EA032473B1 - 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы - Google Patents

3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы Download PDF

Info

Publication number
EA032473B1
EA032473B1 EA201791450A EA201791450A EA032473B1 EA 032473 B1 EA032473 B1 EA 032473B1 EA 201791450 A EA201791450 A EA 201791450A EA 201791450 A EA201791450 A EA 201791450A EA 032473 B1 EA032473 B1 EA 032473B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
compound
compound according
pyrazole
Prior art date
Application number
EA201791450A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791450A1 (ru
Inventor
Тай Вэй Лю
Original Assignee
Аксикин Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аксикин Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аксикин Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201791450A1 publication Critical patent/EA201791450A1/ru
Publication of EA032473B1 publication Critical patent/EA032473B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/11—Protein-serine/threonine kinases (2.7.11)
    • C12Y207/11001—Non-specific serine/threonine protein kinase (2.7.11.1), i.e. casein kinase or checkpoint kinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

В изобретении представлены 3,5-диаминопиразолы, например, соединения формулы (I), которые пригодны для модулирования активности регулируемой при COPD киназы, и их фармацевтические композиции. В данном документе также представлены способы их применения для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного RC-киназой расстройства, заболевания или состояния.

Description

Область техники
В данном документе обеспечиваются 3,5-диаминопиразолы, которые пригодны для модулирования активности регулируемой при СОРЭ киназы (КС-киназы), и фармацевтические композиции на их основе. В данном документе также обеспечиваются способы их применения для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного КС-киназой расстройства, заболевания или состояния.
Предшествующий уровень техники
Регулируемая при СОРЭ киназа (КС-киназа) тесно связана с МАРККК3, который непосредственно регулирует пути стресс-активированной протеинкиназы (8АРК) и протеинкиназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ЕКК), путем активации 8ЕК и МЕК1/2 соответственно. См. патент США № 7829685, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. КС-киназа является предшествующим активатором в сигнальных каскадах МАР-киназы, способным фосфорилировать МАР киназы, такие как МКК4 и МКК6. Активация МКК4 приводит к фосфорилированию МАРкиназ 1ЫК-типа, что приводит к фосфорилированию с-1ип и, таким образом, активации комплекса транскрипционного фактора АР-1. В результате продукция интерлейкина-8 повышается, что приводит к мобилизации воспалительных клеток, таких как нейтрофилы. Активация МКК6 приводит к фосфорилированию МАР-киназ р38-типа, что важно при активации иммунной реакции и являются основными регуляторами экспрессии воспалительного цитокина. Возникновение клеточного стресса, активация транскрипционного фактора и сверхсинтез интерлейкина-8 являются характерными для ряда воспалительных заболеваний. Таким образом, регуляция активности КС-киназы может теоретически быть предпочтительной для пациентов с воспалительными заболеваниями.
КС-киназа, как было показано, экспрессируется на высоком уровне в легких и трахее. Некоторые из маркеров экспрессируемой последовательности КС-киназы человека также экспрессируются в эпителиальных клетках легкого и в первичных эпителиальных клетках легкого при муковисцидозе. Анализы микрочипов пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких (СОРЭ) показали, что КСкиназа активируется в легких пациентов с СОРЭ. На клеточном уровне было показано, что экспрессия КС-киназы активируется в ответ на гиперосмотический или окислительный стресс. Например, экспрессия КС-киназы в клетках значительно повышается после воздействия хлорида калия или пероксида водорода. Хлорид калия подвергает клетки гиперосмотическому стрессу. Пероксид водорода подвергает клетки окислительному стрессу, который ослабляет способность В-клеток стимулировать специфичные Т-клетки. Такая активация КС-киназы в клетках в ответ на гиперосмотический или окислительный стресс показывает, что большая экспрессия КС-киназы в легких пациентов с СОРЭ может быть результатом клеточных стрессов, вызванных раздражающими веществами в табачном дыме, или стрессов, вызванных воспалительной реакцией на такие раздражающие вещества.
Таким образом, ингибиторы КС-киназы являются теоретически пригодными для лечения воспалительных заболеваний, включая СОРЭ.
Янус-киназа ЦАК) представляет собой семейство внутриклеточных, нерецепторных тирозинкиназ, которые передают опосредованные цитокином сигналы посредством сигнального пути 1АК/8ТАТ. Это семейство, включающее 1АК1, 1АК2, 1АК3 и ТУК2 (тирозинкиназа 2), впервые было описано более 20 лет назад, но сложности, лежащие в основе их активации, регуляции и плеотропных сигнализирующих функций все еще исследуются. См., например, ВаЬоп е! а1., Вюсйет I. 2014; 462(1), 1-13. Нарушенная или разрегулированная работа 1АК-8ТАТ может приводить к разнообразным расстройствам, включая синдромы иммунодефицита и формы рака. Аагопкоп е! а1., 8с1епсе 2002, 296, 1653-1655. Основной проблемой с большинством программ с ингибиторами киназ, направленных на неонкологические симптомы, является определение степени селективности, требуемой для набора киназ, что будет ограничивать профиль побочных эффектов, вызванных нецелевыми киназами, возможного лекарственного средства. Разработка селективности соединения в наборе киназ сложна из-за сильно законсервированной структуры в активном центре киназы. См., например, Коко5/ е! а1., Ехрей Орш. Тйег. Тагдей 2008, 12(7) 883-903; Вйайасйагуа е! а1., Вюсйет1са1 апб Вюр11у5юа1 Кекеагсй Соттишсайопк 2003, 307, 267-273.
Поскольку нарушение пути 1АК-8ТАТ может приводить к нежелательным побочным эффектам, разработка терапевтического средства, которое может ингибировать экспрессию КС-киназы, в то же время минимально влияя на работу 1АК. представляет значительную важность.
- 1 032473
Краткое описание раскрытия
В данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (I)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
В1 представляет собой С6-14ари.т гетероарил или гетероциклил;
каждый из В2 и В3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-1оциклоалкил;
причем каждый алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (I)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
В1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил;
каждый из В2 и В3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
причем каждый алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, амино, аминосульфонила, С1-6алкила, С1-6алкокси, алкиламидо, циано, арила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими из С1-6алкила, галогена, циано, оксо, аралкила, диалкиламино, ариламидо, гетероциклила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
Также в данном документе обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие соединение, раскрытое в данном документе, например, соединение формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
Кроме того, в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного ВС-киназой расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, например, соединения формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе.
Дополнительно в данном документе обеспечивается способ модулирования активности ВС-киназы, включающий приведение в контакт ВС-киназы с терапевтически эффективным количеством соединения, раскрытого в данном документе, например, соединения формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе.
Также в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного ВС-киназой расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в данном документе, например, соединения формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевти
- 2 032473 чески приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, причем соединение проявляет повышенную действенность относительно КС-киназы, и/или повышенную селективность в отношении КС-киназы по сравнению с 1ΑΚ2, и/или повышенную селективность в отношении КС-киназы по сравнению с 1ΑΚ3.
Подробное описание
Для облегчения понимания раскрытия, описанного в данном документе, ниже определен ряд терминов.
В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в данном документе, являются хорошо известными и такими, как обычно используются в данной области техники. Если иное не определено, все технические и научные термины, используемые в данном документе, в общем имеют такое же значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится данное раскрытие.
Выражение субъект относится к животному, включая без ограничения примата (например, человека), корову, свинью, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Выражения субъект и пациент используются взаимозаменяемо в данном документе при ссылке, например, на субъектмлекопитающее, такой как субъект-человек, в одном варианте осуществления - человека.
Выражения лечить, лечение и курс лечения предназначены для включения облегчения или устранения расстройства, заболевания или состояния, или одно или нескольких симптомов, связанных с расстройством, заболеванием или состоянием; или облегчения или устранения причины (причин) самого расстройства, заболевания или состояния.
Выражения предотвращать, предотвращение и предупреждение предназначены для включения способа отсрочки и/или исключения приступа расстройства, заболевания или состояния, и/или его сопутствующих симптомов; недопущения приобретения субъектом расстройства, заболевания или состояния; или снижения риска для субъекта приобретения расстройства, заболевания или состояния.
Выражение терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, лечение которого проводят. Выражение терапевтически эффективное количество также относится к количеству соединения, которое достаточно для установления биологической или медицинской реакции биологической молекулы (например, белка, фермента, РНК или ДНК), клетки, ткани, системы, животного или человека, которую исследует исследователь, ветеринар, врач или клиницист.
Выражение 1С50 или ЕС50 относится к количеству, концентрации или дозировке соединения, которая необходима для 50% ингибирования максимальной реакции в анализе, который измеряет такую реакцию.
Выражение СС50 относится к количеству, концентрации или дозировке соединения, которая приводит к 50% уменьшению жизнеспособности организма-хозяина. В некоторых вариантах осуществления СС50 соединения представляет собой количество, концентрацию или дозировку соединения, которая необходима для снижения жизнеспособности клеток, обработанных соединением, на 50%, по сравнению с клетками, которые не обрабатывали соединением.
Выражение фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, физиологически приемлемый носитель или физиологически приемлемое вспомогательное средство относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или среде, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, растворитель или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления каждый компонент является фармацевтически приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходящим для использования в контакте с тканью или органом человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным отношением польза/риск. См. Кешшдоп: Тйс 8с1еисе апб Ргасбсе о£ Рйагшасу, 2151 еб.; Ырршсой \7П1ίαιιΐ5 & ХУПкпъ: РЫ1абе1рЫа, РА, 2005; НапбЬоок о£ Рйагшасеибса1 Ехс1р1еп15. б>111 еб.; Кохге е1 а1., Еб5.; Тйе Рйагшасеибса1 Рге55 апб Ше Ашепсап Рйагшасеибса1 А55оаа1юп: 2009; НапбЬоок о£ Рйагшасеибса1 Аббй1уе5, 3гб еб.; Α5Ι1 апб Α5Ι1 Еб5.; Сохгег РиЬЙ5Ыпд Сотрапу: 2007; Рйагшасеибса1 Рге£огши1абоп апб Еогти1абоп, 2пб еб.; С1Ь5оп Еб.; СКС Рге55 ЬЬС: Воса Ка1оп, ЕЬ, 2009.
Выражение приблизительно или примерно означает приемлемую погрешность для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, что зависит отчасти от того, как значение измерено или определено. В некоторых вариантах осуществления выражение приблизительно или примерно означает в пределах 1, 2, 3 или 4 среднеквадратичных отклонений. В некоторых вариантах осуществления выражение приблизительно или примерно означает в пределах 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, б, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 или 0,05% от заданного значения или диапазона.
Выражения активный ингредиент и активное вещество относятся к соединению, которое вводят, отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, субъекту для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния. Используемые в данном документе активный ингреди
- 3 032473 ент и активное вещество могут представлять собой оптически активный изомер или изотопный вариант соединения, описанного в данном документе.
Выражения лекарственное средство, терапевтическое средство и химиотерапевтическое средство относятся к соединению или фармацевтической композиции на его основе, которую вводят субъекту для лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния.
Выражение алкил относится к линейному или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, причем алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями р, описанными в данном документе. Например, С1-6алкил относится к линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода, или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который содержит 1-20 (С!-20), 1-15 (С1_15), 1-10 (С1_ю) или 1-6 (С!-6) атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, который содержит 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) или 3-6 (С3-6) атомов углерода. Как используется в данном документе, линейные С1-6алкильные группы и разветвленные С3-6алкильные группы также называются низшим алкилом. Примеры алкильных групп включают без ограничения метил, этил, пропил (включая все изомерные формы), н-пропил, изопропил, бутил (включая все изомерные формы), н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включая все изомерные формы) и гексил (включая все изомерные формы).
Выражение алкенил относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном варианте осуществления одну-пять, в другом варианте осуществления одну, углерод-углеродную (углерод-углеродных) двойную (двойных) связь (связей), причем алкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями р, описанными в данном документе. Выражение алкенил охватывает радикалы, характеризующиеся цис или транс конфигурацией или их смесью, или альтернативно, Ζ или Е конфигурацией или их смесью, как понятно специалистам в данной области техники. Например, С2-6алкенил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 2-20 (С2-20), 2-15 (С2-15), 2-10 (С2-10) или 2-6 (С2-6) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3.ю) или 3-6 (С3-6) атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают без ограничения этенил, пропен-
1- ил, пропен-2-ил, аллил, бутенил и 4-метилбутенил.
Выражение алкинил относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, который содержит одну или несколько, в одном варианте осуществления одну-пять, в другом варианте осуществления одну, углерод-углеродную (углеродных) тройную (тройных) связь (связей), причем алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями р, описанными в данном документе. Например, С2-6алкинил относится к линейному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 2-6 атомов углерода, или разветвленному ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему 3-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий
2- 20 (С2-20), 2-15 (С2-15), 2-10 (С2-ю) или 2-6 (С2-6) атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3.ю) или 3-6 (С3-6) атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают без ограничения этинил (-С^СН), пропинил (включая все изомерные формы, например, 1-пропинил (-С^ССН3) и пропаргил (-СН2С^СН)), бутинил (включая все изомерные формы, например, 1-бутин-1-ил и 2-бутин-1-ил), пентинил (включая все изомерные формы, например, 1-пентин-1-ил и 1-метил-2-бутин-1-ил) и гексинил (включая все изомерные формы, например, 1гексин-1-ил).
Выражение циклоалкил относится к циклическому одновалентному углеводородному радикалу, причем циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями р, описанными в данном документе. В одном варианте осуществления циклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, но неароматическими, и/или спиро, и/или неспиро, и/или мостиковыми, и/или немостиковыми, и/или конденсированными бициклическими группами. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит от 3 до 20 (С3-20), от 3 до 15 (С3-15), от 3 до 10 (С3.ю) или от 3 до 7 (С3-7) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептенил, бицикло [2.1.1] гексил, бицикло [2.2.1] гептил, декалинил и адамантил.
Выражение арил относится к одновалентной одноциклической ароматической группе и/или одновалентной полициклической ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое углеродное кольцо, причем арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями р, описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления арил содержит от 6 до 20 (С6-20), от 6 до 15 (Сб-15) или от 6 до 10 (С6_ю) кольцевых атомов. Примеры арильных групп включают без
- 4 032473 ограничения фенил, нафтил, флуоренил, азуленил, антрил, фенантрил, пиренил, бифенил и терфенил. Арил также относится к бициклическим или трициклическим углеродным кольцам, где одно из колец является ароматическим, а другие могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, например, дигидронафтил, инденил, инданил или тетрагидронафтил (тетралинил).
Выражение аралкил или арилалкил относится к одновалентной алкильной группе, замещенной одной или несколькими арильными группами, причем аралкил или арилалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О. описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления аралкил содержит от 7 до 30 (С7-30), от 7 до 20 (С7-20) или от 7 до 16 (С7-16) атомов углерода. Примеры аралкильных групп включают без ограничения бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.
Выражение гетероарил относится к одновалентной моноциклической ароматической группе или одновалентной полициклической ароматической группе, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо, причем по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из О, 8, N и Р, в кольце. Гетероарильные группы связаны с остальной частью молекулы посредством ароматического кольца. Каждое кольцо гетероарильной группы может содержать один или два атома О, один или два атома 8, один-четыре атома N и/или один или два атома Р, при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или меньше, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарил содержит от 5 до 20, от 5 до 15 или от 5 до 10 кольцевых атомов. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают без ограничения фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тетразолил, триазинил и триазолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают без ограничения бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, фуропиридил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индолизинил, индолил, индазолил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, оксазолопиридинил, фтализинил, птеридинил, пуринил, пиридопиридил, пирролопиридил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, тиадиазолопиримидил и тиенопиридил. Примеры трициклических гетероарильных групп включают без ограничения акридинил, бензиндолил, карбазолил, дибензофуранил, перимидинил, фенантролинил, фенантридинил, фенарзазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и ксантенил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, описанными в данном документе.
Выражение гетероаралкил или гетероарилалкил относится к одновалентной алкильной группе, замещенной одной или несколькими гетероарильными группами, причем каждый из алкила и гетероарила определен в данном документе. В некоторых вариантах осуществления гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, описанными в данном документе.
Выражение гетероциклил или гетероциклический относится к одновалентной моноциклической неароматической кольцевой системе или одновалентной полициклической кольцевой системе, которая содержит по меньшей мере одно неароматическое кольцо, причем один или несколько атомов неароматического кольца представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из О, 8, N и Р; и при этом остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил или гетероциклическая группа содержит от 3 до 20, от 3 до 15, от 3 до 10, от 3 до 8, от 4 до 7 или от 5 до 6 кольцевых атомов. Гетероциклильные группы связаны с остальной частью молекулы посредством неароматического кольца. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может быть спиро, конденсированной или мостиковой, и в которой атомы азота или серы могут быть необязательно окислены, атомы азота могут быть необязательно кватернизованы, а некоторые кольца могут быть частично или полностью насыщенными или ароматическими. Гетероциклил может быть присоединен к основной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит в результате к получению стабильного соединения. Примеры таких гетероциклических групп включают без ограничения азепинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензопиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиопиранил, бензоксазинил, β-карболинил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дигидробензизотиазинил, дигидробензизоксазинил, дигидрофурил, дигидроизоиндолил, дигидропиранил, дигидропиразолил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4-дитианил, фуранонил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тетрагидрохинолинил и 1,3,5-тритианил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, описанными в данном документе.
- 5 032473
Выражение гетероциклилалкил относится к одновалентной алкильной группе, замещенной одной или несколькими гетероциклильными группами, причем каждый из алкила и гетероциклила определен в данном документе. В некоторых вариантах осуществления гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О. описанными в данном документе.
Выражение алкокси относится к -О-алкилу, причем алкил является таким. как определено в данном документе. Например, выражение С1-6алкокси относится к -О-С1-балкилу.
Выражение галоген, галогенид или атом галогена относится к фтору, хлору, брому и/или йоду.
Выражение необязательно замещенный предназначено для обозначения того, что группа или заместитель, такие как алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, аралкильная, гетероарильная или гетероциклильная группа, могут быть замещены одним или несколькими заместителями ф, каждый из которых независимо выбран из, например, (а) оксо (=О), галогена, циано (-СЫ), нитро (-ΝΟ2) и пентафторсульфанила (-8Р5); (Ь) С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, Сз-10циклоалкила, С6-14арила, С7-15аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями фа; и (с) -В(Ва)ОВ4, -В(ОВа)ОВ4, -С(О)Ва, -С(О)ОВа, -С(О)ЫКЬВс, -С(ЫКа)ЫКЬКс, -ОВа, -ОС(О)Ва, -ОС(О)ОВа, -ОС(О)\В Β, -ОС( \Β:)\Κ'Κ\ -О8(О)Ва, -О8(О)2Ва, -О8(О)\В В', -О8(О);\В В, -ΝΚ1В, -ХВ:С(О)В\ -ЫКаС(О)ОВа, -\В:С(О)\К В, -\В:С(\ВЗ\К В, -\К':8(О)К/ -ХК:8(О);В\ -ХВ:8(О)ХВВс, -ЫКа8(О)2ЫВЬКс, -Р(О)К':КУ -Р(О)(ОВа)В4, -Р(О)(ОВа)(ОВ4), -8Ва, -8(О)Ва, -8(О);К\ -8(О)ХВ В' и -8(О);ХВВс, где каждый из Ва, ВЬ, Вс и В4 независимо представляет собой (ί) водород; (ίί) С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-10циклоалкил, С6-14арил, С7-15аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, причем каждый из них необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями О'1; или (ίίί) ВЬ и Вс вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя или четырьмя, заместителями О'1. Как используется в данном документе, все группы, которые могут быть замещены, являются необязательно замещенными, если не указано иное.
В одном варианте осуществления каждый О'1 независимо выбран из группы, состоящей из (а) оксо, циано, галогена, нитро и пентафторсульфанила (-8Р5); и (Ь) С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-10циклоалкила, С6-14арила, С7-15аралкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклила и гетероциклилалкила; и (с) -В(Ве)ОВд, -В(ОВе)ОВд, -С(О)Ве, -С(О)ОВе, -С(О)ЫКГВ8, -С(ЫКе)ЫКгВ8, -ОВе, -ОС(О)Ве, -ОС(О)ОВе, -ОС(О)ЫКГВ8, -ОС( ХВ/ХВ!/'; -О8(О)Ве, -О8(О)2Ве, -О8(О)ЫКГВ8, -О8(О)2МВГВ8, -ΝΚΚ -ЫКеС(О)Вь, -ЫКеС(О)ОВь, -ЫКеС(О)ЫВгВ8, -ХВеС(=ΝΒΗ)ΝΒΓΒ8, -ИВе8(О)Вь, -ЫКе8(О)2Вь, -ЫКе8(О)ЫКгВ8, -ЫВе8(О)2ЫКгВ8, -Р(О)ВеВь, -Р(О)(ОВе)Вь, -Р(О)(ОВе)(ОВь), -8Ве, -8(О)Ве, -8(О)2Ве, -8(О)ЫКгКд и -8(О)2ЫК'Кд; причем каждый из Ве, Вг, Вд и В1' независимо представляет собой (ί) водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-10циклоалкил, С6-14арил, С7-15аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил; или (ίί) Вг и Вд вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероарил или гетероциклил.
Выражения оптически активный и энантиомерно активный относятся к набору молекул, которые характеризуются энантиомерным избытком не менее приблизительно 50%, не менее приблизительно 70%, не менее приблизительно 80%, не менее приблизительно 90%, не менее приблизительно 91%, не менее приблизительно 92%, не менее приблизительно 93%, не менее приблизительно 94%, не менее приблизительно 95%, не менее приблизительно 96%, не менее приблизительно 97%, не менее приблизительно 98%, не менее приблизительно 99%, не менее приблизительно 99,5% или не менее приблизительно 99,8%. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит приблизительно 95% или больше одного энантиомера и приблизительно 5% или меньше другого энантиомера в пересчете на общий вес исследуемого рацемата.
При описании оптически активного соединения префиксы В и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального (хиральных) центра (центров). (+) и (-) используют для обозначения оптического вращения соединения, а именно, направления, в котором плоскость поляризованного света вращается оптически активным соединением. Префикс (-) указывает на то, что соединение является левовращающимся, а именно, что соединение вращает плоскость поляризованного света влево или против часовой стрелки. Префикс (+) указывает на то, что соединение является пра вовращающимся, а именно, что соединение вращает плоскость поляризованного света вправо или по часовой стрелке. Однако обозначение оптического вращения, (+) и (-), не относится к абсолютной конфигурации молекулы, В и 8.
Выражение изотопный вариант относится к соединению, которое содержит не встречающуюся в природе пропорцию изотопа в одном или нескольких атомах, которые составляют такое соединение. В некоторых вариантах осуществления изотопный вариант соединения содержит не встречающиеся в природе пропорции одного или нескольких изотопов, включая без ограничения водород (1Н), дейтерий (2Н), тритий (3Н), углерод-11 (11С), углерод-12 (12С), углерод-13 (13С), углерод-14 (14С), азот-13 (13Ν), азот-14 (14Ν), азот-15 (15Ν), кислород-14 (14О), кислород-15 (15О), кислород-16 (16О), кислород-17 (17О),
- 6 032473 кислород-18 (18О), фтор-17 (17Е), фтор-18 (18Е), фосфор-31 (31Р), фосфор-32 (32Р), фосфор-33 (33Р), серу-32 (328), серу-33 (338), серу-34 (348), серу-35 (358), серу-36 (368), хлор-35 (35С1), хлор-36 (36С1), хлор-37 (37С1), бром-79 (79Вг), бром-81 (81Вг), йод-123 (1231), йод-125 (1251), йод-127 (1271), йод-129 (1291) и йод-131 (1311). В некоторых вариантах осуществления изотопный вариант соединения находится в стабильной форме, а именно, нерадиоактивной. В некоторых вариантах осуществления изотопный вариант соединения содержит не встречающиеся в природе пропорции одного или нескольких изотопов, включая без ограничения водород ('Н). дейтерий (2Н), углерод-12 (12С), углерод-13 (13С), азот-14 (14Ν), азот-15 (15Ν), кислород16 (16О), кислород-17 (17О), кислород-18 (18О), фтор-17 (17Р), фосфор-31 (31Р), серу-32 (328), серу-33 (338), серу-34 (348), серу-36 (368), хлор-35 (35С1), хлор-37 (37С1), бром-79 (79Вг), бром-81 (81Вг) и йод-127 (1271). В некоторых вариантах осуществления изотопный вариант соединения находится в нестабильной форме, а именно, радиоактивной. В некоторых вариантах осуществления изотопный вариант соединения содержит не встречающиеся в природе пропорции одного или нескольких изотопов, включая без ограничения тритий (3Н), углерод-11 (ПС), углерод-14 (14С), азот-13 (13Ν), кислород-14 (14О), кислород-15 (15О), фтор-18 (18Р), фосфор-32 (32Р), фосфор-33 (33Р), серу-35 (358), хлор-36 (36С1), йод-123 (1231), йод-125 (1251), йод-129 (1291) и йод-131 (1311). Будет понятно, что в соединении, обеспеченном в данном документе, любой водород может представлять собой 2Н, например, или любой углерод может представлять собой 13С, например, или любой азот может представлять собой 15Ν, например, и любой кислород может представлять собой 18О, например, где это возможно согласно мнению специалиста в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления изотопный вариант соединения содержит не встречающиеся в природе пропорции дейтерия.
