)溶解，將其冷卻，並於0至5℃、氮氣氣氛下添加硼烷二甲基硫醚(3.41 mL，35.44 mmol)。隨後將該反應混合物回流20小時。於冷狀態，以甲醇(6 mL)對多餘之硼烷二甲基硫醚進行淬火反應，隨後於其中添加二碳酸二叔丁酯(10.86 mL，47.32 mmol)，並於周圍溫度攪拌1小時。薄層層析法顯示起始原料被完全轉化。將有機揮發物質濃縮，以獲得粗製化合物；以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：溶於正己烷之5%醋酸乙酯)純化該粗製化合物，以獲得一白色固體(5.27 g，55%)。
步驟6：於冷卻同時，於一經攪拌、溶於1,4-二氧六環(5 mL)之三級丁基(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)胺基甲酸甲酯(5.27 g，13.04 mmol)溶液中，添加1,4-二氧六環．氫氯酸(10 mL)，並將該反應混合物攪拌12小時。將該反應混合物於較低壓力濃縮，並以甲醇將其共蒸餾三次；將所得之固體以燒結漏斗過濾，並以溶於正己烷之10%醋酸乙酯清洗，以獲得純(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(4.14 g，93%)。
1H核磁共振(二甲亞碸-d6，400 MHz)：δ 8.70(s,3H)；8.49(d，1H)；8.11(d，1H)；7.83(d，1H)；7.60(t，2H)；4.16(s，2H)。
步驟7：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(28 mL)之(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(1.104 g，3.632 mmol)及2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(1 g,3.632 mmol)溶液中，添加1-羥苯並三氮唑水合物(0.49 mL，3.632 mmol)、O-(1H-苯並三氮唑-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(1.166 g，3.632 mmol)及N-二異丙基乙胺(1.852 mL，10.896 mmol)，並將該反應混合物攪拌48小時。將該反應混合物於較低壓力濃縮，並以管柱色層分析法(溶析液：2：1之醋酸乙酯/環己烷)純化所得之固體，以獲得一白色固體(實例16)(605 mg，30%)。
實例17與18之合成：
(S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)-苯基)丙醯胺與(R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺
對映體分離：將N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基) 甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(實例16)以對映體高效液相層析法(HPLC)分離。對映體高效液相層析法係以5 μM、250 x 20 mm之對映體色譜柱(Chiralpak)AD-H進行，以JASCO UV-1575波長紫外線偵測儀(wavelength UV monitor)偵測。移動相係正己烷/乙醇(7：3，體積-體積比)，其流動速率於25℃時為19 mL/min。300 mg之實例16係經由20次之分離，各次分離為15 mg之消璇母體化合物所得。將與各色譜波峰相應之溶析液分餾集中，並將其蒸發，以獲得純之(S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(實例17)(143 mg)及(R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(實例18)(96 mg)對映體組分。
實例20之合成：
N-((6-環丙基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺
步驟1：於0℃，於一經攪拌、溶於啶之4-溴基-2-氟苯基-甲胺(5.834 g，28.592 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(4.2 mL，54.325 mmol)。將該反應混合物攪拌1小時，隨後以二氯甲烷稀釋。以水清洗該混合物。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物。所得之N-(4-溴基-2-氟芐基)甲基磺醯胺(7.597 g)生產率為93%。
步驟2：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之N-(4-溴基-2-氟芐基)甲基磺醯胺(2.94 g，10.421 mmol)溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(1.725 mL)、錳(1.145 g)及(2,2’-聯吡啶)鎳(II)二溴化合物(273 mg，mmol)。隨後添加1至2滴之三氟乙酸。將該反應混合物於60℃攪拌36小時。待其冷卻至室溫後，以1N之氫氯酸水解該混合物，並以二乙醚萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(218 mg)。
步驟3：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之乙基2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(458 mg，1.51 mmol)溶液中，添加氫氧化鋰(190 mg，4.529 mmol)。令該反應混合物回流15小時，隨後將其冷卻至室溫，以醋酸酸化至酸鹼值為3至4。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(218 mg)，其生產率為52%。
步驟4：於一經攪拌、溶於二氧六環之2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(41 mg，0.148 mmol)及(6-環丙基-2-間甲苯基啶-3-基)甲胺(35 mg，0.148 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(43 mg，0.222 mmol)、1-羥苯並三唑(30 mg，0.222 mmol)及三乙胺(0.05 mL，0.37 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之 氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-((6-環丙基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(實例20)(38 mg)，其生產率為52%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：7.45(d，J=8.07 Hz，1H)；7.30-7.25(m，2H)；7.20-7.11(m，3H)；6.98-6.94(m，3H)；5.41(t，1H)；4.70(t，1H)；4.37(dd，J=5.7 Hz，2H)；4.34(d，J=6.42 Hz，2H)；3.41(q，J=7.35 Hz，1H)；2.87(s，3H)；2.37(s，3H)；2.08(m，1H)；1.42(d，J=7.14 Hz，3H)；0.88-0.83(m，6H)。
實例21之合成：
N-((5-三級丁基-3'-甲基聯苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺
步驟1：於0℃，於一經攪拌、溶於啶之(4-溴基-2-氟苯基)甲胺(5.834 g，28.592 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(4.2 mL，54.325 mmol)。將該反應混合物攪拌1小時，隨後以二氯甲烷稀釋。以水清洗該混合物。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-溴基-2-氟芐基)甲基磺醯胺(7.597 g，93%)。
步驟2：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之N-(4-溴基-2-氟芐基)甲基磺醯胺(2.94 g，10.421 mmol)溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(1.725 mL)、錳(1.145 g)及(2,2’-聯吡啶)鎳(II)-二溴化合物(273 mg，mmol)，並添加三氟乙酸(2滴)。將該反應混合物於60℃攪拌36小時。待其冷卻至室溫後，以1N之氫氯酸水解該混合物，並以二乙醚萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(218 mg)。
步驟3：於一經攪拌、溶於四氫呋喃及水(1：1)共溶劑之乙基2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-丙酸(458 mg，1.51 mmol)溶液中，添加氫氧化鋰(190 mg，4.529 mmol)。令該反應混合物回流15小時，隨後將其冷卻至室溫，並以醋酸酸化至酸鹼值為3至4。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(218 mg，52%)。
步驟4：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(66 mg，0.18 mmol)及(5-三級丁基-3'-甲基聯苯-2-基)甲胺(113 mg，0.119 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(52 mg，0.270 mmol)、1-羥苯並三唑(36 mg，0.27 mmol)及三乙胺(0.063 mL，0.45 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-((5-三級丁基-3'-甲基聯苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(實例21)(74 mg)，其生產率為81%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代甲醇)：7.35(m，2H，Ar)；7.12(m，8H，Ar)；4.28(s，2H，CH2)；4.20(s，2H，CH2)；3.61(q，1H)；2.85(s，3H，甲磺醯基)；2.33(s，3H，甲基)；1.37(d，3H，J=7.14 Hz，甲基)；1.30(s，9H，t-Bu)。
實例22之合成：
2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基)甲基)丙醯胺
步驟1至3：根據實例21。
步驟4：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(51 mg，0.185 mmol)及(3'-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基)甲胺(60 mg，0.222 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(53 mg，0.2775 mmol)、1-羥苯並三唑(38 mg，0.270 mmol)及三乙胺(0.06 mL，0.4625 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基)甲基)丙 醯胺(實例22)(81 mg)，其生產率為84%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代甲醇)：7.55(d，1H，J=7.86 Hz，Ar)；7.38(m，3H，Ar)；7.29(t，1H，Ar)；7.2(d，1H，J=7.14 Hz，Ar)；7.1(m，4H，Ar)；4.29(d，4H)；3.64(q，1H，CH)；2.85(s，3H，甲磺醯基)；2.36(s，3H，甲基)；1.39(d，3H，J=6.96 Hz)。
實例23之合成：
N-((6三級丁基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺
步驟1至3：根據實例21。
步驟4：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(82 mg，0.297 mmol)及(6-三級丁基-2-間甲苯基啶-3-基)甲胺(76 mg，0.297 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(85 mg，0.445 mmol)、1-羥苯並三唑(60 mg，0.445 mmol)及三乙胺(0.1 mL，0.742 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-((6-三級丁基-2- 間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺(實例23)(122 mg)；其生產率為80%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：7.5(d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.26(m，6H，Ar)；6.97(m，2H，Ar)；5.43(t，1H，NH)；4.62(t，1H，NH)；4.44(t，2H，CH2)；4.34(d，2H，CH2)；3.42(q，1H，CH)；2.87(s，3H，甲磺醯基)；2.38(s，3H，甲基)；1.43(d，3H，CH3)；1.36(s，9H，t-Bu)。
實例24之合成：
2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：將2-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(3 g，14.56 mmol)以甲苯(70 mL)及乙醇(14 mL)溶解。添加甲基苯硼酸(2.969 g，21.814 mmol)、碳酸鈉水溶液(2 M，14 mL)及四(三苯基膦基)鈀(0)(1.684 g，1.456 mmol)。以氮氣沖洗該混合物，並於微波條件(7巴)下，於100℃攪拌2小時。將經濃縮之反應混合物冷卻，以醋酸乙酯(200 mL)萃取，使其通過矽藻土(9：1之環己烷/醋酸乙酯，2 x 1 L)，並 於真空狀態濃縮，以獲得2-間甲苯基-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(1.87 g，49%)。
步驟2：將2-間甲苯基-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(1.87 g，7.159 mmol)以2M之甲醇胺溶液(286 mL，0.025 mmol/mL)溶解，並以氫氣立方體(H-cube)裝置(10巴，80℃，1 mL/min，0.25 mol/L)進行氫化。於真空狀態去除溶媒後，即可得白色固體狀之(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(1.787 g，94%)。重複該反應步驟，以獲得3.61 g總量之(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺。
