CN103958472A - 作为类香草素受体的配体的芳基或n-杂芳基取代的甲磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为类香草素受体的配体的芳基或N-杂芳基取代的式(I)甲磺酰胺衍生物，含此类化合物的药用组合物，以及还涉及此类化合物在治疗和/或预防疼痛及其它疾病和/或失调中的用途。

Description

作为类香草素受体的配体的芳基或N-杂芳基取代的甲磺酰胺衍生物
本发明涉及作为类香草素(vanilloid)受体的配体的芳基或N-杂芳基取代的甲磺酰胺衍生物，含此类化合物的药用组合物，及此类化合物在治疗和/或预防疼痛以及其它疾病和/或失调中的用途。
疼痛治疗，尤其系神经性疼痛，在医学界是极为重要的。世界各地均需要有效的治疗疼痛的方法。对慢性及非慢性疼痛状态的以患者为中心及靶标导向治疗的迫切需求，被认为是成功和有效治疗患者疼痛的方式，其也被记载于近期出现于止痛药应用或疼痛的基础研究领域的许多科学研究中。
类香草素受体亚型1 (VR1/TRPV1)，通常也称为辣椒素受体，为治疗疼痛之一合适起始点，所述疼痛尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛与内脏疼痛。尤其，该受体会被类香草素，如辣椒素、热与质子刺激，且于形成疼痛上起着核心作用。此外，该受体对许多其它生理与病理心理过程也极为重要，且为一适用于治疗许多其它疾病的标靶，例如偏头痛、抑郁症、神经退化性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、搔痒、炎症、心血管系统疾病、饮食异常、药物依赖、药物滥用及尿失禁。
不仅需要对类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)具有亲和性的化合物本身(效力与疗效)，还需要其它具有可与其相当或更佳性质的化合物。
因此，改善该化合物的代谢稳定性、于水性介质的可溶性或渗透性可以是有利的。这些因素可对口服生物利用度具有有益的作用，或可改变PK/PD (药代动力学/药效动力学)曲线；例如，其可导出更有利的效力期限。
本发明的目标是提供新的化合物，优选具有优于现有技术的化合物的新化合物。尤其，所述化合物应特别适合作为药用组合物，优选治疗和/或预防至少部分地由类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)介导的失调或疾病的药用组合物的药理活性成分。
此目标已通过本文描述的主题实现。
意外地发现如下所示的通式(I)的被取代化合物，对类香草素受体亚型1 (VR1/TRPV1受体)显示出极强的亲和性，因此特别地适合用于预防和/或治疗至少部分地由类香草素受体1 (VR1/TRPV1)介导的失调或疾病。
因此，本发明涉及通式(I)的被取代化合物，
其中，
R1与R2残基中的一个代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中，R7代表H、CH3或C2H5，和
其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1与R2的其余残基分别选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-CH2-OH、CH2-O-CH3、CH2-CH2-O-CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH、O-C2H4-O-CH3与NH2；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CF3，和NH2；
Z代表N或C-R4b，
其中，R4b代表H或CH3；
R4a代表H或CH3；
R5代表H或CH3；
X代表N或CH；
R6代表CF3、未取代的饱和C1-4脂族残基或未取代的饱和C3-6环脂族残基；
A1代表N或CR9；
A2代表N或CR10；
A3代表N或CR11；
A4代表N或CR12；
A5代表N或CR13；
前提为A1、A2、A3、A4和A5变量其中的0、1、2或3代表氮原子，和
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、C1-4脂族残基、O-C1-4脂族残基、NH-C1-4脂族残基和N(C1-4脂族残基)2，其中，C1-4脂族残基在每一种情况下可未被取代，或被1、2或3个相互独立地选自OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH、O-C2H4-O-CH3、O-CF3、NH2、NH(CH3)，和N(CH3)2的取代基单取代、二取代或三取代；
如果没有另外指明，其中“脂族残基”可为支链或非支链，饱和或不饱和的；
任选地以单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、以游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式，或以溶剂化物，尤其是其水合物的形式存在。
术语“单一立体异构体”在本发明的意义上包含单个的对映异构体或非对映异构体。术语“立体异构体的混合物”在本发明的意义上包含外消旋体及任何混合比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
术语“生理上可接受的盐”在本发明的意义上包含至少一种根据本发明的化合物的盐及至少一种生理上可接受的酸或碱的盐。
术语“C1-4脂族残基”在本发明的意义上包含无环的饱和或不饱和脂族烃残基，如果没有另外指明，其可为支链或非支链的，也可为未被取代或被单取代或多取代的，其分别含有1至4个碳原子(即1、2、3或4个碳原子)，即分别为C1-4烷基(C1-4 alkanyls、C1-4 alkyls)、C2-4烯基及C2-4炔基。烯基包含至少一个C-C双键(C=C-键)，和炔基包含至少一个C-C三键(C≡C-键)。优选地，脂族残基选自烷基与烯基残基，更优选烷基残基。优选的C1-4烷基残基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基与叔丁基。优选的C2-4烯基残基选自乙烯基(ethenyl、vinyl)、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)，和丁烯基。优选的C2-4炔基残基选自乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)与丁炔基。
为本发明的目的，术语“C3-6环脂族残基”指含有3、4、5或6个碳原子的环状脂族烃，其中，烃在每种情况下可为饱和或不饱和的。环脂族残基可通过环脂族残基上任何所需要或可能的环成员，与相应的上位总体结构(superordinate general structure)键结。优选的C3-6环脂族残基选自环丙基、环丁基、环戊基与环己基。特别优选的C3-6环脂族残基为环丙基与环丁基，又以环丙基为最优选的。
在本发明的意义上，与术语“脂族残基”相关的术语“取代的”，指关于所述残基的一或多个氢原子各自相互独立地被至少一种取代基单取代或多取代，例如二取代或三取代。于多取代的情况下，即多取代的残基的情况下，例如被二取代或三取代的残基，这些残基可或者于不同的或者于相同的原子上被多取代，例如，于相同的碳原子被三取代，如在CF3与CH2CF3的情况下，或于不同位置被取代，在CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况下。可使用相同或使用不同的取代基进行多取代。
于本发明的范围内，用于化学式的符号代表相应的残基与其对应的上位总体结构的连接。
如果一残基多次地出现于分子中，则该残基对各取代基分别可具有不同意义：例如，如果R9和R10二者均代表C1-4脂族残基，则该C1-4脂族残例如，对于R9可代表甲基而对于R10可代表乙基。
在本发明的意义上，术语“用生理上相容的酸形成的盐”或“生理上可接受的酸的盐”，指活性成分分别与无机酸或有机酸所成的盐，其为生理上相容的－特别是当用于人体和/或其它哺乳动物时。生理上可接受的盐的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖酸、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸、天冬氨酸。柠檬酸与盐酸为特别优选的。
在本发明的意义上，术语“用生理上相容的碱形成的盐”或“生理上可接受的碱的盐”，指根据本发明的各化合物的盐－作为阴离子，例如，于一适当的官能团脱质子后－含有至少一种阳离子或碱－优选的含有至少一种无机阳离子－其为生理上可接受的-特别是当用于人体和/或其它哺乳动物时。特别优选的盐为碱金属与碱土金属的盐，尤其是(单-)或(二-)钠、(单-)或(二-)钾、镁或钙盐，但也可为铵盐[NHxR4-x]+，其中x = 0、1、2、3或4，而R代表支链或非支链C1-4脂族残基。
根据本发明通式(I)的化合物的其它优选实施方案含有通式(I-a)和/或(I-b)
其中，特定的自由基及变量具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。根据式(I-a)的本发明化合物为更优选的。
通式(I-a)与(I-b)化合物的特别优选实施方案分别含有通式(I-a-1)和/或(I-b-1)，
其中，特定的自由基及变量具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。根据式(I-a-1)的本发明化合物是甚至更优选的。
通式(I-a-1)和(I-b-1)化合物的特别优选实施方案分别含有通式(I-a-1-a)、(I-a-1-b)、(I-b-1-a)和/或(I-b-1-b)
其中，特定的自由基及变量具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。根据式(I-a-1-a)和/或(I-a-1-b)的本发明化合物为特别优选的，根据式(I-a-1-b)的本发明化合物为最优选的。
通式(I-a-1-a)与(I-a-1-b)化合物的另一特别优选实施方案分别含有通式(I-a-2-a)和/或(I-a-2-b)
其中，特定的自由基及变量具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。
根据本发明通式(I)化合物的又一优选实施方案含有通式(I-c)、(I-d)、(I-c-1)、(I-d-1)、(I-c-2)和/或(I-c-3)
其中，特定的自由基及变量具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。根据式(I-c)、(I-c-1)、(I-c-2)和/或(I-c-3)的本发明化合物为优选的，根据式(I-c-2)和/或(I-c-3)的本发明化合物为特别优选的，根据化学式(I-c-3)的本发明化合物为最优选的。
根据本发明通式(I)化合物的还一优选实施方案含有下列通式之一：
其中，特定的自由基及变量具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
R1和R2残基之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中，R7代表H、CH3或C2H5，
其中，R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1和R2的各自的其余残基选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3。
优选地，
R1和R2残基之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1和R2的其余残基分别选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH与O-CH3。
更优选地，
R1和R2残基之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1和R2的其余残基分别选自H、F、Cl、CH3、OH与O-CH3。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
R2代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3。
优选地，
R2代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH与O-CH3。
更优选地，
R2代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1选自H、F、Cl、CH3、OH与O-CH3。
在根据本发明通式(I)化合物的又一优选实施方案中，
R1代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3。
优选地，
R1代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R2选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH与O-CH3。
更优选地，
R1代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R2选自H、F、Cl、CH3、OH与O-CH3。
在根据本发明通式(I)化合物的进一步优选的实施方案中，
R3选自H、F、Cl、CH3、CF3、OH与O-CH3。
优选地，
R3选自H、F、Cl、CH3与O-CH3。
更优选地，
R3选自H、F与Cl，甚至更优选代表H或F，特别是H。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
Z代表N，和
R4a代表H，
或
Z代表C-R4b，
其中R4b代表H或CH3，和
R4a代表H。
在根据本发明通式(I)化合物的又一优选实施方案中，
Z代表N，和
R4a代表H，
或
Z代表C-R4b，
其中R4b代表H，和
R4a代表H或CH3。
在根据本发明通式(I)化合物的进一步优选的实施方案中，
Z代表N，和R4a代表H；或
Z代表CR4b，和R4a和R4b各自代表H；或
Z代表CR4b，和R4a代表甲基，和R4b代表H；或
Z代表CR4b，和R4a代表H，和R4b代表甲基。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
R5代表H。
在根据本发明通式(I)化合物的进一步优选的实施方案中，
X代表N。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
X代表CH。
在根据本发明通式(I)化合物的进一步优选的实施方案中，
R6代表CF3、甲基、乙基、2-丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基或环戊基。
优选地，
R6代表CF3、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、环丙基或环丁基。
更优选地，
R6代表CF3、叔丁基或环丙基。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，A1、A2、A3、A4与A5变量的0、1或2代表氮原子，以A1、A2、A3、A4和A5变量的0或1代表氮原子为优选，甚至更优选变量A1、A2、A3、A4和A5中无一代表氮原子，即A1代表C-R9，A2代表C-R10，A3代表C-R11，A4代表C-R12及A5代表C-R13。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，通式(I)的子结构(T1)
代表一或多个子结构(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)、(T1-d)、(T1-e)、(T1-f)、(T1-g)、(T1-h)、(T1-i)、(T1-j)、(T1-k)、(T1-m)、(T1-n)、(T1-o)、(T1-p)和/或(T1-q)，
其中，特定自由基R9、R10、R11、R12和R13具有本文关于根据本发明的化合物及其优选实施方案所描述的涵义。特别优选的是根据本发明通式(I)的化合物，其中子结构(T1)代表(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)、(T1-d)、(T1-e)、(T1-f)、(T1-g)、(T1-h)、(T1-i)和/或(T1-j)，甚至更优选的是根据本发明通式(I)的化合物，其中子结构(T1)代表(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)和/或(T1-j)。最优选的是化合物，其中(T1)代表(T1-j)。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
R9、R10、R11、R12和R13自由基的至少一个≠ H，优选R10和R12两个自由基中的至少一个≠ H，更优选R10和R12两个自由基中仅有一个≠ H。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，
R9、R10、R11、R12和R13自由基中的至少一个= H，优选至少二个= H。
优选地，R9、R11和R13自由基中至少一个= H ，优选仅有一个= H。
在根据本发明通式(I)化合物的又一优选实施方案中，
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、C1-4脂族残基、O-C1-4脂族残基、NH-C1-4脂族残基、和N(C1-4脂族残基)2，其中，C1-4脂族残基在每种情况下，可为未取代的，或被1、2或3个相互独立地选自OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH与O-C2H4-O-CH3的取代基单取代、二取代或三取代。
优选地，
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或
C1-4脂族残基、O-C1-4脂族残基、NH-C1-4脂族残基、或N(C1-4脂族残基)2，其中C1-4脂族残基在每一种情况下可未被取代，或被1、2或3个相互独立地选自OH、O-CH3与O-C2H5的取代基单取代、二取代或三取代。
更优选地，
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或
C1-4脂族残基、O-C1-4脂族残基、NH-C1-4脂族残基、或N(C1-4脂族残基)2，其中，该C1-4脂族残基在每种情况下，可为未被取代，或被1、2或3个相互独立地选自OH与O-CH3的取代基单取代、二取代或三取代。
甚至更优选地，
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或
甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
还更优选地，
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表选自下列的基团
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2，或
甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
在根据本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案例中，
R9、R10、R11、R12和R13的至少一个，优选至少二个，代表H，而R9、R10、R11、R12和R13的其余残基各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，优选地各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
在根据本发明通式(I)化合物的又一优选实施方案中，
R9、R11和R13的至少一个代表H，
及R9、R11和R13的其余残基分别相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，优选地各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，
及R10和R12自由基的至少一个代表F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，优选地各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，
及R10和R12的其余残基分别相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，优选地各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
在根据本发明通式(I)化合物的进一步优选的实施方案中，
R9代表H、F或Cl，
R10代表H、F、Cl、CN或CH3，
R11代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，
R12代表H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，
R13代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，
前提为R9、R10、R11、R12和R13的至少一个≠ H。
特别优选的是根据通式(I)的化合物，其中，
R1和R2残基之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1和R2的其余残基分别选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3，
R3选自H、F、Cl、CH3与O-CH3，
Z代表N及
R4a代表H，
或
Z代表C-R4b，
其中R4b代表H或CH3，和
R4a代表H，
R5代表H，
X代表N或CH，
R6代表CF3、叔丁基或环丙基，
A1代表N或CR9；
A2代表N或CR10；
A3代表N或CR11；
A4代表N或CR12；
A5代表N或CR13；
前提为A1、A2、A3、A4和A5变量的0、1或2代表氮原子，和
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
甚至更特别优选的是根据通式(I)的化合物，其中，
R1和R2残基之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1和R2的其余残基选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3，
R3选自H、F、Cl、CH3与O-CH3，
Z代表N及
R4a代表H，
或
Z代表C-R4b，
其中R4b代表H或CH3，和
R4a代表H，
R5代表H，
X代表N或CH，
R6代表CF3、叔丁基或环丙基，
A1代表N或CR9；
A2代表N或CR10；
A3代表N或CR11；
A4代表N或CR12；
A5代表N或CR13；
前提为A1、A2、A3、A4和A5变量的0、1或2代表氮原子，和
R9代表H、F或Cl，
R10代表H、F、Cl、CN或CH3，
R11代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，
R12代表H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、2-丙基、叔丁基、CH2-OH、CH2-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2，
R13代表H、F、Cl、CN、CH3、O-CH3或O-C2H5，
优选前提为R9、R10、R11、R12和R13的至少一个≠ H。
特别优选的是选自下列的根据本发明的化合物
1. 2-(3-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
2. N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
3. 2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺；
4. 2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
5. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
6. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
7. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
8. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
9. N-((2-(2,3-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
10. N-((2-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
11. N-((2-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
12. N-((2-(2,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
13. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
14. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
15. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
16. N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
17. (S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
18. (R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
19. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-邻甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
20. N-((6-环丙基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
21. N-((5-叔丁基-3'-甲基联苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
22. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)丙酰胺；
23. N-((6-叔丁基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
24. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
25. (S)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
26. (R)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
27. N-(2-氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
28. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺；
29. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-对甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
30. N-((2-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
31. N-((2-(3,4-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
32. N-((2-(3,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
33. N-((2-(2,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
34. N-((2-(2-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
35. N-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
36. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
37. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
38. N-((2-(2-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
39. N-((2-(4-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
40. N-((2-(3-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
41. N-((2-(2-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
42. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
43. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
44. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
45. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
46. N-((2-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
47. N-((2-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
48. N-((2-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
49. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
50. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-异丙苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
51. N-((2-(3-叔丁基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
52. N-((2-(3-(二氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
53. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
54. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
55. N-((2-(3-(二甲基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
56. N-((2-(2-氰基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
57. N-((2-(3-氰基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
58. N-((2-(4-氰基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
59. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-羟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
60. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
61. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
62. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
63. N-((2-(2-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
64. N-((2-(3-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
65. N-((2-(4-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
66. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,2'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
67. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
68. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
69. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((5'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
70. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((4'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
71. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
72. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
73. N-((5'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
74. N-((4'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
75. 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
76. N-(2,6-二氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
77. 2-(3-氯-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
78. 2-(3-甲氧基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
79. N-(2-羟基-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
80. N-(2-甲氧基-4-(3-((2间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
81. N-(2-甲基-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
82. N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺酰胺；
83. 2-(4-(乙基磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
84. 1-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}脲；
85. 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
86. 1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲；
87. 2-(3-氟-4-((N-甲基甲基亚磺酰氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
88. 2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
89. (S)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
90. (R)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
91. (S)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
92. (R)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
93. (S)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
94. (R)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
95. (S)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
96. (R)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
97. 2-(3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
98. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
99. N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
100. N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
101. N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
102. N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
103. 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；104. 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；及
105. 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
任选地以单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、以游离化合物的形式和/或其生理上可接受的盐的形式存在。
此外，对根据本发明的可以给出引起50%的辣椒素被替代的优选，其经FLIPR测定，以100 nM的浓度存在于CHO K1细胞中，该细胞系以少于2,000 nM的人类VR1基因转染，优选少于1,000 nM，特别优选少于300 nM，更特别优选少于100 nM，甚至更优选少于75 nM，又更优选少于50 nM，最优选少于10 nM。
于此方法中，Ca2+流入量于Ca2+-敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的辅助下，以荧光成像读板仪(FLIPR，分子仪器(Molecular Devices)，Sunnyvale，美国)测定，其描述如下。
根据本发明上述通式(I)的被取代化合物，和其相应的立体异构体及与其相应的酸、碱、盐与溶剂化物为毒理学上安全的，因此，适合作为药用组合物中的药物活性成分。
因此本发明进一步涉及药用组合物，其含有至少一种根据本发明的上述化学式(I)的化合物，如果适当，其在每种情况下以纯的立体异构体形式中的一种，特别是对映异构体或非对映异构体，其外消旋体或立体异构体混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体，于任何所需的混合比例，或分别地为其相应的盐的形式，或分别地为其相应的溶剂化物的形式存在，以及如果适当，任选地还包括一或多种药理学适配的辅助剂。
根据本发明的药用组合物特别适用于调控类香草素受体1 (VR1/TRPV1)，优选用于抑制类香草素受体1 (VR1/TRPV1)和/或用于激发类香草素受体1 (VR1/TRPV1)，即其发挥激动或拮抗作用。
同样地，根据本发明的药用组合物特别适用于预防和/或治疗至少部分地由类香草素受体1介导的失调或疾病。
根据本发明的药用组合物适合施用于成人与儿童，包括学龄前儿童及婴幼儿。
根据本发明的药用组合物可被发现为液体、半固体或固体药物剂型，例如，注射液、滴剂、果汁、糖浆、喷雾剂、悬浮液、片剂、贴布、胶囊、硬膏剂、栓剂、软膏、乳剂、乳液、凝胶、水乳液、气溶胶或复粒形式，例如，丸剂或颗粒的形式，如果适当，可压制成片剂、注入胶囊或悬浮于液体，并以此形式给药。
除上述化学式(I)的至少一种取代的化合物外，根据本发明的药用组合物传统上含有其它生理上可接受的药用辅助剂，例如，其可选自赋形剂、充填剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、喷射剂(blasting agent)、助滑添加剂、润滑剂、香料、及粘合剂，如果适当，所述化合物以其纯立体异构体中的一种形式，特别是对映异构体或非对映异构体，其外消旋体或立体异构体混合物的形式，特别是对映异构体或非对映异构体，以任何所需的混合比例，或如果适当，以相应的盐或分别与其相应的溶剂化物的形式存在。
生理上适配的辅助剂的选择及其使用的量，取决于该药用组合物是否经口服、皮下、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、颊内(bucally)、经直肠或局部给药，例如，以治疗皮肤、粘膜及眼睛感染。片剂、糖衣药丸、胶囊、颗粒、丸剂、滴剂、果汁与糖浆剂的制备，以适合口服应用为优选；溶液、悬浮液、易于重新构成的干燥制剂及喷雾剂优选适合胃肠外、局部性及吸入性应用。以溶解形式或硬膏剂形式储存的用于根据本发明药用组合物的根据本发明的被取代化合物，适合经皮应用制剂，如果适当添加促进皮肤渗透的试剂。口服或经皮应用制剂形式可释放根据本发明的各个取代的化合物，其也可以延缓释放的方式被释放。
根据本发明的药用组合物借助于本领域已知的常规方式、仪器、方法及过程来制备，例如“雷明顿的药物科学”(“Remington’s Pharmaceutical Sciences”)，A.R. Gennaro (编辑)，第17版，默克出版公司(Mack Publishing Company)，Easton，Pa，1985的描述，特别是第8部，第76至第93章。通过引用方式介绍相关的描述并形成本公开的一部分。给予患者的根据本发明上述通式(I)的取代的化合物的量取决于，例如，患者的体重或年龄、应用方式、适应症和失调的严重度。通常按每公斤患者体重施用0.001至100 mg/kg，优选0.05至75 mg/kg，特别优选0.05至50 mg的至少一种根据本发明的化合物。
根据本发明的药用组合物优选地适用于治疗和/或预防一或多种选自下列失调和/或疾病：疼痛，优选疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、灼痛、偏头痛；抑郁、神经病、轴索损伤、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷，尤其优选记忆障碍；癫痫、呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺炎，咳嗽；尿失禁、膀胱过动症(OAB)、胃肠道失调和/或损伤、十二指肠溃疡、胃溃疡、肠易激惹综合征、中风、眼睛刺激、皮肤刺激、神经性皮肤病、过敏性皮肤病、牛皮癣、白斑、单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻、搔痒、骨质疏松症、关节炎、骨性关节炎、风湿性疾病；饮食异常，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，以天然或合成类鸦片为优选；毒品(drug)依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用，和酒精依赖戒断症状；用于利尿、用于抑制尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于提升警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗神经阻断、用于提升性欲、用于调节运动活性、用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自使用类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的高热症、高血压与支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼、阿伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼(nuvanil)与卡萨伐尼(capsavanil)。
根据本发明的药用组合物适用于治疗和/或预防选自以下的一或多种失调和/或疾病：疼痛、优选疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛、偏头痛；抑郁、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症，尿失禁、膀胱过动症、药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，优选天然或合成类鸦片；毒品依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用与酒精依赖戒断症状。
根据本发明的药用组合物适用于治疗和/或预防疼痛，优选疼痛选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛与内脏疼痛。
本发明另涉及用于调节类香草素受体1 (VR1/TRPV1)的一种根据通式(I)的取代的化合物，和如果适当，一种根据通式(I)的取代的化合物及一或多种药学上可接受的辅助剂，优选用于类香草素受体1-(VR1/TRPV1)抑制作用和/或类香草素受体1-(VR1/TRPV1)激动作用。
因此，本发明还涉及用于预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1介导的失调和/或疾病的根据通式(I)的取代的化合物，和如果适当，一种根据通式(I)的取代的化合物及一或多种药学上可接受的辅助剂。
特别地，本发明因此另涉及一种根据通式(I)的取代的化合物，和如果适当，一种根据通式(I)的取代的化合物及一或多种药学上可接受的辅助剂，其用于预防和/或治疗选自以下的失调和/或疾病：疼痛，优选选自下列的疼痛：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、灼痛、偏头痛；抑郁、神经病、轴索损伤、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷，尤其是记忆障碍；癫痫、呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部炎症、咳嗽；尿失禁、膀胱过动症、胃肠道失调和/或损伤、十二指肠溃疡、胃溃疡、肠易激惹综合征、中风、眼睛刺激、皮肤刺激、神经性皮肤病、过敏性皮肤病、牛皮癣、白斑、单纯疱疹、炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻、搔痒、骨质疏松症、关节炎、骨性关节炎、风湿性疾病、饮食异常，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，优选天然或合成类鸦片；毒品依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用，和酒精依赖戒断症状；用于利尿、用于抑制尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于提升警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗神经阻断、用于提升性欲、用于调节运动活力、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自使用类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的高热症、高血压与支气管收缩；所述激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。
最优选的为一种根据通式(I)的取代的化合物，和如果适当，一种根据通式(I)的取代的化合物及一或多种药学上可接受的辅助剂，其用于预防和/或治疗疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛与内脏疼痛的疼痛。
本发明进一步涉及至少一种根据通式(I)的化合物，和如果适当，一或多种药学上可接受的辅助剂于制备调节类香草素受体1 (VR1/TRPV1)的药用组合物中的用途，所述调节优选为类香草素受体1 (VR1/TRPV1)抑制作用和/或类香草素受体1 (VR1/TRPV1)激动作用，和所述组合物进一步用于预防和/或治疗至少部分由类香草素受体1介导的失调和/或疾病，例如，所述失调和/或疾病选自疼痛，优选选自下列的疼痛：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、灼痛、偏头痛；抑郁、神经病、轴索损伤、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷；尤其是记忆障碍，癫痫、呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部炎症、咳嗽；尿失禁、膀胱过动症、胃肠道失调和/或损伤、十二指肠溃疡、胃溃疡、肠易激惹综合征、中风、眼睛刺激、皮肤刺激、神经性皮肤病、过敏性皮肤病、牛皮癣、白斑、单纯疱疹、炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻、搔痒、骨质疏松症、关节炎、骨性关节炎、风湿性疾病、饮食异常，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，优选天然或合成类鸦片；毒品依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用与酒精依赖戒断症状；用于利尿、用于抑制尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于提升警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗神经阻断、用于提升性欲、用于调节运动活力、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自使用类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的高热症、高血压与支气管收缩，所述激动剂选自辣椒素、仙人掌毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。
