TWI714951B - 帽依賴性核酸內切酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

一種如下所示之式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥：
Figure 108102141-A0202-11-0001-1
 其中，A1為CR4或N；A2為CR5R6或NR7；A3為CR5’R6’或NR7’；R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可與鄰接的原子一起形成C3-10碳環基或C3-10雜環基。進一步提供使用上述化合物、其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥來治療流感的方法，以及包含其之醫藥組成物。

Description

帽依賴性核酸內切酶抑制劑
本揭露是關於具有抑制帽依賴性核酸內切酶活性的雜環化合物與其前藥，以及將其用於流感治療的用途。
流感病毒的RNA聚合酶含有帽依賴性核酸內切酶(cap-dependent endonuclease)結構域，其切割宿主mRNA而產生戴帽的RNA片段，以作為引發病毒mRNA合成的引子。
宿主核醣體對病毒mRNA的轉譯需要mRNA的5’帽端，這可在感染流感病毒的細胞中藉由搶帽(cap-snatching)機制來達成，該機制為帽依賴性核酸內切酶從宿主mRNA切下5’帽端，然後將其作為轉錄引子(10至13個核苷酸)，這些戴帽的RNA引子用於合成編碼病毒蛋白的mRNA。
抑制帽依賴性核酸內切酶的活性可導致病毒增殖的抑制，因此，帽依賴性核酸內切酶被認為是有效抗流感藥劑的重要生物學標靶。
已有不同的雜環化合物被用作帽依賴性核酸內切酶抑制劑。然而，這些雜環化合物表現出差的藥理學性質，例如效力差、溶解度和生物利用率差，使其無法做為流感的治療劑。
因此，有開發用於治療流感而且避免上述缺點的新穎帽依賴性核酸內切酶抑制劑的需求。
本揭露是關於雜環化合物作為用於流感治療之帽依賴性核酸內切酸抑制劑。不可預期地，這些化合物在抑制帽依賴性核酸內切酶活性方面表現出高效力。
本揭露是如下式(I)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥：
Figure 108102141-A0202-12-0002-4
在此式中，R1為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；A1為CR4或N；A2為CR5R6或NR7；A3為CR5’R6’或NR7’；R4為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵 素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可與鄰接的原子一起形成C3-10碳環基或C3-10雜環基。另外，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-10碳環基、C3-10雜環基、C3-20碳環基或C3-20雜環基可各自任選被1至5個氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳環基)、C1-6烷基(C3-10雜環基)、C1-6烷氧基(C3-10碳環基)、C1-6烷氧基(C3-10雜環基)、C3-10碳環基或C3-10雜環基的部分取代。
上述化合物、鹽、代謝物或前藥包含化合物本身，及若可行，也包含其多晶型物、立體異構物和溶劑合物。舉例而言，鹽可由陰離子與具上式之化合物上的正電荷基團(例如，胺基)形成。合適的陰離子包括：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子、檸檬酸根離子、甲磺酸根離子、三氟乙酸根離子、乙酸根離子、蘋果酸根離子、甲苯磺酸根離子、酒石酸根離子、富馬酸根離子、麩胺酸根離子、葡醣醛酸根離子、乳酸根離子、戊二酸根離子和馬來酸根離子。類似地，鹽也可以由陽離子與具上式之化合物上的負電荷基團(例如，羧酸根離子)形成。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨離子，例如四甲基銨離子。化合物還可包括彼等含有季氮原子的鹽類。為了簡化計算，除非另有說明，否則本文提及的化合物的重量是指該化合物的游離鹼形式的重量。
前藥的實例包括酯和其他藥學上可接受之衍生物，它們在投藥予個體的時候，能夠提供活性化合物。本揭露的前藥具有下式：
Figure 108102141-A0202-12-0004-5
其中，G是用於形成前藥的基團，其可以在生理條件下轉化為式(I)化合物。G的實例包括但不限於-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-NR11-C(=O)-CO-O-R10、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、-C(R9R9’)-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(=O)-O-R10、-C(=O)-R10、-C(=O)-O-伸烷基-O-R10、-C(=O)-NR10R11和-P(=O)(R12R13)，其中，R9、R9’和R11中的每一個獨立為氫或C1-8烷基；R10是C1-8烷基、C3-10碳環基或C3-10雜環基；R12是C1-8烷氧基；R13是C1-8烷氧基或C1-8烷基胺。A1、A2、A3、R1、R2、R2’、R3和R3’具有如式(I)所述的相同定義。
溶劑合物表示活性化合物與藥學上可接受之溶劑形成的錯合物。藥學上可接受之溶劑的實例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本揭露的另一方面是包含上述化合物、其鹽、代謝物或前藥，以及一或多種藥學上可接受之成分的醫藥組成物。藥學上可接受之成分包括稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑或其組合。該醫藥組成物可用於治療流感。
本揭露還包含一或多個上述式(I)化合物及其鹽、代謝物或前藥在製備用於治療流感的藥物的用途。
本揭露的另一方面是製備式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥的方法。
本揭露的另一方面是與帽依賴性核酸內切酶有關的流感的治療方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的一或多個上述化合物，或其鹽、代謝物或前藥。
術語「治療」是指將一或多個化合物，或其鹽、代謝物或前藥投藥予患有上述疾病(即，流感，或具有流感的一種症狀，或容易患有流感)的個體，其目的是賦予治療效果，例如治癒、緩解、改變、改善或預防上述疾病或疾病之症狀或易患疾病之傾向。「有效量」是指給藥產生治療效果的活性化合物，或其鹽、代謝物或前藥的量。如本領域技術人員所知，有效劑量將根據所治療疾病的類型、給藥的途徑、賦形劑的使用和與其他治療併用的可能性而變化。
為了實施本揭露的方法，包含一或多個上述化合物，或其鹽、代謝物或前藥的組成物，可以腸胃外、口服、經鼻、直腸、局部或口腔給藥。術語「腸胃外」是指皮下、皮內、靜脈內、腹膜內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊髓腔內、病灶內或顱內注射，以及任何合適的注入技術。
無菌可注射組成物可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇的溶液。於可接受的載劑和溶劑之間可採用甘露醇、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，傳 統採用的無揮發性油常用作為溶劑或懸浮介質(例如：合成的單或雙甘油酯)。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備注射劑，作為天然藥用油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化型式。這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他常用的界面活性劑(如Tweens或Spans)或其他類似的乳化劑或常用於製備藥學上可接受的固體、液體或其他劑型的生物利用度增強劑也可以用於製備目的。
用於口服給藥的組成物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於膠囊、錠劑、乳液和水性懸浮液、分散液和溶液。在用於錠劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還可加入潤滑劑，比如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式的口服給藥而言，可用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當口服給藥水性懸浮液或乳劑時，活性成分可懸浮或溶解在與乳化劑或懸浮劑結合之油相中。如果需要，可加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。
鼻用氣霧劑或吸入組成物可根據藥物製劑領域中眾所熟知的技術來製備。例如，此組成物可以溶於生理食鹽水中而製備成溶液型態，採用包括苯甲醇或是其他適合的保存劑、加強生體可利用率的吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他熟知的溶液或分散劑。
值得注意地，含有一或多個上述化合物、或其鹽、代謝物或前藥的組成物亦可以直腸栓劑的方式進行藥物給藥。
醫藥組成物之載體必須為「可接受的」，表示可以與組成物中的其他活性成分並存的(較佳係能用於安定活性成分)，並對於欲施 用的個體無毒害作用。一或多種溶劑可以使用為傳遞一或多個化合物之藥物賦形劑。其他藥物載體的例子包括氧化矽膠、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂鈉與D&C黃色10號。
以下描述本揭露和其實施的細節。注意本揭露的其他特徵、目的以及優點將由如下實施方式之數個具體實施例和所附申請專利範圍而變得顯而易見。
首先揭露的是具如下式(I)所示的化合物或其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥：
Figure 108102141-A0202-12-0007-6
欲重申，R1為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷 基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；A1為CR4或N；A2為CR5R6或NR7；A3為CR5’R6’或NR7’；R4為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可與鄰接的原子一起形成C3-10碳環基或C3-10雜環基。另外，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-10碳環基、C3-10雜環基、C3-20碳環基或C3-20雜環基可各自任選被1至5個氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳環基)、C1-6烷基(C3-10雜環基)、C1-6烷氧基(C3-10碳環基)、C1-6烷氧基(C3-10雜環基)、C3-10碳環基或C3-10雜環基的部分取代。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘基。術語「羥基」係指-OH基。術語「氰基」係指-CN基。術語「胺基」係指-NH2基。術語「硝基」係指-NO2基。術語「羧基」係指-COOH基。
術語「C1-6烷基」係指1至6個(例如1至4個)碳原子之具支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基團(可單獨使用或與其他術語組合)。C1-6烷基的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及諸如此類。術語「C2-6烯基」係指含有2至6個(例如2至4個)碳原子和一或多個雙鍵的直鏈或具支鏈烴基團(可單獨使用或與其他術語組合)。C2-6烯基之實例包含乙烯基、烯丙基、丙 烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、異戊二烯基及諸如此類。術語「C2-6炔基」係指含有2至6個(例如2至4個)碳原子和一或多個參鍵的直鏈或具支鏈烴基團(可單獨或與其他基團組合)，C2-6炔基之實例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及諸如此類。
術語「C1-6烷氧基」(可單獨或與其他基團組合)係指-OR基團，其中R是C1-6烷基。C1-6烷氧基的實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基。
術語「C1-6烷基胺」(可單獨使用或與其他基團組合)係指-NHR基團，其中R是C1-6烷基。C1-6烷基胺的實例包含甲胺基、乙胺基或異丙胺基。
術語「C3-20碳環基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指含有3至20個碳環原子(例如，3至10個碳環原子的C3-10碳環基；3至8個碳環原子的C3-8碳環基；5至6個碳環原子的C5-6碳環基)的飽和環狀(即「環烷基」)、部分飽和環狀(即「環烯基」)，或完全不飽和環狀(即「芳基」)烴基團。
本文的術語「環烷基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指含有3至20個碳環原子的飽和環狀烴基團。環烷基可以是單環，其通常含有3至10個碳環原子，較常含有3至8個碳環原子，更常含有5至6個碳環原子。單環環烷基的實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。或者，環烷基還可為多環。術語「環烯基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指含有3至20個碳環原 子的部分飽和環狀烴基團。環烯基可以是單環，其通常含有3至10個碳環原子，較常含有3至6個碳環原子，更常含有5至6個碳環原子。單環環烯基的實例包含環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基或環己二烯基。或者，環烯基還可為多環。術語「芳基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指含有6至20個碳環原子的芳族碳環基團。芳基可以是單環或多環。在多環芳香環的情況下，該多環體系僅需要一個環是不飽和的，而其餘環可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。芳基的實例包含苯基、萘基、茚基、二氫茚基、四氫茚基、茀基或金剛烷基。
碳環基也可以是多環結構(即，含有二或更多個選自「環烷基」、「環烯基」和「芳基」的環)。多環碳環基的實例包括橋接、稠合或螺環碳環基。在橋接碳環基中，環共享至少兩個共同且非相鄰的原子。在稠合碳環基中，兩個或更多個環可以稠合在一起，使得兩個環共享一個共同鍵。稠合碳環基的實例包含二氫茚基、茚基、四氫萘基或茀基。 通常的稠合碳環基為
Figure 108102141-A0202-12-0010-7
、
Figure 108102141-A0202-12-0010-8
或
Figure 108102141-A0202-12-0010-10
。
術語「C3-20雜環基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指含有3至20個碳環原子的飽和(即「雜環烷基」)、部分飽和(即「雜環烯基」)，或完全不飽和(即「雜芳基」)環狀基，其中至少有一個環原子是選自由O、N或S所組成群組的雜原子。於一個具體實施例中，雜環基含有1至4個(例如，1至2個)O、N或S雜原子。術語「雜環烷基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指飽和的雜環基。術語 「雜環烯基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指部分飽和的雜環基。術語「雜芳基」(可單獨使用或與其他基團組合)係指芳族雜環基。
雜環基可以是單環結構，其通常含有3至10個環原子(即，C3-10雜環基)，更通常含有3至8個環原子(即，C3-8雜環基)，甚至更通常為5至6個環原子(即C5-6雜環基)。單環雜環基的實例包括呋喃基、四呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、四氫噠嗪基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑烷基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、二氫噻唑基、四氫噻唑、四氫異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、硫醯基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻二唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噁硫醇基、氧硫雜戊環基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫噻喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基、哌嗪基、三嗪基、異噁唑基、噁唑基、噁嗪基、二氫噁嗪基、氧雜噻嗪基、氧雜二嗪基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代、氮雜卓基、六氫氮雜卓基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚三烯基、二氮雜卓基、四氫二氮雜卓基、吡啶酮基、嘧啶基、六氫嘧啶基、二噁烷基、硫雜丙環基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、二氧戊環基、二氧雜環戊烯基和氧雜二環庚基。
或者，雜環基部分可以是多環結構。多環雜環基的實例包括橋接、稠合或螺環雜環基。在橋接的雜環基中，環共享至少兩個共同的非相鄰原子。在稠合雜環基中，兩個或更多個環(例如，二環雜環基或三環雜環基)可以稠合在一起，使得兩個環共享一個共同鍵。含有兩個或三 個環的稠合雜環基的實例包括咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噠嗪、噻唑并吡啶、吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、二氫克烯基、四氫異喹啉、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚、異吲唑基、苯并吖嗪基、呔井基、喹噁啉基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并三唑基、苯并異噁嗪基、苯并異噁唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡井基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、噠嗪并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并噠嗪基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噁嗪、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩、四氫苯并呋喃基、苯并二氧雜戊環、苯并二氧戊環、苯并二氫哌喃基、苯并哌喃基、八氫苯并哌喃基、二氫苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并氧雜環丁烷基、二氫苯并氧雜環庚二烯基、二氫噻吩并二氧雜環己烯基、咔唑基、吖啶基、呫噸基、吩噻嗪、啡噁噻基、吩嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基和四氫咔唑基。稠合雜環 的另一實例可為
Figure 108102141-A0202-12-0012-11
或
Figure 108102141-A0202-12-0012-12
。
式(I)化合物包括以下四類化合物，即I到IV類。
I類化合物的特徵為A2是NR7以及A3是CR5’R6’。
II類化合物的特徵為A2是CR5R6以及A3是NR7’。
III類化合物的特徵為A2是CR5R6以及A3是CR5’R6’，其中，R5和R5’可與其附接的相鄰原子一起形成C3-10碳環基或C3-10雜環基。
IV類化合物的特徵為A2是NR7以及A3是NR7’。
再度參閱式(I)，R1通常為氫、氘、氰基、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。例如，R1為氫、氘或C1-6烷基。示例性式(I)化合物的R1為氫。
另一方面，R4、R5、R5’、R6和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；以及R7和R7’中的每一個獨立地為氫、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基。例如，R7和R7’中的每一個獨立地為C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基，該C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基可各自任選被1至3個C3-8碳環基或C3-8雜環基取代。其他示例性式(I)化合物的R7和R7’中的每一個獨立地為
Figure 108102141-A0202-12-0013-13
或
Figure 108102141-A0202-12-0013-14
，其中，W1和W2中的每一個獨立地為C3-8碳環基或C3-8雜環基；Y是O、S、SO、SO2或CH2；R8為氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，該C1-6烷基或C1-6烷氧基可各自任選被1至5個氘、鹵素或羥基取代；m是1至5的整數；n是0至2的整數；p是0至2的整數；且星號(*)表示對掌中心(chiral center)。在一具體實施例中，R7和R7’獨立地為
Figure 108102141-A0202-12-0014-15
或
Figure 108102141-A0202-12-0014-16
，其中，m是1、2或 3。另一具體實施例中，R7和R7’可為
Figure 108102141-A0202-12-0014-18
，其中，m是1、2或3；R14、R15以及R16中的每一個獨立地為氫或氘。
在一具體實施例中，式(I)化合物中的每一個的A2是NR7以及A3是CR5’R6’，其中，R5’和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；以及R7是氫、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基。在另一具體實施例中，R7是C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基，該C1-6烷基、C3-20碳環基以及C3-20雜環基中的每一個任選被1至3個C3-8碳環基或C3-8雜環基取代。在另一具體實施例中，R7是
Figure 108102141-A0202-12-0014-83
或
Figure 108102141-A0202-12-0014-20
，其中，每個基團的定義如上 所述。在一實例中，R7可為
Figure 108102141-A0202-12-0014-92
或
Figure 108102141-A0202-12-0014-23
，其中，m是1、2或3。
在另一具體實施例中，式(I)化合物中的每一個的A2是NR7以及A3是CR5’R6’，其中，R1為氫、氘、鹵素或C1-6烷基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R5’和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基；以及R7是氫、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基。在另一具體實施例中，R7是C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基，該C1-6烷基、C3-20碳環基及C3-20雜環基中的每一個任選被1至3個C3-8碳環基或C3-8雜環基取代。在這具體實施例化合物中的R7可為
Figure 108102141-A0202-12-0015-26
或
Figure 108102141-A0202-12-0015-25
，其中，每個基團的定義 如上所述。R7的實例包括但不限於
Figure 108102141-A0202-12-0015-87
或
Figure 108102141-A0202-12-0015-28
，其中，m是1、2或3。
式(I)化合物的另一具體實施例中，A1是CH或N；A2是NR7；A3是CR5’R6’；R1為氫、氘或C1-6烷基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基 羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R5’是氫；R6’是氫、氘、C1-6烷基或C2-6烯基；以及R7是
Figure 108102141-A0202-12-0016-30
在一實例中，式(I)化合物可表示為下列式(II)及式 (III)：
Figure 108102141-A0202-12-0016-31
以及
Figure 108102141-A0202-12-0016-32
(III)，其中，R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5’、R6’和R7的定義如上所述。
上述的每個示例性式(I)化合物可以變換為下列通式之前藥：
Figure 108102141-A0202-12-0016-33
在該通式中，G可以是-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-NR11-C(=O)-CO-O-R10、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、-C(R9R9’)-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(=O)-O-R10、-C(=O)-R10、-C(=O)-O-伸烷基-O-R10、-C(=O)- NR10R11或-P(=O)(R12R13)，其中，R9、R9’及R11中的每一個獨立地為氫或C1-8烷基；R10是C1-8烷基、C3-10碳環基或C3-10雜環基；R12是C1-8烷氧基；以及R13是C1-8烷氧基或C1-8烷基胺。示例性的G基團為
Figure 108102141-A0202-12-0017-34
、
Figure 108102141-A0202-12-0017-35
通過在體內生理條件下由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸桿菌等引起的分解反應，而將OG基團轉化為式(I)中的-OH基。給藥後，前藥會在體內變為對帽依賴性核酸內切酶具有抑制活性的母體化合物。在本揭露中，前藥表現出比母體化合物更好的生物利用度和更高的最大濃度(Cmax)。
具有對掌中心的本揭露化合物可以以立體異構體形式存在。式(I)化合物的立體異構體可包括順式和反式異構體、光學異構體，如(R)和(S)對映異構體、非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、阻轉異構體、構象異構體和化合物的互變異構體，包括表現出一種以上的異構現象化合物，以及其混合物(例如，外消旋體和非對映異構體)。所有的異構形式都包含在內。此外，本揭露的式(I)化合物可存在互變異構現象。
值得注意的是，具有富含對映異構體純度的式(I)化合物可具有90%或更高的對映異構體過量值(例如，
Figure 108102141-A0202-12-0018-89
95%和
Figure 108102141-A0202-12-0018-90
99%)。
本揭露的範圍也包括含有可用於治療流感的一或多種上述化合物、其鹽、代謝物或前藥的醫藥組成物。
本揭露還涵蓋治療流感的方法，該方法包括給有此需要的個體施用有效量的式(I)化合物、其鹽、代謝物或前藥。
本揭露的範疇還包括製備如下式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥的方法。
Figure 108102141-A0202-12-0018-36
 其中，該方法包括下列步驟：(i)提供醛
Figure 108102141-A0202-12-0018-38
，P 為保護基；(ii)使該醛與羰基化合物
Figure 108102141-A0202-12-0018-39
反應，以得到第一中間 體
Figure 108102141-A0202-12-0018-40
；(iii)使第一中間體與聯胺反應以得到第二中間 體
Figure 108102141-A0202-12-0019-42
；及(iv)將第二中間體轉化為式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽、代謝物或前藥，其中，A1為CR4；A2為NR7；且A3為CR5’R6’；R1為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R4為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R5為氫；以及R6’和R7中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基。又，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基及C3-20雜環基中的每一個可各自任選被1至5個氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳環基)、C1-6烷基(C3-10雜環基)、C1-6烷氧基(C3-10碳環基)、C1-6烷氧基(C3-10雜環基)、C3-10碳環基或C3-10雜環基的部分取代。
上述式(I)化合物可以初步使用體外試驗進行檢測，例如使用如下實施例2所描述的細胞病變效應抑制試驗(cytopathic effect reduction assay)來檢測化合物抑制帽依賴性核酸內切酶活性的效力。隨後可以使用體內試驗來評估化合物，例如使用如下實施例3所描述的A型流感病毒小鼠模型研究來進一步測試所選化合物，以驗證化合物治療流感的功效。基於試驗結果，可以探討和確定合適的劑量範圍和給藥途徑。
無需進一步闡述，本領域技術人員基於以上描述可以完整地利用本揭露。因此，以下具體實施例，即實施例1至3，僅是說明性的，因此並不理解為以任何方式對本揭露的其他部分構成限制。
在具體實例中，實施例1列出了製備某些中間體、示例性式(I)化合物以及式(I)化合物的前藥的方法，還有由此製備的化合物的分析數據；以及實施例2和3則闡述了測試這些化合物的方法。
下表中列出了39個示例性式(I)化合物的結構：
Figure 108102141-A0202-12-0020-43
Figure 108102141-A0202-12-0021-44
Figure 108102141-A0202-12-0022-45
以下描述用於合成上述39個示例性化合物的方法。
除非另有說明，否則所有試劑和溶劑均購自商業來源，並且無需進一步純化即可使用。所有反應均在乾燥氮氣或氬氣下進行，並藉由使用Merck Silica Gel 60 F254玻璃背板之薄層色譜(TLC)監測。通過Merck Silica Gel 60(0.040至0.063mm,230至400篩目)進行管柱層析。通過Varian Mercury-300和Varian Bruker AVIII-500光譜儀測量1H NMR和13C NMR光譜，且化學位移(δ)經報導為相對於溶劑共振峰以每百萬分之一(ppm)計。使用以下縮寫來表示多重性：s(單重態)、d(雙重態)、t(三重態)、q(四重態)、quin(五重態)、m(多重 態)或br(寬)。藉由HP Hewlett Packard 1100系列來測量低分辨率質譜。
式(I)化合物可依如下方式合成：
Figure 108102141-A0202-12-0023-46
實施例1：化合物1至化合物39的製備及特徵 化合物1的合成及特徵 1-(1-氟-5,11-二氫-10-硫雜-二苯并[a,d]環庚烯-5-基)-5-羥基-3,3-環丙基-2,3-二氫-1H-吡啶并[1,2-b]噠嗪-4,6-二酮(化合物1)
化合物I-3首先依照如下所示的方式，從市售的3-芐氧基-4-側氧基-4H-吡喃-2-甲醛，再經過中間體I-1及I-2製備而得。
Figure 108102141-A0202-12-0024-47
將吡咯烷(30.9g,434mmole)加入到3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-碳水化合物醛(100g,434mmole)和環丙甲醛(91.3g,1.30mmole)於溶劑DMSO(1升)的溶液中，並將混合物在50℃攪拌23至24小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物溶於CH2Cl2(1升)中，以1N的HCl(aq)(1升)和飽和的NaHCO3(1升)水溶液洗滌，接著再以飽和鹽水(1升)洗滌。分離有機相並且以無水硫酸鎂乾燥。減壓去除溶劑以得到殘餘物(133g)。將由此獲得的殘餘物溶於EtOAc(1升)中，用飽和的NaHCO3水溶液(1升)洗滌，然後用飽和的氯化鈉(1升)水溶液洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥，之後減壓蒸發溶劑，以形成黑色粗產物(106g)。所得的粗物質藉由管柱層析(己烷/EtOAc=7/3)純化，然後用(己烷/EtOAc=1/1)再結晶，得到化合物I-1，為黃綠色固體(87g,66%)。