Выражение сольват относится к комплексу или агрегату, образованному одной или несколькими молекулами растворенного вещества, например, соединения, обеспеченного в данном документе, и одной или несколькими молекулами растворителя, который присутствует в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Подходящие растворители включают без ограничения воду, МеОН, этанол, н-пропанол, изопропанол и уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления растворитель является фармацевтически приемлемым. В одном варианте осуществления комплекс или агрегат находится в кристаллической форме. В другом варианте осуществления комплекс или агрегат находится в некристаллической форме. Если растворителем является вода, сольват представляет собой гидрат. Примеры гидратов включают без ограничения полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат, тетрагидрат и пента гидрат.
Выражение встречающийся в природе или природный при использовании в отношении биологических материалов, таких как молекулы нуклеиновых кислот, полипептиды, клетки-хозяева и подобное, относится к материалам, которые обнаруживаются в природе и не обработаны человеком. Аналогично, не встречающийся в природе или неприродный относится к материалу, который не обнаруживается в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.
Выражение ЯС-киназа относится к регулируемой при СОРЭ киназе или ее варианту. Варианты ЯС-киназы включают белки практично гомологичные природной ЯС-киназе, т.е. белки с одной или не сколькими делециями, вставками или замещениями аминокислот, которые встречаются или не встречаются в природе (например, производные, гомологи и фрагменты ЯС-киназы), по сравнению с аминокислотной последовательностью природной ЯС-киназы. Аминокислотная последовательность варианта ЯСкиназы по меньшей мере на приблизительно 80% идентична, по меньшей мере на приблизительно 90% идентична или по меньшей мере на приблизительно 95% идентична природной ЯС-киназе. Некоторые примеры ЯС-киназ раскрыты в патенте США № 7829685, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Выражения опосредованные ЯС-киназой расстройство, заболевание или состояние и расстройство, заболевание или состояние, опосредованные посредством ЯС-киназы относятся к расстройству, заболеванию или состоянию, характеризующимися аномальной или разрегулированной, например, меньшей или большей чем нормальная, активностью ЯС-киназы. Аномальная функциональная активность ЯС-киназы может возникать в результате сверхэкспрессии ЯС-киназы в клетках, экспрессии ЯСкиназы в клетках, которые обычно не экспрессируют ЯС-киназу, или разрегулирования из-за конститутивной активации, вызванной, например, мутацией в ЯС-киназе. Опосредованное ЯС-киназой расстройство, заболевание или состояние может быть полностью или частично опосредованы аномальной или разрегулированной активностью ЯС-киназы. В частности, опосредованное ЯС-киназой расстройство, заболевание или состояние представляет такое, при котором модуляция активности ЯС-киназы приводит к некоторому эффекту соответствующее расстройство, заболевание или состояние, например, ингибитор ЯС-киназы приводит к некоторому улучшению, по меньшей мере, у некоторых пациентов, лечение кото рых проводилось.
Фраза его стереоизомер, энантиомер, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе имеет такое же значение, как и фраза стереоизомер, энантиомер, смесь энантиомеров, смесь диастереоизомеров или изотопный вариант соединения, указанного в данном документе; фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на основе соединения, указанного в данном документе; или фармацев
- 7 032473 тически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство стереоизомера, энантиомера, смеси энантиомеров, смеси диастереоизомеров или изотопного варианта соединения, указанного в данном документе.
Соединения.
В одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (I)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
Я1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил;
каждый из Я2 и Я3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-1оциклоалкил;
причем каждый алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О. где каждый О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (I)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
Я1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил;
каждый из Я2 и Я3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
причем каждый алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, амино, аминосульфонила, С1-6алкила, С1-6алкокси, алкиламидо, циано, арила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими из С1-6алкила, галогена, циано, оксо, аралкила, диалкиламино, ариламидо, гетероциклила, гетероциклилалкила или гетероциклилкарбонила;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
Я1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним или несколькими, в одном варианте осуществления одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью С1-6алкилами; и каждый из Я2 и Я3 представляет собой С1-6алкил;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
Я1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, алкиламидо, амино, сульфонамида, циано, арила, гетероарила и гетероциклила,
- 8 032473 каждый из которых дополнительно необязательно замещен одной или несколькими, в одном варианте осуществления одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбранными из галогена, циано, оксо, аралкила, диалкиламино, ариламидо, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероциклилкарбонила;
каждый из Я2 и Я3 представляет собой С1-балкил;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
Я1 представляет собой фенил или пиридинил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями ф;
каждый из Я2 и Я3 представляет собой С1-6алкил и
О является таким, как определено в данном документе;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на основе, где
Я1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями ф, где каждый О независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, метила, морфолинила, диметилморфолинила, пирролила, изопропилпиперазинила, метилпиперазинила, пиридинила и бензилпиперазинила;
каждый из Я2 и Я3 представляет собой С1-6алкил;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на основе, где
Я1 представляет собой С6-14арил, гетероарил или гетероциклил; каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями ф, где каждый О независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, циано, амино, аминосульфонила, метила, метокси, морфолинила, диметилморфолинила, пирролила, изопропилпиперазинила, метилпиперазинила, пиридинила, бензилпиперазинила, фенила, имидазолила, метокси, трет-бутила, индазолила, метилпиперидинила, (пирролидинкарбонил)пиперазинила, фторпиперидинила, диметилпиранила, пиперидинила, бензила, 1,1диоксидотиоморфолино, пирролидинилметила, морфолинометила, диметиламино, оксазолила, пиразолила, (пиперидинкарбонил)пиперазинила, ацетамидо, (пиримидинил)пиперазинила, пиперидинилметила, тиоморфолинила, фторфениламидо, метоксифениламидо, изопропилпиперидинила, цианометила, (трифторметил)фениламидо и оксоморфолинила;
каждый из Я2 и Я3 представляет собой С1-6алкил;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
Я1 представляет собой 3-метил-4-морфолинофенил, 3-хлор-4-морфолинофенил, 4-морфолинофенил, 4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 2-морфолино-3-хлорпиридин-5-ил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил, 2морфолинопиридин-5-ил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, 4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил, 5-морфолинопиридин-2-ил, 2-морфолино-3-метилпиридин-5-ил, 2-(4изопропилпиперазин-1 -ил)-3 -метилпиридин-5-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил, 3 хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил или 3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1ил)фенил;
каждый из Я2 и Я3 представляет собой метил;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается соединение формулы I, или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
- 9 032473
К1 представляет собой 3-метил-4-морфолинофенил, 3-хлор-4-морфолинофенил, 4-морфолинофенил, 4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 2-морфолино-3-хлорпиридин-5-ил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил, 2морфолинопиридин-5-ил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, 4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил, 5-морфолинопиридин-2-ил, 2-морфолино-3-метилпиридин-5-ил, 2-(4изопропилпиперазин-1 -ил)-3 -метилпиридин-5-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил, 3 хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 3 -хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1ил)фенил, 1,1'-бифенил, 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил, 4-метоксифенил, 4-трет-бутилфенил, 1Н-индазол-5ил, 4-(4-метил-[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)фенил, 4-(4-(пирролидин-1 -карбонил)пиперазин-1 -ил)фенил, 4(4-фторпиперидин-1-ил)фенил, 6-(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил, 4-(пиперидин-1ил)фенил, 3-хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-метил-4(пиперидин-1-ил)фенил, 4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-метилфенил, 4-(1,1 -диоксидотиоморфолино)фенил, (5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)фенил, 4-(4-хлорпиперидин-1-ил)фенил, 4-(пирролидин-1илметил)фенил, 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил, 3-фтор-4-морфолинофенил, 4-(оксазол-5ил)фенил, 4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил, 3-ацетамидофенил, 3-хлор-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-фторфенил, 3-цианофенил, 4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиперидин-1-илметил)фенил, 4-тиоморфолинофенил, 4-аминофенил, 4-(аминосульфонил)фенил, 2-(4(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-5-ил, 4-(диметиламино)фенил, 4-(морфолинометил)фенил, 2-метоксифенил, 4-(4-фторфениламидо)фенил, 4-(4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)фенил, 4-(2метоксифениламидо)фенил, 4-(3-метоксифениламидо)фенил, 4-(4-метоксифениламидо)фенил, 4-(4изопропилпиперидин-1-ил)фенил, 4-(3-оксоморфолинил)фенил, 4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил, 4-(2цианометил)фенил, 4-((4-трифторметил)фениламидо)фенил или 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил;
каждый из К2 и К3 представляет собой метил;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (II)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где каждый из К2 и К3 независимо представляет собой С1-6алкил или Сз-юциклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
каждый К4 независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С7-15аралкила, гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами;
где каждый из X и Υ независимо представляет собой N или СН и η равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (II)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где каждый из К2 и К3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
- 10 032473 каждый В4 независимо выбран из галогена, алкиламидо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, арила, С7-15аралкила, гетероциклила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-6алкила, арила, С7-15аралкила, гетероциклила, диалкиламино или диалкиламинокарбонила;
где каждый из X и Υ независимо представляет собой N или СН и η равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (II)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где каждый из В2 и В3 независимо представляет собой С1-6алкил или Сз-10циклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
каждый В4 независимо выбран из галогена, амино, аминосульфонила, алкиламидо, ариламидо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, арила, С7-15аралкила, гетероциклила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из галогена, циано, оксо, С1-6алкила, арила, С7-15аралкила, гетероциклила, оксо, диалкиламино или диалкиламинокарбонила;
где каждый из X и Υ независимо представляет собой N или СН и η равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (П-а)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где каждый из В2 и В3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галоге на;
каждый В4 независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами; и η равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (П-а)
(П-а) или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
- 11 032473 каждый из Я2 и Я3 независимо представляет собой С1-6алкил или Сз.юциклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
каждый Я4 независимо выбран из галогена, алкиламидо, ариламидо, амино, аминосульфонила, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, арила, С7-15аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила и гетероарила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из галогена, циано, оксо, С1-6алкила, арила, С7-15аралкила, гетероциклила, диалкиламино или диалкиламинокарбонила; и η равняется 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (П-Ь)
или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где каждый из Я2 и Я3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галоге на;
каждый Я4 независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами; и η равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (11-с)
Я2
ОН
Я3
(Я4) (11-с) или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где каждый из Я2 и Я3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галоге на;
каждый Я4 независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами; и η равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
В другом варианте осуществления в данном документе обеспечивается 3,5-диаминопиразол формулы (11-с) к2
(11-с) или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, где
- 12 032473 каждый из Я2 и Я3 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-10циклоалкил;
где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
каждый Я4 независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими из С1-6алкила или гетероциклила; и η равняется 0, 1, 2, 3 или 4.
Группы Я1, Я2, Я3, Я4, О и η в формулах, описанных в данном документе, включая формулы (I), (II), (ΙΙ-а), (П-Ь) и (ΙΙ-с), дополнительно определены в данном документе. Все комбинации вариантов осуществления в данном документе обеспечены для таких групп, находятся в пределах объема данного раскрытия.
В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, где каждый из алкила, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О, где каждый заместитель О независимо выбран из хлора, метила, пиперазинила, пирролила и морфолинила, где каждый необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами.
В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О, где каждый О независимо выбран из галогена, алкиламидо, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, гетероарила и гетероциклила, где каждый из алкила, алкокси, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-6алкила, аралкила, диалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкила или гетероциклилкарбонила. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О, где каждый заместитель О независимо выбран из хлора, фтора, ацетамидо, циано, метила, метокси, трет-бутила, имидазолила, индазолила, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила, пирролила, морфолинила, 1,1-диоксидотиоморфолинила, пирролидинилметила, морфолинометила, диметиламино, оксазолила, пиразолила, (пиперидинкарбонил)пиперазинила, ацетамидо, (пиримидинил)пиперазинила, пиперидинилметила, тиоморфолинила, фторфениламидо, метоксифениламидо, изопропилпиперидинила, цианометила, (трифторметил)фениламидо и оксоморфолинила, где каждый заместитель О необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-6алкила, арила, циано, оксо, диалкиламино, гетероциклила и гетероциклилкарбонила.
В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями О. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями О, где каждый заместитель О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, где каждый из алкила, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями О, где каждый заместитель О независимо выбран из хлора, метила, пиперазинила, морфолинила, причем каждый необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 3-метил-4-морфолинофенил, 3-хлор-4-морфолинофенил, 4морфолинофенил, 4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил, 4-(4изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, (4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-4-(2,6диметилморфолино)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил или 3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил.
В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями О. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями О, где каждый заместитель О независимо выбран из галогена, С1-6алкила, гетероарила и гетероциклила, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гетероарила и гетероциклила, где каждый из алкила, алкокси, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-6алкила, аралкила, диалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкила или гетероциклилкарбонила. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями О, где каждый заместитель О независимо выбран из хлора, фтора, метила, метокси, трет-бутила, имидазолила, индазолила, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила, пирролила, морфолинила и 1,1-диоксидотиоморфолинила, где каждый заместитель О необязательно замещен одним или несколькими из галогена, С1-6алкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероциклила или гетероциклилкарбонила. В некоторых вариантах осуществления представляет собой 3-метил-4-морфолинофенил, 3-хлор-4-морфолинофенил, 4-морфолинофенил, 4-(2,6- 13 032473 диметилморфолино)фенил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиридин2-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(пиридин-3ил)фенил, 3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 1,1'-бифенил, 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил, 4метоксифенил, 4-трет-бутилфенил, 4-(4-метил-[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)фенил, 4-(4-(морфолин-4карбонил)пиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-фторпиперидин-1-ил)фенил, 4-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-хлор-4(2,6-диметилморфолино)фенил, 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-метил-4-(пиперидин-1ил)фенил, 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метилфенил, 4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил, (5(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)фенил, 4-(4-хлорпиперидин-1-ил)фенил, 4-(пирролидин-1илметил)фенил, 4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил, 3-фтор-4-морфолинофенил, 4-(оксазол-5ил)фенил, 4-(4-(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил, 3-ацетамидофенил, 3-хлор-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-фторфенил, 3-цианофенил, 4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиперидин-1-илметил)фенил, 4-тиоморфолинофенил, 4-аминофенил, 4-(аминосульфонил)фенил, 4(диметиламино)фенил, 4-(морфолинометил)фенил, 2-метоксифенил, 4-(4-фторфениламидо)фенил, 4-(4,5дигидро-1Н-пиразол-3-ил)фенил, 4-(2-метоксифениламидо)фенил, 4-(3-метоксифениламидо)фенил, 4-(4метоксифениламидо)фенил, 4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил, 4-(3-оксоморфолинил)фенил, 4-(2цианометил)фенил, 4-((4-трифторметил)фениламидо)фенил или 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил.
В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 2-морфолино-3-хлорпиридин-5-ил, 2морфолинопиридин-5-ил, 5-морфолинопиридин-2-ил, 2-морфолино-3-метилпиридин-5-ил, 2-(4изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил или 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. Я1 представляет собой бициклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я1 представляет собой 2-морфолино-3хлорпиридин-5-ил, 2-морфолинопиридин-5-ил, 5-морфолинопиридин-2-ил, 2-морфолино-3метилпиридин-5-ил, 2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-3-метилпиридин-5-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3метилпиридин-5-ил, 1Н-индазол-5-ил, 6-(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил или 2-(4(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-5-ил.
В некоторых вариантах осуществления Я2 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я2 представляет собой Сз-10циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я2 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления Я3 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я3 представляет собой С3-10циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями р. В некоторых вариантах осуществления Я3 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой фтор, хлор или бром. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами.
В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой фтор, хлор или бром. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой циано. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой алкиламидо. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой ацетамидо. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой ариламидо. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой амино. В некоторых вариантах осуществления Я4 представляет собой диалкиламино. В некоторых вари
- 14 032473 антах осуществления К4 представляет собой аминосульфонил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или несколькими циано. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими С1-6алкилами. В некоторых вариантах осуществления К4 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо.
В некоторых вариантах осуществления п равняется 0. В некоторых вариантах осуществления п равняется 1. В некоторых вариантах осуществления п равняется 2. В некоторых вариантах осуществления п равняется 3. В некоторых вариантах осуществления п равняется 4. В некоторых вариантах осуществления п равняется 5.
В одном варианте осуществления соединение, представленное в данном документе, выбрано из:
- 15 032473
и их стереоизомеров, энантиомеров, смесей их энантиомеров, смесей их диастереоизомеров и их изотопных вариантов; и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и пролекарств на их основе.
В одном варианте осуществления соединение, представленное в данном документе, выбрано из:
- 16 032473
- 17 032473
- 18 032473
- 19 032473
- 20 032473
и их стереоизомеров, энантиомеров, смесей их энантиомеров, смесей их диастереоизомеров и их изотопных вариантов; и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и пролекарств на их основе.
Соединения, обеспеченные в данном документе, предназначены для охватывания всех возможных стереоизомеров, если не указана конкретная стереохимия. Если соединение, обеспеченное в данном документе, содержит алкенильную или алкениленовую группу, соединение может существовать в виде одного или смеси геометрических цис/транс (или Ζ/Е) изомеров. Если структурные изомеры являются взаимопревращаемыми, соединение может существовать в виде одного таутомера или смеси таутомеров. Это может принимать вид протонной таутомерии в соединении, которое содержит, например, имино,
- 21 032473 кето или оксимную группу; или так называемый валентную таутомерию в соединении, которое содержит ароматический фрагмент. Из этого следует, что одно соединение может проявлять более одного типа изомерии.
Соединения, обеспеченные в данном документе, могут быть энантиомерно чистыми, такими как один энантиомер или один диастереоизомер, или представлять собой стереоизомерные смеси, такие как смесь энантиомеров, например, рацемическая смесь двух энантиомеров; или смесь двух или более диастереоизомеров. Таким образом, специалисту в данной области техники будет понятно, что введение соединения в его (К) форме является эквивалентным для соединений, которые подвергаются эпимеризации ш у1уо, введению соединения в его (8) форме. Традиционные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают синтез из подходящего оптически чистого предшественника, асимметрический синтез из ахиральных исходных веществ или разделение энантиомерной смеси, например, путем хиральной хроматографии, повторной кристаллизации, повторного растворения, образования диастереоизомерной соли или дериватизации в диастереоизомерные аддукты с последующим отделением.
Если соединение, обеспеченное в данном документе, содержит кислотный или основной фрагмент, его можно также обеспечивать в виде фармацевтически приемлемой соли. См. Вегде е! а1., 1. РНагт. 8сг 1977, 66, 1-19; и НапбЬоок о£ РНагтасеибса1 8а1!к, РгорегНек, апб Ике; 8!аН1 апб \Уегти111. Еб.; \УПеу-УСН апб УНСА: Цюрих, Швейцария, 2002.
Подходящие кислоты для использования в получении фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, борную кислоту, (+)камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, циклогексансульфаминовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Иглюконовую кислоту, И-глюкуроновую кислоту, Ь-глутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ИЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лауриновую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ИЬминдальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, перхлорную кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглутаминовую кислоту, сахарную кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, таниновую кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, ундеценовую кислоту и валериановую кислоту.
Подходящие основания для использования в получении фармацевтически приемлемых солей включают без ограничения неорганические основания, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид калия, гидроксид цинка или гидроксид натрия; и органические основания, такие как первичные, вторичные, третичные и четвертичные, алифатические и ароматические амины, включая Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, диметиламин, дипропиламин, диизопропиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этиламин, этилендиамин, изопропиламин, Νметилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, морфолин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, метиламин, пиперидин, пиперазин, пропиламин, пирролидин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, пиридин, хинуклидин, хинолин, изохинолин, вторичные амины, триэтаноламин, триметиламин, триэтиламин, Ν-метилИ-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол и трометамин.
Соединение, обеспеченное в данном документе, также может быть обеспечено в виде пролекарства, которое является функциональным производным соединения, например, формулы I, и легко превращается в исходное соединение ш у1уо. Пролекарства часто используемые, поскольку, в некоторых ситуациях, их может быть проще вводить, чем исходное соединение. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное соединение - нет. Пролекарство может также характеризоваться повышенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным соединением. Пролекарство можно превращать в исходное лекарственное средство путем различных механизмов, включая ферментативные процессы и метаболический гидролиз. См. Нагрег, Ргодгекк ш Игид КекеагсН 1962, 4, 221-294; Могохо\\'1сН е! а1. ш ИеЦдп о£ ВюрНагтасеибса1 РгорегНек [НгоидН Ргобгидк апб Апа1одк; КосНе Еб., АРНА Асаб. РНагт. 8сг: 1977; Сапд\гаг е( а1., Иек. ВюрНагт. Ргор. Ргобгидк Апа1одк, 1977, 409-421; Випбдаагб, АгсН. РНагт. СНет. 1979, 86, 1-39; ЕащиНаг е! а1., I. РНагт. 8сН 1983, 72, 324325; \Уегпи1Н ш Игид ИеЦдп: Рас! ог РагИаку; бо11ек е! а1. Ебк.; Асабетю Ргекк: Лондон, 1984; стр. 47-72; Иек1дп о£ Ргобгидк; Випбдаагб е! а1. Ебк.; Е1кеу1ег: 1985; ИеЦНег е! а1., Ме!Нобк Епхуто1. 1985, 112, 360381; 8!е11а е! а1., Игидк 1985, 29, 455-473; Вюгеуегк1Ь1е Сатегк 1п Игид 1п Игид Иек1дп, ТНеогу апб АррНса!юп; КосНе Еб.; АРНА Асаб. РНагт. 8сг: 1987; Випбдаагб, Соп!го11еб Игид ИеНуегу 1987, 17, 179-96; ^а1
- 22 032473
1ег е! а1., Вг. I. С1ш. РЬагшас. 1989, 28, 497-507; Ва1ап! е! а1., Еиг. I. Эгид Ме!аЬ. РЬагшасокше!. 1990, 15, 143-53; Егеешап е! а1., I. СЬет. 8ос., СЬет. Сошшип. 1991, 875-877; Випбдаагб, Абу. Эгид Оекуегу Кеу. 1992, 8, 1-38; №1111\\ши апб ^ооб, Огид5 1993, 45, 8бб-94; Еги5 апб Випбдаагб, Еиг. I. РЬагт. 8с1. 199б, 4, 49-59; Е1е15Йег е! а1., Абу. Эгид Оекуегу Кеу. 199б, 19, 115-130; 8шЬаЬаЬи апб ТЬаккег, Абу. Эгид Оекуегу Кеу. 199б, 19, 241-273; Тау1ог, Абу. Эгид Оекуегу Кеу. 199б, 19, 131-148; Оа1дпаи1! е! а1., Ргас!. Меб. СЬеш. 199б, б71-б9б; Вго^пе, С1т. ЫеигорЬагшасо1. 1997, 20, 1-12; Уа1еп!шо апб ВогсЬагб!, Эгид Э|5соуегу Тобау 1997, 2, 148-155; Раи1е!И е! а1., Абу. Эгид. ОеПуегу Кеу. 1997, 27, 235-25б; М|/еп е! а1., РЬагт. В1о!есЬ. 1998, 11, 345-3б5; \У|еЬе апб Кпаи5, Абу. Эгид Оекуегу Кеу. 1999, 39, б3-80; Тап е! а1., Абу. Эгид ПеЕуегу Кеу. 1999, 39, 117-151; ВаПшапе апб 81пко, Абу. Эгид Оекуегу Кеу. 1999, 39, 183-209; \Уапд е! а1., Сигг. РЬагш. Ое51дп 1999, 5, 2б5-287; Нап е! а1., ААР8 РЬагш5с1. 2000, 2, 1-11; А5дЬате_)аб т Тгап5рой Ргосе55е5 т РЬагшасеи!1са1 8у5!еш5; Ат1боп е! а1., Еб5.; Магсе11 Эеккег: 2000; стр. 185-218; 81пЬа е! а1., РЬагш. Ке5. 2001, 18, 557-5б4; Апапб е! а1., Ехрей Орт. Вю1. ТЬег. 2002, 2, б07-б20; Као, Ке5опасе 2003, 19-27; 81оап е! а1., Меб. Ке5. Кеу. 2003, 23, 7б3-793; Ра!!ег5оп е! а1., Сигг. РЬагш. Ое5. 2003, 9, 2131-2154; Ни, Шгид5 2004, 7, 73б-742; КоЬт5оп е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8ск И.8.А. 2004, 101, 14527-14532; Епоп е! а1., I. РЬагшасо1. Ехр. ТЬег. 2005, 312, 554-5б0; Еапд е! а1., Сигг. Эгид Э15соу. ТесЬпо1. 200б, 3, 211-224; 81апсхак е! а1., РЬагшасо1. Кер. 200б, 58, 599-б13; 81оап е! а1., РЬагш. Ке5. 200б, 23, 2729-2747; 8!е11а е! а1., Абу. Эгид Эеку. Кеу. 2007, 59, б77-б94; 0оше5 е! а1., Мо1еси1е5 2007, 12, 2484-250б; КгаГх е! а1., СЬетМебСЬеш 2008, 3, 20-53; Каи!1о е! а1., ААР8 I. 2008, 10, 92-102; Каибо е! а1., Ыа!. Кеу. Эгид. О15соу. 2008, 7, 255-270; Рауап е! а1., Мо1еси1е5, 2008, 13, 1035-10б5; 8апбго5 е! а1., Мо1еси1е5 2008, 13, 115б-1178; 8шдЬ е! а1., Сигг. Меб. СЬеш. 2008, 15, 1802-182б; Ош5Ы е! а1., Мо1еси1е5, 2008, 13, 213б-2155; Ни!!ипеп е! а1., Сигг. Меб. СЬеш. 2008, 15, 234б-23б5; и 8егаЕш е! а1., Мп Кеу. Меб. СЬеш. 2009, 9, 481-497.
