EA040845B1

EA040845B1 - Ингибиторы кэп-зависимой эндонуклеазы

Info

Publication number: EA040845B1
Application number: EA202090658
Authority: EA
Inventors: Мин-Чу Хсу; Чу-Чун Линь; Хун-Чуань Чэнь; Чиянь Чиан; Чи-Фэн Йень
Original assignee: Тайджен Биотекнолоджи Ко., Лтд.
Priority date: 2018-01-22
Filing date: 2019-01-22
Publication date: 2022-08-03

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка утверждает приоритет предварительной заявки Соединенных Штатов Америки № 62/620065, поданной 22 января 2018 г.

Область техники

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим ингибирующей кэп-зависимую эндонуклеазу активностью, их пролекарствам и их применению для лечения гриппа.

Предшествующий уровень техники

РНК-полимераза вирусов гриппа содержит домен кэп-зависимой эндонуклеазы, которая расщепляет матричные РНК (мРНК) хозяина с получением кэпированных фрагментов РНК, чтобы использовать их в качестве праймеров для инициирования синтеза вирусной мРНК.

Для трансляции вирусных мРНК рибосомами хозяина необходимо, чтобы вирусные мРНК были 5'кэпированными. Это осуществляется в клетках, инфицированных вирусами гриппа, по механизму кэпснэтчинга (cap-snatching), согласно которому кэп-зависимая эндонуклеаза отщепляет 5'-кэпы от молекул мРНК хозяина, которые затем используют в качестве праймеров (10-13 нуклеотидов) для транскрипции. Такие кэпированные РНК праймеры используют для синтеза мРНК, кодирующих вирусные белки.

Ингибирование активности кэп-зависимой эндонуклеазы приводит к подавлению размножения вируса. По сути, кэп-зависимая эндонуклеаза является потенциальной биологической мишенью для идентификации эффективных противогриппозных агентов.

В качестве ингибиторов кэп-зависимой эндонуклеазы были использованы различные гетероциклические соединения. Однако традиционные гетероциклические соединения демонстрируют неудовлетворительные фармакологические свойства, например плохую эффективность, низкую растворимость и слабую биодоступность, что тем самым делает их нецелесообразными для практического применения в качестве терапевтических средств для лечения гриппа.

Существует потребность в разработке новых ингибиторов кэп-зависимой эндонуклеазы для лечения гриппа, которые не имеют описанных выше недостатков.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям в качестве ингибиторов кэпзависимой эндонуклеазы для лечения гриппа. Неожиданно оказалось, что эти соединения демонстрируют высокую эффективность при ингибировании активности кэп-зависимой эндонуклеазы.

Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, имеющее следующую формулу:

OG О ^R2 ^R2' или его фармацевтически приемлемые соль или пролекарство, где

R₁ представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена или C_1-6алкил;

каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, карбоксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, метоксиметил или бензилоксиметил;

A1 представляет собой CR₄;

A₂ представляет собой NR₇;

A₃ представляет собой CR₅'R₆';

R4 представляет собой атом водорода, дейтерия или галогена; и каждый из R5' и R₆' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкил или С_2-6алкенил;

R₇ представляет собой где каждый из W₁ и W₂ независимо представляет собой фенил;

Y представляет собой О или S;

R8 представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, гидроксил или C_1-6алкил;

m представляет собой целое число от 1 до 5;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

р представляет собой целое число от 0 до 2;

звездочка (*) указывает хиральный центр; и G представляет собой атом водорода, где пролекарство представляет собой соединение вышеуказанной формулы, в которой G представ ляет собой -C(R9R9')-O-CO-R₁₀, -C(R9R9')-O-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-C(R₉R9')-NR₁₁-CO-O-R₁₀, -C(R9R9')- 1 040845

C(R9R9')-O-CO-R10, -C(RR9')-R10, -C(=O)-R_w, -C(=0)-NRioRii, и где каждый из R₉, R₉' и R11 независимо представляет собой атом водорода или С_1-8алкил;

R_1o представляет собой С_1-8алкил, С_3-10карбоциклил или С_3-10гетероциклил, в котором от 1 до 4 атомов в кольце представляют собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

Предпочтительными являются соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, где R1 представляет собой атом водорода или С_1-6алкил, и каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, С_1-6алкил, С_1-6алкокси или С_1-6алкилоксикарбонил, еще более предпочтительно, где R1 представляет собой атом водорода или метил, и каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, метил или этил.

Также предпочтительными являются соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, где R₄ представляет собой атом водорода, каждый из R5' и R6' независимо представляет собой атом водорода, С_1-6алкил или С_2-6алкенил.

Еще одно предпочтительное воплощение изобретения составляют соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по настоящему изобретению, где R7 представляет собой

где R₈ представляет собой атом водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома или метил.

Еще более предпочтительными являются соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, где R7 представляет собой

предпочтительно

и где m равно 1, 2 или 3, и каждый из R₁₄, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода или дейтерия.

Еще одно предпочтительное воплощение изобретения составляют соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, где R₁ представляет собой атом водорода, дейтерия или C₁.₆алкил; каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, карбоксил, C₁.₆алкил, C₁.₆алкокси или C₁.₆алкилоксикарбонил; R4 представляет собой атом водорода или дейтерия; каждый из R5' и R6' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, C₁.₆алкил или С_2-6алкенил; и R7 представляет собой

Более предпочтительными являются соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, где R1 представляет собой атом водорода или C₁.₆алкил; каждый из R₂, R₂', R₃и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, C₁.₆алкил или C₁.₆алкокси; R4 представляет собой атом водорода; каждый из R5' и R6' независимо представляет собой атом водорода, C_1-6αлкил или С_2-6алкенил; и R7 представляет собой

Еще одно предпочтительное воплощение изобретения составляют соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, где A₁ представляет собой СН; R1 представляет собой атом водорода или метил; каждый из R2, R2', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, метил или этил; каждый из R5' и R6' независимо представляет собой атом водорода, метил,

- 2 040845 этил или винил; R₇ представляет собой %A/W

—S .

Наиболее предпочтительным является соединение, представляющее собой одно из следующих соединений:

он о	ОН Ο	ОН о	ОН О
^ούΖΖ		^ουΖΖ
	U.Z	ΖίΖ	UJ
О 0	кА Ό	о о	о С о
	F ^S	bl	’ ^s^z '
Соединение 1	Соединение 2	Соединение 3	Соединение 4
ОН о	он о	ОН о	ОН О
°уЦАл	ο^^χΖχΖΑ	°zZZ
Z %Z	V^Z	uZ	uz
fAJT кА	о О Ό	А	О с
А	^s \	^s^z \	’ s^z ’
Соединение 5	Соединение 6	Соединение 7	Соединение 8
ОН О	ОН О	он о	ОН О
^ογΑχΑΛ	о<^ХАд	^ογΑ_Αζ\	^ΟγΤγΑΖ\
A^ JT	An.J
Ν	N		'N
О с	Μ	£ Μ	О о
	/ \	\—s \	/ \
F	F '		F 01
Соединение 9	Соединение 10	Соединение 11	Соединение 12
ОН О	он о	он о	ОН О
	JAa		°yZZ
U-Z	Z.n. ) N	ΧΙΖ	uz
D О	ci^^JA л	О О	п О
bl		bl	Л Д
Соединение 13	Соединение 14	Соединение 15	Соединение 16
ОН О	ОН О	он о	ОН О
°ΖΖδ	^ογΖΖ	ΟγΛΑχΛ	o^z^AZa
JT	JT	Vi Jr
Ν	ν	Ν	\Χ Ν
О О	О	О X о	ζ^ Ό
F ^S F	F ^S Cl	F	_F/
Соединение 17	Соединение 18	Соединение 19	Соединение 20
он о	он о	он о	он о
θΑΛΔ	уШ
kx^N JLJ	КХ Z	Jr	кА Jr
		Ν	^χ 'Ν
Ο ο	О о	О о о	О о Ό
/ '—S		4 \ ,	/ S '
F	F	F CI	F F

- 3 040845

Предпочтительным является пролекарство соединения по изобретению, где G выбран из группы, состоящей из атома водорода,

Наиболее предпочтительным является пролекарство соединения по изобретению, представляющее собой одно из следующих соединений:

- 4 040845

- 5 040845

Еще один аспект изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по изобретению, как они определены выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще один аспект изобретения составляет способ лечения гриппа, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемых соли или пролекарства по изобретению, как они определены выше.