步驟3：於一經攪拌、溶於四氫呋喃(102 mL)之(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(3.5 g，13.143 mmol)及2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙酸(5.415 g，19.715 mmol)溶液中，添加1-羥基苯並三氮唑水合物(1.834 mL，13.143 mmol)、O-(1H-苯並三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(4.213 g，13.143 mmol)及N-二異丙基乙胺(6.676 mL，39.429 mmol)。將該反應混合物攪拌48小時。於較低壓力濃縮該反應混合物，並以管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔，溶析液：2：1之醋酸乙酯/環己烷)純化所得之固體，以獲得一白色固體(2.65 mg，32%)。
示範性化合物15係以類似實例24之方法製備而成。
實例25及26之合成：
(S)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺及(R)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-檢甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
對映體分離：將2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例24)以對映體高效液相層析法(HPLC)分離。對映體高效液相層析法係以5 μM、250 x 20 mm之對映體色譜柱AD-H進行，以JASCO UV-1575波長紫外線偵測儀偵測。移動相係正己烷/乙醇(7：3，體積-體積比)，其流動速率於25℃為19 mL/min。2.65 g之實例24係經由70次之分離，各次分離為40 mg之消璇母體化合物所得。將與各色譜波峰相應之溶析液分餾集中，並將其蒸發，以獲得純(S)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例25)(972 mg)及((R)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例26)(1.07 g)。
實例27之合成：
N-(2-氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺
步驟1：於一經攪拌、溶於四氯化碳之2-氟-1-甲基-4-硝基苯(1 g，6.446 mmol)溶液中，添加過氧化苯甲醯(497 mg，1.2847 mmol)及N-溴代琥珀醯亞胺(1.377 g，7.736 mmol)。令該反應混合物於室溫回流18小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，隨後以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液，以獲得粗製狀態之1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯)(1.335 g)。
步驟2：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之粗製1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯)(1.335 g，5.705 mmol)溶液中，添加酞醯亞胺鉀(2.324 g，12.55 mmol)。將該反應混合物攪拌18小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(2-氟-4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.229 g，88%)。
步驟3：於一經攪拌、溶於四氫呋喃之2-(2-氟-4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(500 mg，1.665 mmol)溶液中，添加聯氨(333 mg，6.661 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(29 mg，0.167 mmol)。令該反應混合物回流6小時，隨後將其冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗該混合物。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(194 mg，68%)。
步驟4：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於啶之(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(194 mg，1.140 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(248 mg，2.166 mmol)。將所產生之反應混合物於室溫攪拌1小時。以二氯甲烷溶解該混合物，並以1N之氯化氫清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(2-氟-4-硝基苄基)甲基磺醯胺(250 mg)；其生產率為88%。
步驟5：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及乙醇做為共溶劑之N-(2-氟-4-硝基苄基)甲基磺醯胺(250 mg，1.007 mmol)溶液中，添加10%之鈀碳(25 mg)。以氫氣氣球(H2(gas)balloon)對該混合物充氣。將所產生之混合物攪拌15小時，隨後以矽藻土過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-胺基-2-氟芐基)甲基磺醯胺(190 mg)；其生產率為86%。
步驟6：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及乙腈做為共溶劑之 N-(4-胺基-2-氟芐基)甲基磺醯胺(190 mg，0.871 mmol)溶液中，添加氯甲酸苯酯(0.115 ml，0.914 mmol)及啶(0.084 ml，1.045 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌1小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得苯基3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(250 mg)；其生產率為85%。
步驟7：於一經攪拌、溶於乙腈之苯基3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(67 mg，0.198 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(53 mg，0.198 mmol)溶液中，添加4-二甲胺基吡啶(24 mg，0.198 mmol)。將該反應混合物於50℃攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(2-氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺(實例27)(72 mg)；其生產率為72%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代甲醇)：8.08(d，1H，J=7.5 Hz，Ar)；7.77(d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.34(m，6H，Ar)；7.00(dd，1H，J=8.25 Hz，Ar)；4.45(s，2H，CH2)；4.22(s，2H，CH2)；2.84(s，3H，CH3)；2.43(s，3H，CH3)。
實例77之合成：
2-(3-氯-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：於一經攪拌、溶於甲醇(35 mL)之2-(3-氯-4-羥苯基)醋酸(3 g，16.078 mmol)溶液中，添加硫酸(0.3 mL)。令該反應混合物回流15小時，並將其冷卻至室溫。將溶媒蒸發。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以碳酸氫鈉粹取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得甲基2-(3-氯-4-羥苯基)乙酸酯(3.557 g)；其生產率為99%。
步驟2：於0℃，於一經攪拌、溶於二氯甲烷之甲基2-(3-氯-4-羥苯基)乙酸酯(3.557 g，17.73 mmol)及三甲胺(2.5 mL，17.73 mmol)溶液中，逐滴添加三氟酐(3 mL，17.73 mmol)。將該反應混合物攪拌2小時。以二氯甲烷萃取殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得甲基2-(3-氯-4-(三氟甲基磺醯基氧基)苯基)乙酸酯(5.15 g，87%)。
步驟3：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之甲基2-(3-氯-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-苯基)乙酸酯(4.419 g，13.283 mmol)溶液中，添加氰化鋅(1.6 g，13.681 mmol)及四(三苯基膦基)鈀(0)(1.5 g，1.3283 mmol)。將該反應混合物於80℃攪拌34小時，隨後將其冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。以矽藻土過濾片過濾該混合物。將濾液以醋酸乙酯溶解，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得甲基2-(3-氯-4-苯腈)乙酸酯(1.044 g，37%)。
步驟4：於0℃，於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之甲基2-(3-氯-4-苯腈)乙酸酯(931 mg，4.441 mmol)溶液中，添加60%之氫化鈉(178 mg，4.441 mmol)及碘甲烷(0.3 mL，4.441 mmol)。將該反應混合物於0℃攪拌1小時，隨後將其以水稀釋。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得甲基2-(3-氯-4-苯腈)丙酸(642 mg，65%)。
步驟5：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之甲基2-(3-氯-4-苯腈)丙酸(642 mg，2.87 mmol)溶液中，添加氫氧化鈉(287 mg，7.175 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時，隨後以醋酸將其酸化至酸鹼值為3至4。以醋酸乙酯溶解殘留物， 並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-氯-4-苯腈)丙酸(665 mg)；其生產率為99%。
步驟6：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(3-氯-4-苯腈)丙酸(95 mg，0.454 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(121 mg，0.454 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(131 mg，0.681 mmol)、1-羥苯並三唑(92 mg，0.681 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.135 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-氯-4-苯腈)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(182 mg)；其生產率為88%。
步驟7：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於之甲醇之2-(3-氯-4-苯腈)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(182 mg，0.397 mmol)溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(173 mg，0.794 mmol)及氯化鎳六水合物(9 mg，0.0397 mmol)。隨後小量地分次添加硼氫化鈉(105 mg，2.779 mmol)。令所得之反應混合物回溫至室溫，並將其攪拌1小時。於該混合物中添加二乙烯三胺(0.04 mL，0.397 mmol)。將該混合物攪拌1小時。將溶媒蒸發。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得三級丁基2-氯-4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺)丙-2-基)胺甲酸苄酯(132 mg)；其生產率為59%。
步驟8：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於二氯甲烷(4 mL)之三級丁基2-氯-4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺) 丙-2-基)胺甲酸苄酯(132 mg，0.234 mmol)溶液中，添加三氟乙酸(2 ml)。將所產生之反應混合物於0℃攪拌1小時，再於室溫攪拌1小時，隨後以碳酸氫鈉溶液將其鹼化至酸鹼值為8至9。以矽藻土過濾片過濾該混合物。將濾液以二氯甲烷溶解，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-(胺甲基)-3-氯苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶)-3-基)甲基)丙醯胺(90 mg)；其生產率為83%。
步驟9：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於啶之2-(4-(胺甲基)-3-氯苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(90 mg，0.195 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(90 mg)。將所產生之反應混合物於室溫攪拌15小時。以二氯甲烷溶解該混合物，並以1N之氯化氫清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-氯-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例77)(87 mg)；其生產率為83%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：7.77(d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.58(d，1HJ=8.07 Hz，Ar)；7.39(d，1H，J=7.86 Hz，Ar)；7.28(m，4H，Ar)；7.13(m，2H，Ar)；5.59(t，1H，NH)；4.82(t，1H，NH)；4.47(d，2H，J=6.03 Hz，CH2)；4.37(d，2H，J=6.39，CH2)；3.44(q，1H，CH)；2.88(s，3H，甲磺醯基)；2.38(s，3H，甲基)；1.44(d，3H，J=7.14 Hz，CH3)。