Способы синтеза.
Соединения, обеспеченные в данном документе, могут быть получены, выделены или изготовлены любым способом, известным специалисту в данной области техники; и следующие примеры являются только иллюстративными и не исключают другие связанные способы и процедуры. См. также заявки на патенты США № 13/83048б и № 13/830712, раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
В одном варианте осуществления, например, соединение формулы I можно получать, как показано на схеме I. Соединение 1-1 сначала превращают в соединение 1-2 посредством введения в реакцию с дисульфидом углерода и диметилсульфатом. Соединение 1-2 затем вводят в реакцию с амином, таким как К1ЫН2, с образованием соединения 1-3. Альтернативно, соединение 1-3 можно получать путем проведения реакции изотиоцианата (К!ЫС8) с соединением 1-1 и метилйодидом. После этого соединение 1-3 вводят в реакцию с гидразином с образованием соединения 1-4, которое затем обрабатывают карбонильным соединением, таким как 4-гидрокси-3,5-диметилбензальдегид, с образованием соединения формулы I, например, соединения 1-5. Иминогруппу соединения 1-5 можно восстанавливать восстанавливающим средством, например, борогидридом натрия (ЫаВН4) или цианоборогидридом натрия (ЫаВ(С№)Н3), с образованием соединения 1-б.
Схема I
В другом варианте осуществления, например, соединение формулы I можно получать, как показано на схеме II. Соединение Σ-7 вводят в реакцию с амином, таким как К2ЫН2, с образованием соединения Е8. Альтернативно, соединение Е8 можно получать путем проведения реакции изотиоцианата (К2ЫС8) с малононитрилом и метилйодидом. Соединение Е8 затем обрабатывают гидразином с образованием соединения !-9. Цианогруппу соединения !-9 превращают в аминокарбонил, например, путем проведения
- 23 032473 реакции с пероксидом водорода. Соединение Т-4 можно затем превращать в соединения !-5 и !-6, описаны в данном документе.
Схема II
1-4
Фармацевтические композиции.
В данном документе обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие соединение, обеспеченное в данном документе, например соединение формулы I, в качестве активного ингредиента, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе; и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство.
Подходящие вспомогательные средства широко известны специалистам в данной области техники, и в данном документе обеспечиваются неограничивающие примеры подходящих вспомогательных средств. Является ли конкретное вспомогательное средство подходящим для включения в фармацевтическую композицию или лекарственную форму зависит от ряда факторов, хорошо известных из уровня техники, включая без ограничения способ введения. Например, лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки, могут содержать вспомогательные средства, не подходящие для использования в лекарственных формах для парентерального введения. Пригодность конкретного вспомогательного средства может также зависеть от конкретных активных ингредиентов в лекарственной форме. На пример, разложение некоторых активных ингредиентов может ускоряться некоторыми вспомогательными средствами, такими как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые содержат первичные или вторичные амины, особенно склонны к такому ускоренному разложению. Следовательно, в данном документе обеспечиваются фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат небольшое количество, если вообще содержат, лактозы или других моно- или дисахаридов. Как используется в данном документе, выражение не содержащий лактозу означает, что присутствующее количество лактозы, если она вообще присутствует, недостаточно для значительного повышения скорости разложения активного ингредиента. В одном варианте осуществления не содержащие лактозу композиции содержат активный ингредиент, обеспеченный в данном документе, связующее вещество/наполнитель и смазывающее вещество. В другом варианте осуществления не содержащие лактозу лекарственные формы содержат активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно клейстеризованный крахмал и стеарат магния.
Соединение, обеспеченное в данном документе, может быть введена отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, обеспеченными в данном документе. Фармацевтические композиции, которые содержат соединение, обеспеченное в данном документе, например соединение формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе, могут быть составлены в различные лекарственные формы для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции также могут быть составлены в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с отсро ченным, продленным, пролонгированным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, ускоренным, быстрым, направленным, программируемым высвобождением и лекарственные формы, которые задерживаются в желудке. Эти лекарственные формы можно получать согласно традиционным способам и методикам, известным специалистам в данной области техники (см. Ветшдоп: ТНе 8с1епсе апд Ргасдсе о£ РНагтасу выше; МодШед-Ве1еа8е Эгид ЭеПуегу Тесйпо1оду, 2пд ед.; ВаЛЬопе е1 а1., Ед§.; Магсе1 Эеккег, !пс.: Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, 2008).
- 24 032473
В одном варианте осуществления обеспечиваются фармацевтические композиции в виде лекарственной формы для перорального введения, которые содержат соединение, обеспеченное в данном документе, например соединение формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе; и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
В другом варианте осуществления обеспечиваются фармацевтические композиции в виде лекарственной формы для парентерального введения, которые содержат соединение, обеспеченное в данном документе, например соединение формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе; и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
В еще одном варианте осуществления обеспечиваются фармацевтические композиции в виде лекарственной формы для местного введения, которые содержат соединение, обеспеченное в данном документе, например соединение формулы I, включая его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе; и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
Фармацевтические композиции, предусмотренные в данном документе, могут быть обеспечены в виде единичной лекарственной формы или лекарственной формы для многоразового введения дозы. Единичная лекарственная форма, как используется в данном документе, относится к физически отдельной единице, подходящей для введения субъекту, который представляет собой человека и животного, и отдельно упакованная, как известно из уровня техники. Каждая однократная доза содержит заранее определенное количество активного (активных) ингредиента (ингредиентов), достаточное для получения необходимого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимыми фармацевтическими носителями или вспомогательными средствами. Примеры единичной лекарственной формы включают ампулу, шприц и отдельно упакованную таблетку и капсулу. Например, однократная доза 100 мг содержит приблизительно 100 мг активного ингредиента в упакованной таблетке или капсуле. Единичную лекарственную форму можно вводить частями или многократно. Лекарственная форма для многоразового введения дозы представляет собой множество идентичных единичных лекарственных форм, упакованных в одном контейнере для введения в виде отдельной единичной лекарственной формы. Примеры лекарственной формы для многоразового введения дозы включают флакон, емкость с таблетками или капсулами, или емкость с нанесенными отметками пинт или галлонов.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно вводить за один раз или множество раз с интервалами времени. Известно, что точная дозировка и длительность лечения могут изменяться в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, лечение которого проводят, и могут быть определены эмпирически с помощью известных протоколов исследований или путем экстраполяции исходя из данных теста или диагностику ίη νίνο или ίη νίίτο. Также известно, что для любого конкретного индивидуума специфические режимы дозирования следует регулировать относительно времени согласно индивидуальным потребностям и профессионального решения человека, вводящего или следящего за введением составов.
А. Пероральное введение.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть обеспечены в виде твердых, полутвердых или жидких лекарственных формах для перорального введения. Как используется в данном документе, пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие лекарственные формы для перорального введения включают без ограничения таблетки, быстрорастворимые в ротовой полости таблетки, жевательные таблетки, капсулы, пилюли, пластыри, формированные пастилки, пастилки для рассасывания, пастилки, облатки, пеллеты, медикаментозная жевательная резинка, нерасфасованные порошки, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, аэрозоли для перорального введения, растворы, эмульсии, суспензии, капсулы-имплантаты, капсулы с покрытыми частицами, настойки и сиропы. В дополнение к активному ингредиенту (ингредиентам) фармацевтические композиции могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных средств, включая без ограничения связующие вещества, наполнители, разбавители, разрыхлители, смачивающие вещества, смазывающие вещества, способствующие скольжению вещества, красящие средства, ингибиторы подвижности красителей, подсластители, ароматизаторы, эмульгирующие средства, суспендирующие и диспергирующие средства, консерванты, растворители, неводные жидкости, органические кислоты и источники диоксида углерода.
Связующие вещества или гранулообразователи придают целостность таблеткам с обеспечением неповрежденности таблетки после прессования. Подходящие связующие вещества или гранулообразователи включают без ограничения виды крахмалов, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал (например, 8ТАЯСН 1500); желатин; виды сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, виды мелассы и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как
- 25 032473 аравийская камедь, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт ирландского мха, камедь панвар, гхатти камедь, смесь растворов камедей шелух изабгола, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (РУР), вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетилцеллюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); микрокристаллические целлюлозы, такие как ЛУГСЕЬРН-101, АУ[СЕР-РН-103. ЛУГСЕЬ ЯС-581, ЛУ!СЕЕ-РН-105 (ЕМС Согр., Маркус Хук, штат Пенсильвания); и их смеси. Подходящие наполнители включают без ограничения тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал и их смеси. Количество связующего вещества или наполнителя в фармацевтических композициях, обеспеченных в данном документе, изменяется от типа состава, и является абсолютно очевидным специалистам в данной области техники. Связующее вещество или наполнитель могут присутствовать в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 99% по весу в фармацевтических композициях, обеспеченных в данном документе.
Подходящие разбавители включают без ограничения дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошкообразный сахар. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, если присутствуют в достаточном количестве, могут придавать свойства некоторым спрессованным таблеткам, которые облегчают разложение в ротовой полости при жевании. Такие спрессованные таблетки можно использовать в качестве жевательных таблеток. Количество разбавителя в фармацевтических композициях, обеспеченных в данном документе, изменяется от типа состава, и является абсолютно очевидным специалистам в данной области техники.
Подходящие разрыхлители включают без ограничения агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; лесоматериалы; природную губку; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум НУ; цитрусовая пульпа; сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; сшитые полимеры, такие как кросповидон; сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как крахмалгликолят натрия; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тапиоковый крахмал и предварительно клейстеризованный крахмал; глины; альгины и их смеси. Количество разрыхлителя в фармацевтических композициях, обеспеченных в данном документе, изменяется от типа состава, и является абсолютно очевидным специалистам в данной области техники. Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 15% или от приблизительно 1 до приблизительно 5% по весу разрыхлителя.
Подходящие смазывающие вещества включают без ограничения стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицерилбегенат и полиэтиленгликоль (РЕО); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизрованное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллауреат; агар; крахмал; ликоподий; диоксид кремния или гели диоксида кремния, такие как ЛЕЯОМЬ® 200 (^.Я. Огасе Со., Балтимор, штат Мэриленд) и САВ-О-МБ'® (СаЬо1 Со., Бостон, штат Массачусетс); и их смеси. Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 5% по весу смазывающего вещества.
Подходящие способствующие скольжению вещества включают без ограничения коллоидный диоксид кремния, САВ-О-МБ® (СаЬо1 Со., Бостон, штат Массачусетс) и не содержащий асбеста тальк. Подходящие красящие средства включают без ограничения любой из утвержденных, сертифицированных, водорастворимых красителей ΕΌ&Ε и водонерастворимых красителей ΕΌ&Ε, суспендированных в гидрате оксида алюминия, и цветные лаки и их смеси. Цветной лак является комбинацией за счет поглощения водорастворимого красителя с гидроксидом тяжелого металла с обеспечением нерастворимой форму красителя. Подходящие ароматизаторы включают без ограничения природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают приятный вкус, такие как перечная мята и метилсалицилат. Подходящие подсластители включают без ограничения сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и синтетические подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгирующие средства включают без ограничения желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Т\УЕЕХ'® 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 (Т^ЕЕЫ® 80) и триэтаноламинолеат. Подходящие суспендирующие и диспергирующие средства включают без ограничения натрийкарбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум, гуммиарабик, натрий-карбометилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие консерванты включают без ограничения глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную добавку, бензоат натрия и спирт. Подходящие смачивающие вещества включают без ограничения пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, диэтиленгликольмонолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Подходящие растворители включают без ограничения глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Подходящие неводные жидкости, используемые
- 26 032473 в эмульсиях, включают без ограничения минеральное масло и хлопковое масло. Подходящие органические кислоты включают без ограничения лимонную и винную кислоты. Подходящие источники диоксида углерода включают без ограничения бикарбонат натрия и карбонат натрия.
Следует понимать, что многие носители и вспомогательные средства могут обеспечивать множество функций, даже в пределах одного и того же состава.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть обеспечены в виде прессованных таблеток, растертых в порошок таблеток, жевательных таблеток, быстрорастворимых таблеток, таблеток, полученных путем многоступенчатого прессования, или таблеток с энтеросолюбильным покрытием, покрытых сахаром или покрытых пленкой таблеток. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием представляют собой спрессованные таблетки, покрытые веществами, которые препятствуют действию желудочной кислоты, но растворяются или разрушаются в кишечнике, таким образом защищая активные ингредиенты от кислотной среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают без ограничения жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, насыщенный аммиаком шеллак и фталаты ацетилцеллюлозы. Покрытые сахаром таблетки представляют собой спрессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, что может быть предпочтительно при маскировке неприятных вкусов или запахов и при защите таблеток от окисления. Покрытые пленочной оболочкой таблетки представляют собой спрессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой из водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают без ограничения гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетилцеллюлозы. Пленочные покрытия обеспечивают такие же общие характеристики, что и сахарное покрытие. Таблетки, полученные путем многоступенчатого прессования, представляет собой спрессованные таблетки, полученные с помощью более одного цикла прессования, включая слоистые таблетки и таблетки с покрытиями, нанесенными путем прессования, или покрытиями, нанесенным с помощью сухого способа.
Лекарственные формы в виде таблеток можно получать из активного ингредиента в порошкообразной, кристаллической или гранулированной формах, отдельно или в комбинации с одним или несколькими носителями или вспомогательными средствами, описанными в данном документе, включая связующие вещества, разрыхлители, полимеры с регулируемым высвобождением, смазывающие вещества, разбавители и/или красящими веществами. Ароматизаторы и подсластители являются особенно применяемыми при получении жевательных таблеток и пастилок.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть обеспечены в виде мягких или твердых капсул, которые могут быть изготовлены из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула с сухим наполнителем (ОЕС), состоит из двух секций, одна из которых надетая на другую, таким образом полностью заключая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (8ЕС) является мягкой, сферической оболочкой, такой как желатиновая оболочка, которую пластифицируют путем добавления глицерина, сорбита или подобного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты являются такими, как описано в данном документе, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, обеспеченные в данном документе, могут быть включены в капсулу. Подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно получать, как описано в патентах США № 4328245; 4409239 и 4410545. Капсулы также могут быть покрытыми, как известно специалисту в данной области техники, для модификации или замедления растворения активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть обеспечены в жидкой и полутвердой лекарственных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, настойки и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в виде небольших глобул в другой жидкости, и которая может представлять собой масло-в-воде или воду-в-масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемую неводную жидкость или растворитель, эмульгирующие средства и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемое суспендирующее средство и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь из альдегида низшего алкила, например, ацетальдегида диэтилацеталь; и смешиваемый с водой растворитель с одной или несколькими гидроксильными группами, такой как пропиленгликоль и этанол. Настойки представляют собой прозрачные, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, и могут также содержать консервант. В случае жидкой лекарственной формы, например, раствор в полиэтиленгликоле, может быть разведен соответствующим количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, водой, для удобного измерения при введении.
Другие применяемые жидкие и полутвердые лекарственные формы включают без ограничения содержащие активный ингредиент (ингредиенты), обеспеченные в данном документе, и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, полиэти
- 27 032473 ленгликоля-350- диметиловый эфир, полиэтиленгликоля-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоля750-диметиловый эфир, где 350, 550 и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Эти составы могут дополнительно содержать один или несколько актиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситоулол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее сложные эфиры и дитиокарбаматы.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть также обеспечены в формах липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы можно получать, как описано в патенте США № 6350458.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть обеспечены в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, предназначенных для повторного растворения с получением жидкой лекарственной формы. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные средства, используемые в нешипучих гранулах или порошках, могут включать разбавители, подсластители и смачивающие вещества. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные средства, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.
Красящие средства и ароматизаторы можно использовать во всех вышеуказанных лекарственных формах.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для перорального введения могут быть составлены в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.
В. Парентеральное введение.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут быть введены парентерально путем инъекции, инфузии или имплантации для местного или системного введения. Парентеральное введение, как используется в данном документе, включает внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентикулярное, внутриуретральное, интрастеранальное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное, интравезикальное и подкожное введение.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для парентерального введения могут быть составлены в любые лекарственные формы, которые подходят для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, подходящие для растворов или суспензий в жидкой фазе перед введением шляхом инъекции. Такие лекарственные формы можно получать согласно традиционным способам и методикам, известным специалистам в области фармацевтики (см. КетшдФп: ТНс 8с1епсе апй Ргасйсе о£ Рйагтасу выше).
Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных средств, включая без ограничения водные среды, смешиваемые с водой среды, неводные среды, противомикробные средства или консерванты для предупреждения роста микроорганизмов, стабилизаторы, средства повышения растворимости, изотонические средства, буферные средства, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие или диспергирующие средства, смачивающие вещества или эмульгирующие средства, комплексообразующие средства, секвестранты или хелатирующие средства, криопротекторы, лиопротекторы, загустители, регулирующие рН средства и инертные газы.
Подходящие водные среды включают без ограничения воду, солевой раствор, физиологический раствор или фосфатно-буферный солевой раствор (РВ8), хлорид натрия для инъекции, раствор Рингера для инъекции, изотоническую декстрозу для инъекции, стерильную воду для инъекции, декстрозу и инъекцию лактата Рингера для инъекции. Подходящие неводные среды включают без ограничения нелетучие масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и триглицериды кокосового масла со средней длины цепи и пальмовое масло. Подходящие смешиваемые с водой среды включают без ограничения этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, №метил-2-пирролидон, Ν,Νдиметилацетамид и диметилсульфоксид.
Подходящие противомикробные средства или консерванты включают без ограничения фенолы, крезолы, соединения ртути, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил- и пропил-пара-гидроксибензоаты, тимеросал, хлорид бензалкония (например, хлорид бензетония), метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Подходящие изотонические средства включают без ограничения хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Подходящие буферные средства включают без ограничения фосфат и цитрат. Подходящие антиоксиданты являются такими, как описано в данном документе, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие местные анестетики включают без ограничения прокаина гидрохлорид. Подходящие суспендирующие и диспергирующие средства являются такими, как описано в данном документе,
- 28 032473 включая натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Подходящие эмульгирующие средства являются такими, как описано в данном документе, включая полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 и триэтаноламинолеат. Подходящие секвестранты или хелатирующие средства включают без ограничения ΕΌΤΆ. Подходящие регулирующие рН средства включают без ограничения гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Подходящие комплексообразующие средства включают без ограничения циклодекстрины, включая а-циклодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-βциклодекстрин, сульфобутиловый эфирЖциклодекстрин и сульфобутиловый эфир Ί-β-циклодекстрин (САРТ18ОЬ®, СуЭсх. Ленекса, штат Канзас).
Если фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, составляют для многоразового введения дозы, составы для многоразового парентерального введения дозы должны содержать противомикробное средство в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все составы для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и осуществляется в данной области.
В одном варианте осуществления фармацевтические композиции для парентерального введения обеспечиваются в виде готовых для использования стерильных растворов. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечиваются в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включая лиофилизированные порошки и таблеток, вводимых под кожу, предназначенных для повторного растворения с помощью среды перед использованием. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечиваются в виде готовых к использованию стерильных суспензий. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечиваются в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, предназначенных для повторного растворения с помощью среды перед использованием. В еще одном варианте осуществления фармацевтические композиции обеспечиваются в виде готовых к использованию стерильных эмульсий.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для парентерального введения могут быть составлены в виде лекарственных форм с немедленными или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для парентерального введения могут быть составлены в виде суспензии, твердого, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантируемого депо. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, диспергируют в твердой внутренней матрице, которая окружена наружной полимерной мембраной, которая нерастворима в биологических жидкостях, но обеспечивает диффузию активного ингредиента в фармацевтических композициях сквозь нее.
Подходящие внутренние матрицы включают без ограничения полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинлхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, силиконкарбонатные сополимеры, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, сшитый поливиниловый спирт и частично сшитый гидролизованный поливинилацетат.
Подходящие наружные полимерные мембраны включают без ограничения полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена и пропилена, сополимеры этилена и этилакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинлхлорид, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, ионосодержащий полиэтилентерефталат, бутилкаучук, эпихлоргидриновый каучук, сополимер этилена и винилового спирта, тройной полимер этилена, винилацетата и винилового спирта и сополимер этилена и винилоксиэтанола.
С. Местное введение.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно использовать путем местного введения в отношении кожи, отверстий или слизистой оболочки. Местное введение, как используется в данном документе, включает (интра)дермальное, коньюнктивальное, внутрироговичное, интраокулярное, введение в отношении глаза, аурикулярное, трансдермальное, назальное, вагинальное, уретральное, введение в отношении дыхательных путей и ректальное введение.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут быть составлены в любые лекарственные формы, которые подходят для местного введения, направленного на местный или системный эффект, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, мази, антисептические порошки для присыпки, повязки, настойки, лосьоны, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, средства для промывания, спреи, суппозитории, перевязочные материалы и дермальные пластыри. Состав для местного введения фармацевтических композиций, обеспеченных в данном документе, может также содержать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.
- 29 032473
Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные средства, подходящие для использования в составах для местного введения, обеспеченных в данном документе, включают без ограничения водные среды, смешиваемые с водой среды, неводные среды, противомикробные средства или консерванты для предотвращения роста микроорганизмов, стабилизаторы, средства повышения растворимости, изотонические средства, буферные средства, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие или диспергирующие средства, смачивающие вещества или эмульгирующие средства, комплексообразующие средства, секвестранты или хелатирующие средства, вещества, способствующие проникновению, криопротекторы, лиопротекторы, загустители и инертные газы.
Фармацевтические композиции также могут быть введены местно путем электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза или микроигольной или безигольной инъекции, такой как РО^ЭЕЯХЕСТ™ (Сй1гоп Согр., Эмеривиль, штат Калифорния) и В1ОДЕСТ™ (В1О|ес1 Меб1са1 Тес11по1од1е5 1пс., Туалатин, штат Орегон).
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут быть обеспечены в формах мазей, кремов и гелей. Подходящие среды для мазей включают маслянистые или углеводородные среды, включая лярд, лярд с бензойной кислотой, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла, белый вазелин; эмульгируемые или абсорбируемые среды, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеаринсульфат и безводный ланолин; среды, удаляемые с помощью воды, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые среды для мазей, включая полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой; среды для эмульсий, или эмульсий вода-в-масле (\У/О) или эмульсий масло-в-воде (О/Ψ), включая цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см. Яеш1пд!оп: Тйе 8с1епсе апб Ргасйсе о£ Рйагтасу выше). Такие среды являются смягчающими средствами, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.
Подходящая основа для крема может представлять собой масло-в-воде или вода-в-масле. Подходящие среды для крема могут быть смываемыми водой и содержать масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляную фазу также называют внутренней фазой, которая обычно состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и, как правило, содержит увлажнитель. Эмульгатор в составе, представляющем собой крем, может быть неионным, анионным, катионным или амфотерным поверхностно-активным веществом.