Подробное описание

Подробное описание настоящего изобретения и его практическое применение приведены в описании ниже. Следует отметить, что другие признаки, задачи и преимущества данного изобретения будут очевидны из следующего далее подробного описания нескольких воплощений, а также из прилагаемой формулы изобретения.

Термин галоген в данном описании относится к группе фтора, хлора, брома или йода. Термин гидроксил относится к группе -ОН. Термин карбоксил относится к группе -СООН.

Термин C_1-6алкил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к насыщенному гидрокарбильному заместителю с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 6 (например, от 1 до 4) атомов углерода. Примеры C_1-6алкuла включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.п. Термин С_2-6алкенил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к гидрокарбильному заместителю с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 (например, от 2 до 4) атомов углерода и одну или более двойных связей. Приме- 6 040845 ры С_2-6алкенила включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил и т.п.

Термин C_1-6алкокси (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к группе

-OR, где R представляет собой C_1-6алкил. Примеры C_1-6алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин C_3-20карбоциклил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к насыщенному циклическому (т.е. циклоалкильному), частично насыщенному циклическому (т.е. циклоалкенильному) или полностью ненасыщенному (т.е. арильному) гидрокарбильному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов углерода в кольце (например, от 3 до 10, к C_3-10карбоциклилу; от 3 до 8, к C_3-8карбоциклилу; и от 5 до 6, к C_5-6карбоциклилу).

Термин циклоалкил (по отдельности или в сочетании с другим термином) в данном описании относится к насыщенному циклическому гидрокарбильному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов углерода в кольце. Циклоалкил может представлять собой одно кольцо, состоящее из атомов углерода, которое обычно содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце, в более типичном случае от 3 до 8 атомов в кольце и в еще более типичном случае 5-6 атомов в кольце. Примеры однокольцевого циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил. Циклоалкил может альтернативно представлять собой полициклическое кольцо. Термин циклоалкенил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к частично насыщенному циклическому гидрокарбильному заместителю, содержащему от 3 до 20 атомов углерода в кольце. Циклоалкенил может представлять собой одно кольцо, состоящее из атомов углерода, которое обычно содержит от 3 до 10 атомов углерода в кольце, в более типичном случае от 3 до 6 атомов в кольце и в еще более типичном случае 5-6 атомов в кольце. Примеры однокольцевого циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил. Циклоалкенил может альтернативно представлять собой полициклическое кольцо. Термин арил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к ароматическому карбоциклилу, содержащему от 6 до 20 атомов углерода в кольце. Арил может быть моноциклическим или полициклическим. В случае полициклического ароматического кольца необходимо, чтобы в такой полициклической системе только одно кольцо было ненасыщенным, при этом оставшееся(иеся) кольцо(а) может/могут быть насыщенным(и), частично насыщенным(и) или ненасыщенным(и). Примеры арила включают фенил, нафталинил, инденил, инданил и тетрагидронафтил, флуоренил, адамантил.

Карбоциклил также может представлять собой полициклические кольцевые структуры (т.е. содержащие два или более колец, выбранных из циклоалкила, циклоалкенила и арила). Примеры полициклического карбоциклила включают мостиковые, конденсированные и спироциклические карбоциклилы. В мостиковых карбоциклилах кольца имеют по меньшей мере два общих не являющихся соседними атома. В состоящей из конденсированных колец карбоциклической системе два кольца или несколько колец могут быть сконденсированы вместе таким образом, что эти два кольца имеют по меньшей мере одну общую связь. Примеры состоящих из конденсированных колец карбоциклилов включают инданил, инденил, тетрагидронафтил и флуоренил. Типичный состоящий из конденсированных колец карбоциклил представляет собой

Термин C_3-20гетероциклил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к насыщенным (т.е. гетероциклоалкильным), частично насыщенным (т.е. гетероциклоалкенильным) или полностью ненасыщенным (т.е. гетероарильным) кольцевым структурам, содержащим в общей сложности от 3 до 20 атомов в кольце, при этом по меньшей мере один из атомов в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S. В одном из воплощений гетероциклил содержит от 1 до 4 (например, от 1 до 2) гетероатомов О, N и S. Термин гетероциклоалкил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к насыщенному гетероциклилу. Термин гетероциклоалкенил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к частично насыщенному гетероциклилу. Термин гетероарил (по отдельности или в сочетании с другим термином) относится к ароматическому гетероциклилу.

Гетероциклильная группировка может представлять собой моноциклическую структуру, которая обычно содержит от 3 до 10 атомов в кольце (т.е. C_3-10гетероциклил), в более типичном случае от 3 до 8 атомов в кольце (т.е. C_3-8гетероциклил) и в еще более типичном случае 5-6 атомов в кольце (т.е. C_5-6гетероциклил). Примеры моноциклического гетероциклила включают фуранил, тетрафуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиразинил, пиразолил, пиразолинил, пиридазинил, тетрагидропиридазинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, тиа- 7 040845 золинил, изотиазолинил, тиазолидинил, тианил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиридинил, пиперидил, диазинил, пиперазинил, триазинил, изоксазолил, оксазолил, оксазинил, дигидрооксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, азепинил, гексагидроазепинил, оксепинил, тиепинил, диазепинил, тетрагидродиазепинил, пиридонил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, диоксанил, тииранил, оксетанил, азетидинил, диоксоланил, диоксолил и оксабициклогептанил.

Альтернативно, гетероциклильная группировка может представлять собой полициклическую структуру. Примеры полициклического гетероциклила включают мостиковые, конденсированные и спироциклические гетероциклилы. В мостиковом гетероциклиле кольца имеют по меньшей мере два общих не являющихся соседними атома. В состоящем из конденсированных колец гетероциклиле два кольца или несколько колец (например, в дициклическом гетероциклиле или трициклическом гетероциклиле) могут быть сконденсированы вместе таким образом, что эти два кольца имеют по меньшей мере одну общую связь. Примеры состоящего из конденсированных колец гетероциклила, содержащего два или три кольца, включают имидазопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил, тиазолопиридинил, индолизинил, пиранопирролил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, дигидрохроменил, тетрагидроизохинолинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотриазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, бензоксазинил, бензотриазолил, бензизоксазинил, бензизоксазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотриазинил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтиридинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензоксазинил, дигидробензодиоксепинил, дигидротиенодиоксинил, карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил, имидазохинолил и тетрагидрокарбазолил. Типичный состоящий из конденсированных колец гетероциклил представляет собой

Вновь со ссылкой на вышеприведенную формулу R1 представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена или C₁_₆алкил. Например, R1 представляет собой атом водорода, дейтерия или C₁_₆алкил. Типичное соединение формулы (I) содержит R1, представляющий собой атом водорода.

С другой стороны, R4 представляет собой атом водорода, дейтерия или галогена, каждый из R5' и R₆' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, C₁_₆алкил или С_2-6алкенил; и R₇ представляет σννν

VZT ΤΞΧ (Rs)m

ΝργΧ где каждый из W1 и W2 независимо представляет собой фенил; Y представляет собой О или S; R8 представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, гидроксил или C₁_₆алкил; m представляет собой целое число от 1 до 5; n представляет собой целое число от 0 до 2; р представляет собой целое число от 0 до 2; и звездочка (*) указывает хиральный центр.