本发明另一方面为调节类香草素受体1 (VR1/TRPV1)的方法，优选为类香草素受体1 (VR1/TRPV1)抑制作用和/或类香草素受体1 (VR1/TRPV1)激动作用的方法，和一种治疗和/或预防哺乳动物中，至少部分由类香草素受体1介导的失调和/或疾病的方法，优选选自以下的失调和/或疾病群：优选选自以下的疼痛：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、灼痛、偏头痛；抑郁、神经病、轴索损伤、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选是记忆障碍；癫痫、呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部炎症；咳嗽、尿失禁、膀胱过动症、胃肠道失调和/或损伤、十二指肠溃疡、胃溃疡、肠易激惹综合征、中风、眼睛刺激、皮肤刺激、神经性皮肤病、过敏性皮肤病、牛皮癣、白斑、单纯疱疹、炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻、搔痒、骨质疏松症、关节炎、骨性关节炎、风湿性疾病、饮食异常，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，优选天然或合成类鸦片；毒品依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用与酒精依赖戒断症状；用于利尿、用于抑制尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于提升警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗神经阻断、用于提升性欲、用于调节运动活力、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自使用类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的高热症、高血压与支气管收缩；所述激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼；其包含给予哺乳动物一有效剂量的根据通式(I)的至少一种化合物。
对抗疼痛的效力如Bennett或Chung模式(Bennett or Chung model) (Bennett，G.J.及Xie，Y.K.，如人类的大鼠周围单一神经病变引发的痛觉障碍所见(A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man)，疼痛期刊(Pain) 1988, 33(1), 87-107；Kim, S.H. 及Chung, J.M.，大鼠周围神经病变模式的脊神经结扎实验模式(An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat)，疼痛期刊(Pain) 1992, 50(3), 355-363)的闪尾实验(例如，根据D'Amour及Smith (药理学与实验治疗学期刊(J. Pharm. Exp. Ther.) 72, 74 79 (1941))，或福尔马林测试(例如，根据D. Dubuisson et al., 疼痛期刊(Pain) 1977, 4, 161-174)所示。
本发明进一步涉及制备上述本发明通式(I)化合物的方法。
所有可应用于合成根据本发明的化合物的反应，可各自在本领域技术人员所熟悉的常规条件下进行，例如，关于压力或添加化合物的顺序。如果适当，本领域技术人员可通过进行简单的初步测试，判断各条件的最优化程序。用本文描述的反应得到的中间体及最终产物分别可被纯化和/或分离，如果需要和/或必要，可采用本领域技术人员已知的常规方法。适用的纯化程序，例如萃取程序及层析法程序，如柱层析分析或制备层析分析。所有可应用于合成根据本发明化合物的反应顺序的处理步骤，和相应的中间或最终产物的纯化和/或分离，可部分地或完全地于惰性气体气氛中进行，优选于氮气气氛中进行。
根据本发明的取代的化合物可以其游离碱及其自由基的两种形式分离，也可以与其相应的盐的形式分离，尤其是生理上相容的盐，即生理上可接受的盐。
与根据本发明的取代的化合物相应的游离碱可被转换为相应的盐，优选生理上相容的盐，例如，通过将其与无机或有机酸反应，以氯化氢、氢溴酸、硫酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、丁烯酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖酸、单甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸和/或天冬氨酸。上述通式(I)的各被取代的化合物及相应立体异构体的游离碱，同样可通过利用游离酸或糖添加剂的盐，例如，糖精、环已氨基磺酸盐或丁磺氨(acesulphame)，将其转换为相应的生理上相容的盐。
同样地，根据本发明的取代化合物的游离酸，可通过与合适的碱反应，而被转换为相应的生理上相容的盐。实例包括碱金属盐、碱土金属盐或铵盐[NHxR4-x]+，其中x = 0、1、2、3或4，­而R代表支链或无支链的C1-4脂族残基。
根据本发明的取代的化合物及相应的立体异构体，如果适当，可如与这种化合物的相应的酸、相应的碱或盐般，采用本领域技术人员已知的常规方法获得其溶剂化物的形式，优选其水合物的形式。
在制备根据本发明的取代的化合物之后，如果其为立体异构体混合物的形式，优选其外消旋体或其它各种对映异构体和/或非对映异构体的形式，可利用本领域技术人员已知的常规方法将其分离。实例包括层析分离法，特别是于正常压力或升高的压力下使用液相层析分析法，优选中压层析分析法(MPLC)与高效能液相层析法(HPLC)，也可采用分步结晶。所述的方法可使个别对映异构体彼此分离，例如以手性固定相高效能液相层析法，或以手性酸类结晶的方式形成的非对映异构体盐，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸。
用于如下描述的反应及方法的化学品及反应成分，可通过商购取得，或可分别以本领域技术人员已知的常规方法制备而成。
可由有机化学标准工序例如J. March的高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，Wiley & Sons，第六版，2007；F. A. Carey、R. J. Sundberg的高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，A部与B部，Springer，第五版，2007；作者团队，有机合成方法概述(Compendium of Organic Synthetic Methods)，Wiley & Sons，推断出本领域技术人员所熟悉的进行制备根据本发明化合物反应步骤的方法。此外，其它方法及参考文献也发布于常见的数据库，例如Elsevier的Reaxys®数据库，荷兰阿姆斯特丹，或美国化学学会的SciFinder®数据库，美国华盛顿。
以下借助于若干个实施例描述本发明。实施例的用意仅于描述本发明，但本发明的整体概念不受实施例的限定。
实施例
“当量(eq.或eq)”指摩尔当量，“RT或rt”指室温(23 ± 7℃)，“M”指以mol/l为单位的浓度，“aq.”指水溶液，“sat.”指饱和，“sol.”指溶液，“conc.”指浓缩。
其它缩写:
CAN　　　 乙腈
BH3.SMe2 　　　硼烷-二甲硫醚复合物
Bipy　　　　2,2'-联吡啶/2,2'-联吡啶基
Boc　　　　 叔丁氧羰基
Boc2O　　　二碳酸二叔丁酯
Brine　　　 饱和的氯化钠水溶液
n-BuLi　　　正丁基锂
t-BuOH　　 叔丁醇
CC　　　　 硅胶柱层析
D　　　　　天
DCM　　　　二氯甲烷
DETA　　　 二乙烯三胺
DMAP　　　4-二甲基氨基吡啶
DMF　　　　N,N-二甲基甲酰胺
EDC　　　　N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
乙醚　　　　乙醚
EtOAc　　　 乙酸乙酯
EtOH　　　　乙醇
H　　　　　　小时
GC　　　　　气相色谱
H2O　　　　　水
H2SO4 　　　　　　　　硫酸
HOBt　　　　1-羟基苯并三唑
m/z　　　　　质荷比
MeOH　　　　甲醇
Min　　　　　分钟
MS　　　　　质谱分析
NaH　　　　 氢化钠
NBS　　　　　 N-溴代琥珀酰亚胺
TEA　　　　　 三乙胺
NiBr2 bipy　　　溴化镍(II)与2,2'-联吡啶的复合物
NiCl2·6H2O　　 氯化镍(II)六水合物
Pd / C　　　　 钯碳
Pd(PPh3)4 　　　　　　四(三苯膦基)钯(0)
TBTU　　　　 O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲脲四氟硼酸盐
TEA　　　　　 三乙胺
TFA　　　　　 三氟乙酸
Tf2O　　　　　 三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)
TLC　　　　　 薄层层析
THF　　　　　 四氢呋喃
v/v　　　　　　体积-体积比
w/w　　　　　　重量-重量比
所制备化合物的产率均未经优化。
所有温度均未经校正。
所有未明确描述的起始原料，如果非经商购取得(供货商，如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等的详细资料，可分别于MDL的Symyx®化学物品数据库(Symyx® Available Chemicals Database of MDL)，San Ramon，美国，或ACS的SciFinder®数据库，华盛顿DC，美国取得)，或其合成方式已精确地描述于专业文献(例如，实验指导方针可于Elsevier的Reaxys®数据库，阿姆斯特丹，荷兰，或ACS的SciFinder®数据库，华盛顿DC，美国查取)，或可利用本领域技术人员已知的常规方法制备。
用于柱层析分析法的固定相为E. Merck，Darm­stadt的硅胶60 (0.04至0.063 mm)。
柱层析分析法的溶剂或洗脱液的混合比例以v/v表示。
所有中间产物及示范性化合物使用氢核磁共振光谱(1H-NMR spectroscopy)进行特征分析。此外，也对所有示例性化合物及选择的中间产物进行质谱测试(质谱分析，[M+H]+的质荷比)。
示范性化合物的合成 :
示例性化合物1至2、4至27、29至37、39、42至52、55、57至62、64、67至69、71至73、77至78、80至86、88及97采用上文或下文所公开的方法之一获得。可采用上文或下文所公开的方法之一获得示例性化合物3、28、38、40至41、53至54、56、63、65至66、70、74至76、79、87、89至96及98至105。本领域技术人员了解使用何种方法获得特定的示例性化合物。
选择的示例性化合物的详细合成方法
实施例 1 的合成 :
2-(3-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：于室温下，向2-(3-氰基苯基)乙酸(70 mg，43.4 mmol)的甲醇溶液中，缓慢地添加硫酸(0.42 mL，4.34 mmol)。于氮气气氛下，将该反应混合物于70℃回流3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。使该反应混合物冷却至室温。真空去除溶剂，并以乙酸乙酯萃取。将有机部分用盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩，获得粗产物；经柱层析纯化该产物，获得2-(3-氰基苯基)乙酸甲基酯(660 mg，84%)。
步骤 2 ：于0℃，向冷却的氢化钠(91 mg，2.285 mmol，60%悬浮于油中)的无水四氢呋喃溶液中，逐滴添加2-(3-氰基苯基)乙酸甲基酯(400 mg，2.285 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌1小时。TLC显示起始原料被完全消耗。使用盐水猝灭该反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。将有机部分以盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩，获得粗产物；经柱层析纯化该产物，获得2-(3-氰基苯基)丙酸甲基酯(180 mg，48%)。
步骤 3 ：于0℃，以氢氧化锂(27 mmol)处理2-(3-氰基苯基)丙酸甲基酯(180 mg，9 mmol)的水/四氢呋喃(1:2，30 mL)溶液，将其于室温搅拌2小时。以水及二氯甲烷稀释该反应混合物，以1N盐酸溶液酸化，并以二氯甲烷萃取数次。将合并的有机层以水及盐水清洗，以硫酸镁干燥，并真空浓缩，获得2-(3-氰基苯基)丙酸(147 mg，88%)。
步骤 4 ：在冰浴中冷却2-(3-氰基苯基)丙酸(85 mg，48.8 mmol)的1,4-二氧六环溶液，并依序添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(139 mg，73.2 mmol)、N-羟基苯并三唑(98 mg，73.2 mmol)、三乙胺(172 µl，170 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(130 mg，48.8 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并以二氯甲烷萃取。依序以饱和的碳酸氢钠溶液、0.5N盐酸及水清洗合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，随后经柱层析纯化，获得2-(3-氰基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(110 mg，53%)。
步骤 5 ：向2-(3-氰基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(217 mg，5.13 mmol)的冷却至0℃的搅拌的无水乙醇(15 mL)溶液中，添加氯化镍(II)六水合物(121 mg，5.13 mmol)。经10分钟，小量地分次添加氢硼化钠(136 mg，35.9 mmol)。使该反应混合物回温至室温，并搅拌1小时。将紫色的残留物以乙酸乙酯(50 mL)溶解，并以饱和的碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥，并真空去除溶剂，获得2-(3-(氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(130 mg，60%)。
步骤 6 ：于0℃，向2-(3-(氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(90 mg，21 mmol)的冷却的二氯甲烷溶液中，添加三乙胺(45 µL，42 mmol)。经10分钟，向所得的溶液滴加入甲磺酰氯(24.4 µL，31.6 mmol)进行处理，并于室温搅拌1小时。经水溶液处理后，以快速柱层析纯化残留物，获得2-(3-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 1)(67 mg，60%)。
实施例 2 的合成 :
N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺
步骤 1 ：于室温下，向4-硝基苯基)甲醇(2 g，13.06 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中，缓慢地添加甲磺酰胺(1.21 mL，15.67 mmol)。将该反应混合物于80℃加热4小时。TLC显示起始原料被完全消耗。使该反应混合物冷却至室温。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以水及盐水清洗。将萃取物以硫酸镁干燥，并将其在减压下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得甲磺酸4-硝基苄基酯(2.2 g，72%)。
步骤 2 ：向甲磺酸4-硝基苄基酯(2.2 g，9.51 mmol)的二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中，添加酞酰亚胺钾(1.9 g，10.5 mmol)，并将其于室温搅拌过夜。TLC显示起始原料被完全消耗。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以水及盐水清洗。将该萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。经晶化作用纯化该粗产物，获得2-(4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.6 g，60%)。
步骤 3 ：使2-(4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.4 g，4.96 mmol)溶于四氢呋喃(8 mL)。向该溶液中添加肼一水合物(1.48 mL，19.84 mmol)及对甲苯磺酸单水合物(94 mg，0.5 mmol)。使其回流6小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该混合物以乙酸乙酯萃取，并以水及盐水清洗。将该萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化该粗产物，获得(4-硝基苯基)甲胺(651 mg，86%)。
步骤 4 ：使(4-硝基苯基)甲胺(651 mg，4.28 mmol)溶于吡啶(4 mL)。向该反应混合物中添加甲烷磺酰氯(0.43 mL，5.56 mmol)，并于室温搅拌1小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该混合物以1N盐酸稀释，并以乙酸乙酯萃取。将该萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-硝基苄基)甲磺酰胺(881 mg，89%)。
步骤 5 ：使N-(4-硝基苄基)甲磺酰胺(881 mg，3.83 mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(1:1，35 mL)。向该溶液中添加10%钯碳(264 mg，3当量)。于氢气下，将所得的混合物于室温搅拌过夜。TLC显示起始原料被完全消耗。以硅藻土床过滤该混合物，并于减低的压力下浓缩滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-氨基苄基)甲磺酰胺(352 mg，46%)。
步骤 6 ：使N-(4-氨基苄基)甲磺酰胺(352 mg，1.76 mmol)溶于乙腈(3 mL)及四氢呋喃(4 mL)。向该反应混合物中添加吡啶(0.17 mL，2.11 mmol)及氯甲酸苯酯(0.23 mL，1.85 mmol)，并于氮气气氛下，将其于室温搅拌3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水清洗有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得4-(甲基亚磺酰氨基甲基)氨基甲酸苯酯(438 mg，78%)。
步骤 7 ：于室温下，向4-(甲基亚磺酰氨基甲基)氨基甲酸苯酯(59 mg，0.18 mmol)的乙腈(3 mL)溶液中，添加4-二甲基氨基吡啶(23 mg，0.18 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(49 mg，0.18 mmol)。将该反应混合物于50℃加热16小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水清洗有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。以柱层析纯化该粗产物，获得N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺(实施例 2) (57 mg，63 %)。
示例性化合物 76 、 79及80以类似方法制备，或可根据类似实施例 2的方法制备。
实施例 4 的合成：
2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：于0˚C，向经搅拌的(4-溴苯基)甲胺(500 mg，2.687 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(0.4 mL，5.106 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，随后以二氯甲烷稀释。以水清洗该混合物。将有机层以硫酸镁干燥，并将其过滤。于真空状态去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-溴苄基)甲烷-磺酰胺(675 mg)，产率为95%。
步骤 2 ：向经搅拌的N-(4-溴苄基)甲磺酰胺(675 mg，2.555 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(0.42 mL)、锰(280 mg)及(2,2’-联吡啶)镍(II)-二溴化物(67 mg，0.17885 mmol)。随后添加三氟乙酸(2滴)。将该反应混合物于60˚C搅拌36小时。待其冷却至室温后，以1N盐酸水解该混合物，并以乙醚萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(325 mg)。
步骤 3 ：向经搅拌的2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(325 mg，1.139 mmol)的四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化钠(114 mg，2.8475 mmol)。将该反应混合物回流16小时，随后将其冷却至室温，并以乙酸酸化至pH 3至4。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(74 mg，25%)。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(60 mg，0.233 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(62 mg，0.233 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(67 mg，0.349 mmol)、1-羟基苯并三唑(47 mg，0.349 mmol)及三乙胺(0.08 mL，0.582 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 4) (81 mg，69%)。
CH)；2.91 (s，3H，甲磺酰基)；2.38 (s，3H，甲基)；1.47 (d，3H，甲基)。
实施例 5 的合成：
2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：于保护性气体气氛下，向经搅拌的0℃的啶的(4-溴代-2-氟苯基)甲胺(25 g，122.5 mmol)的吡啶(100 mL)溶液中，缓慢地分次添加甲磺酰氯(14.22 mL，183.8 mmol)。添加后，将该悬浮液于0℃搅拌1小时。将该反应混合物以冰冷的水(20 mL)稀释，并以16%的盐酸水溶液将其pH调整为约1。将所得的沉淀物滤出，以乙酸乙酯(3 x 20 mL)清洗，并干燥过夜。粗产物N-(4-溴代-2-氟苄基)甲磺酰胺(29.24 g，85%)不须进一步纯化即可使用。
步骤 2 ：于室温下，保护性气体气氛中，使N-(4-溴代-2-氟苄基)甲磺酰胺(29 g，102.8 mmol)及2-氯丙酸乙酯(18.26 g，133.6 mmol)溶于二甲基甲酰胺(155 mL)。随后添加锰(11.29 g，205.6 mmol)、(2,2’-联吡啶)镍(II)二溴化物(2.69 g，7.2 mmol)及三氟乙酸(1.48 mL)，并将该混合物于65℃搅拌36小时。将该反应混合物冷却至室温，以1N盐酸(50 mL)水解，并以乙醚(4 x 100 mL)萃取。以水(40 mL)及盐水(40 mL)清洗合并的有机层，并以硫酸镁干燥。于减压下蒸发溶剂，并以柱层析(洗脱液：9:1的乙醚/正己烷)纯化所得的残留物，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(12.27 g，39%)。