Гели представляют собой полутвердые системы в виде суспензии. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные практически равномерно во всем объеме жидкого носителя. Подходящие гелеобразующие средства включают без ограничения сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены и САЯВОРОЬ®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и поливиниловый спирт; полимеры на основе целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакант и ксантановая камедь; альгинат натрия и желатин. Для получения однородного геля можно добавлять диспергирующие средства, такие как спирт или глицерин, или можно диспергировать гелеобразующие средства путем растирания, механического перемешивания и/или смешивания.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно вводить ректально, уретрально, вагинально или околовлагалищно в формах суппозиториев, пессариев, бужей, припарок или горячего компресса, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, контрацептивов, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Такие лекарственные формы можно изготовлять с использованием традиционных способов, описанных в Яеттд!оп: Тйе 8с1епсе апб Ргасйсе о£ Рйагтасу выше.
Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории находятся в твердой фазе для введения в отверстия тела, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся или размягчаются при температуре тела для высвобождения активного ингредиента (ингредиентов) внутри отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают основы или среды, такие как наполнители, увеличивающие жесткость смеси, которые достигают температуру плавления около температуры тела, когда их составляют с использованием фармацевтических композиций, обеспеченных в данном документе; и антиоксиданты, описанные в данном документе, включая бисульфит и метабисульфит натрия. Подходящие среды включают без ограничения какао-масло (масло какао), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, и гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат и полиакриловая кислота. Также можно использовать комбинации различных сред. Ректальные и вагинальные суппозитории можно получать прессованием или формованием. Обычный вес ректального и вагинального суппозитория составляет от приблизительно 2 до приблизительно 3 г.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно вводить офтальмически в виде растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелеобразующих растворов, порошков для растворов, гелей, глазных вставок и имплантов.
- 30 032473
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно вводить интраназально или путем ингаляции в дыхательные пути. Фармацевтические композиции могут быть обеспечены в виде аэрозоля или раствора для доставки с использованием емкости с сжатым воздухом, насоса, спрея, распылителя, такого как распылитель, использующий электрогидродинамических механизмов для получения мелких капель жидкости, или небулайзера, отдельно или в комбинации с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции также могут быть обеспечены в виде сухого порошка для инсуфляции, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и назальных капель. В случае интраназального применения порошок может содержать биоадгезивное средство, включая хитозан или циклодекстрин.
Растворы или суспензии для использования в емкости с сжатым воздухом, насосе, спрее, распылителе или небулайзере, могут быть составлены с включением этанола, водного этанола или подходящего альтернативного средства для диспергирования, растворения или удлинения высвобождения активного ингредиента, обеспеченного в данном документе; пропеллента в качестве растворителя и/или поверхностно-активного вещества, такого как сорбитантриолеат, масляная кислота или олигомолочная кислота.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут быть тонко измельчены до размера, подходящего для доставки путем ингаляции, такого как приблизительно 50 микрометров или меньше или приблизительно 10 микрометров или меньше. Частицы таких размеров можно получать с применением способа измельчения, известного специалистам в данной области техники, такого как размол на спирально-струйной мельнице, размол на струйной мельнице с кипящим слоем, обработка с применением сверхкритической жидкости с образованием наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или высушивание распылением.
Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуфляторе могут быть составлены с включением порошковой смеси фармацевтических композиций, обеспеченных в данном документе; подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал; и модификатора свойств, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие подходящие вспомогательные средства или носители включают без ограничения декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для ингаляционного/внутриназального введения могут дополнительно содержать подходящую ароматическую добавку, такую как ментол и левоментол; и/или подсластители, такие как сахарин и сахарин натрия.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, для местного введения могут быть составлены для немедленного высвобождения или модифицированного высвобождения, включая отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, направленное и программируемое высвобождение.
Ό. Модифицированное высвобождение.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут быть составлены в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением. Как используется в данном документе, выражение модифицированное высвобождение относится к лекарственной форме, в которой скорость или место высвобождения активного ингредиента (ингредиентов) отличается от таковых лекарственной формы с немедленным высвобождением, в случае их введения таким же путем. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают без ограничения лекарственные формы с отсроченным, продленным, пролонгированным, замедленным, пульсирующим, контролируемым, ускоренным и быстрым, направленным, программируемым высвобождением и лекарственные формы, которые задерживаются в желудке. Фармацевтические композиции в лекарственных формах с модифицированным высвобождением можно получать с помощью большого количества устройств и способов для модифицированного высвобождения, известных специалистам в данной области техники, включая без ограничения матричные устройства для контролируемого высвобождения, осмотические устройства для контролируемого высвобождения, устройства в виде множества частиц для контролируемого высвобождения, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного ингредиента (ингредиентов) также можно модифицировать путем изменения размеров частиц и полиморфизма активного ингредиента (ингредиентов).
Примеры модифицированного высвобождения включают без ограничения таковые, описанные в патентах США № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5958458; 5972891; 5980945;
5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6270798; 6375987; 6376461;
6419961; 6589548; 6613358; 6623756; 6699500; 6793936; 6827947; 6902742; 6958161; 7255876; 7416738;
7427414; 7485322; Виззетег е! а1., Сгй. Яеу. Т1ег. Эгид Саглег 8уз!. 2001, 18, 433-458; МойШей-Яе1еазе
Огид ОеЕуегу ТесЬио1оду, 2пй ей.; ЯаФЬопе е! а1., Ейз.; Магсе1 Эеккег АС: 2005; Магош е! а1., Ехрей. Ορίη. Эгид Эеку. 2005, 2, 855-871; 8Ы е! а1., Ехрей Ορίη. Эгид Эеку. 2005, 2, 1039-1058; Ро1ушегз ίη Эгид ОеЕуегу; Цеоша е! а1., Ейз.; СЯС Ргезз ЬЬС: Воса ЯаФщ ЕЬ, 2006; Вайату е! а1., 1. РЕагт. 8с1. 2007, 9, 948959; МойШей-Яе1еазе Эгид ОеЕуегу Тес1то1оду выше; Соттау, Песет Ра!. Эгид Эеку. Еогти1. 2008, 2, 18; Саххашда е! а1., Еиг. 1. РЬагт. ВюрЬагт. 2008, 68, 11-18; №1даг\\'а1 е! а1., Сигг. Эгид Эеку. 2008, 5, 282
- 31 032473
289; Са11агбо е! а1., РЬагт. Όβν. ТесЬпо1. 2008, 13, 413-423; СЬг7апотек1, ААР8 РЬагт§с1ТесЬ. 2008, 9, 635-638; СНгхапоххъкк ААР8 РЬагт§с1ТесЬ. 2008, 9, 639-645; Ка1ап1/1 е! а1., Яесеп! Ра!. Эгид ЭеКт. Рогти1. 2009, 3, 49-63; 8а1да1 е! а1., Яесеп! Ра!. Эгид ЭеКт. Рогти1. 2009, 3, 64-70; и Яоу е! а1., 1. Соп!го1 Яе1еа§е 2009, 134, 74-80.
1. Матричные устройства для контролируемого высвобождения.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением могут быть изготовлены с применением матричного устройства для контролируемого высвобождения, известного специалистам в данной области техники. См. Такаба е! а1. ίη Епсус1ореб1а ок Соп!го11еб Эгид ОеКтегу; Ма11ио\\'Н/ Еб.; \УПеу: 1999; Уо1 2.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением составляют с применением матричного устройства, поддающегося эрозии, которое представляет собой набухающие в воде, поддающиеся эрозии или растворимые полимеры, включая без ограничения синтетические полимеры и встречающиеся в природе полимеры и производные, такие как полисахариды и белки.
Материалы, пригодные для получения поддающейся эрозии матрицы, включают без ограничения хитин, хитозан, декстран и пуллулан; агар, гуммиарабик, камедь карайи, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагенаны, камедь гхатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; пропиленгликоль альгинат; желатин; коллаген; целлюлозные полимеры, такие как этилцеллюлоза (ЕС), метилэтилцеллюлоза (МЕС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС), СМЕС, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), ацетилцеллюлоза (СА), пропионат целлюлозы (СР), бутират целлюлозы (СВ), бутиратацетилцеллюлозы (САВ), САР, САТ, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), НРМСР, НРМСА8, тримеллитат гидроксипропилметилацетилцеллюлозы (НРМСАТ) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; сложные эфиры глицерина и жирных кислот; полиакриламид; полиакриловая кислота; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (ЕиПЯАС1Т®, ЯоЬт Атенса, 1пс., Пискатауэй, штат Нью-Джерси); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры Ьглутаминовой кислоты и этил-Ь-глютамата; разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-Э-(-)-3-гидроксимасляная кислота; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2диметиламиноэтил)метакрилата и хлорида (триметиламиноэтил)метакрилата.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, составляют с применением матричного устройства, не поддающегося эрозии. Активный ингредиент (ингредиенты) растворяют или диспергируют в инертной матрице и его высвобождение после введения происходит главным образом за счет диффузии в объеме инертной матрицы. Материалы, подходящие для использования в качестве матричного устройства, не поддающегося эрозии, включают без ограничения нерастворимые пластики, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинлхлорид, сополимеры метилакрилата и метилметакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена и пропилена, сополимеры этилена и этилакрилата, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, ионосодержащий полиэтилентерефталат, бутилкаучуки, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена и винилового спирта, тройной полимер этилена, винилацетата и винилового спирта, сополимер этилена и винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны и силиконкарбонатные сополимеры; гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетилцеллюлозы, кросповидон и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; и жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.
В матричной системе с контролируемым высвобождением можно контролировать кинетические закономерности необходимого высвобождения, например, посредством типа используемого полимера, вязкости полимера, размеров частиц полимера и/или активного ингредиента (ингредиентов), отношения активного ингредиента (ингредиентов) к полимеру и другим вспомогательным средствам или носителям в композициях.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением можно получать с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, включая прямое прессование, сухую или влажную грануляцию с последующим прессованием и грануляцию из расплава с последующим прессованием.
2. Устройства для контролируемого высвобождения под действием осмотического давления.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением можно изготовлять с применением устройства для контролируемого высвобождения под действием осмотического давления, включая без ограничения однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию с использованием асимметричной мембраны (АМТ) и систему с
- 32 032473 ядром, обеспечивающим вытеснение (ЕС8). В общем, такие средства имеют по меньшей мере два компонента: (а) ядро, которое содержит активный ингредиент; и (Ь) полупроницаемую мембрану по меньшей мере с одним отверстием для доставки, в которую инкапсулировано ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует поток воды до ядра от использованной водной среды так, вызывая высвобождение лекарственного средства путем вытеснения через отверстие(отверстия) для доставки.
В дополнение к активному ингредиенту(ингредиентам), ядро осмотического устройства необязательно содержит осмотическое средство, которое создает движущую силу для транспорта воды из используемой среды в ядро устройства. Один класс осмотические средства представляют собой набухающие в воде гидрофильные полимеры, которые также называются осмополимерами и гидрогелями. Подходящие набухающие в воде гидрофильные полимеры в качестве осмотических средств включают без ограничения гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (РЕО), полипропиленгликоль (РРС), поли(2гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловую) кислоту, поли(метакриловую) кислоту, поливинилпирролидон (РУР), сшитый РУР, поливиниловый спирт (РУЛ), сополимеры РУЛ/РУР, сополимеры РУЛ/РУР с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие блоки РЕО, кроскармеллозу натрия, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), карбоксиметилцеллюлозу (СМС) и карбоксиэтилцеллюлозу (СЕС), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и крахмалгликолят натрия.
Другой класс осмотических устройств представляет собой осмогены, которые способны впитывать воду, создавая градиент осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Подходящие осмогены включают без ограничения неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, этилендиаминтетрауксуная кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевина и их смеси.
Можно использовать осмотические устройства с различными скоростями растворения для влияния на то, как быстро активный ингредиент (ингредиенты) изначально доставляется из лекарственной формы. Например, можно использовать аморфные сахара, такие как МΑNNО6ЕМ™ Е2 (АР! РНагта, Льюис, штат Делавер) для обеспечения более быстрой доставки в течение первой пары часов с немедленным получением необходимого терапевтического эффекта и постепенного и непрерывного высвобождения оставшегося количества для поддержания необходимого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В этом случае активный ингредиент (ингредиенты) высвобождаются с такой скоростью, чтобы замещать количество активного ингредиента, который метаболизируется и выводиться из организма.
Ядро также может содержать широкое разнообразие других вспомогательных средств и носителей, описанных в данном документе, для повышения характеристик лекарственной формы или для способствования ее стабильности или обработки.
Материалы, применяемые для формирования полупроницаемой мембраны, включают различные типы акриловых, виниловых полимеров, полиэфиров, полиамидов, сложных полиэфиров и производных целлюлозы, которые являются водопроницаемыми и водонерастворимыми при физиологически значимых рН, или являются чувствительными к приданию им нерастворимости в воде путем химического превращения, такого как сшивание. Примеры подходящих полимеров, применяемых в формировании покрытия, включают пластифицированный, непластифицированный и армированный ацетат целлюлозы (СА), диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат СА, нитрат целлюлозы, бутират ацетилцеллюлозы (САВ), этилкарбамат СА, САР, метилкарбамат СА, сукцинат СА, тримеллитат ацетата целлюлозы (САТ), диметиламиноацетат СА, этилкарбонат СА, хлорацетат СА, этилоксалат СА, метилсульфонат СА, бутилсульфонат СА, п-толуолсульфонат СА, ацетатный агар, триацетат амилозы, ацетат бетаглюкана, триацетат бета-глюкана, диметилацетат ацетальдегида, триацетат камеди бобов рожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, ЕС, РЕО, РРО, сополимеры РЕО/РРО, РУР, НЕС, НРС, СМС, СМЕС, НРМС, НРМСР, НРМСА8, НРМСАТ, поли(акриловые) кислоты, и сложные эфиры, и поли-(метакриловые) кислоты и их сложные эфиры и сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.
Полупроницаемая мембрана также может представлять собой гидрофобную микропористую мембрану, где поры, по сути, заполнены газом и не смачиваются водной средой, но являются проницаемыми для паров воды, как раскрыто в патенте США № 5798119. Такая гидрофобная, но проницаемая для пара воды, мембрана, как правило, состоит из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, полиэфиры, полисульфоны,
- 33 032473 полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфторид, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.
Отверстие(отверстия) для доставки на полупроницаемой мембране можно сформировать после покрытия с помощью механического или лазерного сверления. Отверстие (отверстия) для доставки также можно сформировать ίη Щи путем разложения пробок из водорастворимого материала или путем разрушения более тонкой части мембраны на некотором расстоянии от ядра. Дополнительно, отверстия для доставки можно сформировать во время процесса нанесения покрытия, как в случае покрытий в виде асимметричной мембраны того типа, что раскрыт в патентах США № 5612059 и 5698220.
Общее количество высвобождаемого активного ингредиента (ингредиентов) и скорость высвобождения можно по существу регулировать с помощью регулирования толщины и пористости полупроницаемой мембраны, состава ядра и числа, размера и положения отверстий для доставки.
Фармацевтические композиции в лекарственной форме с контролируемым высвобождением под действием осмотического давления могут дополнительно содержать дополнительные традиционные вспомогательные средства или носители, описанные в данном документе, для способствования характеристикам или обработке состава.
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением под действием осмотического давления можно получать согласно традиционным способам и методикам, известным специалистам в данной области техники. См. ВеттдЮп: Тке 8с1епсе апй РгасРсе о£ РНагшаеу выше; 8ап1и8 апй Вакег, к Соп1го11ей Ве1еа5е 1995, 35, 1-21; Уегта е1 а1., Эгид Оеуе1ортеп1 апй 1пйийпа1 Ркагтасу 2000, 26, 695-708; и Уегта е1 а1., 1. Соп1го11ей Ве1еа5е 2002, 79, 7-27.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, составлены в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением посредством АМТ, которая содержит асимметрическую осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент (ингредиенты) и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства или носители. См. патент США № 5612059 и международную публикацию № \¥О 2002/17918. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением с помощью АМТ можно получать согласно традиционным способам и методикам, известным специалистам в данной области техники, включая прямое прессование, сухую грануляцию, влажную грануляцию и способ покрытия путем погружения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, составлены в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением посредством Е8С, которая содержит асимметрическую осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный ингредиент (ингредиенты), гидроксиэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства или носители.
3. Устройства для контролируемого высвобождения, состоящие из множества частиц.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, в лекарственной форме с модифицированным высвобождением можно изготовлять в виде устройства с контролируемым высвобождением, состоящем из множества частиц, который содержит множество частиц, гранул или пеллет с диаметром в диапазоне от приблизительно 10 мкм до приблизительно 3 мм, от приблизительно 50 мкм до приблизительно 2,5 мм или от приблизительно 100 мкм до приблизительно 1 мм. Такую лекарственную форму, состоящую из множества частиц, можно получать с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, включая сухую и влажную грануляцию, экструзию/сферонизацию, формирование с помощью вальцов, затвердевания в расплаве и покрытие путем распыления ядер зерен. См., например, Ми1ПрагРси1а1е Ога1 Эгид ОеНуегу; СкеЬге-8е11а551е Ей.; Магсе1 Эеккег: 1994; и Ркагтасеийса1 РеПекхакоп Тескпо1оду; СкеЬге-8е11а551е Ей.; Магсе1 Эеккег: 1989.
Другие вспомогательные средства или носители, описанные в данном документе, можно смешивать с фармацевтическими композициями для способствования обработке и формированию лекарственных форм, состоящих из множества частиц. Полученные в результате частицы могут сами по себе составлять состоящее из множества частиц устройство или могут быть покрыты различными пленкообразующими материалами, такими как энтеросолюбильные полимеры, набухающие в воде полимеры и водорастворимые полимеры. Лекарственную форму, состоящую из множества частиц, можно дополнительно обрабатывать как капсулу или таблетку.
4. Направленная доставка.
Фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно также составлять как такие, которые направленные на конкретную ткань, рецептор или другую область тела субъекта, подлежащему лечению, включая системы доставки на основе липосом, повторно запечатанных эритроцитов и антител. Примеры включают без ограничения описанные таковые, раскрытые в патентах США № 5709874; 5759542; 5840674;5900252;5972366;5985307;6004534;6039975;6048736;6060082;6071495; 6120751;6131570;6139865;6253872;6271359;6274552;6316652 и 7169410.
Способы применения.
В одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного ВС-киназой расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту соединения, обеспеченного в
- 34 032473 данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В других вариантах осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, чувствительного к модуляции активности ЯС-киназы у субъекта, который включает введение субъекту соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В других вариантах осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов расстройства, заболевания или состояния, чувствительного к ингибированию активности ЯС-киназы у субъекта, который включает введение субъекту соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с эозинофилами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с базофилами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с мастоцитами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, включающий введение субъекту соединения, раскрытого в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В еще одном варианте осуществления в данном документе обеспечивается способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов воспалительного заболевания у субъекта, включающий введение субъекту соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В одном варианте осуществления субъект представляет собой млекопитающее. В другом варианте осуществления субъект представляет собой человека.
Расстройства, заболевания или состояния, которые поддаются лечению при помощи соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе; включают без ограничения (1) воспалительные или аллергические заболевания, в том числе системную анафилаксию и связанные с гиперчувствительностью расстройства, атопический дерматит, крапивницу, аллергию к лекарственным средствам, аллергию на укус насекомого, виды пищевой аллергии (в том числе целиакия и подобные) и мастоцитоз; (2) воспалительные заболевания кишечника, в том числе болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит; (3) васкулит и синдром Бехчета; (4) псориаз и воспалительные дерматозы, в том числе дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, вирусные кожные патологии, в том числе вызванные вирусом папилломы человека, ШУ или инфекции КЕУ, бактериальные, грибковые и другие вызванные паразитами кожные патологии и кожная красная волчанка; (5) астму и респираторные аллергические заболевания, в том числе аллергическую астму, астму, вызванную физическими нагрузками, аллергический ринит, отит среднего уха, аллергический конъюнктивит, связанные с гиперчувствительностью заболевания легких и хроническое обструктивное заболевание легких; (6) аутоиммунные заболевания, в том числе артрит (в том числе ревматоидный и псориатический), системную красную волчанку, диабет I типа, миастению, рассеянный склероз, болезнь Грейвса и гломерулонефрит; (7) реакции отторжения трансплантата (в том числе отторжение аллотрансплантата и болезнь трансплантат против хозяина), например, реакции отторжения кожных трансплантатов, отторжения трансплантатов цельных органов, отторжения трансплантатов костного мозга; (8) лихорадку; (9) сердечно-сосудистые расстройства, в том числе острая сердечная недостаточность, гипотензия, ги
- 35 032473 пертензия, бронхиальная астма, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, заболевание коронарной артерии, рестеноз и стеноз сосудов; (10) церебрально-васкулярные расстройства, в том числе травматическое повреждение мозга, инсульт, ишемическую реперфузионное повреждение и аневризма; (11) виды рака молочной железы, кожи, предстательной железы, шейки матки, тела матки, яичников, яичка, мочевого пузыря, легкого, печени, гортани, рак ротовой полости, рак кишечника и желудочно-кишечного тракта (например, рак пищевода, желудка, поджелудочной железы), рак мозга, щитовидной железы, крови и рак лимфатической системы; (12) фиброз, заболевание соединительной ткани и саркоидоз, (13) состояния, связанные с половыми органами и репродуктивной системой, в том числе эректильная дисфункция; (14) расстройства желудочно-кишечного тракта, в том числе гастрит, язвы, тошнота, панкреатит и рвота; (15) неврологические нарушения, в том числе болезнь Альцгеймера; (16) расстройство сна, в том числе бессонница, нарколепсия, синдром апнеа во сне и синдром Пиквика; (17) боль; (18) почечные расстройства; (19) расстройства зрения, в том числе глаукома; и (20) инфекционные заболевания, в том числе ШУ.
В некоторых вариантах осуществления расстройство, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, астмы, вызванной физическими нагрузками, аллергического ринита, хронического аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, видов пищевой аллергии, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, синдрома гипериммуноглобулинемии Е, системной красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), синдрома Черджа-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, экземы, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита.
В некоторых вариантах осуществления расстройство, заболевание или состояние представляет собой астму, астму, вызванную физическими нагрузками, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит. В некоторых вариантах осуществления расстройство, заболевание или состояние представляет собой СОРЭ.
В зависимости от расстройства, заболевания или состояния, которое подлежит лечению, и состояния субъекта, соединения или фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечная, интраперитонеальная, внутривенная, ГСУ, интрацистернальная инъекция или инфузия, подкожная инъекция или имплант), ингаляционным, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным (например, трансдермальным или местным) путями введения и их можно составлять, отдельно или вместе, в подходящей единице дозирования с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами, носителями, добавками и средами, которые являются соответствующими для каждого пути введения. Также в данном документе обеспечивается введение соединений или фармацевтических композиций, обеспеченных в данном документе, в виде депо-состава, из которого активный ингредиент высвобождается в течение заранее определенного периода времени.
При лечении, предупреждении или облегчении одного или нескольких симптомов расстройств, заболеваний и состояний подходящий уровень дозирования обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до 100 мг на кг массы веса субъекта в сутки (мг/кг в сутки), от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в сутки или от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг в сутки, который можно вводить в качестве однократной дозы или нескольких доз. В этом диапазоне дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,05, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0, от приблизительно 1 до приблизительно 15, от приблизительно 1 до приблизительно 20 или от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозирования находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозирования находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 75 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозирования находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозирования находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозирования находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 20 мг/кг в сутки.
Для перорального введения фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, могут быть составлены в форме таблеток, содержащих от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, в одном варианте осуществления приблизительно 1, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 50, приблизительно 75, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 750, при
- 36 032473 близительно 800, приблизительно 900 и приблизительно 1000 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозирования для пациента, лечение которого проводится. Фармацевтические композиции можно вводить в режиме 1-4 раза в сутки, в том числе один раз, два раза, три раза и четыре раза в сутки.
Однако будет понятно, что конкретный уровень дозирования и частота дозирования для любого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от различных факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и длительности действия этого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, способа и времени введения, скорости выведения из организма, комбинации лекарственных средств, тяжести конкретного состояния и организма хозяина, лечение которого проводится.
В одном варианте осуществления в данном документе обеспечиваются способы модулирования активности КС-киназы, включающие приведение в контакт КС-киназы с соединением, обеспеченным в данном документе, например, соединением формулы I, в том числе его стереоизомером, энантиомером, смесью его энантиомеров, смесью его диастереоизомеров или его изотопным вариантом; или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом или пролекарством на его основе. В одном варианте осуществления КС-киназа экспрессируется клеткой.