В одном из воплощений R₇ представляет собой

где m равно 1, 2 или 3.

- 8 040845 где m равно 1, 2 или 3; каждый из R₁₄, R₁₅ и R₁₆ независимо представляет собой атом водорода или дейтерия.

В следующем воплощении соединений по изобретению A1 представляет собой CH; A₂ представляет собой NR7; A₃ представляет собой CR₅'R₆'; R1 представляет собой атом водорода, дейтерия или C_1-6алкил; каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, карбоксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси; R₅' представляет собой атом водорода; R6' представляет собой атом водорода, дейтерия, C_1-6алкил или С_2-6алкенил; и R7 представляет собой

В одном из воплощений соединения по изобретению могут быть представлены формулой (II)

в которых R1, R₂, R₂', R₃, R₃', R4, R₅', R₆' и R7 определены так, как указано выше.

Каждое из перечисленных выше типичных соединений по настоящему изобретению может быть превращено в свое пролекарство, имеющее следующую

OG О ^R2^R2' °W ^ΑγΝ._ΑίΑ₃ Rs ^Ri .

В этой формуле G может представлять собой -C(R9R9')-O-CO-R₁₀, -C(R9R9')-O-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')O-CO-C(R₉R₉')-NR₁₁-CO-O-R₁₀, -C(R₉R9')-C(R₉R9')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-R₁₀, -C(=O)-R₁₀, -C(=O)-NR₁₀R₁₁,

Vo ?^Нз П ex ^НзС I T o^o⁰ / или / , где каждый из R9, R9' и R11 независимо представляет собой атом водорода или C_1-8алкил; R₁₀ представляет собой C_1-8алkил, C_3-10карбоциклил или C_3-10гетероциклил, в котором от 1 до 4 атомов в кольце представляют собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.

Типичный G представляет собой одну из следующих групп:

Группа -OG превращается в группу -ОН в соединениях по изобретению в результате реакции расщепления, протекающей под действием метаболизирующих лекарственное средство ферментов, гидролаз, кислот желудочного сока, энтеробактерий и т.д. в физиологических условиях in vivo. Пролекарство превращается в исходное соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении кэпзависимой эндонуклеазы, in vivo после его введения. В соответствии с данным изобретением пролекарства демонстрируют улучшенную биодоступность и более высокую максимальную концентрацию (C_max), чем исходные соединения.

Соединения по данному изобретению, которые имеют хиральные центры, могут существовать в виде стереоизомеров. Стереоизомеры соединений формулы (I) могут включать цис- и транс-изомеры, оптические изомеры, такие как (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, поворотные изомеры, атропоизомеры, конформационные изомеры и таутомеры, соединений, в том числе соеди- 9 040845 нения, проявляющие более одного типа изомерии, и их смеси (такие как рацематы и диастереомеры).

Включены все такие изомерные формы. Помимо этого соединения по настоящему изобретению могут демонстрировать явление таутомерии.

Следует отметить, что соединения формулы (I) с высокой энантиомерной чистотой могут иметь энантиомерный избыток 90% или выше (например, 95% или выше и 99% или выше).

Соединения, соли или пролекарства, описанные выше, включают сами соединения, а также их полиморфы, стереоизомеры и сольваты, если это предусмотрено. Соль, например, может быть образована при взаимодействии между анионом и положительно заряженной группой (например, амино) в соединении, имеющем указанную выше формулу. Подходящие анионы включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат, ацетат, малат, тозилат, тартрат, фумарат, глутамат, глюкуронат, лактат, глутарат и малеат. Аналогичным образом, соль также может образовываться при взаимодействии между катионом и отрицательно заряженной группой (например, карбоксилатом) в соединении, также имеющем указанную выше формулу. Подходящие катионы включают ионы натрия, ионы калия, ионы магния, ионы кальция и катион аммония, такой как ион тетраметиламмония. Соединения также включают такие соли, которые содержат четвертичные атомы азота. Для упрощения расчета, если не указано иное, масса соединения, упомянутого в данном описании, относится к массе этого соединения в форме свободного основания.

Сольват относится к комплексу, образуемому при взаимодействии между активным соединением и фармацевтически приемлемым растворителем. Примеры фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.

Данное изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую одно или более чем одно из описанных выше соединений, солей или пролекарств, для лечения гриппа. Фармацевтически приемлемыми ингредиентами являются разбавители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, глиданты, поверхностно-активные вещества или их комбинация. Эту фармацевтическую композицию можно использовать для лечения гриппа.

В данном изобретении также раскрыто применение одного или более чем одного из описанных выше соединений по изобретению, а также их солей или пролекарств, для приготовления лекарственного средства для лечения гриппа.

Кроме того, данное изобретение охватывает способ лечения гриппа, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемых соли или пролекарства.

Термин лечить или лечение относится к введению одного или более соединений, солей или пролекарств субъекту, который имеет описанное выше заболевание, т.е. грипп, симптом такого заболевания или предрасположенность к такому заболеванию, с целью обеспечения терапевтического эффекта, например, с целью излечения, ослабления, изменения, воздействия на описанное выше заболевание, уменьшения интенсивности или предотвращения описанного выше заболевания, его симптома или предрасположенности к нему. Эффективное количество относится к количеству активного соединения, соли или пролекарства, которое необходимо для обеспечения терапевтического эффекта. Эффективные дозы будут варьировать, как известно специалистам в данной области техники, в зависимости от типов подвергаемого лечению заболевания, пути введения, использования эксципиентов и возможности совместного применения с другим терапевтическим лечением.

Для осуществления способа по настоящему изобретению на практике композицию, содержащую одно или более чем одно из описанных выше соединений, солей или пролекарств, можно вводить парентерально, перорально, назально, ректально, местно или трансбуккально. Термин парентеральный, использованный в данном описании, относится к подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутрибрюшинной, внутримышечной, внутрисуставной, интраартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной инъекции, инъекции в область поражения или в интракраниальное пространство, а также к любому подходящему методу инфузии.

Стерильная инъекционная композиция может представлять собой раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Одними из приемлемых разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, являются маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды). Для приготовления инъекционных препаратов полезны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло и касторовое масло, особенно в своих полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель на основе длинноцепочечного спирта или диспергирующее вещество, карбоксиметилцеллюлозу или схожие диспергирующие агенты. Для установления состава композиции также можно использовать другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween® и спаны, или другие схожие эмульгирующие агенты, или усилители биодоступности, которые обычно применяются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.

- 10 040845

Композиция для перорального введения может представлять собой любую перорально приемлемую лекарственную форму, включая капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток обычно используемые носители включают, среди прочих, лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. В том случае, когда водные суспензии или эмульсии вводят перорально, активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе вместе с эмульгирующими или суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены определенные подсластители, корригенты или красители.

Назальную аэрозольную или ингаляционную композицию можно приготовить в соответствии с методами, хорошо известными в области получения фармацевтических композиций. Например, такая композиция может быть приготовлена в виде раствора в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов всасывания для улучшения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники.

Следует отметить, что композицию, имеющую одно или более чем одно из описанных выше соединений, солей и пролекарств, также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения.

Носитель в фармацевтической композиции должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с активным ингредиентом композиции (и предпочтительно способен стабилизировать активный ингредиент) и не вреден для подлежащего лечению субъекта. В качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активного соединения, 1,5-дифенил-пента-1,4-диен-3-она, можно использовать один или более чем один солюбилизирующий агент. Примеры других носителей включают коллоидный оксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и D&C желтый № 10.

