SK287598B6 - 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287598B6
SK287598B6 SK1288-2003A SK12882003A SK287598B6 SK 287598 B6 SK287598 B6 SK 287598B6 SK 12882003 A SK12882003 A SK 12882003A SK 287598 B6 SK287598 B6 SK 287598B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
unsubstituted
aryl
Prior art date
Application number
SK1288-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12882003A3 (sk
Inventor
Arthur G. Taveras
Cynthia J. Aki
Richard W. Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A Ferreira
Jianhua Chao
Younong Yu
John J. Baldwin
Bernd Kaiser
Ge Li
Robert J. Merritt
Kingsley H. Nelson
Laura L. Rokosz
Original Assignee
Schering Corporation
Pharmacopeia Drug Discovery, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation, Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. filed Critical Schering Corporation
Publication of SK12882003A3 publication Critical patent/SK12882003A3/sk
Publication of SK287598B6 publication Critical patent/SK287598B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Abstract

3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny všeobecného vzorca (I), ich farmaceuticky prijateľné soli a solváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu liekov na liečenie chemokínom sprostredkovaných chorôb, ako sú akútne a chronické zápalové choroby a rakovina.

Description

Vynález sa týka nových substituovaných cyklobuténdiónových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitia týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb, sprostredkovaných CXC chemokínmi.
Táto prihláška si nárokuje výhody z US predbežnej prihlášky 60/284 026, podanej dňa 16. apríla 2001.
Doterajší stav techniky
Chemokíny sú chemotaktické cytokíny, ktoré uvoľňuje veľké množstvo buniek, aby pritiahli makrofágy, T-bunky, eozinofily, bazofíly, neutrofíly a endotelové bunky k miestam zápalu a rastu tumorov. Existujú dve hlavné triedy chemokínov, CXC-chemokíny a CC-chemokíny. Zaradenie do triedy závisí od toho, či sú prvé dva cysteíny oddelené jedinou aminokyselinou (CXC-chemokíny) alebo spolu susedia (CC-chemokíny). CXC-chemokíny zahrnujú interleukín-8 (IL-8), neutrofíly aktivujúci proteín-1 (NAP-1), neutrofíly aktivujúci proteín-2 (NAP-2), GROa, GRC^, GROy, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG a PF4. CC-chemokíny zahrnujú RANTES, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-2β, monocytový chemotaktický proteín-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 a eotaxín. Je známe, že jednotlivé členy skupiny chemokínov sa viažu najmenej jedným chemokínovým receptorom, pričom CXC-chemokíny sa vo všeobecnosti viažu členmi CXCR triedy receptorov a CC-chemokíny členmi CCR triedy receptorov. Napríklad IL-8 je viazaný CXCR-1 a CXCR-2 receptormi.
Pretože CXC-chemokíny podporujú akumuláciu a aktiváciu neutrofilov, tieto chemokíny sa podieľajú na veľkom rade akútnych a chronických zápalových ochorení vrátane psoriázy a reumatoidnej artritídy. Baggiolini a ďalší, FEBS Lett. 307, 97, 1992; Miller a ďalší, Crit. Rev. Immunol. 12, 17, 1992; Oppenheim a ďalší, Annu. Fev. Immunol. 9, 617, 1991; Seitz a ďalší, J. Clin. Invest. 87. 463, 1991; Miller a ďalší, Am. Rev. Respir. Dis. 146,427, 1992; Donnely a ďalší, Lancet 341, 643, 1993.
ELRCXC-chemokíny vrátane IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 a ENA-78 (Strieter a ďalší, 1995 JBC 270, str. 27348-57), sa tiež podieľajú na vyvolávaní angiogenézy v tumoroch (rast nových krvných ciev). Predpokladá sa, že všetky tieto chemokíny vyvíjajú svoju činnosť viazaním sa na receptor CXCR2, spojený so 7 transmembránovým G-proteínom (tiež známy ako IL-8RB), zatiaľ čo IL-8 tiež viaže CXCR1 (tiež známy ako IL-8RA). Teda ich angiogénna aktivita je spôsobená ich viazaním sa na a aktiváciou CXCR2 a prípadne CXCR1 pre IL-8, exprimovaného na povrchu cievnych endotelových buniek (EC) v okolitých cievach.
Preukázalo sa, že mnohé rôzne typy tumorov produkujú ELRCXC-chemokíny a ukázalo sa, že ich produkcia súvisí s agresívnejším fenotypom (Inoue a ďalší, Clin. Cancer Res. 6, 2104-2119, 2000) a zlou prognózou (Yoneda a ďalší, J. Nat. Cancer Inst. 90. 447-454, 1998). Chemokíny sú silné chemotaktické faktory a preukázalo sa, že ELRCXC-chemokíny vyvolávajú EC chemotaxiu. Teda tieto chemokíny pravdepodobne vyvolávajú chemotaxiu endotelových buniek proti miestu ich produkcie v tumore. To môže byť kritickým krokom pri vyvolávaní angiogenézy tumorom. Inhibítory CXCR2 alebo duálne inhibítory CXCR2 a CXCR1 budú inhibovať angiogénnu aktivitu ELRCXC-chemokínov, a preto blokovať rast tumoru. Táto protitumorová aktivita bola demonštrovaná pre protilátky proti IL-8 (Arenberg a ďalší, J. Clin. Invest. 97, 2792-2802, 1996), ENA-78 (Arenberg a ďalší, J. Clin. Invest. 102, 465-472, 1998) a GROa (Haghnegahdar a ďalší, J. Leukoc. Biology 67. 53-62, 2000).
Ukázalo sa tiež, že mnohé tumorové bunky exprimujú CXCR2 a teda tumorové bunky môžu tiež stimulovať svoj vlastný rast, keď vylučujú ELRCXC chemokíny. Teda popri znižovaní angiogenézy môžu inhibítory CXCR2 priamo inhibovať rast tumorových buniek.
Preto CXC-chemokínové receptory predstavujú sľubné ciele na vývoj nových protizápalových a protitumorových látok.
Zostáva potreba zlúčenín, ktoré sú schopné modulovať aktivitu CXC-chemokínových receptorov. Napríklad podmienkam, spojeným so vzrastom produkcie IL-8 (ktorý je zodpovedný za chemotaxiu neutrofilov a podskupín T-buniek do zápalového miesta a za rast tumorov), by pomohli zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi viazania IL-8 receptora.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 3,4-disubstituované cyklobutén-l,2-dióny všeobecného vzorca (I)
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, kde
A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
R®
X=O, NH, S
n=1-5
O’*
B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde R2 je OH;
R3 je vybrané zo skupiny ktorú tvoria -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14 a -C(O)NR13OR14;
R4 je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, kyano, halogén, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO{t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
-NHC(O)R17, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl a nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, pričom substituenty na substituovaných R3 a R4 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín;
R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituovaná alebo substituovaná arylová a nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, pričom substituenty na substituovaných Ŕ5 a R6 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín;
R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituo vaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONR13R14, fluóralkylu, alkinylu, alkinylalkylu, alkenylu, alkenylalkylu a cykloalkenylu, pričom substituenty na substituovaných R7 a R8 skupinách sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a)H,
b) halogénu,
c)-CF
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -nr13r14,
g)-no
h)-CN,
i) -SO2OR13,
j) -Si(alkyl)3,
k) -Si(aryl)3,
l) -(R13)2R14Si,
m) -CO2R13,
n) -C(O)NR13R14,
o) -SO2NR13R14,
P) -SO2R13,
q) -O(C=O)R13,
r) -O(C=O)NR13R14,
s) -NR13C(O)R14, a
t) -NR13CO2R14;
R8a je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, cykloalkylu a cykloalkylalkylu;
R9 je nezávisle vybraný z 1 až 6 členov skupiny, pozostávajúcej z:
a)-R
b) halogénu,
c)-CF
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -nr13r14,
g)-no
h)-CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14,
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14,
n) -CO2R13, a
o)
R10 a R11 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t?NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NRi3OR14, -OC(O)R13 a kyano;
R12 je vodík, -OC(O)R13 alebo nesubstituovaná alebo substituovaná arylová, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová, nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylalkylová alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylalkylová skupina, pričom substituenty na substituovaných R12 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín;
R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu a nesubstituovaného alebo substituovaného fluóralkylu, alebo
R13 a R14 sa môžu vziať spolu, keď sú oba viazané na atóm dusíka, aby vytvorili nesubstituovaný alebo substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci jeden až dva heteroatómy, vybrané z kyslíka, síry a dusíka, pričom substituenty na substituovaných R13 a R14 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 H, alkylu, arylu, arylalkylu, fluóralkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogénu;
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu;
R17 je -SO2alkyl, -SO2aryl, -SO2cykloalkyl alebo -SO2heteroaryl;
R30 je alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 alebo -SO2R15;
R31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu a nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu;
pričom substituenty na substituovaných R31 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín; a t je 0, 1 alebo 2.
Tento vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I\ alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty, pričom substituenty sú určené v podstate vynálezu.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok, obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v kombinácii alebo spojení s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečenia α-chemokínom sprostredkovanej choroby u cicavca, ktorý zahrnuje podanie pacientovi, ktorý to potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Príklady chemokínom sprostredkovaných chorôb zahrnujú psoriázu, atopickú dermatitídu, astmu, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc, syndróm dychovej tiesne dospelých, artritídu, zápalové choroby čriev, Crohnovu chorobu, ulceróznu kolitídu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, mŕtvicu, srdcové a obličkové reperfúzne poškodenie, glomeruloneíntídu alebo trombózu, Alzheimerovu chorobu, reakciu medzi štepom a hostiteľom, odmietnutia aloimplantátov a maláriu.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je spôsob liečenia rakoviny, ktorý zahrnuje podanie pacientovi, ktorý to potrebuje, súčasne alebo postupne, terapeuticky účinného množstva a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a b) látky, ktorá ovplyvňuje mikrotubuly, alebo antineoplastickej látky alebo antiangiogenéznej látky alebo inhibítora VEGF receptorovej kinázy alebo protilátok proti VEGF receptoru alebo interferónu, a/alebo c) žiarenia.
V ďalších uskutočneniach sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) kombinuje s jednou z nasledujúcich antineoplastických látok: gemcitabín, paklitaxel (Taxol®), 5-fluóruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid, taxoter alebo vinkristín.
V inom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorý zahrnuje podanie, súčasne alebo postupne, účinného množstva a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a b) látky, ktorá ovplyvňuje mikrotubuly (napríklad paklitaxel).
Pokiaľ nie je uvedené ináč, nasledujúce určenia platia v celej tejto špecifikácii a nárokoch. Tieto určenia platia bez ohľadu na to, či sa príslušný výraz použije samotný alebo v kombinácii s inými výrazmi. Preto určenie „alkyl“ platí tak pre „alkyl“, ako aj pre „alkylové“ časti „alkoxy“ atď.
Ak sa ktorákoľvek premenná (napríklad aryl, R2) vyskytne viac než raz v ktorejkoľvek zložke, jej určenie pri každom výskyte je nezávislé od jej určenia pri každom ďalšom výskyte. Tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných sú povolené len vtedy, keď takéto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.
„Pacient“ zahrnuje tak človeka, ako aj iné cicavce.
„Cicavec“ znamená človeka alebo iné živočíchy. Výhodne cicavec znamená človeka.
„Alkyl“ znamená nerozvetvený alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má určený počet atómov uhlíka. Tam, kde nie je uvedený počet atómov uhlíka, predpokladá sa 1 až 20 uhlíkov. Výhodné alkylové skupiny obsahujú 1 až 12 atómov uhlíka v reťazci. Výhodnejšie alkylové skupiny obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka v reťazci.
„Alkoxy“ znamená alkyl-0 skupinu, v ktorej alkyl je, ako bol určený skôr. Neobmedzujúce príklady alkoxyskupín zahrnujú metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy a n-butoxy. Väzba na základnú skupinu je cez kyslík éteru.
„Alkenyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlíkuhlík a ktorá môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená. Tam, kde nie je uvedený počet atómov uhlíka, predpokladajú sa 2 až 20 uhlíkov. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci; a výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka v reťazci. Neobmedzujúce príklady vhodných alkenylových skupín zahrnujú etenyl, propenyl, n-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, oktenyl a decenyl.
„Alkinyl“ znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá obsahuje najmenej jednu trojitú väzbu uhlíkuhlík a ktorá môže byť nerozvetvená alebo rozvetvená. Tam, kde nie je uvedený počet atómov uhlíka, predpokladajú sa 2 až 15 uhlíkov. Výhodné alkinylové skupiny majú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci; a výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka v reťazci. Neobmedzujúce príklady vhodných alkinylových skupín zahrnujú etinyl, propinyl, 2-butinyl, 3-metylbutinyl, n-pentinyl a decinyl.
„Aryl“ znamená aromatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, ktorý zahrnuje asi 6 až asi 14 atómov uhlíka, výhodne asi 6 až asi 10 atómov uhlíka. Neobmedzujúce príklady vhodných arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl a podobne.
„Arylalkyl“ znamená arylalkylová skupinu, v ktorej arylová a alkylová skupina sú určené skôr. Neobmedzujúce príklady vhodných arylalkylových skupín zahrnujú benzyl, fenetyl a nafitalenylmetyl. Väzba na základnú skupinu je cez alkylovú skupinu.
„Cykloalkyl“ znamená nearomatický kruhový systém, ktorý má 3 až 10 atómov uhlíka a jeden až tri kruhy, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka. Výhodné cykloalkylová kruhy obsahujú 5 až 7 atómov kruhu. Neobmedzujúce príklady cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl, adamantyl a podobne.
„Cykloalkylalkyľ znamená cykloalkylovú skupinu, viazanú na základnú skupinu cez alkylovú skupinu. Neobmedzujúce príklady zahrnujú cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl a podobne.
„Cykloalkenyl“ znamená nearomatický mono- alebo multicyklický kruhový systém, zahrnujúci 3 až 10 atómov uhlíka, výhodne 5 až 10 atómov uhlíka, ktorý obsahuje najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík. Výhodné cykloalkenylové kruhy obsahujú 5 až 7 atómov kruhu. Neobmedzujúce príklady cykloalkenylových skupín zahrnujú cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, norbomenyl a podobne.
„Halo“ znamená fluór-, chlór-, bróm- alebo jódskupiny. Výhodné sú fluór-, chlór- alebo bróm-, výhodnejšie sú fluór a chlórskupiny.
„Halogén“ znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné sú fluór, chlór alebo bróm a výhodnejšie sú fluór a chlór.
„Haloalkyl“ znamená alkylovú skupinu, ako je určená, pričom jeden alebo viac atómov vodíka na alkyle je nahradených haloskupinou, určenou skôr.
„Heterocyklyl“ alebo „heterocyklus“ znamená nearomatický nasýtený monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, zahrnujúci 3 až 10 atómov kruhu, výhodne 5 až 10 atómov kruhu, v ktorom jeden alebo viac atómov v kruhovom systéme je prvok iný než uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo síra, samotný alebo v kombinácii. V kruhovom systéme nie sú prítomné žiadne susediace atómy kyslíka a/alebo síry. Výhodné heterocyklyly obsahujú 5 až 6 atómov kruhu. Predpona aza, oxa alebo tia pred heterocyklylovým koreňom slova znamená, že ako atóm kruhu je prítomný najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry.
Atóm dusíka alebo síry heterocyklylu môže byť voliteľne oxidovaný na príslušný N-oxid, S-oxid alebo S,S-dioxid. Neobmedzujúce príklady vhodných monocyklických heterocyklylových kruhov zahrnujú piperidyl, pyrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydrotiopyranyl a podobne.
Výraz „heterocyklická kyslá funkčná skupina“ má zahrnovať skupiny, ako je pyrol, imidazol, triazol, tetrazol a podobne.
„Heteroaryl“ znamená aromatický monocyklický alebo multicyklický kruhový systém, obsahujúci 5 až 14 atómov kruhu, výhodne 5 až 10 atómov kruhu, v ktorom jeden alebo viac atómov kruhu je prvok iný než uhlík, napríklad dusík, kyslík alebo sira, samotný alebo v kombinácii. Výhodné heteroaryly obsahujú 5 až 6 atómov kruhu. Predpona aza, oxa alebo tia pred heteroarylovým koreňom slova znamená, že ako atóm kruhu je prítomný najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Atóm dusíka heteroarylu sa môže voliteľne oxidovať na zodpovedajúci N-oxid. Neobmedzujúce príklady vhodných heteroarylov zahrnujú pyridyl, pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyrimidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrolyl, triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, imidazo[2,l-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinolinyl, imidazolyl, tienopyridyl, chinazolinyl, tienopyrimidyl, pyrolopyridyl, imidazopyridyl, izochinolinyl, benzoazaindolyl, 1,2,4-triazinyl, benzotiazolyl a podobne.
„Heteroarylalkyl“ znamená heteroarylalkylovú skupinu, kde väzba na základnú skupinu je cez alkylovú skupinu.
N-oxidy sa môžu tvoriť na terciámom dusíku, prítomnom v R substituente, alebo na =N- v substituente heteroarylového kruhu a sú zahrnuté medzi zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Výraz „prekurzor“, ako sa tu používa, znamená zlúčeniny, ktoré sa rýchlo transformujú in vivo na základnú zlúčeninu uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Dôkladnú diskusiu podávajú T. Higuchi a V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, zv, 14 série A.C.S. Symposium Šerieš, a Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association a Pergamon Press 1987, ktoré práce sú sem obe zahrnuté odkazom.
Ako sa tu používa, výraz „prostriedok“ má zahrnovať výrobok, ktorý obsahuje špecifikované prísady v špecifikovaných množstvách, ako aj akýkoľvek výrobok, ktorý vyplýva priamo alebo nepriamo z kombinácie špecifikovaných prísad v špecifikovaných množstvách. Ďalej, „Bn“ znamená benzyl.
R13 a R14, keď sa vezmú spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané v skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13OR14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, výhodne tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný, 3- až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy, z ktorých každý je nezávisle vybraný z O, S alebo NR18, pričom R18 je vybraný z H, alkylu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NRI9R20, pričom R19 a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a každý je nezávisle vybraný z alkylu, arylu a heteroarylu, pričom substituenty na substituovanej cyklizovanej R13 a R14 skupine sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 3 členov skupiny, ktorú tvoria alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NRI5R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogén, pričom R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu.
Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I)
A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a kde
R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONR13R14, fluóralkylu, alkinylu, alkenylu a cykloalkenylu, pričom uvedené substituenty na uvedených R7 a R8 substituovaných skupinách sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a) kyano,
b) -CO2R13,
c) -C(O)NR13R14,
d) -SO2NR13R14,
e) -NO2,
f) -cf3,
g) -OR'3,
h) -nr13r14,
i) -O(C=O)R13,
j) -O(C=O)NR13R14, a
k) halogénu; a
B je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z:
kde R2 až R6 a R10 až R14 sú určené skôr.
Výhodnejšie,
R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z H, alkylu, fluóralkylu, ako je -CF3 a
-CF2CH3; cykloalkylu a cykloalkylalkylu, ako je napríklad metyl, etyl, terc-butyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl a cyklohexyl, a
R9 je rovnaké alebo rozdielne a sú to 1 až 3 skupiny, vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z H, halogénu, alkylu, cykloalkylu, -CF3, kyano, -OCH3 a -NO2;
B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde
R2 je OH;
R3 je -C(O)NR13R14;
R4 je H, -NO2, kyano, -CH3, halogén alebo -CF3;
R5 je H, -CF3, -NO2, halogén alebo kyano;
R6 je H, alkyl alebo -CF3;
R10 a R11 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -SH, -SOŕt)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R , -COR13, -OR13 a kyano;
R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z metylu, etylu a izopropylu; alebo
R13 a R14, keď sa vezmú spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané v skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, výhodne tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný, 3- až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm, vybraný z O, S alebo NR18, pričom R18 je vybraný z H, alkylu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R20, pričom R19 a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a každý je nezávisle vybraný z alkylu, arylu a heteroarylu, pričom substituenty na substituovanej cyklizovanej R13 a R14 skupine sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 3 členov skupiny, ktorú tvoria alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogén, pričom R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu.
Ešte výhodnejšie
A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde
R7 je H, fluóralkyl, alkyl alebo cykloalkyl;
R8 je H, alkyl, -CF2CH3 alebo -CF3;
R9 je H, F, Cl, Br, alkyl alebo -CF3.
Ešte ďalej výhodnejšie,
A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde
R7 je H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl alebo ierc-butyl; R8 je H;
R9 je H, F, Cl, Br, alkyl alebo -CF3 a
B je: R5
R4·^ Är R- r3--<s>
R3^ R2 ' alebo x Z
kde
R2 je OH;
R3 je -C(O)NR13R14;
R4 je H, -NO2, kyano, -CH3 alebo -CF3;
R5 je H, -CF3, -NO2j halogén alebo kyano; a
R6 je H, alkyl alebo -CF3;
R11 je H, halogén alebo alkyl; a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z metylu, etylu a izopropylu; alebo
R13 a R14, keď sa vezmú spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané v skupinách -NRI3R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NRI3C(O)NRI3R14, -SOtNRl3R14, -NHSO2NRI3R14, výhodne tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 3- až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm, vybraný z O, S alebo NR18, pričom R18 je vybraný z H, alkylu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR'9R20, pričom R19 a R20 sú rovnaké alebo rozdielne a každý je nezávisle vybraný z alkylu, arylu a heteroarylu, pričom substituenty na substituovanej cyklizovanej R13 a R14 skupine sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 3 členov skupiny, ktorú tvoria alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 a halogén, a pričom R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu.
Ešte stále výhodnejšie
A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde
R2 je OH;
R3 je-C(O)NR13R14;
R4 je H, -NO2, -CF3, -CH3 alebo kyano;
R5 je H, halogén, -NO2, kyano alebo -CF3;
R6 je H, -CF3 alebo alkyl;
R7 je H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl alebo Zerc-butyl;
R8 je H;
R9 je H, F, Cl, Br, alkyl alebo -CF3;
R11 je H, halogén alebo alkyl; a
R13 a R14 sú nezávisle metyl alebo etyl.
Najvýhodnejšie,
A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
aBje
kde
R2 je-OH;
R3 je -CONR13R14;
R4 je H, -CH3 alebo -CF3;
R5 je H alebo kyano;
R6 je H, -CH3 alebo -CF3;
R11 je H, a
R13 a R14 sú metyl.
Reprezentatívne uskutočnenia tohto vynálezu sú opísané ďalej. Tieto uskutočnenia sme očíslovali na účely odkazovania na ne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uskutočnenie č. 1 sa zameriava na už opísané spôsoby liečenia s použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I), s výhradou, že použitými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IA)
(IA) a ich farmaceutický prijateľné soli (napríklad sodná alebo vápenatá soľ) a solváty, kde: A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
1)
R7 R8
» , »
R7
R7 R®
//
2)
pričom uvedené kruhy uvedených A skupín sú substituované 1 až 6 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R9 skupín;
3)
kde jeden alebo oba z uvedených kruhov uvedených A skupín sú substituované 1 až 6 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R9 skupín;
4)
R7 R®
kde uvedené fenylové kruhy uvedených A skupín sú substituované 1 až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R9 skupín; a
5)
n je 0 až 6; p je 1 až 5; X je O, NH alebo S; Zje 1 až 3;
R2 je-OH;
R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria -C(0)NHR17, -C(O)NR13R14 a -C(O)NR13OR14;
R4 je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, kyano, halogén, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl,
pričom na uvedenej substituovanej arylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín; a na uvedenej substituovanej heteroarylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituovaná alebo substituovaná arylová a nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, pričom na uvedenej substituovanej arylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín; a na uvedenej substituovanej heteroarylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R7 a R8 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONR13R14, alkinylu, alkenylu a cykloalkenylu; a pričom na uvedených substituovaných R7 a R8 skupinách je jeden alebo viac (napríklad 1 až 6) substituentov, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:
a) halogén,
b)-CF
c) -COR13,
d) -OR13,
e) -NR13R14,
f)-NO
g)-CN,
h) -SO2OR13,
i) -Si(alkyl)3, pričom každý alkyl je vybraný nezávisle,
j) -Si(aryl)3, pričom každý aryl je vybraný nezávisle,
k) -(Rl3)2R14Si, pričom každý R13 je vybraný nezávisle,
l) -CO2R13,
m) -C(O)NR13R14,
n) -SO2NR13R14,
o) -SO2R13,
p) -OC(O)R13,
q) -OC(O)NR13R14,
r) -NR13C(O)R14, a
s) -NRI3CO2R14;
(fluóralkyl je jedným neobmedzujúcim príkladom alkylovej skupiny, ktorá je substituovaná halogénom);
R8a je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, cykloalkylu a cykloalkylalkylu;
každý R9 je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z:
a)-R
b) halogénu,
c)-CF
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g)-NO
h)-CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14,
k) -NR13COR14,
l) -conr13r14,
m) -NR13CO2R14,
n) -CO2R13,
o)
p) alkylu, substituovaného jednou alebo viacerými (napríklad jednou) -OH skupinami (napríklad -(CH2)qOH, kde q je 1 až 6, obyčajne 1 až 2, a výhodne 1),
q) alkylu, substituovaného jednou alebo viacerými (napríklad jednou) -NR13R14 skupinami (napríklad -(CH2)qNR13R14, kde q je 1 až 6, obyčajne 1 až 2, a výhodne 1), a
r) -N(R13)SO2R14 (napríklad R13 je H a R14 je alkyl, ako je metyl);
každý R10 a R11 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl (napríklad C| až C6, ako je metyl), halogén, -CF3, -OCF3, -NRI3R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 a kyano;
R12 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, -OC(O)R13, nesubstituovaná alebo substituovaná arylová, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová, nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylalkylová a nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylalkylová skupina, pričom na substituovaných R12 skupinách je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R13 a R14 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heterocyklu, nesubstituovaného alebo substituovaného fluóralkylu a nesubstituovaného alebo substituovaného heterocykloalkylalkylu (kde „heterocykloalkyl“ znamená heterocyklus); pričom na uvedených substituovaných R13 a R14 skupinách je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria: alkyl, -CF3, -OH, alkoxy, aryl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNRI5R16, -C(O)R15, -SO2R15 za predpokladu, že R15 nie je H, halogén a -NHC(O)NR15R16; alebo
R13 a R14, keď sa vezmú spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané v skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13OR14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený heterocyklický kruh (výhodne 3- až 7-členný heterocyklický kruh), pričom uvedený kruh voliteľne obsahuje jeden ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z O, S a NR18; pričom na substituovaných cyklizovaných R13 a R14 skupinách sú 1 až 3 substituenty (t. j. sú tam 1 až 3 substituenty na kruhu, vytvorenom, keď sa R13 a R14 vezmú spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané) a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 za predpokladu, že R15 nie je H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halogén a heterocykloalkenylová skupina (t. j. heterocyklická skupina, ktorá má najmenej jednu a výhodne jednu dvojitú väzbu v kruhu), napríklad
každý R15 a R16 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu;
R17 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z -SO2alkylu, -SO2arylu, -SO2cykloalkylu alebo -S02heteroarylu;
R18 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z H, alkylu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR,9R20;
pričom každý R19 a R20 je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z alkylu, arylu a heteroarylu;
R30 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 alebo -SO2R15 za predpoldadu, že R15 nie je H;
každý R31 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu a nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu; pričom na uvedených substituovaných R3' skupinách je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R40 je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z H, alkylu a cykloalkylu; a t je 0, 1 alebo 2.
V uskutočnení č. 1 sa použije najmenej jedna (napríklad 1 až 3 a obyčajne jedna) zlúčenina všeobecného vzorca (IA).
Uskutočnenie č. 2 sa zameriava na použitie najmenej jednej (napríklad 1 až 3 a obyčajne 1) zlúčeniny všeobecného vzorca (IA) na výrobu lieku na liečenie chorôb, opísaných v spôsoboch liečenia pri použití zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Uskutočnenie č. 3 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z:
1)
kde R3 je -C(O)NR13R14;
a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (LA); 2)
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA); 3)
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA);
5)
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA); 6)
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA); a
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (LA).
Uskutočnenie č. 4 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R5
kde R3 -C(O)NR13R14, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA). Uskutočnenie č. 5 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R3 je -C(O)NR13R14 a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 6 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R3 je -C(O)NR13R14, R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 7 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (LA), kde B je
R2 je -OH, R3 je -C(O)NRI3R14, R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 10 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2, R13 a R14 boli určené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (LA), a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 11 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 je -OH, R13 a R14 boli určené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA), a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 12 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 bol určený pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (LA), R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny, a všetky ostatné substituenty boli určené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 13 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 je -OH, R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny, a všetky ostatné substituenty boli určené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 16 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v uskutočneniach č. 6, 7, 10 a 11 s výnimkou toho, že R13 a R14 sú každý metyl, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 17 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z:
Uskutočnenie č. 18 tohto vynálezu sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 19 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R11 je H, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA). Uskutočnenie č. 20 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 je -OH, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 21 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R3 je -C(O)NR13R14, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA). Uskutočnenie č. 23 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 25 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14, R10 11 je H, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (LA).
Uskutočnenie č. 27 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
R2 je -OH, R3 je -C(O)NR13R14, R11 je H, a R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z alky15 lu, nesubstituovaného heteroarylu a substituovaného heteroarylu, a všetky ostatné substituenty boli určené pre vzorec (I) alebo (IA). Vo všeobecnosti je jeden z R13 alebo R14 alkyl (napríklad metyl). Príkladom substituovanej heteroarylovej skupiny je
Uskutočnenie č. 29 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je
a všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 30 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je, ako bolo určené vo všetkých uvedených výhodných opisoch pre A vo vzorci (I), alebo A je, ako bolo opísané pre vzorec (IA).
Uskutočnenie č. 31 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je:
R7 R8
pričom furánový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je opísané v určení A pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA), a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA).
Uskutočnenie č. 32 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je:
R7 R®
pričom furánový kruh je substituovaný, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 33 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je:
R7 R8
pričom furánový kruh je substituovaný najmenej jednou (napríklad 1 až 3, alebo 1 až 2) alkylovými skupinami, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 34 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, A je:
pričom furánový kruh je substituovaný jednou alkylovou skupinou, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 35 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je:
pričom furánový kruh je substituovaný jednou Ct až C3 alkylovou skupinou (napríklad metyl alebo izopropyl), a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I) alebo (IA).
Uskutočnenie č. 36 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je:
R7 R® ako bolo určené v ľubovoľnom z uskutočnení č. 31 až 35 s výnimkou toho, že R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z H a alkylu.
Uskutočnenie č. 37 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je, ako je opísané v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 29, a A je:
ako bolo určené v ľubovoľnom z uskutočnení č. 31 až 35 s výnimkou toho, že R7 je H a R8 je alkyl (napríklad etyl alebo terc-butyl).
Uskutočnenie č. 38 sa zameriava na ľubovoľné z uskutočnení č. 3 až 37, pričom zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) je farmaceutický prijateľná soľ.
Uskutočnenie č. 39 sa zameriava na ľubovoľné z uskutočnení č. 3 až 37, pričom zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) je sodná soľ.
Uskutočnenie č. 40 sa zameriava na ľubovoľné z uskutočnení č. 3 až 37, pričom zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) je vápenatá soľ.
Uskutočnenie č. 41 sa zameriava na farmaceutický prijateľnú soľ ľubovoľnej z reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Uskutočnenie č. 42 sa zameriava na sodnú soľ ľubovoľnej z reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Uskutočnenie č. 43 sa zameriava na vápenatú soľ ľubovoľnej z reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Uskutočnenie č. 44 sa zameriava na farmaceutický prostriedok, zahrnujúci najmenej jednu (napríklad 1 až 3, obyčajne 1) zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), ako bola opísaná v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 43, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Uskutočnenie č. 45 sa zameriava na spôsob liečenia ktorejkoľvek z opísaných chorôb, zahrnujúci podanie pacientovi, ktorý potrebuje také liečenie, účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ako bola opísaná v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 43. Chorobami, na ktoré odkazujeme v tomto uskutočnení, sú tie, ktoré sú opísané v spôsoboch liečenia s použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Uskutočnenie č. 46 sa zameriava na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ako bola opísaná v ľubovoľnom z uskutočnení č. 3 až 43, na výrobu lieku na liečenie ľubovoľnej z opísaných chorôb. Chorobami, na ktoré odkazujeme v tomto uskutočnení, sú tie, ktoré sú opísané v spôsoboch liečenia s použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Reprezentatívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú, ale neobmedzujú sa na:
X.#'*'
SK 287598 Β6
Výhodnejšia skupina zlúčenín zahrnuje:
Najvýhodnejšia skupina zlúčenín zahrnuje:
Určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať v rôznych stereoizomémych formách (napríklad enantioméry, diastereoizoméry a atropizoméry). Vynález zahrnuje všetky takéto stereoizoméry tak v čistej forme, ako aj v zmesiach vrátane racemických zmesí. Izoméry sa dajú pripraviť s použitím bežných metód.