Соединения, обеспеченные в данном документе, например, соединение формулы I, в том числе его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров, смесь его диастереоизомеров или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство на его основе; также можно объединять или использовать в комбинации с другими средствами, пригодными при лечении, предупреждении или облегчении одного или нескольких симптомов расстройств, заболеваний или состояний, для которых пригодны соединения, обеспеченные в данном документе, в том числе без ограничения астмы, СОРЭ. аллергического ринита, экземы, псориаза, атопического дерматита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантата, воспалительного заболевания кишечника, рака, инфекционных заболеваний и патологий, указанных в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, можно объединять с одним или несколькими стероидными лекарственными средствами, известными в данной области техники, в том числе без ограничения с альдостероном, беклометазоном, бетаметазоном, ацетатом дезоксикортикостерона, флудрокортизоном, гидрокортизоном (кортизоном), преднизолоном, преднизоном, метилпреднизолоном, дексаметазоном и триамцинолоном.
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, можно объединять с одним или несколькими антибактериальными средствами, известными в данной области техники, в том числе без ограничения с амикацином, амоксициллином, ампициллином, арсфенамином, азитромицином, азтреонамом, азлоциллином, бацитрацином, карбенициллином, цефаклором, цефадроксилом, цефамандолом, цефазолином, цефалексином, цефдиниром, цефдиторином, цефепимом, цефиксимом, цефоперазоном, цефотаксимом, цефокситином, цефподоксимом, цефпрозилом, цефтазидимом, цефтибутеном, цефтизоксимом, цефтриаксоном, цефуроксимом, хлорамфениколом, циластином, ципрофлоксацином, кларитромицином, клиндамицином, клоксациллином, колистином, дальфопристином, демеклоциклином, диклоксациллином, диритромицином, доксициклином, эритромицином, энрофлоксацином, эртепенемом, этамбутолом, флуклоксациллином, фосфомицином, фиразолидоном, гатифлоксацином, гелдамицином, гентамицином, гербимицином, имипенемом, изониазидом, канамицином, левофлоксацином, линезолидом, ломефлоксацином, лоракарбефом, мафенидом, моксифлоксацином, меропенемом, метронидазолом, мезлоциллином, миноциклином, мупироцином, нафциллином, неомицином, нетилмицином, нитрофурантоином, норфлоксацином, офлоксацином, окситетрациклином, пенициллином, пиперациллином, платенсимицином, полимиксином В, пронтоцилом, пиразинамидом, хинупристином, рифампином, рокситромицином, спектиномицином, стрептомицином, сульфацетамидом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом, теикопланином, телитромицином, тетрациклином, тикарциллином, тобрамицином, триметопримом, тролеандомицином, тровафлоксацином и ванкомицином.
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, могут быть объединены с одним или несколькими противогрибковыми средствами, известными в данной области техники, в том числе без ограничения с аморолфином, амфотерицином В, анидулафунгином, бифоназолом, бутенафином, бутоконазолом, каспофунгином, циклопироксом, клотримазолом, эконазолом, фентиконазолом, филипином, флуконазолом, изоконазолом, интраконазолом, кетоконазолом, микафунгином, миконазолом, нафтифином, натамицином, нистатином, оксиконазолом, равуконазолом, позаконазолом, римоцидином, сертаконазолом, сульконазолом, тербинафином, терконазолом, тиоконазолом и вориконазолом.
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, можно объединять с одним или несколькими антикоагулянтами, известными в данной области техники, в том числе без ограничения с аценокумаролом, аргатробаном, бивалирудином, лепирудином, фондапаринуксом, гепарином, фениндионом, варфарином и ксимелагатраном.
- 37 032473
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, можно объединять с одним или несколькими тромболитиками, известными в данной области техники, в том числе без ограничения с анистреплазой, ретеплазой, т-РА (альтеплазой, активазой), стрептокиназой, тенектеплазой и урокиназой.
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, можно объединять с одним или несколькими нестероидными противовоспалительными средствами, известными в данной области техники, в том числе без ограничения с ацеклофенаком, ацеметацином, амоксиприном, аспирином, азапропазоном, бенорилатом, бромфенаком, карпрофеном, целекоксибом, холинсалицилатом магния, диклофенаком, дифлунизалом, этодолаком, эторикоксибом, файсламином, фенбуфеном, фенопрофеном, флурбипрофеном, ибупрофеном, индометацином, кетопрофеном, кеторолаком, лорноксикамом, локсопрофеном, лумиракоксибом, меклофенаминовой кислотой, мефенаминовой кислотой, мелоксикамом, метамизолом, метилсалицилатом, салицилатом магния, набуметоном, напроксеном, нимесулидом, оксифенбутазоном, парекоксибом, фенилбутазоном, пироксикамом, салицилсалицилатом, сулиндаком, сульфинпиразоном, супрофеном, теноксикамом, тиапрофеновой кислотой и толметином.
В некоторых вариантах осуществления соединения, обеспеченные в данном документе, можно объединять с одним или несколькими антитромбоцитарными средствами, известными в данной области техники, в том числе без ограничения абциксимабом, цилостазолом, клопидогрелем, дипиридамолом, тиклопидином и тирофибином.
Соединения, обеспеченные в данном документе, можно также вводить в комбинации с другими классами соединений, в том числе без ограничения с (1) альфа-адренергическими средствами; (2) антиаритмическими средствами; (3) средствами против атеросклероза, такими как ингибиторы АСАТ; (4) антибиотиками, такими как антрациклины, блеомицины, митомицин, дактиномицин и пликамицин; (5) противораковыми средствами и цитотоксическими средствами, например, алкилирующими средствами, такими как азотистые иприты, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, этиленимины и триазены; (6) антикоагулянтами, такими как аценокумарол, аргатробан, бивалирудин, лепирудин, фондапаринукс, гепарин, фениндион, варфарин и ксимелагатран; (7) противодиабетическими средствами, такими как бигуаниды (например, метформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза), инсулины, меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глубурид и глипизид), тиозолидендионы (например, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон) и агонисты РРАВ-гамма; (8) противогрибковыми средствами, такими как аморолфин, амфотерицин В, анидулафунгин, бифоназол, бутенафин, бутоконазол, каспофунгин, циклопирокс, клотримазол, эконазол, фентиконазол, филипин, флуконазол, изоконазол, интраконазол, кетоконазол, микафунгин, миконазол, нафтифин, натамицин, нистатин, оксиконазол, равуконазол, позаконазол, римоцидин, сертаконазол, сульконазол, тербинафин, терконазол, тиоконазол и вориконазол; (9) противовоспалительными препаратами, например, нестероидными противовоспалительными средствами, такими как ацеклофенак, ацеметацин, амоксиприн, аспирин, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, целекоксиб, холинсалицилат магния, диклофенак, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, файсламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, лумиракоксиб, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, пироксикам, салицилсалицилат, сулиндак, сулфинпиразон, супрофен, теноксикам, тиапрофеновая кислота и толметин; (10) антиметаболитами, такими как антагонисты фолата, аналоги пурина и аналоги пиримидина; (11) антитромбоцитарными средствами, такими как блокаторы ОРПЬ/Ша (например, абциксимаб, эптифибатид и тирофибан), антагонисты Р2Υ(АС) (например, клопидогрель, тиклопидин и С8-747), цилостазол, дипиридамол и аспирин; (12) антипролиферативными средствами, такими как метотрексат, РК506 (такролимус) и микофенолят мофетила; (13) антителами против Т№ или растворимым Т№-рецептором, такими как этанерцепт, рапамицин и лефлунимид; (14) ингибиторами аР2; (15) бета-адренергическими средствами, такими как карведилол и метопролол; (16) секвестрантами желчных кислот, такими как квестран; (17) блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипинбезилат; (18) хемиотерапевтическими средствами; (19) ингибиторами циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такими как целекоксиб и рофекоксиб; (20) циклоспоринами; (21) цитотоксическими лекарственными средствами, такими как азатиоприн и циклофосфамид; (22) диуретиками, такими как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензотиазид, этакриновая кислота, тикринафен, хлорталидон, фуросенид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон; (23) ингибиторами эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ), такими как фосфорамидон; (24) ферментами, такими как Ьаспарагиназа; (25) ингибиторами фактора УПа и ингибиторами фактора Ха; (26) ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы; (27) фибратами; (28) ингибиторами фактора роста, такими как модуляторы активности РЭСЕ; (29) стимуляторами секреции гормона роста; (30) ингибиторами редуктазы НМО СоА, такими как правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, ΝΚ-104 (также известный под названиями итавастатин, нисвастатин или нисбастатин) и ΖΌ-4522 (также известный как розувастатин, атавастатин или висастатин); ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ΝΈΤ); (31) гормональными средствами, такими как глюкокортикоиды (например, кортизон), эстрогены/антиэстрогены, андрогены/антиандрогены,
- 38 032473 прогестины и антагонисты гормона, который высвобождает лютеинизирующий гормон, и ацетат октреотида; (32) иммунодепрессантами; (33) антагонистами минералокортикоидного рецептора, такими как спиронолактон и эплеренон; (34) разрушающими микротрубочки средствами, такими как эктеинасцидины; (35) стабилизирующими микротрубочки средствами, такими как пацитаксель, доцетаксель и эпотилоны Л-Ε; (36) ингибиторами МТР; (37) ниацином; (38) ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как ингибиторы РОЕ III (например, цилостазол) и ингибиторами РОЕ У (например, силденафил, тадалафил и варденафил); (39) продуктами растительного происхождения, такими как алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины и таксаны; (40) антагонистами фактора активации тромбоцитов (РАЕ); (41) координационными комплексами платины, такими как цисплатин, сатраплатин и карбоплатин; (42) активаторами калиевых каналов; (43) ингибиторами пренилпротеинтрансферазы; (44) ингибиторами протеинтирозинкиназы; (45) ингибиторами ренина; (46) ингибиторами скваленсинтазы; (47) стероидами, такими как альдостерон, беклометазон, бетаметазон, ацетат дезоксикортикостерона, флудрокортизон, гидрокортизон (кортизол), преднизолон, преднизон, метилпреднизолон, дексаметазон и триамцинолон; (48) ингибиторами ΤΝΕ-альфа, такими как тенидап; (49) ингибиторами тромбина, такими как гирудин; (50) тромболитическими средствами, такими как анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза, тканевой активатор плазминогена (1РА), рекомбинантный 1РА, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (АР8АС); (51) антагонистами тромбоксана, такими как ифетробан; (52) ингибиторами топоизомеразы; (53) ингибиторами вазопептидазы (двойные ингибиторы NЕР-ЛСЕ), такими как омапатрилат и гемопатрилат; и (54) другими различными средствами, такими как гидроксимочевина, прокарбазин, митотан, гексаметилмеламин и соединения золота.
Такие другие средства или лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно используемых для этих целей, одновременно или последовательно с соединениями, обеспеченными в данном документе, например, с соединением формулы I, в том числе с его стереоизомером, энантиомером, смесью его энантиомеров, смесью его диастереоизомеров или его изотопным вариантом; или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом, гидратом или пролекарством на его основе. Если соединение, обеспеченное в данном документе, используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, то можно использовать фармацевтическую композицию, содержащую такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению, обеспеченному в данном документе, но не обязательно. Следовательно, фармацевтические композиции, обеспеченные в данном документе, включают такие, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов или терапевтических средств, в дополнение к соединению, обеспеченному в данном документе.
Весовое отношение соединения, обеспеченного в данном документе, ко второму активному ингредиенту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. В общем будет использоваться эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, если соединение, обеспеченное в данном документе, объединяют с Ν^ΣΌ, то весовое отношение соединения к Ν^ΣΌ может находиться в диапазоне от приблизительно 1000:1 до приблизительно 1:1000 или от приблизительно 200:1 до приблизительно 1:200. Комбинации соединения, представленного в данном документе, и других активных ингредиентов также обычно будут находиться в пределах вышеуказанного диапазона, но в каждом случае необходимо применять эффективную дозу каждого активного ингредиента.
Соединения, обеспеченные в данном документе, также могут быть обеспечены в виде готового изделия с использованием упаковочных материалов, хорошо известных специалистам в данной области техники. См., например, патенты США № 5323907; 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают без ограничения блистерные упаковки, бутылки, тубы, ингаляторы, насосы, пакеты, флаконы, контейнеры, шприцы и любой упаковочный материал, подходящий для выбранного состава и предназначенного способа введения и лечения.
В данном документе также обеспечиваются наборы, которые, при в случае использования врачомпрактиком, могут упрощать введение соответствующих количеств активных ингредиентов субъекту. В некоторых вариантах осуществления набор, обеспеченный в данном документе, включает контейнер и лекарственную форму соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе.
В некоторых вариантах осуществления набор включает контейнер, содержащий лекарственную форму соединения, обеспеченного в данном документе, например, соединения формулы I, в том числе его стереоизомера, энантиомера, смеси его энантиомеров, смеси его диастереоизомеров или его изотопного варианта; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства на его основе, в контейнере, содержащем одно или несколько других терапевтических средств, описанных в данном документе.
Наборы, обеспеченные в данном документе, могут дополнительно содержать устройства, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают без огрнаичения шприцы, безигольчатые инъекторы, капельницы, пластыри и ингаляторы. Наборы, обеспеченные в данном документе, могут также содержать презервативы для введения активных ингредиентов.
- 39 032473
Наборы, обеспеченные в данном документе, могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые среды, которые можно использовать для введения одного или нескольких активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент обеспечивается в твердой форме, которую необходимо растворять для парентерального введения, то набор может включать герметичный контейнер с подходящей средой, в которой активный ингредиент можно растворять с образованием стерильного раствора, не содержащего частички, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых сред включают без ограничения водные среды, в том числе без ограничения воду для инъекций И8Р, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешиваемые с водой среды, в том числе без ограничения этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные среды, в том числе без ограничения кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Раскрытие будет более понятным при помощи следующих неограничивающих примеров.
Примеры
Как используется в данном документе, символы и условные обозначения, используемые в данных способах, схемах и примерах, несмотря на то, определено ли конкретно данное сокращение, согласуются с используемыми в современной научной литературе, например, в 1оигпа1 о£ !йе Атепсап СНет1са1 8ос1е1у или в 1оита1 о£ Вю1одюа1 Сйет1к!гу. В частности, без ограничения в примерах и во всем описании можно использовать следующие сокращения: г (граммы); мг (миллиграммы); мл (миллилитры); мкл (микролитры); л (литр); мМ (миллимолярный); мкМ (микромолярный); Гц (герц); МГц (мегагерц); ммоль (миллимоли); экв. (эквивалент); ч. (часы); мин. (минуты); М8 (масс-спектрометрия); ЯМР (ядерный магнитный резонанс); Е81 (электрораспылительная ионизация); АСN (ацетонитрил); СИС13 (дейтерированный хлороформ); ИСМ (дихлорметан); ИМТ (Ν,Ν-диметилформамид); ИМ8О (диметилсульфоксид); ИМ8О-б6 (дейтерированный диметилсульфоксид); Е!ОАс (этилацетат); Е!ОН (этанол); Е!2О (диэтиловый эфир); МеОН (метанол); РЕ (петролейный эфир); ТВИМЕ (трет-бутилдиметиловый эфир); ТНР (тетрагидрофуран); И1РЕА (Ν,Ν-диизопропилэтиламин); ТЕА (триэтиламин); ИВИ (1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен); ИМАР (4-диметиламинопиридин); АIВN (1,1'азобис(циклогексанкарбонитрил); СИ1 (карбонилдиимидазол); ЕИС.Ч или ЕЭС (№-этил-Ы-(3диметиламинопропил)-карбодиимид); ТВТИ (тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилурония); Ме (метил); Е! (этил); 1Рг (изопропил); !Ви (трет-бутил); Вос (трет-бутоксикарбонил); СЬх (бензилкарбамат); Ртос (9-флуоренилметилкарбамат); Вп (бензил); РМВ (пара-метоксибензил); Вк (4-бромбензолсульфонил); ТМ8 (триметилсилил); ТкОН (тозиловая кислота); ТкО (тозилат); ИЕАИ (диэтилазодикарбоксилат), И1АИ (диизопропилазодикарбоксилат); АсС1 (ацетилхлорид); ТТА (трифторуксусная кислота); ТВАР (тетра-н-бутиламмония фторид) и £ВиОК (трет-бутоксид калия).
Для всех следующих примеров можно использовать стандартные способы обработки и очистки, известные специалистам в данной области техники. Если не указано иное, все значения температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили при комнатной температуре, если не указано иное. Методики синтеза в данном документе предназначены для иллюстрации применимой химии при использовании конкретных примеров и не указывают на объем данного раскрытия. Примеры связанных схем синтеза можно найти, например, в заявках на патент США № 13/830486 и № 13/830712, раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Исходные вещества, используемые в примерах, описанных в данном документе, или коммерчески доступны, или их можно получить при помощи способа, известного специалисту в данной области техники.
Пример 1. 5-((4-Гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид 1
Соединение 1 получали согласно схеме 1.
- 40 032473
Получение 2-циано-3,3-бис-(метилтио)акриламида 1-2. Смесь 2-цианоацетамида (10 г, 118,9 ммоль) и гидроксида калия (6,661 г, 118,9) в АСN (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим медленным добавлением дисульфида углерода (9,054 г, 118,9 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания раствора в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли диметилсульфат (19,5 г, 154,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества затем удаляли под вакуумом и остаток повторно растворяли в ЕЮАс и промывали последовательно водой и солевым раствором, высушивали над безводным Мд8О4 и концентрировали ш νасиο. Полученное в результате твердое вещество растирали в порошок с ЕЮАс/гексанами, отфильтровывали и высушивали с получением соединения 1-2 (9,4 г, выход 42%, чистота 99,0%) в виде желтого твердого вещества.
2-Циано-3,3-бис-(метилтио)акриламид 1-2 (0,500 г) растворяли в 15 мл ЕЮН и добавляли 4-(4-(2пропил)-пиперазин-1-ил)анилин (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С до отсутствия исходного амида согласно НРЬС. После завершения (18 ч) реакционную смесь доводили до комнатной температуры и фильтровали с получением 2-циано-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3(метилтио)акриламида А1 в виде фиолетового порошка. Обеспечивали высушивание продукта под вакуумом в течение 1 ч.
2-Циано-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-(метилтио)акриламид А1.
Затем 2-циано-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-3-(метилтио)акриламид А1 суспендировали в 10 мл ЕЮН и добавляли по каплям гидрат гидразина (1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 75°С до отсутствия соединения А1 (НРЬС). После того, как подтвердили отсутствие промежуточного соединения (18 ч), реакционную смесь доводили до комнатной температуры и фильтровали с получением 5-амино-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида А2 в виде фиолетового порошка. Обеспечивали высушивание продукта под вакуумом в течение 1 ч.
5-Амино-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид А2.
5-Амино-3-((4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,200 г) А2 суспендировали в ЕЮН (4 мл) и пиперидине (5 капель). Осуществляя перемешивание, реакционную смесь нагревали при 80°С и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,122 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта А3, который использовали без очистки.
К суспензии А3 (246 мг) в ΌΜΕ (2 мл) и МеОН (4 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (39 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, кото
- 41 032473 рую дополнительно промывали при помощи Е(ОН. Фильтраты в ИМ8О и Е(ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 1 (75 мг, чистота 95,1%) в виде порошка.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,36 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,12 (8, 2Н), 6,91 (8, 2Н), 6,79 (й, 1=8 Гц, 2Н), 6,12 (8, 3Н), 4,16 (й, 1=8 Гц, 2Н), 2,97 (т, 4Н), 2,67 (т, 1Н), 2,55 (т, 4Н), 2,18 (8, 6Н), 1,00 (8, 6Н).
Пример 2. Синтез 3-((3-хлор-4-морфолинофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 2
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-хлор-4-морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-хлор-4-морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (530 мг, 1,57 ммоль) и 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,285 г, 1,90 ммоль, 1,2 экв.) суспендировали в Е(ОН (9 мл) и добавляли пиперидин (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного имина в виде желтого порошка.
К суспензии имина (312 мг, 0,67 ммоль) в ΌΜΕ (15 мл) и МеОН (3 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (51 мг, 1,34 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли воду (100 мл) до получения прозрачного раствора. К полученному в результате перемешанному раствору добавляли по каплям НС1 (3,0н.) до получения осадка. Перемешивание продолжали на ледяной бане в течение 1 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 2 (291 мг, выход 93%, чистота 95,7%) в виде белого порошка.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,47 (8, 1Н), 8,54 (8, 1Н), 7,51 (8, 1Н), 7,04 (8, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,68 (т, 3Н), 4,17 (т, 2Н), 3,71 (т, 4Н), 2,86 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 3. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-морфолинофенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 3
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1,06 г, 3,51 ммоль) и 3,5диметил-4-гидроксибензальдегид (0,790 г, 5,26 ммоль, 1,5 экв.) суспендировали в Е(ОН (25 мл) и уксусной кислоте (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали ίη уасио до приблизительно половины исходного объема. Отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного имина в виде оранжевого порошка.
К раствору имина (1,36 г, 3,13 ммоль) в ИМ8О (15 мл) и МеОН (3 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (180 мг, 6,26 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 48 ч добавляли воду и полученный в результате осадок выделяли посредством фильтрации с отсасыванием и промывали водой. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О (6 мл), фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН (3 мл). Фильтраты в ИМ8О и Е1ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 3 (1,125 г, выход 82%, чистота 97%) в виде белого порошка.
- 42 032473 1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,37 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,81 (4, 1=8 Гц, 2Н), 6,63 (8, 2Н), 4,16 (4, 1=8 Гц, 2Н), 3,71 (т, 4Н), 2,96 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 4. Синтез 3-((4-(2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 4
сн.
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,530 г) суспендировали в ЕЮН (11 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,330 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (100 мг) в ЭМЕ (1 мл) и МеОН (2 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (17 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ИМ8О и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 4 (60 мг, чистота 99%) в виде порошка.
1Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,37 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,92 (8, 2Ь), 6,81 (т, 2Н), 6,62 (8, 3Н), 4,16 (4, 1=8 Гц, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,37 (4, 1=8 Гц, 2Н), 2,16 (8, 6Н), 1,13 (4, 1=8 Гц, 6Н).
Пример 5. Синтез 3-((5-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 5
Промежуточное соединение 5-амино-3-((5-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((5-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,091 г) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,060 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (122 мг), который использовали без очистки.
К суспензии имина (122 мг) в ЭМЕ (3 мл) и МеОН (1 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (20 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ИМ8О и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 5 (99 мг, чистота 96,5%) в виде порошка.
'И-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,51 (8, 1Н), 8,74 (8, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,74 (т, 3Н), 4,17 (4, 1=8 Гц, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 3,07 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
- 43 032473
Пример 6. Синтез 3-((4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 6
Промежуточное соединение 3 -((4-( 1Н-пиррол-1 -ил)фенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
3-((4-(1Н-Пиррол-1-ил)фенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,150 г) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,040 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (275 мг) в ИМГ (2 мл) и МеОН (4 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (50 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ИМ8О и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 6 (75 мг, чистота 99%) в виде порошка.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,50 (8, 1Н), 8,65 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,35 (т, 4Н), 7,19 (8, 2Н), 6,93 (8, 2Н), 6,68 (8, 3Н), 6,20 (8, 2Н), 4,18 (й, 1=8 Гц, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 7. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 7
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,200 г) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,050 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (241 мг) в ИМГ (2 мл) и МеОН (4 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (42 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ИМ8О и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 7 (75 мг, чистота 99%) в виде порошка.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,36 (8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 6,91 (8,
2Н), 6,74 (й, 1=8 Гц, 1Н), 6,66 (8, 3Н), 4,16 (й, 1=8 Гц, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 3,28 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 8. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((3-метил-4морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 8
- 44 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-метил-4-морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-метил-4-морфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,150 г) суспендировали в Е!ОН (3 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,100 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (145 мг) в ЭМР (2 мл) и МеОН (4 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (24 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи Е!ОН. Фильтраты в ИМ8О и Е!ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 8 (100 мг, чистота 99%) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,43 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 6,91 (т, 3Н), 6,64 (8, 3Н), 4,16 (б, 1=8 Гц, 2Н), 3,70 (т, 4Н), 2,74 (т, 4Н), 2,19 (8, 3Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 9. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(пиридин-2-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 9
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(пиридин-2-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(пиридин-2-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,200 г) суспендировали в Е!ОН (4 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,143 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (350 мг) в ИМР (3 мл) и МеОН (6 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (62 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи Е!ОН. Фильтраты в ИМ8О и Е!ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 9 (110 мг, чистота 97,7%) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,58 (8, 1Н), 8,85 (8, 1Н), 8,57 (т, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,95 (б, 1=8 Гц, 2Н),
7,79 (т, 4Н), 7,33 (т, 2Н), 7,21, (т, 1Н), 6,94 (8, 2Н), 6,70 (8, 3Н), 4,19 (т, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 10. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 10
- 45 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,250 г) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,1б7 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (250 мг) в ОМЕ (2 мл) и МеОН (4 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (42 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ПМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи Е!ОН. Фильтраты в ЭМ8О и Е!ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 10 (30 мг, чистота 94%) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,38 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,15 (ш, 2Н), б,92 (5, 2Н), б,84 (ш, 2Н), б,б3 (5, 3Н), 4,1б (5, 2Н), 3,11 (5, 2Н), 2,99 (5, 2Н), 2,89 (5, 2Н), 2,58 (5, 3Н), 2,14 (5, бН), 1,57 (ш, 2Н), 1,23 (5, 1Н).