Также в изобретении раскрыт способ получения соединения приведенной ниже формулы или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства

ОН О ^r2 ,^r2'

A^N А₃ R₃'

I^a2

Ri включающий следующие стадии:

(1) предоставления альдегида

ОР О

Ок н

А^О

R1 , при этом Р представляет собой защитную группу;

(2) приведения во взаимодействие указанного альдегида с карбонилсодержащим соединением

с получением первого промежуточного соединения

(3) приведения во взаимодействие указанного первого промежуточного соединения с гидразином с получением второго промежуточного соединения

и (4) превращения указанного второго промежуточного соединения в соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где A1 представляет собой CR4, A₂ пред-

- 11 040845 ставляет собой NR7, и A3 представляет собой CR5'R6'; R1 представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена или C_1-6алкил; каждый из R2, R2', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, карбоксил, C_1-6алkил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, метоксиметил или бензилоксиметил; R4 представляет собой атом водорода, дейтерия или галогена; R5' представляет собой Н; и R₆' представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкил или С_2-6алкенил.

Сначала скрининг соединений по изобретению, описанных выше, может быть проведен с использованием анализов in vitro, например анализа снижения цитопатического эффекта, описанного ниже в примере 2, на предмет оценки их эффективности в отношении ингибирования активности кэп-зависимой эндонуклеазы. После этого их оценку можно провести с использованием анализов in vivo, например, в исследовании в мышиной модели гриппа А, описанном ниже в примере 3. Отобранные соединения далее могут быть протестированы для проверки их эффективности при лечении гриппа. С учетом этих результатов могут быть исследованы и определены подходящие диапазоны дозировок и пути введения.

Без дальнейшего уточнения авторы изобретения считают, что специалист в данной области техники с учетом приведенного выше описания может применить настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Поэтому следующие далее конкретные примеры, т.е. примеры 1-3, должны истолковываться как просто иллюстративные, а не как ограничивающие каким-либо образом остальную часть данного изобретения.

Что касается конкретных примеров, то в примере 1 приведены методики для получения определенных промежуточных соединений, типичных соединений по настоящему изобретению и типичных пролекарств соединений по настоящему изобретению, а также аналитические данные для полученных таким образом соединений; а в примерах 2 и 3 приведены протоколы для тестирования этих соединений.

В приведенной ниже таблице показаны структуры 39 типичных соединений по изобретению.

он о W 0^0	ОН О Г	ОН О F^Cy^CP bl	ОН О S
Соединение 1	Соединение 2	Соединение 3	Соединение 4
он о w F^^d/d	фу о	ОН О FdZ\dd	ОН О А F^dy^C^ S
Соединение 5	Соединение 6	Соединение 7	Соединение 8
О ° 1 Vz )=о ω / \ / -π-Ό	О 1 Vz )=о ω / \__/	ОН О ^s^z \	ОН О F ^S CI
Соединение 9	Соединение 10	Соединение 11	Соединение 12

- 12 040845

Ниже описаны методики, использованные для синтеза приведенных выше 39 типичных соедине- 13 040845 ний.

Все реагенты и растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. Все реакции проводили в атмосфере осушенного азота или аргона, и ход реакций отслеживали по тонкослойной хроматографии (TLC), используя стеклянную пластинку с силикагелем 60 F₂₅₄ от Merck. Колоночную хроматографию проводили с использованием силикагеля 60 от Merck (0,040-0,063 мм, 230-400 меш). Спектры 1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) и ¹³С ЯМР из меряли на спектрометрах Varian Mercury-300 и Varian Bruker AVIII-500, и химические сдвиги (δ) выражали в виде числа частей на миллион (млн^-1) относительно резонансного сигнала пика растворителя. Мультиплетности представлены следующими сокращениями: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quin (квинтет), m (мультиплет) или br (уширенный). Масс-спектры низкого разрешения измеряли с использованием HP Hewlett Packard серии 1100.

Для синтеза некоторых соединений по изобретению следовали приведенной ниже схеме.

Пример 1. Получение соединений 1-39 и определение их характеристик.

Синтез соединения 1 и определение его характеристик.

1-(1-Фтор-5,11-дигидро-10-тиа-дибензо[а,d]циkлогептен-5-ил)-5-гидрокси-3,3-циклопропил-2,3дигидро-1H-пиридо[1,2-b]пиридазин-4,6-дион (соединение 1).

Сначала получали соединение I-3 из имеющегося в продаже 3-бензилокси-4-оксо-4Н-пиран-2карбальдегида через промежуточные соединения I-1 и I-2, следуя показанной ниже схеме

Пирролидин (30,9 г; 434 ммоль) добавляли к раствору 3-(бензилокси)-4-оксо-4Н-пиран-2карбальдегида (100 г; 434 ммоль) и циклопропанкарбальдегида (91,3 г; 1,30 ммоль) в растворителе DMSO (диметилсульфоксид) (1 л), смесь перемешивали при 50°C в течение 23-24 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь растворяли в CH₂Cl₂ (1,0 л), промывали 1н. раствором HCl (водн.) (1,0 л) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1,0 л), затем насыщенным рассолом (1,0 л).

- 14 040845

Органическую фазу отделяли и сушили над безводным MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая остаток (133 г). Полученный таким образом остаток растворяли в EtOAc (1,0 л), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (1,0 л), затем насыщенным водным раствором NaCl (1,0 л), сушили над безводным MgSO₄ и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с образованием черного неочищенного вещества (106 г). Полученное неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (гексан/EtOAc; 7/3) и после перекристаллизации из смеси гексан/EtOAc (1/1) получали соединение I-1 в виде желто-зеленого твердого вещества (87 г; 66%).

К раствору соединения I-1 (9,65 г; 32 ммоль) в МеОН (145 мл) и H2O (73 мл) добавляли NH2NHCOCF3 (8,23 г; 64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в CH₂Cl₂ (500 млх3) и промывали насыщенным водным раствором NaCl (200 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над безводным MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт промывали метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ; 250 мл), получая соединение I-2 (8,6 г; 90%).

К раствору соединения I-2 (4,32 г; 13,9 ммоль) в МеОН (38 мл) при 0°C медленно добавляли NaBH₄(1,05 г; 27,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Через 1 ч к реакционному раствору добавляли H2O (10 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток растворяли в CH₂Cl₂ (250 млх3) и промывали насыщенным водным раствором NaCl (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над безводным MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (4,47 г).

Соединение 1-4 получали из имеющегося в продаже 9-фтор-11Н-10-тиа-дибензо[аД]циклогептен-5она показанным ниже способом:

СН₂С1₂

Раствор 9-фтор-11H-10-тиа-дибензо[а,d]циклогептен-5-она (1,4 г; 6,1 ммоль) и NaBH₄ (0,28 г; 7,3 ммоль) перемешивали в смеси тетрагидрофурана (THF) и МеОН (1:1; 20 мл) при 0°C, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь далее гасили H2O и экстрагировали CH₂Cl₂, органический слой сушили с использованием Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,4 г неочищенного остатка, который использовали на следующей стадии без очистки. Далее неочищенный остаток и SOCl₂ (0,88 мл; 12,2 ммоль) перемешивали в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенное соединение I-4, которое использовали непосредственно без очистки.

Соединение 1 получали через промежуточные соединения от I-3 до I-6 так, как приведено ниже. Раствор соединения I-3 (150 мг; 0,5 ммоль), карбоната цезия (491 мг; 1,5 ммоль) и соединения I-4 (265 мг; 1,0 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (ACN; 6 мл) при 50°C в течение 3 ч. Разбавляли CH2Cl2, промывали H2O, органический слой сушили с использованием Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 39:1 CH₂Cl₂:МеОН, получая соединение I-5 (92 мг; 0,17 ммоль; выход: 34%).

Раствор соединения I-5 (92 мг; 0,17 ммоль), периодинана Десса-Мартина (1,09 г; 2,56 ммоль) и NaHCO₃ (725 мг) перемешивали в ACN (50 мл) при 75°C в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали H₂O, органический слой сушили с использованием Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 39:1 CH₂Cl₂:MeOH, получая соединение I-6 (60 мг; 0,11 ммоль; выход: 67%).