Určité zlúčeniny budú svojou povahou kyslé, napríklad tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú alebo fenolovú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady takých solí môžu zahrnovať sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a strieborné soli. Tiež sa predpokladajú soli, vytvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako sú amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamŕn a podobne.
Niektoré zásadité zlúčeniny tiež tvoria farmaceutický prijateľné soli, napríklad adičné soli kyselín. Napríklad pyridodusíkové atómy môžu tvoriť soli so silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré majú zásadité substituenty, ako sú aminoskupiny, tiež tvoria soli so slabšími kyselinami. Príkladmi vhodných kyselín na vytváranie solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxálová, malónová, salicylová, jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe. Soli sa pripravia privedením formy voľnej zásady do styku s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, aby sa vytvorila soľ bežným spôsobom. Formy voľnej zásady sa môžu regenerovať pôsobením na soľ vhodným zriedeným vodným roztokom zásady, ako je zriedený vodný roztok NaOH, uhličitanu draselného, amoniaku a hydrogenuhličitanu sodného. Formy voľnej zásady sa do istej miery líšia od svojich príslušných soľných foriem v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale soli kyselín a zásad sú ináč na účely tohto vynálezu ekvivalentné svojim formám voľnej zásady.
Predpokladá sa, že všetky takéto soli kyselín a zásad majú byť farmaceutický prijateľnými soľami v rámci tohto vynálezu a všetky soli kyselín a zásad sa považujú na účely tohto vynálezu za ekvivalentné voľným formám zodpovedajúcich zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA) môžu existovať v nesolvatovaných alebo solvatovaných formách, vrátane hydratovaných foriem. Vo všeobecnosti sú solvatované formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne, na účely tohto vynálezu ekvivalentné nesolvatovaným formám.
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (LA) kombinuje s jedným z nasledujúcich antineoplastických činidiel: gemcitabín, paklitaxel (Taxol®), 5-fluóruracil (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid alebo vinkristín.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob liečenia rakoviny, zahrnujúci podanie, súčasne alebo postupne, účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo (LA) a činidla, ovplyvňujúceho mikrotubuly, napríklad paklitaxelu.
Na prípravu farmaceutických prípravkov zo zlúčenín, ktoré opisuje tento vynález, môžu byť inertné, farmaceutický prijateľné nosiče buď tuhé alebo kvapalné. Prípravky v tuhej forme zahrnujú prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, oblátky a čapíky. Prášky a tablety môžu obsahovať od asi 5 do asi 95 percent aktívnej prísady. Vhodné tuhé nosiče sú v doterajšom stave techniky známe, napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, oblátky a kapsuly sa môžu použiť ako tuhé dávkové formy, vhodné na orálne podávanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby rôznych prostriedkov možno nájsť v A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vyd., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1990.
Prípravky v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky na parenterálnu injekciu alebo pridanie sladidiel a opacitných činidiel do orálnych roztokov, suspenzií a emulzií. Prípravky v kvapalnej forme môžu tiež zahrnovať roztoky na intranazálne podanie.
Aerosólové prípravky, vhodné na inhaláciu, môžu zahrnovať roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je inertný stlačený plyn, napríklad dusík.
Tiež sú sem zahrnuté prípravky v tuhej forme, ktoré sú určené na konverziu, krátko pred použitím, na prípravky v kvapalnej forme buď na orálne alebo na parenterálne podanie. Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť tiež podávateľné transdermálne. Transdermálny prípravok môže mať formu krémov, mliek, aerosólov a/alebo emulzií a môže byť súčasťou transdermálnej náplaste matricového alebo rezervoárového typu, ako je na tento účel bežné v doterajšom stave techniky.
Zlúčenina sa výhodne podá orálne.
Farmaceutický prípravok j e výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V takej forme je prípravok podrozdelený na jednotkové dávky vhodnej veľkosti, ktoré obsahujú príslušné množstvá aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného účelu.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa môže meniť alebo byť nastavené od asi 0,01 mg do asi 1000 mg, výhodne od asi 0,01 mg do asi 750 mg, výhodnejšie od asi 0,01 mg do asi 500 mg, a najvýhodnejšie od asi 0,01 mg do asi 250 mg podľa konkrétnej aplikácie.
Aktuálna použitá dávka sa môže meniť v závislosti od potrieb pacienta a od závažnosti stavu, ktorý sa lieči. Stanovenie správneho dávkového režimu pre konkrétnu situáciu je v kompetencii ošetrujúceho lekára. Podľa potreby sa celková dávka môže rozdeliť a podať v častiach počas dňa.
Množstvo a častosť podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa bude regulovať podľa posúdenia ošetrujúceho lekára, ktorý zváži také faktory, ako je vek, stav a veľkosť pacienta, ako aj závažnosť symptómov, ktoré sa liečia. Typický odporúčaný denný dávkový režim na orálne podávanie môže byť v rozsahu od asi 0,04 mg/deň do asi 4000 mg/deň vo dvoch až štyroch delených dávkach.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečenia rakoviny, zahrnujúci podanie pacientovi, ktorý to potrebuje, súčasne alebo postupne, terapeuticky účinného množstva a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a b) antineoplastického činidla, činidla, ktoré ovplyvňuje mikrotubuly, alebo antiangiogenézneho činidla.
Triedy zlúčenín, ktoré sa dajú použiť ako chemoterapeutické činidlo (antineoplastické činidlo), zahrnujú: alkylačné činidlá, antimetabolity, prírodné produkty a ich deriváty, hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov) a syntetické látky. Príklady zlúčenín, ktoré patria do týchto tried, sú uvedené ďalej.
Alkylačné činidlá (vrátane dusíkatých yperitov, etylénimínových derivátov, alkylsulfonátov, nitrozomočovín a triazénov): uracilový ypetrit, chlórmetín, cyklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melfalan, chlorambucil, pipobroman, trietylénmelamín, trietyléntiofosforamín, busulfán, karmustín, lomustín, streptozocín, dakarbazín a temozolomid.
Antimetabolity (vrátane antagonistov kyseliny listovej, pyrimidínových analógov, purínových analógov a adenozíndeaminázových inhibítorov): metotrexát, 5-fluóruracil, floxuridín, cytarabín, 6-merkaptopurín, 6-tioguanin, fludarabínfosfát, pentostatín a gemcitabín.
Prírodné produkty a ich deriváty (vrátane vinea alkaloidov, protirakovinových antibiotík, enzýmov, lymfokínov a epipodofylotoxínov): vinblastín, vinkristín, vindezín, bleomycín, daktinomycín, daunorubicín, doxorubicín, epirubicín, idarubicín, paklitaxel (paklitaxel je komerčne dostupný ako Taxol® a je podrobnejšie opísaný ďalej v podkapitole s názvom „Činidlá, ktoré ovplyvňujú mikrotubuly“), mitramycín, deoxykoformycín, mitomycín-C, L-asparagináza, interferóny (najmä IFN-a), etopozid a tenipozid.
Hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov): 17a-etinylestradiol, dietylstilbestrol, testosterón, prednizón, fluoxymesterón, dromostanolónpropionát, testolaktón, megestrolacetát, tamoxifén, metylprednizolón, metyltestosterón, prednizolón, triamcinolón, chlórtrianizén, hydroxyprogesterón, aminoglutetimid, estramustín, medroxyprogesterónacetát, leuprolid, flutamid, toremifén, zoladex.
Syntetické látky (vrátane anorganických komplexov, ako sú koordinačné komplexy platiny): cisplatina, karboplatina, hydroxymočovina, amsakrín, prokarbazín, mitotan, mitoxantrón, levamizol a hexametylmelamín.
Spôsoby bezpečného a účinného podávania väčšiny týchto chemoterapeutických činidiel sú odborníkom v tejto oblasti známe. Okrem toho je ich podávanie opísané v štandardnej literatúre. Napríklad podávanie mnohých chemoterapeutických činidiel je opísané vo „Physician's Desk Reference“ (PDR), napríklad vydanie 2002 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); opis ktorej je sem zahrnutý odkazom.
Ako sa tu používa, činidlo, ktoré ovplyvňuje mikrotubuly, je zlúčenina, ktorá zasahuje do bunkovej mitózy, t. j. má antimitotický účinok, tým, že ovplyvňuje tvorbu a/alebo pôsobenie mikrotubulov. Takými činidlami môžu byť napríklad činidlá, ktoré stabilizujú mikrotubuly, alebo činidlá, ktoré prerušujú tvorbu mikrotubulov.
Činidlá, ktoré ovplyvňujú mikrotubuly, užitočné v tomto vynáleze, sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a zahrnujú, ale neobmedzujú sa na alokolchicín (NSC 406042), halichondrín B (NSC 609395), kolchicín (NSC 757), kolchicínové deriváty (napríklad NSC 33410), dolastatín 10 (NSC 376128), maytanzín (NSC 153858), rizoxín (NSC 332598), paklitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty Taxol®-u (napríklad NSC 608832), tiokolchicín (NSC 361792), tritylcysteín (NSC 83265), sulfát vinblastínu (NSC 49842), sulfát vinkristínu (NSC 67574), epotilón A, epotilón a diskodermolid (pozri Service, Science 274, 2009, 1996), estramustín, nokodazol, MAP4 a podobne. Príklady takých činidiel sú tiež opísané vo vedeckej a patentovej literatúre, pozri napríklad Bulinski, J. Celí. Sci. 110. 3055-3064, 1997; Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 10560-10564, 1997; Muhlradt, Cancer Res. 57. 3344-3346, 1997; Nicolaou, Náture 387. 268-272, 1997; Vasquez, Mol. Biol. Celí. 8, 973-985, 1997; Panda, J. Biol. Chem. 271. 29807-29812, 1996.
Zvlášť výhodnými činidlami sú zlúčeniny s aktivitou, podobnou paklitaxelu. Tieto zahrnujú, ale neobmedzujú sa na paklitaxel a deriváty paklitaxelu (paklitaxelu podobné zlúčeniny) a analógy. Paklitaxel a jeho deriváty sú dostupné komerčne. Okrem toho sú spôsoby výroby paklitaxelu a derivátov paklitaxelu a analógov dobre známe odborníkom v tejto oblasti (pozri napríklad US patenty č. 5 569 729; 5 565 478; 5 530 020; 5 527 924; 5 508 447; 5 489 589; 5 488 116; 5 484 809; 5 478 854; 5 478 736; 5 475 120; 5 468 769; 5 461 169; 5 440 057; 5 422 364; 5 411 984; 5 405 972; a 5 296 506).
Konkrétnejšie sa výraz „paklitaxel“, ako sa tu používa, týka liečiva, komerčne dostupného ako Taxol® (NSC číslo 125973). Taxol® inhibuje replikáciu eukaryotických buniek zvýšením polymerizácie tubulínových skupín na stabilné zväzky mikrotubulov, ktoré nie sú schopné reorganizovať sa na príslušné štruktúry pre mitózu. Z mnohých dostupných chemoterapeutických liečiv vyvolal záujem paklitaxel kvôli svojej účinnosti v klinických pokusoch proti tumorom, odolným proti liečivám vrátane tumorov vaječníkov a mliečnych žliaz (Hawkins, Oncology 6, 17-23, 1992; Horwitz, Trends Pharmacol. Sci. 13. 134-146, 1992; Rowinsky, J. Natl. Canc. Inst. 82, 1247-1259, 1990).
Ďalšie činidlá, ovplyvňujúce mikrotubuly, možno zistiť s použitím jedného z mnohých takých testov, známych v doterajšom stave techniky, napríklad poloautomatického testu, ktorý meria aktivitu paklitaxelových analógov na polymerizáciu tubulínu, v kombinácii s bunkovým testom na meranie schopnosti týchto buniek blokovať bunky v mitóze (pozri Lopes, Cancer Chemother. Pharmacol. 41, 37-47, 1997).
Vo všeobecnosti sa aktivita testovanej zlúčeniny určí privedením bunky do styku s touto zlúčeninou a zistením, či sa bunkový cyklus prerušil alebo nie, konkrétne inhibíciou mitotického deja. Takáto inhibícia môže byť sprostredkovaná prerušením mitotického mechanizmu, napríklad prerušením tvorby normálnej skrutkovice. Bunky, v ktorých sa prerušila mitóza, sa môžu vyznačovať zmenenou morfológiou (napríklad zhustenie mikrotubulov, zvýšený počet chromozómov atď.).
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny s možnou aktivitou na polymerizáciu tubulínu testujú in vitro. Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny testujú proti kultivovaným WR21 bunkám (odvodeným z línie 69-2 wap-ras myší) na inhibiciu proliferácie a/alebo na zmenenú bunkovú morfológiu, najmä na kompaktáciu mikrotubulov. In vivo skríning pozitívne testovaných zlúčenín sa dá uskutočniť s použitím holých myší s WR21 tumorovými bunkami. Podrobné postupy pre túto testovaciu metódu opísal Porter, Lab. Anim. Sci. 45(2). 145-150,1995.
Odborníkom v tejto oblasti sú dobre známe ďalšie metódy testovania zlúčenín na požadovanú aktivitu.
Takéto testy typicky zahrnujú testy na inhibíciu zhromažďovania sa alebo rozchádzania sa mikrotubulov.
Testy na zhromažďovanie sa mikrotubulov sú opísané napríklad v práci Gaskin a ďalší, J. Molec. Biol. 89,
737-758, 1974. US patent č. 5 569 720 tiež poskytuje in vitro a in vivo testy pre zlúčeniny s paklitaxelu podobnou aktivitou.
Spôsoby bezpečného a účinného podávania uvedených činidiel, ktoré ovplyvňujú mikrotubuly, sú odborníkom v tejto oblasti známe. Okrem toho je ich podávame opísané v štandardnej literatúre. Napríklad, podávanie mnohých chemoterapeutických činidiel je opísané vo „Physician's Desk Reference“ (PDR), napríklad vydanie 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); ktorej opis je sem zahrnutý odkazom.
Množstvo a častosť podávania zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a chemoterapeutických činidiel a/alebo radiačnej terapie sa bude regulovať podľa rozhodnutia ošetrujúceho klinika (lekára), ktorý zváži také faktory, ako je vek, stav a veľkosť pacienta, ako aj závažnosť choroby, ktorá sa lieči. Dávkovým režimom pre zlúčeninu I alebo IA môže byť orálne podávame od 10 mg do 2000 mg/deň, výhodne 10 až 1000 mg/deň, výhodnejšie 50 až 600 mg/deň, vo dvoch až štyroch (výhodne dvoch) delených dávkach, na zablokovanie rastu tumoru. Môže sa tiež použiť prerušovaná terapia (napríklad jeden týždeň z troch týždňov alebo tri zo štyroch týždňov).
Chemoterapeutické činidlo a/alebo radiačná terapia sa môžu podávať podľa terapeutických postupov, dobre známych v doterajšom stave techniky. Odborníkom v tejto oblasti bude zrejmé, že podávame chemoterapeutického činidla a/alebo radiačnej terapie sa môže meniť v závislosti od choroby, ktorá sa lieči, a od známych účinkov chemoterapeutického činidla a/alebo radiačnej terapie na túto chorobu. Tiež, v súlade so znalosťami skúseného klinika, sa terapeutické postupy (napríklad dávkové množstvá a časy podania) môžu meniť so zreteľom na pozorované účinky podaných terapeutických činidiel (t. j. antineoplastického činidla alebo ožiarenia) na pacienta, a so zreteľom na pozorované odpovede choroby na podané terapeutické činidlá.
V spôsoboch podľa tohto vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) podáva súčasne alebo postupne s chemoterapeutickým činidlom a/alebo ožiarením. Nie je teda nevyhnutné, aby sa napríklad chemoterapeutické činidlo a zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) alebo ožiarenie a zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) podávali súčasne alebo v podstate súčasne. Výhody súčasného alebo v podstate súčasného podania zváži skúsený kliník.
Tiež sa vo všeobecnosti zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a chemoterapeutické činidlo nemusia podávať v tom istom farmaceutickom prostriedku a môže sa stať, že v dôsledku rôznych fyzikálnych a chemických charakteristík sa musia podať rôznymi cestami. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) sa môže podať orálne, aby sa vytvorili a udržali jej dobré hladiny v krvi, zatiaľ čo chemoterapeutické činidlo sa môže podať intravenózne. Určenie spôsobu podania a prospešnosť podania tam, kde je to možné, v tom istom farmaceutickom prostriedku zváži na základe svojich znalostí skúsený kliník. Začiatočné podanie sa dá urobiť podľa osvedčených postupov, známych v doterajšom stave techniky, a potom na základe pozorovaných účinkov môže skúsený kliník upraviť dávku, spôsoby podania a častosť podania.
Konkrétna voľba zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a chemoterapeutického činidla a/alebo ožiarenia bude závisieť od diagnózy ošetrujúcich lekárov a ich posúdenia stavu pacienta a príslušného postupu liečenia.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a chemoterapeutické činidlo a/alebo ožiarenie sa môžu podávať súbežne (napríklad súčasne, v podstate súčasne alebo v rámci toho istého postupu liečenia) alebo postupne, v závislosti od povahy proliferatívnej choroby, stavu pacienta a aktuálnej voľby chemoterapeutického činidla a/alebo ožiarenia, ktoré sa má podávať v spojení (t. j. v rámci postupu jedného liečenia) so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) alebo (IA).
Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a chemoterapeutické činidlo a/alebo ožiarenie nepodávajú súčasne alebo v podstate súčasne, potom začiatočné poradie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA) a chemoterapeutického činidla a/alebo ožiarenia nemusí byť dôležité. Teda zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (IA) sa môže podať prvá, po čom nasleduje podanie chemoterapeutického činidla a/alebo ožiarenia; alebo sa chemoterapeutické činidlo a/alebo ožiarenie môžu podať prvé, po čom nasleduje podanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA). Toto striedavé podávanie sa môže opakovať v rámci postupu jedného liečenia. Určenie poradia podaní a počtu opakovaní podania každého terapeutického činidla počas postupu liečenia patrí do rámca znalostí skúseného lekára po vyhodnotení liečenej choroby a stavu pacienta.
Napríklad, chemoterapeutické činidlo a/alebo ožiarenie sa môžu podať najprv, najmä ak je to cytotoxické činidlo, a potom môže liečenie pokračovať podaním zlúčeniny vzorca (I) alebo (IA), po čom môže tam, kde sa stanoví, že to bude výhodné, nasledovať podanie chemoterapeutického činidla a/alebo ožiarenia, a tak ďalej, kým postup liečenia nebude úplný.
Teda v súlade so skúsenosťami a znalosťami praktický lekár môže meniť postup podávania zložky (terapeutického činidla, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA), chemoterapeutického činidla alebo ožiarenia) liečenia podľa individuálnych potrieb pacienta, ako liečenie postupuje.
Ošetrujúci kliník bude pri rozhodovaní, či je liečenie účinné pri podávanej dávke, zvažovať všeobecnú pohodu pacienta, ako aj konkrétnejšie známky, ako je zmierňovanie symptómov spojených s chorobou, inhibícia rastu tumoru, aktuálne zmenšovanie sa tumoru, alebo inhibícia metastáz. Veľkosť tumoru sa dá merať štandardnými metódami, ako sú rádiologické štúdie, napríklad CAT alebo MRI sken, a následné merania sa môžu použiť na posúdenie, či sa rast tumoru spomalil alebo dokonca zvrátil. Zmiernenie symptómov, spojených s chorobou, ako je bolesť, sa tiež dá použiť, aby napomohlo posúdenie účinnosti liečenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Biologické príklady
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné pri liečení CXC-chemokínom sprostredkovaných stavov a ochorení. Táto využiteľnosť sa prejavuje v ich schopnosti inhibovať IL-8 a GRO-α chemokín, ako ukazujú nasledujúce in vitro testy.
Testy viazania receptora
Test CXCR1 SPA
Pre každú jamku 96-jamkovej platne sa pripravila reakčná zmes 10 pg hCXCRl-CHO nadexprimujúcich membrán (Biosignal) a 200 pg/jamku WGA-SPA perličiek (Amersham) v 100 pl v CXCR1 testovacom pufri (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 125 mM NaCl, 0,1 % BSA) (Sigma). Pripravila sa 0,4 nM zásoba ligandu [125I]-IL-8 (NEN) v CXCR1 testovacom pufri. V DMSO (Sigma) sa pripravili 20-násobné zásobné roztoky testovaných zlúčenín. Pripravil sa 6-násobný zásobný roztok IL-8 (R&D) v CXCR2 testovacom pufri. Uvedené roztoky sa pridali do 96-jamkovej testovacej platne (PerkinElmer) nasledovne: 10 pl testovanej zlúčeniny alebo DMSO, 40 pl CXCR1 testovacieho pufra alebo IL-8 zásobného roztoku, 100 pl reakčnej zmesi, 50 pl zásobného ligandu (konečná [Ligand] = 0,1 nM). Testovacie platne sa pretrepávali 5 minút na platňovej trepačke, potom sa inkubovali 8 hodín predtým, než sa určili cpm/jamku v Microbeta Trilux čítači (PerkinElmer). % inhibície celkového viazania NSB (250 nM IL-8) sa určilo pe IC50 hodnoty. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu mali IC50 < 20 pM. Najvýhodnejšie zlúčeniny mali K; v rozsahu 3 nM až 1120 nM.
Test CXCR2 SPA
Pre každú jamku 96-jamkovej platne sa pripravila reakčná zmes 4 pg hCXCR2-CHO nadexprimujúcich membrán (Biosignal) a 200 pg/jamku WGA-SPA perličiek (Amersham) v 100 pl v CXCR2 testovacom pufri (25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2). Pripravilo sa 0,4 nM zásoby ligandu [125IJ-IL-8 (NEN) v CXCR2 testovacom pufri. V DMSO (Sigma) sa pripravili 20-násobné zásobné roztoky testovaných zlúčenín. Pripravil sa 6-násobný zásobný roztok IL-8 (R&D) v CXCR2 testovacom pufri. Uvedené roztoky sa pridali do 96-jamkovej testovacej platne (PerkinElmer alebo Coming) nasledovne: 10 pl testovanej zlúčeniny alebo DMSO, 40 pl CXCR2 testovacieho pufra alebo GRO-α zásobného roztoku, 100 pl reakčnej zmesi, 50 pl zásobného ligandu (konečná [Ligand] = 0,1 nM). Keď sa pripravili 40-násobné zásobné roztoky testovaných zlúčenín v DMSO, potom sa použil uvedený postup s výnimkou toho, že sa použilo 5 pl testovanej zlúčeniny alebo DMSO a 45 pl CXCR2 testovacieho pufra. Testovacie platne sa pretrepávali 5 minút na platňovej trepačke, potom sa inkubovali 2 až 8 hodín pred určením cpm/jamku v Microbeta Trilux čítači (PerkinElmer). Určilo sa % inhibície celkového viazania mínus nešpecifického viazania (250 nM GRO-cc alebo 50 pM antagonistu) a vypočítali sa IC50 hodnoty. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu mali IC5o < 5 pM. Najvýhodnejšie zlúčeniny mali K; v rozsahu 0,8 nM až 40 nM.
Test na fluorescenciu vápnika (FLIPR)
HEK 293 bunky, stabilne transfektované hCXCR2 a Gat/q sa umiestnili na Poly-D-Lyzínovú Black/Clear platňu (Becton Dickinson) po 10 000 buniek na jamku a inkubovali sa 48 hodín pri 5 % CO2, 37 °C. Kultúry sa potom inkubovali 4 mM fluo-4, AM (Molecular Probes) v Dye Loading pufri (1 % FBS, HBSS w. Ca & & Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), 2,5 mM Probenicid (Sigma)) 1 hodinu. Kultúry sa premyli premývacím pufŕom (HBSS w. Ca, & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2,5 mM)) trikrát, potom sa pridalo 100 pl/jamku premývacieho pufra.
Počas inkubácie sa zlúčeniny pripravili ako 4-násobné zásobné roztoky v 0,4 % DMSO (Sigma) a premyli sa pufrom a pridali sa do príslušných jamiek na prvej platni na pridávanie. IL-8 alebo GRO-α (R&D Systems) koncentrácie sa pripravili 4-násobné v premývacom pufri + 0,1 % BSA a pridali sa do príslušných jamiek na druhej platni na pridávanie.
Kultivačná platňa a obe platne na pridávanie sa potom umiestnili do FLIPR zobrazovacieho systému, aby sa určila zmena vo fluorescencii vápnika pri pridaní zlúčeniny a potom ligandu. Stručne, 50 pl roztokov zlú51 cenín alebo roztoku DMSO sa pridalo do príslušných jamiek a zmena vo fluorescencii vápnika sa merala pomocou FLIPR 1 minútu. Po 3 minútach inkubovania v prístroji sa potom pridalo 50 μΐ ligandu a zmena vo fluorescencii vápnika sa merala FLIPR prístrojom 1 minútu. Určila sa plocha pod každou stimulačnou krivkou a hodnoty sa použili na určenie % stimulácie zlúčeninou (agonista) a % inhibície celkovej odpovede vápnika na ligand (0,3 nM IL-8 alebo GRO-α) pre IC50 hodnoty testovaných zlúčenín.
Testy chemotaxie pre 293-CXCR2
Test chemotaxie je zostavený s použitím Fluorblok vložiek (Falcon) pre 293-CXCR2 bunky (HEK-293 bunky, nadexprimujúce ľudský CXCR2). Štandardný postup, použitý v tomto prípade, je nasledujúci:
1. Vložky sa obaľujú kolagénom IV (2 pg/ml) 2 h pri 37 °C.
2. Kolagén sa odstráni a vložky sa nechajú sušiť na vzduchu cez noc.
3. Bunky sa označujú 10 pM kalceínom AM (Molecular Probes) 2 h. Označovanie sa robí v úplnom médiu s 2 % FBS.
4. Zriedenia zlúčeniny sa robia v minimálnom médiu (0,1 % BSA) a umiestnia sa do vložky, ktorá sa nachádza vnútri jamky 24-jamkovej platne. V jamke je IL-8 s koncentráciou 0,25 nM v minimálnom médiu. Bunky sa premyjú a opätovne suspendujú v minimálnom médiu a umiestnia sa dovnútra vložky s koncentráciou 50 000 buniek na vložku.
5. Platňa sa inkubuje 2 h a vložky sa odstránia a umiestnia do novej 24-jamkovej platne. Fluorescencia sa zistí pri excitácii = 485 nm a emisii = 530 nm.
Testy cytotoxicity
Test cytotoxicity pre CXCR2 zlúčeniny sa robí na 293-CXCR2 bunkách. Koncentrácie zlúčenín sa testujú na toxicitu pri vysokých koncentráciách, aby sa určilo, či sa môžu použiť na ďalšie vyhodnotenie viazania a testy na bunkovom základe.
Postup je nasledujúci:
1. 293-CXCR2 bunky sú umiestnené na platniach cez noc s koncentráciou 5000 buniek na jamku v úplnom médiu.
2. Zriedené roztoky zlúčeniny sa robia v minimálnom médiu w/0,1 % BSA. Úplné médium sa zleje a pridajú sa zriedené roztoky zlúčeniny. Platne sa inkubujú 4, 24 a 48 h. Bunky sa označujú 10 pM kalceínom AM 15 min., aby sa určila životaschopnosť buniek. Spôsob detekcie je rovnaký ako už uvedený.
Test na mäkkom agare
000 SKMEL-5 buniek/jamku sa umiestni do zmesi 1,2 % agaru a úplného média s rôznymi zriedeniami zlúčeniny. Konečná koncentrácia agaru je 0,6 %. Po 21 dňoch sa kolónie živých buniek zafarbia roztokom MTT (1 mg/ml v PBS). Platne sa potom nasnímajú, aby sa určil počet a veľkosť kolónií. IC50 sa určí porovnaním celkovej plochy s koncentráciou zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (IA) sa môžu tvoriť spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti, v nasledujúcich reakčných schémach a v ďalej uvedených prípravách a príkladoch.
Všeobecný postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (IA) je nasledovný:
Schéma 1
Schéma 1
Amín sa kondenzuje (krok A) kyselinou nitrosalicylovou pri štandardných kondenzačných podmienkach a výsledný nitrobenzamid sa redukuje (krok B) pod atmosférou vodíka v prítomnosti vhodného katalyzátora. Zvyšný partner, potrebný na syntézu konečnej cieľovej látky, sa pripraví kondenzáciou arylamínu s bežne dostupným dietylskvarátom, aby vznikol aminoetoxyskvarátový produkt. Nasledujúca kondenzácia tohto medziproduktu s predtým pripraveným aminobenzamidom, poskytne požadovaného chemokínového antagonistu (schéma 1).
Schéma 2
Alternatívne sa aminobenzamid zo schémy 1 najprv kondenzuje bežne dostupným dietylskvarátom, aby vznikol alternatívny monoetoxy-medziprodukt. Kondenzácia tohto medziproduktu s amínom poskytne chemokínového antagonistu.
Schéma 3
H
Schéma 4
Rg
Schéma 3
Benzotriazolové zlúčeniny vzorca (I) alebo (IA) sa pripravia miešaním nitrofenyléndiamínov s dusitanom sodným v kyseline octovej pri 60 °C, aby vznikol nitrobenzotriazolový medziprodukt (schéma 3). Redukcia nitroskupiny v prítomnosti paládiového katalyzátora a vo vodíkovej atmosfére poskytne amínovú zlúčeninu. Nasledujúca kondenzácia tohto medziproduktu s predtým pripraveným aminoetoxy-skvarátom (schéma 1) poskytne požadovaného chemokínového antagonistu.
Schéma 4
Kondenzácia nitrofenyléndiamínov s anhydridmi alebo aktivovanými kyselinami pri refluxe (schéma 4) poskytne benzimidazolové medziprodukty, ktoré po redukcii vodíkovým plynom a paládiovým katalyzátorom a po kondenzácii s predtým pripraveným aminoetoxyskvarátom (schéma 1) poskytnú benzimidazolové chemokinové antagonisty.
C
Schéma 6
Schéma 5
Indazolové štruktúry vzorca (I) alebo (IA) sa môžu pripraviť podľa schémy 5 redukciou nitroindazolu A (J. Am. Chem. Soc. 65, 1804-1805, 1943), aby vznikol aminoindazol B, a nasledujúcou kondenzáciou s predtým pripraveným aminoetoxy-skvarátom (schéma 1).
Schéma 6
Indolové štruktúry vzorca (I) alebo (IA) sa dajú pripraviť podľa schémy 6 redukciou nitroindolu A (J. Am. Chem. Soc. 38. 1942-1954, 1995), aby vznikol aminoindol B, a nasledujúcou kondenzáciou s predtým pripraveným aminoetoxy-skvarátom (schéma 1).
Tu opísaný vynález je doložený nasledujúcimi prípravami a príkladmi, ktoré sa nemajú chápať ako obmedzujúce rámec tohto opisu. Alternatívne mechanické cesty a analogické štruktúry môžu byť odborníkom v tejto oblasti zrejmé.
Preparatívny príklad 1
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) a etylacetát (10 ml) sa spojili a miešali 10 min. Pridal sa (7()-(-)-2-pyrolidínmetanol (0,27 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Tuhá látka sa odfiltrovala a filtrát sa premyl IN NaOH. Vodná fáza sa okyslila a extrahovala EtOAc. Výsledná organická fáza sa sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie zvyšku preparatívnou platňovou chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2C12, nasýtený AcOH) poskytlo produkt (338 mg, 46 %, MH+ = 267).