Пример 11. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((5-морфолинопиридин-2ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 11
Промежуточное соединение 5-амино-3-((5-морфолинопиридин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((5-морфолинопиридин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,153 г) суспендировали в Е!ОН (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,105 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (80 мг) в ОМЕ (4 мл) и МеОН (2 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (140 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ПМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи Е!ОН. Фильтраты в ЭМ8О и Е!ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 11 (77 мг, чистота 98,5%) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,93 (5, 0,4Н), 11,43 (5, 0,бН), 9,б5 (5, 0,4Н), 9,15(5, 0,бН), 8,13 (5, 0,бН),
8,00 (5, 0,4Н), 7,95 (5, 1Н), 7,59 (б, 0,бН), 7,42 (ш, 0,4Н), 7, 32 (ш, 0,бН), б,94 (ш, 2,3 Н), б,77 (5, 0,8Н), б,70 (5, 1,2Н), б,5б (ш, 0,бН), 5,70 (ш, 0,4Н), 4,17(ш, 2Н), 3,73 (5, 4Н), 3,01 (ш, 4Н), 2,14 (5, бН).
Пример 12. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((5-метил-б-морфолинопиридин-3ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 12
- 4б 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((5-метил-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((5-метил-6-морфолинопиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,340 г) суспендировали в ЕЮН (18 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,240 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (73 мг) в ΌΜΕ (2 мл) и МеОН (1 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (12 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ΌΜ8Ο, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ΌΜ8Ο и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 12 (60 мг, чистота 97,6%) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜ8Ο): 11,44 (8, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 8,10 (8, 2Н), 7,58 (8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,68 (8, 3Н), 4,16 (й, 1=6 Гц, 2Н), 3,71 (1, 1=5 Гц, 4Н), 2,91 (1, 1=5 Гц, 4Н), 2,20 (8, 3Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 13. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5метилпиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 13
Промежуточное соединение 5-амино-3-((6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-метилпиридин-3ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-5-метилпиридин-3 -ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид (0,210 г) суспендировали в Е1ОН (12 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,130 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (50 мг) в ΌΜΓ (3 мл) и МеОН (1,5 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (10 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ§О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи Е1ОН. Фильтраты в ИМ8О и Е1ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 13 (41 мг, чистота 99,3%) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,43 (8, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,68 (8, 3Н), 4,16 (й, 1=6, 2Н), 2,90 (т, 4Н), 2,66 (т, 1Н) 2,56 (т, 4Н), 2,18 (8, 3Н), 2,14 (8, 6Н), 1,00 (й, 1=7, 6Н).
Пример 14. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((5-метил-6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 14
- 47 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((5-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,21 г) суспендировали в Е!ОН (8 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,136 г). Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (153 мг) в ОМЕ (3 мл) и МеОН (1 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (25 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученную в результате суспензию перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 14 (41 мг, чистота 99,3%) в виде белого порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,43 (8, 1Н), 8,51 и 8,44 (8,8, 1Н), 8,12 и 8,08 (8,8, 2Н), 7,59 и 7,56 (8,8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,69 (й, 1=5 Гц, 3Н), 4,16 (й, 1=6 Гц, 2Н), 3,17 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 2,91 (т, 4Н), 2,60 (8, 1Н), 2,44 (8, 2Н), 2,22 (8, 2Н), 2,18 (й, 1=3 Гц, 3Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 15. Синтез 3-((3-хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 15
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((3 -хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,235 г) суспендировали в Е!ОН (4,7 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,145 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (55 мг) в ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (8 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМЗО, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи Е!ОН. Фильтраты в ИМ8О и Е!ОН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 15 (55 мг, чистота 97,5%) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,50 (8, 1Н), 8,62 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,07 (й, 1Н), 7,0 (й, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,71 (т, 1Н), 6,68 (8, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,01 (й, 2Н), 2,30 (!, 2Н), 2,14 (8, 6Н), 1,10 (й, 6Н).
Пример 16. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(пиридин-3-ил)фенил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 16
- 48 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(пиридин-3-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по существу аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(пиридин-3-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,330 г) суспендировали в ЕЮН (20 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,250 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (64 мг) в ЭМЕ (6 мл) и МеОН (3 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (10 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ИМ8О и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 16 (57 мг, чистота 98,4%) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,57 (8, 1Н), 8,83 (т, 1Н), 8,79 (8, 1Н), 8,46 (т, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,57 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,35 (б, 1=9 Гц, 2Н), 6,93 (2Н), 6,71 (т, 3Н), 4,19 (б, 1=6 Гц, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 17. Синтез 3-((3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 17
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,460 г) суспендировали в ЕЮН (8 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,270 г). Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки.
К суспензии имина (80 мг) в ЭМЕ (2 мл) и МеОН (1 мл) медленно добавляли борогидрид натрия (12 мг) при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли воду и полученное в результате твердое вещество собирали посредством фильтрации с отсасыванием. Извлеченный осадок растворяли в ИМ8О, фильтровали через ватную пробку, которую дополнительно промывали при помощи ЕЮН. Фильтраты в ИМ8О и ЕЮН объединяли и добавляли воду до образования осадка. Полученную в результате суспензию охлаждали в холодильнике в течение 3 ч. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением соединения 17 (60 мг, чистота 96,1%) в виде порошка.
1 Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,95 (8, 1Н), 8,57 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,54 (8, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,67 (т, 3Н), 4,16 (б, 1=6 Гц, 2Н), 2,86 (8, 4Н), 2,68 (т, 1Н), 2,57 (8, 4Н), 2,14 (8, 6Н), 1,00 (б, 1=7 Гц, 6Н).
Пример 18. Синтез 3-([1,1'-бифенил]-4-иламино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 18
- 49 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
3-([1,1'-Бифенил]-4-иламино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,086 г) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид (0,270 г). Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ΌΜΕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 18 (60 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,54 (8, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,59 (ά, 2Н), 7,50 (δ, 2Н), 7,40 (ΐ, 2Н), 7,31 (ά, 2Н), 7,24 (ΐ, 1Н), 6,93 (δ, 2Н), 6,69 (δ, 3Н), 4,19 (ά, 2Н), 2,15 (δ, 6Н).
Пример 19. 3-((4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид 19
Промежуточное соединение 3 -((4-( 1Н-имидазол-1 -ил)фенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
3-((4-(1Н-Имидазол-1-ил)фенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид (0,246 г) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 19 (25 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 2,15 (δ, 6Н), 4,19 (ά, 2Н), 6,70 (δ, 3Н), 6,93 (δ, 2Н), 7,05 (δ, 1Н), 7,35 (δ, 2Н), 7,42 (ά, 2Н), 7,58 (δ, 1Н), 8,06 (δ, 1Н), 8,15 (δ, 1Н), 8,76 (δ, 1Н), 11, 54 (δ, 1Н).
Пример 20. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-метоксифенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 20
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-метоксифенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-метоксифенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (160 мг) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнат
- 50 032473 ной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 20 (20 мг) в виде порошка.
1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 2,17 (8, 6Н), 3,68 (8, 3Н), 4,16 (д, 2Н), 6,64 (т, 3Н), 6,77 (д, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 8,14 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 11,38 (8, 1Н).
Пример 21. Синтез 3-((4-(трет-бутил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 21
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(трет-бутил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(трет-бутил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (98 мг) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 21 (90 мг) в виде порошка.
1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 1,23 (8, 9Н), 2,14 (8, 6Н), 4,17 (д, 2Н), 6,64 (т, 3Н), 6,92 (8, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 8,13 (8, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 11,53 (8, 1Н).
Пример 22. Синтез 3-((1Н-индазол-5-ил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 22
Промежуточное соединение 3-((1Н-индазол-5-ил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
3-((1Н-Индазол-5-ил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид (99 мг) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 22 (112 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 2,15 (8, 6Н), 4,18 (д, 2Н), 6,66 (т, 3Н), 6,93 (8, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 11,43 (8, 1Н), 12,75 (8, 1Н).
Пример 23. 5-((4-Г идрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-метил-[1,4'-бипиперидин]-1'ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид 23
- 51 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(4-метил-[1,4'-бипиперидин]-1 '-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-метил-[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (99 мг) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ИМР (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 23 (112 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 2,15 (8, 6Н), 4,18 (б, 2Н), 6,66 (т, 3Н), 6,93 (8, 2Н), 7,12 (б, 1Н), 7,37 (б, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 11,43 (8, 1Н), 12,75 (8, 1Н).
Пример 24. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-(пирролидин-1карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 24
Промежуточное соединение 5 -амино-3 -((4-(4-(пирролидин-1 -карбонил)пиперазин-1 ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((4-(4-(пирролидин-1-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид (60 мг) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 2 дня реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ИМР (1 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 6 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 24 (40 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,38 (8, 1Н), 8,28 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,14 (б, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,82 (б, 2Н), 6,64 (8, 3Н), 4,16 (б, 2Н), 3,28 (т, 8Н), 2,97 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н), 1,75 (т, 4Н).
Пример 25. 3-((4-(4-Фторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамид 25
- 52 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(4-фторпиперидин-1 -ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-фторпиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (320 мг) суспендировали в ЕЮН (15 мл) и уксусной кислоте (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (2 мл) и МеОН (0,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 25 (92 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,37 (8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,13 (4, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,83 (4, 2Н), 6,63 (т, 3Н), 4,793 (т, 1Н), 4,16 (4, 2Н), 3,17 (т, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,14 (8, 6Н), 1,95 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н).
Пример 26. 3-((6-((2В,68)-2,6-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)амино)-5-((4гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид 26
Промежуточное соединение 5-амино-3-((6-((2В,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((6-((2В,68)-2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид (1,020 г) суспендировали в ЕЮН (3 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 12 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки (0,955 г). Неочищенный имин (0,056 г) объединяли с ОМЕ (2 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 26 (36 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,35 (8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 8,15 (4, 2Н), 7,64 (4, 1Н), 6,91 (8, 2Н), 6,74 (4, 1Н), 6,68 (т, 3Н), 4,16 (4, 2Н), 3,92 (4, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 2,25 (ΐ, 3Н), 2,14 (8, 6Н), 1,14 (4, 6Н).
Пример 27. 5-((4-Гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(пиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид 27
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(пиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(пиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (89 мг) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 5 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 27 (36 мг) в виде порошка.
- 53 032473 !Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О): 11,37 (8, 1Н), 8,23 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,11 (й, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,79 (й, 2Н), 6,63 (8, 2Н), 4,16 (й, 2Н), 2,95 (5Н), 2,14 (8, 6Н), 1,60 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н).
Пример 28. Синтез 3-((3-хлор-4-((28,6Я)-2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 28
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-хлор-4-((28,6Я)-2,6-диметилморфолино)фенил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-хлор-4-((28,6Я)-2,6-диметилморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (235 мг) суспендировали в Е(ОН (3 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин (55 мг) объединяли с ЭМЕ (1 мл) и МеОН (0,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 28 (55 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О): 11,50 (8, 1Н), 8,62 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,07 (й, 1Н), 7,0 (й, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,71 (т, 1Н), 6,68 (8, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 3,01 (й, 2Н), 2,30 (ΐ, 2Н), 2,14 (8, 6Н), 1,10 (й, 6Н).
Пример 29. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 29
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (420 мг) суспендировали в Е(ОН (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,650 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (87 мг) объединяли с ЭМЕ (1 мл) и МеОН (0,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 29 (87 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О): 11,42 (8, 1Н), 8,33 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,03 (т, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,88 (й, 1Н), 6,64 (8, 3Н), 4,16 (т, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 2,74 (т, 4Н), 2,44 (т, 3Н), 2,19 (3Н), 2,15 (т, 9Н).
Пример 30. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((3-метил-4-(пиперидин-1ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 30
- 54 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-метил-4-(пиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-метил-4-(пиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (240 мг) суспендировали в ЕЮН (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,240 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (51 мг) объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (0,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 30 (51 мг) в виде порошка.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,41 (8, 1Н), 8,302 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,05 (8, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 6,92 (8, 2 Н), 6,86 (т, 1Н), 6,64 (8, 3Н), 4,16 (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 2,15 (т, 9Н), 1,61 (т, 4Н), 1,49 (т, 2Н).
Пример 31. Синтез 3-((4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 31
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (240 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,489 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (116 мг) объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 31 (92 мг) в виде порошка.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,37 (8, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 7,25 (т, 1Н), 7,13 (й, 2Н), 6,91 (8, 2Н), 6,79 (й, 2Н), 6,63 (8, 3Н), 4,16 (й, 2Н), 3,51 (8, 2Н), 2,99 (8, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 32. Синтез 3-((4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 32
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-
4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(1,1-диоксидотиоморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (108 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,240 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (51 мг) объединяли с ОМЕ (6 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 32 (73 мг) в виде порошка.
'ίί-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,40 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,17 (8, 1Н), 6,90 (т, 4Н), 6,65 (8, 2Н), 4,16 (й, 2Н), 3,58 (8, 4Н), 3,12 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
- 55 032473
Пример 33. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 33
Промежуточное соединение 5-амино-3-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (167 мг) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ИМЕ (1 мл) и МеОН (0,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 33 (150 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,66 (т, 1Н), 9,35 (т, 1Н), 8,13 (к, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 6,91 (к, 2Н), 6,68 (к, 2Н), 6,41 (т, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 2,98 (т, 4Н), 2,13 (к, 6Н), 1,61 (т, 4Н), 1,48 (т, 2Н).
Пример 34. Синтез 3-((4-(4-хлорпиперидин-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 34
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(4-хлорпиперидин-1 -ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-хлорпиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (167 мг) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,320 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (52 мг) объединяли с ИМЕ (0,5 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 34 (52 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,38 (к, 1Н), 8,27 (к, 1Н), 8,14 (к, 1Н), 7,13 (б, 2Н), 6,92 (к, 2Н), 6,82 (б, 2Н), 6,64 (т, 3Н), 4,33 (т, 1Н), 4,16 (б, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,13 (т, 10Н), 1,86 (т, 2Н).
Пример 35. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(пирролидин-1илметил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 35
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(пирролидин-1-илметил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
- 56 032473
5-Амино-3-((4-(пирролидин-1-илметил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (400 мг) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,420 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (0,182 г) объединяли с ОМЕ (6 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 35 (123 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,48 (8, 1Н), 8,50 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,10 (т, 4Н), 6,92 (8, 2Н), 6,65 (8, 2Н), 4,17 (й, 2Н), 3,43 (8, 2Н), 3,38 (т, 4Н), 2,15 (8, 6Н), 1,66 (т, 4Н).
Пример 36. Синтез 3-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 36
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1 -ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (300 мг) суспендировали в Е!ОН (8 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (0,470 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (50 мг) объединяли с ОМЕ (2 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 36 (150 мг) в виде порошка.
Пример 37 Синтез 3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 37
Промежуточное соединение 3-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
3-((3-Фтор-4-морфолинофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид (400 мг) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Некоторое количество неочищенного имина (97 мг) объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (4 мл) и обрабатывали при помощи 2 эквивалентов борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 37 (75 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 2,14 (8, 6Н), 2,88 (!, 4Н), 3,70 (!, 4Н), 4,17 (й, 2Н), 6,68 (т, 3Н), 6,90 (т,
4Н), 7,28 (й, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,61 (8, 1Н), 11,47 (8, 1Н).
Пример 38. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(оксазол-5-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 38
- 57 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(оксазол-5-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(оксазол-5-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (176 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 38 (33 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 2,15 (δ, 6Н), 4,18 (ά, 2Н), 6,70 (т, 3Н), 6,93 (δ, 2Н), 7,33 (ά, 2Н), 7,43 (δ, 1Н), 7,54 (ά, 2Н), 8,15 (δ, 1Н), 8,31 (δ, 1Н), 8,88 (δ, 1Н), 11,57 (δ, 1Н).
Пример 39. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-(морфолин-4карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 39
О
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (210 мг) суспендировали в ЕЮН (15 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 39 (41 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,38 (δ, 1Н), 8,28 (δ, 1Н), 8,14 (δ, 1Н), 7,14 (ά, 2Н), 6,92 (δ, 2Н), 6,82 (ά, 2Н), 6,63 (т, 3Н), 4,16 (ά, 2Н), 3,57 (ΐ, 4Н), 3,28 (ΐ, 4Н), 3,16 (ΐ, 4Н), 2,89 (ΐ, 4Н), 2,14 (δ, 6Н).
Пример 40. Синтез 3-((3-ацетамидофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 40
Промежуточное соединение 3-((3-ацетамидофенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
- 58 032473
3-((3-Ацетамидофенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид (100 мг) суспендировали в Е!ОН (8 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 1б ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который использовали без очистки. Неочищенный имин объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором ЫаС1, высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенное твердое вещество перекристаллизовывали из ацетона и воды с получением соединения 40 (б8 мг).
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,53 (5, 1Н), 9,75 (5, 1Н), 8,4б (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,0б (!, 2Н), б,92 (ш, 3Н), б,б5 (ш, 3Н), 4,18 (б, 2Н), 2,15 (5, бН), 2,00 (5, 3Н).
Пример 41. Синтез 3-((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 41
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (370 мг) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и пиперидине (3 капли). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 17 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (487 мг), который использовали без очистки. Неочищенный имин (82 мг) объединяли с ОМЕ (2 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 41 (б5 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,50 (5, 1Н), 8,59 (5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,02 (ш, 2Н), б,92 (5, 2Н), б,б9 (ш, 3Н), 4,1б (б, 2Н), 2,8б (ш, 4Н), 2,45 (ш, 4Н), 2,21 (5, 3Н), 2,14 (5, бН).
Пример 42. Синтез 3-((4-фторфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-
4-карбоксамида 42
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-фторфенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-фторфенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (225 мг) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (342 мг), который использовали без очистки. Неочищенный имин (70 мг) объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 42 (б3 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,4б (5, 1Н), 8,54 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,25 (ш, 2Н), 7,00 (!, 2Н), б,92 (5,
2Н), б,б7 (ш, 3Н), 4,17 (б, 2Н), 2,15 (5, бН).
Пример 43. Синтез 3-((3-цианофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Н-пиразол4-карбоксамида 43
- 59 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-цианофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-цианофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (250 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (342 мг), который использовали без очистки. Неочищенный имин (64 мг) объединяли с ΌΜΕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 43 (47 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 9,01 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 7,36 (1, 1Н), 7,16 (й, 2Н), 6,93 (8, 2Н), 6,74 (т, 3Н), 4,18 (й, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 44. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 44
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (104,4 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (141 мг), который использовали без очистки. Неочищенный имин (109 мг) объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 18 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 44 (109 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,38 (8, 1Н), 8,38 (т, 2Н), 8,29 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,16 (й, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,87 (й, 2Н), 6,64 (т, 4Н), 4,16 (й, 2Н), 3,86 (1, 4Н), 3,05 (1, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 45. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(пиперидин-1илметил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 45
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(пиперидин-1-илметил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(пиперидин-1-илметил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (150 мг) суспендировали в Е1ОН (3 мл) и пиперидине (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыва- 60 032473 нием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (145 мг), который использовали без очистки. Неочищенный имин (100 мг) объединяли с ИМР (2 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 45 (100 мг) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,48 (8, 1Н), 7,14 (8, 2Н), 7,06 (б, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,65 (8, 3Н), 4,17 (8, 2Н), 3,28 (8, 4Н), 2,27 (8, 4Н), 2,14 (8, 6Н), 1,46 (т, 4Н), 1,36 (т, 2Н).
Пример 46. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-тиоморфолинофенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 46
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-тиоморфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-тиоморфолинофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (389 мг) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (497 мг), который использовали без очистки. Неочищенный имин (135 мг) объединяли с ИМР (6 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и неочищенный продукт растирали с Е!ОН при 80°С в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали Е!ОН и высушивали с получением соединения 46 (105 мг) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,38 (8, 1Н), 8,29 (8, 1Н), 8,14 98, 1Н), 7,14 (б, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,81 (б, 2Н), 6,63 (т, 3Н), 4,16 (б, 2Н), 3,28 (т, 4Н), 2,68 (т, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 47. Синтез 3-((4-аминофенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 47
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-нитрофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-нитрофенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (1,006 г) суспендировали в Е!ОН (3 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта (1,308 г), который использовали без очистки. Неочищенный имин (100 мг) объединяли с ИМР (0,5 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой. Этот осадок растворяли в МеОН (1 мл) и ТНР (2 мл), обрабатывали 10% палладием на угле (20 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (30 фунтов/кв. дюйм). Суспензию собирали посредством отсасывания, а затем перекристаллизовывали из ЭМЯО и воды с получением соединения 47 (18 мг).
'Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,28 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 6,91 (8, 4Н), 6,60 (8, 3Н), 6,46 (б,
1=9, 2Н), 4,50 (8, 2Н), 4,15 (б, 1=6, 2Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 48. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-сульфамоилфенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 48
- 61 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-сульфамоилфенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-сульфамоилфенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (230 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 60 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного имина, который объединяли с ЭМЕ (1 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 48 (244 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,65 (8, 1Н), 9,08 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,62 (б, 1=9, 2Н), 7,31 (б, 1=9, 2Н), 7,05 (8, 2Н), 6,93 (8, 2Н), 6,73 (т, 3Н), 4,18 (б, 1=6, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 49. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин1-ил)пиридин-3-ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 49
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((6-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)пиридин-3ил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3 -((6-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид (46 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 36 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ЭМЕ (1,5 мл) и МеОН (2,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 48 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 49 (29 мг) в виде порошка.
1 Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 8,21 и 8,15 (8, 8, 3Н), 7,60 и 7,54 (б, 8, 1Н), 6,91 (8, 1Н), 6,81 и 6,73 (б, 1=9 Гц, б, 1=9 Гц, 1Н), 6,69 и 6,66 (8, 8, 3Н), 4,16, 4,05 и 3,99 (т, т, т, 4Н), 2,74 (т, 3Н), 2,14 (8, 6Н), 1,87 (б, 1=10 Гц, 2Н), 1,67 (8, 4Н), 1,38 (т, 2Н).
Пример 50. Синтез 3-((4-(диметиламино)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 50
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(диметиламино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
- 62 032473
5-Амино-3-((4-(диметиламино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (95 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ОМЕ (0,5 мл) и МеОН (2,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 50 (93 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,33 (8, 1Н), 8,15 (т, 2Н), 7,13 (д, 1=7, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,65 (т, 5Н), 4,16 (д, 1=6, 2Н), 2,77 (8, 6Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 51. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4(морфолинометил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 51
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(морфолинометил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(морфолинометил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (122 мг) суспендировали в Е1ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 51 (110 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,48 (8, 1Н) 8,54 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,16 (д, 1=8, 2Н), 7,08 (д, 1=8, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,66 (8, 3Н), 4,17 (д, 1=6, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 2,31 (8, 4Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 52. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((3-метоксифенил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 52
Промежуточное соединение 5-амино-3-((3-метоксифенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((3-метоксифенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (122 мг) суспендировали в ЕЮН (3 мл) и уксусной кислоте (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который затем объединяли с ОМЕ (0,5 мл) и МеОН (2,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 4 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 52 (35 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,52 (8, 1Н), 8,63 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 7,05 (1, 1=9 Гц, 1Н), 6,95 (8, 1Н), 6,92 (8, 2Н), 6,69 (т, 4Н), 6,33 (д, 1=8 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=6 Гц, 2Н), 3,69 (8, 3Н), 2,14 (8, 6Н).
Пример 53. Синтез 3-((4-(4-фторбензамидо)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 53
- 63 032473
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-фторбензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-фторбензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (84 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который затем объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 15 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 53 (97 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,47 (δ, 1Н), 10,04 (δ, 1Н), 8,59 (δ, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,54 (ά, 1=9, 2Н), 7,34 (ΐ, 1=18 Гц, 2Н), 7,23 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 6,93 (δ, 2Н), 6,68 (δ, 3Н), 8,18 (ά, 1=6 Гц, 2Н), 2,15 (δ, 6Н).