К раствору соединения I-6 (60 мг; 0,114 ммоль) в этилацетате (ЕА; 20 мл) и CHCl₂ (10 мл) добавляли Pd-C (35 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 атм (98,07 кПа)) при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через набивку Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 1 (46 мг; 0,106 ммоль; выход: 93%). MS (масс спектрометрия): m/z 435,1 (М+Н)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.31-6.89 (m, 6H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.32 (br, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 1H).

Синтез соединений 2-39 и определение их характеристик.

Каждое из соединений 2-39 получали аналогичным образом, следуя схеме, приведенной выше, и протоколам, описанным для получения соединения 1.

Аналитические данные для соединений 2-39 приведены ниже.

Соединение 2: MS: m/z 453,1 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.27 (d, 1H), 7.08-7.00 (m, 4Н), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.43 (br, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 1H).

- 15 040845

Соединение 3: MS: m/z 468,9 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.31-7.19 (m, 3H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.796.74 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.89-5.81 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.9 (d, 1H), 1.90-1.87 (m,

1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 2H).

Соединение 4: MS: m/z 451,1 (М+Н)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.31-7.08 (m, 6H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.711.69 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H).

Соединение 5: MS: m/z 453,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CD3OD) δ 7.52-7.44 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.087.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.99-0.85 (m, 1H).

Соединение 6: MS: m/z 465,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl·,) δ 7.31-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (br, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 1H).

Соединение 7: MS: m/z 449,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 2H), 7.09-6.92 (m, 3H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.84-5.74 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.26 (br, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H).

Соединение 8: MS: m/z 435,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.29-7.18 (m, 2H), 7.07-6.94 (m, 4H), 6.806.76 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H).

Соединение 9: MS: m/z435,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.47-7.29 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.71-0.60 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 1H).

Соединение 10: MS: m/z 449,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CD3OD) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.047.02 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.98 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H).

Соединение 11: MS: m/z 431,2 (M+H)+; lH ЯМР (CDCl₃) δ 7.36-7.23 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H).

Соединение 12: MS: m/z 469,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) ZZZ 7.26-7.02 (m, 5H), 6.76 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.17 (br, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.00-0.81 (m, 2H).

Соединение 13: MS: m/z 451,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl3) δ 7.43-7.15 (m, 6H), 6.75 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.43 (br, 1H), 2.90 (d, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 0.99-0.79 (m, 2H).

Соединение 14: MS: m/z 469,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl3) δ 7.38-7.16 (m, 4H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.836.76 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.60 (br, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 0.96-0.81 (m, 2H).

Соединение 15: MS: m/z 453,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CD3OD) δ 7.48-7.24 (m, 2H), 7.24-6.96 (m, 3H), 6.806.50 (m, 2H), 6.50-6.34 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.96-0.80 (m, 1H).

Соединение 16: MS: m/z 467,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.21 (d, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.66 (m, 3H), 0.99-0.81 (m, 2H).

Соединение 17: MS: m/z 471,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 2H).

Соединение 18: MS: m/z 486,9 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.64 (br, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 2H).

Соединение 19: MS: m/z 469,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H).

Соединение 20: MS: m/z 467,1 (M+H)+; lH ЯМР (CDCl3) δ 7.28 (d, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.69-0.66 (m, 1H).

Соединение 21: MS: m/z 467,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl3) δ 7.30-7.20 (m, 2H), 7.14-6.78 (m, 4H), 6.65 (d, 0,4H), 6.57-6.52 (m, 0,6H), 5.94 (d, 0,6H), 5.85 (d, 0,4H), 5.46-5.33 (m, 1H), 5.22 (s, 0,4H), 5.04 (s, 0,6H), 4.18 (d, 0,6H), 4.06 (d, 0,4H), 3.14-3.02 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1,4H), 1.66-1.58 (m, 0,6H), 1.35-1.33 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 1,4H), 0.70-0.64 (m, 0,6H).

Соединение 22: MS: m/z 480,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.91- 16 040845

6.79 (m, 1H), 6.64 (d, 0,5H), 6.57-6.53 (m, 0,5H), 5.94 (d, 0,5H), 5.85 (d, 0,5H), 5.67 (dd, 0,5H), 5.37 (dd,

0,5H), 5.30 (s, 0,5H), 5.13 (s, 0,5H), 4.16 (d, 0,5H), 4.04 (d, 0,5H), 2.82-2.74 (m, 1H), 1.92-1.52 (m, 4H), 1.131.02 (m, 4H), 0.97-0.81 (m, 1H).

Соединение 23: MS: m/z 503,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7.36-7.21 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.04-1.06 (m, 3H), 0.960.85 (m, 2H).

Соединение 24: MS: m/z 487,0 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl,) δ 7.36-7.23 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.856.81 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.17 (br, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 2H).

Соединение 25: MS: m/z 479,1 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-6.98 (m, 3H), 6.926.85 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.67 (d, 0,5H), 6.60-6.55 (m, 0,5H), 5.92 (d, 0,5H), 5.90-5.78 (m, 1,5H), 5.49 (dd, 0,5H), 5.37 (dd, 0,5H), 5.33-5.27 (m, 2H), 5.21 (s, 0,5H), 5.09 (s, 0,5H), 4.18 (d, 0,5H), 4.08 (d, 0,5H), 3.44-3.40 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1,5H), 1.78-1.74 (m, 0,5H), 1.12-1.07 (m, 0,5H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 0,5H).

Соединение 26: MS: m/z 485,0 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.23 (d, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.70-6.83 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 0,5H), 6.51 (d, 0,5H), 5.96 (d, 0,5H), 5.91 (d, 0,5H), 5.51 (d, 0,5H), 5.46 (d, 0,5H), 5.29 (s, 0,5H), 5.11 (s, 0,5H), 4.24 (d, 0,5H), 4.15 (d, 0,5H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1,5H), 1.66-1.64 (m, 0,5H), 1.37-1.33 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 1,5H), 0.72-0.66 (m, 0,5H).

Соединение 27: MS: m/z 481,1 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.23 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 2,5H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 0,5H), 6.60-6.53 (m, 1H), 5.96 (d, 0,5H), 5.84 (d, 0,5H), 5.48 (dd, 0,5H), 5.35 (dd, 0,5H), 5.25 (s, 0,5H), 5.07 (s, 0,5H), 4.23 (d, 0,5H), 4.16 (d, 0,5H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 1,5H), 2.25 (s, 1,5H), 1.85-1.65 (m,l,5H), 1.60-1.51 (m, 0,5H), 1.36-1.25 (m, 3H), 1.04-0.89 (m, 1,5H), 0.700.67 (m, 0,5H).

Соединение 28: MS: m/z 467,1 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.14-7.02 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H).

Соединение 29: MS: m/z 497,0 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.56-7.54 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.297.18 (m, 3H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.05-5.99 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.603.56 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.28 (br, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H).

Соединение 30: MS: m/z 485,0 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.12-7.02 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.866.79 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 1H).

Соединение 31: MS: m/z 481,1 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.09-7.02 (m, 3H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 1H).

Соединение 32: MS: m/z 525,0 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.31 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.12 (s, 0,5H), 4.98 (s, 0,5H), 4.133.91 (m, 4H), 3.52 (d, 1H), 3.16 (bs, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 3H).

Соединение 33: MS: m/z 497,0 (M+H)+; 1H ЯМР (CD3OD) δ 7.33 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.06-7.0 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.70 (d, 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.39 (s, 0,5H), 5.27 (s, 0,5H), 4.04 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H).

Соединение 34: MS: m/z 573,1 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.50-7.31 (m, 4H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.906.81 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 0.870.85 (m, 1H).