實例78之合成：
2-(3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之1-甲氧基-2-硝基苯(3 g，19.59 mmol)溶液中，添加叔丁醇鉀(8.792 g，78.36 mmol)及2-氯丙酸乙酯(2.5 ml，19.59 mmol)，同時將溫度維持於-30℃以下。將該反應混合物於-30℃攪拌5分鐘，隨後於該混合物中添加2-氯丙酸乙酯(0.25 mL，1.959 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌10分鐘。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除 濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙酸(683 mg)；其生產率為14%。
步驟2：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及乙醇做為共溶劑之乙基2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙酸(683 mg，2.697 mmol)溶液中，添加10%之鈀碳(70 mg)。以氫氣氣球對該混合物充氣。將所產生之混合物攪拌15小時，隨後以矽藻土過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-胺基-3-甲氧基苯基)丙酸(447 mg)，其生產率為74%。
步驟3：於一經攪拌、溶於乙腈及水之乙基2-(4-胺基-3-甲氧基苯基)丙酸(447 mg，2.002 mmol)溶液中，添加對甲苯磺酸單水合物(1.142 g，6.006 mmol)、亞硝酸鈉(276 mg，4.004 mmol)及碘化鉀(831 mg，5.005 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌4小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-碘基-3-甲氧基苯基)丙酸(468 mg)；其生產率為70%。
步驟4：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之乙基2-(4-碘基-3-甲氧基苯基)丙酸(626 mg，1.873 mmol)溶液中，添加氰化鋅(227 mg，1.929 mmol)及四(三苯基膦基)鈀(0)(216 mg，0.1873 mmol)。將該反應混合物於120℃攪拌36小時，隨後將其冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。以矽藻土過濾片過濾該混合物。以醋酸乙酯溶解濾液，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸(222 mg)；其生產率為51%。
步驟5：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之乙基2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸(222 mg，0.952 mmol)溶液中， 添加氫氧化鈉(95 mg，2.38 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時，隨後以醋酸將其酸化至酸鹼值為3至4。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸(188 mg)；其生產率為96%。
步驟6：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸(112 mg，0.545 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(145 mg，0.546 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(157 mg，0.819 mmol)、N-羥苯並三唑(111 mg，0.819 mmol)及三乙胺(0.19 mL，1.36 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(222 mg)；其生產率為90%。
步驟7：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於甲醇之2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(222 mg，0.49 mmol)溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(220 mg，0.98 mmol)及氯化鎳六水合物(12 mg，0.05 mmol)。隨後小量地分次添加氫硼化鈉(130 mg，3.43 mmol)。令所產生之反應混合物加熱至室溫，並將其攪拌1小時。於該混合物中添加二乙烯三胺(0.05 mL，0.49 mmol)。將該混合物攪拌1小時。將溶媒蒸發。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得三級丁基2-甲氧基-4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟 甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基)胺甲酸苄酯(161 mg)；其生產率為59%。
步驟8：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於二氯甲烷(4 mL)之三級丁基2-甲氧基-4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基)胺甲酸苄酯(161 mg，0.29 mmol)溶液中，添加三氟乙酸(2 mL)。將所產生之反應混合物於0℃攪拌2小時，再於室溫攪拌2小時，隨後以碳酸氫鈉水溶液將其鹼化至酸鹼值為8至9。以矽藻土過濾片過濾該混合物。以二氯甲烷溶解濾液，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-(胺甲基)-3-甲氧基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(151 mg)；其生產率為99%。
步驟9：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於啶之2-(4-(胺甲基)-3-甲氧基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(151 mg，0.33 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(151 mg)。將所產生之反應混合物於室溫攪拌15小時。以二氯甲烷溶解該混合物，並以1N之氯化氫清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例78)(38 mg)；其生產率為22%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：7.76(d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.57(d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.24(m，5H，Ar)；6.76(d，2H，Ar)；5.57(t，1H，NH)；4.85(t，1H，NH)；4.45(d，2H，CH2)；4.26(d，2H，CH2)；3.81(s，3H，甲氧基)；3.49(q，1H，CH)；2.81(s，3H，甲磺醯基)；2.37(s，3H，甲基)；1.47(d，3H，CH3)。
實例81之合成：
N-(2-甲基-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺
步驟1：於一經攪拌、溶於乙腈及水之2-甲基-4-硝基苯胺(500 mg，3.286 mmol)溶液中，添加對甲苯磺酸單水合物(1.875 g，9.858 mmol)、亞硝酸鈉(453 mg，6.572 mmol)及碘化鉀(1.363 g，8.215 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌4小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得1-碘基-2-甲基-4-硝基苯(812 mg，94%)。
步驟2：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺之1-碘基-2-甲基-4-硝基苯(812 mg，3.087 mmol)溶液中，添加氰化鋅(544 mg，4.63 mmol)及四(三苯基膦基)鈀(0)(713 mg，0.6174 mmol)。將該反應 混合物於120℃攪拌24小時，隨後將其冷卻至室溫，並以醋酸乙酯稀釋。以矽藻土過濾片過濾該混合物。以醋酸乙酯溶解濾液，並以碳酸氫鈉萃取。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-甲基-4-硝基苯甲腈(407 mg，81%)。
步驟3：於一經攪拌、溶於四氫呋喃之2-甲基-4-硝基苯甲腈(407 mg，2.510 mmol)溶液中，添加溶於四氫呋喃(2.1 mL)之2M硼烷-二甲硫醚複合物。將該反應混合物於70℃攪拌15小時。將該混合物冷卻至室溫，隨後以水進行淬火反應。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得(2-甲基-4-硝基苯基)甲胺(178 mg，43%)。
步驟4：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於啶之(2-甲基-4-硝基苯基)甲胺(178 mg，1.071 mmol)溶液中，添加甲基磺醯胺(0.16 mL，2.0349 mmol)。將所得之反應混合物攪拌2小時。以二氯甲烷溶解該混合物，並以1N之氯化氫清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(2-甲基-4-硝基苄基)甲基磺醯胺(100 mg，38%)。
步驟5：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及乙醇做為共溶劑之N-(2-甲基-4-硝基苄基)甲基磺醯胺(100 mg，0.409 mmol)溶液中，添加10%之鈀碳(40 mg)。以氫氣氣球對該混合物充氣。將所得之混合物攪拌24小時，隨後以矽藻土將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-胺基-2-甲基芐基)甲基磺醯胺(61 mg)；其生產率為70%。
步驟6：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及乙腈做為共溶劑之N-(4-胺基-2-甲基芐基)甲基磺醯胺(61 mg，0.285 mmol)溶液中，添 加氯甲酸苯酯(0.04 mL，0.299 mmol)及啶(0.03 mL，0.342 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌3小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得苯基3-甲基-4-(甲基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(93 mg，98%)。
步驟7：於一經攪拌、溶於乙腈之苯基3-甲基-4-(甲基磺醯胺基甲基)-胺基甲酸苯酯(46 mg，0.137 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(36 mg，0.137 mmol)溶液中，添加4-二甲胺基吡啶(17 mg，0.137 mmol)。將該反應混合物於50℃攪拌15小時。以醋酸乙酯溶解該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(2-甲基-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺(實例81)(61 mg)；其生產率為88%。
1H核磁共振(300 MHz，二甲亞碸)：8.66(s，1H)；8.07(d，1H，J=8.43 Hz，Ar)；7.91(d，1H，J=8.07 Hz，Ar)；7.27(m，8H，Ar)；6.75(t，1H，NH)；4.37(d，2H，CH2)；4.03(d，2H，CH2)；2.83(s，3H，甲磺醯基)；2.40(s，3H，甲基)；2.23(s，3H，甲基)。
實例82之合成：
N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺醯胺
步驟1：於室溫，於一溶於甲苯(10 mL)之(4-硝基苯基)甲醇(2 g，13.06 mmol)溶液中，緩慢地添加甲烷磺醯氯(1.21 mL，15.67 mmol)。將該反應混合物以80℃加熱4小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。令該反應混合物冷卻至室溫。以醋酸乙酯萃取該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得4-硝基苄基甲磺酸鹽(2.2 g，72%)。
步驟2：於一溶於二甲基甲醯胺(10 mL)之4-硝基苄基甲磺酸鹽(2.2 g，9.51 mmol)溶液中，添加酞醯亞胺鉀(1.9 g，10.50 mmol)，並於室溫攪拌過夜。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。以醋 酸乙酯萃取該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以晶化作用純化該粗製產物，以獲得2-(4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.6 g，60%)。
步驟3：將2-(4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.6 g，5.67 mmol)溶解於四氫呋喃(8 mL)中。於該溶液添加聯氯(1.7 mL，22.675 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(108 mg，0.57 mmol)。令其回流6小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。以醋酸乙酯萃取該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得(4-硝基苯基)甲胺(715 mg，83%)。
步驟4：將(4-硝基苯基)甲胺(715 mg，4.7 mmol)以啶(4 mL)溶解。於該反應混合物中添加乙烷磺醯氯(0.58 mL，6.11 mmol)，並於室溫攪拌1小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。以1N之氫氯酸稀釋該混合物，並以醋酸乙酯萃取。將萃取物以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-硝基苄基)乙基磺醯胺(776 mg，68%)。