步骤 3 ：使2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(12.5 g，40.4 mmol)溶于四氢呋喃-水混合物(120 mL，2:1)，并添加氢氧化锂(2.8 g，121.1 mmol)，再将其回流12小时。于较低压力将有机溶剂蒸发后，以乙醚(2 x 100 mL)萃取该反应混合物。以1N盐酸溶液将水层酸化至pH = 2，并以二氯甲烷(3 x 250 mL)萃取。将合并的有机层以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基-甲基)苯基)丙酸(9.56 g，86 %)。
步骤 4 ：向经搅拌的(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(2.9 g，13.8 mmol)及2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(3.8 g，13.8 mmol)的四氢呋喃(100 mL)溶液中，添加1-羟基苯并三唑(1.89 mL，13.8 mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(4.4 g，13.8 mmol)及N-二异丙基乙胺(7 mL，41.4 mmol)，获得悬浮液。添加N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)后，将该反应混合物于室温搅拌36小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并以柱层析(硅胶：100至200筛孔(mesh)，洗脱液：1:2的环己烷/乙酸乙酯)纯化所得的固体，获得N-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶基-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(3.96 g，61%)。
步骤 5 ：将N-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(100 mg，0.214 mmol)溶液加至1.2 mL的甲苯-乙醇(8:2)混合物中。添加(苯基硼烷二基)二甲醇(39 mg，0.324 mmol)、0.2 mL的2M碳酸钠水溶液及四(三苯膦基)钯(0) (25 mg)后，将该混合物于微波中，于100℃加热1小时。以氮气排空并吹洗该反应混合物，使与氧气隔离。待该反应混合物冷却至室温后，将其以15 mL的水稀释，以乙酸乙酯(2 x 15 mL)萃取，以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析(硅胶：100至200筛孔，洗脱液：2:3的环己烷/乙酸乙酯)纯化所得的固体，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 5) (92 mg，84%)。
示例性化合物 3 、 6 至 14 、 19 、 28 、 29 至 75 及 87以类似方法制备，或可根据类似实施例 5 的方法制备。
实施例 16 的合成：
N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺
步骤 1 ：于-10oC，向经搅拌的4-二甲基氨基吡啶(0.1g，1.0 mmol)及三氟乙酸酐(23.2g，1.1 mol)的二氯甲烷(75 mL)溶液中，逐滴添加乙基乙烯基醚(7.5g，1 mol)。将该反应混合物于0℃搅拌16小时，随后将其加热至25至30℃。TLC显示起始原料被完全消耗。随后，依序以水(2 x 60 mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2 x 25 mL)及盐水(1 x 30 mL)清洗有机层。将清洗后的有机层以无水硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩，获得深褐色油性残留物。最后，将该残留物蒸馏出，获得无色液态的化合物(14.5 g，82%)。
步骤 2 ：于10至15℃，向经搅拌的1,4-二氧六环(70 mL)与2-氰基乙酰胺(7.25 g，0.086 mol)溶液中，分次添加氢化钠(4.12 g，60%，0.13 mol)。添加完成后，将其于环境温度下搅拌30分钟。向该混合物中逐滴添加(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(14.5 g，0.086 mol)的1,4-二氧六环(70 mL)溶液。添加完成后，将所得的溶液温和回流22小时，从该混合物中分离出固体。使该混合物冷却至环境温度，并以烧结漏斗过滤。以2 L的1,4-二氧六环清洗残留物。以水溶解清洗过的固体，并以4N盐酸(200 mL)将其酸化。以乙酸乙酯(3 x 75 mL)萃取该混合物。以盐水(75 mL)清洗整体的乙酸乙酯层，最后经硫酸镁干燥。于较低压力去除有机溶剂后，即获得黄色固体(11 g，68%)。
步骤 3 ：将经搅拌的2-羟基-6-(三氟甲基)烟腈(nicotinonitrile)(10 g，53.19 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液冷却至0至5℃。向该溶液中添加三乙胺(11 mL，79.78 mmol)，并于0至5℃搅拌30分钟。于0至5℃，向该混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(19 mL，106.38 mmol)，并将该混合物于室温搅拌16小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以二氯甲烷稀释该反应混合物，并以水(2 x 250 mL)清洗有机部分。将清洗后的有机层以无水硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩，获得粗产物；以柱层析(硅胶:100-200，洗脱液：10%乙酸乙酯在正己烷中)纯化该粗产物，获得纯3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸盐(12.5 g，73%)。
步骤 4 ：于一500 mL的圆底烧瓶中，使3-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基三氟甲磺酸盐(12 g，37.48 mmol)溶于甲苯(70 mL)，并向其中添加4-氟-3-氯硼酸(7.48 g，44.97 mmol)、碳酸钠水溶液(2M，75 mL)及四(三苯膦基)钯(2.16 g，1.87 mmol)；最后，以氮气吹洗该系统。将该反应混合物加热至100℃，并于该温度搅拌4小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物冷却，以水(300 mL)稀释，并以正己烷中的20%乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。以水(200 mL)及盐水(200 mL)清洗合并的有机层。将其以无水硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析(硅胶：100至200筛孔，洗脱液：5%乙酸乙酯在正己烷中)纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)烟腈(9.2 g，82%)。
步骤 5 ：使2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)烟腈(7.1 g，23.66 mmol)溶于无水四氢呋喃(70 mL)，将其冷却，并于0至5℃、氮气气氛下添加硼烷二甲基硫醚(3.41 mL，35.44 mmol)。随后将该反应混合物回流20小时。于冷却状态下，以甲醇(6 mL)猝灭过量的硼烷二甲基硫醚，随后向其中添加二碳酸二叔丁酯(10.86 mL，47.32 mmol)，并于环境温度搅拌1小时。TLC显示起始原料被完全转化。将有机挥发物浓缩，获得粗制化合物；以柱层析(硅胶：100至200筛孔，洗脱液：5%乙酸乙酯在正己烷中)纯化该粗制化合物，获得白色固体(5.27 g，55%)。
步骤 6 ：于冷却下，向经搅拌的(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(5.27 g，13.04 mmol)的1,4-二氧六环(5 mL)溶液中，添加1,4-二氧六环盐酸(10 mL)，并将该反应混合物搅拌12小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并以甲醇将其共蒸馏三次；将所得的固体以烧结漏斗过滤，并以正己烷中的10%乙酸乙酯清洗，获得纯(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(4.14 g，93%)。
1H核磁共振(二甲亚砜-d6，400 MHz)：δ 8.70 (s，3H)；8.49 (d，1H)；8.11 (d，1H)；7.83 (d，1H)；7.60 (t，2H)；4.16 (s，2H)。
步骤 7 ：向经搅拌的(2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(1.104 g，3.632 mmol)及2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(1 g, 3.632 mmol)的四氢呋喃(28 mL)溶液中，添加1-羟基苯并三唑水合物(0.49 mL，3.632 mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(1.166 g，3.632 mmol)及N-二异丙基乙胺(1.852 mL，10.896 mmol)，并将该反应混合物搅拌48小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并以柱层析(洗脱液：2:1的乙酸乙酯/环己烷)纯化所得的固体，获得白色固体(实施例 16) (605 mg，30%)。
实施例 17 与 18 的合成：
(S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)-苯基)丙酰胺与
(R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺
对映体分离：将N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(实施例 16)通过对映体高效液相层析(HPLC)分离。对映体高效液相层析以5 µM、250 x 20 mm的对映体色谱柱(Chiralpak) AD-H进行，以JASCO UV-1575波长紫外线检测仪检测。移动相为正己烷/乙醇(7:3，v/v)，其流动速率于25℃时为19 mL/min。300 mg的实施例16通过20次分离，各次分离为15 mg的外消旋母体化合物。收集与各色谱峰相应的洗脱液部分并蒸发，获得纯的(S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(实施例 17) (143 mg)及(R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(实施例 18) (96 mg)对映体组分。
实施例 20 的合成：
N-((6-环丙基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺
步骤 1 ：于0˚C，向经搅拌的4-溴代-2-氟苯基-甲胺(5.834 g，28.592 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(4.2 mL，54.325 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，随后以二氯甲烷稀释。以水清洗该混合物。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物。所得的N-(4-溴代-2-氟苄基)甲磺酰胺(7.597 g)的产率为93%。
步骤 2 ：向经搅拌的N-(4-溴代-2-氟苄基)甲磺酰胺(2.94 g，10.421 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(1.725 mL)、锰(1.145 g)及(2,2’-联吡啶)镍(II)二溴化物(273 mg，mmol)。随后添加1至2滴三氟乙酸。将该反应混合物于60˚C搅拌36小时。待其冷却至室温后，以1N盐酸水解该混合物，并以乙醚萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(218 mg)。
步骤 3 ：向经搅拌的2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(458 mg，1.51 mmol)的以四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化锂(190 mg，4.529 mmol)。使该反应混合物回流15小时，随后将其冷却至室温，以乙酸酸化至pH为3至4。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(218 mg)，产率为52%。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(41 mg，0.148 mmol)及(6-环丙基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲胺(35 mg，0.148 mmol)的二氧六环溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(43 mg，0.222 mmol)、1-羟基苯并三唑(30 mg，0.222 mmol)及三乙胺(0.05 mL，0.37 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-((6-环丙基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(实施例 20) (38 mg)，产率为52%。
实施例 21 的合成 :
N-((5-叔丁基-3'-甲基联苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺
步骤 1 ：于0˚C，向经搅拌的(4-溴代-2-氟苯基)甲胺(5.834 g，28.592 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(4.2 mL，54.325 mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，随后以二氯甲烷稀释。以水清洗该混合物。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-溴代-2-氟苄基)甲磺酰胺(7.597 g，93%)。
步骤 2 ：向经搅拌的N-(4-溴代-2-氟苄基)甲磺酰胺(2.94 g，10.421 mmol)溶液中，添加2-氯丙酸乙酯(1.725 mL)、锰(1.145 g)及(2,2’-联吡啶)镍(II)-二溴化物(273 mg，mmol)，并添加三氟乙酸(2滴)。将该反应混合物于60˚C搅拌36小时。待其冷却至室温后，以1N盐酸水解该混合物，并以乙醚萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(218 mg)。
步骤 3 ：向经搅拌的2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-丙酸乙基酯(458 mg，1.51 mmol)的四氢呋喃及水(1:1)共溶剂溶液中，添加氢氧化锂(190 mg，4.529 mmol)。使该反应混合物回流15小时，随后将其冷却至室温，并以乙酸酸化至pH为3至4。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(218 mg，52%)。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(66 mg，0.18 mmol)及(5-叔丁基-3'-甲基联苯-2-基)甲胺(113 mg，0.119 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(52 mg，0.270 mmol)、1-羟基苯并三唑(36 mg，0.27 mmol)及三乙胺(0.063 mL，0.45 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-((5-叔丁基-3'-甲基联苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(实施例 21) (74 mg)，产率为81%。
1H NMR (300 MHz，CD3OD)：7.35 (m，2H，Ar)；7.12 (m，8H，Ar)；4.28 (s，2H，CH2)；4.20 (s，2H，CH2)；3.61 (q，1H)；2.85 (s，3H，甲磺酰基)；2.33 (s，3H，甲基)；1.37 (d，3H，J = 7.14 Hz，甲基)；1.30 (s，9H，t-Bu)。
实施例 22 的合成 :
2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 至 3 ：根据实施例 21 。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(51 mg，0.185 mmol)及(3'-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲胺(60 mg，0.222 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(53 mg，0.2775 mmol)、1-羟基苯并三唑(38 mg，0.270 mmol)及三乙胺(0.06 mL，0.4625 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)丙酰胺(实施例 22) (81 mg)，其生产率为84%。
实施例 23 的合成 :
N-((6-叔丁基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺
步骤 1 至 3 ：根据实施例 21 。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(82 mg，0.297 mmol)及(6-叔丁基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲胺(76 mg，0.297 mmol)d 乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(85 mg，0.445 mmol)、1-羟基苯并三唑(60 mg，0.445 mmol)及三乙胺(0.1 mL，0.742 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-((6-叔丁基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺(实施例 23) (122 mg)；产率为80%。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)：7.5 (d, 1H, J=8.04 Hz, Ar); 7.26 (m, 6H, At); 6.97 (m, 2H, Ar); 5.43 (t, 1H, NH); 4.62 (t, 1H, NH); 4.44 (t, 2H, CH2); 4.34 (d, 2H, CH2); 3.42 (q, 1H, CH); 2.84 (s, 3H, 甲磺酰基); 2.38 (s, 3H, 甲基); 1.43 (d, 3H, CH3); 1.36(s, 9H, t-Bu)。
实施例 24 的合成：
2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：使2-氯-6-(三氟甲基)烟腈(3 g，14.56 mmol)溶于甲苯(70 mL)及乙醇(14 mL)中。添加间甲苯基硼酸(2.969 g，21.814 mmol)、碳酸钠水溶液(2 M，14 mL)及四(三苯膦基)钯(1.684 g，1.456 mmol)。以氮气吹洗该混合物，并于微波条件(7巴)下，于100℃搅拌2小时。将经浓缩的反应混合物冷却，以乙酸乙酯(200 mL)萃取，使其通过硅藻土(9:1的环己烷/乙酸乙酯，2 x 1 L)，并真空浓缩，获得2-间甲苯基-6-(三氟甲基)烟腈(1.87 g，49%)。
步骤 2 ：使2-间甲苯基-6-(三氟甲基)烟腈(1.87 g，7.159 mmol)溶于2M的甲醇胺溶液(286 mL，0.025 mmol/mL)，并以氢气立方体(H-cube)装置(10巴，80℃，1 mL/ min，0.25 mol/L)进行氢化。真空去除溶剂后，得到白色固体状的(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(1.787 g，94%)。重复该反应步骤，获得3.61 g总量的(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺。
步骤 3 ：向经搅拌的(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(3.5 g，13.143 mmol)及2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酸(5.415 g，19.715 mmol)的四氢呋喃(102 mL)溶液中，添加1-羟基苯并三唑水合物(1.834 mL，13.143 mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(4.213 g，13.143 mmol)及N-二异丙基乙胺(6.676 mL，39.429 mmol)。将该反应混合物搅拌48小时。在减压下浓缩该反应混合物，并以柱层析(硅胶：100至200筛孔，洗脱液：2:1的乙酸乙酯/环己烷)纯化所得的固体，获得白色固体(2.65 mg，32%)。
示例性化合物 15以类似实施例 24的方法制备。
实施例 25 及 26 的合成 :
(S)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺及
(R)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
对映体分离：将2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 24)经对映体高效液相层析(HPLC)分离。对映体高效液相层析以5 µM、250 x 20 mm的对映体色谱柱AD-H进行，以JASCO UV-1575波长紫外线检测仪检测。移动相为正己烷/乙醇(7:3，v/v)，其流动速率于25℃为19 mL/ min。2.65 g的实施例24通过70次分离被分离，各次分离为40 mg的外消旋母体化合物。收集与各色谱波峰相应的洗脱液部分，并蒸发，获得纯(S)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 25) (972 mg)及((R)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 26) (1.07 g)。
实施例 27 的合成 :
N-(2-氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺
步骤 1 ：向经搅拌的2-氟-1-甲基-4-硝基苯(1 g，6.446 mmol)的四氯化碳溶液中，添加过氧化苯甲酰(497 mg，1.2847 mmol)及N-溴代琥珀酰亚胺(1.377 g，7.736 mmol)。使该反应混合物于室温回流18小时，然后冷却至室温。以乙酸乙酯溶解该混合物，随后以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液，以获得粗制状态的1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯) (1.335 g)。
步骤 2 ：向经搅拌的粗制1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯) (1.335 g，5.705 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加苯邻二甲酰亚胺钾(2.324 g，12.55 mmol)。将该反应混合物搅拌18小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(2-氟-4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.229 g，88%)。
步骤 3 ：向经搅拌的2-(2-氟-4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(500 mg，1.665 mmol)的四氢呋喃溶液中，添加肼一水合物(333 mg，6.661 mmol)及对甲苯磺酸单水合物(29 mg，0.167 mmol)。使该反应混合物回流6小时，随后将其冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。以水及盐水清洗该混合物。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(194 mg，68%)。