Preparatívny príklad 2
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (9,2 g), hexafluórfosfát brómtripyrolidinofosfónia (PyBroP, 23 g) a N,A-diizopropyletylamín (DIEA, 26 ml) v bezvodom CH2C12 (125 ml) sa spojili a miešali pri 25 °C 30 min. Vyše 25 min. sa pridával (7?)-(+)-3-pyrolidinol (8,7 g) v CH2CI2 (25 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa extrahovala IN NaOH (vod.) a organická fáza sa odstránila. Vodná fáza sa okyslila IM HC1 (vod.), extrahovala EtOAc, sušila nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby vznikol surový produkt (7 g), ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia.
Krok B
Surový produkt z uvedeného kroku A sa miešal s 10 % Pd/C (0,7 g) v MeOH (100 ml) pod atmosférou vodíka cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit, filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 10 % MeOH/CH2C12, nasýtený NH4OH), aby vznikol produkt (2,5 g, 41 %, MH+ = 223).
Preparatívny príklad 2.1
νΛν£?νη
H H
Do Y-BOC-3-(amino)piperidínu (0,5 g), rozpusteného v CH2C12 (10 ml), sa pridal benzylizokyanatan (3 mmol). Po miešaní 2 h sa pridala živica (1,9 mmol), zachytávajúca amín, a zmes sa miešala cez noc, prefiltrovala sa, živica sa prepláchla CH2C12 a metanolom, a organické látky sa skoncentrovali vo vákuu. Miešanie surového materiálu v 4N HCl/dioxáne (40 ml) 2,5 h pred skoncentrovaním vo vákuu poskytlo titulnú zlúčeninu (41 %, MH+ = 369).
Preparatívne príklady 2.2 až 2.6
Podľa postupov, uvedených v preparatívnom príklade 2.1, ale s použitím izokyanatanu (alebo chlórmravčanu), uvedených v tabuľke ďalej, sa získali tieto amíny a použili sa bez ďalšieho čistenia.
Preparatívny príklad Amín Izokyanan Amín
2.2 h2n Q ^^NCO U JnOh H H
2.3 o η2νΛ-νη Ο'Ν°Ν'θΗ H H
2.4 A ^^NCO Λ H H
2.5 Η,νΌη O Λ Cl H
2.6 ^^NCO H H
Preparatívny príklad 2.7
Do jV-BOC-3-(amino)piperidínu (5 mmol), rozpusteného v CH2C12 (30 ml), sa pridal trifluórmetánsulfónový anhydrid (5 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila sa CH2C12 (10 ml) a pôsobilo sa na ňu kyselinou trifluóroctovou (10 ml). Po miešam 2 h sa zmes skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla titulnú zlúčeninu (43 %, MH+ - 233,1).
Preparatívny príklad 2.8
krok A
-
co2h krok B
---------------->.
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (5 mmol) a /V-hydroxysukcinimid (5 mmol) sa pridali do roztoku 2 % DMF/CH2CI2, po ktorom nasledoval DCC (5 mmol). Po miešaní 2 h sa zmes prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa použil priamo v kroku B.
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A sa suspendoval v DMF a do tohto sa pridala kyselina morfolín-2-karboxylová HCI (5 mmol) v CH2C12 (10 ml)/DMF (5 ml) a diizopropyletylamín (10 mmol). Zmes sa miešala cez noc, prefiltrovala, alkalizovala IN NaOH (50 ml), premyla CH2C12, okyslila 5N HCI a extrahovala EtOAc. Organická fáza sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovanú zlúčeninu, ktorá sa použila priamo v kroku C (MH+ = 296).
Krok C
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku B, sa získala titulná zlúčenina (23 %, MH+ = 267).
Preparatívny príklad 2.9
krok A
krok Bs
------>
co2h r N
SArp (γΝ
HO2C
no2 krok C
----.---->
nh2
Krok A
Kyselina 2-piperazínkarboxylová a 2-chlór-l,3-pyrimidín sa miešali s trietylamínom a MeOH. Po miešaní cez noc pri refluxe sa zmes prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovanú zlúčeninu, ktorá sa použila priamo v kroku B (MH+ = 209).
Krok B
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2.8, krok B s výnimkou toho, že sa použil produkt z uvedeného kroku A preparatívneho príkladu 2.9, sa získala požadovaná zlúčenina (41 %, MH+ = 374).
Krok C
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku B, sa získala požadovaná zlúčenina (99 %, MH+ = 344).
Preparatívny príklad 2.10
krok A
----------------------------------------
Krok A
Podobným spôsobom ako v preparatívnom príklade 2.8, krok A s výnimkou toho, že sa použila kyselina
3-nitrobenzoová, sa získala požadovaná zlúčenina a použila sa priamo v kroku B.
Krok B
Podobným spôsobom ako v preparatívnom príklade 2.8, krok B s výnimkou toho, že sa použili produkty z preparatívneho príkladu 2.9, krok A, a z preparatívneho príkladu 2.10, krok A, sa získala požadovaná zlúčenina (86 %).
Krok C
Podobným spôsobom ako v preparatívnom príklade 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku B, sa získala požadovaná zlúčenina (67 %, MH+ = 331).
Preparatívny príklad 2.11
Krok A /V-Benzylpiperidón (2 g, soľ HCI, hydrát) sa miešal s THF (20 ml), skoncentroval dosucha a umiestnil pod vysoké vákuum. Zvyšok sa zriedil v THF (20 ml) a pridalo sa metyllítium (2,5 ekv. 1,6N v Et2O) cez injekčnú striekačku. Po miešaní 3 h sa zmes skoncentrovala vo vákuu, zriedila vodou, extrahovala CH2C12 a sušila nad Na2SO4. Filtrácia a skoncentrovanie vo vákuu poskytlo požadovaný produkt (50 %, MH+ = 205).
Krok B
Podobným spôsobom ako v preparatívnom príklade 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku A sa získala titulná zlúčenina (95 %, MH+ =116).
Preparatívny príklad 2.12
Krok A
Do 7V-benzyl-/v-metylaminu (20 mmol), rozpusteného v acetóne (50 ml), sa pridala koncentrovaná HCI (20 mmol), paraformaldehyd (30 mmol) a 2-propanol (2 ml). Po miešaní pri refluxe cez noc sa zmes skoncentrovala vo vákuu, zriedila vodou, alkalizovala na pH 14 a extrahovala éterom. Organická fáza sa sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovaný produkt (98 %), ktorý sa použil priamo v kroku B.
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A (500 mg) sa rozpustil v MeOH (20 ml) a do tohto sa pridal NaBH4 (50 mg). Po miešaní 10 min. sa roztok skoncentroval vo vákuu, aby vznikla požadovaná zlúčenina, ktorá sa použila priamo v kroku C bez čistenia.
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B sa zriedil MeOH (20 ml) a do tohto sa pridal AcOH (0,1 ml), katalytické množstvo Pd/C (10 %) a zmes sa miešala pod atmosférou H2 (balón) cez noc. Zmes sa prefiltrovala, pridala sa 4N HCI v dioxáne (1 ml) a zmes sa skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovanú zlúčeninu, ktorá sa použila priamo bez čistenia.
Preparatívny príklad 2.13
HCI
MeO2C^NH2 krok A
krok B
Krok A
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok A s výnimkou toho, že sa použil metylglycinát, sa získal požadovaný ester. Zmes sa vyliala do 200 ml IN NaOH, potom sa extrahovala dichlórmetánom. pH sa nastavilo na 1 a NaCl sa pridával až do nasýtenia. Po niekoľkých hodinách sa výsledný precipitát prefiltroval a premyl studenou vodou, aby poskytol požadovaný produkt (42 %).
Krok B
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku A, sa získala titulná zlúčenina (95 %).
Preparatívny príklad 2.14
HCl
H
MeO2CX/N^ krok A
-------------->-
NO2 krok B
Krok A
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok A s výnimkou toho, že sa použil metyl-A-metylglycínát, sa získal požadovaný produkt (18 %).
Krok B
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku A, sa získala titulná zlúčenina (95 %, MH+ = 225).
Cyklobuténdiónový medziprodukt z preparatívneho príkladu 87 (200 mg), DIEA (100 pl), kyselina 3-aminosalicylová (120 mg) a EtOH (4 ml) sa spojili a zahrievali k refluxu cez noc, aby poskytli titulnú zlúčeninu (90 %, MH+ = 367).
Preparatívny príklad 2.16
Uvedený N-oxid (2 g) sa spojil s H2NMe/H2O (15 cm3) a zahrieval sa na 140 °C cez noc. Pridal sa uhličitan draselný (1,3 g) a zmes sa skoncentrovala vo vákuu. Extrakcia EtOH a skoncentrovanie filtrátu vo vákuu 5 poskytli 1,56 g surového amínu (MH+ = 125).
Preparatívne príklady 3 až 10.50
Podľa postupov, opísaných v preparatívnych príkladoch 1 a 2, ale s použitím karboxylovej kyseliny, amínu a kondenzačného činidla [DCC (prep. príklad 1) alebo PyBrop (prep. príklad 2)], uvedených v tabuľke 10 ďalej, sa získali vyznačené amidové produkty a použili sa bez ďalšieho čistenia.
Prep. príklad Karboxylová kyselina Amín Produkt 1. kondenzač. činidlo 2. % výťažok 3. MH+
3 HO2C q|_^ | / \ X/ NH2 1. PyBrop 2. 87, 86 3.181
4 CXnO2 ho*c Óh 1 0 OH 1. PyBroP 2. 49 3. 209
5 HO2C nh3 H2NyCjXNH2 0 OH 1. PyBroP 2. 95 3. 153
6 JQno2 ÓH —nh2 Η'ΝΥ^Υ^ΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2. 83 3. 167
7 O^no2 h°2c oh o. 0 OH 1. PyBroP 2. 76 3. 223
8 j Q^no2 HO2C QH HOV\ Vn.h Ηονν/;ιΝΗ5 O OH 1. PyBroP 2. 65, 53 3. 209
9 >~Xno2 ho2(XXh O.H 0 OH 1. PyBroP 2. 59, 69 3. 207
10 >ZKno2 η°2° oh HO^ O-h HO-~> ^nyQ^nh2 O OH 1. PyBroP 2. 49, 86 3. 237
10.1 CU HO*C A A nh2 V A ι-r nh2 O OH 1. PyBroP 2. 30, 88 3. 193
10.2 HOC^ Y nh2 v n H^N'Y^]^NH2 O OH 1. PyBroP 2. 26, 87 3. 195
10.3 wn.riQ'“2 h°íc6h ΝγΧ^ O OH 1. PyBroP 2. 38 3.209
10.4 JLKho2 hoAh JxxNH2 /^^γί^ΝΗ2 O OH 1. PyBroP 2. 29 3. 209
10.5 _C3~no2 ho2c^h ^yNH2 /-γΝγΧρΐΝΗ2 > O OH 1. PyBroP 2. 38 3. 223
10.6 HO cQ'^ ΗΟ- θπ 2.7 O OH 1. PyBroP 2. 32, 99 3. 367,9
10.7 HO CONOj HOjC OH Q OH °Y^PyHz Q“ 'OH 1. PyBroP 2. 35, 99 3. 237
10.8 O-no2 /Ί V'NH HO^ HCr-Ä^ ° OH 1. DCC 2. 30, 99 3.269
10.9 O~-no2 ho2c 2.11 HO íŕMA O OH 1. PyBroP 2.58, 95 3. 233,1
10.10 HO2ď^H 2.12 OH I HO 3 OH 1. PyBroP 2. 42, 95 3. 238,9
10.13 ,C^no2 HO*C OH 2.4 /χΛΖΤ N ΤΓ H H H H O OH 1. PyBroP 2.51,95 3. 307
10.14 jQNO2 ho2c^oh 2.2 ζχΑ-θπ H H Ο^ΑΧψΡΤ O OH 1. PyBroP 2. 55 3. 347
10.15 D-to, 2.1 ccA-T1” ΟΓ'ΛιΤθγΥΥ o OH 1. PyBroP 2.41 3. 369,1
10.16 ,Ο-NOj HOíCbH 2.3 ΟνΑν'-Οπ H H O— 0 OH 1. PyBroP 2. 56 3. 354,9
10.17 H°2C^HN°2 2.5 H 0 OH 1. PyBroP 2. 56 3. 308
10.18 O~NO2 ho2c 12.4 JJH ΐ ' k/NH -OH όγΐ... O OH 1. PyBroP 2. 10, 95 3. 252,9
10.19 O-N02 HO# ď' °Yt'n! θ^Ν- °H 1. PyBroP 2. 42, 95 3. 249
10.20 CK-NOj °yQ-nh2 /-~~N OH CC loh 1. PyBroP 2. 15, 95 3. 264,9
10.21 jO-NOj H°*C OH ^NH2 hct γ ô fCC NH OH HO θ 1. PyBroP 2. 64, 95 3. 273
10.22 jQ-NOi ho2c^h H vQ,.. oh HO 1. PyBroP 2. 45, 95 3. 273
10.23 O-NO, HOÍCZ^)K I O Ο·γΧ|ΧΝΗ2 --NH OH Aľ# ~T° 1. PyBroP 2. 44, 95 3. 281
10.24 jQ-NO2 ho2c^h íy'5' 0<Y^Y^nh2 ,N OH 6 1. PyBroP 2. 41, 95 3. 281,1
10.25 i j Ο~·Ν02 ho2c ^oh °Yt^nh= N OH Ó 1. PyBroP 2. 48, 95 3. 257
10.26 \ O-NO, •*í« X?NH jOyQkn, O OH 1. DCC 2. 15, 99 3. 235
! 10.28 O-NOí H ΗΟ^Ό °yV^ HO-0 0H 1. PyBroP 2. 52, 95 3. 237,1
10.29 χλ-NOj ho2c OH ď O-yíjLNH2 1. PyBroP 2. 31, 95 3. 259,1
10.30 Η0Ύ) °<γΧΧΝΗ2 H0>^—\> °H 1. PyBroP 2. 54, 95 3. 250,9
10.31 ho2c'^^N°2 H HO °y^XNH2 oh 1. PyBroP 2. 64, 95 3. 210,9
10.32 L.............. j ho2c^<h ho^/NH! °·γ^ΝΗ, hox\>-nh oh 1. PyBroP 2. 47, 95 3. 197
10.33 h°>c%h °<γΧρ^ΝΗ2 x-n_-N oh HO 1 Ô 1. PyBroP 2. 47, 95 3. 273
10.34 O=N02 HO2C £)|_| p HOZ /—N OH O HO 1. PyBroP 2. 51,95 3. 237,1
10.35 C^~no2 ho2c^<h O nh2 αχ 0 1. PyBroP 2. 60, 90 3. 224
10.36 H02C^<h /RxA / A/ NMe2 nh2 Á/h íl | ° U. Á Ja aMe2 0 1. PyBroP 2. 65, 99 3. 252
10.37 ho2c^N°2 /N\J^0Me NH2 O/A... 0 1. PyBroP 2. 58, 99 3. 239
10.38 HO 0 H NH2 /L /OH _ líi Γ~Λ o 1. PyBroP 2. 35, 99 3. 221,1
10.39 Q-nOt H0*C OH o br H nh2 0 1. PyBroP 2. 42, 99 3. 235,2
10.40 O^NOz hosc η>Η o HNCZ^^OB nh2 o 1. PyBroP 2. 32, 99 3. 293,1
10.41 «Ύ. HOK T}nh nh2 óQo-oh o 1. PyBroP 2. 45, 99 3. 223,1
10.42 Q-», HO,C HO. Oh HO. O?rQ... O OH 1. PyBroP 2. 55, 81 3. 251,1
10.43 HO2C Ί .NH HO >n HOX^X ^y^NH2 O OH 1. PyBroP 2. 68, 66 3. 224,9
10.44 í O'-NOj HOjC q[4 OH S HO—NH OH S fo κο^γΥ^ O OH 1. PyBroP 2. 68, 66 3.241,1
| 10.45 O-N0, «Ά, 12.3 VNH oOo ? ď~~\ jO~NH2 λ° > 1. PyBroP 2. 44, 40 3. 295
10.46 O-NOj Oh hoOj QOO A° 0H 1. DCČ 2. 37, 81 3. 265
10.47 O-NOj HOíC^h 2.6 -Λ O N N H h Λ ΡΝγ0θ2 On ä 1. PyBroP 2. 71, 95 3. 293,1
10.48 rt N NH2 1 n-n N H O U I OM 1. PyBroP 2. 35, 99 1990.0
10.49 _ i H jO. -rNťV''NH2 \ g OH 1. DCC 2. 16, 99 3. 209,0
10.50 O-no, ηο,Ο,η H2Ny^0NH O O II OH 0 1. DCC 2. 18, 99 3. 264,0
Preparatívny príklad 10.55
Alternatívny postup pre preparatívny príklad 3
Krok A
Ku kyseline nitrosalicylovej (3 g), rozpustenej v dichlórmetáne (150 ml) pri teplote miestnosti sa pridal oxalylchlorid (4,3 ml) a DMF (0,01 ekv.). Po miešaní jeden deň sa zmes skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla polotuhú látku, ktorá sa použila priamo v kroku B.
Krok B
K materiálu z kroku A, zriedenému v dichlórmetáne (50 ml) a ochladenému na 0 °C, sa pridal dimetylamín v THF (2N roztok, 24,6 ml) a trietylamín (4 ekv.). Po miešaní 24 hodín pri teplote miestnosti sa zmes skoncentrovala vo vákuu, zriedila IM roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a po polhodine sa premyla dichlórmetánom. Vodná fáza sa okyslila 6M HCl (vod.), extrahovala dichlórmetánom a organická fáza sa premyla vodou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala, aby poskutla titulnú zlúčeninu (3,2 g, 93 %).
Krok C
O OH
Zmes produktu z uvedeného kroku B (6 g), 10 % Pd/C (0,6 g) a EtOH (80 ml) sa miešala v Parrovej trepačke pod vodíkom (275,76 KPa (40 psi)) pri teplote miestnosti 2 dni. Filtrácia cez celit a skoncentrovanie vo vákuu poskytli titulný produkt (5,1 g, 99 %, MH+ =181).
Krok A
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 1 s výnimkou toho, že sa použil dimetylamín (2M v THF, 33 ml) a kyselina 5-metylsalicylová (5 g), sa pripravil požadovaný produkt (6,5 g).
Krok B
Kyselina dusičná (0,8 ml) v H2SO4 sa pridala k ochladenej (-20 °C) suspenzii produktu z uvedeného kroku A (3 g) v H2SO4 (25 ml). Na zmes sa pôsobilo 50 % roztokom NaOH (vod.) po kvapkách, extrahovala sa CH2C12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt ako surovú tuhú látku (2,1 g, 44 %, MH+ = 225).
Krok C
Produkt sa pripravil tým istým spôsobom, aký je opísaný v kroku B preparatívneho príkladu 2 (0,7 g, 99 %, MH+ = 195).
Preparatívny príklad 11.1
Krok A
Uvedený amín sa nechal zreagovať s kyselinou s použitím postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok A, aby poskytol požadovaný amid (54 %).
Krok B
Na2S2O4 (1,22 g) sa rozpustil vo vode (4 ml), po čom nasledovalo pridanie NH3/H2O (300 μΐ). Roztok sa potom pridal k produktu z kroku A (200 mg) v dioxáne (4 ml) a miešal sa 30 min. Surový materiál sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (CH2Cl2/MeOH, 20 : 1), aby poskytol 100 mg produktu (56 %, MH+ = = 251).
Preparatívny príklad 11.2
Podľa postupov, uvedených v preparatívnom príklade 11.1, kroky A a B, ale s použitím jV-metylmetoxylamínu, sa získala titulná zlúčenina (86 %, MH+ = 181).
Preparatívny príklad 11.10
Krok A
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 1, ale s použitím A-hydroxysukcímmidu a 2 % DMF v CH2C12, sa získal požadovaný amid (33 %, MH+ = 297).
Krok B
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok B, sa pripravil amín (99 %, MH+ = 267).
Preparatívne príklady 11.11 až 11.18
Podľa postupov, opísaných v preparatívnych príkladoch 11.11, ale s použitím vyznačenej karboxylovej kyseliny, amínu a kondenzačného činidla DCC sa získali vyznačené amidové produkty a použili sa bez ďalšieho čistenia.
Preparatívny príklad Karboxylová kyselina Ämín Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH*
11.11 ho2c^h zi / OH 0 OH 1. 45, 92 2. 310,0
11.12 ho2czTh H 0 OH 1.45, 95 2. 247,2
11.13 O-.», HO,C^h O. U OH Υ“Υ^?ΝΗ· 0 OH U OH 1.85, 85 2. 251,1
11.14 P-NC «Ά. ‘ OH OH 0 OH 1. 99, 92 2. 211,1
11.15 jO-NOj HO?C X ď x O 0 OH 1.48,84 2. 265
11.16 .C^NOj ho2c^h / 1 0 OH 1.78, 91 2. 238,1
11.17 HO2ď%H ô hn^j^oh 0 0 OH 1. 67, 90 2. 265,1
11.18 jO-NOj HO2C^OH o hn'^VMoh U O Λ 0 II OH 0 1. 28. 99 2. 267
Preparatívny príklad 12
Krok A
Podobným postupom, ako je opísaný v preparatívnom príklade 2, krok A s výnimkou toho, že sa použil dimetylamín namiesto Ä-(+)-3-pyrolidinolu, sa pripravil požadovaný produkt.
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A (8 g) sa spojil s jódom (9,7 g), síranom strieborným (11,9 g), EtOH (200 ml) a vodou (20 ml) a miešal sa cez noc. Filtrácia, skoncentrovanie filtrátu, opätovné rozpustenie v CH2CI2 a premytie IM HCI (vod.) poskytlo organický roztok, ktorý sa sušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, aby vznikol produkt (7,3 g, 57 %, MH+ = 337).
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B (3,1 g) sa spojil s DMF (50 ml) a Mel (0,6 ml). Po častiach sa pridal NaH (60 % v minerálnom oleji, 0,4 g) a zmes sa miešala cez noc. Skoncentrovanie vo vákuu poskytlo zvyšok, ktorý sa zriedil CH2C12, premyl IM NaOH (vod.), sušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Čistenie cez silikagélový stĺpec (EtOAc/Hex, 1:1) poskytlo požadovanú zlúčeninu (1,3 g, 41 %, MH+ = = 351).
Krok D
Produkt z uvedeného kroku D (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) a DMF (5 ml) sa zahrievali na 80 °C 48 h, potom sa ochladili na teplotu miestnosti a zriedili EtOAc a 2M NH4OH. Po riadnom pretrepaní sa organický extrakt sušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval, skoncentroval vo vákuu a čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (oxid kremičitý, EtOAc/Hex, 1:1), aby poskytol požadovanú zlúčeninu (62 mg, 44 %, MH+ = 250).
Krok E
BBr3 (1,3 ml, IM v CH2C12) sa pridal k CH2C12 roztoku (5 ml) produktu z uvedeného kroku D (160 mg) a miešal sa 30 min. Zmes sa zriedila vodou, extrahovala CH2C12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovanú zlúčeninu (158 mg, MH+ = 236).
Krok F
Zmes produktu z uvedeného kroku E (160 mg), oxidu platnatého (83 %, 19 mg) a EtOH (20 ml) sa miešala pod vodíkom ( 172,35 až 275,76 kPa (25 až 40 psi)) 1,5 h. Filtrácia cez celit a skoncentrovanie vo vákuu poskytlo produkt (165 mg, MH+ = 206).
Preparatívny príklad 12.1
O OH
krok C
O OH
NH2
Krok A
Postupom, podobným postupu z preparatívneho príkladu 2, krok A s výnimkou toho, že sa použil 3-(metylaminometyl)pyridín a kyselina 3-nitrosalicylová, sa pripravila požadovaná zlúčenina (41 %).
Krok B
Zlúčenina z uvedeného kroku A (0,3 g) sa zriedila chloroformom (15 ml) a miešala s wCPBA (0,4 g) 2 h. Čistenie stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý, 10 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo pyridyl-N-oxid (0,32 g, 100 %, MH+ = 303,9).
Krok C
Postupom, podobným postupu z preparatívneho príkladu 11.1, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku B, sa získala požadovaná zlúčenina (15 %, MH+ = 274).
Preparatívny príklad 12.2
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (4 g) v MeOH (100 ml) a koncentrovaná H2SO4 (1 ml) sa miešala pri refluxe cez noc, skoncentrovala vo vákuu, zriedila CH2C12 a sušila nad Na2SO4. Čistenie stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo metylester (2,8 g, 65 %).
Krok B
Postupom, podobným postupu z preparatívneho príkladu 2, krok B, ale s použitím produktu z uvedeného kroku A, sa získala požadovaná zlúčenina (95 %, MH+ = 167,9).
Preparatívny príklad 12.3
Ku kyseline morfolín-2-karboxylovej (200 mg) v EtOH (40 ml) pri 0 °C sa pridal acetylchlorid (3 ml) a zmes sa miešala pri refluxe cez noc. Skoncentrovanie vo vákuu, zriedenie CH2C12 a premytie NaHCO3 (vod.) poskytli titulnú zlúčeninu (99 %, MH+ = 160,1).
Preparatívny príklad 12.4
Ku kyseline A-Boc-morfolín-2-karboxylovej (2 g) v THF (5 ml) pri 0 °C sa pridal roztok boránu. THF komplex (IN, 10,38 ml) a zmes sa miešali 30 min. pri 0 °C a 2 h pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridala voda (200 ml) a zmes sa extrahovala CH2C12, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 490 mg produktu (26 %). Produkt sa potom miešal v 4N HCl/dioxáne, aby poskytol amínovú soľ.
Preparatívny príklad 13
O OH
Krok A
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 1 sa s výnimkou toho, že sa použil dimetylamín (2M v THF, 50 ml) a kyselina 4-metylsalicylová (15 g), pripravila požadovaná zlúčenina (6,3 g, 35 %).
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A (1,5 g) sa spojil s jódom (2,1 g), NaHCO3 (1,1 g), EtOH (40 ml) a vodou (10 ml) a miešal sa cez noc. Filtrácia, skoncentrovanie filtrátu, opätovné rozpustenie v CH2C12 a premytie IM HC1 (vod.) poskytli organický roztok, ktorý sa sušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Čistenie rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 0,5 až 0,7 % MeOH/CH2Cl2) poskytlo produkt (0,5 g, 20 %, MH+ = 306).
Krok C
Kyselina dusičná (3,8 ml) v AcOH (10 ml) sa pridala k produktu z uvedeného kroku B (0,8 g) a zmes sa miešala 40 min. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala CH2Č12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt ako oranžovú tuhú látku (0,8 g, 92 %, MH+ = 351).
Krok D
Zmes produktu z uvedeného kroku C (800 mg), 10 % Pd/C (100 mg) a EtOH/MeOH (40 ml) sa miešala v Parrovej trepačke pod vodíkom (310,23 kPa (45 psi)) 1,5 h. Filtrácia cez celit a skoncentrovanie vo vákuu poskytli po čistení preparatívnou platňovou chromatografiou (oxid kremičitý, 10 % MeOH/CH2Cl2, nasýtený NH4OH), titulný produkt (92 mg, 22 %, MH+ = 195).
Preparatívny príklad 13.1
krok B
----->-
Krok A
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok A sa s výnimkou toho, že sa použil dimetylamín (2M v THF, 23 ml) a kyselina 5-brómsalicylová (5 g), pripravila požadovaná zlúčenina (4,2 g, 75 %, MH+ = 244).
Krok B
Kyselina dusičná (10 ml) v AcOH (100 ml) sa pridala k produktu z uvedeného kroku A (2 g) a zmes sa miešala 20 min Zmes sa zriedila vodou a extrahovala CH2C12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt ako žltú tuhú látku (1,9 g, 80 %, MH+ = 289).
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B (1,9 g) sa čiastočne rozpustil v EtOH (50 ml). Pridala sa kone. HC1 v EtOH (5 ml v 40 ml), po ktorej nasledoval SnCl2-2H2O (5,74 g) a miešalo sa pri teplote miestnosti cez noc. Surová reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila CH2C12 a premyla NaHCO3, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt ako tuhú látku (185 mg, 9 %, MH+ = 259).
Preparatívny príklad 13.2
Krok A
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 2, krok A, sa s výnimkou toho, že sa použil dimetylamín (2M v THF, 29 ml) a kyselina 5-chlórsalicylová (5 g), pripravila požadovaná zlúčenina (4,5 g, 78 %, MH+ = 200).
Krok B
Kyselina dusičná (10 ml) v AcOH (100 ml) sa pridala k produktu z uvedeného kroku A (2 g) a zmes sa miešala 20 min. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala CH2C12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt ako tuhú látku (2,2 g, 88 %, MH+ = 245).
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B (2,2 g) sa čiastočne rozpustil v EtOH (50 ml). Pridala sa kone. HC1 v EtOH (5 ml v 40 ml), po ktorej nasledoval SnCl2-2H2O (7,01 g) a miešalo sa pri teplote miestnosti cez noc. Surová reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila CH2C12 a neutralizovala NaOH. Celá emulzia sa prefiltrovala cez celit, vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla tuhú látku (540 mg, 22 %, MH+ = 215).
Preparatívny príklad 13.3
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (10 g), PyBroP (20,52 g) a DIEA (28 ml) v bezvodom CH2C12 (200 ml) sa spojili a miešali pri teplote miestnosti 10 min. Pridal sa dimetylamín (2M v THF, 55 ml) a reakčná zmes sa nechala miešať cez víkend. Zmes sa extrahovala IN NaOH (vod.) a organická fáza sa odstránila. Vodná fáza sa okyslila IN HCl (vod.), extrahovala CH2C12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Olej sa pozberal do éteru a vypadla tuhá látka, ktorá sa triturovala v éteri, aby poskytla 4,45 g tuhej látky (39 %, MH+= 211).
Krok B
Produkt z kroku A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g) a jódmetán (8,84 ml) sa spojili v acetóne a zahrievali sa k refluxu cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Olej sa pozberal do CH2C12 a premyl IN NaOH, sušil nad bezvodým MgSO4, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 3,3 g oleja (99 %, MH+ = 225).
Krok C
Surový produkt z kroku B (3,3 g) sa miešal s 10 % Pd/C (350 mg) v EtOH (50 ml) pod vodíkovou atmosférou pri 137,88 kPa (20 psi) cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 2,34 g tuhej látky (85 %, MH+ = 195).
Krok D
Produkt z kroku C (469 mg) sa rozpustil v AcOH (6 ml). K reakčnej zmesi sa po kvapkách pridal 1,95M Br2 v AcOH (1,23 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. K reakčnej zmesi sa pridal 50 % NaOH pri 0 °C a zmes sa extrahovala CH2C12, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surová zmes sa čistila preparatívnou platňovou chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % MeOH/CH2C12), aby poskytla požadovaný produkt (298 mg, 23 %, MH+ = 273).
Krok E
K CH2C12 roztoku (8 ml) produktu z uvedeného kroku D (290 mg) sa pridal BBr3 (2,14 ml, IM v CH2C12) a miešal sa cez noc. Vytvorila sa tuhá látka, ktorá sa odfiltrovala, pozberala do MeOH/CH2Cl2 a čistila preparatívnou platňovou chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % MeOH/CH2Cl2), aby poskytla požadovaný produkt (137 mg, 49 %, MH+= 259).
Preparatívny príklad 13.4
Krok A
K produktu z preparatívneho príkladu 13.3, krok D (200 mg), sa pridala kyselina fenylborónová (98 mg), PdCl2(PPh3)2 (51 mg) a Na2CO3 (155 mg) v THF/H2O (4 ml/1 ml). Roztok sa zahrieval na 80 °C cez noc. K reakčnej zmesi sa pridal EtOAc a premyla sa IN NaOH. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surová zmes sa čistila preparatívnou platňovou chromatografiou (5 % MeOH/CH2Cl2), aby poskytla 128 mg oleja (65 %, MH+ = 271).
Krok B
Podobným postupom ako v preparatívnom príklade 13.3, krok E, a s použitím produktu z uvedeného kroku A sa pripravila požadovaná zlúčenina (0,1 g, 69 %, MH+ = 257,1).
Preparatívne príklady 13.5 až 13.7
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 13.4, ale s použitím kyseliny borónovej z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali amínové produkty.