步驟5：將N-(4-硝基苄基)乙基磺醯胺(776 mg，3.18 mmol)以甲醇及四氫呋喃(1：1，35 mL)溶解。於該溶液中添加10%之鈀碳(264 mg，3等量)。於氫氣下將所產生之混合物於室溫攪拌過夜。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。以矽藻土床過濾該混合物，並於較低壓力濃縮濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-胺基苄基)乙基磺醯胺(504 mg，74%)。
步驟6：將N-(4-胺基苄基)乙基磺醯胺(504 mg，2.35 mmol)以乙腈(3 mL)及四氫呋喃(4 mL)溶解。於該反應混合物中添加啶(0.23 mL，2.78 mmol)及氯甲酸苯酯(0.31 mL，2.43 mmol)，並於氮氣氣氛下，將其於室溫攪拌3小時。薄層層析法顯示起始原料 被完全消耗。將該反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗有機部分。將有機層以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得苯基4-(乙基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(697 mg，87%)。
步驟7：於室溫，於一溶於乙腈(3 mL)之苯基4-(乙基磺醯胺基甲基)胺基甲酸苯酯(74 mg，0.22 mmol)溶液中，添加4-二甲胺基吡啶(27 mg，0.22 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(59 mg，0.22 mmol)。將該反應混合物以50℃加熱15小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。將該反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗有機部分。將有機層以硫酸鎂乾燥，並於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺醯胺(實例82)(50 mg，45%)。
1H核磁共振(300 MHz，氘代甲醇)：δ 8.10(d，1 H，J=8.07 Hz，Ar-H)；7.78(d，1 H，J=8.22 Hz，Ar-H)；7.24-7.43(m，8 H，Ar-H)；4.45(s，2 H，Ar-CH2)；4.15(s，2 H，CH3)；2.87-2.94(q，2 H，J=7.32 Hz，CH2)；2.43(s，3 H，Ar-CH3)；2.23(t，3 H，J=7.32 Hz，CH3)。
實例83之合成：
2-(4-(乙基磺醯胺甲基)-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：將(4-溴基-2-氟苯基)甲胺(924 mg，4.53 mmol)以啶溶解，並於0℃，於該溶液中添加乙基磺醯氯(0.82 mL，8.60 mmol)。將該混合物於0℃攪拌1小時。隨後，以1N之氫氯酸對該混合物進行淬火反應，並以醋酸乙酯萃取。以硫酸鎂將其乾燥、將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得純形式之N-(4-溴基-2-氟芐基)-乙基磺醯胺(1.06 g，79%)。
步驟2：於一溶於二甲基甲醯胺之N-(4-溴基-2-氟芐基)乙基磺醯胺(305 mg，1.03 mmol)溶液中，添加錳(113 mg，2.06 mmol)、(2,2’-聯吡啶)鎳(II)-二溴化合物(27 mg，0.07 mmol)、2-氯丙酸乙酯(0.17 mL，1.34 mmol)；隨後添加三氟乙酸(0.002 mL，0.028 mmol)。將該混合物於65℃攪拌24小時。以濃氫氯酸(7滴)對該反應混合物進行淬火反應。隨後以二乙醚萃取，以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態將溶媒蒸發。以管柱色層分析法將其純化，以獲得純形式之 乙基2-(4-(乙基磺醯胺基甲基)-3-氟苯基)丙酸(65 mg，20%)。
步驟3：於室溫，於一溶於以四氫呋喃及水做為共溶劑之乙基2-(4-(乙基磺醯胺基甲基)-3-氟苯基)丙酸(60 mg，0.189 mmol)溶液中，添加氫氧化鈉(19 mg)。將該混合物攪拌過夜，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態將溶媒蒸發。以管柱色層分析法將其純化，以獲得2-(4-(乙基磺醯胺基甲基)-3-氟苯基)丙酸(55 mg)。
步驟4：將2-(4-(乙基磺醯胺基甲基)-3-氟苯基)丙酸(60 mg，0.207 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(61 mg，0.228 mmol)以1,4-二氧六環溶解並混合，隨後添加N-羥苯並三唑(42 mg，0.311 mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(60 mg，0.311 mmol)及三乙胺(0.07 mL，0.518 mmol)。將該反應混合物攪拌過夜，隨後以水進行淬火反應，並以醋酸乙酯萃取。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得純形式之2-(4-(乙基磺醯胺基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例83)(52 mg，47%)。
1H-核磁共振(400 MHz，氘代氯仿)：δ 7.75(d，1 H，J=6.40 Hz，Ar-H)；7.57(d，1 H，J=6.36 Hz，Ar-H)；7.31(m，2 H，Ar-H)；7.21(m，2 H，Ar-H)；7.15(d，1 H，J=5.92 Hz，Ar-H)；6.95(m，2H，Ar-H)；5.50(m，1 H，醯胺-NH)；4.46(m，3 H，醯胺-NH，Ar-CH2)；4.30(d，2 H，J=5.04 Hz，Ar-CH2)；3.45(q，1 H，J=5.68 Hz，醯胺-α-H)；2.97(q，2 H，J=5.92 Hz，乙基磺醯-2H)；2.37(s，1H，Ar-CH3)；1.43(d，3 H，J=5.68 Hz，醯胺-3H)；1.30(t，3 H，J=5.88 Hz乙基磺醯-3H)。
實例84之合成：
1-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}-3-{4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}尿素
步驟1：將N-溴代琥珀醯亞胺(1.51 g，8.509 mmol)加至一溶於四氯化碳之1-甲基-4-硝基苯(1.2 g，7.735 mmol)溶液中。於室溫，於該混合物中添加70%之過氧化苯甲醯(催化劑，120 mg)。令混合物回流。24小時後，以醋酸乙酯萃取該混合物，並以硫酸鎂乾燥。將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得1-(溴基甲基)-4-硝基苯。
步驟2：於一溶於二甲基甲醯胺之1-(溴基甲基)-4-硝基苯(1.1 g，4.69 mmol)溶液中，添加酞醯亞胺鉀(1.9 g，10.314 mmol)。令該混合物反應過夜，以醋酸乙酯萃取，並以飽和之氯化鈉水溶液(3 x 20 mL)清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得2-(4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.6 g，99%)。
步驟3：於一溶於四氫呋喃之2-(4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.6 g，5.33 mmol)溶液中，添加聯氨(4等量)。令該混合物回流6小時。待其冷卻至室溫後，以碳酸氫鉀處理該混合物，使其酸鹼值呈12至13；以醋酸乙酯萃取，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得(4-硝基苯基)甲胺(592 mg，65%)。
步驟4：將氯磺醯異氰酸酯(0.063 mL)及叔丁醇(0.07 mL)於二氯甲烷中混合。10分鐘後，於50℃添加一溶於二氯甲烷之(4-硝基苯基)甲胺(100 mg，0.657 mmol)溶液。攪拌30分鐘後，將該混合物冷卻至室溫，並添加三乙胺(0.11 mL)。將該混合物攪拌3小時，以醋酸乙酯萃取，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得三級丁基N-(4-硝基苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(112 mg，51%)。
步驟5：將10%之鈀碳(7 mg)加至一溶於乙醇及四氫呋喃、並以氫氣充氣之三級丁基N-(4-硝基苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(65 mg)溶液中。將該反應混合物攪拌6小時候，以矽藻土過濾該混合物，並於真空狀態將其蒸發，以獲得三級丁基N-(4-胺基苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(58 mg，98%)。
步驟6：將三級丁基N-(4-胺基苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(86 mg，0.285 mmol)以四氫呋喃/乙腈(1：1混合)溶解。添加啶(0.03 mL，0.342 mmol)，隨後於0℃添加氯甲酸苯酯(0.04 mL，0.3 mmol)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘，再於室溫攪拌30分鐘。以醋酸乙酯萃取該反應混合物，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得N-[4-[[(叔丁氧羰基-胺磺醯基)胺基]-甲基]-苯基]-氨基甲酸苯酯(59 mg，49%)。
步驟7：將N-[4-[[(叔丁氧羰基-胺磺醯基)胺基]-甲基]-苯基]-氨基甲酸苯酯(100 mg，0.237 mmol)溶於乙腈中，並於該溶液中添加(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(63 mg，0.237 mmol)及4-二甲胺基吡啶(29 mg)。將該反應混合物於50℃攪拌過夜。將該反應混合物以醋酸乙酯萃取，以飽和之氯化鈉水溶液清洗，並以硫酸鎂乾燥。將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化後，即可獲得三級丁基N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(50 mg，60%)。
步驟8：於0℃，於一溶於二氯甲烷(6 mL)之三級丁基N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(60 mg，0.101 mmol)溶液中，添加三氟醋酸(2 mL)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘，再於室溫攪拌2小時。以碳酸氫鈉將其中和至酸鹼值呈7至8後，以醋酸乙酯萃取該混合物，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得純形式之1-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}-3-{4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}尿素(實例84)(35 mg，70%)。
1H-核磁共振(300MHz，氘代甲醇)：δ 8.09(d，1 H，Ar-H，J=7.68Hz)；7.78(d，1 H，Ar-H，J=8.04 Hz)；7.35(m，8 H，Ar-H)；4.44(s，2 H，CH2NH)；4.12(s，2H，CH2NH)；2.43(s，3 H，Ar-CH3)。
實例85之合成：
2-(3-氟-4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟0(中間產物A)：於一溶於無水二氯甲烷之第三丁醇(1等量)冷溶液中，逐滴添加1等量之氯磺醯異氰酸酯。隨後添加二甲胺基吡啶(2等量)。將該混合物於室溫攪拌3小時。以二氯甲烷萃取有機層，並以水清洗。以管柱色層分析法純化後，即獲得無色粉狀之N-(1-(N-(叔丁氧羰基)胺磺醯基)啶-4(1H)-亞基)-N-二甲銨(N-(1-(N-(tert-butoxycarbonyl)sulfamoyl)pyridin-4(1H)-ylidene)-N-methylmethanaminium)(A)。
步驟1：於0℃，於一溶於甲醇之2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸溶 液中，添加亞硫醯氯(2.5等量)，並將其移放至冰浴中。將該反應混合物於室溫攪拌。2小時後，將其以硫酸鎂乾燥，將溶媒蒸發，並以管柱色層分析法(醋酸乙酯-己烷)純化，以獲得甲基2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸。
步驟2：將10%之鈀碳加至一溶於甲醇之甲基2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸溶液中，並將該混合物以氫氣充氣。將該反應混合物攪拌6小時後，以裝有矽藻土之過濾器過濾該混合物，並以管柱色層分析法純化，以獲得甲基2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸。
步驟3：將一溶於乙腈之對甲苯磺酸一水合物(3等量)溶液加至一溶於乙腈之甲基2-(4-胺基-3-氟苯基)丙酸(1溶液)中。將所產生之胺鹽懸浮液冷卻至10至15℃，並於其中緩慢地添加溶於水之亞硝酸鈉(2等量)及碘化鉀(2.5等量)溶液。將該反應混合物攪拌10分鐘，隨後令其回溫至20℃，並攪拌至起始原料被完全消耗。於4小時後添加水、碳酸氫鈉(直至酸鹼值為9至10)，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態濃縮。以使用醋酸乙酯-己烷做為溶媒系統之矽膠管柱純化殘留物，以獲得甲基2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸。
步驟4：將甲基2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸、四(三苯基膦基)鈀(0)及氰化鋅置放於二甲基甲醯胺中，並以氮氣充氣。將該反應混合物於120℃攪拌15小時，隨後將其冷卻至室溫。以裝有矽藻土之過濾器過濾該反應混合物，並以醋酸乙酯清洗。將溶媒濃縮後，以使用醋酸乙酯-己烷做為溶媒系統之矽膠管柱純化殘留物，以獲得甲基2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸。
步驟5：於一以四氫呋喃及水(1：1)溶解之甲基2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸溶液中，添加氫氧化鈉(2.5等量)，並於室溫攪拌。15小時後，以醋酸將該反應混合物酸化至酸鹼值為2至3。以二氯甲 烷及水萃取酸。將有機層以水清洗，以硫酸鎂乾燥，並於真空狀態濃縮。以管柱色層分析法(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化產物，以獲得2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸。