Соединение 35: MS: m/z 485,0 (M+H)+; *H ЯМР (CDCl3) 5 7.23(d, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.68-0.64 (m, 1H).

Соединение 36: MS: m/z 481,1 (M+H)+; 1H ЯМР (CDCl3) δ 7.23 (d, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.68-0.65 (m, 1H).

Соединение 37: MS: m/z 481,1 (M+H)+; lH ЯМР (CDCl₃) δ 7.29 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 1H), 1.02-1.97 (m, 3H), 0.67-0.68 (m, 1H).

Соединение 38: MS: m/z 497,1 (M+H)+; lH ЯМР (CDCl₃) δ 7.28 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.04-2.80 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 0.910.82 (m, 1H).

Соединение 39: MS: m/z 457,1 (M+H)+; lH ЯМР (CDCl₃) δ 7.27 (d, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.01- 17 040845

0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H).

Синтез соединения 40 и определение его характеристик.

о γγ

ОН О Ό О

(соединение 1) (соединение 40)

Соединение 1 (0,033 г; 0,076 ммоль) растворяли в CH₃CN (6 мл) и добавляли K2CO₃ (0,315 г; 2,28 ммоль), катализатор NaI и хлорметилацетат (0,050 г; 0,46 ммоль). Затем смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Раствор смеси концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством PLC, получая соединение 40 (6,1 мг; выход: 16%) MS: m/z 507,1 (М+Н)+; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.32-7.04 (m, 6H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.14 (s, ЗН), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).

Синтез соединений 41-61 и определение их характеристик.

Каждое из соединений 41-61 получали, следуя протоколам, аналогичным описанным для получения соединения 40.

Аналитические данные для соединений 41-61 приведены ниже.

Соединение 41: MS: m/z 552,1 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (CDCI3) δ 7.23 (d, 1H), 7.08-7.01 (m, 3Н), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.60-3.33 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 6H), 0.87-0.74 (m, 2H).

Соединение 42: MS: m/z 716,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.20-6.97 (m, 6H), 6.886.27 (m, 2H), 6.28 (d, 0,5H), 6.15 (d, 0,5H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.87 (d, 0,5H), 5.74 (d, 0,5H), 5.48-5.43 (m, 1,5H), 5.24-5.10 (m, 2,5H), 5.01 (d, 0,5H), 4.75 (d, 0,5H), 4.54.4.49 (m, 0,5H), 4.36-4.31 (m, 0,5H), 4.11-4.00 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 0,5H), 2.24-2.17 (m, 0,5H), 2.00-1.98 (m, 0,5H), 1.90-1.85 (m, 0,5H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.05-0.68 (m, 8H).

Соединение 43: MS: m/z 579,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.28 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 5.99 (d, 01H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 6H), 0.97-0.77 (m, 5H).

Соединение 44: MS: m/z 543,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.076.95 (m, 4H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.49-5.40 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.76-0.65 (m, 2H).

Соединение 45: MS: m/z 541,0 (M++1); 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.31 (d, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.49-1.48 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).

Соединение 46: MS: m/z 555,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.23 (d, 0,5H), 7.18 (d, 0,5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 0,5H), 6.72-6.70 (m, 0,5H), 6.57-6.55 (m, 0,5H), 6.44-6.42 (m, 0,5H), 5.97 (d, 0,5H), 5.94 (d, 0,5H), 5.53-5.44 (m, 1H), 5.14 (s, 0,5H), 5.12 (s, 0,5H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.06 (d, 0,5H), 4.01 (d, 0,5H), 3.83 (s, 1,5H), 3.68 (s, 1,5H), 3.03-2.872 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 1H), 0.85-0.71 (m, 2H).

Соединение 47: MS: m/z 539,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCl₃) δ 7.22 (d, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 0.85-0.73 (m, 2H).

Соединение 48: MS: m/z 538,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.21-7.29 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 3H), 6.806.59 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.90 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.83-0.73 (m, 2H).

Соединение 49: MS: m/z 579,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.806.75 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.87-0.74 (m, 2H).

Соединение 50: MS: m/z 555,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.28 (d, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 2H).

Соединение 51: MS: m/z 583,1 (M+H)⁺; 1H ЯМР (CDCI3) δ 7.28 (d, 1H), 7.10-6.91 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H) 2.92 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.26 (m, 7H), 0.90-0.75 (m, 2H).

- 18 040845

Соединение 52: MS: m/z 542,8 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC1₃) δ 7.23 (d, 1H), 7.13-6.85 (m, 4H), 6.61 (d,

1H), 6.00 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 0.87-0.71 (m, 2H).

Соединение 53: MS: m/z 583,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC1₃) δ 7.28 (d, 1H), 7.13-6.83 (m, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.33-5.15 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.82-0.71 (m, 2H).

Соединение 54: MS: m/z 559,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDCl·,) δ 7.30 (d, 1H), 7.14-6.83 (m, 4H), 6.59 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 2H).

Соединение 55: MS: m/z 493,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC13) δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 2H).

Соединение 56: MS: m/z 525,0 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC13) δ 7.24-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.49-1.44 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 2H).

Соединение 57: MS: m/z 561,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC13) δ 7.29-7.20 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.76 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.31-5.16 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 0.90-0.71 (m, 2H).

Соединение 58: MS: m/z 539,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC1₃) δ 7.31-7.22 (m, 3H), 7.15-6.88 (m, 3H), 6.776.67 (m, 1H), 6.06 (d, 0,75H), 6.00 (d, 0,25H), 5.87-5.80 (m, 2H), 5.43 (d, 0,25H), 5.28 (d, 0,75H), 5.15 (s, 0,25H), 5.00 (s, 0,75H), 4.14 (d, 0,75H), 4.05 (d, 0,25H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 1H).

Соединение 59: MS: m/z 539,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC1₃) δ 7.26 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.92 (d,1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.47-0.44 (m, 1H).

Соединение 60: MS: m/z 557,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC13) δ 7.22 (d, 1H), 7.17-6.97 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.45-0.43 (m, 1H).

Соединение 61: MS: m/z 553,1 (M+H)+; ¹H ЯМР (CDC13) δ 7.23 (d, 1H), 7.17-6.97 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.70 (dd, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.45-0.43 (m, 1H).

В приведенной ниже таблице показаны структуры соединений 40-61.

- 19 040845

0 Λ Н/Ас/ю О YA OaO Г —s F	7 о O, /—О X ЛА¹ ΎΛ ГуГ гл гл ^F I )—Z Оо ω / \__/ 0	Г³ Ail ^НзС I о cr о к 0 Λ J N _FOoO Г '—s F	сн₃ сУ^о о °АгОлО>/Л О > N fOOO / '—S F
Соединение 40	Соединение 41	Соединение 42	Соединение 43
	О	О	О
О	^нлА	yy A о о	Ло
	о	^Нз^С^^О О	о
A J N	Л	•уу	”УУ
Ό Q	А 0	7 0	о о
/ ⁴—s F	/ '—S F	/ '—S F	/ '—S \ F СН₃
Соединение 44	Соединение 45	Соединение 46	Соединение 47
H₃C. -CH, 3 x_Nx 3	Ύ	н_3%Л_о	° сн₃
о	\^^сн₃	^О У о
••yy	Ό о On. J	АУ	Ау
_FAX3U Г '—s \	fXoQ	О' О'	€3 / ^сО-
	/ '—s \ F CH₃	F “ СН₃	F “ СН₃
Соединение 48	Соединение 49	Соединение 50	Соединение 51
„А	y°_v	0 Л СН _оХо^хСНз	сн₃0^0 0
L	°\<У^сн₃	1	1 II .
0 0	Ό 0	Ό 0
°γΑΑΔ	сАДл	ΥγΚΛ	ΥΎ Г
kAj	w	ил
ГЛ	ООО	fOOO
/ ⁴—s \ F F	/ >—s \ F F	/ '—S \ F F	^s^z
Соединение 52	Соединение 53	Соединение 54	Соединение 55

- 20 040845

Пример 2. Анализ снижения цитопатического эффекта (СРЕ).