Пример 54. Синтез 3-((4-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)1Н-пиразол-4-карбоксамида 54
Промежуточное соединение 3 -((4-( 1Н-пиразол-3 -ил)фенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
3-((4-(1Н-Пиразол-3-ил)фенил)амино)-5-амино-1Н-пиразол-4-карбоксамид (515 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ОМЕ (0,5 мл) и МеОН (1,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 54 (19 мг) в виде порошка.
Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 13,02 (широкий δ, 0,4Н), 12,65 (широкий δ, 0,6Н), 11,52 (δ, 1Н), 8,90-8,60 (2 широкий δ, 1Н), 8,16 (δ, 1Н), 7,80-7,18 (т, 5Н), 6,93 (δ, 2Н), 6,69 (δ, 3Н), 6,53 (т, 1Н), 4,18 (ά, 2Н), 2,15 (δ, 6Н).
Пример 55. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(2-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 55
5-Амино-3-((4-(2-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
- 64 032473
5-Амино-3-((4-(2-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (49 мг) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ИМЕ (0,5 мл) и МеОН (2,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 54 (34 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,46 (к, 1Н), 9,88 (к, 1Н), 8,59 (к, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 7,65 (б, 1=7 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,48 (!, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,16 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,05 (!, 1=8 Гц, 1Н), 6,93 (к, 2Н), 6,68 (к, 3Н), 4,18 (б, 1=6 Гц, 2Н), 3,90 (к, 3Н), 2,15 (к, 6Н).
Пример 56. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(3-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 56
осн.
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(3-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(3-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (85 мг) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ИМЕ (0,5 мл) и МеОН (2,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 6 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 56 (75 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,82 (к, 1Н), 10,00 (к, 1Н), 8,59 (к, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 7,54 (т, 3Н), 7,47 (т, 1Н), 7,42 (!, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,13 (бб, 1Н), 6,93 (к, 2Н), 6,68 (к, 3Н), 4,18 (б, 1=6 Гц, 2Н), 3,83 (к, 3Н), 2,15 (к, 6Н).
Пример 57. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 57
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-метоксибензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (73 мг) суспендировали в Е!ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ИМЕ (0,5 мл) и МеОН (2,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 57 (69 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ИМ8О): 11,80 (к, 1Н), 9,87 (к, 1Н), 8,56 (к, 1Н), 8,16 (к, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,54 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,22 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,05 (т, 2Н), 6,93 (к, 2Н), 6,68 (к, 3Н), 4,18 (б, 1=6 Гц, 2Н), 3,84 (т, 3Н), 2,15 (к, 1Н).
- 65 032473
Пример 58. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-изопропилпиперидин-1ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 58
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-
4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (151 мг) суспендировали в ЕЮН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 22 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 24 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 58 (142 мг) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 11,36 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,12 (4, 1=9 Гц, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 8,79 (4, 1=9 Гц, 2Н), 6,63 (т, 3Н), 4,16 (4, 1=6 Гц, 2Н), 5,50 (4, 1=12 Гц, 2Н), 2,46 (т, 2Н), 2,14 (8, 6Н), 1,71 (4, 2Н), 1,44 (т, 1Н), 1,28 (т, 2Н), 1,08 (т, 1Н), 0,88 (4, 1=7 Гц, 6Н).
Пример 59. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(3-оксоморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 59
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(3 -оксоморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(3-оксоморфолино)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (400 мг) суспендировали в ЕЮН (8 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,4 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 20 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта. Некоторое количество неочищенного имина (50 мг) объединяли с ОМЕ (1 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали при помощи 2 эквивалентов борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 18 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 59 (36 мг) в виде порошка.
'Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О): 2,15 (8, 6Н), 3,64 (ΐ, 2Н), 3,94 (ΐ, 2Н), 4,15 (8, 2Н), 4,18 (4, 2Н), 6,68 (т, 3Н), 6,93 (8, 2Н), 7,15 (ΐ, 2Н), 7,22 (4, 2Н), 8,15 (8, 1Н), 8,63 (8, 1Н), 11,53 (8, 1Н).
Пример 61. Синтез 3-((4-(цианометил)фенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-1Нпиразол-4-карбоксамида 61
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(цианометил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
- 66 032473
5-Амино-3-((4-(цианометил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (86 мг) суспендировали в Е(ОН (5 мл) и уксусной кислоте (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта. Часть неочищенного иминного продукта затем объединяли с ЭМЕ (0,5 мл) и МеОН (1,5 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 61 (62 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О): 11,51 (8, 1Н), 8,65 (8, 1Н), 8,14 (8, 1Н), 7,24 (й, 1=9 Гц, 2Н), 7,14 (й, 1=9 Гц, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,67 (т, 3Н), 4,18 (й, 1=6 Гц, 2Н), 3,87 (8, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 62. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4(трифторметил)бензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 62
Промежуточное соединение 5-амино-3-((4-(4-(трифторметил)бензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол4-карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-(трифторметил)бензамидо)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (101 мг) суспендировали в Е(ОН (5 мл) и уксусной кислоте (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 24 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который объединяли с ЭМЕ (1 мл) и МеОН (3 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 2 ч добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 62 (15 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О): 11,48 (8, 1Н), 10,26 (8, 1Н), 8,63 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 8,13 (й, 1=8 Гц, 2Н), 7,90 (й, 1=9 Гц, 2Н), 7,58 (й, 2Н), 7,25 (й, 1=7 Гц, 2Н), 6,93 (8, 2Н), 6,69 (8, 3Н), 4,18 (й, 1=7 Гц, 2Н), 2,15 (8, 6Н).
Пример 63. Синтез 5-((4-гидрокси-3,5-диметилбензил)амино)-3-((4-(4-метилпиперидин-1ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамида 63
Промежуточное соединение 5-амино-3 -((4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4карбоксамид получали способом, по сути, аналогичным описанному для А2 из примера 1.
5-Амино-3-((4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (114 мг) суспендировали в Е(ОН (5 мл) и пиперидине (5 капель). Реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании и добавляли 1,5 экв. 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида. Через 21 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Отделенные твердые вещества собирали посредством фильтрации с отсасыванием и промывали этанолом с получением неочищенного иминного продукта, который затем объединяли с ЭМЕ (0,5 мл) и МеОН (2 мл) и обрабатывали 2 экв. борогидрида натрия при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли воду и отделенный осадок собирали посредством фильтрации с отсасыванием, промывали водой и высушивали с получением соединения 63 (30 мг) в виде порошка.
!Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О): 11,36 (8, 1Н), 8,21 (8, 2Н), 8,12 (8, 2Н), 7,10 (8, 2Н), 6,92 (8, 2Н), 6,79 (й, 2Н), 6,62 (8, 2Н), 4,16 (й, 2Н), 3,43 (й, 2Н), 2,54 (8, 1Н), 2,14 (8, 6Н), 1,67 (й, 2Н), 1,43 (т, 1Н), 1,26 (т, 2Н), 0,93 (й, 3Н).
Пример I.
Данные масс-спектрометрии для ингибиторов киназы.
- 67 032473
Данные масс-спектрометрии для ингибиторов киназы подытожены в табл. 1 ниже.
Таблица 1
Соединение М8 в режиме детектирования положительно заряженных ионов (масса/заряд)
1 478
2 471
3 437
4 465
5 472
6 417
7 438
8 451
9 429
10 450
11 439
12 452
13 493
14 465
15 499
16 429
17 512
18 428
19 418
20 382
21 408
22 392
23 532
24 533
25 453
26 466
27 435
28 499
29 464
30 449
31 526
32 485
33 436
34 469
35 364
36 478
37 427
38 391
39 521
40 381
41 456
42 341
43 349
44 514
45 449
46 453
47 367
48 461
49 505
50 395
51 450
52 382
53 489
54 418
- 68 032473
55 501
56 499
57 499
58 477
59 451
61 391
62 539
63 449
Пример II.
Ферментный анализ для ингибирующей активности киназы.
Для большинства анализов штамм бактериофага Т7 с меченой киназой получали в хозяине Е.сой, полученном из штамма ВЬ21. Е.со11 выращивали до лог-фазы и инфицировали бактериофагом Т7 и инкубировали при встряхивании при 32°С до лизиса. Лизаты центрифугировали и фильтровали с удалением клеточного детрита. Оставшиеся киназы получали в клетках НЕК-293 и затем метили ДНК для количественного определения при помощи РСВ (с.|РСВ).
Покрытые стрептавидином магнитные гранулы обрабатывали биотинилированными низкомолекулярными лигандами в течение 30 мин при комнатной температуре для аффинного связывания для анализов относительно киназной активности. Покрытые лигандами гранулы блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (8еаВ1оск (Р1егсе), 1% В8А, 0,05% Т\гееп 20, 1 мМ ОТТ) с удалением несвязанного лиганда и с уменьшением неспецифичного связывания. Реакции связывания осуществляли путем объединения киназ, покрытых лигандами гранул для афинного связывания и тестовых соединений в 1х буфере связывания (20% 8еаВ1оск, 0,17х РВ8, 0,05% Т\гееп 20, 6 мМ ОТТ). Все реакции проводили в полистирольных 96-луночных планшетах в конечном объеме 0,135 мл. Тестовые планшеты инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 ч и гранулы для афинного связывания промывали промывочным буфером (1х РВ8, 0,05% Тетееп 20). Гранулы затем повторно суспендировали в буфере для элюирования (1х РВ8, 0,05% Т\гееп 20, 0,5 мкМ небиотинилированного лиганда для аффинного связывания) и инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 мин. Концентрацию киназы в элюатах измеряли при помощи с.|РСВ.
Серийные 3-кратные разведения с приготовлением 11 концентраций для каждого тестового соединения получали в 100% ЭМ8О при 100х конечной тестовой концентрации, а затем разводили до 1х при анализе (конечная концентрация ЭМ8О = 1%). Большинство значений Кй измеряли при помощи наибольшей концентрации соединения = 30000 нМ. Если определенное исходное значение Кй составляло <0,5 нМ (наименьшая тестируемая концентрация), то измерение повторяли с серийным разведением, начиная с более низкой наибольшей концентрации. Более подробное описание данного анализа можно найти в БаЫап, М.А. е1 а1., №11. Вю1есйпо1. 2005, 23, 329-336, который включен в данный документ во всей его полноте.
Биологические результаты ингибирования киназного доменного белка ВС-киназы (ВСК) и 1АК2 и 1АК3 подытожены в табл. 2 и 3, где А представляет Кй < 50 нМ; В представляет 50 нМ < Кй < 100 нМ; С представляет собой 100 нМ < Кй < 1000 нМ; а Ό представляет Кй > 1000 нМ.
Кроме того, селективность ВСКЧАК2, измеренная отношением Кй (1АК2): Кй (ВСК), представлена следующим образом: А представляет собой Кй (1АК2): Кй (ВСК) >100; В представляет 10 < Кй (1АК2): Кй (ВСК) < 100; С представляет собой 1 < Кй (1АК2): Кй (ВСК) < 10; а Ό представляет Кй (1АК2): Кй (ВСК) < 1.
Аналогично, селективность ВСКЧАК3, измеренная отношением Кй (1АК3): Кй (ВСК), представлена следующим образом: А представляет Кй (1АК3): Кй (ВСК) >100; В представляет собой 10 < Кй (1АК3): Кй (ВСК) < 100; С представляет собой 1 < Кй (1АК3): Кй (ВСК) < 10; а Ό представляет Кй (1АК3): Кй (ВСК) < 1.
- 69 032473
Таблица 2
Соединение Уровень активности КСК Уровень активности ЛАК2 Уровень активности ЛАК3 Соотношение селективности КСК: ЛАК2 Соотношение селективности КСК: ЛАК3
сн3
Α)Η
°<5^ΝΗ2 ΑΙ
гЦААн ~ чсн3
£ Ν-ΝΗ А С С А А
О
Ή 1
сн3 / *
=х^он
χ
Υ Ά ч
N. _Α_.νη Асн3
αΌ \\ / Ν-ΝΗ А С Ό В А
0 2
сн3 1
Х^-ОН
°·γΝΗ^> 4. X
Ν Ан3
0 \\ / Ν-ΝΗ А С Ό В А
0 3
СН3
г^Х^ОН
ικ,νιγ 0 Сл
/ Ζ^Α^νη Х'1Ь
ί 5 ν-νη С Ό Ό В В
ΙΙ;(^ΑΝ Ή
сн3 4
сн3
ο^νη2^_ С 0-ΟΙΙ X
,Ν- -/V'· Ли,
α~Ώ \\ / Ν-ΝΗ С Ό Ό В В
ο 5
сн3
Ж^-ОН
ΎΝ> ζ X
N.. -Ήανη Άζη3
ζα Α / А Ό Ό А А
Ν-ΝΗ
α 6
- 70 032473
о Ν Ν 0^νη2 Ν-ΝΗ 7 СН3 сн3 В С Ό С В
сн3 /
/5= Ν^-ΟΗ
θ^ΝΗ, Λ
γ 7 ч.
0 Ν- Ή -Ά-™ Ν-ΝΗ ^сн3 В Ό Ό В В
0 8
СЩ /
=\„О||
ζ 0
£ Ν- γν™ Ν-ΝΗ Ύ3 В Ό Ό В А
Ον 9
сн3 7
\^ΟΗ
ο^νη2 Λ
Ν^/Κ^ΝΗ \2ΙΙ3
0 \\ 7 Ν-ΝΗ В Ό Ό В А
/'-‘Ν Ο
/ 10
СН3
®0,οη
Ν, γ ο<^νη2^ -С χ
Ν γν™ >Н3 В С Ό С В
ί Ν-ΝΗ
Υ
0 11
сн3
/С=\ ЭЖ
ζΝ. θΎ^Γ д
чзн3 С Ό Ό В В
/) Ν-ΝΗ
Ο Ν 12
СН3 7 3
^Ν··: и иг
ν^Ή^-Νή СН3
\\ /
V ') Ν-ΝΗ Ό Ό Ό В В
^Ν
Ή 13
- 71 032473
С
Ό
Ό С
В
- 72 032473
Ν X О< Г Г”Л Ж-ΝΗ Ι-ΝΗ СН. =ΑθΗ X сн3 Ό Ό Ό С --
21
СН3 ι *
/< =0,()11
СК .N11, χ
N.. Г гЧ
V •^у-ΝΙΙ Αιι, С Ό Ό С В
/==<
А N -ΝΗ
ΗΝ ]
\·ι 22
сн3
/А\_ОН
СК Ж Χι
Ν^Λ^ΝΙΙ СП3
’Ч \\ /
А > Ν-ΝΗ А Ό Ό В В
Ρ 23
сн3 Хгоа
(К ЖН.
А Λ
Ν^ΖΚ^ΝΗ 'Снз
/ ί 1
Ϋ \ Ν-ΝΗ А Ό Ό В А
0 24
ОуМ12^> сн3 χν°Η ог
0 А-™ Ν-ΝΗ Аи С Ό Ό С В
Ρ 25
сн3
А 04()11 чд
γν™ Ν-ΝΗ СН3
д> С Ό Ό В В
°\ 26
сн3
А\,О11
0 γΝΗ2^ чХ
. А ζΑνη сн3
\ Γ С Ό Ό В В
о Ν-ΝΗ
о 27
- 73 032473
Ν 20 Υ ογΝΙ^ Ν-ΝΗ СН-5 д==\^он Сл сн3 В Ό Ό В В
28
сн3 /
Г^Х-ОН
Ο^ΝΗ, ζχ
Ή ν0τ-ΧΗ сн3
Ό \\ / Ν-ΝΗ А С Ό В В
0
29
сн3 ι -3
/Ακ,ΟΗ
(Ν ,ΝΗ, Сх
Τ 0
Λ-™ СН3 В Ό Ό В В
ΑΑ
Ν-ΝΗ
ο 30
сн3
/^0А)П ЛГ
Ν^Α^ΝΗ сиз
0 Ν-ΝΗ А Ό Ό В В
ΓΊ 31
СН3 1 3
^^χΝΗ2 XX
Ν ^Ύ-νη ^Н3
0 \\ / Ν-ΝΗ А С С С В
/Ν \ ) Ύ
О 32
СН3
-^ч^он
0^ .ΝΗ-, 1 чХ
Τ /
Ν Α- гн3
0 V / Ν-ΝΗ В С Ό С В
Ο 33
Й Ο^ΝΗ,^ сн3 \Х
-АЧ-νη ^^СНз
0 Λ\ / Ν-ΝΗ В Ό Ό В В
Ρ С1 34
- 74 032473
οΆ Ο^-ΝΗ^ Ά/^ΝΗ Ν-ΝΗ 35 СН3 ^Α^ΟΗ ΑΛ сн3 в С Ό С в
сн3
Ο^ΝΗ, ΑΓ
Χ^/Α-ΑΊΙ 'СН-3
/Ж \\ /
о Ν-ΝΗ А С Ό в А
Π
Λ—< Ν \ 36
сн3 А-°н
Ох.Л·' ,
γ г Ч-А
Ν- -/Vм ^^СНз
ί А \\ / Ν-ΝΗ А Ό Ό в А
Ά
0 \ Ε 37
сн,
Ακ,ΟΗ
Са
£ X Υ -Ст™ Ν-ΝΗ Жн3 С Ό Ό А А
Α
С1 38
СН3
^ζνπ2 ГЛ°Н
АкГ
Ν^Αν^ΝΠ 'СН3
ό Ν в А А в в
ΜΊ с\ жУ
О 39
СН,
г== =^^он
°<ί Ж+ 1 X
Г <ч
Ν Α-νη Ли.
0 -ΝΗ Ό Ό Ό С С
ΝΗ
Ά
ο 40
С1Е.
/^Х-ОН
<Х ,ΝΗ, От
Ε Ь Ύ Ά
1 / СП3
0 \\ / Ν-ΝΙΙ А С Ό в А
Ο \Ж
/ 41
- 75 032473
с Ε ο^νη2 СН, X СН, Ό Ό Ό В В
Ν -γ^ΝΗ Ν-ΝΗ 42
Р
Г^Х^ОН
η °Ύν> Сл
ν^/Χ^νη ^Чн, Ό Ό Ό Ό С
к Α \\ 7 Ν-ΝΗ
43
стт.
(Χ^ΝΗ
ΑΧ \|| >ΊΓ,
ί χ XX С
Ό Ό В В
о χ, Ν~σ
44
СН3
ОН
^^Ν42 Лг
/= н 1 ' Υμ ^^/Χ^ΝΗ сн3 5=/ Λ 7 А С С С В
о I Ν-ΝΗ
Ал-
45
СН, 1
г^Х^-ОН
ο^νη2 η Ί г -Сл
ΝΗ \н3
ί ζ \\ 1 1 Ν-ΝΗ А С Ό В В
σ
0 46
сн3
г^Х^-ОН
нТг Сд
5-/ сн3 Ό Ό Ό С С
£ Ί Ν-ΝΗ
/
η2ν 47
сн.
/^Ν^ΟΗ
ο^νη2 -Сл
η χ г Ν^/Χ^ΝΗ Хн3
Ί ' V 7 Ν-ΝΗ С С Ό С В
,Νχ η2ν ο 48
О<=АН2 сн3 г^Х^ОН АГ
Х-^/к__-Х11 СНз
> □ Ν’ΝΗ А С С А А
0
о 49
- 76 032473
л Ν \ „ТА Ν ΝΗ ===< V / Ν-ΝΗ 50 сн3 X С Ό Ό С С
СН3
/5 ί=^.0Η
Ο^ΝΙΙ, д
1 Α
ττ 1 / ΝΑ/^<^-ΝΤΤ А С Ό В В
οΑ (\ \ Ν-ΝΗ
51
& сн3 0°Η
СК ,ΝΗ. /
Τ гАД
сн3 Ό Ό Ό С С
Н3СО^ 0 Α
52
сн3
/5===^^011
Ο^ΝΗο Сл
Η 1 / Ν-^ΑΧ^-ΝΉ сн3
\\ /
0 \ 0 Ν-ΝΙΙ С Ό Ό А А
Η
Γ 53
СН3 I 3
А-ОН X
Ύ /Ά
ί н 1 / \^0Χ^\Η \ Ν-ΝΗ -^СН3 С Ό Ό В В
-Α
/η
νΝ
Н 54
сн3
ОН
Ο^ΝΙΙ, Ос
Η 1 / Ν^/Чч ^ΝΗ ^сн3
Ο ί\ \ Ν-ΝΙΙ Н3СО \\ С Ό Ό В В
ГС/
υ Η
55
СН3
<^Х_^он
θ^ΝΗ / и/
Η 1 1 Ν^/4^ΝΗ ХСН3
/==+ » '
О и ί\ \ Ν-ΝΗ X/ С Ό Ό В А
У=5>/ Ν
V Н
ОСН3 56
сн3 г====О-.0Н
°<4ΧΝΗ2
γ у ЧА
>Ν^Ζ<^ΝΗ чсн3
0 0 Ν-ΝΗ В Ό Ό А А
<<® =< Η
ΛΑ
н3со 57
- 77 032473
- 78 032473
Таблица 3
Соединение Уровень активности КСК Уровень активности ЛАК2 Уровень активности ЛАК3 Соотношение селективности КСК: ЛАК2 Соотношение селективности КСК: ЛАК3
θγΝ1 'ХГ' 0 λ-ΝΗ /--Ν ~° А А В С В
Ο^ΝΙ 1 °~0 1-™ 0 А А А Ό С
Ο^ΝΗ2^^0Η Ν^Ακ^ΝΗ 0 0 А А А Ό С
О^^Н2^00ОН 0 х-хн СН3 А А А Ό С
°<^-№12^^^0Н Ν^/Υ^ΝΗ °Χί Π” Ο А А В С С
Χ^/Α^ΝΊΙ 0 '-.,· €Ν А А А Ό С
Ν^ζΛ^ΝΗ Ο Ν-ΝΙΙ /-0Ν Ο А А А Ό С
‘νΎΧ ΝΧχ0ζχκζ-'ΧΙ ί ,ι0 1·νη 0 А н/о н/о н/о н/о
- 79 032473
- 80 032473
γ·ΑΓΗ Ν-ДД-ΝΙΙ Ν_ΝΗ В А В Ό С
0с Ν^/Α^ΝΗ снз 0 *-ΝΗ >Γ-Ν Α А А А Ό С
сн3 дРс /=0 ν Γ \\ \ Ν-ΝΗ Α А А А Ό С
(Α, Ν Η0^^ΟΠ (\ \ Ν-ΝΗ Α А А В Ό С
Ν·^/Αα\Ή 0 *-ΝΗ ΗΝ ] В А А Ό Ό
°<^ΝΗ2^Τ'Υ°Η Ν-^Χ^^-ΝΗ 0 ί,„ 0 β А А А С Ό
0^ Μ Η 2 0УОН \-Α0-ΧΗ 0 и' Α\ Α 0 А А А Ό С
(Α νη2 ^Υ0Η \А\Д1 0 *-ΝΗ Ρ А А А Ό Ό
χΑΓ' \χΉ\Η Ν \ Ν-ΝΗ А А А С С
- 81 032473
°аХ1|а/^^ои 0 о А А А С С
ν^/Α^νιι αη0 Γνη Α; °Ύ А А А Ό С
Ο^ΝΙ 12 /^^°Η ν^Α^νη η0 Ενπ Ο /0 А А А С С
ν^/Α^νη Ό ' ' Ο А А В С С
‘χ'Ά^Λ01 Ν-^ζΑ^-ΝΗ 0 *-νη Ζ-, ΓΊ А А А Ό С
ν^Α^νιι 0 ™ 0 °=Η 0 А А А Ό Ό
θ<^ΝΗ2^££0Η νλΑΑ 0 к-от ο А А А Ό Ό
Ν^/Χ^Ν11 0 «-«η η СГ А А А Ό С
°^ΝΗ2 ν^/Α^νιι οΑ ”' А А А Ό Ό
- 82 032473
Ο0',Α^0<,Η 0 ί-«„ 0 Ν \ А А А Ό Ό
°<5^ΝΗ2^^^ΟΠ Ν^/^^ΝΙΙ (\ \ Ν-ΝΗ /-АГ Ο ' А А А -- --
γΝΐΐ! <χ:γι''Η Ν-χ^0νκ_^-ΝΠ (\ \ Ν-ΝΗ Υ Νχ η Ύ° А А А С С
о^дкн2^АА'он Н^/^у-КН 0 0 Ο-Ρ О А А А Ό С
0γΝΗ2 ^)-0Η \0^Μ1 ί\ \ Ν-ΝΙΙ Η N11 4 А А А Ό Ό
Ο<γ-ΝΗ2^0Α^ΟΠ Ν'^/Υ^ΝΙΙ С1-0 λ-ΝΠ Ο А А А Ό С
О^, К !2 ОН η^Αχ^νι ί\ \ Ν-ΝΗ 0 А А А Ό Ό
(Κ,ΝΗ 2 <АУ]А<> Ν^Λ^ΝΗ ‘-С00 '' ' 10 Ν-ΝΙΤ В А А Ό Ό
θγΝΗ^Γνθπ 0 λ-ΝΗ Ο А А А А С С
АКН^^^?^ОН Η ^00,-ΝΗ ςΎ Η А А А Ό Ό
- 83 032473
- 84 032473
Примеры, указанные выше, представлены для того, чтобы дать специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как осуществлять и использовать заявленные варианты осуществления, и не предназначены для ограничения объема того, что раскрыто в данном документе. Модификации, которые очевидны специалистам в данной области техники, находятся в объеме следующей формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки как если бы каждая такая публикация, патент или патентная заявка были специально и отдельно указаны как подлежащие включению в данный документ посредством ссылки.