步驟6：將N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(1.5等量)、1-羥苯並三唑(1.5等量)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(1等量)逐滴加至一溶於三乙胺(2.5等量)之2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸(5等量)溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以水及對該反應進行淬火反應，並以醋酸乙酯萃取。將有機層萃取物以硫酸鎂乾燥。將溶媒蒸發後，以管柱色層分析法(醋酸乙酯：己烷)將其純化，以獲得2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺。
步驟7：於15分鐘內，將氯化鎳六水合物(1等量)及2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺攪拌入無水乙醇中，使其活化。於其中添加氫化硼鈉(7等量)，並將該混合物攪拌2小時。於該反應中添加矽藻土，以裝有矽藻土之過濾器過濾該混合物，並以乙醇清洗。於濃縮後，將該反應混合物純化，以獲得2-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺。
步驟8：將2-(4-(胺甲基)-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺及中間產物(A)以二氯甲烷溶解，並逐滴添加三乙胺(0.1等量)。將該反應物於室溫攪拌15小時，並以水進行淬火反應。以二氯甲烷萃取有機層，並將其濃縮。將其純化後，即獲得三級丁基N-(2-氟-4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯。
步驟9：將三氟乙酸(12 mL)加至溶於二氯甲烷之三級丁基N-(2-氟-4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙 -2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯溶液中，並於室溫攪拌4小時。於該混合物中滴入水，並以二氯甲烷萃取有機化合物。於濃縮後，將該混合物純化，以獲得2-(3-氟-4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例85)。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：δ 7.78(d，1H，J=9.00Hz，Ar-H)；7.59(d，1H，J=9.00Hz，Ar-H)；7.36-7.29(m，2H，Ar-H)；7.26-7.16(m，3H，Ar-H)；5.55(bs，1H，α-NH)；4.67(bs，1H，Ar-α-NH)；4.47(d，2H，J=6.00Hz，Ar-α-CH2)；4.32(d，2H，J=6.00Hz，α-CH2)；3.47(m，1H)；2.38(s，3H，Ar-CH3)；1.44(d，3H，J=6.00Hz，α-CH3)。
實例86之合成：
1-{3-氟-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}-3-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}尿素
步驟1：將N-溴代琥珀醯亞胺(1.27 g，7.09 mmol)加至一溶於四氯化碳之2-氟-1-甲基-4-硝基苯(1 g，6.446 mmol)溶液中。於室溫，於該混合物中添加70%之過氧化苯甲醯(催化劑，150 mg)。令該混合物回流24小時，以醋酸乙酯萃取，並以硫酸鎂乾燥。將醋酸乙酯蒸發後，以管柱色層分析法純化粗製化合物，以獲得1-(溴基甲基)-2-氟-4-硝基苯(1.05 g，69%)。
步驟2：於一溶於二甲基甲醯胺之1-(溴基甲基)-2-氟-4-硝基 苯(1.05 g，4.48 mmol)溶液中，添加醯亞胺鉀(1.8 g，9.852 mmol)。令該混合物反應過夜。隨後以醋酸乙酯萃取，並以飽和之氯化鈉水溶液(3 x 20 mL)清洗。以硫酸鎂乾燥後，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得2-(2-氟-4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.35 g，99%)。
步驟3：於一溶於四氫呋喃之2-(2-氟-4-硝基苄基)異吲哚-1,3-二酮(1.35 g，4.48 mmol)溶液中，添加65%之聯氨(1.3 mL，4等量)。令該混合物回流6小時。起始原料被完全消耗後，將該混合物冷卻至室溫，並以碳酸氫鉀處理，使酸鹼值呈12至13。隨後以醋酸乙酯萃取，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(316 mg，41%)。
步驟4：將氯磺醯異氰酸酯(0.1 mL)及叔丁醇(0.12 mL)於二氯甲烷中混合。10分鐘後，於50℃添加一溶於二氯甲烷之(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(200 mg，1.176 mmol)溶液。攪拌30分鐘後，令該混合物冷卻至室溫，並添加三乙胺(0.11 mL)。於室溫攪拌3小時後，以醋酸乙酯萃取該混合物，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得三級丁基N-(2-氟-4-硝基苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(139 mg，34%)。
步驟5：將10%之鈀碳(42 mg)加至一溶於乙醇及四氫呋喃之三級丁基N-(2-氟-4-硝基苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(135 mg)溶液中。將該混合物以氫氣充氣，並攪拌6小時。以矽藻土過濾該反應混合物，並將其於真空狀態蒸發，以獲得三級丁基N-(4-胺基-2-氟芐基)胺磺醯基胺甲酸酯(127 mg，99%)。
步驟6：將三級丁基N-(4-胺基-2-氟芐基)胺磺醯基胺甲酸酯 (127 mg，0.398 mmol)以四氫呋喃/乙腈溶解。添加啶(0.04 mL，0.478 mmol)，隨後於0℃添加氯甲酸苯酯(0.05 mL，0.418 mmol)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘，隨後將其加溫至室溫，再度攪拌30分鐘。以醋酸乙酯萃取該反應混合物，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得2-(N-(2-氟-4-(甲醯胺基)苄基)胺磺醯基-丙烯酸胺甲醯氧酯)-2-甲基丙-1-基鎓(2-(N-(2-fluoro-4-(phenoxycarbonylamino)benzyl)sulfamoyl-carbam oyloxy)-2-methylpropan-1-ylium)(160 mg，91%)。
步驟7：將2-(N-(2-氟-4-(甲醯胺基)苄基)胺磺醯基丙烯酸胺甲醯氧酯)-2-甲基丙-1-基鎓(100 mg，0.225 mmol)以乙腈溶解。於該溶液中添加(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(60 mg，0.225 mmol)及4-二甲胺基吡啶(27 mg)。將該反應混合物於50℃攪拌過夜。以醋酸乙酯萃取該混合物，並以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得三級丁基N-(2-氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(70 mg，51%)。
步驟8：於0℃，於一溶於二氯甲烷(6 mL)之三級丁基N-(2-氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(100 mg，0.164 mmol)溶液中，添加三氟乙酸(2mL)。將該混合物於0℃攪拌30分鐘，再於室溫攪拌2小時。以碳酸氫鈉將該混合物中和至酸鹼值呈7至8，並以醋酸乙酯萃取，以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得1-{3-氟-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}-3-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}尿素(實例86)(72 mg，86%)。
1H-核磁共振(300MHz，丙酮-d6)：δ 8.34(s，1 H，NH)；8.19(d，2H，J=8.07 Hz)；7.81(d，1 H，Ar，J=8.07 Hz)；7.56(dd，1 H，Ar，J1=12.99 Hz，J2=2.01 Hz)；7.40(m，5 H，Ar-H)；7.04(dd，1 H，Ar，J1=8.25 Hz，J2=1.83 Hz)；6.44(m，1 H，NH)；5.95(m，2 H，NH)；4.55(d，2 H，J=5.31 Hz)；4.22(d，2 H，J=5.67 Hz)；2.43(s，3 H，Ar-CH3)。
實例88之合成：
2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟0(中間產物A)：參照實例85。
步驟1：於一經攪拌、溶於乙醇(10 mL)之2-(4-溴苯基)醋酸(2 g，9.3 mmol)溶液中，添加硫酸(0.3 mL)。令該反應混合物回流過夜，並將其冷卻至室溫。將溶媒蒸發。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以碳酸氫鈉將其中和。以水清洗有機層2次，隨後以硫酸鎂乾 燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-溴苯基)乙酸酯(2.1 g)；其生產率為91%。
步驟2：於一經攪拌、溶於無水二甲基甲醯胺之乙基2-(4-溴苯基)乙酸酯(2.1 g，8.445 mmol)溶液中，添加氰化鋅(1.5 g，12.668 mmol)及四(三苯基膦基)鈀(0)(1.0 g，0.845 mmol)。令該反應混合物回流過夜，隨後使其冷卻至室溫。以矽藻土過濾片過濾該混合物，並將濾液蒸發。以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於較低壓力濃縮濾液，以獲得粗製產物。以管柱色層分析法純化該粗製產物，以獲得乙基2-(4-苯腈)乙酸酯(0.8 g)；其生產率為49%。
步驟3：於經攪拌、溶於無水二甲基甲醯胺之乙基2-(4-苯腈)乙酸酯(0.8 g，4.101 mmol)溶液中，添加60%之氫化鈉(180 mg，4.511 mol)；於10分鐘後將其置放於冰浴中，並添加碘甲烷。將該反應混合物攪拌1小時，以水進行淬火反應，以醋酸乙酯萃取，並將其以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於較低壓力濃縮濾液。以管柱色層分析法純化殘留物，以獲得乙基2-(4-苯腈)丙酸(453 mg)；其生產率為48%。
步驟4：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之乙基2-(4-苯腈)丙酸(453 mg，1.968 mmol)溶液中，添加氫氧化鈉(197 mg，4.919 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，隨後以醋酸酸化至酸鹼值呈3至4。以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。所得粗製2-(4-苯腈)丙酸(422 mg)之生產率為99%。
步驟5：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(4-苯腈)丙酸(148 mg，0.85 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(243 mg，1.27 mmol)、1-羥苯並三唑(171 mg，1.27 mmol)、(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(247 mg，0.93 mmol)及三乙胺(0.29 mL，2.11 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-苯腈)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(311 mg)；其生產率為87%。
步驟6：將一經攪拌、溶於乙醇之2-(4-苯腈)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(305 mg，0.72 mmol)溶液冷卻至0℃，於該溶液中添加氯化鎳六水合物(17 mg，0.072 mmol)，並將其攪拌15分鐘以上。隨後小量地分次添加氫硼化鈉(191 mg，5.04 mmol)。將該反應屬放熱及起泡反應。令所得之反應混合物回溫至室溫，並將其攪拌2小時。以矽藻土過濾片過濾該混合物。將濾液濃縮並.蒸發。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗，若其不易被分離，可使用小量之1N氫氯酸及飽和之碳酸氫鈉。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-(胺甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(167 mg)；其生產率為64%。
步驟7：於一經攪拌、溶於二氯甲烷之2-(4-(胺甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(167 mg，0.39 mmol)溶液中，添加中間產物(A)(117 mg，0.39 mmol)及三乙胺(0.20 mL，0.56 mmol)，並將其攪拌過夜。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以二氯甲烷稀釋該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。將濾液蒸發，並以 管柱色層分析法純化殘留物，以獲得三級丁基N-(4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(118 mg)；其生產率為50%。
步驟8：將一經攪拌、溶於二氯甲烷(5 mL)之三級丁基N-(4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸(118 mg，0.19 mmol)以冰浴冷卻，並添加三氟乙酸(4.0 mL)。將該反應混合物攪拌過夜。以二氯甲烷稀釋該混合物，隨後以碳酸氫鈉及飽和之氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。將濾液蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得2-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例88)(79 mg)；其生產率為79%。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：δ 7.76(d，1H，J=7.86 Hz)；7.58(s，1H，J=7.86 Hz)；7.27-7.32(m，3H)；7.10-7.24(m，5H)；5.59(bs，1H)；4.69(bs，1H)；4.58(s，2H)；4.44(d，2H，J=6.03 Hz)；4.26(d，2H，J=6.21 Hz)；3.50(m，1H)；2.38(s，3H)；1.46(d，3H，J=7.14 Hz)。