步骤 4 ：向经搅拌的冷却至0˚C的(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(194 mg，1.140 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(248 mg，2.166 mmol)。将所产生的反应混合物于室温搅拌1小时。以二氯甲烷溶解该混合物，并以1N的氯化氢清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(2-氟-4-硝基苄基)甲磺酰胺(250 mg)；产率为88%。
步骤 5 ：向经搅拌的N-(2-氟-4-硝基苄基)甲磺酰胺(250 mg，1.007 mmol)的以四氢呋喃及乙醇作为共溶剂的溶液中，添加10%的钯碳(25 mg)。以氢气气球(H2 (gas) balloon)对该混合物充气。将所产生的混合物搅拌15小时，随后通过用硅藻土过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-氨基-2-氟苄基)甲磺酰胺(190 mg)；产率为86%。
步骤 6 ：向经搅拌的N-(4-氨基-2-氟苄基)甲磺酰胺(190mg，0.871 mmol)的以四氢呋喃及乙腈作为共溶剂的溶液中，添加氯甲酸苯酯(0.115 ml，0.914 mmol)及吡啶(0.084 ml，1.045 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌1小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(250 mg)；产率为85%。
步骤 7 ：向经搅拌的3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(67 mg，0.198 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(53 mg，0.198 mmol)的乙腈溶液中，添加4-二甲基氨基吡啶(24 mg，0.198 mmol)。将该反应混合物于50˚C搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(2-氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺(实施例 27) (72 mg)；产率为72%。
实施例 77 的合成 :
2-(3-氯-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：向经搅拌的2-(3-氯-4-羟苯基)乙酸(3 g，16.078 mmol)的甲醇(35 mL)溶液中，添加硫酸(0.3 mL)。使该反应混合物回流15小时，并将其冷却至室温。将溶剂蒸发。以乙酸乙酯溶解残留物，并以碳酸氢钠提取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-羟苯基)乙酸甲基酯(3.557 g)；产率为99%。
步骤 2 ：于0˚C，向经搅拌的2-(3-氯-4-羟苯基)乙酸甲基酯(3.557 g，17.73 mmol)及三甲胺(2.5 mL，17.73 mmol)的二氯甲烷溶液中，逐滴添加三氟甲磺酸酐(3 mL，17.73 mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。以二氯甲烷萃取残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)乙酸甲基酯(5.15 g，87%)。
步骤 3 ：向经搅拌的2-(3-氯-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基)乙酸甲基酯(4.419 g，13.283 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加氰化锌(1.6 g，13.681 mmol)及四(三苯膦基)钯 (1.5 g，1.3283 mmol)。将该反应混合物于80˚C搅拌34小时，随后将其冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。以硅藻土垫过滤该混合物。将滤液以乙酸乙酯溶解，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-氰基苯基)乙酸甲基酯(1.044 g，37%)。
步骤 4 ：于0˚C，向经搅拌的2-(3-氯-4-氰基苯基)乙酸甲基酯(931 mg，4.441 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加60%的氢化钠(178 mg，4.441 mmol)及碘甲烷(0.3 mL，4.441 mmol)。将该反应混合物于0˚C搅拌1小时，随后用水稀释。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-氰基苯基)丙酸甲基酯(642 mg，65%)。
步骤 5 ：向经搅拌的甲基2-(3-氯-4-氰基苯基)丙酸甲基酯(642 mg，2.87 mmol)的以四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化钠(287 mg，7.175 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时，随后以乙酸将其酸化至pH为3至4。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-氰基苯基)丙酸(665 mg)；产率为99%。
步骤 6 ：向经搅拌的2-(3-氯-4-氰基苯基)丙酸(95 mg，0.454 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(121 mg，0.454 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(131 mg，0.681 mmol)、1-羟基苯并三唑(92 mg，0.681 mmol)及三乙胺(0.16 mL，1.135 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(182 mg)；产率为88%。
步骤 7 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(182 mg，0.397 mmol)的甲醇溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(173 mg，0.794 mmol)及NiCl2∙6H2O (9 mg，0.0397 mmol)。随后小量地分次添加硼氢化钠(105 mg，2.779 mmol)。使所得的反应混合物回温至室温，并将其搅拌1小时。于该混合物中添加二乙烯三胺(0.04 mL，0.397 mmol)。将该混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发。以乙酸乙酯溶解残留物，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-氯-4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺)丙-2-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(132 mg)；产率为59%。
步骤 8 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-氯-4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺)丙-2-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(132 mg，0.234 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中，添加三氟乙酸(2 ml)。将所产生的反应混合物于0˚C搅拌1小时，再于室温搅拌1小时，随后以碳酸氢钠溶液将其碱化至pH为8至9。以硅藻土垫过滤该混合物。使滤液溶于二氯甲烷，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(氨基甲基)-3-氯苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶)-3-基)甲基)丙酰胺(90 mg)；产率为83%。
步骤 9 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-(4-(氨基甲基)-3-氯苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(90 mg，0.195 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(90 mg)。将所产生的反应混合物于室温搅拌15小时。以二氯甲烷溶解该混合物，并以1N的氯化氢清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-氯-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 77)(87 mg)；产率为83%。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)：7.77 (d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.58 (d，1H J=8.07 Hz，Ar)；7.39 (d，1H，J=7.86 Hz，Ar)；7.28 (m，4H，Ar)；7.13 (m，2H，Ar)；5.59 (t，1H，NH)；4.82 (t，1H，NH)；4.47 (d，2H，J=6.03 Hz，CH2)；4.37 (d，2H，J=6.39，CH2)；3.44 (q，1H，CH)；2.88 (s，3H，甲磺酰基)；2.38 (s，3H，甲基)；1.44 (d，3H，J=7.14 Hz，CH3)。
实施例 78 的合成 :
2-(3-甲氧基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：向经搅拌的1-甲氧基-2-硝基苯(3 g，19.59 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加叔丁醇钾(8.792 g，78.36 mmol)及2-氯丙酸乙酯(2.5 ml，19.59 mmol)，同时将温度维持于-30˚C以下。将该反应混合物于-30˚C搅拌5分钟，随后于该混合物中添加2-氯丙酸乙酯(0.25 mL，1.959 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌10分钟。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙酸乙基酯(683 mg)；产率为14%。
步骤 2 ：向经搅拌的2-(3-甲氧基-4-硝基苯基)丙酸乙基酯(683 mg，2.697 mmol)的以四氢呋喃及乙醇作为共溶剂的溶液中，添加10%的钯碳(70 mg)。以氢气气球对该混合物充气。将所产生的混合物搅拌15小时，随后以硅藻土过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(447 mg)，产率为74%。
步骤 3 ：向经搅拌的2-(4-氨基-3-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(447 mg，2.002 mmol)的乙腈及水溶液中，添加对甲苯磺酸单水合物(1.142 g，6.006 mmol)、亚硝酸钠(276 mg，4.004 mmol)及碘化钾(831 mg，5.005 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌4小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-碘代-3-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(468 mg)；产率为70%。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(4-碘代-3-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(626 mg，1.873 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加氰化锌(227 mg，1.929 mmol)及四(三苯膦基)钯 (216 mg，0.1873 mmol)。将该反应混合物于120˚C搅拌36小时，随后将其冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。以硅藻土垫过滤该混合物。以乙酸乙酯溶解滤液，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得乙基2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(222 mg)；产率为51%。
步骤 5 ：向经搅拌的2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸乙基酯(222 mg，0.952 mmol)的以四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化钠(95 mg，2.38 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时，随后以乙酸将其酸化至pH为3至4。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸(188 mg)；产率为96%。
步骤 6 ：向经搅拌的2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸(112 mg，0.545 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(145 mg，0.546 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(157 mg，0.819 mmol)、N-羟基苯并三唑(111 mg，0.819 mmol)及三乙胺(0.19 mL，1.36 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(222 mg)；产率为90%。
步骤 7 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(222 mg，0.49 mmol)的甲醇溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(220 mg，0.98 mmol)及NiCl2∙6H2O (12 mg，0.05 mmol)。随后小量地分次添加氢硼化钠(130 mg，3.43 mmol)。使所产生的反应混合物加热至室温，并将其搅拌1小时。于该混合物中添加二乙烯三胺(0.05 mL，0.49 mmol)。将该混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发。以乙酸乙酯溶解残留物，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-甲氧基-4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(161 mg)；产率为59%。
步骤 8 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-甲氧基-4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(161 mg，0.29 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中，添加三氟乙酸(2 mL)。将所产生的反应混合物于0˚C搅拌2小时，再于室温搅拌2小时，随后以碳酸氢钠水溶液将其碱化至pH为8至9。以硅藻土垫过滤该混合物。以二氯甲烷溶解滤液，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(氨基甲基)-3-甲氧基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(151 mg)；产率为99%。
步骤 9 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-(4-(氨基甲基)-3-甲氧基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(151 mg，0.33 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(151 mg)。将所产生的反应混合物于室温搅拌15小时。以二氯甲烷溶解该混合物，并以1N的氯化氢清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-甲氧基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 78) (38 mg)；产率为22%。
1H NMR (300 MHz，CDCl3)：7.76 (d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.57 (d，1H，J=8.04 Hz，Ar)；7.24 (m，5H，Ar)；6.76 (d，2H，Ar)；5.57 (t，1H，NH)；4.85 (t，1H，NH)；4.45 (d，2H，CH2)；4.26 (d，2H，CH2)；3.81 (s，3H，甲氧基)；3.49 (q，1H，CH)；2.81 (s，3H，甲磺酰基)；2.37 (s，3H，甲基)；1.47 (d，3H，CH3)。
实施例 81 的合成 :
N-(2-甲基-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺
步骤 1 ：向经搅拌的2-甲基-4-硝基苯胺(500 mg，3.286 mmol)的乙腈及水溶液中，添加对甲苯磺酸单水合物(1.875 g，9.858 mmol)、亚硝酸钠(453 mg，6.572 mmol)及碘化钾(1.363 g，8.215 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌4小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得1-碘代-2-甲基-4-硝基苯(812 mg，94 %)。
步骤 2 ：向经搅拌的1-碘代-2-甲基-4-硝基苯(812 mg，3.087 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加氰化锌(544 mg，4.63 mmol)及四(三苯膦基)钯 (713 mg，0.6174 mmol)。将该反应混合物于120˚C搅拌24小时，随后将其冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。以硅藻土垫过滤该混合物。以乙酸乙酯溶解滤液，并以碳酸氢钠萃取。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-甲基-4-硝基苯甲腈(407 mg，81%)。
步骤 3 ：向经搅拌的2-甲基-4-硝基苯甲腈(407 mg，2.510 mmol)的四氢呋喃溶液中，添加于四氢呋喃(2.1 mL)中的2M BH3∙SMe2。将该反应混合物于70˚C搅拌15小时。将该混合物冷却至室温，随后用水猝灭。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得(2-甲基-4-硝基苯基)甲胺(178 mg，43%)。
步骤 4 ：向经搅拌的冷却至0˚C的(2-甲基-4-硝基苯基)甲胺(178 mg，1.071 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰胺(0.16 mL，2.0349 mmol)。将所得的反应混合物搅拌2小时。以二氯甲烷溶解该混合物，并以1N的氯化氢清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(2-甲基-4-硝基苄基)甲磺酰胺(100 mg，38%)。
步骤 5 ：向经搅拌的N-(2-甲基-4-硝基苄基)甲磺酰胺(100 mg，0.409 mmol)的以四氢呋喃及乙醇作为共溶剂的溶液中，添加10%的钯碳(40 mg)。以氢气气球对该混合物充气。将所得的混合物搅拌24小时，随后以硅藻土将其过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-氨基-2-甲基苄基)甲磺酰胺(61 mg)；产率为70%。
步骤 6 ：向经搅拌、溶于以四氢呋喃及乙腈作为共溶剂的N-(4-氨基-2-甲基苄基)甲磺酰胺(61 mg，0.285 mmol)溶液中，添加氯甲酸苯酯(0.04 mL，0.299 mmol)及吡啶(0.03 mL，0.342 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌3小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(93 mg，98%)。
步骤 7 ：向经搅拌的3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)-苯基氨基甲酸苯酯(46 mg，0.137 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(36 mg，0.137 mmol)的乙腈溶液中，添加4-二甲基氨基吡啶(17 mg，0.137 mmol)。将该反应混合物于50˚C搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(2-甲基-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺(实施例 81) (61 mg)；产率为88%。
1H NMR (300 MHz，DMSO)：8.66 (s，1H)；8.07 (d，1H，J=8.43 Hz，Ar)；7.91 (d，1H，J=8.07 Hz，Ar)；7.27 (m，8H，Ar)；6.75 (t，1H，NH)；4.37 (d，2H，CH2)；4.03 (d，2H，CH2)；2.83 (s，3H，甲磺酰基)；2.40 (s，3H，甲基)；2.23 (s，3H，甲基)。
实施例 82 的合成 :
N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺酰胺
步骤 1 ：于室温下，向(4-硝基苯基)甲醇(2 g，13.06 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中，缓慢地添加甲烷磺酰氯(1.21 mL，15.67 mmol)。将该反应混合物以80℃加热4小时。TLC显示起始原料被完全消耗。使该反应混合物冷却至室温。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以水及盐水清洗。将萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得甲磺酸4-硝基苄基酯(2.2 g，72%)。
步骤 2 ：向4-硝基苄基甲磺酸盐(2.2 g，9.51 mmol)的二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中，添加苯邻二甲酰亚胺钾(1.9 g，10.50 mmol)，并于室温搅拌过夜。TLC显示起始原料被完全消耗。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以水及盐水清洗。将萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。通过结晶作用纯化该粗产物，获得2-(4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.6 g，60%)。
步骤 3 ：将2-(4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.6 g，5.67 mmol)溶解于四氢呋喃(8 mL)中。于该溶液添加肼一水合物(1.7 mL，22.675 mmol)及对甲苯磺酸单水合物(108 mg，0.57 mmol)。使其回流6小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以水及盐水清洗。将萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得(4-硝基苯基)甲胺(715 mg，83%)。
步骤 4 ：将(4-硝基苯基)甲胺(715 mg，4.7 mmol)溶于吡啶(4 mL)。向该反应混合物中添加乙烷磺酰氯(0.58 mL，6.11 mmol)，并于室温搅拌1小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以1N盐酸稀释该混合物，并以乙酸乙酯萃取。将萃取物以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-硝基苄基)乙基磺酰胺(776 mg，68%)。