Для оценки эффективности тестируемых соединений в отношении ингибирования действия вирусов гриппа проводили анализ снижения СРЕ, как приведено ниже.

Конфлюэнтные клетки MDCK (клетки Мадин-Дарби почки собаки) в 96-луночных планшетах для культур тканей инкубировали с тестируемыми соединениями и вирусами гриппа А или В с низкой множественностью заражения в течение 72 ч при 37°C. Содержимое лунок планшетов фиксировали, добавляя 0,5% формальдегида, после чего окрашивали 0,5%-ным кристаллическим фиолетовым. После этого проводили измерения содержимого планшетов при 570 нм с использованием микропланшетного ридера (Multiskan Ascent, Thermo). Концентрацию тестируемого соединения, необходимую для снижения на 50% индуцированного вирусами СРЕ относительно вирусного контроля, выражали в виде эффективной дозы, вызывающей эффект величиной 50% (EC₅₀).

Соединения 1-39 тестировали с использованием анализа снижения СРЕ. В случае инфекции вирусом гриппа А наблюдали, что 30 тестируемых соединений (т.е. соединения 1-10, 13, 16-22, 25, 27-30, 3233, 35-38 и 39) неожиданно демонстрировали значения EC50 ниже 0,1 мкМ, а 9 тестируемых соединений (т.е. соединения 11-12, 14-15, 23-24, 26, 31 и 34) демонстрировали значения EC50 в диапазоне 0,1-1 мкМ. С другой стороны, в случае инфекции вирусом гриппа В было обнаружено, что 15 тестируемых соединений (т.е. соединения 2-5, 7-9, 14-15, 17, 24, 35, 37-38 и 39) неожиданно демонстрировали значения EC50 ниже 0,1 мкМ, а 24 тестируемых соединения (т.е. соединения 1, 6, 10-13, 16, 18-23, 25-34 и 36) демонстрировали значения EC₅₀ в диапазоне 0,1-1 мкМ.

Кроме того, было обнаружено, что соединения по данному изобретению, содержащие циклопропильную группировку в формуле (I), неожиданно демонстрировали более высокую эффективность в ингибировании действия вирусов гриппа, чем близкие по структуре аналоги, не содержащие циклопропильной группировки. Результаты различия в значениях противогриппозной активности между соединениями сравнения (близкими по структуре аналогами, не содержащими циклопропильной группировки) и соединениями из примеров (содержащими циклопропильную группировку) показаны в приведенной далее таблице.

- 21 040845

ОН О °yVt ^Α1^^Νχ^^Α3 I²xXu/CXx Xi γ-Α ^λ4 x ^^γι Y X₂ Хз

Соединение сравнения

Ai

а₂

Аз

Υ1

Х1

Х₂

Хз

х₄

R

По сравнению с

Различие в активности (разы)*

Вирус гриппа А

Вирус гриппа В

А1

СН

Ν

СН₂

S

н

F

н

'к

соединением 1

2,2

-

А2

сн

Ν

сн₂

S

н

F

н

чО

соединением 1

6,6

2,2

АЗ

СН

Ν

сн₂

S

н

F

н

соединением 1

5,0

-

А4

сн

Ν

сн₂

S

н

F

н

чО

соединением 1

15,3

2,5

А5

сн

Ν

сн₂

S

н

F

н

соединением 1

4,6

2,9

В1

сн

Ν

сн₂

S

F

н

соединением 2

7,2

з,о

В2

сн

Ν

сн₂

S

F

н

чО

соединением 2

3,9

3,3

ВЗ

сн

Ν

сн₂

S

F

н

чО

соединением 2

57,9

-

В4

сн

Ν

сн₂

S

F

н

соединением 2

8,0

4,4

С1

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

С1

н

соединением 3

2,0

-

С2

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

С1

н

чО

соединением 3

4,8

-

СЗ

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

С1

н

соединением 3

9,4

3,0

С4

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

С1

н

соединением 3

37,1

8,0

С5

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

С1

н

к-

соединением 3

17,9

2,7

D1

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

н

ч—

соединением 4

5,4

-

D2

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

н

чО

соединением 4

3,8

-

D3

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

н

Ό

соединением 4

5,6

2,5

D4

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

н

_ч0

соединением 4

10,1

5,8

D5

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

н

соединением 4

10,3

8,4

Е1

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

СНз

н

соединением 6

2,4

-

Е2

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

СНз

н

0

соединением 6

9,2

1,9

ЕЗ

сн

Ν

сн₂

S

С1

Н

СНз

н

соединением 6

3,8

-

F1

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

СНз

н

ч^

соединением 7

4,6

2,6

F2

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

СНз

н

чО

соединением 7

4,1

2,1

F3

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

СНз

н

D

соединением 7

16,0

3,8

F4

сн

Ν

сн₂

S

F

Н

СНз

н

соединением 7

30,0

10,8

- 22 040845

F5

сн

N

СН₂

S

F

н

СНз

Н

соединением 7

27,1

5,5

G1

сн

N

сн₂

S

F

н

Н

соединением 8

6,8

2,6

G2

сн

N

сн₂

S

F

н

Н

соединением 8

5,0

2,4

G3

сн

N

сн₂

S

F

н

Н

соединением 8

5,0

з,з

Н1

сн

N

сн₂

S

н

F

Н

чО

соединением 9

4,7

2,9

Н2

сн

N

сн₂

S

н

F

Н

чО

соединением 9

8,9

2,9

НЗ

сн

N

сн₂

S

н

F

Н

соединением 9

27,7

10,4

Н4

сн

N

сн₂

S

н

F

Н

соединением 9

5,4

3,1

11

сн

N

сн₂

S

н

СНз

Н

соединением 11

3,1

-

Л

сн

N

сн₂

S

С1

н

F

Н

соединением 14

4,5

-

J2

сн

N

сн₂

S

С1

н

F

Н

соединением 14

3,2

-

J3

сн

N

сн₂

S

С1

н

F

Н

соединением 14

4,9

5,1

К1

сн

N

сн₂

О

F

н

С1

Н

соединением 15

3,2

2,9

К2

сн

N

сн₂

О

F

н

С1

Н

чО

соединением 15

8,0

2,1

L1

сн

N

сн₂

S

F

СНз

Н

соединением 16

15,4

3,5

L2

сн

N

сн₂

S

F

СНз

н

чО

соединением 16

16,7

27,9

Ml

сн

N

сн₂

S

F

н

соединением 17

94,4

13,6

М2

сн

N

сн₂

S

F

н

чО

соединением 17

4,9

-

N1

сн

N

сн₂

S

С1

F

Н

н

соединением 19

3,1

-

N2

сн

N

сн₂

S

С1

F

Н

н

чО

соединением 19

3,6

-

01

сн

N

сн₂

S

С1

F

н

соединением 24

3,9

-

*Различие в активности означает соотношение (значение EC₅₀ для соединения сравнения)/(значение EC50 для соединения из примеров).

Эти результаты указывают на то, что соединения по данному изобретению неожиданно демонстрировали более высокую эффективность в ингибировании действия вирусов гриппа по сравнению с их структурно близкими аналогами.

Пример 3. Коэффициент выживаемости в эксперименте с введением соединений через 24 ч после инфицирования вирусом гриппа.

Тесты выполняли так, как приведено ниже, чтобы оценить влияние соединений формулы (I), вводимых через 24 ч после инфицирования в мышиной модели вируса гриппа А, на коэффициенты выживаемости мышей.