實例88之合成：
2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(大規模合成以便分離對掌性)
步驟0(中間產物A)：於0℃，將氯磺醯異氰酸酯(10 g，70.65 mmmol)加至一溶於二氯甲烷(50 mL)之叔丁醇(6.74mL，70.65 mmol)溶液中，並攪拌15分鐘。於該反應混合物中添加二甲胺基吡啶(8.63 g，70.63 mmol)，並將該反應混合物於室溫攪拌1小時。該混合物分布於水(200 mL)與二氯甲烷(100 mL)之間。將有機層分離，並以二氯甲烷(100 mL)萃取水層。以水(4 x 200 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(500 mL)清洗合併有機層，以硫酸鈉乾燥，並將其濃縮。使用乙腈(130 mL)令粗製化合物再結晶，以獲得白色固體狀之N-(1-(叔丁氧羰基)胺磺醯基)啶-4(1H)-亞基)-N-二甲銨(A)(9.5 g，45%)。
步驟1：於0℃，於一溶於四氫呋喃(20 mL)之乙基2-(4-苯腈) 乙酸酯(4.0 g，21.14 mmmol)溶液中，添加懸浮於四氫呋喃(20 mL)之60%氫化鈉(850 mg，21.14mmol)懸浮液，並將其攪拌30分鐘。於0℃添加碘代甲烷(1.36 mL，21.14mmol)；隨後將該反應混合物於室溫攪拌4小時。以飽和之氯化銨溶液(20 mL)對該反應混合物進行淬火反應，將其以水(200 mL)稀釋，並以醋酸乙酯(2 x 75 mL)萃取。以水(50 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(50 mL)清洗合併有機層，以硫酸鈉乾燥，並將其蒸發，以獲得粗製產物；將其以管柱色層分析法(矽膠；60至120篩孔)純化；以存在於石油醚之10%醋酸乙酯洗脫產物，以獲得無色液狀之乙基2-(4-苯腈)丙酸(3.2 g，75%)。
步驟2：將20%之鈀碳(1.2g)及二碳酸二叔丁酯(12.89 mL，57.97mmol)加至一溶於乙醇(60 mL)之乙基2-(4-苯腈)丙酸(6.0 g，28.98 mmol)溶液中，並將其於室溫以60 psi氫化18小時。以矽藻土過濾該反應混合物，以甲醇(100 mL)清洗，並將其濃縮，以獲得灰白色固體狀之乙基2-(4-((叔丁氧羰基胺基)甲基)苯基)丙酸(6.0g，67%)。
步驟3：於0℃，將三氟乙酸(6 mL)加至一溶於二氯甲烷(30 mL)之乙基2-(4-((叔丁氧羰基胺基)甲基)苯基)丙酸(6.0 g，19.54 mmol)溶液中，並於室溫攪拌4小時。使揮發物於較低壓力蒸發，以飽和之碳酸氫鈉將其鹼化，並以醋酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。以水(100 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(50 mL)清洗合併有機層，以硫酸鈉乾燥，並將其濃縮，以獲得無色液狀之乙基2-(4-(胺甲基)苯基)丙酸(3.5 g，86%)。
步驟4：於室溫，將N-(1-(叔丁氧羰基)胺磺醯基)啶-4(1H)-亞基)-N-二甲銨(A)(5.81 g，19.32 mmol)加至一懸浮於二氯甲烷(40 mL)之乙基2-(4-(胺甲基)苯基)丙酸(4.0 g，19.32 mmol)懸浮液中， 並攪拌16小時。將該反應混合物以水(100 mL)稀釋，並以醋酸乙酯(2 x 75mL)萃取。以水(50 mL)及飽和之氯化鈉水溶液(50 mL)清洗合併有機層，以硫酸鈉乾燥，並將其濃縮，以獲得粗製化合物，以管柱色層分析法(矽膠；100至200篩孔)將其純化。以存在於石油醚之20%醋酸乙酯洗脫該產物，以獲得淡黃色固體狀之乙基2-(4-((N-(叔丁氧羰基)胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙酸(3.8 g，51%)。
步驟5：於0℃，將溶於水(10 mL)之氫氧化鋰單水合物(826 mg，19.68 mmol)加至一溶於四氫呋喃(30 mL)之乙基2-(4-((N-(叔丁氧羰基)胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙酸(3.8 g，9.84 mmol)溶液中，並於室溫攪拌18小時。將揮發物蒸發；將殘留物以水(50 mL)稀釋，並以二乙醚萃取(2 x 20 mL)。於0℃以醋酸酸化水層(酸鹼值約為5)，將固態沉澱物過濾，並於較低壓力乾燥，以獲得白色固體狀之2-(4-((N-(叔丁氧羰基)胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙酸(2.3 g，56%)。
步驟6：將2-(4-((N-(叔丁氧羰基)胺磺醯基胺基)甲基)苯基)丙酸(269 mg，0.751 mmol)及(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(200 mg，0.751 mmol)以四氫呋喃(5.8 mL)溶解並混合，隨後添加N-羥苯並三唑(103 mg，0.751 mmol)、O-(1H-苯並三氮唑-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(238 mg，0.751 mmol)及N-二異丙基乙胺(0.338 mL，2.25 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，隨後以水進行淬火反應，並以醋酸乙酯萃取。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得純形式之三級丁基N-(4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基)苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(258 mg，57%)。
步驟7：於室溫，於一溶於二氯甲烷(2 mL)之三級丁基N-(4-(1-氧代-1-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺基)丙-2-基) 苄基)胺磺醯基胺甲酸酯(250 mg，0.412 mmol)溶液中，添加三氟乙酸(0.2 mL)。將該混合物於室溫攪拌12小時。以碳酸氫鈉將該混合物中和至酸鹼值呈7至8，並以醋酸乙酯萃取，以飽和之氯化鈉水溶液清洗。將其以硫酸鎂乾燥，將醋酸乙酯蒸發，並以管柱色層分析法純化，以獲得2-(4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例88)(138 mg，66 %)。
1H核磁共振(300 MHz，氘代氯仿)：δ 7.76(d，1H，J=7.86 Hz)；7.58(s，1H，J=7.86 Hz)；7.27-7.32(m，3H)；7.10-7.24(m，5H)；5.59(bs，1H)；4.69(bs，1H)；4.58(s，2H)；4.44(d，2H，J=6.03 Hz)；4.26(d，2H，J=6.21 Hz)；3.50(m，1H)；2.38(s，3H)；1.46(d，3H，J=7.14 Hz)。
示範性化合物89至96可以類似之方式，根據實例18、19、25及26對映體分離之描述製備而成。
實例97之合成：
2-(3-甲基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺
步驟1：於一經攪拌、溶於二甲基甲醯胺(10 mL)之叔丁醇甲(2.05 g，8.3 mmol)溶液中，緩慢地添加-30℃之1-甲基-2-硝基苯(1 g，7.29 mmol)及乙基-2-氯丙酸酯(0.98 mL，7.70 mmol)之混合物。將該反應混合物攪拌10分鐘，並令其回溫至室溫。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以碳酸氫鈉中和。以水清洗有機層2次，隨後以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酸(1.20 g)；其生產率為70%。
步驟2：將乙基2-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酸(1.2 g，5.05 mmol)以甲醇及四氫呋喃(1：1，15 mL)溶解。於其中添加10%之鈀碳(180 mg，10%)。於氫氣下，將所得之混合物於室溫攪拌3小時。薄層層析法顯示起始原料被完全消耗。令該混合物通過矽藻土床，以將其過濾，並將濾液於較低壓力濃縮。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-胺基-3-甲基苯基)丙酸(944 mg，90%)。
步驟3：於一經攪拌、溶於乙腈之乙基2-(4-胺基-3-甲基苯基)丙酸(944 mg，4.55 mmol)溶液中，緩慢地逐滴添加對甲苯磺酸一水合物(2.62 g，13.66 mmol)。令該反應混合物活化10分鐘。隨後逐滴添加溶於水之亞硝酸鈉(629 mg，9.11 mmol)。將該混合物攪拌10分鐘。隨後緩慢地逐滴添加溶於水之碘化鉀(1.89 g，11.39 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌4小時。反應完成後，添加1M之氫氧化鈉溶液以中和該反應；隨後以醋酸乙酯及水將其激發。以水清洗有機層2次，隨後以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得乙基2-(4-碘基-3-甲基苯基)丙酸(1.22 g)；其生產率為84%。
步驟4：於一經攪拌、溶於無水二甲基甲醯胺之乙基2-(4-碘基-3-甲基苯基)丙酸(1.22 g，5.34 mmol)溶液中，添加氰化鋅(645 mg，5.50 mmol)及四(三苯基膦基)鈀(0)(617 mg，0.53 mmol)。令該反應混合物回流過夜，隨後將其冷卻至室溫。使用矽藻土過濾片過濾該混合物，並將濾液蒸發。以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。將濾液於較低壓力濃縮，以獲得粗製產物。以管柱色層分析法純化該粗製產物，以獲得乙基2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸(1.05 g)獲得；其生產率為90%。
步驟5：於一經攪拌、溶於以四氫呋喃及水(1：1)做為共溶劑之乙基2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸(1.05 g，4.82 mmol)溶液中，添加氫氧化鈉(482 mg，12.06 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜，隨後以醋酸酸化至酸鹼值為3至4。以醋酸乙酯稀釋殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。所獲得之粗製2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸(1.1 g)之生產率為99%。
步驟6：於一經攪拌、溶於乙腈之2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸(100 mg，0.53 mmol)溶液中，添加N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺(152 mg，0.80 mmol)、1-羥苯並三唑(107 mg，0.80 mmol)、(2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲胺(155 mg，0.58 mmol)及三乙胺(0.18 mL，1.33 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋該混合物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(152 mg)；其生產率為86%。
步驟7：於一經攪拌、冷卻至0℃、溶於乙醇之2-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(147 mg，0.34 mmol)溶液中，添加氯化鎳六水合物(80 mg，0.34 mmol)，並攪拌15分鐘以上。隨後小量地分次添加氫硼化鈉(81 mg，2.35 mmol)。將該反應屬放熱及起泡反應。令所得之反應混合物回溫至室溫，並攪拌2小時。以矽藻土過濾片過濾該混合物。將濾液濃縮並蒸發。以醋酸乙酯溶解殘留物，並以水及飽和之氯化鈉水溶液清洗，若其不易被分離，可使用小量之1N氫氯酸及飽和之碳酸氫鈉。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾 液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(4-(胺甲基)-3-甲基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(83 mg)；其生產率為56%。
步驟8：於一經攪拌、溶於啶之2-(4-(胺甲基)-3-甲基苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(83 mg，0.19 mmol)溶液中，添加甲磺醯氯(0.02 mL，0.24 mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋該混合物，並以1N之氫氯酸及飽和之氯化鈉水溶液清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，並將其過濾。於真空狀態去除濾液。以管柱色層分析法純化粗製產物，以獲得2-(3-甲基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺(實例97)(60 mg)；其生產率為61%。
1H核磁共振(300 MHz，二甲亞碸)：8.39(bs，1H，NH)；7.43(d，1H，J=7.5 Hz，Ar)；7.35(bs，1H，NH)；7.24(d，1H，J=7.8Hz，Ar)；7.12(m，2H，Ar)；7.00(d，1H，J=7.5 Hz，Ar)；4.30(bt，2H，J=6.6 Hz，CH2)；4.10(s，2H，CH)；3.63(m，1H，CH)；2.89(s，3H，Ms)；2.28(s，3H，CH3)；1.79(m，4H，咯啶)；1.32(d，3H，J=7.2 Hz，CH3)。
可根據實例88之程序描述，以類似之方法製備示範性化合物98至101。
可根據例85之程序描述，以類似之方法製備示範性化合物102至105。
質譜分析數據係以下列示範性化合物之實例(表1)引用於下文：
藥理方法 I.於類香草素受體1(VRI/TRPV1受體)進行之功能測試
可利用下列檢測判斷某物質對大鼠物種之類香草素受體1(VR1/TRPV1)之催動或拮抗影響。於此檢測中，鈣離子通過該受體通道之流入量，係以於鈣離子敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)之輔助下，以螢光成像讀板儀(FLIPR，分子儀器，Sunnyvale，美國)量化。
方法：
完全培養基：50 mL之HAMS F12營養混合物(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)，其含有10%以體積計之胎牛血清(FCS)(foetal calf serum，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruche，德國，經熱滅活)、2 mM之L-麩醯胺(Sigma，Munich，德國)、1%以重量計之抗生素/抗黴菌(AA)溶液(antibiotic/antimyotic solution，PAA，Pasching，奧地利)，及25 ng/mL之神經生長因子(NGF)培養基(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)。