步骤 5 ：将N-(4-硝基苄基)乙基磺酰胺(776 mg，3.18 mmol)溶于甲醇及四氢呋喃(1:1，35 mL)。向该溶液中添加10%的钯碳(264 mg，3当量)。于氢气下将所产生的混合物于室温搅拌过夜。TLC显示起始原料被完全消耗。通过硅藻土床过滤该混合物，并于减低的压力下浓缩滤液。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-氨基苄基)乙基磺酰胺(504 mg，74%)。
步骤 6 ：将N-(4-氨基苄基)乙基磺酰胺(504 mg，2.35 mmol)溶于乙腈(3 mL)及四氢呋喃(4 mL)。向该反应混合物中添加吡啶(0.23 mL，2.78 mmol)及氯甲酸苯酯(0.31 mL，2.43 mmol)，并于氮气气氛下，将其于室温搅拌3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水清洗有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得4-(乙基亚磺酰氨基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(697 mg，87%)。
步骤 7 ：于室温下，向4-(乙基亚磺酰氨基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(74 mg，0.22 mmol)的乙腈(3 mL)溶液中，添加4-二甲基氨基吡啶(27 mg，0.22 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(59 mg，0.22 mmol)。将该反应混合物以50℃加热15小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水清洗有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减低的压力下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺酰胺(实施例 82) (50 mg，45 %)。
实施例 83 的合成 :
2-(4-(乙基磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：将(4-溴代-2-氟苯基)甲胺(924 mg，4.53 mmol)溶于吡啶，并于0℃，向该溶液中添加乙烷磺酰氯(0.82 mL，8.60 mmol)。将该混合物于0℃搅拌1小时。随后，以1N盐酸猝灭该混合物，并以乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥、将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得纯形式的N-(4-溴代-2-氟苄基)-乙烷磺酰胺(1.06 g，79%)。
步骤 2 ：向N-(4-溴代-2-氟苄基)乙烷磺酰胺(305 mg，1.03 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加锰(113 mg，2.06 mmol)、(2,2’-联吡啶)镍(II)-二溴化物(27 mg，0.07 mmol)、2-氯丙酸乙酯(0.17 mL，1.34 mmol)；随后添加三氟乙酸(0.002 mL，0.028 mmol)。将该混合物于65℃搅拌24小时。以浓盐酸(7滴)猝灭该反应混合物。随后以乙醚萃取，以硫酸镁干燥，并于真空状态将溶剂蒸发。经柱层析纯化，获得纯形式的2-(4-(乙基亚磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙基酯(65 mg，20%)。
步骤 3 ：于室温下，向2-(4-(乙基亚磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸乙基酯(60 mg，0.189 mmol)的以四氢呋喃及水作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化钠(19 mg)。将该混合物搅拌过夜，以乙酸乙酯萃取，以硫酸镁干燥，并于真空状态将溶剂蒸发。经柱层析纯化，获得2-(4-(乙基亚磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸(55 mg)。
步骤 4 ：将2-(4-(乙基亚磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)丙酸(60 mg，0.207 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(61 mg，0.228 mmol)以1,4-二氧六环溶解并混合，随后添加N-羟基苯并三唑(42 mg，0.311 mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(60 mg，0.311 mmol)及三乙胺(0.07 mL，0.518 mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，随后用水猝灭，并以乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得纯形式的2-(4-(乙基亚磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 83) (52 mg，47 %)。
1H- NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 7.75 (d，1 H，J=6.40 Hz，Ar-H)；7.57 (d，1 H，J=6.36 Hz，Ar-H)；7.31 (m，2 H，Ar-H)；7.21 (m，2 H，Ar-H)；7.15 (d，1 H，J=5.92 Hz，Ar-H)；6.95 (m，2 H，Ar-H)；5.50 (m，1 H，酰胺-NH)；4.46 (m，3 H，酰胺-NH，Ar-CH2)；4.30 (d，2 H，J=5.04 Hz，Ar-CH2)；3.45 (q，1 H，J=5.68 Hz，酰胺-α-H)；2.97 (q，2 H，J=5.92 Hz，乙基磺酰-2H)；2.37 (s，1 H，Ar-CH3)；1.43 (d，3 H，J=5.68 Hz，酰胺-3H)；1.30 (t，3 H，J=5.88 Hz乙基磺酰-3H)。
实施例 84 的合成 :
1-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}脲
步骤 1 ：将N-溴代琥珀酰亚胺(1.51 g，8.509 mmol)加至1-甲基-4-硝基苯(1.2 g，7.735 mmol)的四氯化碳溶液中。于室温下，于该混合物中添加70%的过氧化苯甲酰(催化剂，120 mg)。使混合物回流。24小时后，以乙酸乙酯萃取该混合物，并以硫酸镁干燥。将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得1-(溴代甲基)-4-硝基苯。
步骤 2 ：向1-(溴代甲基)-4-硝基苯(1.1 g, 4.69 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加苯邻二甲酰亚胺钾(1.9 g，10.314 mmol)。使该混合物反应过夜，以乙酸乙酯萃取，并以盐水(3 x 20 mL)清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得2-(4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.6 g，99%)。
步骤 3 ：向四氢呋喃的2-(4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.6 g，5.33 mmol)溶液中，添加肼一水合物(4当量)。使该混合物回流6小时。待其冷却至室温后，以碳酸氢钾处理该混合物至pH 12至13；以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得(4-硝基苯基)甲胺(592 mg，65%)。
步骤 4 ：将氯磺酰异氰酸酯(0.063 mL)及叔丁醇(0.07 mL)于二氯甲烷中混合。10分钟后，于50℃添加(4-硝基苯基)甲胺(100 mg，0.657 mmol)的二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，将该混合物冷却至室温，并添加三乙胺(0.11 mL)。将该混合物搅拌3小时，以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得N-(4-硝基苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(112 mg，51%)。
步骤 5 ：将10%的钯碳(7 mg)加至在乙醇及四氢呋喃中的、并以氢气充气的N-(4-硝基苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(65 mg)溶液中。将该反应混合物搅拌6小时后，用硅藻土过滤该混合物，并于真空状态下蒸发，获得N-(4-氨基苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(58 mg，98%)。
步骤 6 ：将N-(4-氨基苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(86 mg，0.285 mmol)溶于四氢呋喃/乙腈(1:1混合)。添加吡啶(0.03 mL，0.342 mmol)，随后于0℃添加氯甲酸苯酯(0.04 mL，0.3 mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌30分钟。以乙酸乙酯萃取该反应混合物，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得N-[4-[[(叔丁氧羰基-氨磺酰基)氨基]-甲基]-苯基]-氨基甲酸苯酯(59 mg，49%)。
步骤 7 ：将N-[4-[[(叔丁氧羰基-氨磺酰基)氨基]-甲基]-苯基]-氨基甲酸苯酯(100 mg，0.237 mmol)溶于乙腈中，并向该溶液中添加(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(63 mg，0.237 mmol)及4-二甲基氨基吡啶(29 mg)。将该反应混合物于50℃搅拌过夜。将该反应混合物以乙酸乙酯萃取，以盐水清洗，并以硫酸镁干燥。将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化后，即可获得N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(50 mg，60%)。
步骤 8 ：于0℃，向N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(60 mg，0.101 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中，添加三氟乙酸(2 mL)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌2小时。以碳酸氢钠将其中和至pH呈7至8后，以乙酸乙酯萃取该混合物，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得纯形式的1-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}脲(实施例 84) (35 mg，70%)。
实施例 85 的合成 :
2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 0 ( 中间产物 A) ：向叔丁醇(1当量)的无水二氯甲烷的冷溶液中，逐滴添加1当量的氯磺酰异氰酸酯。随后添加二甲基氨基吡啶(2当量)。将该混合物于室温搅拌3小时。以二氯甲烷萃取有机层，并以水清洗。以柱层析纯化后，即获得无色粉状的N-(1-(N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)吡啶-4(1H)-亚基)-N-甲基甲铵(anaminium) (A)。
步骤 1 ：于0˚C，向2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸的甲醇溶液中，添加亚硫酰氯(2.5当量)，并将其移放至冰浴中。将该反应混合物于室温搅拌。2小时后，经硫酸镁干燥，将溶剂蒸发，并以柱层析(乙酸乙酯-己烷)纯化，获得2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸甲基酯。
步骤 2 ：将10%的钯碳加至2-(3-氟-4-硝基苯基)丙酸甲基酯的甲醇溶液中，并将该混合物以氢气(g)充气。将该反应混合物搅拌6小时后，用装填硅藻土的过滤器过滤该混合物，并以柱层析纯化，获得甲基2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸甲基酯。
步骤 3 ：将p-TsOH H2O (3当量)的乙腈溶液加至2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸甲基酯(1当量)的乙腈溶液中。将所产生的胺盐悬浮液冷却至10至15℃，并向其中缓慢地添加亚硝酸钠(2当量)及碘化钾(2.5当量)的水溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，随后使其回温至20℃，并搅拌至起始原料被完全消耗。于4小时后添加水、碳酸氢钠(直至pH为9至10)，并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水清洗，以硫酸镁干燥，并真空浓缩。以使用乙酸乙酯-己烷作为溶剂系统的硅胶柱纯化残留物，获得2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸甲基酯。
步骤 4 ：将2-(3-氟-4-碘苯基)丙酸甲基酯、四(三苯膦基)钯(0)及氰化锌置放于二甲基甲酰胺中，并以氮气充气。将该反应混合物于120˚C搅拌15小时，随后将其冷却至室温。用装填硅藻土的过滤器过滤该反应混合物，并以乙酸乙酯清洗。将溶剂浓缩后，以使用乙酸乙酯-己烷作为溶剂系统的硅胶柱纯化残留物，获得2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸甲基酯。
步骤 5 ：向2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸甲基酯的四氢呋喃及水(1:1)的溶液中，添加氢氧化钠(2.5当量)，并于室温搅拌。15小时后，以乙酸将该反应混合物酸化至pH为2至3。以二氯甲烷及水萃取酸。将有机层以水清洗，以硫酸镁干燥，并真空浓缩。以柱层析(二氯甲烷:甲醇=10：1)纯化产物，获得2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸。
步骤 6 ：将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(1.5当量)、1-羟基苯并三唑(1.5当量)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(1当量)逐滴加至2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸(5当量)的三乙胺(2.5当量)溶液中。将该反应混合物于室温搅拌过夜。用水猝灭该反应，并以乙酸乙酯萃取。将有机层萃取物以硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，以柱层析(乙酸乙酯:己烷)纯化，获得2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺。
步骤 7 ：于15分钟内，将氯化镍(II)六水合物(1当量)及2-(4-氰基-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺在无水乙醇中搅拌，使其活化。向其中添加氢化硼钠(7当量)，并将该混合物搅拌2小时。于该反应中添加硅藻土，用装填硅藻土的过滤器过滤该混合物，并以乙醇清洗。于浓缩后，将该反应混合物纯化，获得2-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺。
步骤 9 ：将2-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺及中间体(A)溶于二氯甲烷，并逐滴添加三乙胺(0.1当量)。将该反应物于室温搅拌15小时，并用水猝灭。以二氯甲烷萃取有机层并浓缩。将其纯化后，即获得N-(2-氟-4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤 10 ：将三氟乙酸(12 mL)加至溶于二氯甲烷的叔丁基N-(2-氟-4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸酯溶液中，并于室温搅拌4小时。于该混合物中滴入水，并以二氯甲烷萃取有机化合物。于浓缩后，将该混合物纯化，获得2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 85)。
实施例 86 的合成 :
1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲
步骤 1 ：将N-溴代琥珀酰亚胺(1.27 g，7.09 mmol)加至2-氟-1-甲基-4-硝基苯(1 g，6.446 mmol)的四氯化碳溶液中。于室温下，于该混合物中添加70%的过氧化苯甲酰(催化剂，150 mg)。使该混合物回流24小时，以乙酸乙酯萃取，并以硫酸镁干燥。将乙酸乙酯蒸发后，以柱层析纯化粗制化合物，获得1-(溴代甲基)-2-氟-4-硝基苯(1.05 g，69%)。
步骤 2 ：向1-(溴代甲基)-2-氟-4-硝基苯(1.05 g，4.48 mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，添加邻苯二甲酰亚胺钾(1.8 g，9.852 mmol)。使该混合物反应过夜。随后以乙酸乙酯萃取，并以盐水(3 x 20 mL)清洗。以硫酸镁干燥后，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得2-(2-氟-4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.35 g，99%)。
步骤 3 ：向2-(2-氟-4-硝基苄基)异吲哚-1,3-二酮(1.35 g，4.48 mmol)的四氢呋喃溶液中，添加65%的肼一水合物(1.3 mL，4当量)。使该混合物回流6小时。起始原料被完全消耗后，将该混合物冷却至室温，并以碳酸氢钾处理，使pH呈12至13。随后以乙酸乙酯萃取，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(316 mg，41%)。
步骤 4 ：将氯磺酰异氰酸酯(0.1 mL)及叔丁醇(0.12 mL)于二氯甲烷中混合。10分钟后，于50℃添加(2-氟-4-硝基苯基)甲胺(200 mg，1.176 mmol)的二氯甲烷溶液。搅拌30分钟后，使该混合物冷却至室温，并添加三乙胺(0.11 mL)。于室温搅拌3小时后，以乙酸乙酯萃取该混合物，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得N-(2-氟-4-硝基苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(139 mg，34 %)。
步骤 5 ：将10%的钯碳(42 mg)加至N-(2-氟-4-硝基苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(135 mg)的乙醇及四氢呋喃溶液中。将该混合物以氢气充气，并搅拌6小时。以硅藻土过滤该反应混合物，并将其于真空状态蒸发，获得N-(4-氨基-2-氟苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(127 mg，99%)。
步骤 6 ：将N-(4-氨基-2-氟苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(127 mg，0.398 mmol)溶于四氢呋喃/乙腈。添加吡啶(0.04 mL，0.478 mmol)，随后于0℃添加氯甲酸苯酯(0.05 mL，0.418 mmol)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，随后将其加温至室温，并搅拌30分钟。以乙酸乙酯萃取该反应混合物，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得2-(N-(2-氟-4-(苯氧基羰基氨基)苄基)氨磺酰基-氨基甲酰氧基)-2-甲基丙-1-基(propan-1-ylium) (160 mg，91%)。
步骤 7 ：将2-(N-(2-氟-4-(甲酰胺基)苄基)氨磺酰基丙烯酸氨基甲酰氧酯)-2-甲基丙-1-基(100 mg，0.225 mmol)溶于乙腈。向该溶液中添加(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(60 mg，0.225 mmol)及4-二甲基氨基吡啶(27 mg)。将该反应混合物于50℃搅拌过夜。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得N-(2-氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(70 mg，51%)。
步骤 8 ：于0℃，向N-(2-氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(100 mg，0.164 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中，添加三氟乙酸(2mL)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌2小时。以碳酸氢钠将该混合物中和至pH呈7至8，并以乙酸乙酯萃取，以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲(实施例 86) (72 mg，86%)。
实施例 88 的合成 :
2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 0 ( 中间产物 A) ：参照实施例 85。
步骤 1 ：向经搅拌的2-(4-溴苯基)乙酸(2 g，9.3 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中，添加硫酸(0.3 mL)。使该反应混合物回流过夜，并将其冷却至室温。将溶剂蒸发。以乙酸乙酯溶解残留物，并以碳酸氢钠将其中和。以水清洗有机层2次，随后以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-溴苯基)乙酸乙基酯(2.1 g)；产率为91%。
步骤 2 ：向经搅拌的2-(4-溴苯基)乙酸乙基酯(2.1 g，8.445 mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中，添加氰化锌(1.5 g，12.668 mmol)及四(三苯膦基)钯 (1.0 g，0.845 mmol)。使该反应混合物回流过夜，随后使其冷却至室温。以硅藻土垫过滤该混合物，并将滤液蒸发。以乙酸乙酯稀释残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，获得粗产物。以柱层析纯化该粗产物，获得2-(4-氰基苯基)乙酸乙基酯(0.8 g)；产率为49%。
步骤 3 ：于经搅拌、溶于无水二甲基甲酰胺的2-(4-氰基苯基)乙酸乙基酯(0.8 g，4.101 mmol)溶液中，添加60 %的氢化钠(180 mg，4.511 mol)；将其置于冰浴中10分钟后，添加碘甲烷。将该反应混合物搅拌1小时，用水猝灭，以乙酸乙酯萃取，并将其以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液。以柱层析纯化残留物，获得2-(4-氰基苯基)丙酸乙基酯(453 mg)；产率为48%。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(4-氰基苯基)丙酸乙基酯(453 mg，1.968 mmol)的以四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化钠(197 mg，4.919 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜，随后以乙酸酸化至pH呈3至4。以乙酸乙酯稀释残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以产率99%获得粗制2-(4-氰基苯基)丙酸(422 mg)。