Krok A
2-Kyanofenol (500 mg), azid sodný (819 mg) a trietylamín hydrochlorid (1,73 g) sa spojili v bezvodom toluéne a zahrievali sa na 99 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi sa produkt extrahoval H2O. Vodná vrstva sa okyslila kone. HCI po kvapkách a poskytla precipitát, ktorý sa prefiltroval, aby poskytol produkt (597 mg, 87 %, MH+ = 163).
Krok B
Kyselina dusičná (0,034 ml) v AcOH (5 ml) sa pridala k produktu z uvedeného kroku A (100 mg) v AcOH a zmes sa nechala miešať 1 h. K reakčnej zmesi sa pridali CH2C12 a H2O. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla olej. Triturácia v éteri poskytla produkt ako tuhú látku (12 mg, 9 %, MH+ = 208).
Krok C
Produkt z kroku C (56 mg) sa miešal s 10 % Pd/C (20 mg) v EtOH/MeOH (15 ml) pod atmosférou vodíkového plynu cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 29 mg tuhej látky (62 %, MH+ = 178).
Preparatívny príklad 13.9
Tento amín sa pripravil postupom, ktorý je opísaný vo WO patentovej prihláške 01/68570.
Preparatívny príklad 13.10
O OH
Tento amín sa pripravil postupom, ktorý je opísaný vo WO patentovej prihláške 01/68570.
Preparatívny príklad 13.11
Krok A
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 88.2, krok A, sa pripravil požadovaný ketón (6,4 g, 36 %).
Krok B
K roztoku ketónu (1 g) a 2-7?-metylbenzylamínu (0,73 ml) v bezvodom toluéne (20 ml) sa pridával IN TiCl4 v toluéne (3 ml) pri teplote miestnosti 1,5 h. Precipitát sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval vo vákuu a čistil sa rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc, 18/1), aby poskytol 800 mg produktu (71 %).
Krok C
Uvedený imín (760 mg) a DBU (800 μΐ) sa miešali bez rozpúšťadla 4 h. Surová reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc, 8/1), aby poskytla 600 mg produktu (79 %).
Krok D
Imín z kroku C (560 mg) sa rozpustil v éteri (8 ml). Pridala sa 3N HC1 (5 ml) a nechala sa miešať pri teplote miestnosti cez noc. Eterová vrstva sa oddelila a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 400 mg amín hydrochloridového produktu (93 %).
Preparatívny príklad 13.12
F3 o /
CIH.H2N'X^| /
Titulná zlúčenina sa pripravila podobne ako v preparatívnom príklade 13.11, ale s použitím 2-5-metylbenzylamínu namiesto 2-R-metylbenzylamínu (69 %).
Preparatívny príklad 13.13
Krok A
Pri teplote miestnosti sa pridal CsF (60 mg) k zmesi furfuraldehydu (1,3 ml) a TMS-CF3 (2,5 g) a miešal sa pri teplote miestnosti (24 h) a refluxoval sa ďalších 12 h. Pridala sa 3N HCI (40 ml) a po 4 h sa zmes extrahovala éterom, premyla soľankou, sušila nad MgSO4 a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (2,6 g, 100%).
Krok B
K roztoku uvedeného alkoholu (2,6 g) v CH2CI2 pri teplote miestnosti sa po častiach pridalo DessMartinovo činidlo (10 g) a 1 kvapka vody. Po miešaní 3 h pri teplote miestnosti sa pridal 10 % Na2S2O3 (60 ml) a po miešaní cez noc sa tuhá látka odfiltrovala a filtrát sa extrahoval CH2C12. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. K zvyšku sa pridal éter/hexán (1 : 2, 30 ml), tento sa prefiltroval a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol produkt (2 g, 78 %).
Krok C
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 13.11, kroky B, C a D, sa pripravila amínová soľ.
Preparatívne príklady 13.15 až 13.17
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.13, ale s použitím pripravených alebo komerčne dostupných aldehydov sa získali opticky čisté aminové produkty, uvedené v tabuľke ďalej.
Preparatívny príklad Aldehyd Amín Produkt Výťažok (%)
13.15 34.12 -x Cl CF3 cíh.h2n^~~~~^ ^Cl 20
13.16 O Bf η!νΛΟ gF3 ''Br 31
13.17 ΛΟ gF3 66
Preparatívny príklad 13.18
Titulná zlúčenina sa pripravila z trifluórfenylketónu podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 13.11, kroky B, CaD(68%).
Preparatívny príklad 13.19
Krok A
Metyl-3-hydroxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylát (10,0 g, 42,2 mmol) sa rozpustil v 250 ml acetónu. Pridal sa uhličitan draselný (30,0 g, 217,4 mmol) a po ňom roztok jódmetánu (14,5 ml, 233,0 mmol). Zmes sa zahriala k refluxu a pokračovalo sa v ňom 6 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltrovala, tuhý materiál sa opláchol acetónom (~ 200 ml). Filtrát a oplach sa skoncentrovali pri zníženom tlaku na tuhú látku, ďalej sa sušili vo vysokom vákuu, pričom poskytli 13,7 g (100 %) metyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylátu (MH+ = = 251,0).
Krok B
Metyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylát (13,7 g), získaný v kroku A, sa rozpustil v 75 ml THF a pridal sa l,0M vodný roztok hydroxidu sodného (65 ml, 65,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 24 h. Po kvapkách sa k zmesi pridával l,0M vodný roztok chlorovodíka, kým pH nebolo približne 2. Kyslá zmes sa extrahovala CH2C12 (100 ml x 2, 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou (40 ml), sušili nad Na2SO4 a skoncentrovali pri zníženom tlaku na tuhú látku, 10,0 g (100 %, cez dva kroky) kyseliny
3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylovej (MH+ = 237,0).
Krok C
K miešanému roztoku kyseliny 3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxylovej (6,5 g, 27,4 mmol) v 140 ml CH2C12, získanej z kroku B, sa pridal hexafluorofosfát tripyrolidinofosfónia (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmol), 2,0M roztok dimetylamínu v THF (34,5 ml, 69,0 mmol) a diizopropyletylamín (12,0 ml, 68,7 mmol). Po 3 dňoch sa zmes zriedila 100 ml CH2C12 a premyla l,0M vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml x 3) a soľankou (30 ml). Organický roztok sa sušil nad Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval na olej. Tento surový olejový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s eluovaním pomocou CH2Cl2-hexánmi (1:1, obj. pomer). Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo tuhú látku, ktorá sa ďalej sušila vo vysokom vákuu a poskytla 6,76 g (93 %) 7V,7V-dimetyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxamidu (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Krok D
V sušiarni vysušená trojhrdlová banka s okrúhlym dnom sa vybavila spätným chladičom, postupne sa naplnila paládiumacetátom (95 mg, 0,42 mmol), (7?)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol), uhličitanom céznym (9,2 g, 28,33 mmol) a A,7V-dimetyl-3-metoxy-4-bróm-2-tiofénkarboxamidom (3,74 g, 14,2 mmol, z kroku C). Tuhá zmes sa prepláchla dusíkom. K tuhej zmesi sa pridal toluén (95 ml), po ňom benzo-fenónimín (3,6 ml,
21,5 mmol). Zmes sa zahriala k refluxu a pokračovalo sa v ňom 10 h. Pridala sa druhá dávka paládiumacetátu (95 mg, 0,42 mmol) a (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) v 5 ml toluénu. Refluxovanie pokračovalo 14 h. Pridala sa tretia dávka paládiumacetátu (30 mg, 0,13 mmol) a (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol) a reakcia pokračovala pri 110 °C 24 h. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila éterom (50 ml), prefiltrovala cez vrstvu celitu a opláchla éterom. Filtrát a oplach sa skoncentrovali pri zníženom tlaku na olej, ktorý sa čistil dvakrát rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím CH2C12 a CH2Cl2-MeOH (200 : 1) ako eluentov. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo 4,1 g (79 %) amidotioféndifenylimínového produktu ako tuhej látky (MH+ = = 365,1).
Krok E
K miešanému roztoku tiofénimínu (5,09 g, 13,97 mmol), získaného z kroku D, v 140 ml CH2C12 pri -78 °C sa po kvapkách pridal l,0M roztok bromidu boritého v CH2C12. Zmes sa miešala 3h, pričom sa teplota chladiaceho kúpeľa pomaly zvýšila z -78 °C na -15 °C. Pridalo sa 100 ml H2O, zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 min., potom sa obe vrstvy oddelili. Organická vrstva (ako A) sa extrahovala H2O (30 ml x 2). Vodná vrstva a vodné extrakty sa spojili, premyli CH2C12 (30 ml) a nastavili na pH ~8 s použitím nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Neutralizovaný vodný roztok sa extrahoval CH2C12 (100 ml x 3), extrakty sa premyli soľankou, sušili nad Na2SO4 a skoncentrovali pri zníženom tlaku na svetložltú tuhú látku, 1,49 g N,M-dimetyl-3-hydroxy-4-amino-2-tíofénkarboxamidu (prvý výnos). Predtým oddelená organická vrstva A a organický oplach sa spojili, miešali s 30 ml l,0M vodného roztoku HC1 1 h. Obe vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa premyla CH2C12 (30 ml) a nastavila na pH ~ 8 s použitím nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a oddelená organická vrstva a organický oplach sa spojili ako organická vrstva B. Neutralizovaný vodný roztok sa extrahoval CH2C12 (30 ml x 4), extrakty sa premyli soľankou, sušili Na2SO4 a skoncentrovali pri zníženom tlaku, aby poskytli 0,48 g tuhej látky ako druhý výnos titulného produktu. Uvedená organická vrstva B sa premyla soľankou a skoncentrovala na olej, ktorý sa oddelil preparatívnou TLC (CH2Cl2-MeOH = 50 : 1), aby poskytol 0,45 tuhej látky ako tretí výnos titulného produktu. Celkový výťažok produktu, N,A,'-dimetyl-3-hydroxy-4-amino-2-tiofén-karboxamidu, je 2,32 g (89 %) (MH+ = 187,0).
Preparatívny príklad 13.20
Krok A
K produktu z preparatívneho príkladu 13.19, krok D, (1,56 g) v CH2C12 (55 ml) sa pridal uhličitan draselný (1,8 g), po ktorom nasledovalo pridanie brómu po kvapkách (0,45 ml). Po 5 h miešania sa k reakčnej zmesi pridala voda (100 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala CH2C12, ktorá sa potom premyla soľankou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a opäť soľankou. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (CH2C12), aby poskytol 1,6 g produktu (83 %).
Krok B
Uvedený produkt sa nechal zreagovať v postupe, uvedenom v preparatívnom príklade 13.19, krok C, aby poskytol amín.
Preparatívny príklad 13.21
Krok A
K produktu z preparatívneho príkladu 13.20, krok A, (300 mg) v THF (7 ml) pri -78 °C sa pridal roztok n-BuLi (1,6M v hexánoch, 0,54 ml). Po 1 h sa po kvapkách pridal jódmetán (0,42 ml). Po 3 h miešania pri -78 °C sa reakčná zmes zahriala na teplotu miestnosti cez noc. K reakčnej zmesi sa pridali nasýtený roztok chloridu amónneho a voda a extrahovala sa CH2C12. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (CH2Cl2-MeOH = 70 : 1 až 50 : 1), aby poskytol produkt (111 mg,
%).
Krok B
Uvedený produkt sa nechal zreagovať v postupe, uvedenom v preparatívnom príklade 13.19, krok E, aby poskytol amín.
Preparatívny príklad 13.22
Krok A
K produktu z preparatívneho príkladu 13.19 (400 mg), krok D, v CH2Cl2-pyridíne (14 ml) sa pridal N-chlórsukcínimid (220 mg). Zmes sa miešala 5 h a potom sa zriedila CH2C12 a premyla vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a skoncentrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (CH2Cl2-MeOH = 50 : 1), aby poskytol 180 mg produktu (64 %).
Krok B
Uvedený produkt (274 mg) sa nechal zreagovať v postupe, uvedenom v preparatívnom príklade 13.19, krok E, aby poskytol amín (89 mg, 58 %).
Preparatívny príklad 13.23
Krok A
K miešanému roztoku kyseliny (630 mg) z preparatívneho príkladu 13.19, krok B, v CH2C12 (25 ml) sa pridal oxalylchlorid (235 μΐ) a následne katalytické množstvo DMF (10 μΐ). Zmes sa miešala 1 h, potom sa pridal uhličitan draselný (1,8 g) a po ňom 3-amino-5-metylizoxazol (443 mg). Reakčná zmes sa miešala cez noc a kvenčovala sa vodou (25 ml). Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (CH2C12), aby poskytol produkt (580 mg, 78 %, MH+ = 317, 319).
Krok B
Kyselina (750 mg) z predchádzajúceho kroku sa nechala zreagovať podľa postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 13.3, krok B, aby poskytla 625 mg produktu (80 %, MH+ = 331).
Krok C
Uvedený produkt sa nechal zreagovať podľa postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 13.19, krok D, aby poskytol 365 mg produktu (53 %).
Krok D
Uvedený produkt sa nechal zreagovať podľa postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 13.19, krok E, aby poskytol amínový produkt (MH+ = 254).
Preparatívny príklad 13.25 krok A
Krok A
K roztoku 2-metylfuránu (1 g) v éteri (30 ml) sa pridalo «-BuLi (5,32 ml) pri -78 °C. Reakčná zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a potom refluxovala pri 38 °C 1 h. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -78 °C, keď sa furyllítium kvenčovalo trifluórbutyraldehydom a nechalo sa miešať pri teplote miestnosti cez noc. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho a extrahovalo sa éterom. Čistilo sa rýchlou stĺpcovou chromatografiou, aby vznikol čistý produkt (2 g, 80 %).
Krok B
Azid sa pripravil s použitím postupu z preparatívneho príkladu 75.75, krok B, a uvedeného alkoholu (1
g), a preniesol sa surový do kroku C ďalej.
Krok C
Amín sa pripravil s použitím postupu z preparatívneho príkladu 75.75, krok C, aby sa získalo 400 mg oleja (53 %).
Preparatívny príklad 13.26
Krok A
Perfluórjodid (3,6 ml) sa skondenzoval pri -78 °C. Pridal sa éter (125 ml) a po ňom komplex metyllítium bromid lítny (1,5M v éteri, 18,4 ml). Po 15 min. sa po kvapkách pridal roztok 5-metylfuraldehydu (2,5 ml) v éteri. Reakčná zmes sa zahriala na -45 °C a nechala sa miešať 2 h. Pridali sa nasýtený roztok chloridu amónneho (30 ml) a voda (30 ml) a nechali sa miešať pri teplote miestnosti 1 h. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala CH2CI2. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 5,86 g produktu (100 %).
Krok B
Uvedený alkohol sa nechal zreagovať, aby vytvoril azid, s použitím postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 75.75, krok B.
Krok C
Uvedený azid sa nechal zreagovať, aby vytvoril racemický amín, s použitím postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 75.75, krok C.
Preparatívny príklad 13.27
krok E
Krok A
Podľa postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 13.26, krok A, sa pripravil alkohol (100 %).
Krok B
K roztoku alkoholu (500 mg) z uvedeného kroku A v CH2C12 (20 ml) sa pridal monohydrát JV-metylmorfolínu (575 mg) a katalytické množstvo tetrapropyl-amóniumperutenátu (76 mg). Po 3 h sa zmes zriedila hexánom (10 ml) a prefiltrovala cez vrstvu oxidu kremičitého, opláchla hexánom : CH2C12 (200 ml). Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 350 mg produktu (70,7 %).
Krok C
Ketón (1,19 g) z kroku B sa rozpustil v THF (9,5 ml) a ochladil na 0 °C. K tomuto roztoku sa pridal roztok S-metyloxazoborolidínu (IM v toluéne, 1 ml), po ktorom nasledoval roztok boránu, komplexovaného s dimetylsulfidom (9,5 ml, 2M v THF). Zmes sa miešala pri 0 °C 30 min. a pokračovalo sa pri teplote miestnosti 5 h. Zmes sa ochladila späť na 0 °C a po kvapkách sa k zmesi pridal metanol (15 ml). Po 30 min. sa zmes skoncentrovala, aby poskytla olejovitý zvyšok.
Tento zvyšok sa rozpustil v CH2CÍ2 a premyl IN HC1, vodou a soľankou. Sušil sa nad Na2SO4, prefíltroval a skoncentroval vo vákuu. Surový materiál sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/CH2C12, 1:1), aby poskytol 1,14 g oleja (67 %).
Krok D
Uvedený alkohol (1,14 g) sa nechal zreagovať, aby vytvoril azid, s použitím postupu, uvedeného v preparatívnom príklade 75.75, krok B.
Krok E
Uvedený azid (1,11 g) sa miešal s 10 % Pd/C (280 mg) v EtOH (40 ml) pod atmosférou vodíkového plynu cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 700 mg produktu (70 %).
Krok A
K miešanému roztoku 1-(2-tienyl)-1-propanónu (3 g) v acetanhydride (6 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal roztok dymiacej kyseliny dusičnej v kyseline octovej (2 ml v 10 ml). Po 30 min. sa reakčná zmes zahriala na teplotu miestnosti a nechala sa miešať 5 h, pričom sa vyzrážala tuhá látka. K reakčnej zmesi sa pridal ľad a tuhá látka sa odfiltrovala. Tuhá látka sa čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/CH2C12, 3 : 1 a 2 : 1), aby poskytla 800 mg požadovaného produktu (20 %).
Krok B
Uvedená nitrotiofénová zlúčenina (278 mg) sa redukovala s použitím postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok B, aby poskytla 54 mg produktu (23 %).
Krok C
Uvedený amín (395 mg), TEA (1 ml) a metánsulfonylchlorid (0,5 ml) sa spojili v CH2C12 (35 ml) a miešali sa pri teplote miestnosti 1 h. Reakčná zmes sa kvenčovala nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (15 ml). Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (854 mg, 100 %).
Krok D
K uvedenému produktu (854 mg) v THF (25 ml) sa po kvapkách pridal roztok tetrabutylamóniumfloridu (IM v THF, 2,8 ml). Zmes sa miešala cez noc, potom sa zriedila CH2C12 (30 ml), premyla chloridom amónnym a soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (2,36 g, > 100 %).
Krok E
Uvedený ketón (2,36 g) sa nechal zreagovať postupom, opísaným v preparatívnom príklade 88.2, krok B, aby poskytol 547 mg produktu (86,6 %).
Krok F
K produktu z kroku E (310 mg) v dimetoxyetáne (12 ml) sa po kvapkách pridal roztok LAH (IM v éteri, 3,8 ml). Zmes sa zahrievala k refluxu cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, pridal sa SiO2, ako aj po kvapkách voda (1 ml) a nechala sa miešať 15 min. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (MeOH/CH2Cl2, 15 : 1), aby poskytol amínový produkt (40 mg, 14 %).
krok A
krok B ~
Krok A
3-Nitro-l,2-fenyléndiamín (10 g), dusitan sodný (5,4 g) a kyselina octová (20 ml) sa zahrievali na 60 °C cez noc, potom sa skoncentrovali vo vákuu, zriedili vodou a extrahovali EtOAc. Produkt precipitoval z organickej fázy (5,7 g) ako tuhá látka a použil sa priamo v kroku B.
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A (2,8 g) sa miešal s 10 % Pd/C (0,3 g) v MeOH (75 ml) pod atmosférou vodíkového plynu cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol produkt (2,2 g, MH+ = 135).
Preparatívny príklad 15
Krok A
Kyselina 7V-metyl-4-brómpyrazol-3-karboxylová sa pripravila známymi spôsobmi, pozri Yu. A. M., Andrejeva M. A., Perevalov V. P., Stepanov V. I., Dubrovskaja V. A. a Seraja V. I., Ž. Obšč. Chim. (Časopis všobecnej chémie ZSSR) 52, 2592, 1982 a tam sa nachádzajúce citácie.
Krok B
K roztoku kyseliny N-metyl-4-brómpyrazol-3-karboxylovej (2,0 g), získanej z kroku A, v 65 ml bezvodého DMF sa pridal hexafluórfosfát brómtripyrolidinofosfónia (PyBroP, 4,60 g), dimetylamín (10 ml, 2,0M v THF) a diizopropyletylamín (5,2 ml) pri 25 °C. Zmes sa miešala 26 h a skoncentrovala pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Na tento zvyšok sa pôsobilo l,0M vodným roztokom NaOH a extrahoval sa etylacetátom (50 ml x 4). Organické extrakty sa spojili, premyli soľankou a sušili nad bezvodým Na2SO4. Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo olej, ktorý sa čistil preparatívnou tenko vrstvovou chromatografiou s eluovaním pomocou CH2Cl2-MeOH (20 : 1), aby poskytol 1,09 g amidového produktu (48 %, MH+ = 232,0).
Krok C
K roztoku amidu (0,67 g), získaného z kroku B, v 8 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pri 0 °C sa pridal dusičnan draselný (1,16 g) po malých častiach. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa zahrievala na 110 °C 6 h. Po ochladení na 25 °C sa zmes vliala do 80 ml H2O a ako oplach sa použilo ďalších 20 ml H2O. Vodná zmes sa extrahovala CH2C12 (100 ml x 4). Spojené extrakty sa premyli soľankou (50 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (50 ml), soľankou (50 ml) a sušili sa Na2SO4. Odparenie rozpúšťadla poskytlo olej, ktorý státím solidifikoval. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s eluovaním pomocou CH2Cl2-MeOH (1 : 0, 50 : 1 a 40 : 1). Odstránenie rozpúšťadiel poskytlo 0,521 g (65 %) produktu ako tuhej látky (MH+ = 277,1).
Krok D
Produkt (61 mg), získaný z kroku C, sa rozpustil v 3 ml THF. K tomuto roztoku pri -78 °C sa pridal po kvapkách pozdĺž vnútornej steny banky 1,6M roztok n-butyllítia v hexáne. Po 45 min. sa pridal roztok metylborátu (0,1 ml) v THF (1,0 ml). Po 1,5 h sa k studenej zmesi pridal roztok kyseliny octovej v THF (0,25 ml, 1 : 10 obj. pomer). Miešanie pokračovalo 10 min. a pridal sa 30 % hmotn. vodný roztok peroxidu vodíka (0,1 ml). Ďalšia časť vodného roztoku peroxidu vodíka (0,05 ml) sa pridala o 20 min. neskôr. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a zmes sa miešala pri 25 °C 36 h. Zmes sa vliala do 30 ml H2O a vodná zmes sa extrahovala etylacetátom (30 ml x 4). Extrakty sa spojili, premyli soľankou (10 ml), 5 % vodným roztokom NaHCO3 (10 ml) a soľankou (10 ml). Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala pri zníženom tlaku na zvyšok, ktorý sa potom čistil preparativnou tenkovrstvovou chromatografiou s eluovaním pomocou
CH2Cl2-MeOH (20 : 1), aby poskytol hydroxylovaný produkt (5 mg, 10 %, MH+ = 215,3).
Krok E
Pôsobením H2 na hydroxylovaný produkt z kroku E pri podmienkach 10 % paládia na uhlíku v etanole by sa získala požadovaná hydroxylaminozlúčenina.
Preparatívny príklad 16
Krok A
Postupom podobným tomu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 13, krok C s výnimkou toho, že sa použije známa zlúčenina, 4-metyl-pyrimidin-5-ol, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok B
Postupom podobným oxidačnému postupu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 15, krok A s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku A, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok C
Postupom podobným postupu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 11, krok A s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku B, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok D
Postupom podobným postupu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 12, krok F s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku C, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Preparatívny príklad 17
Krok A
Postupom podobným tomu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 11, krok A s výnimkou toho, že sa použije známa kyselina 4-hydroxynikotínová, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok B
Postupom podobným postupu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 13, krok C s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku A, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok C
Postupom podobným postupu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 12, krok F s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku C, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok A
Postupom podobným postupu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 13, krok C s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku A, sa dá pripraviť uvedený produkt.
Krok B
Miešaním zlúčeniny z uvedeného kroku A, vhodného Pt alebo Pd katalyzátora a EtOH pod vodíkovou atmosférou (0,1 až 0,4 MPa (1 až 4 atm.)) sa dá pripraviť uvedený produkt.
Preparatívny príklad 19
Produkt z preparatívneho príkladu 3 (14,6 g), rozpustený v absolútnom EtOH (100 ml), sa po kvapkách pridal v priebehu 4 hodín k miešanému etanolového roztoku (100 ml) dietylskvarátu (19 ml, 128 mmol). Po 5 dňoch sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a výsledný zvyšok, čistený stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 0 až 5 % MeOH/CH2Cl2), poskytol produkt (65 %, MH+ = 305,1.1. = 178,6 °C).
Preparatívny príklad 19.1
Amín z preparatívneho príkladu 3 (5 g) a dimetylskvarát (3,95 g) v MeOH sa miešali cez noc. Precipitovaný produkt sa prefiltroval, aby poskytol 6,32 g tuhej látky (78 %, MH+ = 291,1).
Preparatívne príklady 20 až 23.14
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 19, ale s použitím amínu z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali cyklo-buténdiónové medziprodukty.
Preparatívny príklad Amín z preparatívneho príkladu Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH+
20 4 ríV ' O OH n 1. 85 2. 333
21 Γ Ί1 1 ľS \τ° O OH A 1. 44 2. 319
21.1 6 ΓΊι Ί ηΖ γ n 0 OH H 1——- z '''OEl 1. 9 2. 291
22 2 «-/ú ΓΊ v 0 OH H Z ^OEt 1. 38 2. 347
23 14 <sv N—, H \ z 'x OEt 1. 51 2. 259
23.1 10.1 τη ' H'N n T i 0 OH H y OEt 1.62 2. 317
23.2 10.2 •Wr 0 OH H Z ^OEt 1. 61 2. 319
23.11 13.3 'W 0 OH H 1. 52 2. 383/385
23.12 13.21 i 4V 0 OH H 1.76 2. 325,1
23.13 i | 13.22 Cl o 0 ° OH H 1. 54
23.14 13.23 N / s °γγ° nyyOEt / ° HO H 1. 62 2. 378
Preparatívne príklady 23.16 až 23.24
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 19, ale s použitím amínu z preparatívneho príkladu, 5 vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali cyklo-buténdiónové medziprodukty.
Preparatívny príklad Amín z preparatívneho príkladu Produkt Výťažok (%)
23.16 13.11 n 0 F uY_/f~4-f 91
23.17 13.12 o Γ -/F-4-F 81
EtO^
23.18 13.17 ox V OR F \Z_p 47
EtO^ H I
23.19 13.27 Q ? F 21
23.20 13.26 % Etcr F 1TO\__ h O“ 10
23.21 13.25 F fJ_f H 49
23.22 13.13 θ< Etcr vO cf3 80
23.23 13.15 0V-/° CF3 Et0 ~ jpQ xci 63
23.24 13.16 Ct EtO* JD -f CF3 áô ri Br 64
Preparatívny príklad 24
Krok A
K roztoku A-chránenej aminokyseliny (1,5 g, 6,9 mmol) v CH2C12 (25 ml) pri teplote miestnosti sa pridal DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmol) a PyBrop (3,4 g, 6,9 mmol) a po nich MeNH2 (6,9 ml, 13,8 mmol, 2,0M v CH2C12). Výsledný roztok sa miešal 18 h pri teplote miestnosti (kým TLC analýza neukázala, že reakcia je 10 dokončená). Výsledná zmes sa premyla postupne 10 % kyselinou citrónovou (3 x 20 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (3 x 20 ml) a soľankou (3 x 20 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s eluovaním pomocou CH2Cl2/MeOH (40 : 1), aby poskytol 1,0 g (63 % výťažok) tuhej látky.
Krok B
Do banky s okrúhlym dnom s V-chráneným amidom (1,0 g, 4,35 mmol) (z kroku A) sa pridala 4N HCl/dioxán (10 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 h. Zmes sa zriedila Et2O (20 ml) a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Na surový produkt sa pôsobilo Et2O (2 x 20 ml) a skoncentroval sa pri zníženom 5 tlaku, aby poskytol 0,72 g (~ 100 % výťažok) surového produktu ako soľ HCI. Tento materiál sa vzal bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie.
Preparatívne príklady 25 až 33.1
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 24, ale s použitím komerčne dostupných, V-chráne10 ných aminokyselín a aminov v tabuľke ďalej sa získali amín hydrochloridové produkty.
Preparatívny príklad Aminokyselina Amín Produkt 1. Výťažok (%)
25 nh3 αΗΗ2·ΝζΑγΝΗ2 O 1. 70
26 chhpV'VD o 1. 71
27 /AV n 0 „G o χ 1. 66
28 s' 1. 65
29 Y αΗ.Η2Χη/γθ 1. 90
30 H 0 “Aq O 2 1. 68
31 H o hAq Y h jO ΟΙΗΗ2ΝΖγΝγ^ 1. 68
32 ΥοΌγ* H 0 Y” H fY] ciHH2r<^N 1. 97
33 s' HY cih.h2n^Y^'^^ 1. 97 i
33.1 X ľi αΗ.Η2Ν'ΛγΝ'ζ^ 1. 20
Preparatívny príklad 33.2 bochnY°h o
krok A ——>
BOCHN^Y
O
Krok A
BOC-valín (45 mg) a PS-karbodiimid (200 mg) sa suspendovali v CH2C12 (4 ml). Po pridaní CH2Cl2-amínového roztoku (0,138N, 1 ml) sa zmes pretrepávala cez noc. Roztok sa prefiltroval a živica sa premyla ďalším CH2C12 a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol produkt, ktorý sa preniesol priamo do kroku B.
Krok B
Surový materiál z kroku A sa rozpustil v 4N HCl/dioxáne (2,5 ml) a miešal sa 2 h. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovaný amín hydrochlorid, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Preparatívne príklady 33.3 až 33.47
Podľa postupu, opísaného v príklade 33.2, ale s použitím komerčne dostupných V-chránených aminokyselín v tabuľke ďalej sa získali amín hydro-chloridové produkty.
Preparatívny príklad Aminokyselina Amín Produkt
33.3 y O X/' O HCI rfX X H ,wwr-...AJ 0
33.4 X 1 0 C/ HCI
33.5 <3 HaôX HCI 0
33.6 o HCI p'^yP
33.7 o HzN^Xj HCI V T VI y*.....—x 0
33.8 0 jO Η2ΝγΑγ HCI ~Λ!χ9
33.9 \z ° V^ 0 HCI Λ^· 0 ·
33.10 O N HCI v H ^PK^O O
33.11 vy θ * 'V'nStOH H O p H2N~Y HCI ? H Q Η^Υγ-Υ“7
33.12 ^θΛτζ-ΟΗ H O h2n^J^JJ HCI ~Λν° O 1
33.13 v 0 V* .hk í ) H2nYV HCI Η2Ν'^γΝ'χΧ^^ O
33.14 ΖΛ ^N-s/Yl HCI y h O K^V'7'0 o
33.15 V 1 Cl 0 HCI y h h2nY^c
33.16 0 HCI y,,o h2n Y o
33.17 PX. 0 M HCI Y H A Κί«γΝΎ 0 1
33.18 xjX« 0 HCI ΎΥ
33.19 '^Αχ'Τ'0* H2Nx^^xLc) HCI Vh Π O
33.20 \/ ° Y ΑΑ/γ° 0 HzNsJCJ) II N HCI \-- ? H h2n j γ O ][] N
33.21 . , ° Y''” o jfVcl HsNVoAci HCI yH rf Η2ΝΛγΝ'^Λζϊ^ΧΌΙ O
33.22 ΛΛΛοη HO Η2ΝγΧ) HCI o
33.23 ΛΛι/'γ·0·' 0 h2n_JO οΑόχ HCI V- H ff ΗΖΝ·ΛγΝΎΑ5® ° cr'cf
33.24 í K , Q X i i H o HCI V ? H Η2Ν'Λγ·Ν'χ^ΧΟ/ o
33.25 o ν' ΛΛΛτ0'·’ 0 HCI y h n h2n-V-A/ 0
33.26 H O Η2ΝγΧ^ HCI ηΥίΥ!~[ΥΥ’ O
33.27 . , o Y-'' Λγγ* o HCI Y h 7ΎΟ Η.Νγ“'-''®' 0
33.28 v í 'Λ •x,ΛΛγ“’ o h2nXO HCI YH n h^'Y'YY 0
33.29 j ν' γχ ° a r o Xk HCI v H
33.30 o V H 1 O ^γΝΟ2 H2NyU HCI >h rrNo- Η2Ν'ΛγΝΤ^> O 1
33.31 1 Π hn.A/ HCI V i fl Η2ΝΑγΝ'''Λ^ 0
33.32 0 Η2Ν>·'’'Ά^ HCI V ΐ H /θ> 0
33.33 G 0 HCI v Y
33.34 v ΐ Y ”Ζ^ο·/>·^-ζ'Χρ·0Η Q ...Xi, HCI ΗΎ1 o
33.35 X/ j Y o HrN XV F F HCI V* h jCjL/ h2N-y^-a-V 0 F
33.36 XAX- 0 Η2Ν^θ HCI °'Ά
33.37 h2n HCI V H Ή H2N'AYN'^W 0
33.38 o HCI Q A, O h2nAtn o *
33.39 0 0 Η2ΝγΌ HCI ~.Xar° 0 1
33.40 0 h2n^x3^ HCI X ŕX O
33.41 o .O h2n-^-^) HCI Q_ HzN'^y
33.42 0 HCI ΗΧγΧ
33.43 X/ ° V lAzy» Ó Al η2ν^Α^ HCI v-vA 0 1
33.44 ^ojkg'AY*°H O γ9 HO HCI HO
33.45 AAÄr* o HCI H2nV-^ o
33.46 O t)H HCI „XX ° ΌΗ
33.47 o X/ Q HCI Ý H f! >ΧύνύΧ O
Preparatívny príklad 34
I a) LiN(TMS)2
b) EtMgBr
K roztoku 3-chlórbenzaldehydu (2,0 g, 14,2 mmol) v THF (5 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal LiN(TMS)2 (17,0 ml, l,0M v THF) a výsledný roztok sa miešal 20 min. Po kvapkách sa pridal EtMgBr (6,0 ml, 3,0M v Et2O) a zmes sa reíluxovala 24 h. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, vliala do nasýteného vodného roztoku NH4CI (50 ml) a potom sa extrahovala CH2C12 (3 x 50 objemov). Organické vrstvy sa spojili a skoncentrovali pri zníženom tlaku.