將NH2NHCOCF3(8.23g,64mmole)加入到化合物I-1(9.65g,32mmole)於甲醇(145毫升)及水(73毫升)的溶液中。將反應混合物在50℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。將固體 殘餘物溶於CH2Cl2(500毫升x 3)中並用飽和的氯化鈉水溶液(200毫升)洗滌。分離有機相並且以無水硫酸鎂乾燥。減壓除去溶劑，粗產物用MTBE(250毫升)洗滌，得到產物I-2(8.6g，90%)。
在0℃，將NaBH4(1.05g,27.8mmole)緩慢加入到化合物I-2(4.32g,13.9mmole)的甲醇(38毫升)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。1小時後，將水(10毫升)加入到反應溶液中，並在減壓下除去溶劑。將固體殘餘物溶解在CH2Cl2(250毫升x 3)中並用飽和氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌。分離有機相，用無水硫酸鎂乾燥，減壓除去以得到粗產物(4.47g)。
通過以下所示的途徑從市售的9-氟11H-10-硫雜-二苯并[a,d]環庚烯-5-酮製備化合物I-4：
Figure 108102141-A0202-12-0025-48
於0℃，在THF/MeOH(1：1,20毫升)中攪拌9-氟11H-10-硫雜-二苯并[a,d]環庚烯-5-酮(1.4g,6.1mmole)和NaBH4(0.28g,7.3mmole)的溶液，然後使其升至室溫1小時。反應完成後，用水淬滅，以CH2Cl2萃取，將有機層用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1.4克的粗殘餘物，將其用於下一步驟，不經純化。然後將粗殘餘物和SOCl2(0.88ml,12.2mmole)於0℃在CH2Cl2(10毫升)攪拌，然後使其升至室溫。反應完成後，減壓濃縮，得到粗化合物I-4，直接使用，無需任何純化。
經由如下步驟由中間體I-3至I-6來製備化合物1。將化合物I-3(150mg,0.5mmole)、碳酸銫(491mg,1.5mmole)和化合物I-4(265mg,1.0mmole)的溶液在ACN(6毫升)中於50℃攪拌3小時。以CHCl2稀釋，水洗滌，有機層用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，通過矽膠層析法純化殘餘物，以CH2Cl2：MeOH=39：1條件洗脫，得到化合物I-5(92mg,0.17mmole，產率34%)。
將化合物I-5(92mg,0.17mmole)、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(1.09g,2.56mmole)和NaHCO3(725毫升)的溶液在ACN(50毫升)中於75℃攪拌1小時。用水洗滌反應物，有機層用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，通過矽膠層析法純化殘餘物，以CH2Cl2：MeOH=39：1的條件洗脫，得到化合物I-6(60mg,0.11mmole,產率67%)。
將化合物I-6(60mg,0.114mmole)的溶液溶於EA(20毫升)中並加入CHCl2(10毫升)和Pd-C(35毫克)，於室溫及氫氣(1大氣壓)條件下持續攪拌該混合物1小時。藉由矽藻土墊過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，得到化合物1(46mg,0.106mmole，產率93%)。MS：m/z 435.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-6.89(m,6H),6.66-6.64(m,1H),6.57(d,1H),5.83(d,1H),5.42(d,1H),5.02(s,1H),4.14(d,1H),4.06(d,1H),3.32(br,1H),2.91(d,1H),1.88-1.86(m,1H),1.70-1.68(m,1H),0.99-0.96(m,1H),0.84-0.79(m,1H)。
化合物2至化合物39的合成及特徵
依照製備化合物1中所描述的方式來製備化合物2至39。其分析數據如下所列：
化合物2：MS：m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.27(d,1H),7.08-7.00(m,4H),6.80-6.78(m,1H),6.63(d,1H),5.83(d,1H),5.50(dd,1H),5.23(s,1H),4.15(d,1H),4.06(d,1H),2.91(d,1H),2.43(br,1H),1.92-1.84(m,1H),1.78-1.67(m,1H),0.96-0.92(m,1H),0.86-0.81(m,1H)。
化合物3：MS：m/z 468.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.19(m,3H),7.07-6.96(m,2H),6.79-6.74(m,1H),6.62(d,1H),5.89-5.81(m,2H),5.30(s,1H),4.13(d,1H),3.62(d,1H),2.9(d,1H),1.90-1.87(m,1H),1.72-1.67(m,1H),0.94-0.80(m,2H)。
化合物4：MS：m/z 451.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.08(m,6H),6.80-6.78(m,1H),6.65(d,1H),5.83(d,1H),5.71(d,1H),5.21(s,1H),4.13(d,1H),3.51(d,1H),2.89(d,1H),1.89-1.87(m,1H),1.71-1.69(m,1H),0.97-0.83(m,2H)。
化合物5：MS：m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.44(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.70-6.68(m,1H),5.91(d,1H),5.85(d,1H),5.55(s,1H),4.20(d,1H),3.79(d,1H),2.97(d,1H),1.98-1.85(m,1H),1.64-1.48(m,1H),1.15-1.00(m,1H),0.99-0.85(m,1H)。
化合物6：MS：m/z 465.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.10(m,4H),7.00(d,1H),6.74-6.69(m,1H),6.53(d,1H),5.82(d,1H),5.75(d,1H),5.23(s,1H),4.13(d,1H),3.61(d,1H),2.90(d, 1H),2.25(s,3H),1.89(br,1H),1.72-1.70(m,1H),1.62-1.60(m,1H),0.97-0.93(m,1H),0.85-0.82(m,1H)。
化合物7：MS：m/z 449.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.18(m,2H),7.09-6.92(m,3H),6.70(t,1H),6.52(d,1H),5.84-5.74(m,2H),5.23(s,1H),4.12(d,1H),3.59(d,1H),3.26(br,1H),2.89(d,1H),2.24(s,3H),1.90-1.86(m,1H),1.71-1.65(m,1H),0.99-0.92(m,1H),0.86-0.79(m,1H)。
化合物8：MS：m/z 435.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.18(m,2H),7.07-6.94(m,4H),6.80-6.76(m,1H),6.65(d,1H),5.84(d,1H),5.75(d,1H),5.21(s,1H),4.15-4.01(m,1H),3.50(d,1H),2.91(d,1H),1.89-1.87(m,1H),1.72-1.67(m,1H),0.97-0.93(m,1H),0.87-0.80(m,1H)。
化合物9：MS：m/z 435.1(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.47-.7.29(m,5H),7.04-7.00(m,1H),6.88-6.74(m,1H),6.75-6.64(m,1H),5.83(d,1H),5.73(d,1H),5.49(s,1H),4.09-3.95(m,2H),2.78(d,1H),1.64-1.58(m,1H),1.21-1.13(m,1H),0.71-0.60(m,1H),0.58-0.45(m,1H)。
化合物10：MS：m/z 449.1(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.47-7.45(m,1H),7.28-7.18(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.73-6.70(m,2H),5.84(d,1H),5.58(d,1H),5.49(s,1H),4.18(d,2H),2.98(d,1H),2.24(s,3H),1.98-1.87(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.18-1.03(m,1H),0.96-0.87(m,1H)。
化合物11：MS：m/z 431.2(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.23(m,5H),6.98(d,1H),6.72-6.67(m,1H),6.54(d,1H),5.82(d,1H),5.75(d,1H),5.23(s,1H),4.12(d,1H),3.66(d,1H),2.90(d,1H),2.23(s,3H),1.90-1.83(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.01-0.92(m,1H),0.86-0.79(m,1H)。
化合物12：MS：m/z 469.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.02(m,5H),6.76(t,1H),6.63(d,1H),5.89(d,1H),5.51(d,1H),5.32(s,1H),4.17(d,1H),4.15(d,1H),3.17(br,1H),2.91(d,1H),1.93-1.87(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.00-0.81(m,2H)。
化合物13：MS：m/z 451.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.15(m,6H),6.75(t,1H),6.63(d,1H),5.88(d,1H),5.79(d,1H),5.27(s,1H),4.12(d,1H),3.68(d,1H),3.43(br,1H),2.90(d,1H),1.91-1.87(m,1H),1.71-1.66(m,1H),0.99-0.79(m,2H)。