細胞培養板：另行以層黏蛋白(laminin)(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)塗覆以多聚賴氨酸塗覆、具有透明底座之黑色96孔板(96-孔黑色/透明板，BD Biosciences，Heidelberg，德國)；將該層黏蛋白之濃度以磷酸鹽溶液(不含鈣與鎂之磷酸鹽，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)稀釋為100 μg/mL。將濃度為100 μg/mL之層黏蛋白等分試樣分裝，並移放及儲存於-20℃。以1：10之比例，將該等分式樣以磷酸鹽溶液稀釋為10 μg/mL之層黏蛋白，並將50 μL之該溶液吸移至細胞培養板之凹處。將細胞培養板於37℃溫育至少2小時，將多餘之溶液抽吸出， 並以磷酸鹽溶液清洗各凹處兩次。將塗覆後之細胞培養板儲存於大量之磷酸鹽溶液中，直至培養細胞前在將其移除。
細胞之製備：
將被斷頭犧牲之大鼠之脊柱移除，並立即置放於冰冷之漢克平衡鹽溶液(Hank’s buffered saline solution，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)，即將平衡鹽溶液置放於冰浴中，並與1%以重量計(體積百分比)之抗生素/抗黴菌溶液(PAA，Pasching，奧地利)混合。將脊柱沿縱向切開，並將其與筋膜共同從脊椎管移除。隨後，移除背根神經節(dorsal rootganglia，DRG)，並同樣將其存放於冰冷、與1%以體積計之抗生素/抗黴菌溶液混合之漢克平衡鹽溶液。將所有殘存之血液及脊髓神經由背根神經節移除，於各例中將其置放於500 μL之冰冷2型膠原酶(PAA，Pasching，奧地利)，並於37℃溫育35分鐘。添加2.5%以重量計之胰蛋白(PAA，Pasching，奧地利)後，繼續於37℃溫育10分鐘。溫育完成後，小心地將含酶溶液以移液管移除，並於各殘留之背根神經節中添加500 μL之完全培養基。將各背根神經節懸浮數次，以注射器使其通過No.1、No.12及No.16套管(cannulae)，並移放至裝有15 mL完全培養基之50 mL尖底離心管(Falcontube)。將各尖底離心管之內容物分別以70 μm之Falcon濾心過濾，並於室溫，以1,200 rpm離心10分鐘。將所得之細胞團懸浮於250 μL之完全培養基，並判讀細胞數。
將懸浮液之細胞數設為每毫升3 x 105顆細胞，並於各例中將150 μL之該懸浮液置入上述經塗覆之細胞培養板之凹處。將培養板置放於培養箱2至3天，該培養箱之條件為37℃、5%以體積計之二氧化碳及95%之相對溼度。隨後，將細胞放入存在於含有2 μM 之Fluo-4及0.01%以體積計之Pluronic F127(Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)之漢克平衡鹽溶液(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)，並於37℃培養30分鐘，再以漢克平衡鹽溶液清洗3次；之後，於室溫溫育15分鐘，以供螢光成像讀板測量鈣離子所用。此例中，鈣離子-依賴螢光係於添加物質之前與之後測量(λex=488 nm，λem=540 nm)。其係藉由隨時間變化之最強螢光強度(螢光計數，fluorescence counts，FC)進行量化。
螢光成像讀板檢驗：
螢光成像讀板儀規程包含添加兩種物質。第一，將欲測試之化合物(10 μM)以移液管轉移至細胞上，並將其鈣離子流入量與對照組(10 μM之辣椒素)比較。此項比較提供添加10 μM之辣椒素(CP)後，基於鈣離子信號之活性百分比結果。於5分鐘之溫育後，添加100 nM之辣椒素，並判讀鈣離子之流入量。
激動劑及拮抗劑減敏會導致鈣離子流入量被抑制。抑制百分比之計算，係藉由將其與10 μM之抗辣椒鹼可達到之最大抑制效果進行比較。
進行三重分析(n=3)，並重複獨立實驗至少3次(N=4)。
從因不同濃度之欲測試之通式(I)化合物所造成之百分比位移開始，計算造成50%位移之辣椒素之IC50抑制濃度。測試物質之Ki值係以Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Prusoff；Biochem.Pharmacol.22,3099-3108,1973)之方式轉換而得。
藥理學數據：
根據本發明之化合物對類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)之親和性，係以上述方法判定(藥理方法I)。
根據本發明之化合物對VR1/TRPV1受體具有極強之之親和性(表2)。
表2中之縮寫具有下列意義：Cap=辣椒素
「@」符號後之值，係代表判定各抑制(以百分比表示)發生時之濃度。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之被取代化合物， 其中，殘基R1及R2兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，及其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1及R2之其餘殘基係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-CH2-OH、CH2-O-CH3、CH2-CH2-O-CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-CH2-CH2-OH、O-CH2-CH2-O-CH3及NH2組成之群組；R3 係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CF3及NH2組成之群組；Z 代表N或C-R4b，其中，R4b代表H或CH3；R4a 代表H或CH3；R5 代表H或CH3；X 代表N或CH；R6 代表CF3、一未被取代之飽和C1-4脂族殘基或一未被取代之脂飽和C3-6環脂族殘基；A1 代表N或CR9；A2 代表N或CR10； A3 代表N或CR11；A4 代表N或CR12；A5 代表N或CR13；前提為A1、A2、A3、A4與A5變量之0、1、2或3代表一氮原子，及R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2；一C1-4脂族殘基、一O-C1-4脂族殘基、一NH-C1-4脂族殘基及一N(C1-4脂族殘基)2，其中，該C1-4脂族殘基於各例中可係未被取代，或被以1、2或3個相互獨立地選自由OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH、O-C2H4-O-CH3、O-CF3、NH2、NH(CH3)與N(CH3)2等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代；若未註明，其「脂族殘基」可係支鏈或非支鏈，飽和或不飽和；選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之被取代化合物，其特徵為殘基R1及R2兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3、或C2H5、及其中，R8代表NH2、CH3、或C2H5，及R1及R2之其餘殘基係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之被取代化合物，其特徵為R2 代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3、或C2H5，及 其中，R8代表NH2、CH3、或C2H5，及R1係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
  4. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為R3 係選自由H、F、Cl、CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組。
  5. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為Z 代表N及R4a 代表H，或Z 代表C-R4b，其中，R4b代表H或CH3，及R4a 代表H。
  6. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為X 代表N。
  7. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為R6 代表CF3、三級丁基或環丙基。
  8. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為通式(I)之子結構(T1) 代表一或多個子結構(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)、(T1-d)、(T1-e)、(T1-f)、(T1-g)、(T1-h)、(T1-i)、(T1-j)、(T1-k)、(T1-m)、(T1-n)、(T1-o)、(T1-p)及/或(T1-q)，
  9. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為A1 代表CR9；A2 代表CR10；A3 代表CR11；A4 代表CR12；及A5 代表CR13。
  10. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或一C1-4脂族殘基、一O-C1-4脂族殘基、一NH-C1-4脂族殘基或一N(C1-4脂族殘基)2，其中，該C1-4脂族殘基於各例中可係未被取代，或被以一或多個相互獨立地選自由OH、O-CH3與O-C2H5等取代基組成之群組單取代、二取代或三取代。
  11. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其特徵為殘基R1及R2兩者其中之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，其中，R7代表H、CH3或C2H5，及其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，及R1及R2之其餘殘基係選自由H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH與O-CH3組成之群組；R3 係選自由H、F、Cl、CH3與O-CH3組成之群組；Z 代表N及R4a 代表H， 或Z 代表C-R4b，其中，R4b代表H或CH3，及R4a 代表H；R5 代表H；X 代表N或CH；R6 代表CF3、三級丁基或環丙基；A1 代表N或CR9；A2 代表N或CR10；A3 代表N或CR11；A4 代表N或CR12；A5 代表N或CR13；前提為A1、A2、A3、A4與A5變量之0、1或2代表一氮原子，及R9、R10、R11、R12與R13各自相互獨立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
  12. 根據前述申請專利範圍中任何一項所述之被取代化合物，其係選自下列基團1. 2-(3-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；2. N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；3. 2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟 甲基)啶-3-基)甲基)乙醯胺；4. 2-(4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；5. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；6. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；7. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；8. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；9. N-((2-(2,3-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；10. N-((2-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；11. N-((2-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；12. N-((2-(2,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；13. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；14. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；15. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；16. N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3- 氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；17. (S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；18. (R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；19. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-鄰甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；20. N-((6-環丙基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；21. N-((5-三級丁基-3'-甲基聯苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；22. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基)甲基)丙醯胺；23. N-((6-三級丁基-2-間甲苯基啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；24. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；25. (S)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；26. (R)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；27. N-(2-氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；28. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)乙醯胺；29. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-對甲苯-6-(三 氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；30. N-((2-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；31. N-((2-(3,4-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；32. N-((2-(3,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；33. N-((2-(2,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；34. N-((2-(2-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；35. N-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；36. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；37. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；38. N-((2-(2-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；39. N-((2-(4-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；40. N-((2-(3-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；41. N-((2-(2-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；42. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-3- 甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；43. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；44. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；45. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；46. N-((2-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；47. N-((2-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；48. N-((2-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；49. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；50. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-異丙苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；51. N-((2-(3-三級丁基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；52. N-((2-(3-(二氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；53. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；54. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；55. N-((2-(3-(二甲胺基)苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲 基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；56. N-((2-(2-苯腈)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；57. N-((2-(3-苯腈)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；58. N-((2-(4-苯腈)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；59. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-羥苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；60. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；61. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；62. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；63. N-((2-(2-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；64. N-((2-(3-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；65. N-((2-(4-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；66. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,2'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；67. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；68. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6'-甲氧基 -6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；69. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((5'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；70. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((4'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；71. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；72. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((6'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)丙醯胺；73. N-((5'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；74. N-((4'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-二啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；75. 2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；76. N-(2,6-二氟-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；77. 2-(3-氯-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；78. 2-(3-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；79. N-(2-羥基-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；80. N-(2-甲氧基-4-(3-((2間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲基磺醯胺；81. N-(2-甲基-4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基) 脲基)苄基)甲基磺醯胺；82. N-(4-(3-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺醯胺；83. 2-(4-(乙基磺醯胺甲基)-3-氟苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；84. 1-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}-3-{4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}尿素；85. 2-(3-氟-4-((胺磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；86. 1-{3-氟-4-[(胺磺醯基胺基)甲基]苯基}-3-{[2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基]甲基}尿素；87. 2-(3-氟-4-((N-甲基甲基磺醯胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；88. 2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；89. (S)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；90. (R)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；91. (S)-2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；92. (R)-2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；93. (S)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；94. (R)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3- 氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)丙醯胺；95. (S)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；96. (R)-2-(3-氟-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；97. 2-(3-甲基-4-(甲基磺醯胺基甲基)苯基)-N-((2-間甲苯基-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；98. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；99. N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；100. N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；101. N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；102. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)丙醯胺；103. 2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；104. 2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；及105. 2-(3-氟-4-((磺醯基胺基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)啶-3-基)甲基)丙醯胺；選擇性地以單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、以自由化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽或之形式。
  13. 一種醫藥劑型，其含有至少一種根據申請專利範圍第1項至第 12項中任何一項所述之被取代化合物。
  14. 一種根據申請專利範圍第1項至第12項中任何一項所述之被取代化合物，其用於治療及/或預防一或多種由疼痛構成之疾病及/或失調，以選自由下列疼痛構成之群組較佳：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其係記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳，毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由因使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。
  15. 一種治療及/或預防於哺乳類動物中由疼痛構成之失調及/或疾病之方法，其包含給予哺乳類動物一有效劑量之至少一種根據申請專利範圍第1項至第12項中任何一項所述之被取代化合物；疼痛以選自由下列群疼痛構成之群組較佳：急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛與關節疼痛、痛覺過敏、異常性疼痛、灼痛、偏頭痛、抑鬱、緊張、軸索損傷、神經性退化疾病，以選自由多發性硬化症、阿茲海默症、帕金森氏症與亨丁頓舞蹈症組成之群組較佳，認知功能障礙，以認知缺陷較佳，尤其係記憶障礙，癲癇、呼吸系統疾病，以選自由氣喘、支氣管炎與肺部發炎組成之群組較佳，咳嗽、尿失禁、膀胱過動症、胃腸道失調及/或損傷、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、刺激性腸症後群、中風、眼睛刺激、皮膚刺激、神經過敏性皮膚疾病、過敏性皮膚疾病、乾癬、白斑症、單純皰疹、炎症，以腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎較佳，腹瀉、搔癢、骨質疏鬆症、關節炎、骨性關節炎、風濕性疾病、飲食異常，以選自由暴食症、惡病體質、厭食症與肥胖症組成之群組較佳，藥物依賴、藥物濫用、藥物依賴戒斷症狀、藥物耐受性之產生，以天然或合成類鴉片較佳、毒品依賴、毒品濫用、毒品依賴戒斷症狀、酒精依賴、酒精濫用、與酒精依賴戒斷症狀、用於利尿、用於抑制尿鈉排泄、用於影響心血管系統、用於提升警覺性、用於治療傷口及/或灼傷、用於治療神經阻斷、用於提升性慾、用於調節運動活動、用於抗焦慮、用於局部麻醉及/或抑制不良副作用，以選自由因使用類香草素受體1(VR1/TRPV1受體)激動劑引發之發熱、高血壓與支氣管收縮組成之群組較佳，以選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼與卡薩伐尼組成之群組較佳。
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