Surový zvyšok sa miešal s 3M HCI (25 ml) 30 min. a vodná vrstva sa extrahovala CH2C12 (3x15 ml) a organické vrstvy sa odstránili. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu tuhými NaOH granulami, kým sa nedosiahlo pH = 10. Vodná vrstva sa extrahovala CH2C12 (3x15 ml) a organické vrstvy sa spojili. Organická vrstva sa premyla soľankou (1 x 25 ml), sušila (Na2SO4) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby poskytla 1,6 g (66 % výťažok) surového amínu ako olej (MH+ 170). Zistilo sa, že tento materiál je čistý na > 90 % a použil sa bez ďalšieho čistenia.
Preparatívny príklad 34.1
O
Aldehyd (3,5 g) a kone. HCI (20 ml) sa spojili a miešali cez noc pri 40 °C. Reakčná zmes sa vliala do studenej vody a extrahovala sa éterom, premyla nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou, sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 1,76 g produktu (55 %).
Preparatívny príklad 34.2
O
Chlór sa vbublával do 100 ml CH2C12 pri 10 °C. Na aldehyd (3,73 ml) sa nalialo 50 ml CHC13 a potom sa ochladili na 0 °C. Po častiach sa pridal A1C13, po ňom uvedený roztok chlóru a nechalo sa miešať pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vliala do 150 ml ľadu a 50 ml 3N HCI a miešalo sa 30 min. Organická
100 vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc 40/1), aby poskytol 1,5 g čistého produktu.
Preparatívny príklad 34.3
krok B
---—
Krok A
Ketón (3,25 g) sa nechal zreagovať podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 88.2, krok B, aby poskytol oxím (3,5 g, 99 %).
Krok B
Produkt z kroku A (1,2 g) sa miešal s AcOH (3 ml) a Pd/C (10 %, 300 mg) v EtOH (40 ml) pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Surový materiál sa rozpustil v éteri a premyl 2N NaOH, organická vrstva sa premyla soľankou, sušila Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (960 mg, 86 %).
Krok A
K suspenzii NaH (1,45 g) v DMF (25 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal p-brómfenol (5 g) pri 0 °C. Po 20 min. miešaní sa pridal BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) a reakčná zmes sa zahrievala k refluxu cez noc. Roztok sa ochladil a vlial do ľadovej vody (80 ml) a extrahoval sa éterom. Éterová vrstva sa premyla IN NaOH a soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 8,4 g surového produktu (100%).
Krok B
K roztoku produktu z kroku A (8,4 g) v benzéne (50 ml) sa pridala kyselina polyfosforečná (10 g). Zmes sa zahrievala k refluxu 4 h. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a vliala do ľadovej vody (80 ml) a extrahovala sa éterom. Éterová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 4,9 g surového produktu (85 %).
Krok C
K roztoku produktu z kroku B (2 g) v éteri (20 ml) pri -78 °C sa po kvapkách pridalo Z-BuLi. Po 20 min. miešaní sa po kvapkách pridal DMF (950 mg) a zmes sa miešala pri -25 °C 3 h a potom sa zahrievala na teplotu miestnosti cez noc. Pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho a roztok sa extrahoval éterom. Éterová vrstva sa premyla soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 980 mg surového produktu (67 %).
Krok D
K roztoku aldehydu (400 mg) v éteri (10 ml) sa pridal LiN(TMS)2 (IM v THF, 3,3 ml) po kvapkách pri 0 °C. Roztok sa miešal pri 0 °C 30 min. a po kvapkách sa pridal EtMgBr (3M v THF, 1,83 ml). Reakčná zmes sa refluxovala cez noc, ochladila na 0 °C, kvenčovala nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovala éterom. Éter sa miešal s 3N HC1 (20 ml), potom sa vodná vrstva alkalizovala NaOH granulami a ex101 trahovala éterom. Éterová vrstva sa premyla soľankou, sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 220 mg produktu (46 %).
Preparatívny príklad 34.5
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 34.4, kroky A až D, ale s použitím m-brómfenolu (8 g), sa vytvorili oba amíny a oddelili sa preparatívnou platňovou chromatografiou (63 až 65 %, MH+ = = 175).
K roztoku 3-metyltiofénu (5 g) v éteri (50 ml) sa po kvapkách pridal roztok w-BuLi (1,6M v hexáne, 32 ml). Zmes sa miešala 1,5 h pri teplote miestnosti. Potom sa pridal DMF (5,1 ml) a nechalo sa miešať cez noc. Zmes sa vliala do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahovala sa éterom. Éterová vrstva sa premyla soľankou, sušila Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (EtOAc/Hex 20 : 1), aby poskytol 5,27 g oleja (84 %).
Preparatívny príklad 34.7
Krok A
K roztoku 4-bróm-2-furaldehydu (4 g) v MeOH (75 ml) sa pridal trimetyl-ortomravčan (3,8 ml). Pridalo sa katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (195 mg) a zmes sa zahrievala k refluxu 3,5 h. Reakčná zmes sa ochladila a pridal sa uhličitan draselný. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu silikagélu. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, rozpustil v CH2C12 a prefiltroval. Filtrát sa opäť skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 4,03 g produktu (80 %).
Krok B
K roztoku produktu z kroku A (2,02 g) v THF (80 ml) pri -78 °C sa po kvapkách pridal roztok n-BuLi (2,5M v hexánoch, 4,4 ml) a miešal sa 1,5 h. Pridal sa roztok jódmetánu (1,7 ml) a nechalo sa miešať 2,5 h pri -60 °C. Chladiaci kúpeľ sa odstránil a pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho a nechal sa miešať 10 min. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 1,34 g surového produktu.
Krok C
Produkt z kroku B (1,43 g) sa rozpustil v acetóne (50 ml) a pôsobilo sa naň katalytickým množstvom kyseliny p-toluénsulfónovej (80 mg). Zmes sa zahrievala k refluxu 2 h. Reakčná zmes sa ochladila a pridal sa
102 tuhý uhličitan draselný. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu silikagélu a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 1,246 g surového produktu.
Preparatívny príklad 34.8
Krok A
K miešanému roztoku íerc-butoxidu draselného (2,5 g) v HMPA (20 ml) sa po kvapkách pridal 2-nitropropán (2 ml). Po 5 min. sa k zmesi pridal roztok metyl-5-nitro-2-furoátu (3,2 g) v HMPA (8 ml) a miešala sa 16 h. Pridala sa voda a vodná zmes sa extrahovala EtOAc. EtOAc vrstva sa premyla vodou, sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový materiál sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc, 6 : 1), aby poskytol 3,6 g produktu (90 %).
Krok B
K roztoku produktu z kroku A (3,6 g) v toluéne (16 ml) sa pridal hydrid tributylcínu (5,4 ml) a po ňom AIBN (555 mg). Zmes sa zahrievala na 85 °C 3,5 h. Po ochladení sa zmes oddelila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc, 7 : 1), aby poskytla 2,06 g produktu (73 %).
Krok C
K roztoku produktu z kroku B (2,05 g) v THF (60 ml) pri 0 °C sa pridal roztok LAH (IM v éteri, 12,8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 min. Pridávali sa voda a IM NaOH, kým sa nevytvoril precipitát, zriedilo sa EtOAc, miešalo sa 30 min. a potom sa filtrovalo cez vrstvu celitu. Organický filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 1,56 g produktu (93 %).
Krok D
K roztoku produktu z kroku C (2,15 g) v CH2C12 (100 ml) sa pridalo Dess-Martinovo oxidačné činidlo (7,26 g) v CH2C12 (45 ml) a miešalo sa 30 min. Zmes sa zriedila éterom (200 ml). Organická vrstva sa premyla IN NaOH, vodou a soľankou, sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla olej a tuhú látku. Tento materiál sa extrahoval éterom a prefiltroval. Z filtrátu čiastočne vykryštalizovala tuhá látka, prefiltrovala sa zasa a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 2,19 g produktu.
Preparatívny príklad 34.9
Krok A
K roztoku karboxylovej kyseliny (5 g) v CH2C12 (400 ml) pri 0 °C sa pridali N(OCH3)CH3HC1 (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (5,3 g) a NMM (43 ml) a miešali sa 14 h. Zmes sa zriedila CH2C12 (100 ml) a organická vrstva sa premyla 10 % HC1, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala sa vo vákuu, aby poskytla 5,74 g surového produktu (85 %).
Krok B
K roztoku jódetánu (0,56 ml) v éteri (5 ml) pri -78 °C sa pridal roztok ŕ-BuLi (1,7M v pentáne, 8,3 ml) po kvapkách. Zmes sa zahrievala na teplotu miestnosti 1 h a preniesla sa do 100 ml banky s okrúhlym dnom s
103 produktom z kroku A (1 g) v THF (12 ml) pri -78 °C. Zmes sa miešala pri -78 °C 1 h a pri 0 °C ďalšie 2 h.
Po kvapkách sa pridala IM HC1, po nej CH2CI2. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4 a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 620 mg produktu (76 %).
Krok C
K roztoku produktu z kroku B (620 mg) v THF/MeOH (10 : 1) pri 0 °C sa pridal NaBH4 (250 mg) v jednej dávke. Zmes sa miešala cez noc pri 0 °C, skoncentrovala vo vákuu a surový materiál sa rozpustil v CH2C12 a premyl IN NaOH a soľankou, sušil Na2SO4 a skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 510 mg produktu.
Krok D
Uvedený materiál sa nechal zreagovať postupmi, opísanými v preparatívnom príklade 75.75, kroky B a C, aby poskytol 170 mg amínového produktu (28 %).
Preparatívny príklad 34.10 f N—
ΟΙΗ.Η2Ν'ζΛχ^ /N
O
Uvedený amín sa pripravil analogicky k postupom, ktoré sú opísané v patente WO96/22997, str. 56, ale s použitím etylglycínu namiesto benzylglycínu v DCC kondenzácii.
Preparatívny príklad 34.11
K nitrozlúčenine (3,14 g) a cyklohexylmetanolu (1,14 g) v THF (50 ml) sa pridal PPH3 (4,72 g) a ochladili sa na 0 °C. Po kvapkách sa pridal diizopropyl-azadikarboxylát (3,15 ml) a nechalo sa miešať cez noc. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc, 30 : 1), aby poskytla produkt (3,3 g), ktorý sa preniesol priamo do nasledujúceho kroku.
Krok B
K produktu z kroku A (3,3 g) v EtOH (50 ml) sa pridalo 10 % Pd/C (1,7 g) pod vodíkovou atmosférou pri 379,17 kPa (55 psi) a nechalo sa miešať cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 3,2 g produktu.
Preparatívny príklad 34.12
104
Krok A
Roztok kyseliny (2 g) v éteri (20 ml) sa pridal po kvapkách k suspenzii LiAlH4 (350 mg) v éteri (15 ml) pri 0 °C. Roztok sa refluxoval 3 h a miešal pri teplote miestnosti cez noc. Pridal sa 5 % KOH a reakčná zmes sa prefiltrovala, extrahovala éterom, sušila MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (1,46 g, 79 %, MH+ = 166).
Krok B
K roztoku uvedeného alkoholu (1,46 g) v CH2C12 pri teplote miestnosti sa po častiach pridalo DessMartinovo činidlo (5,6 g) a jedna kvapka vody a nechalo sa miešať cez víkend pri teplote miestnosti. Pridal sa 10 % Na2S2O3 a miešalo sa 20 min., extrahovalo sa CH2C12, premylo nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušilo Na2SO4 a skoncentrovalo vo vákuu, aby vzniklo 1,1 g produktu (76 %).
Preparatívny príklad 34.13
Uvedená zlúčenina sa pripravila postupom, opísaným v EP patente 0 555 153 Al.
Preparatívny príklad 34.14
Uvedený aldehyd (500 mg) sa nechal zreagovať podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.4, krok A, aby poskytol 372 mg produktu (76 %).
Preparatívne príklady 35 až 51.20
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 34, ale s použitím komerčne dostupných aldehydov a Grignardových činidiel, uvedených v tabuľke ďalej, sa získali uvedené amínové produkty.
Preparatívny príklad Aldehyd Grignardovo činidlo Amín 1. Výťažok (%) 2. MH*
35 -¾ EtMgBr 1. 65 2. 154
36 o O''·' ηΛ0 EtMgBr HiN u 1. 75 2. 180
37 M EtMgBr hA5 1. 78 2. 170
105
38 ·\5 EtMgBr 1.34 2. 204
39 M EtMgBr 1.68 2. 150
40 o OCF3 H u EtMgBr Y' ocf3 HzN v 1.40 2. 220
41 h1ctf EtMgBr 1. 73 2. 154
42 hÄ^^OCF3 EtMgBr »AycF3 1.52 2. 220
43 Ax> EtMgBr 1. 55 2. 180
44 Xy EtMgBr -'/f· 1. 20 2. 204
45 h1cu EtMgBr HzN l^ŕOCH3 1. 80 2. 166
46 EtMgBr hAA XAjCF3 1. 35 2. 220
47 /-PrMgBr Η2Ν^θ 1.20 2. 150
48 'v EtMgBr HzN lX 1. 77 2. [M-NHY = 149
106
49 F EtMgBr F 1. 77 2. 172
50 EtMgBr 1. 78 2. [M-NH2]+ = 147
51 EtLi x 1. 10 2. 116
51.2 h1OO EtMgBr 1. 37 2. 161
51.3 VcX EtMgBr Άχχ 1.63 2. 216
51.4 TO EtMgBr °O 1. 71 2. 228
51.5 X: EtMgBr Λα 1. 89 2. 168
51.6 X, ô EtMgBr “,JXX 1. 20 2. 228
51.8 Αχ. EtMgBr 1. 36 2. 222
107
51.10 Ay 1.95 2. 152,1
51.11 t Ä EtMgBr OH 1.61 2. 138,1 mh+-h2o
51.12 EtMgBr Y# ^1— 1. 70 2.184,1
51.18 EtMgBr H2N^tľX 1.42 2. 147 [M-NHsf
51.19 X: EtMgBr A: 1.67 2. 204
51.20 Αχ EtMgBr 'AA 1.33 2. 188
Preparatívne príklady 51.25 až 51.31
Podľa postupu, opísaného v príklade 34, ale s použitím komerčne dostupných aldehydov a Grignardových 5 činidiel, uvedených v tabuľke ďalej, sa získali aminové produkty.
108
Preparatívny príklad Aldehyd Grignardovo činidlo Amín 1. Výťažok (%)
51.25 X EtMgBr H2N%n3 k 20
51.26 o ηΛΧ 9 MgBr 77
51.27 (34.2) 0 H v? €l EtMgBr h2nV) xci 51
51.28 (78.1) 0 JLo. X/ ΒγμΧ^ H2N^Y>I 56
51.29 (78.1) o ηΛγ^ν 9 MgBr 54
51.30 (34.12) o HX-O F L/X P EtMgBr h2nA^-{f 80
51.31 o -x --- MgBr I H2tr Ό 10
109
Krok A
Zmes 2-(trifluóracetyl)-tiofénu (2 ml, 15,6 mmol), hydroxylamín hydrochloridu (2,2 g, 2 ekv.), diizopropyletylamínu (5,5 ml, 2 ekv.) a MeOH (50 ml) sa miešala pri refluxe 48 až 72 h, potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa zriedil EtOAc, premyl 10 % KH2PO4 a sušil nad Na2SO4 (bezvodým). Filtrácia a skoncentrovanie poskytli požadovaný oxím (2,9 g, 96 %), ktorý sa použil priamo v kroku B bez ďalšieho čistenia.
Krok B
K zmesi produktu z uvedeného kroku A v TFA (20 ml) sa pridal Zn prášok (3 g, 3 ekv.) po častiach v priebehu 30 min. a miešalo sa pri teplote miestnosti cez noc. Tuhá látka sa prefiltrovala a zmes sa redukovala (zmenšila) vo vákuu. Pridal sa vodný roztok NaOH (2M) a zmes sa extrahovala niekoľkokrát CH2C12. Organická fáza sa sušila nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala, aby poskytla požadovaný produkt (1,4 g, 50%).
Preparatívne príklady 53 až 61
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 52, ale s použitím komerčne dostupných ketónov, uvedených v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce amíny.
Preparatívny príklad Ketón Amín 1. Výťažok (%) 2. MH*
53 1. 11 2. 128
54 1. 33 2. 142
55 1. 49 2. 156
56 γ HzN 1.5 2. 154
110
57 HzN 1. 47 2. 174
58 CÄ> 1. 71 2. 190
59 ? s HzN iÔ 1.78 2. 191
60 /Λ 1. 80 2. 190
61 HíN 1. 9 2. 156
Preparatívny príklad 62
K chladenej (O až 5 °C) suspenzii L-a-(2-tienyl)glycínu (0,5 g) a LiBH4 (2M v THF, 3,8 ml) v bezvodom THF (10 ml) sa pomaly pridával THF (5 ml) roztok jódu (0,8 g). Po 15 min. miešaní pri teplote miestnosti sa zmes miešala pri refluxe cez noc. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po kvapkách pridával MeOH, kým neprestal vývoj plynu a po 30 min. sa zmes odparila. Olejovitý zvyšok sa miešal v 20 ml KOH 4 h, zriedil 10 soľankou a extrahoval EtOAc.
Organická fáza sa sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla surovú zmes. Čistenie rýchlou stĺpcovou chromatografiou (50 % EtOAc/CH2Cl2, oxid kremičitý) poskytlo produkt (0,3 g, 63 %, MH+ = 144).
Preparatívny príklad 63
111
CeCl3.H2O sa sušil pri 140 až 150 °C 22 h. K tejto tuhej látke sa pridal THF (80 ml, bezvodý) a po miešaní 2 h sa suspenzia ochladila na -78 °C a k nej sa pridalo metyllítium v priebehu 30 min. Po miešaní ďalších 30 min. sa pridal 2-tiofénkarbonitril, rozpustený v bezvodom THF (4,5 ml), a výsledná zmes sa miešala ďalšie 4,5 h pri -78 °C. Pridal sa koncentrovaný vodný roztok NH3 (25 ml) a zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a prefiltrovala cez celit. Filtrát sa extrahoval dichlórmetánom, sušil nad bezvodým Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu, aby poskytol surovú zmes. Čistenie rýchlou stĺpcovou chromatografiou (5 % MeOH, CH2C12, oxid kremičitý) poskytlo požadovaný produkt (1,2 g, 62 %).
Preparatívny príklad 64
Krok A
K roztoku (D)-valinolu (4,16 g, 40,3 mmol) v CH2C12 (60 ml) pri 0 °C sa pridal MgSO4 (20 g), po ktorom nasledovalo pridávanie po kvapkách 3-fluórbenzaldehydu (5,0 g, 40,3 mmol). Heterogénny roztok sa miešal pri 0 °C 2 h a nechal sa zahriať na teplotu miestnosti a miešať cez noc (14 h). Zmes sa prefiltrovala a vysušovadlo sa premylo CH2C12 (2 x 10 ml). Filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku, aby poskytol 8,4 g (100 %) oleja, ktorý sa vzal do nasledujúceho kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok B
K roztoku imínu (8,4 g, 40,2 mmol) z kroku A v CH2C12 (60 ml) pri teplote miestnosti sa pridal Et3N (6,2 ml, 44,5 mmol), po ktorom nasledovalo pridanie po kvapkách TMSCI (5,7 ml, 44,5 mmol). Zmes sa miešala 6 h pri teplote miestnosti, po čom sa precipitát, ktorý sa vytvoril, odfiltroval a premyl CH2C12 (2x10 ml). Spojený filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku a vložil sa do Et2O/hexánu (1 : 1/150 ml). Precipitát sa odfiltroval a filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku, aby poskytol 10,1 g (89 %) chráneného imínu ako olej. Tento materiál sa vzal do nasledujúceho kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok C
K roztoku EtI (4,0 g, 25,6 mmol) v Et2O (40 ml) pri -78 °C sa pridalo ŕ-BuLi (30,1 ml, 51,2 mmol, 1,7M v pentáne) a zmes sa miešala 10 min. Zmes sa zahriala na teplotu miestnosti, miešala Íha opätovne sa ochladila na -40 °C. Roztok imínu (6,0 g, 21,4 mmol) z kroku B v Et2O (30 ml) sa pridal po kvapkách cez pridávací lievik, aby vznikla svetlooranžová zmes. Reakčná zmes sa miešala 1,5 h pri -40 °C, potom sa pridala 3M HC1 (50 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti. Pridala sa voda (50 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala Et2O (2 x 30 ml) a organické vrstvy sa spojili a odstránili. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C a opatrne sa na ňu pôsobilo tuhými NaOH granulami, kým sa nedosiahlo pH = 12. Vodná vrstva sa extrahovala Et2O (3 x 30 ml) a spojené vrstvy sa premyli soľankou (1 x 30 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby poskytla 4,8 g (94 % výťažok) amínu ako olej. Tento materiál sa vzal surový do nasledujúceho kroku bez ďalšieho čistenia.
112
Krok D
K roztoku amínu (4,5 g, 18,8 mmol) z kroku C v MeOH (80 ml) pri teplote miestnosti sa pridal MeNH2 (25 ml, 40 % vo vode), po ktorom nasledovalo pridanie roztoku H5IO6 (14,0 g, 61,4 mmol) v H2O (25 ml). Heterogénna zmes sa miešala 1,5 h (kým sa nezistilo pomocou TLC, že reakcia je dokončená) a precipitát sa 5 odfiltroval. Výsledný filtrát sa zriedil vodou (50 ml) a zmes sa extrahovala Et2O (4 x 60 ml). Spojené organické vrstvy sa skoncentrovali na objem ~ 30 ml, po čom sa pridala 3M HCI (75 ml). Zmes sa miešala cez noc (12 h pri teplote miestnosti), po čom sa zmes skoncentrovala na odstránenie prchavých zložiek. Vodná vrstva sa extrahovala Et2O (3 x 40 ml) a organické vrstvy sa odstránili. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C a opatrne sa na ňu pôsobilo tuhými NaOH granulami, kým sa nedosiahlo pH ~ 12. Vodná vrstva sa extrahovala 10 Et2O (3 x 60 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4). Organická vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby poskytla 2,8 g (97 % výťažok) požadovaného amínu ako olej [MH+ 154], Pomocou *H NMR sa dokázalo, že táto zlúčenina má čistotu > 85 % a použila sa surová v následnom kondenzačnom kroku.
Preparatívne príklady 65 až 75.10
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 64, ale s použitím komerčne dostupných aldehydových, aminoalkoholových a organolítnych reakčných činidiel, uvedených v tabuľke ďalej, sa získali v tabuľke ďalej uvedené opticky čisté amínové produkty.
Prep príklad Aldehyd Aminoalkohol Organo- lítium Produkt 1. Výťažok (%) 2. Mhľ
65 Ά '—l / \ H2N OH EtLi s 1. 62 2. 154
66 A A H2N OH EtLi X 1. 70 2. 154
67 O '-d /~\ h2n oh —Li V Αλ 1. 54 2. 166
68 hXOf A h2n oh |>_Li “U., 1.67 2. 166
69 “A Λ η/Λ)Η EtLi 1. 67 2. 154
113
70 | m h2n koh EtLi HzN^Ô 1. 42 2. 142
71 x H2N OH EtLi Xť> 1. 36 2. 142
72 „Xq χ /' \ h2n oh xLi v 1.62 2. 148
73 X i—\ Hj>N OH ŕ-BuLi X H2N''Xl)> 1. 27 2. 256
74 X X 'r~\ , H2N OH í-BuLi y- Η2Ν'ζ^θ 1. 15 2. 164
75 Ao X H2nZ Sh c F F F p HZN/X(^ 1. 7 2. 204
75.1 /X h2n oh EtLi 1. 65 2. 123 [M-NH2]+
75.2 h2n oh EtLi ΐλ 1.62 2. 123 [M-NH2f
75.3 h5o x 'r~\ h2n oh EtLi X 1. 93 2. 139
114
75.4 -v /“λ h2n oh FBuLi K h2n-\ 1. 50 2. 167 [M-NHJ*
75.5 Q (34.6) h'StS L/ / \ H2N OH í-BuLi n? 1.48 2. 167 [M-NH2f
75.6 0 (34.6) -4 H2b/ OH EtLi H2N-\ v 1. 97 2. 139 [Μ-ΝΗ2Γ
75.7 o (34.6) h2n oh ÍPrLi v h2n-ŠQ 1. 87 2. 153 [M-NH2f
75.8 (34.6) -4 ζ“λ . h2n oh M ŕ 1. 94 2. 151 [M-NH2f
75.9 O (34.8) Y -4 /—\ H2N oh EtLi 1. 75 2. 151 [M-NH2]+
75.10 (34.8) o 4 Hab/ OH f-BuLi V- 1. 30 2. 179 [M-NHJ*
Preparatívne príklady 75.11 až 75.59
Postupom, uvedeným v preparatívnom príklade 64, ale s použitím pripravených alebo komerčne dostup5 ných aldehydov, aminoalkoholov a organolítnych reakčných činidiel v tabuľke, uvedenej ďalej, a nesúcich surový amín, získali sa opticky čisté amínové produkty, uvedené v tabuľke ďalej.
115
Prep, príklad Aldehyd Aminoalkohol Organo- lítium Produkt 1. Výťažok (%)
75.11 A H2N Sh ___xLi V 52
75.12 p / \ ^-0 H L / h2n oh __^xLi V h2n 50
75.13 o A> A hZ \)H íPrLi v --¼ 57
75.14 0 -A> S-Λ H2N oh IPrLi x,. h2n rf^ \ Lz 54
75.15 O A> A Η2Ν \>H ÍPrLi H:N Lz 58
75.16 -¾ —1, ^OH _/Li -¼ 61
75.17 Λα- A i—\ h2n oh EtLi rt -A> 72
116
75.18 o X )—\ h2n oh v 68
75.19 ~4 )—\ h2n oh iPrLi \X 77
75.20 /—V h2n oh t-BuLi 15
75.21 -Q H2N OH MeLi H2^ 50
75.22 -1¾ / \ h2n oh EtLi h/YA Xo 23
75.24 o H x H2N OH EtLi H2NAX 20
75.27 o tX> Y /—\ H2N OH EtLi ΗΑχ> 65
75.28 -Q H2N? OH IPrLi hXO 61
75.29 F X / \ H2N OH EtLi «Ar' p 90
117
75.30 Αχ h2n \)H iPrli -X> 62
75.31 -X' H2N OH íPrLi Αχχρ 43
75.32 A X / \ HsN OH Li v v “X. O-Z 50
75.33 X /—\ h2n OH v 57 'X 50
75.34 X' x / \ h2n oh ŕ-BuLi 'Js' ΑχΑ 51
75.35 o Ty- MeLi 51
75.36 Aj- x H2f/ \>H ŕ-BuLi hX-S y 57
75.37 0 X G '/—\ h2n oh í-BuLi x Η2Αχ 60
75.38 “X x Hj/ V>H EtLí x hX/X- 73
75.39 ~k H2N OH MeLi \ 48
118
75.41 ηλτα -4 /—\ Η;?Ν OH x· L.Í V V Η’ΝΆίΑ 52
75.42 0 ηΛΟ X H2N? OH EtLi y ^•s 40
75.43 0 k/S q )—\ h2n oh ŕ-BuLi > 20
75.44 Λα Λ H2N* OH ŕ-BuLi Λ— ηζνΛ 79
75.45 -Λα X H2N \)H iPrLi \p H2N^YA 55
75.46 0 (75.57) 1CN -J /—\ H2N OH t-BuLi HíNAlA 39
75.47 (75.57) 0 A x / \ H2N oh iPrLi A 55
75.48 (75.57) 0 Λ r~\ H2N OH y- H2NAQ 34
119
75.49 (34.7) A A H2N V>H EtĽÍ Y HíN-XQ 61
75.50 (34.7) 0 A.0 Y / \ h2n oh ŕ-BuLi A— H2nA 25
75.51 0 (34.2) X Cl '--l ^OH iPrLi hznA Cl 33
75.52 (34.2) O HX Cl A H2r/ \)H ŕ-BuLi Cl 30
75.53 o (34.2) X Cl x H2N A EtU x 39
75.54 0 (34.2) X Cí Y A Ϋ H2NXAQ xci 38
75.55 o /X Y -Q /—\ h2n oh EtU A h2h 64
75.56 A Y h2n oh EtLi X 46
120
75.57 O (75.57) Η2νΖ JH EtLi H!NXQ 62
75.58 «Λλ Γ \ h2n oh ÍPrLi V- H2N-X5 Ň_U 24
75.59 (34.1) o hX”Sl^~ci H2N \>H EtLi Η2ΝΖΧ[^-Ο| 70
Preparatívny príklad 75.75
Krok A
K roztoku aldehydu (2,5 g) v éteri (50 ml) sa pri 0 °C pridal po kvapkách EtMgBr (4,56 ml). Heterogénna zmes sa miešala 2 h pri 0 °C a potom sa vyliala do kadičky s nasýteným roztokom chloridu amónneho (25 ml), ľadom a CH2C12 (30 ml). Po miešaní tejto dvojfázovej zmesi 10 min. sa organická vrstva oddelila, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (2,41 g, 95 %).
Krok B
K roztoku alkoholu z uvedeného kroku A (1 g) v toluéne pri teplote miestnosti sa pridal DPPA. Zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa DBU a nechala sa miešať 12 h pri teplote miestnosti. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla vodou, IN HC1 a sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Čistilo sa preparatívnou platňovou chromatografiou (hexán/EtOAc 20/1), aby vznikol produkt (840 mg, 75 %).
Krok C
K roztoku azidu (730 mg) z uvedeného kroku B v THF (7 ml) sa pridal PPh3 (1 g). Heterogénny roztok sa miešal 12 h, potom sa pridala voda (1,5 ml). Zmes sa refluxovala cez noc, ochladila na teplotu miestnosti a skoncentrovala vo vákuu. K zvyšku sa pridali éter a IN HC1. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C, alkalizovala NaOH granulami a extrahovala éterom. Éterová vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby vznikol produkt (405 mg, 62 %).
Krok D
K roztoku azidu v THF pri -10 °C sa po častiach pridal LiAlH4. Heterogénny roztok sa miešal pri teplote miestnosti Íha potom sa refluxoval 4 h. Roztok sa ochladil na 0 °C a k reakčnej zmesi sa pridali voda, 2M NaOH a éter. Zmes sa prefiltrovala cez celitovú vrstvu. Na filtrát sa pôsobilo 3N HC1. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C, alkalizovala NaOH granulami a extrahovala éterom. Éterová vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby vznikol produkt.