Сначала мышей инфицировали вирусом гриппа А из расчета 100 или 500 бляшкообразующих единиц (pfu)/мышь, затем через 24 ч после инфицирования вводили соединения формулы (I). Введение выполняли два раза в сутки в течение 5 суток. Каждое соединение вводили перорально мышам в дозировке 5, 10 или 20 мг/кг. Мыши, инфицированные из расчета 100 или 500 pfu/мышь, демонстрировали чрезвычайно высокую смертность. Неожиданно было обнаружено, что мыши, которых лечили соединениями формулы (I), например соединением 1 и соединением 2, демонстрировали значения коэффициента выживаемости в диапазоне 80-100% по сравнению с коэффициентом выживаемости 16,7%, демонстрируемым мышами, которых лечили осельтамивиром, и коэффициентом выживаемости 14,3%, демонстрируемым мышами, которых лечили соединением сравнения В1. Следует отметить, что осельтамивир представляет собой имеющееся в продаже лекарственное средство для лечения гриппа, а соединение сравнения В1 является близким по структуре аналогом соединения 2.

-

Claims

Эти результаты указывают на то, что соединения формулы (I) неожиданно продемонстрировали высокую эффективность в лечении гриппа.

Другие воплощения

Все признаки, раскрытые в данной заявке, могут быть объединены в любом сочетании. Каждый признак, раскрытый в этой заявке, может быть заменен на альтернативный признак, служащий той же, эквивалентной или аналогичной цели.

Таким образом, если прямо не указано иное, каждый раскрытый признак представляет собой только пример из ряда эквивалентных или схожих признаков.

На основе изложенного выше описания специалист в данной области техники может легко определить характеристики настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема может выполнить различные изменения и модификации данного изобретения с целью адаптации его к различным применениям и условиям. Таким образом, другие воплощения также включены в объем следующей далее формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение, имеющее следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемые соль или пролекарство, где

R₁ представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена или О_1-6алкил;

каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, карбоксил, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, О_1-6алкилоксикарбонил, метоксиметил или бензилоксиметил;

A₁ представляет собой CR4;

А₂ представляет собой NR7;

A₃ представляет собой CR5'R₆';

R4 представляет собой атом водорода, дейтерия или галогена; и каждый из R5' и R6' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, C_1-6алкил или C_2-6алкенил;

R7 представляет собой

где каждый из W₁ и W₂ независимо представляет собой фенил;

Y представляет собой О или S;

R₈ представляет собой атом водорода, дейтерия, галогена, гидроксил или О_1-6алкил;

m представляет собой целое число от 1 до 5;

n представляет собой целое число от 0 до 2;

р представляет собой целое число от 0 до 2;

звездочка (*) указывает хиральный центр; и

G представляет собой атом водорода, где пролекарство представляет собой соединение вышеуказанной формулы, в которой G представляет собой -C(R9R9')-O-CO-R10, -C(R9R9')-O-CO-O-R10, -C(R9R9')-O-CO-C(R9R9')-NR11-CO-O-R10, -C^Rp’)C(R9R9')-O-CO-R10, -C(R₉R₉’)-R10, -C(=O)-R_w, -C(=O)-NR10R_n,

где каждый из R9, R9' и Rn независимо представляет собой атом водорода или C₁.₈алкил;

R₁₀ представляет собой C_1-8алкил, C₃.₁₀карбоциклил или C₃.₁₀гетероциклил, в котором от 1 до 4 атомов в кольце представляют собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S.
2. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где R₁ представляет собой атом водорода или C_1-6алкил, и каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, О_1-6алкил, C_1-6алкокси или C_1-6алкилоксикарбонил.

- 24 040845
3. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где R₁ представляет собой атом водорода или метил, и каждый из R2, R2', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, метил или этил.
4. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где R₄ представляет собой атом водорода, каждый из R5' и R₆' независимо представляет собой атом водорода, C₁.₆αлкuл или C₂.₆алкенил.
5. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где R7 представляет собой

где R8 представляет собой атом водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома или метил.
6. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где R7 представляет собой

и где m равно 1, 2 или 3.
7. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где

R1 представляет собой атом водорода, дейтерия или C₁.₆алкил;

каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, карбоксил, C_1-6алкил, C₁.₆алкокси или C₁.₆алкuлоксикарбонил;

R4 представляет собой атом водорода или дейтерия;

каждый из R5' и R₆' независимо представляет собой атом водорода, дейтерия, C₁.₆алкил или C₂.₆алкенил; и

R7 представляет собой
8. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где

R1 представляет собой атом водорода или C₁.₆алкил;

каждый из R₂, R₂', R₃ и R₃' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, C₁.₆алкил или C₁.₆алкокси;

R4 представляет собой атом водорода;

каждый из R5' и R₆' независимо представляет собой атом водорода, C₁.₆алкил или C₂.₆алкенил; и

R7 представляет собой
9. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где

A1 представляет собой СН;

R1 представляет собой атом водорода или метил;

каждый из R2, R2', R3 и R3' независимо представляет собой атом водорода, карбоксил, метил или этил;

каждый из R5' и R6' независимо представляет собой атом водорода, метил, этил или винил;

R7 представляет собой

S .
10. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где соединение представляет собой одно из следующих соединений:

- 25 040845

ОН о он о ОН О он о ^oZZA °yVa

V-Λ zz ZZ ζΖ

0 / ν’ О ω ZZ bl О J ^Xwо о

Соединение 1 Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4

ОН О ОН О OH 0 ОН О ο^Ζ^Ζ^Α °у4Дд

у.л zz zz

01-^42^2^2^2^ /j f

А \ \__s ^z ~

Соединение 5 Соединение 6 Соединение 7 Соединение 8

ОН О ОН О ОН О ОН О ^ογΖΖ o^Z^Z^A

ZZ uZ Zn. ) N zz о О q Μ О 0 о a_f f z_s Д ^5⁷ F ^S Cl

Соединение 9 Соединение 10 Соединение 11 Соединение 12

ОН 0 °Z? он о °<Ζ%Ζ\Δ он о MV ОН О ZyZ

U-Λ ZZ zz Ζ^Γ

5 О 01--4222^22^2 О О π • bl bl г Д

Соединение 13 Соединение 14 Соединение 15 Соединение 16

ОН О OH 0 он о ОН О °ZZ θγΖΔ °ZZZ ο<Ζ^Ζζ\

ZZ ZZ zz о о Q Λ о Ό О 0

F ^s F F ^S Cl f

Соединение 17 Соединение 18 Соединение 19 Соединение 20 он о OH 0 он о он о °уСАЛ °γΔΖΖ uZ ZC Zz zz

О о О о о о о о

F F ^S bl _F/ \_F

Соединение 21 Соединение 22 Соединение 23 Соединение 24 он о ОН О он о он о °<ХЛл ο^Ζ,Ζδ

Zz zz viz Ζ^Ν'ν^

О Μ О О О

F ^S F / \ _f/

- 26 040845

Соединение 25 Соединение 26 Соединение 27 Соединение 28 <\ О / \ / ⁴ω О=( ( I ψΰ О ОН о Vⁿ-n^ F ^S F ОН О о^Р^^Ал kv r^s Д он 0 АА ХАО r^_s

Соединение 29 Соединение 30 Соединение 31 Соединение 32 он о АА r^s он о f-СОЭ 7 о и Ал \ У К /)-о А/ 1 z 7=о / ОН О АА Д

Соединение 33 Соединение 34 Соединение 35 Соединение 36 он о о^^Д^ХЦА Г A_s он о о^^у Аа X^xN'nXo_xfXX^X^ f ^s он о Ае F ^S D

Соединение 37 Соединение 38 Соединение 39
11. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где G выбран из группы, состоящей из атома водорода,
12. Соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по п.1, где соединение представляет собой одно из следующих соединений:

- 27 040845

- 28 040845
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемые соль или пролекарство по π. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения гриппа, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемых соли или пролекарства по π. 1.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2