步骤 5 ：向经搅拌的2-(4-氰基苯基)丙酸(148 mg，0.85 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(243 mg，1.27 mmol)、1-羟基苯并三唑(171 mg，1.27 mmol)、(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(247 mg，0.93 mmol)及三乙胺(0.29 mL，2.11 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-氰基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(311 mg)；产率为87%。
步骤 6 ：将经搅拌的2-(4-氰基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(305 mg，0.72 mmol)的乙醇溶液冷却至0˚C，向该溶液中添加NiCl2∙6H2O (17 mg，0.072 mmol)，并将其搅拌15分钟以上。随后小量地分次添加氢硼化钠(191 mg，5.04 mmol)。该反应为放热及起泡反应。使所得的反应混合物回温至室温，并将其搅拌2小时。以硅藻土垫过滤该混合物。将滤液浓缩并蒸发。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗，如果其不易被分离，可使用小量的1N盐酸及饱和的碳酸氢钠。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(167 mg)；产率为64%。
步骤 7 ：向经搅拌的2-(4-(氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(167 mg，0.39 mmol)的二氯甲烷溶液中，添加中间产物(A) (117 mg，0.39 mmol)及三乙胺(0.20 mL，0.56 mmol)，并将其搅拌过夜。将该反应混合物于室温搅拌过夜。以二氯甲烷稀释该混合物，并以水及盐水清洗，以硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发，并以柱层析纯化残留物，获得N-(4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(118 mg)；产率为50%。
步骤 8 ：将经搅拌的N-(4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(118 mg，0.19 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液以冰浴冷却，并添加三氟乙酸(4.0 mL)。将该反应混合物搅拌过夜。以二氯甲烷稀释该混合物，随后以碳酸氢钠及盐水清洗，以硫酸镁干燥并过滤。将滤液蒸发，并以柱层析纯化，获得2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 88) (79 mg)；产率为79%。
实施例 88 的合成 :
2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(大规模合成以便分离手性)
步骤 0 ( 中间产物 A) ：于0℃，将氯磺酰异氰酸酯(10 g，70.65 mmmol)加至叔丁醇(6.74mL，70.65 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中，并搅拌15分钟。向该反应混合物中添加二甲基氨基吡啶(8.63 g，70.63 mmol)，并将该反应混合物于室温搅拌1小时。该混合物分布于水(200 mL)与二氯甲烷(100 mL)之间。将有机层分离，并以二氯甲烷(100 mL)萃取水层。以水(4 x 200 mL)及盐水(500 mL)清洗合并的有机层，以硫酸钠干燥并浓缩。使用乙腈(130 mL)使粗制化合物再结晶，获得白色固体状的N-(1-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)吡啶-4(1H)-亚基)-N-甲基甲铵(A) (9.5 g，45%)。
步骤 1 ：于0℃，向2-(4-氰基苯基)乙酸乙基酯(4.0 g，21.14 mmmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中，添加悬浮于四氢呋喃(20 mL)的60%氢化钠(850 mg，21.14mmol)悬浮液，并将其搅拌30分钟。于0℃添加碘代甲烷(1.36 mL，21.14mmol)；随后将该反应混合物于室温搅拌4小时。以饱和的氯化铵溶液(20 mL)猝灭该反应混合物，用水(200 mL)稀释，并以乙酸乙酯(2 x 75 mL)萃取。以水(50 mL)及盐水(50 mL)清洗合并的有机层，以硫酸钠干燥并蒸发，获得粗产物；将其以柱层析(硅胶；60至120筛孔)纯化；以存在于石油醚的10%乙酸乙酯洗脱产物，获得无色液状的乙基2-(4-氰基苯基)丙酸乙基酯(3.2 g，75%)。
步骤 2 ：将20%的钯碳(1.2g)及二碳酸二叔丁酯(12.89 mL，57.97mmol)加至2-(4-氰基苯基)丙酸乙基酯(6.0 g，28.98 mmol)的乙醇(60 mL)溶液中，并将其于室温以60 psi氢化18小时。以硅藻土过滤该反应混合物，以甲醇(100 mL)清洗，并将其浓缩，获得灰白色固体状的2-(4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)丙酸乙基酯(6.0g，67%)。
步骤 3 ：于0℃，将三氟乙酸(6 mL)加至2-(4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)苯基)丙酸乙基酯(6.0 g，19.54 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中，并于室温搅拌4小时。使挥发物于较低压力蒸发，以饱和的碳酸氢钠将其碱化，并以乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。以水(100 mL)及盐水溶液(50 mL)清洗合并的有机层，以硫酸钠干燥，并将其浓缩，获得无色液状的2-(4-(氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(3.5 g，86%)。
步骤 4 ：于室温下，将N-(1-(叔丁氧羰基)氨磺酰基)吡啶-4(1H)-亚基)-N-甲基甲铵(A) (5.81 g，19.32 mmol)加至一悬浮于二氯甲烷(40 mL)的2-(4-(氨基甲基)苯基)丙酸乙基酯(4.0 g，19.32 mmol)悬浮液中，并搅拌16小时。将该反应混合物以水(100 mL)稀释，并以乙酸乙酯(2 x 75mL)萃取。以水(50 mL)及盐水(50 mL)清洗合并的有机层，以硫酸钠干燥，并将其浓缩，获得粗制化合物，以柱层析(硅胶；100至200筛孔)将其纯化。以存在于石油醚的20%乙酸乙酯洗脱该产物，获得淡黄色固体状的2-(4-((N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酸乙基酯(3.8 g，51%)。
步骤 5 ：于0℃，将在水(10 mL)中的氢氧化锂单水合物(826 mg，19.68 mmol)加至一溶于四氢呋喃 (30 mL)的2-(4-((N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酸乙基酯(3.8 g，9.84 mmol)溶液中，并于室温搅拌18小时。将挥发物蒸发；将残留物以水(50 mL)稀释，并以乙醚(2 x 20 mL)萃取。于0℃以乙酸酸化水层(pH约为5)，将固态沉淀物过滤，并于较低压力干燥，获得白色固体状的2-(4-((N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酸(2.3 g，56%)。
步骤 6 ：将2-(4-((N-(叔丁氧羰基)氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酸(269 mg，0.751 mmol)及(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(200 mg，0.751 mmol)溶于四氢呋喃(5.8 mL)并混合，随后添加N-羟基苯并三唑(103 mg，0.751 mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-yl)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(238 mg，0.751 mmol)及N-乙基二异丙胺(0.338 mL，2.25 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜，随后用水猝灭，并以乙酸乙酯萃取。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得纯形式的N-(4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(258 mg，57%)。
步骤 7 ：于室温下，向N-(4-(1-氧代-1-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氨基)丙-2-基)苄基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(250 mg，0.412 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中，添加三氟乙酸(0.2 mL)。将该混合物于室温搅拌12小时。以碳酸氢钠将该混合物中和至pH呈7至8，并以乙酸乙酯萃取，以盐水清洗。将其以硫酸镁干燥，将乙酸乙酯蒸发，并以柱层析纯化，获得2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 88) (138 mg，66 %)。
示例性化合物 89 至 96可以类似的方式，根据对实施例 18 、 19 、 25 及 26描述的手性分离的类似方式制备。
实施例 97 的合成 :
2-(3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺
步骤 1 ：于-30℃。向经搅拌的叔丁醇钾(2.05 g，18.3 mmol)的二甲基甲酰胺(10 mL)溶液中，缓慢地添加的1-甲基-2-硝基苯(1 g，7.29 mmol)及乙基-2-氯丙酸酯(0.98 mL，7.70 mmol)的混合物。将该反应混合物搅拌10分钟，并使其回温至室温。以乙酸乙酯溶解残留物，并以碳酸氢钠中和。以水清洗有机层2次，随后以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酸乙基酯(1.20 g)；产率为70%。
步骤 2 ：将2-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酸乙基酯(1.2 g，5.05 mmol)以甲醇及四氢呋喃(1:1，15 mL)溶解。向其中添加10%的钯碳(180 mg，10%)。于氢气下，将所得的混合物于室温搅拌3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。使该混合物通过硅藻土床，以将其过滤，并将滤液在减压下浓缩。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-氨基-3-甲基苯基)丙酸乙基酯(944 mg，90%)。
步骤 3 ：向经搅拌、溶于乙腈的2-(4-氨基-3-甲基苯基)丙酸乙基酯(944 mg，4.55 mmol)溶液中，缓慢地逐滴添加p-TsOH H2O(2.62 g，13.66 mmol)。使该反应混合物活化10分钟。随后逐滴添加溶于水的亚硝酸钠(629 mg，9.11 mmol)。将该混合物搅拌10分钟。随后缓慢地逐滴添加在水中的碘化钾(1.89 g，11.39 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌4小时。反应完成后，添加1M的氢氧化钠溶液以中和该反应；随后用乙酸乙酯及水进行后处理。以水清洗有机层2次，随后以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-碘代-3-甲基苯基)丙酸乙基酯(1.22 g)；产率为84%。
步骤 4 ：向经搅拌的2-(4-碘代-3-甲基苯基)丙酸乙基酯(1.22 g，5.34 mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中，添加氰化锌(645 mg，5.50 mmol)及四(三苯膦基)钯(617 mg，0.53 mmol)。使该反应混合物回流过夜，随后将其冷却至室温。使用硅藻土垫过滤该混合物，并将滤液蒸发。以乙酸乙酯稀释残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，获得粗产物。以柱层析纯化该粗产物，获得2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸乙基酯(1.05 g)获得；产率为90%。
步骤 5 ：向经搅拌的2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸乙基酯(1.05 g，4.82 mmol)的以四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的溶液中，添加氢氧化钠(482 mg，12.06 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜，随后以乙酸酸化至pH为3至4。以乙酸乙酯稀释残留物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以产率99%获得粗制2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸(1.1 g)。
步骤 6 ：向经搅拌的2-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸(100 mg，0.53 mmol)的乙腈溶液中，添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(152 mg，0.80 mmol)、1-羟基苯并三唑(107 mg，0.80 mmol)、(2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(155 mg，0.58 mmol)及三乙胺(0.18 mL，1.33 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释该混合物，并以水及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(152 mg)；产率为86%。
步骤 7 ：向经搅拌的冷却至0˚C的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(147 mg，0.34 mmol)的乙醇溶液中，添加NiCl2∙6H2O (80 mg，0.34 mmol)，并搅拌15分钟以上。随后小量地分次添加氢硼化钠(81 mg，2.35 mmol)。该反应为放热及起泡反应。使所得的反应混合物回温至室温，并搅拌2小时。用硅藻土垫过滤该混合物。将滤液浓缩并蒸发。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水清洗，如果其不易被分离，可使用小量的1N盐酸及饱和的碳酸氢钠。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(83 mg)；产率为56%。
步骤 8 ：向经搅拌的2-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(83 mg，0.19 mmol)的吡啶溶液中，添加甲磺酰氯(0.02 mL，0. 24 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。以乙酸乙酯稀释该混合物，并以1N盐酸及盐水清洗。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于真空下去除滤液。以柱层析纯化粗产物，获得2-(3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(实施例 97) (60 mg)；产率为61%。
1H NMR (300 MHz，DMSO)：8.39 (bs，1H，NH)；7.43 (d，1H，J=7.5 Hz，Ar)；7.35 (bs，1H，NH)；7.24 (d，1H，J=7.8Hz，Ar)；7.12 (m，2H，Ar)；7.00 (d，1H，J=7.5 Hz，Ar)；4.30 (bt，2H，J=6.6 Hz，CH2)；4.10 (s，2H，CH)；3.63 (m，1H，CH)；2.89 (s，3H，Ms)；2.28 (s，3H，CH3)；1.79 (m，4H，吡咯烷)；1.32 (d，3H，J=7.2 Hz，CH3)。
可根据实施例 88描述的程序，以类似的方法制备示例性化合物 98 至 101。
可根据例 85描述的程序，以类似的方法制备示例性化合物 102 至 105。
质谱分析数据通过以下示例性化合物的实施例(表1)引用于下文:
表1
药理方法
I. 对类香草素受体 1 (VRI/TRPV1 受体 ) 进行的功能测试
可利用下列检测确定待测物质对大鼠物种的类香草素受体1 (VR1/TRPV1)的激动或拮抗作用。于此检测中，Ca2+通过受体通道的流量，借助于Ca2+敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)，以荧光成像读板仪(FLIPR，分子仪器，Sunnyvale，美国)量化。
方法 :
完全培养基：50 mL的HAMS F12营养混合物(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，其含有10%以体积计的FCS (胎牛血清，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruche，德国，经热灭活)、2 mM的L-谷氨酰胺(Sigma，Munich，德国)、1%以重量计的AA溶液(抗生素/抗霉菌(antibiotic/antimyotic)溶液，PAA，Pasching，奥地利)，和25 ng/ mL的NGF培养基(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)。
细胞培养板：另外以层粘蛋白(laminin) (Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)涂覆以聚-D-赖氨酸涂覆的、具有透明底的黑色96孔板(96-孔黑色/透明板，BD Biosciences，Heidelberg，德国)；将层粘蛋白以PBS (不含Ca-Mg的PBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)稀释至100 µg/mL的浓度。移出具有100 µg/mL的层粘蛋白浓度的等分试样，并储存于-20℃。以1:10的比例，将该等分试样以PBS稀释为10 µg/mL的层粘蛋白，并将各50 µL的该溶液吸移至细胞培养板的凹处。将细胞培养板于37℃温育至少2小时，将多余的溶液经抽吸移出，并以PBS清洗各凹处两次。将涂覆后的细胞培养板储存于大量的PBS中，直至培养细胞前才将其移除。
细胞的制备 :
将断头的大鼠的脊柱移除，并立即置于冰冷的HBSS (Hank’s平衡盐溶液中，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，即将缓冲液置于冰浴中，并与1%重量(体积百分比)的AA溶液(抗生素/抗霉菌溶液，PAA，Pasching，奥地利)混合。将脊柱沿纵向切开，并将其与筋膜共同从脊椎管移除。随后，移除背根神经节(DRG)，并同样将其存放于冰冷的与1%体积的AA溶液混合的HBSS缓冲液中。将移除所有残存的血液及脊髓神经的DRG在每种情况下置于500 µL的冰冷2型胶原酶(PAA，Pasching，奥地利)中，并于37℃温育35分钟。添加2.5%重量的胰蛋白(PAA，Pasching，奥地利)后，继续于37℃温育10分钟。温育完成后，小心地将酶溶液用移液管移除，并于各残留的DRG中添加500 µL的完全培养基。将各背根神经节悬浮数次，用注射器使其通过1号、12号和16号套管，并移放至装有15 mL完全培养基的50 mL的Falcon管中。将各Falcon管的内容物分别以70 µm的Falcon滤心过滤，并于室温下，以1,200 rpm离心10分钟。将所得的细胞团悬浮于250 µL的完全培养基，并确定细胞计数。
将悬浮液的细胞数设为每毫升3 x 105个细胞，并在每种情况下将150 µL的该悬浮液置入上述经涂覆的细胞培养板的凹处。将培养板置放于培养箱2至3天，该培养箱的条件为37℃、5%体积的二氧化碳及95%的相对湿度。随后，将细胞放入存在于含有2 µM的Fluo-4及0.01%体积的泊洛沙姆(Pluronic) F127 (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的HBSS缓冲液(Hank’s平衡盐溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，于37℃培养30分钟，再以HBSS缓冲液清洗3次；之后，于室温温育15分钟，用于在FLIPR测量Ca2+。Ca2+-依赖荧光在这种情况下于添加物质之前与之后测量(λex = 488 nm，λem = 540 nm)。通过测量随时间变化的最强荧光强度(FC，荧光计数)进行量化。
FLIPR检验 :
FLIPR规程包含添加两种物质。第一，将欲测试的化合物(10 µM)用移液管转移至细胞上，并将其Ca2+流量与对照组(10 µM的辣椒素)比较。此项比较提供添加10 µM的辣椒素(CP)后，基于Ca2+信号的活性百分比结果。于5分钟的温育后，施加100 nM的辣椒素，并确定Ca2+的流量。
激动剂及拮抗剂减敏会导致Ca2+流量被抑制。与10 µM的抗辣椒碱抑制可达到的最大值比较，计算抑制百分比。
进行三重分析(n = 3)，并重复独立实验至少3次(N = 4)。
从因不同浓度的欲测试的通式(I)化合物所造成的百分比位移开始，计算造成50%位移的辣椒素的IC50抑制浓度。测试物质的Ki值通过Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Prusoff；Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)的方式转换而获得。
药理学数据 :
根据本发明的化合物对类香草素受体1 (VR1/TRPV1受体)的亲和性，如上所述测定(药理方法I)。
根据本发明的化合物对VR1/TRPV1受体显示极强的的亲和性(表2)。
下表2中的缩写具有下列意义:
Cap = 辣椒素
“@”符号后的值代表测定各抑制作用(以百分比表示)时的浓度。
表2
。

Claims (15)

1.一种通式(I)的取代的化合物，
其中，
残基R1及R2之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，和
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1及R2的其余残基选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-CH2-OH、CH2-O-CH3、CH2-CH2-O-CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-CH2-CH2-OH、O-CH2-CH2-O-CH3及NH2；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、O-CH3、O-CF3及NH2；
Z代表N或C-R4b，
其中R4b代表H或CH3；
R4a代表H或CH3；
R5代表H或CH3；
X代表N或CH；
R6代表CF3、未取代的饱和C1-4脂族残基或未取代的饱和C3-6环脂族残基；
A1代表N或CR9；
A2代表N或CR10；
A3代表N或CR11；
A4代表N或CR12；
A5代表N或CR13；
前提为A1、A2、A3、A4和A5变量的0、1、2或3代表氮原子，和
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2；C1-4脂族残基、O-C1-4脂族残基、NH-C1-4脂族残基和N(C1-4脂族残基)2，其中该C1-4脂族残基在每一种情况下可未被取代，或被1、2或3个相互独立地选自OH、O-CH3、O-CH2-OH、O-CH2-O-CH3、O-C2H5、O-C2H4-OH、O-C2H4-O-CH3、O-CF3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2的取代基单取代、二取代或三取代；
如果没有另外指明，其中“脂族残基”可为支链或非支链的，饱和或不饱和的；
任选地以单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、以游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式存在。
2.根据权利要求1的取代的化合物，其特征为
残基R1及R2之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3、或C2H5、及
其中R8代表NH2、CH3、或C2H5，
及R1及R2的其余残基分别选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3。
3.根据权利要求1或2的取代的化合物，其特征为
R2代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3、或C2H5，和
其中R8代表NH2、CH3、或C2H5，
及R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3。
4.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
R3选自H、F、Cl、CH3、CF3、OH与O-CH3。
5.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
Z代表N及
R4a代表H，
或
Z代表C-R4b，
其中R4b代表H或CH3，和
R4a代表H。
6.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
X代表N。
7.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
R6代表CF3、叔丁基或环丙基。
8.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
通式(I)的子结构(T1)
代表一或多个子结构(T1-a)、(T1-b)、(T1-c)、(T1-d)、(T1-e)、(T1-f)、(T1-g)、(T1-h)、(T1-i)、(T1-j)、(T1-k)、(T1-m)、(T1-n)、(T1-o)、(T1-p)和/或(T1-q)，
。
9.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
A1代表CR9；
A2代表CR10；
A3代表CR11；
A4代表CR12；及
A5代表CR13。
10.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2或
C1-4脂族残基、O-C1-4脂族残基、NH-C1-4脂族残基或N(C1-4脂族残基)2，其中C1-4脂族残基在每一种情况下可未被取代，或被1、2或3个相互独立地选自OH、O-CH3与O-C2H5的取代基单取代、二取代或三取代。
11.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其特征为
残基R1及R2之一代表CH2-N(R7)-S(=O)2-R8，
其中R7代表H、CH3或C2H5，和
其中R8代表NH2、CH3或C2H5，
及R1及R2的其余残基各自选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2-OH、CH2-O-CH3、CF3、OH与O-CH3；
R3选自H、F、Cl、CH3与O-CH3；
Z代表N及
R4a代表H，
或
Z代表C-R4b，
其中R4b代表H或CH3，和
R5代表H；
X代表N或CH；
R6代表CF3、叔丁基或环丙基；
A1代表N或CR9；
A2代表N或CR10；
A3代表N或CR11；
A4代表N或CR12；
A5代表N或CR13；
前提为A1、A2、A3、A4和A5变量的0、1或2个代表氮原子，和
R9、R10、R11、R12和R13各自相互独立地代表
H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、NH2、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH2-OH、C2H4-OH、CH2-OCH3、C2H4-OCH3、OCH3、O-C2H5、NH(CH3)或N(CH3)2。
12.根据前述权利要求的任何一项的取代的化合物，其选自：
1). 2-(3-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
2). N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
3). 2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺；
4). 2-(4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
5). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
6). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
7). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
8). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
9). N-((2-(2,3-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
10). N-((2-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
11). N-((2-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
12). N-((2-(2,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
13). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
14). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
15). N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
16). N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
17). (S)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
18). (R)-N-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
19). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-邻甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
20). N-((6-环丙基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
21). N-((5-叔丁基-3'-甲基联苯-2-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
22). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((3'-甲基-5-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)丙酰胺；
23). N-((6-叔丁基-2-间甲苯基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
24). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
25). (S)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
26). (R)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
27). N-(2-氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
28). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺；
29). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-对甲苯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
30). N-((2-(2,3-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
31). N-((2-(3,4-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
32). N-((2-(3,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
33). N-((2-(2,5-二甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
34). N-((2-(2-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
35). N-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
36). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
37). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-氟-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
38). N-((2-(2-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
39). N-((2-(4-氰基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
40). N-((2-(3-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
41). N-((2-(2-氰基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
42). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
43). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
44). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
45). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
46). N-((2-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
47). N-((2-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
48). N-((2-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
49). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
50). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-异丙苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
51). N-((2-(3-叔丁基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
52). N-((2-(3-(二氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
53). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
54). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
55). N-((2-(3-(二甲基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
56). N-((2-(2-氰基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
57). N-((2-(3-氰基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
58). N-((2-(4-氰基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
59). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-羟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
60). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(2-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
61). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
62). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(4-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
63). N-((2-(2-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
64). N-((2-(3-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
65). N-((2-(4-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
66). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,2'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
67). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
68). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
69). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((5'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
70). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((4'-甲氧基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
71). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
72). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((6'-甲基-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
73). N-((5'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
74). N-((4'-氯-6-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
75). 2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
76). N-(2,6-二氟-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
77). 2-(3-氯-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
78). 2-(3-甲氧基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
79). N-(2-羟基-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
80). N-(2-甲氧基-4-(3-((2间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
81). N-(2-甲基-4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)甲磺酰胺；
82). N-(4-(3-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)脲基)苄基)乙基磺酰胺；
83). 2-(4-(乙基磺酰氨基甲基)-3-氟苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
84). 1-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-3-{4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}脲；
85). 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
86). 1-{3-氟-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]苯基}-3-{[2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}脲；
87). 2-(3-氟-4-((N-甲基甲基亚磺酰氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
88). 2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
89). (S)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
90). (R)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
91). (S)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
92). (R)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
93). (S)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
94). (R)-N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)丙酰胺；
95). (S)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
96). (R)-2-(3-氟-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
97). 2-(3-甲基-4-(甲基亚磺酰氨基甲基)苯基)-N-((2-间甲苯基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
98). N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
99). N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
100). N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
101). N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
102). N-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)丙酰胺；
103). 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-(3-甲氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
104). 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；及
105). 2-(3-氟-4-((氨磺酰基氨基)甲基)苯基)-N-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)丙酰胺；
任选地以单一立体异构体或立体异构体混合物的形式、以游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式。
13.一种药用组合物，其含有至少一种根据权利要求1-12中任何一项的取代的化合物。
14.一种根据权利要求1-12中任何一项的取代的化合物，其用于治疗和/或预防一或多种疾病和/或失调，其选自疼痛，优选地选自以下的疼痛：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼；痛觉过敏、异常性疼痛、灼痛、偏头痛；抑郁、神经病、轴索损伤、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷，尤其优选记忆障碍；癫痫、呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部炎症；咳嗽、尿失禁、膀胱过动症(OBD)、胃肠道失调和/或损伤、十二指肠溃疡、胃溃疡、肠易激惹综合征、中风、眼睛刺激、皮肤刺激、神经性皮肤病、过敏性皮肤病、牛皮癣、白斑、单纯疱疹、炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症；腹泻、搔痒、骨质疏松症、关节炎、骨性关节炎、风湿性疾病、饮食异常，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，优选天然或合成类鸦片；毒品依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用，和酒精依赖戒断症状、用于利尿、用于抑制尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于提升警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗神经阻断、用于提升性欲、用于调节运动活力、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自因使用类香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂引发的高热症、高血压与支气管收缩；所述激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。
15.一种治疗和/或预防于哺乳动物中的失调和/或疾病的方法，其包含给予哺乳动物有效量的至少一种根据权利要求1-12中任何一项的取代的化合物；所述失调和/或疾病选自疼痛，优选选自下列的疼痛：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛；痛觉过敏、异常性疼痛、灼痛、偏头痛、抑郁、神经病、轴索损伤、神经性退化疾病，优选选自多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病与亨廷顿氏舞蹈病；认知功能障碍，优选认知缺陷，尤其优选记忆障碍；癫痫、呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部炎症；咳嗽、尿失禁、膀胱过动症、胃肠道失调和/或损伤、十二指肠溃疡、胃溃疡、肠易激惹综合征、中风、眼睛刺激、皮肤刺激、神经性皮肤病、过敏性皮肤病、牛皮癣、白斑、单纯疱疹、炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔粘膜炎症，腹泻、搔痒、骨质疏松症、关节炎、骨性关节炎、风湿性疾病、饮食异常，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖、药物滥用、药物依赖戒断症状、药物耐受性的产生，优选天然或合成类鸦片；毒品依赖、毒品滥用、毒品依赖戒断症状、酒精依赖、酒精滥用，和酒精依赖戒断症状、用于利尿、用于抑制尿钠排泄、用于影响心血管系统、用于提升警觉性、用于治疗伤口和/或灼伤、用于治疗神经阻断、用于提升性欲、用于调节运动活力、用于抗焦虑、用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自因使用类香草素受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂引发的高热症、高血压与支气管收缩；所述激动剂优选选自辣椒素、仙人掌毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。
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