Preparatívne príklady 75.76 až 75.90
Postupom, podobným postupu z preparatívneho príkladu 75.75, a s použitím naznačeného postupu redukcie sa získali nasledujúce amíny.
121
Prep. príklad Aldehyd Krok redukcie Produkt Výťažok (%)
75.76 D HjtPCo 43
75.77 H C I h2nx^CJXíJ 36
75.78 Sy D Y* 32
75.79 o HPY C Yx 42
75.80 H2N\> s D Η2ΝΎ^ Vl^s 56
75.81 Y D Y 35
75.82 C 13
75.83 o Cl Č HzN Lpp / Cl 42
75.84 0 H lMŽ) P C F F 39
75.85 Χθ yi C P Cl HzP>Y 26
75.86 ° H H X/PP C y *\zF ΗζΝ'Τθχ/Υ F l/w 25
122
75.87 C H’N 14
75.88 (34.14) O c H2N V# 49
75.89 (34.13) O F c r'’ F H.N'XY 34
75.90 Br c H 2N^Q Br 44
Preparatívny príklad 76
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v J. Med. Chem. 39, 3319-3323,
1996.
Preparatívny príklad 76.1
BOCHN
krok C
--------->►.
Krok A
K roztoku amínu z preparatívneho príkladu 75.90 (2,22 g) v CH2C12 (50 ml) pri 0 °C sa pridal TEA (3,03 ml), po čom nasledoval BOC2O (2,85 g). Heterogénna zmes sa nechala miešať pri teplote miestnosti cez noc. K
123 reakčnej zmesi sa pridala 10 % kyselina citrónová a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou a sušila sa nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový materiál sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou (Hex/EtOAc 10 : 1), aby poskytol 2,7 g oleja (81%).
Krok B
Podľa postupu z preparatívneho príkladu 13.4, krok A, ale s použitím produktu z uvedeného kroku A (450 mg) a kyseliny 3-tiofénborónovej (284 mg) sa pripravil produkt (325 mg, 71 %).
Krok C
K produktu z kroku B (325 mg) sa pridala 4M HC1 v dioxáne (1,31 ml) a nechala sa miešať 1 h. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a vložila sa do CH2C12 a opäť skoncentrovala vo vákuu. Tento postup sa opakoval 5-krát, aby vznikla polotuhá látka (89 %).
Preparatívne príklady 76.2 až 76.3
Podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 76.1, ale s použitím komerčne dostupných borónových kyselín sa pripravili uvedené amíny.
Prep. príklad Kyselina borónová Produkt Výťažok (%)
76.2 ^B(OH)2 70 i
76.3 (ho)2b~A^ Yó 35
Krok A
Produkt z preparatívneho príkladu 75.75, krok A (2,5 g) sa nechal zreagovať cez preparatívny príklad 13.11, krok B, aby poskytol ketón (1,93 g, 78 %).
124
Krok B
K roztoku ketónu z uvedeného kroku A (500 mg) v THF (5 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridal 5-2-metyl-CBS-oxazaborolidín (0,98 ml), po čom nasledoval BH3Me2S (1,48 ml). Zmes sa miešala pri 0 °C 2 h a nechala sa zahriať na teplotu miestnosti a miešať cez noc. Zmes sa ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu MeOH (10 ml). Po miešaní 20 min. sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a premyl IM HC1, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, sušil nad Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval vo vákuu. Surový materiál sa čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (Hex/EtOAc 4:1), aby poskytol 650 mg oleja (89 %).
Krok C
Chirálny alkohol z uvedeného kroku B sa nechal zreagovať cez preparatívny príklad 75.75, krok B, aby poskytol azid.
Krok D
Azid z uvedeného kroku C sa nechal zreagovať cez preparatívny príklad 75.75, krok C, aby poskytol amínový produkt.
Preparatívny príklad 76.11
X'
Požadovaná zlúčenina sa pripravila ako v preparatívnom príklade 76.10, ale s použitím 7?-2-metyl-CBS-oxazaborolidínu v kroku B.
Preparatívny príklad 77
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v J. Med. Chem. 39. 3319-3323, 1996.
Preparatívny príklad 78
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v Chem. Pharm. Bull. 39, 181-183, 1991.
Preparatívny príklad 78.1
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v J. Organometallic Chem. 567, 31-37, 1998.
125
Preparatívny príklad 79
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v Chem. Pharm. Bull. 39, 181-183, 1991.
Preparatívny príklad 80 η2νΎ^
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v a) Synthesis 1987, 998-1001,
b) Synthesis 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 34, 2176-2186, 1991.
Preparatívny príklad 81
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v a) Synthesis 1987, 998-1001,
b) Synthesis 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 34, 2176-2186, 1991.
Preparatívny príklad 82
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v J. Med. Chem. 31, 2176-2186, 1988.
Preparatívny príklad 83
a) CICO2Et, Et3N
b) NaN3, H2O
................................................................................................... 1
c) f-BuOH, toluén
d) 3M HCI, neutralizovať
K roztoku karboxylovej kyseliny (1,5 g, 7,89 mmol) v H2O/acetóne (1 : 10/ celkove 12 ml) pri 0 °C sa pridal Et3N (1,43 ml, 10,3 mmol), potom nasledovalo pridanie etylchlórmravčanu (0,83 ml, 8,68 mmol). Výsledná zmes sa miešala 30 min., potom sa po kvapkách pridal roztok NaN3 (0,77 g, 11,8 mmol) v H2O (2 ml). Výsledná heterogénna zmes sa miešala 1 h pri 0 °C, potom sa pridali studená voda (5 ml) a Et2O (10 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala Et2O (2 x 10 ml). Organické vrstvy sa spojili, pridal sa toluén (20 ml) a organické vrstvy sa sušili (MgSO4) a skoncentrovali pri zníženom tlaku na objem 20 ml. Pridal sa t-BuOH (5 ml) a zmes sa refluxovala 12 h. Zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a surový zvyšok sa vložil do 3M HCI (30 ml) a zahrieval sa k refluxu 12 h. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a extrahovala Et2O (3x15 ml). Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C pridávali sa tuhé NaOH granuly, kým sa nedosiahlo pH ~ 12. Vodná vrstva sa extrahovala Et2O (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4) a skoncentrovali pri zníženom tlaku, aby poskytli 0,78 g (61 % výťažok) oleja [MH+ 162 ]. Tento materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
126
Zodpovedajúci cyklopropylový analóg sa pripravil podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 83.
Preparatívny príklad 85
Zodpovedajúci cyklohexylový analóg sa pripravil podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 83.
Preparatívny príklad 86 xOMe
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v J. Org. Chem. 43, 892-898, 1978.
Preparatívny príklad 87
Zmes (7?)-(+)fenylpropanolamínu (8,2 g), 3,4-dietoxy-3-cyklobutén-l,2-diónu (10 g) a absolútneho EtOH (75 ml) sa miešala pri 0 až 25 °C 12 h. Filtrácia a skoncentrovanie filtrátu poskytli sirup, ktorý sa zmrazil v mrazničke, aby vznikla tuhá látka. Triturácia tejto tuhej látky s dietyléterom poskytli požadovaný produkt (10,5 g, 71 %, MH+= 260).
(Ä)-l-Fenylpropylamín (4,82 ml) a 3,4-dimetoxy-3-cyklobutén-l,2-dión (5,03 g) sa spojili v MeOH (40 ml) a miešali sa cez noc. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa rýchlou stĺpcovou chromatografiou (MeOH/CH2Cl2, 1 : 40), aby poskytla 2,75 g produktu (31 %, MH+ = 246).
Preparatívny príklad 88
·>
Zmes (5)-(+)-3-metyl-2-butyllamínu (3,0 g), 3,4-dietoxy-3-cyklobutén-l,2-diónu (5 g) a absolútneho EtOH (100 ml) sa miešala pri 0 až 25 °C 12 h. Filtrácia a skoncentrovanie filtrátu poskytli sirup, ktorý solidi127
SK 287598 Β6 fikoval pri zriedení Et2O. Triturácia tejto tuhej látky s dietyléterom poskytli požadovaný produkt ako tuhú látku (4,4 g, 72 %, MH+ = 212).
Preparatívny príklad 88.1
Zmes amínu z preparatívneho príkladu 75.1 (370 mg), 3,4-dietoxy-3-cyklo-butén-l,2-diónu (0,39 ml) a absolútneho EtOH (5 ml) sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Čistenie preparatívnou platňovou chromatografiou (3 % EtOH/CH2Cl2) poskytlo požadovaný produkt (263 mg, 37 %).
Preparatívny príklad 88.2
krok D
Krok A
2- Metyltiofén (3 g) sa rozpustil v THF a ochladil na -40 °C. Po kvapkách sa pridalo yV-butyllítium (2,5M v hexáne, 12,24 ml) a nechalo sa miešať pri -40 °C 30 min. Pridal sa CuBr(CH3)2S (6,29 g) a nechal sa zahriať na -25 °C, keď sa pridal trifluóracetanhydrid (4,32 ml). Reakčná zmes sa miešala pri -15 °C cez víkend. Reakčná zmes sa kvenčovala nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 4,59 g oleja (78 %).
Krok B
Produkt z kroku A (4,58 g), hydroxylamín hydrochlorid (3 g), acetát sodný (4,4 g), EtOH (75 ml) a H2O (7,5 ml) sa spojili a zahrievali na 75 °C cez noc. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, vložila do IN HCI, extrahovala éterom, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 4,58 g produktu (93 %, MH+ = 210).
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B (4,5 g) sa rozpustil v TFA (40 ml) a ochladil na 0 °C. Po častiach sa pridal Zn prášok (4,2 g) a reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešať cez noc. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, vložila do IN NaOH, extrahovala éterom, sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby sa získalo 3,3 g produktu (80 %).
Krok D
Produkt z kroku C (526 mg), 3,4-dietoxy-3-cyklobutén-l,2-dión (0,4 ml) a absolútny EtOH (10 ml) sa miešali pri teplote miestnosti cez noc. Čistenie preparatívnou platňovou chromatografiou (10 % EtOAc/Hex) poskytlo 178 mg produktu (21 %, MH+ = 320).
128
Preparatívny príklad 88.3
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v preparatívnom príklade 88.2, ale namiesto toho s použitím
2-metylfuránu, sa pripravil uvedený cyklo-buténdiónový medziprodukt.
Preparatívny príklad 88.4
Amín z preparatívneho príkladu 75.1 (973 mg) a dimetoxyskvarát (870 mg) sa rozpustili v MeOH (20 ml) a miešali sa 3 dni. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (MeOH/CH2Cl2, 1 %), aby poskytla 325 mg produktu (19 %, MH+ = 249,8).
Preparatívny príklad 88.5
Amín z preparatívneho príkladu 75.9 (323 mg) a dimetoxyskvarát (426 mg) sa rozpustili v MeOH (10 ml) a miešali sa cez víkend. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou (MeOH/CH2Cl2, 1 : 20), aby poskytla 407 mg produktu (57 %, MH+ = 235,8).
Preparatívny príklad 89
K roztoku KH (0,45 g, 11,3 mmol) v THF (15 ml) sa pri teplote miestnosti po častiach pridal amín hydrochlorid (0,85 g, 5,1 mmol), aby vznikla heterogénna reakčná zmes. Táto zmes sa nechala stáť cez noc (12 h) a po kvapkách sa pridal Mel (0,32 ml, 5,1 mmol). Zmes sa miešala 6 h, potom sa zmes opatrne vyliala do studenej soľanky (125 ml). Zmes sa extrahovala Et2O (3 x 25 ml) a organické vrstvy sa spojili. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby vznikol surový produkt ako olej. Tento materiál sa preniesol v surovom stave do kondenzačného kroku bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie.
Preparatívny príklad 89.1
K roztoku KH (1,1 g) v THF (20 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal (Ä)-2-amino-l-butanol (48 ml), aby vznikla heterogénna zmes. Táto zmes sa nechala stáť cez noc (18 h) a potom sa po kvapkách
129 pridal Mel (1,59 ml). Zmes sa miešala 4 h, po ktorých sa pridala soľanka. Extrahovalo sa éterom, sušilo
K2CO3, prefíltrovalo a skoncentrovalo vo vákuu, aby vzniklo 1,75 g oleja.
Preparatívny príklad 89.2
K roztoku KH (1,1 g) v THF (20 ml) sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal (S)-2-amino-1-butanol (48 ml), aby vznikla heterogénna zmes. Táto zmes sa nechala stáť cez noc (18 h) a potom sa po kvapkách pridal Mel (1,59 ml). Zmes sa miešala 4 h, po ktorých sa pridala soľanka. Extrahovalo sa éterom, sušilo K2CO3, prefíltrovalo a skoncentrovalo vo vákuu, aby vzniklo 1,75 g oleja.
Preparatívny príklad 90
Zodpovedajúci cis-analóg sa pripravil analogickým spôsobom s využitím postupu, opísaného v preparatívnom príklade 89. Tento materiál sa tiež použil bez ďalšieho čistenia.
Preparatívny príklad 91
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v J. Org. Chem. 52, 4437-4444, 1987.
Preparatívny príklad 92
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov, predtým opísaných v Bull. Chem. Soc. Jpn. 35, 11-16, 1962.
Preparatívny príklad 93
a) NH2OH HCI, NaOH
..........................—..............................
b) L1AIH4
Požadovaný amín sa pripravil zo zodpovedajúceho ketónu podľa štandardných spôsobov, predtým opísaných v a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 34, 2176-2186, 1991.
130
Preparatívny príklad 94
a) NHžOH HCI, NaOH
b) LíAIH4
Požadovaný amín sa pripravil zo zodpovedajúceho ketónu podľa štandardných spôsobov, predtým opísaných v a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 a c) J. Med. Chem. 34, 2176-2186, 1991.
Preparatívny príklad 95 )-CN
krok C
-
Krok A
Hexametyldisilylazid lítny (34 ml, IM v THF) sa po kvapkách pridal do THF (20 ml) roztoku izobutyronitrilu (2,8 ml) pri teplote -78 °C. Po 40 min. sa pridal cyklo-propylmetylbromid (5 g) a zmes sa zahriala a miešala pri teplote 25 °C cez noc. Po ochladení na 0 °C sa pridala IM HCI (vod.) a zmes sa extrahovala dietyléterom, sušila nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu pri 0 °C, aby poskytla požadovaný produkt (4,5 g).
Krok B
K produktu z uvedeného kroku A (1,5 g) v Et2O (bezvodý) sa pri 0 °C pridalo metyllítium (17 ml, 1,4M v Et2O). Zmes sa miešala pri 0 až 25 °C cez noc, potom sa zriedila 3M HCI (vod.), extrahovala CH2C12, sušila nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala, skoncentrovala vo vákuu pri 0 °C a použila priamo v kroku C.
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B sa pridal k suspenzii NaBH4 (1,4 g) v izopropanole (50 ml) pri 0 °C, potom sa zmes miešala pri refluxe 8 h a pri teplote miestnosti 48 h. Pridala sa voda a zmes sa miešala 30 min., potom sa extrahovala dietyléterom, sušila nad bezvodým Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa zriedil CH2C12 a extrahoval sa 3M HCI. Organická fáza sa odstránila a vodná fáza sa alkalizovala NaOH (vod.) a extrahovala CH2C12. Sušenie nad bezvodým Na2SO4, filtrácia a skoncentrovanie vo vákuu poskytli požadovanú zlúčeninu (0,5 g).
Preparatívny príklad 96
O
131
Krok A
2-Tiofénkarbonylchlorid (2,0 ml, 18,7 mmol) sa rozpustil v 100 ml dichlór-metánu. Po pridaní diizopropyletylamínu (4,1 ml, 23,4 mmol) a Boc-piperazínu (3,66 g, 19,7 mmol) sa zmes miešala 4 h pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa dala do vody (500 ml) a okyslila sa 3N HCI na pH ~ 1. Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) a sušenie nad síranom sodným viedli k dostatočne čistému produktu, ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
Krok B
Surový materiál z kroku A sa rozpustil v kyseline trifluóroctovej/ dichlór-metáne (75 ml, 4/1). Po miešam 2 h sa reakčná zmes vložila do IN hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) a sušenie nad síranom sodným viedli k dostatočne čistému produktu, ktorý sa použil v kroku C bez ďalšieho čistenia. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
Krok C
Surový materiál (3,50 g, 17,8 mmol) z kroku B sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). Po pridaní diizopropyletylamínu (18,7 ml, 107 mmol), kyseliny 3-nitro-salicylovej (3,3 g, 18,0 mmol) a PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmol) sa výsledná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti predtým, než sa vložila do IN hydroxidu sodného (200 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 200 ml) odstránila všetky PyBrOP vedľajšie produkty. Vodná fáza sa okyslila 3N HCI a následne extrahovala dichlór-metánom (3 x 100 ml). Spojené organické fázy kyselinovej extrakcie sa sušili nad síranom sodným, skoncentrovali a nakoniec čistili stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 10/1), aby poskytli požadovaný produkt (2,31 g, 34 % cez 3 kroky). ’H NMR (300 MHz, d^-DMSO) 3,30 až 3,90 (m, 8H), 7,10 až 8,20 (m, dvojité signály v dôsledku E/Z izomérov, 6H), 10,82 (s, 1H).
Krok D
Nitrozlúčenina (2,3 g, 6,4 mmol) z kroku C sa rozpustila v metanole (50 ml) a miešala s 10 % Pd/C pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a starostlivo premyla metanolom. Nakoniec sa filtrát skoncentroval vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 10/1), aby poskytol požadovaný produkt (1,78 g, 84 %). ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30 až 3,90 (m, 8H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H).
Preparatívny príklad 97
krok A
Krok A
Kyselina pikolínová (3,0 g, 24,3 mmol) sa suspendovala v SOC12 (15 ml). Po pridaní dimetylformamidu (5 kvapiek) sa reakčná zmes miešala 4 hodiny. Odparenie rozpúšťadla poskytlo zodpovedajúci chlorid kyseliny ako HCl-soľ. Bez ďalšieho čistenia sa táto tuhá látka suspendovala v 120 ml dichlórmetánu. Po pridaní diizopropyletylamínu (12,7 ml, 73 mmol) a Boc-piperazínu (4,8 g, 25,5 mmol) sa reakčná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa dala do vody (500 ml) a extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Sušenie nad síranom sodným viedlo k dostatočne čistému produktu, ktorý sa použil v kroku B bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 7,57 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
Krok B
Surový materiál z kroku A sa rozpustil v kyseline trifluóroctovej/ dichlór-metáne (75 ml, 4/1). Po miešaní 2 dni sa reakčná zmes vložila do IN hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) a
132 sušenie nad síranom sodným viedli k dostatočne čistému produktu, ktorý sa použil v kroku C bez ďalšieho čistenia. *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd,
1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Krok C
Surový materiál (1,35 g, 7,06 mmol) z kroku B sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml). Po pridaní diizopropyletylamínu (3,7 ml, 21,2 mmol), kyseliny 3-nitro-salicylovej (1,36 g, 7,41 mmol) a PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmol) sa výsledná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti predtým, než sa vložila do IN hydroxidu sodného (300 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 200 ml) odstránila všetky PyBrOP produkty. Vodná fáza sa okyslila 3N HCI. Nastavenie pH nasýteným roztokom uhličitanu sodného na takmer neutrálne vyzrážalo požadovanú zlúčeninu z roztoku. Vodná fáza sa následne extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy z neutrálnej extrakcie sa sušili nad síranom sodným, skoncentrovali a nakoniec čistili stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 20/1), aby poskytli požadovaný produkt (1,35 g, 16 % cez 3 kroky). Ή NMR (300 MHz, do-DMSO) 3,30 až 3,95 (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H).
Krok D
Nitrozlúčenina (1,35 g, 3,79 mmol) z kroku C sa rozpustila v metanole (60 ml) a miešala s 10 % Pd/C pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a starostlivo premyla metanolom. Nakoniec sa filtrát skoncentroval vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 20/1), aby poskytol požadovaný produkt (1,10 g, 89 %). *H NMR (300 MHz, de-DMSO) 3,50 až 3,85 (m, 8H), 6,47 (dd, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Preparatívny príklad 98
krok C
krok D
O OH
Krok A
Kyselina l-metyl-2-pyrolkarboxylová (2,5 g, 20,0 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (50 ml). Po pridaní PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmol), diizopropyl-etylamínu (14,0 ml, 73,0 mmol) a Boc-piperazínu (5,5 g, 30,0 mmol) sa reakčná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti predtým, než sa vložila do IN hydroxidu sodného (200 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 200 ml) odstránila všetky PyBrOP vedľajšie produkty. Vodná fáza sa okyslila 3N HCI. Nastavenie pH nasýteným roztokom uhličitanu sodného na takmer neutrálne vyzrážalo požadovanú zlúčeninu. Vodná fáza sa následne extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy z neutrálnej extrakcie sa sušili nad síranom sodným. Odstránenie rozpúšťadla viedlo k dostatočne čistému produktu, ktorý sa použil v kroku B bez ďalšieho čistenia. *H NMR (300 MHz, de-DMSO) 1,59 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
Krok B
Surový materiál z kroku A sa rozpustil v kyseline trifluóroctovej/ dichlór-metáne (75 ml, 4/1). Po miešaní 3 h sa reakčná zmes vložila do IN hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcia dichlórmetánom (3 x 100 ml) a sušenie nad síranom sodným viedli k dostatočne čistému produktu, ktorý sa použil v kroku C bez ďalšieho čistenia. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
Krok C
Surový materiál (3,15 g, 16,3 mmol) z kroku B sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). Po pridaní diizopropyletylamínu (8,5 ml, 49,0 mmol), kyseliny 3-nitro-salicylovej (3,13 g, 17,1 mmol) a PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmol) sa výsledná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti predtým, než sa vložila do IN hydroxidu sodného (400 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) odstránila všetky PyBrOP produkty. Vodná fáza sa potom
133 opatrne okyslila 3N HCI, kým sa farba roztoku nezmenila z oranžovej na žltú a požadovaná zlúčenina sa nevyzrážala z roztoku. Vodná fáza sa následne extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy z kyslej extrakcie sa sušili nad síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu, aby poskytli požadovaný produkt. ’H NMR (300 MHz, de-DMSO) 3,35 až 3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H).
Krok D
Surová nitrozlúčenina z kroku C sa suspendovala v metanole (60 ml) a miešala s 10 % Pd/C pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a starostlivo premyla metanolom. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 10/1), aby poskytol požadovaný produkt (2,61 g, 40 % pre 4 kroky). ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,45 až 4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
Preparatívny príklad 99
O
krok C
Krok A
Hydrochlorid 2-brómpyridm-N-oxidu (1,13 g, 5,37 mmol) a Boc-piperazín (1,50 g, 8,06 mmol) sa zahrievali na 80 °C v pyridíne (10 ml) cez noc. Reakčná zmes sa dala do vody (300 ml) a potom extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa sušili nad síranom sodným, skoncentrovali a nakoniec čistili stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 10/1), aby poskytli požadovaný produkt (500 mg, 33 %). ’H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Krok B
Čistený produkt (500 mg, 1,79 mmol) sa miešal 30 min. v 4N HCl/dioxáne (15 ml). Odparenie rozpúšťadla poskytlo surový amín (465 mg) ako zloženú HCl-soľ, ktorá sa použila v kroku C bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
Krok C
Surový materiál (370 mg, 1,48 mmol) z kroku B sa suspendoval v dichlór-metáne (20 ml). Po pridaní diizopropyletylamínu (2,6 ml, 14,8 mmol), kyseliny 3-nitrosalicylovej (406 mg, 2,22 mmol) a PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmol) sa zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti predtým, než sa vložila do IN hydroxidu sodného (50 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 50 ml) odstránila všetky PyBrOP produkty. Vodná fáza sa potom opatrne okyslila (pH ~ 4 až 5) 3N HCI a extrahovala dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy z kyslej extrakcie sa sušili nad síranom sodným, skoncentrovali vo vákuu a čistili stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 10/1), aby poskytli požadovaný produkt (330 mg, 65 %).
LCMS vypočítané: 334,1, zistené: (M + 1)+ 345,1.
Krok D
Hydrogensiričitan sodný (1,05 g) sa rozpustil vo vode (3,0 ml), aby vytvoril 1,5N roztok. Po pridaní dioxánu (3,0 ml) nasledovalo vstreknutie koncentrovaného hydroxidu amónneho (0,66 ml, čo poskytuje l,0N koncentráciu). Po pridaní nitrozlúčeniny (100 mg, 0,29 mmol) sa reakčná zmes miešala 0,5 h. Následne sa rozpúšťadlo odstránilo a zvyšok sa suspendoval v dichlórmetáne/metanole (10/1). Filtrácia cez celit odstránila väčšinu solí. Konečné čistenie stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol = 5/1) poskytlo požadovaný produkt (68 mg, 75 %).
LCMS vypočítané: 314,14, zistené: (M + 1)+ 315,1.
134
Preparatívny príklad 100
Krok A
Hydrochlorid 4-brómpyridínu (3,0 g, 15,4 mmol) sa rozpustil vo vode (15 ml). Po pridaní A-benzylpiperazínu (14,8 ml, 85,0 mmol) a 500 mg síranu meďnatého sa reakčná zmes zahrievala cez noc na 140 °C. Výsledný produkt sa extrahoval éterom (5 x 75 ml), sušil nad síranom sodným a skoncentroval. Konečné čistenie stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol/NH4OH = 10/1/0,1) poskytlo požadovaný produkt (2,16 g, 55 %). 'H NMR (300 MHz, d6-CDCl3) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
Krok B
Benzylamín (2,16 g, 8,54 mmol) z kroku A, mravčan amónny (2,71 g, 43,0 mmol) a Pd(C) (10 %, 1,0 g) sa suspendovali v metanole (50 ml) a refluxovali 3 h. Paládium sa odfiltrovalo a filtrát sa skoncentroval. Dostatočne čistý produkt sa použil v kroku C bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (bs, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,38 (d, 2H).
Krok C
Surový materiál (1,15 g, 7,06 mmol) z kroku B sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml). Po pridaní diizopropyletylamínu (4,7 ml, 42,4 mmol), kyseliny 3-nitro-salicylovej (1,94 g, 10,6 mmol) a PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmol) sa výsledná zmes miešala cez noc pri teplote miestnosti predtým, než sa vložila do IN hydroxidu sodného (300 ml). Extrakcia dichlórmetánom (2 x 100 ml) odstránila všetky PyBrOP produkty. Vodná fáza sa opatrne okyslila na pH ~ 5 až 6 pomocou 3N HCl a extrahovala dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy z neutrálnej extrakcie sa sušili nad síranom sodným, skoncentrovali a nakoniec čistili stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/metanol/NH4OH = 10/1/0,1), aby poskytli požadovaný produkt (850 mg, 37 % pre 2 kroky).
Krok D
Nitrozlúčenina (850 mg, 2,59 mmol) z kroku C sa rozpustila v metanole (40 ml) a miešala s 10 % Pd/C pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a starostlivo premyla metanolom. Nakoniec sa filtrát skoncentroval vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán/ metanol/NH4OH = 10/1/0,1), aby poskytol požadovaný produkt (650 mg, 84 %). ’H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,40 až 3,75 (bm, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
Preparatívny príklad 101
Bn—xjH H
VrtBn *
co2ch2ch3
Bn-N^S
Α,Λ'Βη krok 2
CO2CH2CH3
Hí/x rtNH
Krok 1
A,A’-Dibenzyletán-l,2-diamín (20 ml, 0,0813 mol), trietylamín (22,66 ml, 0,1626 mol) a benzén (100 ml) sa spojili v banke s okrúhlym dnom. Po kvapkách sa pridal roztok etylesteru kyseliny 2,3-dibrómpropiónovej (11,82 ml, 0,0813 mol) v benzéne (50 ml). Roztok sa refluxoval cez noc a sledoval TLC (20 % etylacetát/hexán). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, potom sa prefiltrovala a premyla benzénom. Filtrát sa skoncentroval, potom čistil stĺpcovou chromatografiou (15 % etylacetát/hexán). Produkt sa izoloval ako olej (25,42 g, 0,0752 mol, 92 %). MS: vypočítané: 338,20, zistené: 339,2.
135 'H NMR (300 MHz, CDC13) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m,
1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10H).
Krok 2
V nádobe Parrovej trepačky sa spojili ester (25,43 g, 0,075 mol) a metanol (125 ml). Nádoba sa prepláchla argónom a pridal sa paládiový katalyzátor (5 % na uhlíku, 2,5 g). Systém sa pretrepával pod vodíkovou atmosférou cez noc. TLC (20 % etylacetát/hexán) ukázala, že reakcia bola skončená. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a premyla sa metanolom. Filtrát sa skoncentroval a produkt sa izoloval ako tuhá látka (11,7 g, 0,074 mol, 98%).
MS: vypočítané: 158,11, zistené: 159,2. ’H NMR (300 MHz, CDC13) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H).
Preparatívny príklad 102 co2ch2ch3 ô
CO2CH2CH3
X \
HN ' N»
Ví o
Etylester kyseliny piperazín-2-karboxylovej (3,11 g, 0,0197 mol), diizopropyl-etylamín (5,15 ml, 0,0296 mol) a metylénchlorid (200 ml) sa spojili v banke s okrúhlym dnom. Počas miešania pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridal roztok 7V,ž/-dimetylkarbamoylchloridu (1,81 ml, 0,0197 mol) v metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu. Po tejto dobe sa reakčná zmes skoncentrovala a preniesla do ďalšieho kroku bez ďalšieho čistenia (99 % výťažok).
MS: vypočítané: 229,14, zistené: 230,1.
’H NMR (300 MHz, CDC13) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H).
Preparatívne príklady 103 a 104
Podľa postupu, opísaného v príklade 102, sa produkty, uvedené v tabuľke ďalej, pripravili s použitím uvedeného komerčne dostupného chloridu a etylesteru kyseliny piperazín-2-karboxylovej z preparatívneho príkladu 101.
Príklad Chlorid Produkt 1. Výťažok (%) 2. (M+1)*
103 O YCI O 0 1. 99 2. 237,1
104 Q y~cl O O 1. 62 2. 253,1
Preparatívny príklad 105
CO2CH2CH3 HN 'm + o
krok 1 krok 2 krok 3
136
Krok 1
Kyselina 3-nitrosalicylová (3,61 g, 0,0197 mol), DCC (2,03 g, 0,0099 mol) a etylacetát (130 ml) sa spojili v banke s okrúhlym dnom a miešali sa 15 min. Pridal sa etylester kyseliny dimetylkarbamoyl-piperazín-2-karboxylovej (4,51 g, 0,0197 mol) a reakčná zmes sa miešala 72 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala a potom rozpustila v dichlórmetáne. Organická fáza sa jedenkrát premyla 0,lN roztokom hydroxidu sodného. Vodná fáza sa jedenkrát vyextrahovala späť dichlórmetánom. Vodná fáza sa okyslila a premyla trikrát etylacetátom. Vodná fáza sa skoncentrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou (5 % metanol/DCM). MS: vypočítané: 394,15, zistené: 395,0.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (bs, 1H).
Krok 2
Etylester kyseliny 4-dimetylkarbamoyl-l-(2-hydroxy-3-nitrobenzoyl)-piperazín-2-karboxylovej (0,80 g, 0,002 mol) a metanol (50 ml) sa spojili v banke s okrúhlym dnom. Systém sa prepláchol argónom. K roztoku sa pridalo 5 % paládium na uhlíku (~100 mg). Banka sa prepláchla vodíkom a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a premyla sa metanolom. Materiál sa skoncentroval, potom sa čistil stĺpcovou chromatografiou (6 % metanol/DCM). Izoloval sa produkt (0,74 g, 0,002 mol, 100 %). MS: vypočítané: 364,17, zistené: 365,1.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H).
Krok 3
Etylester kyseliny l-(3-amino-2-hydroxybenzoyl)-4-dimetylkarbamoyl-piperazín-2-karboxylovej (0,74 g, 0,002 mol) sa suspendoval v roztoku dioxánu (10 ml) a vody (10 ml). Pridal sa hydroxid lítny (0,26 g, 0,0061 mol) a zmes sa miešala dve hodiny. Roztok sa okyslil na pH = 6 pomocou 3N HCI, potom sa extrahoval butanolom. Extrakty sa spojili, sušili nad síranom sodným a skoncentrovali.