化合物14：MS：m/z 469.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.16(m,4H),6.94-6.88(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.50(d,1H),5.72(d,1H),5.75(d,1H),5.26(s,1H),4.14(d,1H),3.60(d,1H),2.90(d,1H),2.60(br,1H),1.90-1.88(m,1H),1.71-1.69(m,1H),0.96-0.81(m,2H)。
化合物15：MS：m/z 453.1(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.48-7.24(m,2H),7.24-6.96(m,3H),6.80-6.50(m,2H),6.50-6.34(m,1H),5.89(d,1H),5.14-5.00(m,2H),4.06(d,1H),2.83(d,1H),2.10-1.96(m,1H),1.78-1.60(m,1H),1.16-1.00(m,1H),0.96-0.80(m,1H)。
化合物16：MS：m/z 467.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.21(d,1H),7.10-7.00(m,3H),6.72(t,1H),6.51(d,1H),5.82(d,1H),5.51(d,1H),5.24(s,1H),4.16-4.07(m,2H),2.91(d,1H),2.24(s,3H),2.03-1.66(m,3H),0.99-0.81(m,2H)。
化合物17：MS：m/z 471.0(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.37(m,2H),7.21(d,1H),7.09(t,1H),6.93-6.86(m,1H),6.79(d,1H),5.72-5.68(m,1H),5.63(s,1H),5.52(d,1H),4.20(d,1H),4.09(d,1H),2.90(d,1H),1.79-1.67(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.90-0.70(m,2H)。
化合物18：MS：m/z 486.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.20(m,2H),7.12-6.96(m,2H),6.76(t,1H),6.60(d,1H),5.90(d,1H),5.56(d,1H),5.28(s,1H),4.14(d,2H),2.90(d,1H),2.64(br,1H),1.92-1.87(m,1H),1.73-1.67(m,1H),0.97-0.80(m,2H)。
化合物19：MS：m/z 469.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.26(m,2H),7.10-7.09(m,2H),6.99(d,1H),6.84-6.79(m,1H),6.65(d,1H),5.84(d,1H),5.49(dd,1H),5.24(s,1H),4.17(d,1H),4.07(d,1H),2.92(d,1H),1.93-1.88(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.02-0.95(m,1H),0.90-0.83(m,1H)。
化合物20：MS：m/z.467.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.09-7.03(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.62(d,1H),5.85(d,1H),5.53(dd,1H),5.16(s,1H),4.09(d,1H),4.04(d,1H),2.96(d,1H),2.13-2.09(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.06(d,3H),0.69-0.66(m,1H)。
化合物21：MS：m/z 467.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.20(m,2H),7.14-6.78(m,4H),6.65(d,0.4H),6.57-6.52(m,0.6H),5.94(d,0.6H),5.85(d,0.4H),5.46-5.33(m,1H),5.22(s,0.4H),5.04(s,0.6H),4.18(d,0.6H),4.06(d,0.4H),3.14-3.02(m,1H),1.87-1.74(m,1.4H),1.66-1.58(m,0.6H),1.35-1.33(m,3H),1.03-0.84(m,1.4H),0.70-0.64(m,0.6H)。
化合物22：MS：m/z.480.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.16-6.96(m,3H),6.91-6.79(m,1H),6.64(d,0.5H),6.57-6.53(m,0.5H),5.94(d,0.5H),5.85(d,0.5H),5.67(dd,0.5H),5.37(dd,0.5H),5.30(s,0.5H),5.13(s,0.5H),4.16(d,0.5H),4.04(d,0.5H),2.82-2.74(m,1H),1.92-1.52(m,4H),1.13-1.02(m,4H),0.97-0.81(m,1H)。
化合物23：MS：m/z 503.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.21(m,3H),6.99(d,1H),6.78(t,1H),6.62(d,1H),5.88(d,1H),5.58(d,1H),5.30(s,1H),4.19-4.15(m,2H),2.92(d,1H),2.04-1.06(m,3H),0.96-0.85(m,2H)。
化合物24：MS：m/z 487.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.23(m,2H),7.01-6.91(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.51(d,1H),5.89(d,1H),5.54(d,1H),5.31(s,1H),4.18-4.14(m,2H),2.92(d,1H),2.17(br,1H),1.93-1.88(m,1H),1.74-1.69(m,1H),0.97-0.86(m,2H)。
化合物25：MS：m/z.479.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.31(m,1H),7.23-6.98(m,3H),6.92-6.85(m,1H),6.81-6.76(m, 1H),6.67(d,0.5H),6.60-6.55(m,0.5H),5.92(d,0.5H),5.90-5.78(m,1.5H),5.49(dd,0.5H),5.37(dd,0.5H),5.33-5.27(m,2H),5.21(s,0.5H),5.09(s,0.5H),4.18(d,0.5H),4.08(d,0.5H),3.44-3.40(m,1H),1.93-1.87(m,1.5H),1.78-1.74(m,0.5H),1.12-1.07(m,0.5H),0.98-0.90(m,1H),0.72-0.68(m,0.5H)。
化合物26：MS：m/z 485.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.15-7.07(m,2H),6.70-6.83(m,2H),6.57-6.52(m,0.5H),6.51(d,0.5H),5.96(d,0.5H),5.91(d,0.5H),5.51(d,0.5H),5.46(d,0.5H),5.29(s,0.5H),5.11(s,0.5H),4.24(d,0.5H),4.15(d,0.5H),3.12-3.08(m,1H),1.90-1.76(m,1.5H),1.66-1.64(m,0.5H),1.37-1.33(m,3H),1.05-0.89(m,1.5H),0.72-0.66(m,0.5H)。
化合物27：MS：m/z 481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10-6.97(m,2.5H),6.91-6.83(m,1H),6.75-6.70(m,0.5H),6.60-6.53(m,1H),5.96(d,0.5H),5.84(d,0.5H),5.48(dd,0.5H),5.35(dd,0.5H),5.25(s,0.5H),5.07(s,0.5H),4.23(d,0.5H),4.16(d,0.5H),3.12-3.03(m,1H),2.34(s,1.5H),2.25(s,1.5H),1.85-1.65(m,1.5H),1.60-1.51(m,0.5H),1.36-1.25(m,3H),1.04-0.89(m,1.5H),0.70-0.67(m,0.5H)。
化合物28：MS：m/z.467.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.02(m,4H),6.83-6.80(m,1H),6.62(d,1H),5.88(s,1H),5.43(dd,1H),5.18(s,1H),4.00(d,1H),3.95(d,1H),2.87(d,1H),2.25(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.64-1.57(m,1H),0.87-0.80(m,1H),0.67-0.60(m,1H)。
化合物29：MS：m/z 497.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.56-7.54(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.29-7.18(m,3H),6.91-6.83(m,2H),6.05-5.99(m,1H),5.96(s,1H),5.81-5.79(m,1H),4.22-4.19(m,1H),3.60-3.56(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.28(br,1H),2.16-2.10(m,1H),1.51-1.48(m,1H),0.97-0.83(m,2H)。
化合物30：MS：m/z.485.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.02(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.48(d,1H),5.89(s,1H),5.41(dd,1H),5.30(s,1H),4.09(d,1H),3.98(d,1H),2.87(d,1H),2.25(s,3H),1.94-1.87(m,1H),1.65-1.58(m,1H),0.88-0.81(m,1H),0.66-0.63(m,1H)。
化合物31：MS：m/z.481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.02(m,3H),6.77-6.72(m,1H),6.51(d,1H),5.87(d,1H),5.45(dd,1H),5.20(s,1H),4.08(d,1H),3.96(d,1H),2.87(d,1H),2.21(s,3H),2.19(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.64-1.56(m,1H),0.86-0.79(m,1H),0.64-0.58(m,1H)。
化合物32：MS：m/z 525.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,1H),7.12-7.07(m,3H),6.99-6.89(m,1H),6.86-6.76(m,1H),6.63-6.60(m,1H),5.86(d,1H),5.46(dd,1H),5.12(s,0.5H),4.98(s,0.5H),4.13-3.91(m,4H),3.52(d,1H),3.16(bs,1H),2.68(dd,1H),2.17(dd,1H),1.45-1.41(m,1H),1.30-1.21(m,3H)。
化合物33：MS：m/z 497.0(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.33(d,1H),7.21-7.12(m,2H),7.06-7.0(m,2H),6.79-6.69(m,2H),5.70(d,1H),5.61-5.57(m,1H),5.39(s,0.5H),5.27(s,0.5H),4.04(dd, 1H),3.86(dd,1H),3.43(d,1H),2.74-2.72(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.47-1.45(m,1H)。
化合物34：MS：m/z 573.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.31(m,4H),7.22-7.09(m,5H),6.90-6.81(m,2H),6.62-6.60(m,1H),6.19(d,1H),5.48(d,1H),5.04(s,1H),4.41-4.29(m,2H),4.11-4.07(m,2H),3.63-3.47(m,1H),3.23-3.07(m,1H),2.96(d,1H),2.58(bs,1H),2.19-1.97(m,1H),1.72-1.71(m,1H),0.87-0.85(m,1H)。
化合物35：MS：m/z.485.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.11-7.05(m,1H),7.00-6.89(m,2H),6.83-6.76(m,1H),6.47(d,1H),5.88(d,1H),5.56(dd,1H),5.22(s,1H),4.15(d,1H),4.06(d,1H),2.95(d,1H),2.13-2.11(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.06(d,3H),0.68-0.64(m,1H)。
化合物36：MS：m/z.481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.08-6.95(m,3H),6.74-6.69(m,1H),6.50(d,1H),5.83(d,1H),5.57(dd,1H),5.18(s,1H),4.15(d,1H),4.05(d,1H),2.96(d,1H),2.25(s,3H),2.12-2.08(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.05(d,3H),0.68-0.65(m,1H)。
化合物37：MS：m/z.481.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29(d,1H),7.11-7.03(m,3H),7.01-6.96(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.62(d,1H),5.84(d,1H),5.52(dd,1H),5.17(s,1H),4.08(d,2H),4.04(d,1H),2.98(d,1H),2.08-2.05(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.16-1.07(m,1H),1.02-1.97(m,3H),0.67-0.68(m,1H)。
化合物38：MS：m/z.497.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.11-7.03(m,3H),6.99-6.95(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.62(d,1H),5.84(d,1H),5.52(dd,1H),5.15(s,1H),4.20(d,1H),4.07(d,1H),3.64-3.58(m,1H),3.25(s,3H),3.05(d,1H),3.04-2.80(m,1H),2.20-2.17(m,1H),2.07-2.01(m,1H),0.91-0.82(m,1H)。
化合物39：MS：m/z.457.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.27(d,1H),7.11-6.97(m,2H),5.84(d,1H),5.50(dd,1H),5.23(s,1H),4.16(d,1H),4.05(d,1H),2.92(d,1H),1,93-1.84(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.01-0.94(m,1H),0.90-0.83(m,1H)。
化合物40的製備及特徵
Figure 108102141-A0202-12-0035-49
將化合物1(0.033g,0.076mmole)溶於CH3CN(6毫升)中，並加入K2CO3(0.315g,2.28mmole)、NaI催化劑和氯甲酸乙酯(0.050g,0.46mmole)。然後將混合物在60℃攪拌16小時。減壓濃縮混合物溶液，並通過PLC純化，得到化合物40(6.1mg，產率16%)。MS：m/z 507.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.04(m,6H),6.89-6.84 (m,1H),6.76(d,1H),5.98(d,1H),5.92(d,1H),5.80(d,1H),5.44(dd,1H),5.18(s,1H),4.12(d,1H),4.06(d,1H),2.91(d,1H),2.14(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.50-1.44(m,1H),0.88-0.77(m,2H)。
化合物41至化合物61的合成及特徵
依照製備化合物40中所描述的類似方式來製備化合物41至61，其分析數據如下所列：
化合物41：MS：m/z.552.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)7.23(d,1H),7.08-7.01(m,3H),6.98-6.90(m,1H),6.72(d,1H),5.97(d,1H),5.48(dd,1H),5.16(s,1H),4.20(d,1H),4.04(d,1H),3.60-3.33(m,4H),2.90(d,1H),1.93-1.87(m,1H),1.57-1.41(m,1H),1.38-1.28(m,6H),0.87-0.74(m,2H)。
化合物42：MS：m/z 716.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.26(m,4H),7.20-6.97(m,6H),6.88-6.27(m,2H),6.28(d,0.5H),6.15(d,0.5H),6.00-5.95(m,1H),5.87(d,0.5H),5.74(d,0.5H),5.48-5.43(m,1.5H),5.24-5.10(m,2.5H),5.01(d,0.5H),4.75(d,0.5H),4.54-4.49(m,0.5H),4.36-4.31(m,0.5H),4.11-4.00(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.50-2.47(m,0.5H),2.24-2.17(m,0.5H),2.00-1.98(m,0.5H),1.90-1.85(m,0.5H),1.46-1.39(m,1H),1.05-0.68(m,8H)。
化合物43：MS：m/z 579.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.09-7.05(m,3H),7.02-6.95(m,1H),6.91-6.89(m,1H),6.81-6.74(m,1H),5.99(d,01H),5.48(dd,1H),5.16(s,1H),4.16(d,1H),4.04(d,1H),2.91(d,1H),2.71-2.66(m,2H),1.92-1.88(m,1H), 1.83-1.71(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.65-1.50(m,1H),1.47-1.34(m,6H),0.97-0.77(m,5H)。
化合物44：MS：m/z 543.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.47(m,2H),7.36-7.21(m,4H),7.07-6.95(m,4H),6.76-6.71(m,1H),6.53(d,1H),5.96(d,1H),5.49-5.40(m,3H),5.09(s,1H),4.04-3.95(m,2H),2.83(d,1H),1.94-1.89(m,1H),1.39-1.34(m,1H),0.76-0.65(m,2H)。
化合物45：MS：m/z 541.0(M++1)；1H NMR(CDCl3)δ7.31(d,1H),7.06-7.00(m,4H),6.85-6.84(m,1H),6.73(d,1H),6.03(d,1H),5.96(d,1H),5.80(d,1H),5.49(d,1H),5.15(s,1H),4.13(d,1H),4.05(d,1H),3.87(s,3H),2.91(d,1H),1.95-1.90(m,1H),1.49-1.48(m,1H),0.88-0.76(m,2H)。
化合物46：MS：m/z 555.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.23(d,0.5H),7.18(d,0.5H),7.14-7.09(m,2H),7.05-6.92(m,2H),6.87-6.84(m,0.5H),6.72-6.70(m,0.5H),6.57-6.55(m,0.5H),6.44-6.42(m,0.5H),5.97(d,0.5H),5.94(d,0.5H),5.53-5.44(m,1H),5.14(s,0.5H),5.12(s,0.5H),4.14-4.09(m,1H),4.06(d,0.5H),4.01(d,0.5H),3.83(s,1.5H),3.68(s,1.5H),3.03-2.872(m,1H),1.97-1.91(m,1H),1.80-1.78(m,3H),1.47-1.32(m,1H),0.85-0.71(m,2H)。
化合物47：MS：m/z 539.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.22(d,1H),7.10-7.01(m,3H),6.79(t,1H),6.62(d,1H),5.96(d,1H),5.91(d,1H),5.80(d,1H),5.53(dd,1H),5.17(s,1H),4.13(d, 1H),4.12(d,1H),2.90(d,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.94-1.89(m,1H),1.50-1.43(m,1H),0.85-0.73(m,2H)。
化合物48：MS：m/z 538.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.29(m,1H),7.09-6.90(m,3H),6.80-6.59(m,2H),5.97(d,1H),5.51(d,1H),5.20(bs,1H),4.19-4.10(m,2H),3.16-2.98(m,6H),2.90(d,1H),2.25(s,3H),1.91-1.87(m,1H),1.52(m,1H),0.83-0.73(m,2H)。
化合物49：MS：m/z 579.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.26(m,1H),7.07-7.01(m,3H),6.80-6.75(m,1H),6.56(d,1H),5.95(d,1H),5.52-5.47(m,1H),5.29(d,1H),5.20-5.16(m,2H),4.17-4.07(m,2H),2.95-2.88(m,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.87-0.74(m,2H)。
化合物50：MS：m/z 555.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.10-6.97(m,3H),6.77(t,1H),6.60(d,1H),6.06(d,1H),5.96(d,1H),5.78(d,1H),5.55-5.50(m,1H),5.18(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.87(s,3H),2.92(d,1H),2.25(s,3H),1.95-1.90(m,1H),1.52-1.46(m,1H),0.88-0.73(m,2H)。
化合物51：MS：m/z 583.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.10-6.91(m,3H),6.78(t,1H),6.69(d,1H),6.11(d,1H),5.96(d,1H),5.79(d,1H),5.52(d,1H),5.17(s,1H),5.02-4.94(m,1H),4.16-4.12(m,2H)2.92(d,1H),2.25(s,3H),1.91-1.88(m,1H),1.44-1.26(m,7H),0.90-0.75(m,2H)。
化合物52：MS：m/z 542.8(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.13-6.85(m,4H),6.61(d,1H),6.00(d,1H),5.93(d,1H),5.77(d,1H),5.53(dd,1H),5.21(s,1H),4.15-4.10(m,2H),2.90(d,1H),2.14(s,3H),1.95-1.89(m,1H),1.51-1.44(m,1H),0.87-0.71(m,2H)。
化合物53：MS：m/z 583.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.28(d,1H),7.13-6.83(m,4H),6.55(d,1H),6.01(d,1H),5.50(dd,1H),5.33-5.15(m,3H),4.16-4.12(m,2H),2.91(d,1H),2.11(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.82-0.71(m,2H)。
化合物54：MS：m/z 559.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.30(d,1H),7.14-6.83(m,4H),6.59(d,1H),6.15(d,1H),5.97(d,1H),5.80(d,1H),5.53(dd,1H),5.22(s,1H),4.16-4.12(m,2H),3.87(s,3H),2.92(d,1H),1.96-1.92(m,1H),1.54-1.47(m,1H),0.88-0.73(m,2H)。
化合物55：MS：m/z 493.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.24(m,3H),7.16(d,1H),7.09-7.07(m,2H),6.87-6.78(m,2H),6.01(d,1H),5.72(d,1H),5.15(s,1H),4.15(d,1H),3.50(d,1H),2.91(d,1H),2.41(s,3H),1.92-1.89(m,1H),1.55-1.52(m,1H),0.90-0.83(m,2H)。
化合物56：MS：m/z 525.0(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.22(m,2H),7.23(d,1H),7.06(dd,1H),7.01-6.86(m,3H),6.61(d,1H),6.00(d,1H),5.93(d,1H),5.80(d,1H),5.76(d,1H),5.19(s, 1H),4.09(d,1H),3.58(d,1H),2.88(d,1H),2.14(s,3H),1.96-1.84(m,1H),1.49-1.44(m,1H),0.82-0.74(m,2H)。
化合物57：MS：m/z 561.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.20(m,2H),7.04-6.93(m,3H),6.76(t,1H),6.56(d,1H),5.95(d,1H),5.76(d,1H),5.31-5.16(m,3H),4.07(d,1H),3.60(d,1H),2.90(d,1H),2.45(s,3H),2.15(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.53-1.46(m,1H),0.90-0.71(m,2H)。
化合物58：MS：m/z 539.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.22(m,3H),7.15-6.88(m,3H),6.77-6.67(m,1H),6.06(d,0.75H),6.00(d,0.25H),5.87-5.80(m,2H),5.43(d,0.25H),5.28(d,0.75H),5.15(s,0.25H),5.00(s,0.75H),4.14(d,0.75H),4.05(d,0.25H),3.12-3.06(m,1H),2.12(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.59-1.45(m,1H),1.37-1.25(m,3H),0.94-0.83(m,1H),0.63-0.48(m,1H)。
化合物59：MS：m/z 539.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.26(d,1H),7.09-7.05(m,3H),7.02-6.97(m,1H),6.90-6.95(m,1H),6.72(d,1H),5.94(d,1H),5.87(d,1H),5.79(d,1H),5.52(dd,1H),5.07(s,1H),4.14(d,1H),4.05(d,1H),4.02(d,1H),2.92(d,1H),2.14(s,3H),2.12-2.10(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.03(d,3H),0.47-0.44(m,1H)。
化合物60：MS：m/z.557.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.22(d,1H),7.17-6.97(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.59(d,1H),6.01(d,1H),5.92(d,1H),5.68(d,1H),5.55(dd,1H),5.14(s,1H),4.14(dd, 1H),4.02(d,1H),2.92(d,1H),2.15(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.03(d,3H),0.45-0.43(m,1H)。
化合物61：MS：m/z 553.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.23(d,1H),7.17-6.97(m,3H),6.82-6.77(m,1H),6.59(d,1H),5.96(d,1H),5.90(d,1H),5.79(d,1H),5.70(dd,1H),5.10(s,1H),4.14(d,1H),4.02(d,1H),2.93(d,1H),2.25(s,3H),2.14(s,3H),2.13-2.10(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.03(d,3H),0.45-0.43(m,1H)。
下表為化合物40至61的結構：
Figure 108102141-A0202-12-0041-50
Figure 108102141-A0202-12-0042-51
實施例2：細胞病變效應抑制試驗(Cytopathic Effect(CPE)Reduction Assay)
如下進行CPE抑制試驗以評估測試化合物抑制帽依賴性核酸內切酶活性的效力。
將96孔組織培養板中的MDCK細胞與測試化合物和A型流感或B型流感病毒在低感染率下於37℃培養72小時。通過添加0.5%甲醛來固定培養板，然後用0.5%結晶紫染色。隨後，用微盤分析儀(Multiskan Ascent，Thermo)測波長570nm的吸光值。相對於病毒對 照組，測試化合物將病毒誘導的CPE降低50%所需的濃度，表示為50%有效劑量(EC50)。
藉由CPE抑制試驗評估化合物1至39，其中，對於A型流感病毒感染，有30個測試化合物(即化合物1至10、13、16至22、25、27至30、32至33、35至38及39)不可預期地表現出低於0.1μM的EC50值，而9個測試化合物(即，化合物11至12、14至15、23至24、26、31及34)表現出0.1至1μM的EC50值。另一方面，對於B型流感病毒感染，有15個測試化合物(即化合物2至5、7至9、14至15、17、24、35、37至38及39)不可預期地表現出低於0.1μM的EC50值，而24個測試化合物(即化合物1、6、10至13、16、18至23、25至34及36)表現出0.1至1μM的EC50值。
此外，觀察到本揭露式(I)中含有環丙基部分的化合物出乎意料地表現出比不含環丙基部分的結構上接近的類似物更高的抑制流感病毒活性的效力。比較例化合物(不含環丙基部分的結構接近的類似物)和實施例化合物(含有環丙基部分)之間的抗流感病毒活性差異的結果顯示在下表中。
Figure 108102141-A0202-12-0043-52
Figure 108102141-A0202-12-0044-53
Figure 108102141-A0202-12-0045-54
Figure 108102141-A0202-12-0046-55
這些結果表示，與其結構上接近的類似物相比，本揭露化合物出乎意料地表現出更高的抑制流感病毒活性的效力。
實施例3：感染流感病毒24小時後的存活率試驗
進行以下試驗以評估式(I)化合物在A型流感病毒小鼠模型中感染後24小時存活率的影響。
首先，使用小鼠A型流感病毒，以100或500pfu感染小鼠，然後在感染後24小時投予式(I)化合物。每天兩次給藥並持續5天。將每種化合物以5、10或20mg/kg的劑量口服投予小鼠。感染100或500pfu病毒的小鼠表現出極高的死亡率。不可預期地，觀察到相較於使用奧司他韋治療的小鼠表現出的存活率為16.7%和使用比較例化合物B1治療的小鼠表現出存活率則為14.3%，用式(I)化合物(例如化合物1及化合物2)治療的小鼠表現出80至100%的存活率。奧司他韋是用於治療流感的商業藥物，而比較例化合物B1則是實施例化合物2的結構上接近的類似物。
這些結果表明式(I)化合物不可預期地顯示出高效的流感治療效果。
其他具體實施例
說明書中所揭示的所有特徵可以以任意的組合方式結合。說明書中所揭示的各種特徵可以被起到相同、等同或類似目的的特徵所替換。因此，除非另有說明，所揭示的各種特徵僅僅是一系列等同或類似特徵的示例。
通過以上說明，本領域技術人員可以很容易地確定本揭露的特徵，同時可以在不悖離本揭露的精神和範圍的前提下，對本揭露進行各種改變和改良，以使其適用於各種應用和條件。因此，其他的具體實施例也在所附申請專利範圍之內。
Figure 108102141-A0202-11-0002-3

Claims (16)

  1. 一種以下式(I)表示之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥：
    Figure 108102141-A0305-02-0050-1
     其中，R1為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、甲醯基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-20碳環基或C3-20雜環基；A1為CR4或N；A2為CR5R6或NR7；A3為CR5’R6’或NR7’；R4為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；以及R5、R5’、R6、R6’、R7和R7’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基；或R5和R6、R5’和R6’或R5和R5’可與鄰接的原子一起形成C3-10碳 環基或C3-10雜環基，其中，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基胺、C3-10碳環基、C3-10雜環基、C3-20碳環基以及C3-20雜環基可各自任選被1至5個氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺、C1-6烷基(C3-10碳環基)、C1-6烷基(C3-10雜環基)、C1-6烷氧基(C3-10碳環基)、C1-6烷氧基(C3-10雜環基)、C3-10碳環基或C3-10雜環基的部分取代；其中，該雜環基係含有至少1個選自由O、N及S所組成群組之雜原子；以及其中，該前藥係以下通式所示：
    Figure 108102141-A0305-02-0051-2
     其中，G為-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-O-CO-O-R10、-C(R9R9’)-NR11-C(=O)-CO-O-R10、-C(R9R9’)-O-CO-C(R9R9’)-NR11-CO-O-R10、-C(R9R9’)-C(R9R9’)-O-CO-R10、-C(R9R9’)-R10、-C(=O)-O-R10、-C(=O)-R10、-C(=O)-O-伸烷基-O-R10、-C(=O)-NR10R11或-P(=O)(R12R13)，以及其中，R9、R9’及R11中的每一個獨立地為氫或C1-8烷基；R10為C1-8烷基、C3-10碳環基或C3-10雜環基，其中該雜環基係含有至少1個選自由O、N及S所組成群組之雜原子；R12為C1-8烷氧基；以及R13為C1-8烷氧基或C1-8烷基胺。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R1為氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧 基，以及R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C3-20碳環基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R1為氫、氘、C1-6烷基，以及R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R4、R5、R5’、R6和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-20碳環基或C3-20雜環基，以及R7和R7’中的每一個獨立地為C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基，其中，該C1-6烷基、C3-20碳環基以及C3-20雜環基可各自任選被1至3個C3-8碳環基或C3-8雜環基取代。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R7和R7’中的每一個獨立地為
    Figure 108102141-A0305-02-0052-3
    或
    Figure 108102141-A0305-02-0052-4
    ，以及其中，W1和W2中的每一個獨立地為C3-8碳環基或C3-8雜環基；Y為O、S、SO、SO2或CH2； R8為氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中，該C1-6烷基或C1-6烷氧基可各自任選被1至5個氘、鹵素或羥基取代；m是1至5的整數；n是0至2的整數；p是0至2的整數；以及星號(*)表示對掌中心。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R7和R7’中的每一個獨立地為
    Figure 108102141-A0305-02-0053-5
    或
    Figure 108102141-A0305-02-0053-6
    ，以及m是1、2或3。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R7和R7’中的每一個獨立地為
    Figure 108102141-A0305-02-0053-7
    ，以及其中，R14、R15和R16中的每一個獨立地為氫或氘。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R1為氫、氘、鹵素或C1-6烷基； R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、羧基、胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C3-20碳環基；R4、R5、R5’、R6和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、C1-6烷基、或C2-6烯基；以及R7和R7’中的每一個獨立地為氫、氘、羧基、C1-6烷基、C3-20碳環基或C3-20雜環基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，R1為氫、氘或C1-6烷基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；R4、R5、R5’、R6和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、C1-6烷基或C2-6烯基；以及R7和R7’中的每一個獨立地為
    Figure 108102141-A0305-02-0054-8
    ，以及其中，W1和W2中的每一個獨立地為C3-8碳環基或C3-8雜環基；Y為O或S； R8為氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中，該C1-6烷基或C1-6烷氧基可各自任選被1至5個氘、鹵素或羥基取代；m是1至5的整數；n是0至2的整數；p是0至2的整數；以及星號(*)表示對掌中心。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，A1為CR4；A2為NR7；以及A3為CR5’R6’。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，A1為CH；A2為NR7；A3為CR5’R6’；R1為氫、氘或C1-6烷基；R2、R2’、R3和R3’中的每一個獨立地為氫、氘、鹵素、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；R5’和R6’中的每一個獨立地為氫、氘、C1-6烷基或C2-6烯基；R7為
    Figure 108102141-A0305-02-0055-9
    ；以及R8為氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中，該C1-6烷基或C1-6烷氧基可各自任選被1至5個氘、鹵素或羥基取代。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，該化合物為下列化合物之一：
    Figure 108102141-A0305-02-0056-10
    Figure 108102141-A0305-02-0057-11
  13. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，G為
    Figure 108102141-A0305-02-0058-12
    、
    Figure 108102141-A0305-02-0058-13
    、
    Figure 108102141-A0305-02-0058-14
    、
    Figure 108102141-A0305-02-0058-15
    、
    Figure 108102141-A0305-02-0058-16
    、
    Figure 108102141-A0305-02-0058-17
  14. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，其中，該前藥為下列化合物之一：
    Figure 108102141-A0305-02-0058-18
    Figure 108102141-A0305-02-0059-19
  15. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥，以及藥學上可接受的載體。
  16. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥於製備治療流感之藥物之用途，包括向有其需要的個體投予有效量的該化合物、或其藥學上可接受之鹽、或前藥。
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