- 85 032473

Claims (53)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров или смесь его диастереоизомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 представляет собой С6_14арил или гетероарил;
    каждый из К2 и К3 независимо представляет собой С1_6алкил или С3_10циклоалкил;
    причем указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями где каждый О независимо выбран из галогена, С1_6алкила, гетероарила и гетероциклила, где указанный гетероарил и гетероциклил дополнительно необязательно замещен одним или несколькими С16алкилами;
    где указанный гетероарил означает 5-6-членную ароматическую группу, которая содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из N и О; и указанный гетероциклил означает 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, которая содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν и О;
    при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С6.14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями С).
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями С).
  4. 4. Соединение по п.3, где О независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, метила, морфолинила, диметилморфолинила, пирролила, изопропилпиперазинила, метилпиперазинила и пиридинила.
  5. 5. Соединение по любому из пп.2-4, где К1 представляет собой 3-метил-4-морфолинофенил, 3-хлор4-морфолинофенил, 4-морфолинофенил, 4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил, 4(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-хлор-4(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил или 3-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1ил)фенил.
  6. 6. Соединение по п.1, где К1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями С).
  7. 7. Соединение по п.6, где К1 представляет собой 2-морфолино-3-хлорпиридин-5-ил, 2морфолинопиридин-5-ил, 5-морфолинопиридин-2-ил, 2-морфолино-3-метилпиридин-5-ил, 2-(4изопропилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил или 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К2 представляет собой С1-6алкил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К2 представляет собой метил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 представляет собой С1_6алкил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где К3 представляет собой метил.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
    - 86 032473
    - 87 032473 и их стереоизомеров, энантиомеров, смесей их энантиомеров или смесей их диастереоизомеров; и их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для модулирования активности ЯС-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где композиция составлена для введения в виде однократной дозы.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.13, где композиция составлена в виде лекарственной формы для перорального, парентерального или внутривенного введения.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку или капсулу.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.13, дополнительно содержащая противовоспалительное средство.
  18. 18. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного ЯС-киназой расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по п.1.
    - 88 032473
  19. 19. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с эозинофилами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-12 или композиции по п.13.
  20. 20. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с базофилами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-12 или композиции по п.13.
  21. 21. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с мастоцитами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-12 или композиции по п.13.
  22. 22. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов воспалительного заболевания у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-12 или композиции по п.13.
  23. 23. Способ по п.22, где расстройство, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, астмы, вызванной физическими нагрузками, аллергического ринита, хронического аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевой аллергии, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, синдрома гипериммуноглобулинемии Е, системной красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома ЧерджаСтросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, экземы, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, сердечно-сосудистых расстройств и фиброза.
  24. 24. Способ по п.23, где расстройство, заболевание или состояние представляет собой астму, астму, вызванную физическими нагрузками, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит.
  25. 25. Способ по п.18, где соединение вводят в комбинации с противовоспалительным средством.
  26. 26. Способ модулирования активности КС-киназы, который включает приведение в контакт КСкиназы с соединением по любому из пп.1-12 или композицией по п.13.
  27. 27. Соединение формулы (I) или его стереоизомер, энантиомер, смесь его энантиомеров или смесь его диастереоизомеров; или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 представляет собой С6-14арил или гетероарил;
    каждый из К2 и К3 независимо представляет собой Сц6алкил или С3-10циклоалкил;
    причем указанный арил или гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями 0, где каждый 0 независимо выбран из галогена, амино, аминосульфонила, Сц6алкила, Сц6алкокси, диметиламино, циано, ацетамидо, метоксифениламидо, фторфениламидо, (трифторметил)фениламидо, пиримидинил(пиперазинила), С6-14арила, гетероарила и гетероциклила, где указанный алкил, арил, гетероарил или гетероциклил дополнительно необязательно замещен одним или несколькими из Сц6алкила, галогена, циано, оксо, бензила, ди(Сц6алкил)амино, гетероциклила, группы гетероциклил-С1-6алкил и гетероциклилкарбонила;
    где указанный гетероарил означает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, которая содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; и указанный гетероциклил означает 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, которая содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, и в которой атомы серы могут быть необязательно окислены;
    при условии, что соединение не представляет собой 3-((3-хлорфенил)амино)-5-((4-гидрокси-3,5диметилбензил)амино)-1Н-пиразол-4-карбоксамид.
  28. 28. Соединение по п.27, где К1 представляет собой С6-14арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями 0.
  29. 29. Соединение по п.27 или 28, где К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями 0.
  30. 30. Соединение по п.29, где 0 независимо выбран из фтора, хлора, брома, йода, метила, морфолинила, диметилморфолинила, пирролила, изопропилпиперазинила, метилпиперазинила, пиридинила, бензилпиперазинила, фенила, имидазолила, метокси, трет-бутила, индазолила, метилпиперидинила, (пирро- 89 032473 лидинкарбонил)пиперазинила, фторпиперидинила, диметилпиранила, пиперидинила, бензила, 1,1диоксидотиоморфолино, пирролидинилметила, диметиламино, оксазолила, (пиперидинкарбонил)пиперазинила, ацетамидо, (пиримидинил)пиперазинила, пиперидинилметила, тиоморфолинилфторфениламидо, метоксифениламидо, изопропилпиперидинила, цианометила, (трифторметил)фениламидо и оксоморфолинила.
  31. 31. Соединение по любому из пп.28-30, где Я1 представляет собой 3-метил-4-морфолинофенил, 3- хлор-4-морфолинофенил, 4-морфолинофенил, 4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(1Н-пиррол-1ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиридин-2-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил, 3-хлор-4-(2,6-диметилморфолино)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 3-хлор-4-(4изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 1,1'-бифенил, 4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил, 4-метоксифенил, 4-третбутилфенил, 4-(4-метил-[1,4'-бипиперидин]-1'-ил)фенил, 4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперазин-1 ил)фенил, 4-(4-фторпиперидин-1-ил)фенил, 4-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-хлор-4-(2,6диметилморфолино)фенил, 3-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-метил-4-(пиперидин-1-ил)фенил, 4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-3-метилфенил, 4-(1,1 -диоксидотиоморфолино)фенил, (5-(пиперидин-1 ил)пиридин-2-ил)фенил, 4-(4-хлорпиперидин-1-ил)фенил, 4-(пирролидин-1-илметил)фенил, 4-(4(диметиламино)пиперидин-1-ил)фенил, 3-фтор-4-морфолинофенил, 4-(оксазол-5-ил)фенил, 4-(4(пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1 -ил)фенил, 3 -ацетамидофенил, 3-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 ил)фенил, 4-фторфенил, 3-цианофенил, 4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил, 4-(пиперидин-1илметил)фенил, 4-тиоморфолинофенил, 4-аминофенил, 4-(аминосульфонил)фенил, 4(диметиламино)фенил, 4-(морфолинометил)фенил, 2-метоксифенил, 4-(4-фторфениламидо)фенил, 4-(4,5дигидро-1Н-пиразол-3-ил)фенил, 4-(2-метоксифениламидо)фенил, 4-(3-метоксифениламидо)фенил, 4-(4метоксифениламидо)фенил, 4-(4-изопропилпиперидин-1-ил)фенил, 4-(3-оксоморфолинил)фенил, 4-(2цианометил)фенил, 4-((4-трифторметил)фениламидо)фенил или 4-(4-метилпиперидин-1-ил)фенил.
  32. 32. Соединение по п.27, где Я1 представляет собой индазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О.
  33. 33. Соединение по п.27, где Я1 представляет собой пиридинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями О.
  34. 34. Соединение по п.33, где Я1 представляет собой 2-морфолино-3-хлорпиридин-5-ил, 2- морфолинопиридин-5-ил, 5-морфолинопиридин-2-ил, 2-морфолино-3-метилпиридин-5-ил, 2-(4изопропилпиперазин-1 -ил)-3 -метилпиридин-5-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-метилпиридин-5-ил, 6(2,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-3-ил или 2-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил)пиридин-5-ил.
  35. 35. Соединение по любому из пп.27-34, где Я2 представляет собой С1-6алкил.
  36. 36. Соединение по любому из пп.27-35, где Я2 представляет собой метил.
  37. 37. Соединение по любому из пп.27-36, где Я3 представляет собой С1-6алкил.
  38. 38. Соединение по любому из пп.27-37, где Я3 представляет собой метил.
  39. 39. Соединение по п.27, выбранное из группы, состоящей из:
    - 90 032473
    - 91 032473
    - 92 032473
    - 93 032473
    - 94 032473
    - 95 032473
    - 96 032473
    - 97 032473 и их стереоизомеров, энантиомеров, смесей их энантиомеров или смесей их диастереоизомеров; и их фармацевтически приемлемых солей.
  40. 40. Фармацевтическая композиция для модулирования активности КС-киназы, содержащая соединение по любому из пп.27-39 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных средств.
  41. 41. Фармацевтическая композиция по п.40, где композиция составлена для введения в виде однократной дозы.
  42. 42. Фармацевтическая композиция по п.40, где композиция составлена в виде лекарственной формы для перорального, парентерального или внутривенного введения.
  43. 43. Фармацевтическая композиция по п.42, где лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку или капсулу.
  44. 44. Фармацевтическая композиция по п.40, дополнительно содержащая противовоспалительное средство.
  45. 45. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов опосредованного КС-киназой расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по п.27.
  46. 46. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с эозинофилами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.27-39 или композиции по п.40.
  47. 47. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с базофилами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.27-39 или композиции по п.40.
    - 98 032473
  48. 48. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов связанного с мастоцитами расстройства, заболевания или состояния у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.27-39 или композиции по п.40.
  49. 49. Способ лечения, предупреждения или облегчения одного или нескольких симптомов воспалительного заболевания у субъекта, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.2739 или композиции по п.40.
  50. 50. Способ по п.49, где расстройство, заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, астмы, вызванной физическими нагрузками, аллергического ринита, хронического аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевой аллергии, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, синдрома гипериммуноглобулинемии Е, системной красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения аллотрансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома ЧерджаСтросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, экземы, артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, сердечно-сосудистых расстройств и фиброза.
  51. 51. Способ по п.50, где расстройство, заболевание или состояние представляет собой астму, астму, вызванную физическими нагрузками, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит.
  52. 52. Способ по п.45, где соединение вводят в комбинации с противовоспалительным средством.
  53. 53. Способ модулирования активности КС-киназы, который включает приведение в контакт КСкиназы с соединением по любому из пп.27-39 или композицией по п.40.
EA201791450A 2014-12-23 2015-12-22 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы EA032473B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462096308P 2014-12-23 2014-12-23
PCT/US2015/067359 WO2016106309A1 (en) 2014-12-23 2015-12-22 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791450A1 EA201791450A1 (ru) 2017-12-29
EA032473B1 true EA032473B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=55174712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791450A EA032473B1 (ru) 2014-12-23 2015-12-22 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9546163B2 (ru)
EP (1) EP3237407B1 (ru)
JP (1) JP6450010B2 (ru)
KR (1) KR102034202B1 (ru)
CN (1) CN107250116B (ru)
AR (1) AR103264A1 (ru)
AU (1) AU2015369690B2 (ru)
DK (1) DK3237407T3 (ru)
EA (1) EA032473B1 (ru)
ES (1) ES2805528T3 (ru)
HU (1) HUE049801T2 (ru)
IL (1) IL252986B (ru)
MX (1) MX2017008526A (ru)
MY (1) MY191736A (ru)
NZ (1) NZ733950A (ru)
PH (1) PH12017501334A1 (ru)
SG (1) SG11201705088VA (ru)
TW (1) TWI703133B (ru)
UA (1) UA118312C2 (ru)
WO (1) WO2016106309A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7087306B2 (ja) 2017-09-04 2022-06-21 三菱マテリアル株式会社 カッター
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130303492A1 (en) * 2012-03-16 2013-11-14 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
JPH072743B2 (ja) 1988-10-21 1995-01-18 富士写真フイルム株式会社 １Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ｃ〕−１，２，４−トリアゾール類およびピラゾール誘導体の製造方法
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
SK44894A3 (en) 1991-10-18 1995-04-12 Monsanto Co Trisubstituted aromatic compounds, method of their preparation and fungicidal agents
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
HRP921338B1 (en) 1992-10-02 2002-04-30 Monsanto Co Fungicides for the control of take-all disease of plants
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
DE4405207A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Bayer Ag N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
CA2193725A1 (en) 1994-06-24 1996-01-04 David Cavalla Aryl derivative compounds and uses to inhibit phosphodiesterase iv acti vity
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0885890A1 (en) 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
US5959109A (en) 1996-05-15 1999-09-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Compounds and methods for increasing endogenous levels of corticotropin-releasing factor
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
CA2219698C (en) 1996-10-31 2007-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19648576C2 (de) 1996-11-23 1999-08-12 Lohmann Therapie Syst Lts Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt
ATE233088T1 (de) 1996-12-20 2003-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US7169410B1 (en) 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
ID29852A (id) 1998-11-02 2001-10-18 Elan Corp Plc Cs Komposisi pelepasan modifikasi multi partikulasi
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
HN2000000051A (es) 1999-05-19 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos
US6472416B1 (en) 1999-08-27 2002-10-29 Abbott Laboratories Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as COX-2 inhibitors
JP2003508401A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 アボット・ラボラトリーズ Ｃｏｘ−２阻害薬として有用なスルホニルフェニルピラゾール化合物
EP1224173B1 (en) 1999-10-18 2005-10-12 The University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7393842B2 (en) 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084467B2 (en) 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
BR0108908A (pt) 2000-03-03 2002-12-24 Pfizer Prod Inc Derivados de éteres de pirazol como agentes antiinflamatórios/analgésicos
US6623756B1 (en) 2000-04-27 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Directly compressed solid dosage articles
WO2002017918A2 (en) 2000-08-30 2002-03-07 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
US6464767B1 (en) 2000-10-12 2002-10-15 Eastman Kodak Company Ink jet printing method
US6468338B1 (en) 2000-10-12 2002-10-22 Eastman Kodak Company Dye for ink jet ink
ES2265452T3 (es) 2000-12-21 2007-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa.
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
DE10108480A1 (de) 2001-02-22 2002-09-05 Bayer Ag Pyrazolylpyrimidine
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6593349B2 (en) 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
JP2002309137A (ja) 2001-04-12 2002-10-23 Fuji Photo Film Co Ltd インクジェット記録用インク組成物
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
SK287598B6 (sk) 2001-04-16 2011-03-04 Schering Corporation 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US20040097547A1 (en) 2001-04-16 2004-05-20 Taveras Arthur G. 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
ES2274035T3 (es) 2001-06-01 2007-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
MXPA03000985A (es) 2001-07-27 2004-04-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma.
CA2457922A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
BR0212950A (pt) 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
WO2003037335A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 5-heteroatom-substituted pyrazoles
DE60202662T2 (de) 2001-12-19 2006-01-05 Astrazeneca Ab NEUE FILMBESCHICHTUNG enthaltend ein Äthylacrylate/Methylmethacrylate-copolymer und Polyvinylacetat
IL162541A0 (en) 2001-12-24 2005-11-20 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US20040024085A1 (en) 2002-01-30 2004-02-05 Takahiro Ishizuka Ink composition and inkjet recording method
EP1485396A2 (en) 2002-02-28 2004-12-15 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
US20060009461A1 (en) 2002-05-23 2006-01-12 Bhatia Pramila A Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20040029887A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Bhatia Pramila A. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US20030232836A1 (en) 2002-05-23 2003-12-18 Stewart Andrew O. Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
WO2003099266A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Abbott Laboratories Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction
US6989451B2 (en) 2002-06-04 2006-01-24 Valeant Research & Development Heterocyclic compounds and uses thereof
EP1565150A1 (fr) 2002-11-20 2005-08-24 L'oreal Utilisation d'un compose pyrazolcarboxamide pour stimuler la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute
FR2847160A1 (fr) 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
US7485322B2 (en) 2002-12-24 2009-02-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Modified release pharmaceutical composition
US20060270628A1 (en) 2003-04-29 2006-11-30 Jagattaran Das Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004101531A1 (en) 2003-04-29 2004-11-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101099409B1 (ko) 2003-06-06 2011-12-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
DK1644493T3 (da) 2003-06-27 2010-09-13 Axikin Pharmaceuticals Inc Regulering af en kinase, 'reguleret i COPD kinase' (RC-kinase)
JP2007516200A (ja) 2003-07-08 2007-06-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ α７ニコチン性アセチルコリン受容体に親和性を有するスピロ［１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン誘導体
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
BRPI0508036A (pt) 2004-02-27 2007-07-17 Hoffmann La Roche derivados fundidos de pirazola
JP2007523936A (ja) 2004-02-27 2007-08-23 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ヘテロアリール縮合ピラゾロ誘導体
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1732541A4 (en) 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
US7033425B2 (en) 2004-04-15 2006-04-25 Eastman Kodak Company Ink jet ink set
US20090227648A1 (en) 2004-04-21 2009-09-10 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
ES2355923T3 (es) 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
US7399317B2 (en) 2004-08-26 2008-07-15 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7662482B2 (en) 2004-09-01 2010-02-16 Dow Global Technologies, Inc. Adhesion promoter
US7531560B2 (en) 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
CA2587427A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
BRPI0606793A8 (pt) 2005-02-04 2018-03-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
PT1853588E (pt) 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
CA2598076A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006104196A1 (ja) 2005-03-29 2006-10-05 Mitsubishi Kagaku Media Co., Ltd. 光学記録媒体、金属錯体化合物及び有機色素化合物
JP2008540335A (ja) 2005-04-27 2008-11-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピラゾリル・ピリミジン誘導体の疼痛治療における使用
CN101218229A (zh) 2005-05-05 2008-07-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 吡唑基-氨基取代的嘧啶及其在癌症治疗中的应用
CA2613607A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
ATE542814T1 (de) 2005-08-18 2012-02-15 Vertex Pharma Pyrazinkinaseinhibitoren
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
AR056763A1 (es) 2005-11-03 2007-10-24 Vertex Pharma Aminopirimidinas sustituidas con tiazol o pirazol,utiles como agentes anticancer y composiciones farmaceuticas que las contienen.
WO2007059299A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2006320580B2 (en) 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
WO2007084868A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Kalypsys, Inc. Treatment of disorders by activation of the unfolded protein response
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
GB0605691D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US20090081120A1 (en) 2006-09-01 2009-03-26 Cv Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods
WO2008028140A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 Cv Therapeutics, Inc. Methods and compositions for increasing patient tolerability during myocardial imaging methods
WO2008030448A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Phenethylamide derivatives with kinase inhibitory activity
US20090062273A1 (en) 2006-12-15 2009-03-05 Ingo Hartung 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same.
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
MX2009011208A (es) 2007-04-19 2009-10-30 Novartis Ag Derivados de acido nicotinico como moduladores del receptor de glutamato metabotropico-5.
WO2008154026A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
PT2195312E (pt) 2007-10-09 2013-02-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridina úteis como ativadores de glucocinase
EP2195330B1 (en) 2007-10-12 2013-03-13 Merck Patent GmbH Method and agent for refolding proteins
GEP20125635B (en) 2007-11-13 2012-09-10 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US20090143451A1 (en) 2007-11-14 2009-06-04 Andrews William H Compounds that increase telomerase reverse transcriptase (tert) expression and methods for using the same
CA2932121A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Newlink Genetics Corporation Ido inhibitors
ES2581386T3 (es) 2008-02-25 2016-09-05 Merck Patent Gmbh Activadores de la glucoquinasa
JP5117885B2 (ja) 2008-02-29 2013-01-16 富士フイルム株式会社 色素化合物、着色組成物、感熱転写記録用インクシート、感熱転写記録方法、カラートナー、インクジェット用インクおよびカラーフィルター
US20110003691A1 (en) 2008-03-14 2011-01-06 Basf Se Substituted Pyrazinylmethyl Sulfonamides For Use As Fungicides
JP2009235122A (ja) 2008-03-25 2009-10-15 Fujifilm Corp インク組成物、インクセット、及び画像記録方法
BRPI0910951A2 (pt) 2008-04-10 2015-07-28 Basf Se Compostos, processo para preparar os compostos, composições agroquímicas, método para combater fungos fitopatogênicos, uso dos compostos, e, semente
TW201012803A (en) 2008-06-06 2010-04-01 Organon Nv Heterocyclic derivatives
TR201903981T4 (tr) 2008-06-16 2019-04-22 Univ Ohio State Res Found Kanser tedavisi için bileşikler.
MX2010014057A (es) 2008-06-17 2011-03-21 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina.
HUE031580T2 (en) 2008-08-15 2017-07-28 Nivalis Therapeutics Inc New pyrrole inhibitors of S-nitrosoglutathion reductase as therapeutic agents
KR20110082145A (ko) 2008-10-21 2011-07-18 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
WO2010048559A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
US20110253929A1 (en) 2008-12-22 2011-10-20 Basf Se Mixtures of hydrophobic and hydrophilic ionic liquids and use thereof in liquid ring compressors
AU2010216239B2 (en) 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
ES2761295T3 (es) 2009-03-02 2020-05-19 Stemsynergy Therapeutics Inc Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer y para reducir los efectos mediados por Wnt en una célula
FR2943057B1 (fr) 2009-03-12 2011-06-03 Centre Nat Rech Scient DERIVES DE 10-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO°2,1-a!ISOINDOL-6(10bH)- ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
AU2010226826A1 (en) 2009-03-18 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
US20100240720A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Burnham Institute For Medical Research Allosteric jnk inhibitors
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011056895A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 University Of Notre Dame Du Lac Ionic liquids comprising heteraromatic anions
JP5879273B2 (ja) 2010-03-01 2016-03-08 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 癌を処置するための化合物
GB201010196D0 (en) 2010-06-17 2010-07-21 Respivert Ltd Methods
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130303492A1 (en) * 2012-03-16 2013-11-14 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN107250116A (zh) 2017-10-13
AU2015369690B2 (en) 2019-01-17
EP3237407A1 (en) 2017-11-01
US9730914B2 (en) 2017-08-15
NZ733950A (en) 2018-08-31
KR20180004702A (ko) 2018-01-12
ES2805528T3 (es) 2021-02-12
CN107250116B (zh) 2020-10-27
KR102034202B1 (ko) 2019-10-18
PH12017501334B1 (en) 2017-12-18
MY191736A (en) 2022-07-13
US20160176857A1 (en) 2016-06-23
JP2018500339A (ja) 2018-01-11
US9546163B2 (en) 2017-01-17
SG11201705088VA (en) 2017-07-28
IL252986A0 (en) 2017-08-31
HUE049801T2 (hu) 2020-10-28
TWI703133B (zh) 2020-09-01
EA201791450A1 (ru) 2017-12-29
UA118312C2 (uk) 2018-12-26
EP3237407B1 (en) 2020-04-15
WO2016106309A1 (en) 2016-06-30
US20170087131A1 (en) 2017-03-30
AR103264A1 (es) 2017-04-26
IL252986B (en) 2019-11-28
TW201629019A (zh) 2016-08-16
DK3237407T3 (da) 2020-07-20
JP6450010B2 (ja) 2019-01-09
PH12017501334A1 (en) 2017-12-18
AU2015369690A1 (en) 2017-08-10
MX2017008526A (es) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6120941B2 (ja) ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
JP6042406B2 (ja) （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物
JP5818873B2 (ja) アリールスルホンアミドｃｃｒ３アンタゴニスト
RU2539591C2 (ru) Антагонисты арилсульфонамида ccr3
EA032473B1 (ru) 3,5-диаминопиразоловые ингибиторы киназы
KR20160061322A (ko) 3,5-디아미노피라졸 키나아제 억제제의 약제학적으로 허용가능한 염
TW201414721A (zh) 同位素濃化之芳磺醯胺ｃｃｒ３拮抗劑
AU2014324132A1 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM