JP6994121B2 - キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
この出願は、2018年1月22日に出願された米国仮特許出願第62/620,065号の優先権を主張している。
式中、W1及びW2は、それぞれ独立して、C3-8カルボシクリル基又はC3-8ヘテロシクリル基であり、YはO、S、SO、SO2、又はCH2であり、R8は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシ基であり、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基は、必要に応じて1~5個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、mは1~5の整数であり、nは0~2の整数であり、pは0~2の整数であり、また、星記号(*)はキラル中心を示す。一つの実施形態において、R7及びR7’は、それぞれ独立して、
(i)下記式
(iv)前記第二の中間体を、式(I)化合物、又はその薬学的に許容される塩、代謝物、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む。
(式中、A1はCR4であり、A2はNR7であり、A3はCR5’R6’であり;R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり;R2、R2’、R3及びR3’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり;R4は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり;R5’はHであり;R6’及びR7は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基である。さらに、前記C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基及びC3-20ヘテロシクリル基は、それぞれ必要に応じて、1~5個の重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキル(C3-10カルボシクリル)基、C1-6アルキル(C3-10ヘテロシクリル)基、C1-6アルコキシ(C3-10カルボシクリル)基、C1ー6アルコキシ(C3-10ヘテロシクリル)基、C3-10カルボシクリル基、又はC3-10ヘテロシクリル基で置換される。)
化合物1の合成及び特性評価
1-(1-フルオロ-5,11-ジヒドロ-10-チア-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イル)-5-ヒドロキシ-3,3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-b]ピリダジン-4,6-ジオン(化合物1)
化合物2~39のそれぞれは、上記のスキーム及び化合物1の調製に記載されたプロトコルに従って、同様に調製された。
化合物2~39の分析データを以下に示す。
化合物41~61のそれぞれは、化合物40の調製において記載された同様のプロトコルに従って調製された。
化合物41~61の分析データを以下に示す。
インフルエンザA型マウスモデルにおける感染後24時間のマウスの生存率に対する式(I)化合物の効果を評価するために、下記のように試験が行われた。
これらの結果は、式(I)化合物がインフルエンザの治療において予想外に高い効力を示したことを示す。
本明細書に開示されているすべての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同一、同等、又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された各特徴は、一連の同等又は類似の特徴の例示にすぎない。
Claims (14)
- 下記の式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。
(式中、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり、
R2、R2’、R3及びR3’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり、
A1は、CR4 であり、
A2は、NR7であり、
A3は、CR5’R6’であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R 5 ’及びR6’は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、又はC2-6アルケニル基であり、
R 7 は、
(式中、
W 1 及びW 2 は、それぞれ独立して、C 3-8 カルボシクリル基であり、
Yは、O又はSであり、
R 8 は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、C 1-6 アルキル基、又はC 1-6 アルコキシ基であり、C 1-6 アルキル基又はC 1-6 アルコキシ基は、必要に応じて1~5個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
mは、1~5の整数であり、
nは、0~2の整数であり、
pは、0~2の整数であり、
星記号(*)は、キラル中心を示す。)であり、
前記のプロドラッグは、下記式を有する。
Gは、-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-O-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-NR 11 -C(=O)-CO-O-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-C(R 9 R 9 ’)-NR 11 -CO-O-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-R 10 、-C(=O)-O-R 10 、-C(=O)-R 10 、-C(=O)-O-アルキレン-O-R 10 、-C(=O)-NR 10 R 11 、又は-P(=O)(R 12 R 13 )であり、
R 9 、R 9 ’及びR 11 は、それぞれ独立して、水素又はC 1-8 アルキル基であり、
R 10 は、C 1-8 アルキル基、C 3-10 カルボシクリル基、又はC 3-10 ヘテロシクリル基であり、
R 12 は、C 1-8 アルコキシ基であり、
R 13 は、C 1-8 アルコキシ基又はC 1-8 アルキルアミノ基である。)) - R1は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、C1ー6アルキル基、又はC1ー6アルコキシ基であり、
R2、R2’、R3及びR3’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、C1ー6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1ー6アルコキシ基、C1ー6アルキルカルボニル基、C1ー6アルキルオキシカルボニル基、又はC3-20カルボシクリル基である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。 - R1は、水素、重水素又はC1ー6アルキル基であり、
R2、R2’、R3及びR3’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、カルボキシル基、C1ー6アルキル基、C1ー6アルコキシ基、C1-6アルキルカルボニル基、又はC1ー6アルキルオキシカルボニル基である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと、その薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む、インフルエンザ治療用の治療薬。
- 下記の式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを製造する方法であって、
前記方法は、下記式
で表されるアルデヒドを提供する工程、
前記アルデヒドと下記式
で表されるカルボニル化合物とを反応させ、下記式
で表される第一の中間体を得る工程、
前記第一の中間体とヒドラジンとを反応させ、下記式
で表される第二の中間体を得る工程、及び
前記第二の中間体を式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグに変換する工程を含む、
(式中、
Pは、保護基であり、
A1は、CR4であり、
A2は、NR7であり、
A3は、CR5’R6’であり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり、
R2、R2’、R3及びR3’は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ホルミル基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基、C1-6アルキルカルボニル基、C1-6アルキルオキシカルボニル基、C1-6アルキルアミノ基、C3-20カルボシクリル基、又はC3-20ヘテロシクリル基であり、
R4は、水素、又は重水素であり、
R 5 ’及びR6’は、それぞれ独立して、水素、重水素、C1-6アルキル基、又はC2-6アルケニル基であり、
R 7 は、
(式中、
W 1 及びW 2 は、それぞれ独立して、C 3-8 カルボシクリル基であり、
Yは、O又はSであり、
R 8 は、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、C 1-6 アルキル基、又はC 1-6 アルコキシ基であり、C 1-6 アルキル基又はC 1-6 アルコキシ基は、必要に応じて1~5個の重水素、ハロゲン又はヒドロキシル基で置換され、
mは、1~5の整数であり、
nは、0~2の整数であり、
pは、0~2の整数であり、
星記号(*)は、キラル中心を示す。)であり、
前記のプロドラッグは、下記式を有する。
(式中、
Gは、-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-O-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-NR 11 -C(=O)-CO-O-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-C(R 9 R 9 ’)-NR 11 -CO-O-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-C(R 9 R 9 ’)-O-CO-R 10 、-C(R 9 R 9 ’)-R 10 、-C(=O)-O-R 10 、-C(=O)-R 10 、-C(=O)-O-アルキレン-O-R 10 、-C(=O)-NR 10 R 11 、又は-P(=O)(R 12 R 13 )であり、
R 9 、R 9 ’及びR 11 は、それぞれ独立して、水素又はC 1-8 アルキル基であり、
R 10 は、C 1-8 アルキル基、C 3-10 カルボシクリル基、又はC 3-10 ヘテロシクリル基であり、
R 12 は、C 1-8 アルコキシ基であり、
R 13 は、C 1-8 アルコキシ基又はC 1-8 アルキルアミノ基である。))
式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、もしくはプロド
ラッグの製造方法。
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