MS: vypočítané: 336,14, zistené: 337,1.
*H NMR (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
Preparatívne príklady 106 a 107
Podľa postupu, opísaného pre príklad 105, sa produkty, uvedené v tabuľke ďalej, pripravili s použitím amínu z uvedeného preparatívneho príkladu a kyseliny 3-nítrosalicylovej.
Príklad Anilín Produkt 1. Výťažok (%) 2. (M+1)* 3. Poznámka
106 103 O T2 ίλη o 1. 91 2. Nepozorované 3. V kroku 2 použitý Raineyho nikel
107 104 o CAH H2NX/n^T° 1. 24 2. 360,0 3. Pre krok 1 použitý PyBrop/DlEA v DCM
Preparatívny príklad 108
137
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (1,0 g, 5,5 mmol) sa rozpustila v etylacetáte (20 ml). Pridal sa 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,568 g, 2,8 mmol) a zmes sa miešala približne 10 minút a ochladila na 0 °C. Počas tejto doby sa vytvorila zrazenina. Pridal sa azetidín (0,39 ml, 5,8 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc a nechala sa zahriať na teplotu miestnosti. Po tejto dobe sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a prefiltrovala. Pozberaná tuhá látka sa premyla ochladeným etylacetátom. Filtrát sa skoncentroval a čistil stĺpcovou chromatografiou (80 % EtOAc/Hex), aby poskytol produkt (476 mg, 39,0 %).
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
Krok B
nh2
Nitrozlúčenina (0,48 g, 2,1 mmol) z kroku A preparatívneho príkladu 32 sa rozpustila v metanole (25 ml) a miešala s 10 % Pd/C pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit, filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol produkt (344 mg, 90 %). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,52 (m, 2H), 4,57 (bs, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (bs, 1H) ppm.
Preparatívny príklad 109
V podstate rovnakým spôsobom, ako je opísané v preparatívnom príklade 108, sa získal morfolinoamínový produkt.
Preparatívny príklad 110
Piperazín (4,9 g, 0,057 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). K roztoku sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal M,M-dimetylkarbamoylchlorid (1,0 ml, 0,011 mol). Reakčná zmes sa miešala jednu hodinu. Po tejto dobe sa pridal IN hydroxid draselný (200 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom sodným. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt bez ďalšieho čistenia ako olej (1,16 g, 13 %).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (m, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
MS: vypočítané: 157,12, zistené: 158,1.
Preparatívny príklad 111
138
Piperazín (4,9 g, 0,057 mol) sa rozpustil v IN HC1 (100 ml). K roztoku sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal roztok fenylsulfonylchloridu (1,45 ml, 0,011 mol) v acetonitrile (25 ml). Reakčná zmes sa miešala 30 minút. Po tejto dobe sa reakčná zmes extrahovala dvakrát etylacetátom. Roztok sa potom alkalizoval IN hydroxidom draselným a extrahoval trikrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové frakcie sa spojili a sušili nad síranom horečnatým. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt bez ďalšieho čistenia ako tuhú látku (1,22 g, 9,4%).
'H NMR (CDClj, 300 MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H).
MS: vypočítané: 226,08, zistené: 227,1.
Preparatívny príklad 112
Piperazín (4,9 g, 0,057 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). K roztoku sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal metánsulfonylchlorid (0,85 ml, 0,011 mol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút. Po tejto dobe sa pridal IN hydroxid draselný (200 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala trikrát dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom sodným. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt bez ďalšieho čistenia ako tuhú látku (1,07 g, 11 %).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
MS: vypočítané: 164,06, zistené: 165,1.
Preparatívny príklad 113
OCN
B. TFA
HN
Krok A
Boc-piperazín (3,0 g, 0,0161 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml). K roztoku sa pri teplote miestnosti pridal propylizokyanatan (1,51 ml, 0,0161 mol). Reakčná zmes sa miešala cez noc. Po tejto dobe sa reakčná zmes zriedila IN roztokom hydroxidu draselného (200 ml) a extrahovala šesťkrát dichlórmetánom.
Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom horečnatým. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt ako tuhú látku.
Krok B
Produkt z vyššie uvedeného kroku A sa rozpustil v 30 % roztoku kyseliny trifluóroctovej/dichlórmetánu a miešal sa cez noc. Po tejto dobe sa k reakčnej zmesi pridal IN roztok hydroxidu draselného (200 ml). Vodná vrstva sa extrahovala celkove šesťkrát dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom sodným. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt (1,37 g, 50 %).
'H NMR (CDClj, 300 MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 4,61 (bs, 1H).
MS: vypočítané: 171,14, zistené: 172,0.
Preparatívny príklad 114
HN
Cl
HN
Piperazín (4,9 g, 0,0569 mol) sa rozpustil v IN HC1 (70 ml). K roztoku sa pri teplote miestnosti po kvapkách pridal roztok fenylchlórmravčanu (1,43 ml, 0,0114 mol) v acetonitrile (25 ml). Reakčná zmes sa miešala 30 minút. Po tejto dobe sa reakčná zmes extrahovala dvakrát etylacetátom. Roztok sa potom alkalizoval IN hydroxidom draselným a extrahoval trikrát dichlórmetánom. Dichlórmetánové frakcie sa spojili a sušili nad síranom horečnatým. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt bez ďalšieho čistenia ako tuhú látku (2,12 g, 18%).
139 ‘H NMR (CDClj, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H).
MS: vypočítané: 206,24, zistené: 207,1.
Preparatívne príklady 115 až 117
Podľa postupu, opísaného pre príklad 112, sa produkty, uvedené v tabuľke ďalej, pripravili s použitím uvedeného komerčne dostupného chlórmravčanu a piperazínu.
Príklad Chlórmravčan Produkt 1. Výťažok ( %) 2. (M+l)+
115 O □Y O .(''vV hnX 1. 54 2. 144,9
116 O o hnX 1. 17 2. 173,0
117 O / Cl^oÁ O -j HN---J 1.69 2. 173,0
Preparatívny príklad 118 O
BocNz („, + </NH O CÍ^Ph 1. krok A Υ-νΆ
2. krok B X
Krok A
Boc-piperazín (3,01 g, 0,0161 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) spolu s diizopropyletylaminom (5,61 ml, 0,0322 mol). K roztoku sa pri teplote miestnosti pridal po kvapkách benzoylchlorid (1,87 ml, 0,0161 mol). Reakčná zmes sa miešala niekoľko hodín. Po tejto dobe sa reakčná zmes skoncentrovala a produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (10 % MeOH/DCM). Boc-chránený produkt sa izoloval ako tuhá látka (5,21 g).
‘H NMR (CDClj, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H).
MS: vypočítané: 290,16, zistené: 290,8.
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A sa rozpustil v 50 % roztoku kyseliny trifluóroctovej/dichlórmetánu a miešal sa cez noc. Po tejto dobe sa reakčná zmes zriedila IN roztokom hydroxidu draselného (200 ml) a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa potom extrahovala šesťkrát dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom horečnatým. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt (2,93 g).
’H NMR (CDC13, 300 MHz) 1,92 (s, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H).
MS: vypočítané: 190,11, zistené: 191,1.
Preparatívny príklad 119 </NH
1. krok A
2. krok B
140
Krok A
Boc-piperazín (3,0 g, 0,0161 mol) sa rozpustil v dichlórmetáne (100 ml) spolu s diizopropyletylamínom (3,1 ml, 0,0177 mol). K roztoku sa pri teplote miestnosti pridal po kvapkách V,A-dimetylsulfamoylchlorid (1,73 ml, 0,0161 mol). Reakčná zmes sa miešala niekoľko hodín. Po tejto dobe sa reakčná zmes zriedila vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala šesťkrát dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom horečnatým. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt bez ďalšieho čistenia ako tuhú látku (4,53 g).
'H NMR (CDC13, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H).
MS: vypočítané: 293,14, zistené: 294,1 (M-Boc)+.
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A sa rozpustil v 30 % roztoku kyseliny trifluóroctovej/dichlórmetánu a miešal sa cez noc. Po tejto dobe sa reakčná zmes zriedila vodou a IN roztok hydroxidu draselného sa použil na to, aby vodná vrstva bola mierne alkalická. Vodná vrstva sa extrahovala celkove sedemkrát dichlór-metánom. Organické frakcie sa spojili a sušili nad síranom sodným. Filtrácia a skoncentrovanie poskytli produkt (2,96 g). ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H).
MS: vypočítané: 193,09, zistené: 194,1.
Preparatívny príklad 120
+
Krok A
V podstate tým istým spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade 105, kroku 1, sa s použitím kyseliny 3-nitrobenzoovej namiesto kyseliny 3-nitrosalicylovej pripravil metylesterový produkt.
Krok B
Metylester (1,79 g, 6,1 mmol) z uvedeného kroku A sa rozpustil v dioxáne/vode (20 ml/15 ml) pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridal hydroxid lítny (0,258 g, 6,2 mmol). Po niekoľkých hodinách sa pridalo viac hydroxidu lítneho (0,128 g, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Po tejto dobe sa reakčná zmes skoncentrovala a potom dala do vody. Roztok sa extrahoval dvakrát éterom. Vodná fáza sa potom okyslila a extrahovala trikrát etylacetátom. Organické frakcie sa potom sušili nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovali. Produkt sa izoloval stĺpcovou chromatografiou (95 % EtOAc/Hex, 0,05 % HOAc), aby poskytol produkt (1,66 g, 98 %).
*H NMR (300 MHz, CDC13) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (bs, lHppm).
Krok C
Táto nitrozlúčenina sa rozpustila v nadbytku metanolu (20 ml) a pokryla sa vrstvou argónu. Pridalo sa 5 % paládium na uhlíku (katalytické) a k banke sa pripojil balón s vodíkom. Atmosféra systému sa vyčistila pod vákuom a nahradila sa vodíkom. Tento krok sa opakoval celkove trikrát. Reakčná zmes sa potom miešala pod vodíkom cez noc. Po tejto dobe sa balón odstránil a roztok sa prefiltroval cez celit, po čom nasledovalo niekoľko prepláchnutí metanolom. Filtrát sa skoncentroval a vysušil na vákuovej linke, aby poskytol požadovaný anilínový produkt (1,33 g, 90 %).
141 'H NMR (300 MHz, CDC13) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,62 (m,
1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (bs, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, lH)ppm.
Hmotnostné spektrum: vypočítané: 248, zistené: 249,1 (M+l)+
Preparatívne príklady 121 až 123
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 120, ale s použitím uvedených komerčne dostupných amínov a kyseliny benzoovej sa získali medziprodukty, uvedené v tabuľke ďalej.
Príklad Karboxylová kyselina Amín Produkt 1. Výťažok (%) 2. (M+1)7 3. Poznámka
121 /XO2 >O HO o (^NH-HCI qXq_ qX cXoH 1. 21 2. 251,0
122 γΌΗ /===0 HO Χ,ΝΗ-ΗΟΙ OXO_ Ak 9// 1.21 2. 265,0 3. Preskočený krok B
123 γΌΗ /=O HO r~\ χ,ΝΗ-ΗΟΙ O^N- H oA X Vo OH (Χ- H 1. 15 2. 264,0 3. Preskočený krok B
Krok A
Kyselina 3-nitrosalicylová (500 mg, 2,7 mmol), 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (563 mg) a etylacetát (10 ml) sa spojili a miešali 10 min. Pridal sa (Ä)-(-)-2-pyrolidínmetanol (0,27 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Tuhá látka sa odfiltrovala a filtrát sa buď skoncentroval a priamo čistil, alebo sa premyl IN NaOH. Vodná fáza sa okyslila a extrahovala EtOAc. Výsledná organická fáza sa sušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Čistenie zvyšku preparatívnou platňovou chromatografiou (silikagél, 5 % MeOH/CH2Cl2, nasýtený AcOH) poskytlo požadovanú zlúčeninu (338 mg, 46 %, MH+ = 267).
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A sa miešal s 10 % Pd/C pod vodíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit, filtrát sa skoncentroval vo vákuu a výsledný zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 4 % MeOH/CH2C12, nasýtený NH4OH), aby poskytol produkt (129 mg, 43 %, MH+ = = 237).
142
Preparatívne príklady 125 až 145
Podľa postupu, opísaného pre preparatívny príklad 124, ale s použitím uvedeného komerčne dostupného amínu alebo amínu z preparatívneho príkladu a kyseliny 3-nitrosalicylovej sa získali produkty, uvedené v tabuľke ďalej.
Príklad Amín komerčne dostupný/ z prepar. príkladu Produkt 1. Výťažok (%) 2. (M+1 f
125 1. 37 2. 298,1
126 s': <ZNH O-^X/OH y ÚZ7nh2 1. 31 2. 310,1
127 O y^tJH \ OH 1.68 2. 294,1
128 V/NH Cl C^c+R· 1. 54 2. 365,9
12S oA ° Oh 1.45 2. 316,1
130 110 1. 59 2. 293,1
131 111 °TOsAľ“· fi θ 1. 32 2. 362,0
132 114 \ 7 X7X 1. 36 2. 342,0
143
133 112 7·ο·Υ”’ 1. 65 2. 300,0
134 H / oyn\ L/Y VNH Aír Yfí 1. 48 2. 321,1
135 C κπ 'N γ__zNH J-ssä/'NHž O H 1.50 2. 300,1
136 CKy’’ +n v^nh A) OH 1. 56 2. 299,2
137 115 *o OH 1. 79 2. 280,1
138 • 116 Ao.y- 1. 64 2. 307,1
139 O-£)h CAn/Α ίγ~ΝΗ2 Y OH 1. 73 2. 304,2
140 0 yyiH ·λ·εΎ 1.34 2. 254,0
141 117 0Χ-/~λ 0 VY'Y'oh 1. 40 2. 307,1
144
142 113 HN7 1. 91 2. 307,1
143 118 ° χζΝ-γΧ, 1. 9,0 2. 326,0
144 119 1.42 2. 329,0
145 1. 6,5 2. 236,1
Preparatívny príklad 146
Krok A
K roztoku tosylaziridínu (J. Am. Chem. Soc. 120. 6844-6845, 1998) (0,5 g, 2,1 mmol) a Cu(aca)2 (55 mg, 0,21 mmol) v THF (5 ml) pri 0 °C sa pridal PhMgBr (3,5 ml, 3,0M v THF), zriedený THF (8 ml), po kvapkách v priebehu 20 min. Výsledný roztok sa nechal postupne zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa 12 h. Pridal sa nasýtený vodný roztok NH4C1 (5 ml) a zmes sa extrahovala Et2O (3x15 ml). Organické vrstvy sa spojili, premyli soľankou (1x10 ml), sušili (MgSO4) a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa čistil preparativnou TLC, eluované hexánom/EtOAc (4 : 1), aby poskytol 0,57 g (86 % výťažok) tuhej látky. Čistený tosylamín sa vzal priamo do nasledujúceho kroku.
Krok B
K roztoku tosylamínu (0,55 g, 1,75 mmol) v NH3 (20 ml) pri -78 °C sa pridal sodík (0,40 g, 17,4 mmol). Výsledný roztok sa miešal pri -78 °C 2 h, potom sa na zmes pôsobilo tuhým NH4C1 a nechala sa zahriať na teplotu miestností. Akonáhle NH3 vyvrel, zmes sa rozdelila medzi vodu (10 ml) a CH2C12 (10 ml). Vrstvy sa rozdelili a vodná vrstva sa extrahovala CH2C12 (2 x 10 ml). Organické vrstvy sa spojili, sušili (Na2SO4) a skoncentrovali pri zníženom tlaku na objem ~20 ml. Pridala sa 4N HC1 v dioxáne (5 ml) a zmes sa miešala 5 min. Zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a výsledný surový zvyšok sa rekryštalizoval z EtOH/Et2O, aby poskytol 0,30 g (87 % výťažok) tuhej látky.
Preparatívne príklady 147 až 156.10
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 146, ale s použitím potrebných tosylaziridínov a Grignardových činidiel, uvedených v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce racemické amín hydrochloridové produkty.
145
Preparatívny príklad Tosylaziridín Grignardovo činidlo Amín hydrochlorid Výťažok (%)
147 MeMgBr cC Ai^hci 19
148 O- EtMgBr cQ 56
149 o™ n-PrMgBr CC 70
150 <>NTS /-PrMgCI cA 41 l |
151 I O BnMgCI 61
152 O· MeMgBr CT 61
153 QNTS EtMgBr CC 'NHZ HCI 66
154 Qj^m-s /?-PrMgBr cc ^/,/nh2hci 80
155 (^J^NTs /-PrMgBr Q1' 'NHz’HCl 27
156 QNTS BnMgCI 79
nAhjHGI
156.1 A i__i—NTs MgBr ó Q Ho N Y—-. O 52
146
156.2 θ>Τε MgBr ό „x ô 49
156.3 f TsN---\ xo 61
156.4 s A n 57
156.5 r TsN—-í £> MgBr Δ x> h2n 64
156.6 A TsN—j Y 64
156.7 g ? Á TsN—x Y 45
156.8 TsN— X H.N 23
156.9 A TsN—Δ r\ MgBr^/ J-X> 40
156.10 A TsN—Δ jO .....τΌ 15
147
Preparatívny príklad 156.11
krok A
izomér B
Krok A
K roztoku amínu (118 mg) z preparatívneho príkladu 148 v CH2C12 (10 ml) sa pridal trietylamín (120 μΐ), kyselina Λ-mandľová (164 mg), DCC (213 mg) a DMAP (8,8 mg) a nechal sa miešať 40 h. Zmes sa zriedila CH2C12 a premyla nasýteným chloridom amónnym, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový materiál sa čistil preparatívnou platňovou chromatografiou (Hex/EtOAc 4:1), aby poskytol oba izoméry (A, 86 mg, 45 %) (B, 90 mg, 48 %).
Krok B
K uvedenému izoméru B (90 mg) v dioxáne (5 ml) sa pridala 6M H2SO4 (5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C cez víkend. Pridal sa 2M NaOH na alkalizovanie a extrahovalo sa éterom. Éterová vrstva sa premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa miešal v 4N HC1 v dioxáne 30 min., skoncentroval sa vo vákuu a rekryštalizoval z EtOH/éteru, aby poskytol 55 mg produktu (98 %).
Krok C
Izomér A (86 mg) sa nechal zreagovať podľa postupu, opísaného v uvedenom kroku B, aby poskytol amínovú soľ.
Preparatívny príklad 156.12
Uvedená nitrozlúčenina sa redukovala podľa preparatívneho príkladu 2, krok B.
Preparatívny príklad 156.13
tx5^NHSO2CH3
K roztoku 1,2-fenyléndiamínu (1,5 g) v CH2C12 (30 ml) pri 0 °C sa pridala TEA (2,91 ml), po čom nasledovalo pridanie MeSO2Cl (1,07 ml) po kvapkách. Zmes sa nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešať cez
148 noc. Pridala sa IM HCl a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa nastavila na pH = 11 pomocou tuhého NaOH, extrahovala sa CfhCt Alkalizovaná vodná vrstva sa potom neutralizovala s použitím 3N HCl a extrahovala sa CH2C12, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 1,8 g produktu (71 %).
Preparatívny príklad 156.14
aNH2
NHSO2Ph
Uvedená zlúčenina sa pripravila s použitím postupu, opísaného v preparatívnom príklade 156.13, ale s použitím PhSO2Cl.
Preparatívny príklad 156.15
Táto nitrozlúčenina sa redukovala postupom, podobným postupu z preparatívneho príkladu 2, krok B.
Preparatívny príklad 156.16
Krok A
Uvedená známa kyselina (410 mg) (J. Med. Chem. 34, 4654, 1996) sa nechala zreagovať podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok A, aby poskytla 380 mg oleja (80 %).
Krok B
Uvedený amid (200 mg) sa nechal zreagovať podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok B, aby poskytol 170 mg oleja (100 %).
Preparatívny príklad 156.17
Krok A
K roztoku ketónu (500 mg) v EtOH/vode (3 : 1,4 ml) pri teplote miestnosti sa pridal hydroxylamín hydrochlorid (214 mg), po čom nasledoval NaOH, aby vznikla heterogénna zmes. Reakcia nebola dokončená, takže sa pridal ďalší ekvivalent hydroxylamín hydrochloridu a reíluxovalo sa cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pôsobilo sa na ňu 3N HCl a extrahovala sa CH2C12, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 500 mg produktu (92 %).
Krok B
K roztoku oxímu (300 mg) v THF (5 ml) pri 0 °C sa po častiach pridal LiAlH4 (266 mg). Heterogénny roztok sa miešal pri teplote miestnosti 14 h a potom sa reíluxoval 8 h. Roztok sa ochladil na 0 °C a k reakčnej
149 zmesi sa pridali voda, 2M NaOH, voda a éter. Zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Na filtrát sa pôsobilo
3N HCI. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C, alkalizovala sa NaOH granulami a extrahovala sa éterom. Éterová vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla produkt (143 mg,
%).
Preparatívny príklad 156.18
H3CCk ,CO2K
Na kyselinu metoxyoctovú (14 ml) v CH2C12 (120 ml) a chladenú v kúpeli s ľadovou vodou sa pôsobilo DMF (0,9 ml) a oxalylchloridom (21 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa zmes skoncentrovala vo vákuu a opätovne sa rozpustila v CH2C12 (120 ml). Pridal sa jV-metyl-jV-metoxylamín (20 g) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Filtrácia a skoncentrovanie vo vákuu poskytli požadovaný amid (21 g, 89 %).
Krok B
K roztoku uvedeného amidu (260 mg) v THF (5 ml) pri -78 °C sa pridal roztok 2-tienyllítia (IM v THF, 2,15 ml). Roztok sa miešal 2 h pri -78 °C a zahrieval sa na -20 °C ďalšie 2 h. Reakčná zmes sa kvenčovala nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovala CH2C12, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 250 mg produktu (82 %).
Krok C
Uvedený ketón (250 mg) sa nechal zreagovať postupom, opísaným v preparatívnom príklade 156.17, kroky A a B, aby poskytol 176 mg amínu (79 %).
Preparatívny príklad 156.19
Krok A
K roztoku 3-chlórtiofénu (1,16 ml) v éteri (20 ml) pri -10 °C sa pridalo n-BuLi (2,5M v hexáne, 5 ml). Po miešaní roztoku pri -10 °C počas 20 min. sa po kvapkách pridal propionaldehyd (0,82 ml) v éteri (20 ml) a nechal sa pomaly zahriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa kvenčovala nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovala CH2C12, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala, aby poskytla 1,37 g produktu (62 %).
Krok B
Alkohol z uvedeného kroku A sa nechal zreagovať postupmi, opísanými v preparatívnom príklade 75.75, kroky B a C, aby poskytol amín.
150
Preparatívny príklad 156.20
Krok A
K roztoku kovového horčíka (360 mg) v THF (15 ml) pri 0 °C sa pridal 2-brómtiofén (1,45 ml) v THF (10 ml) po kvapkách v priebehu 20 min. Roztok sa zahrieval na teplotu miestnosti 3 h, opätovne sa ochladil na 0 °C, potom sa pridal roztok cyklopropylacetonitrilu (1 g) v éteri (30 ml) po kvapkách cez injekčnú striekačku a nechal sa zahriať na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. Pridala sa 3N HCI a premyla sa CH2CI2. Vodná vrstva sa alkalizovala NaOH granulami a extrahovala éterom, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 625 mg produktu (68 %).
Krok B
Tento ketón sa nechal zreagovať podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 156.17, krok A, aby vznikol oxím.
Krok C
Uvedený oxím sa nechal zreagovať podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 156.17, krok B, aby vznikol amín.
Preparatívny príklad 15 6.21
Krok A
K roztoku CH3ONHCH3HCI (780 mg) a chloridu kyseliny (1 g) v CH2C12 pri 0 °C sa pridal suchý pyridín (1,35 ml), aby vznikla heterogénna zmes. Tento roztok sa zahrial na teplotu miestnosti a miešal sa cez noc. K reakčnej zmesi sa pridala IM HCI a organická vrstva sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 1 g produktu (85 %).
Krok B
K roztoku EtI (614 μΐ) v éteri (5 ml) pri -78 °C sa po kvapkách pridalo Z-BuLi (1,7M v pentáne, 9 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu miestnosti 1 h, ochladila sa na -78 °C, keď sa pridal amid (1 g) z kroku A v THF (4 ml) a nechala sa zahrievať na 0 °C 2 h. K reakčnej zmesi sa pridala IM HCI a zmes sa extrahovala CH2C12, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla 500 mg produktu (63 %).
Krok C
K roztoku ketónu (800 mg) v THF/vode (10 : 1, 20 ml) pri 0 °C sa po častiach pridal bórhydrid sodný (363 mg). Roztok sa miešal 2 h pri 0 °C. Zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v CH2C12, premyl IN NaOH a soľankou, sušil nad Na2SO4, prefíltroval a skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 560 mg produktu (69 %).
Krok D
Uvedený alkohol sa nechal zreagovať podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 75.75. kroky B a C, aby poskytol amín (176 mg, 59 %).
151
Preparatívny príklad 156.22
Krok A
Na cyklopropylacetonitril (12 mmol) v Et2O (50 ml) pri 0 °C sa pôsobilo PhMgBr (14 mmol) a zmes sa miešala 2 h pri 0 °C, potom pri teplote miestnosti cez noc. Pridala sa kyselina chlorovodíková (3M) a po miešaní ďalších 12 hodín sa zmes extrahovala CH2C12, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, prefiltrovala a skoncentrovala vo vákuu, aby poskytla požadovaný ketón (1,34 g, 70 %).
Krok B
Amín sa pripravil podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 156.20, kroky B a C.
Preparatívny príklad 156.23
Uvedený amín sa pripravil s použitím postupov, opísaných vo WO patentovej publikácii 98/11064.
Preparatívny príklad 157
o nh2
no2
NHSO2Me krok B
-------->.
O NHSO2Me
O NHSO2Me
Krok A
Produkt sa dá pripraviť tak, že sa vezme známa karboxylová kyselina (J. Med. Chem. 39, 4654-4666, 1996) a podrobí sa podmienkam, opísaným v preparatívnom príklade 112.
Krok B
Produkt sa dá pripraviť postupom, podobným tomu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 2, krok A s výnimkou toho, že sa použije dimetylamín a zlúčenina z uvedeného kroku A.
152
Krok C
Produkt sa dá pripraviť postupom, podobným tomu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 2, krok B s výnimkou toho, že sa použije zlúčenina z uvedeného kroku B.
Preparatívny príklad 158
O NHSO2CF3
Produkt sa dá pripraviť postupom, podobným tomu, ktorý sa použil v preparatívnom príklade 157, kroky A až C s výnimkou toho, že sa v uvedenom kroku A použije trifluórmetylsulfonylchlorid.
Preparatívny príklad 500.1
Krok A
Použitím nitroamidu z preparatívneho príkladu 13.3, krok A, sa dá pripraviť amidínová štruktúra postupom, podobným tomu, ktorý je uvedený v Tetrahedron Lett. 41(11), 1677-1680, 2000.
Krok B
Použitím produktu z kroku A a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok B, sa dá získať požadovaný amín-amidín.
Alternatívny preparatívny príklad 500.2
Krok A
Pôsobením POC13 a následne MeNH2 na nitroamid z preparatívneho príkladu 13.3, krok B, sa postupmi, ktoré sú známe v doterajšom stave techniky, získa požadovaná zlúčenina.
Krok B
Spracovaním produktu z kroku A podľa postupov, opísaných v preparatívnom príklade 13.3, krok E, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
Krok C
S použitím produktu z kroku B a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok B, sa získa požadovaná zlúčenina.
153
Preparatívny príklad 500.3 ci
OH krok C
Krok A
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v Ž. Obšč. Chim. 27, 754-757, 1957, ale s použitím 2,4-dichlórfenolu a dimetylfosfínchloridu sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok B
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v J. Organomet. Chem. 317, 11-22, 1986, sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok C
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v J. Amer. Chem. Soc. 77, 6221, 1955, sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok D
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v J. Med. Chem. 27, 654-659, 1984, sa získa požadovaná zlúčenina.
Alternatívny preparatívny príklad 500.4
Krok A
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný vo Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., EN, 61, 12, 119-129,1991, ale s použitím 4-chlórfenolu sa získa požadovaná zlúčenina.
Krok B
Použitím postupu, podobného tomu, ktorý je opísaný vo Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., EN, 61, 12, 119-129, 1991, ale s použitím MeMgBr sa dá pripraviť požadovaná zlúčenina.
Krok C
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v J. Amer. Chem. Soc. 77, 6221, 1955, sa získa požadovaná zlúčenina.
154
Krok D
Postupom, podobným tomu, ktorý je opísaný v J. Med. Chem. 27, 654-659, 1984, sa získa požadovaná zlúčenina.
Preparatívny príklad 500.5
Použitím postupu, podobného tomu, ktorý je opísaný v J. Org. Chem. 63, 2824-2828, 1998, ale s použitím CH3CCMgBr sa dá pripraviť požadovaná zlúčenina.
Preparatívny príklad 500.6
krok A
MeO
Krok A
S použitím postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.1, krok B, sa s použitím 3-metoxytiofénu dá získať požadovaná zlúčenina.
Krok B
S použitím produktu z kroku A a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.19, krok E, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
Krok C
S použitím produktu z kroku B a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.20, krok A, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
Krok D
S použitím produktu z kroku C a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.3, krok B, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
Krok E
Pôsobením n-BuLi pri -78 °C v THF na produkt z kroku D a kvenčovaním výsledného aniónu pomocou CO2 podľa postupu zo štandardnej literatúry sa dá získať požadovaná zlúčenina po premiešaní s vodným roztokom kyseliny.
Krok F
S použitím produktu z kroku E a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.19, krok C, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
155
Krok G
S použitím produktu z kroku F a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 13.19, krok E, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
Krok H
S použitím produktu z kroku G a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 2, krok B, sa dá získať požadovaná zlúčenina.
Krokl
S použitím produktu z kroku H a postupu, opísaného v preparatívnom príklade 19, sa dá pripraviť požadovaná zlúčenina.
Príklad 200
K roztoku HC1 soli produktu (83 mg, 0,50 mmol) z preparatívneho príkladu 24 v EtOH (3 ml) pri teplote miestnosti sa pridal Et3N (55 μΐ, 0,50 mmol) a zmes sa miešala 10 min. Potom sa pridal cyklobuténdión (100 mg, 0,33 mmol) z preparatívneho príkladu 19 v EtOH v jedinej dávke a zmes sa miešala 12 h pri teplote miestnosti. Zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a čistila sa preparatívnou TLC (4 x 1000 μΜ platne) s eluovaním pomocou CH2Cl2/MeOH (25 : 1), aby sa získalo 116 mg (91 % výťažok) požadovaného produktu ako tuhej látky (MH+ 389,1,1.1. 241 až 243 °C).
Príklady 201 až 209
Podľa postupu, opísaného v preparatívnom príklade 200, ale s použitím príslušných amín hydrochloridov z preparatívnych príkladov 25 až 33, ako je uvedené, a cyklobuténdiónového medziproduktu z preparatívneho príkladu 19 sa získali cyklobuténdiónové produkty, ktoré sú uvedené v tabuľke ďalej.
Príklad (Preparatívny príklad) Amín Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH* 3.1.1. °C
201 (25) αΗΗϊΑ'γ'^ o a/TMcA O OH O 1. 89 2. 375,1 3. 255,5 až 257,3
202 (26) O ΑχΌΌΧΟ O OH o 1.92 2. 465,1 3. 149,0 až 152,3
203 (27) 1.68 2. 451,1 3. 282 až 284
204 (28) 1. 74 2. 493,1 3. 141
156
205 (29) 1.48 2. 479,1 3. 142
206 (30) O Ϊ xcxMAo O OH H O * 1. 41 2. 479,1 3. 142
207 (31) 1. 59 2. 479,1 3. 141
208 (32) o \ O OH n o \ 1. 34 2. 493,1 3. 140
209 (33) 1. 40 2. 493,1 3. 142
209.1 (33.1) ... % Z° Z H ΑύτυΛί O HO H HO X 1. 59 2. 143 až 145
Príklad 209.2
O
Surový amínový produkt z preparatívneho príkladu 33.2 a cyklobuténdiónová zložka z preparatívneho príkladu 19.1 (36 mg) sa rozpustili v MeOH/DIEA (2,5 ml/5/1) a ožiarili sa mikrovlnami (50 W, lh). Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a čistila sa Gilsonovou semipreparatívnou HPLC, aby poskytla konečný produkt (68 %, MH+ = 485,2).
Príklady 209.3 až 209.50
Podľa postupu, opísaného v príklade 209.2, ale s použitím pripraveného amínu s preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad (Preparatívny príklad) Amín Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH’
209.3 (33.3) O OH H ή O 1. 50 2. 541,2
209.4 (33.4) 1. 32 2. 549,1
157
209.5 (33.5) I ^Νγ 0 χα. ΗΟ O. 1 H -O 1. 65 2. 493,1
Á F H ΓΫΚ j XX
209.6 (33.6) Q. x> Ϊ.64
I χΝγ 0 ζγΧ ΗΟ 'N 1 H X 9 2. 491,1
209.10 (33.7) O. v 1. 90
I ζΝγ 0 γ ΟΗ H 2. 457,2
209.11 (33.8) O. v- 1. 35
Αγ γ *r H ΑηΥί xO 2. 505,0
0 OH M 0 '
209.12 (33.9) O. γ°Χ ( 1. 70
ο γ. OH TT H 1X) /O 2. 493,1
209.13 (33.10) /X CL Jv 1. 75
Y •x f f H <Ν-γ^ ΎΊ 2. 480,2
0 OH H H H x N
209.14 (33.11) | iA 0 O 1. 74
.Ν., JLJ 'N· H J f H \ä/ 2. 465,1
0 OH XN- r
209.15 (33.12) Q. ι T h 'Χ'ηΖ''· 1. 62
I -ζ-Νγ Y >T XJ 2. 479,1
0 OH H H o
209.16 (33.13) O. o . 1. 31
oj P M f H frč JP 2. 466,2
zk0Η o
209.17 (33.14) I ζΝγ 0 xp OH q. H ďf« P 1. 79 2. 495,2
209.18 (33.15) yv 1. 99
I Χγ xhr Γ r H VX 2. 479,2
0 OH H H J U i
209.19 (33.16) Ox J* X YoA 1. 47
I X NX H x 2. 466,2
I 0 OH n 0
158
209.20 (33.17) ' - n ·ίγ·ζγ 0 OH o 1 1. 72 2, 479,1
209.21 (33.18) o 1. 92 2. 493,1
209.22 (33.19) 0 OH M M 0 1. 47 2. 499,1
209.23 (33.20) % (P L- 0 OH H H O 1 N 1.7 2. 490,0
209.24 (33.21) II 1 H H ” O OH π Π O 1. 15 2. 533,1
209.25 (33.22) ň jCl M ? »X) O OH H H O » 1. 88 2. 451,1
209.26 (33.23) o °h %+o- 1. 26 2. 523,0
209.27 (33.24) , °W° v O OH H H o 1. 54 2. 433,1
209.28 (33.25) % /3 V ,Χ'χ O OH H H O 1. 59 2. 466,2
209.29 (33.26) °\ /? J=UNV h 0 OH H O 1 1. 66 2. 560,2
209.30 (33.27) %_f°V h r'Y0 0 OH H H O 1. 98 2. 495,1
209.31 (33.28) o-s., CL .O X . _ 1 Yť ? H O ζΝγ\^Νζ^Νζν’·ίχ/^ O OH H H O 1. 99 2. 471,2
159
209.32 (33.29) I l^jl j—j θ' 1. 99 2. 471,2
209.33 (33.30) ) Hl n = h nr 0 OH H H O * 1. 18 2. 524,2
209.34 (33.31) °γγ·° Y O OH H H O 1. 78 2. 479,2
209.35 (33.32) %_/ν i Π u ? h /x O OH H H o 1. 71 2. 459,2
209.36 (33.33) ô OH H H S LÄ 1. 5 2. 491,0
209.37 (33.34) , nYHYi i H H » Ô OH M O 1. 27 2. 501,1
209.38 (33.35) % y L- 0 OH H H 0 F 1. 26 2. 533,1 j
209.39 (33.36) ! Yf°V H 'νυΥ'ν'^Ύκυν o oh H H o yy 1.48 2. 451,1
209.40 (33.37) % Y Y 0 o oh H H 5 1. 99 2. 455,1
209.41 (33.38) n i n °h° X O Mn í ti vy 0 OH H H o * 1. 88 2. 527,1
209.42 (33.39) i Γ n TT ? h f Ί ^υΥΑ^-Υύ^ S óh H H 6 * 1. 74 2. 485,2
160
209.43 (33.40) i A O OH H O 1.20 2. 492,5
209.44 (33.41) Y] o, .o A! 1.68 2. 541,1
209.45 (33.42) ΎΛγΥ 1. 13 2. 508,9
209.46 (33.43) O OH π π O 1 1. 86 2. 479,1
209.47 (33.44) ΎΛαΎ HO 1. 34 2. 507,0
209.48 (33.45) γχγ O OH H H O 1. 56 2. 429,1
209.49 (33.46) o OH H O <OH 1. 18 2. 495,0
209.50 (33.47) 1 íY °Y~f h o OH o v 1. 22 2. 501,0
K roztoku amínu (0,17 g, 1 mmol) z preparatívneho príkladu 34 v EtOH (3 ml) pri teplote miestnosti sa pridal cyklobuténdión z preparatívneho príkladu 19 (100 mg, 0,33 mmol) v jednej dávke. Výsledná zmes sa miešala 5 h (kým TLC analýza neukázala, že reakcia je úplná) a skoncentrovala sa pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa opätovne rozpustil v CH2C12 (15 ml) a premyl sa postupne 10 % KH2PO4 (2 x 15 ml) a soľan10 kou (1x15 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby poskytla surový adukt. Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (4 x 1000 μΜ platne) s eluovaním pomocou CH2Cl2/MeOH (20 : 1), aby poskytol 83 mg (59 % výťažok) požadovaného produktu ako tuhej látky.
Príklady 211 až 260
Podľa postupu, opísaného v príklade 210, ale s použitím komerčne dostupného amínu alebo pripraveného amínu z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
161
Príklad __________ (Preparatívny príklad) Amín Produkt 1. Výťažok (%) 2. Ml-ľ 3.1.1. “C
211 (35) x q^ 1. 75
r ' f Aľl Y F
ΪΊ J»- jul Ί< Nx ΆΑ 2. 412,1
U 0 OH H H 3. 126
212 (36) 1.42
X 1 íAl r o-^x
£ r N £1 1—1 2. 438,1
s X'”' tr nx S£S
l J 0 OH H H l/J 3. 106
213 <37) ' Cl I Y ci 1. 73
A JL N AJ 2. 428,1
H2U ΤίΊ S - 'í# líS
U 0 OH H H ILA 3. 139
214 (38) - 1. 40
f CF3 I £ ?Fa
A 1 xN yyl 2. 462,1
η2ν^ M Ύ 1#
M 0 OH H H 3. 160
215 (39) rZX Ov —-4 p A 1 1. 52
I 1 í y 1 2, 408,1
h2n£ A Y Ar Ύ H x ť Ύ1 3. 126
O OH M
216 (40) Qx 1. 32
r QCF3 1 r n x ocf3
£ £ .L x 11 U* 2. 478,1
HsNYí Ί Z”V N' Yx
A 0 OH H u 3. 176
217 (41) 1. 50
H2nY VF XJXN L= N Ύτ 2. 412,1
1 H H 3. 126
O OH xA
218 (42) 1. 55
h/A -OCF3 Jy T'£ L=4, SNX 2. 478,1
U Á,. H H 1 3. 110
0 OH <A
219 (43) 1. 67
1 £ A | - .- 2. 438,1
HonAT^ y /NY SA· N' 1AVA
0 OH K H L a' xr^-o 3. 122
220 (44) ríTX 1. 73
η2νΑτχ XCF3 Jíy Y' 2. 462,1
M I H H 3. 118
O OH X Y
221 (45) 1. 67
f 1 f n 2. 424,1
HjN «Cl xNyl Yj N II A Ύ 3. 100
)CH3 0 OH n |l Ύ^οοη3
162
222 (46) Ä L H H U 1 0 0H XXx>CF3 1. 61 2. 478,1 3. 114
223 (47) 0 OH H H M 1. 50 2. 408,1 3. 157 až 159
224 Η2Ν·^θ 1 A? Y 'YXnj 1. 75 2. 366,1 3. 110 až 112
225 wJO 1. 81 2. 380,1 3. 118 až 120
226 -X 1 A Yŕ Γ /NYVxnxLYn-\x 0 OH H H XJ 1.69 2. 394,1 3. 123 až 125
227 HAQ 1 A W yoa '«xa 1.80 2. 367,1 3. 122 až 125
228 (76) hAq J! JL. h h II J. 0 OH 1.72 2. 381,1 3. 133 až 135
229 (77) -X 1. 81 2. 395,1 3. 141 až 143
230 N'z~Xfí”S O OH H H 1. 75 2. 356,1 3. 103 až 104
231 (78) πΧχ) 1. 24 2. 370,1 3. 101
163
232 (79) Ά ' TT {| 0 OH Η Η Ό 1. 16 2. 384,1 3. 70
233 (80) —U AVXvj Ο OH Μ Ν~ 1. 72 2. 373,4 3. 104 až 106
234 (81) ΗχίΌ 1. 34 2. 387,1 3. 99
235 ·;Ό 1. 48 2. 380,1 3. 118 až 120
236 H2Aq 0 OH η Η IJ 1. 72 2. 380,1 3. 119 až 120
237 “Λχ I Ιη η »ιχ 1.72 2. 398,1 3. 121 až 123
238 ηϊνΆ I ΪΗ η η Ιαγ 1. 44 2. 398,1 3. 121 až 123
239 ΗΑθ ΧγΧ^Ό 1.60 2.394,1 | 3. 123 až 124
240 Xq XÝ^O 1. 52 2. 394,1 3. 122 až 124
241 ÁX Áy-KÁ Ä .Αγ^. 5 w Η Η lAcl 1.34 2. 428,4 3. 157 až 159
242 (65) Ζ' ΗΧΊΧ 0 OH H H XAp 1. 70 2.412,1 3. 109 až 112
243 (66) ΗΧχ ^γΑΜΧχ 1.69 2. 412,1 3. 110 až 112
244 (64) ζ· V9^Xxf 1. 89 2. 412,1 3. 126
164
245 (69) » 1 H H 1 J 0 OH 1. 81 2.412,1 3. 126
246 (67) V κΛαΡ i n Yrt rt'vz'XX'hr o oh H H rtíÁp 1.65 2. 424,1 3. 121 až 124
247 (68) Y H·'“ u.F rtrt 0 OH XAp 1. 73 2. 424,1 3. 122 až 124
248 1.29 2. 372,1 3. 219 až 221
249 1 aY Ύ Vrt 1. 66 2. 394,1 3.132 až 135
250 X H2N·^ o oh H H 1. 72 2. 332
251 rt H 1. 74 2. 408,1 3.121 až 123
252 (82) „AO •ULAco o oh 1. 76 2. 408,1 3.102 až 104
253 „Xao AJpLXrtO 0 OH H H 1. 72 2. 438,1 3. 75 až 77
254 (84) V S L ň H M 1. 80 2. 392,1 3. 98 až 101
165
255 (83) 0 OH H H 1. 72 2. 420,1 3. 200 až 205
256 (85) H2N X) AA O OH K H 1. 75 2. 434,1 3.138 až 140
257 (86) ^OMe > nV<°Me m O OH 1. 67 2.410,1 3. 116 až 118
258 (48) Xy ÁAAL. ./“ΑΑ^^χ0**· τλν »u 1. 76 2. 424,1 3. 108 až 110
259 (49) F /NyQ-?=Í'Jyvf O OH π π F 1. 72 2. 430,1 3. 125
260 (50) 1. 78 2. 422,1 3. 127
260,1 51.5 4x, 0^-0 Y O OH H rl 1. 74 2.426,1 3. 114 DEC
260.2 51.2 X °A A° A ^ΊΓι^τ? 1ΓΧ O OH H rl XX 1. 85 2. 436,1 3. 143 DEC
166
260.3 51.3 A Jp OH γ T ·,ί Λ Y F 1. 56 2. 474,1 3. 121 až 123
-0 F ~(/τ
260.4 75.22 ZY O. _>P / 1. 71
Y o l χΝγ ΧΛ OH r ϊΠ Y) 2. 500,1 3. 97 (DEC)
260.6 51.25 o. ,0 „ 1. 61
χΝγ L 1 2. 465
XA Ά i
0 OH H H 1 1 J 3. 102 až 107
N k k
260.7 51.18 A r x 1.78
| II f 2. 422,1
Η2Ν'Αγ%χ /Νγ AA Y I Y YY' 3. 114
0 OH H H \A DEC
260.8 51.4 °x\ zo x 1. 35
r A zY O Ά A Y AP 2. 486,1
OH A rt xA 3. 103 až 105
A ŕ5=Ä l_Z Ό
260.9 75.24 oA ,o 1. 79
ΗζΝ^γ 1 χΝ xx.,- L N ”v 2. 470
Ά 0 OH H H XA 3. 110až 115
ŕ5 u rii
M
260.10 51.19 A 1.62
Y 1 O Y 2. 462,1
«.«Ap I“ A AA Ax Y YY 3. 110
A 0 OH H H AY, DEC
260.11 51.20 f í n V ť í X 1. 61 2. 446,1
i-trr lk Ύ AA lY Y YY° 3. 118
A AP 0 OH H H Ya DEC
167
260.12 51.8 I XN í o Ύη OH Λ 1 H P / 1. 58 2. 480,1 3. 111 DEC
Y H .1’ vv ^cf3
260.13 75.27 O. .0 1. 87
X' I ÍY 2. 438,1
0 OH T H \X> 3. 122
260.14 75.28 I χΝγ P Y 1 X v 1. 74 2. 408,1 3. 128 až 130
0 OH H H o
260.15 75.29 O. ,o x' 1. 78
/ HiNĹL I χΝΥ 0 V OH ''hT H H /σ' 2. 430,1 3. 117
v 1 F DEC
260.16 75.30 O. n 1. 81
I Y f \_ 2. 452,1
.N LA ..L— fr
Y T N N- __ς 3. 139
0 OH H H o-°
260.17 75.31 O. ,o 1. 85
x/ I ( Ί \— 2. 426,1
-Ar x* sz** 0 OH hT 1 H ''N- 14 3. 126
260.18 34.11 o. Ό _ P 1. 50
fYF I í 1 T 2. 482,1
h2n-v n o-Y\> χΝ. 0 xxA OH 'N'^~ A X Λ XO 3. 114 až 116
260.19 75.32 | o. x> V 1. 64
V Ύ. O-2 1 /N. 1 0 y. OH 'If H ή L 2. 450,1 3. 129
I o O^zu
168
260.20 75.33 Qx ,p 1. 72
V I /Ny φ. NT í A —( 2. 424,1
xhy 0 OH f H H b -F 3. 116
260.21 34.3 1.35
c F A I JD F F Of 2. 434,1
ιΑ /X Ar O OH 1 J H A O 3. 124
A
260.22 156A A a p p /— < 1. 58 2. 420,1
az A
t 3. 107 až 109
h2n AA 0 OH A H C %
Az -J
260.23 75.34 o. n 1. 69
x „Áy I χΝΥ O Q. OH hr í H J A aA r-F 2. 440,1 3. 169
260.24 51.31 1. 15
I | A 7 yi 1 2. 404,1
h2n ifb A Y -V [A 3. 103 až 105
M O OH H H v
260.25 34.5 O. zO 1. 92
f | A 2. 434,1
/NY o V OH A 1 H ΑΛ i H A Ά ^0 A 3. 129
260.26 34.4 o. ,0 1. 77
Ai 2. 434,1
Aa A A A b 3. 133
kAtí o HO H H A O
260.27 34.5 1. 73
A 1 A cl ,0 2. 434,1
H2nA| I χΝΥ AA A 1 3. 138
Vo o HO H H /A z
Q
260.28 13.18 2? I /M n° Y i 0 OH H . O p 1 1 _p 1. 37 2. 434,1 3. 133
/3
169
Príklad 261
K roztoku amínu (77 μΐ, 0,66 mmol) v EtOH (3 ml) pri teplote miestnosti sa pridal produkt z preparatívneho príkladu 19 (100 mg, 0,33 mmol) v jednej dávke. Výsledná zmes sa miešala 5 h (kým TLC analýza ne5 ukázala, že reakcia je úplná) a potom sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa opätovne rozpustil v CH2C12 (15 ml) a premyl sa postupne 10 % KH2PO4 (2 x 15 ml) a soľankou (1x15 ml). Organická vrstva sa sušila (Na2SO4) a skoncentrovala pri zníženom tlaku, aby poskytla surový adukt. Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (4 x 1000 μΜ platne) s eluovaním pomocou CH2Cl2/MeOH (20 : 1), aby poskytol 82 mg (72 % výťažok) požadovaného produktu ako tuhej látky, (t. t. 126,0 až 128,0 °C, MH+ 346)
Príklady 262 až 360.108
Podľa postupu, opísaného v príklade 261, ale s použitím komerčne dostupného amínu alebo pripraveného amínu z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad (Preparatívny príklad) Amín Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH* 3. t. t. °C
262 h2n X' <5 OH H H 1. 74 2. 330,1 3. 112 až 115
263 O OH H H 1. 64 2. 344,1 3. 120 až 122
264 VOQCo O OH M 1. 72 2. 358.4 3. 129 až 132
265 O 1. 76 2. 372,1 3. 141 až 143
266 YY 1. 57 2. 372,1 3. 102
267 O OH 1 1. 65 2. 386,1 3. 146
268 OBn (1R2/?) O OH H H OBn 1. 65 2. 164,1 3. 110 až 112
269 hOQ ÔBn (1S.2S) 1.85 2. 464,1 3. 111 až 113
170
270 x OH 1. 49 2. 374,1 3. 146
271 ÔH 0 OH ÔH 1. 69 2. 374,1 3. 158 až 162
272 CO2Et aXÄ-Q 0 OH M M CO2Et 1. 54 2. 430,1 3. 108
273 jO Η2Ν*χ/ Č02Et 'oX^Í^S'H ~CO2Et 1. 65 2. 430,1 3. 110
274 Η2Ν’Λγ Sdh o OH l^n 1.53 2. 388,1 3. 136
275 X >0H ' nVn 0 OH H H XOH 1. 30 2. 388,1 3. 114
276 (89) h2iAx X)Me ,XCq O OH H H X OMe 1. 53 2. 402,1 3. 126
277 (90) Y \)Me ° 0H 'OMe 1. 68 2. 402,1 3. 116
171
278 1 „XT 1Γ^Ί^η h 1.64 2. 372,1 3. 106
279 (91) h2n*^^ 1.69 2. 434,1 3. 141 až 143
280 (92) č ~ H L 1. 51 2. 434,1 3. 148 až 150
281 n Au H H I 0 OH 1. 71 2. 406,1 3. 146 až 148
282 h2n·^^ ^ΥΥ^ν^νΑιί n Au H H j J O OH “kzY 1.66 2. 406,1 3. 141 až 144
283 n Η-,ΝΓΛ OBn (1S.2S) 0 OH H H ÔBn 1. 70 2. 450,1 3. 97 až 99
284 „Q OH o oh ” bw 1. 25 2. 360,1 3. 139
285 H2N*^Y oA-oa 0 OH oAjEt 1. 78 2.416,1 3. 94
286 L (93) WA O OH π / X 1. 49 2. 372,1 3. 139
172
287 (94) 1. 95 2. 386,1 3. 139
288 H2nAxOH χιζΧχX™ 0 OH H 1.32 2. 348 3. 130 až 133
289 i jX) ĎH H OH 1. 72 2. 410,1 3. 138
290 X OH 1.72 2.410,1 3. 132 až 134
291 H2N'zx^x' /ΧγΧ^Χ·/ ll 1 Ll Ll O OH 1.75 2. 318,1 3. 96 až 98
292 HXW % X Y 0 OH H H <X F 1. 72 2. 430,1 3. 125
293 h;AOH o ho A A 1. 51 2. 348 3. 109 až 111
294 Y h2nX^ 1. 84 2. 374 3. 150,3
173
295 1 a% .Ny^A A O OH H —6 -—-s Ά 1. 56 2. 386 3. 142,3
296 θ' h2nt > Π°Α 0 OH Λ A 1. 38 2. 382 3. 173,4
297 A Qx i A O OH H ΗΛ 1. 13 2. 370 3. 135,1
298 o 0 tA3 fJ OH H H <VM* 1.47 2. 424 3. 231,2 až 234,5
299 h2n «AA A OH H / \ J3 H 1. 34 2. 316 3. 209,5
300 ί^Ί 0 OH Λ s X— H 1. 92 2. 392 3. 152,7
301 O OH H H I 1. 52 2. 346 3. 124,7
302 v, H2N^X ΑτζΛ 0 HO H w° H 1. 51 2. 346 3. 139,2
174
303 A /N Q, >9 So 1. 29 2. 408 3. 105
0 o OH ^N' Λ Ά'Α A
304 1. 24
h2n^ n )> ] f A y 2. 372
V/ /N Ύ v Y 3. 223,2
II 0 HO ή A
305 z==\ 1.25
O | Y O. > S- P o 2. 442
h2n- N X ll 3. 219,0
V •^y N '&r
II 0 HO Λ H O
306 1.83
°Y p 2. 386
1 o y
H2bT 0^ Jí γ^ OH NZ ŕl H ..S. v 3. 145
307 1. 58
r íf °+ o c 2. 400
H2N Ύ js o ] 3. 99,6
V 0Ύ χΧ γΑ NZ r· ť>
\ OH ŕi H
308 1. 60
ď R —. P f ľ J 2.414
H2N T? % J yA ‘NZ —, > P Y 3. 123,6
A k OH ŕl H
309 O, P v 1.44
[í •'Ύ 2. 412
h2n- L> 0^. x'1' II •γί^· OH 'ť H r H A 3. 146,7
175
310 °X Y° Cx oYSan |A 0 OH tí Λ 1.39 2. 432 3. 156,6
311 t h 2N'^5> i ΓΊ 0 OH íl rs Úť° 1 -A,. , /X/ b fo 1.65 2. 448 3. 162,8
312 Q h2n-Ats> N--Z . nWP /ΥΑΑΙΓμ 0 OH H H N~X 1. 53 2. 449 3. 139,7
313 'vQ'CCÔ 0 OH tí H 1. 64 2.454 3. 143,2
314 HzN I> °V-Z V.. '''Ar Α+ιΛγ) O OH H H XX 1.35 2. 428 3. 146,8
315 V '\C ci_P θ JX^Xh tí 1. 72 2. 476 3. 139,4
316 >OH h2iAä vQ9 OH tí -/ .OH A) 1. 36 2. 402 3. 89,6
317 — X h 2n-\> Λ cx zo „. ( ZN Ύ_Χ _X x Z ά<Ά K oh tí tí Ty 1. 62 2. 400 3. 130,2
176
318 °A A° X ΛΑχΝ-Μ, 0 OH H H 1.46 2. 400 3. 123,6
319 °<> θγΟγ XNX OH H P X 1. 64 2. 400 3. 132,5
320 r H2NY 0 OH H C) f*·— f Y 1. 79 2. 406 3. 123,3
321 HzN l) °yQy XNX OH H —Z Y 1. 17 2. 440 3. 157,6
322 ľ»—1 Ύρ A OH Γ1 -~X °Y „A 1. 58 2. 428 3. 167,9
323 V: Η2Ν^θ Ck P ^ΝγΧ-Μ Υγ/ o OH ή H cy 1. 50 2. 422 3. 150,2
324 Á i θ' ^’VYy 0 HO H P Ύ ýP X 1. 20 2. 462 3. 113,9
177
325 A. Η2Ν·—X % |\L 1 x N 0 OH A A 1.95 2. 360 3. 129,2
326 H2N—\ 0. χΝΤτ^'Ν’ζ 0 OH o x £4—k H X 1. 97 2. 360 3. 131,5
327 1 i rT ΝγΛγ'ψ' 0 OH H A X—Y. ,xX N H 1. 39 2. 318 3. 138,5
328 0 OH Λ 1. 54 2. 408 3. 152,3
329 h2nY Χλ S i r 1 X ^AxAjX**' |\|^ 0 OH Λ — W 1. 62 2. 346 3. 134,8
330 h2n-\ >χχ> O OH H H 1. 55 2. 346 3. 145,1
331 H2N-ý ŕi 1. 61 2. 400 3. 137,6
332 H2N—^ AW 0 HO H 1— .0 , ? \L Vv_ H 1. 42 2. 374 3. 155,1
178
333 /Y °Y /? r' O HO A A 1.45 2. 348 3. 108 až 110
334 f Čk 1 ^X °Y_7° _ ^x ''hYyAJ O OH H H 1. 29 2. 424 3. 116
335 £r> ^x Y° X /Ν^ΛγΛ hľ^^N^Y^s O OH H n 1. 15 2. 414 3. 108 až 110
336 „,λο V<co O OH H H 1. 75 2. 408 3. 116
337 x jO ^X % X s O OH H n 1. 75 2. 408 3. 116
338 >!s=0 0^ J2 o^_ O OH H H %_/ 1. 59 2. 424 3. 115 až 117
339 X/zOH h2nÝq γγ λ°η ΥτΛΛΛπ O OH H H Vr?1 1. 72 2. 424 3. 157 až 159
340 h2n^ ,νΥΥΛ O OH H ώ ’ 1. 19 2. 332 3. 131
179
341 O OH Λ -ΛΥ K 1. 86 2. 360 3. 127
342 h2n^^ >yQx 0 OH H Λ\ 1. 98 2. 346 3. 128
343 % X° - A, 0 OH H n L / Y 1. 80 2. 374 3. 131,5
344 H2NX^^ nyQ'^ 0 OH H ŕ, YY H k Y 1.46 2. 374 3. 102
345 H2N^bk 0 HO H H X z\ 1. 75 2. 388 3. 104
346 H:N iQ λ O OH A A Ιΐγ3 °Ί 1. 76 2. 438 3. 95
347 V-OH H2nA^ j YV Vi r oh 0 OH H H 1. 72 2. 424 3. 163 až 165
180
348 h2nXO θν f° jv^ O OH Λ H 1. 73 2. 438 3. 96 až 98
349 Η2Ν·^^Οχ Wr O OH H P / H 1. 53 2. 362 3. 89 až 91
350 Η2Ν·^>°α Q> JJ , 0 OH n H 1. 59 2. 362 3. 90 až 92
351 % /P rtH 0 OH Λ H ' 1.61 2. 362 3. 120 až 122
352 ΌΗ 0. i n 0 OH A Z AH Ύ 1. 70 2. 362 3. 121 až 123
353 Λ ,»XVZ 0 OH Í4 vo H rt 1. 23 2. 371 3. 126
354 hinV ox o i Vii X“/ ? 0 OH H rl LZ 1. 79 2. 370 3. 108 j
355 Η2νΛ_ο u O. ^ΝγΧγΧΝΑ 0 OH f Y 1. 80 2. 370 3. 106
356 Mopín f} O OH H H ortrt 1. 56 2. 450 3. 138 až 140
181
357 Ay qP UXAŕ A Αλ O OH H H L/ 1. 76 2. 398 3. 116
358 Ay /Χγ N ^ΆίΧ· 0 OH H A 1.85 2. 384 3. 100
359 h2n^ Πι /!Vl Ύ 0 OH H y-A ť' ^yy 7) 1. 59 2. 332 3. 138,6
360 H2bX 0 O ( A..........s/ 0 OH H H 1.47 2. 332 3. 141,6
360.1 H2N “ _ <λ i Πι aAV 0 OH A o x- z\ ^AN>A A 1. 89 2. 356,1 3. 133 až 135
360.2 .OH í i-UFT ' °<X X XH X γΑΑ N N A o oh A A 1.65 2. 334,1 3. 121 až 122
360.3 89.1 O Xx Η2Ν'^Χχ , n°> 0 0 /P A xnA. 1. 60 2. 348,1 3. 94 až 96
360.4 156.23 I O X /NyUA Ä OH A /P s Λ f S -η A 1. 29 2.414,1 3. 108 až 110
182
360.5 89.2 i A °Yf° zN1j7 1. 67 2. 348,1 3. 95 až 96
360.6 156.3 „1NCO ΧγΧΑΜΝΧ^θ 0 OH A A 1. 62 2. 414,1 3. 113 až 115
360.7 156.4 A A / /X, ^ΝγΑγΛ· K|A-k mAAz O OH H n 1. 68 2. 414,1 3. 114 až 116
360.8 HíNy«xvzsv/ 1 ΓΊι °Ť1 O OH ŕi p ψ-\ 1. 74 2. 374 3. 129,8
360.9 A J3 / A £1 M --Ά · γγΥ O OH H H 1. 61 2. 388 3. 123,1
360.10 O OH H H 1. 53 2. 388 3. 117,2
360.11 C /9 'NΥ'γ'ηΐ y N-A 0 OH H á 1. 37 2. 388 3. 129,9
360.12 HjN-^ O OH Λ H ' 1. 62 2. 374 3. 126,1
360.13 156.5 HjN'CQ i Π _ O HO H p s ςχχ> H 1. 71 2. 400,1 3. 106 až 109
183
360.14 156.6 h2n'zX-xNvJ i Π /ΝΥτ7 O OH H p z r\ >pA2 H 1. 66 2. 400,1 3. 106 až 109
360.15 í p H2lA c\ O HO H H ' 1. 69 2. 372 3. 138,7
360.16 < °k\ i lA s O OH H rf0 ( — x. č X. N“—\ H ' 1. 54 2. 346 3. 123,6
360.17 <A 0 OH h H 1. 53 2. 388 3. 116,9
- 360.18 75.55 -W.: O OH H ť° >Xô 1.87 2. 384,1 3. 136
360.19 75.76 h2JA Qv ζ-θ Υ* -NrS^r o OH h H W 1. 92 2. 384,1 3. 136
360.20 156.7 0^ JO νλχ> O OH H H 1. 27 2. 386,1 3. 109 až 112
360.21 156.8 Qx zO x. ΡγίΑ-ΑχΟ O OH H H 1. 31 2. 400,1 3. 117 až 120
184
360.22 75.11 7 H2rôjp-o o. yo jp. γγ y 0 OH H H —/ 1.61 2. 396,1 3. 129
360.23 75.12 . nW 0 OH H H A/ 1. 69 2. 396,1 3. 126
360.24 75.13 V η·Ά AA. X A° zyt 0 OH H H 1. 74 2. 398,1 3. 123
360.25 75.14 H2N^O i n7 fOy 0 OH H H M 1. 76 2. 398,1 3. 123
360.26 75.39 “X aa γ y /^γ'γ'Ν N'AYCk__- O OH H H 1. 60 2. 384,1 3. 103 až 105
360.27 75.35 AA °A X O OH H H 1.67 2. 384,1 3. 104 až 106
360.28 156.9 <AXw 0 OH H H 1.70 2. 386,1 3. 103 až 105
185
360.29 156.10 χ,Ο >ΑΜλ-0 Ο ΟΗ Η Η 1. 64 2. 400,1 3. 109 až 111
360.30 75.2 Ar .. % /P S' AvnAív Ο OH Η Η LjZ 1. 63 2. 398,1 3. 99 až 101
360.31 75.1 Ay Q, ,Ο ... ι Π Α' ΧγΛγγυ Αη Ο ΟΗ Η η 1. 57 2. 398,1 3. 99 až 101
360.32 y-x) t χγ °ν-/° 0 ΟΗ Η η ’—/ 1.45 2. 400 3. 104,6
360.33 ' η°π°ι ^VVtAAAeFs Ο ΟΗ Η Η 1. 44 2. 386 3. 143
360.34 ./χ. (Γ® ζκ Οχ ζΡ ι ίΓΧ —ť Ο ΟΗ Η Η 1. 73 2. 355,1 3. 218 až 220
360.35 HiNyo Ο Ο ι Π ŤŤ ζΥΥΤΥί% Ο OH Η Η W % 1. 97 2. 406,1 3. 154
360.36 75.15 ν' H2fA> ι ÍV ' V ΖΎΥ>Ζ ΑΧ 0 OH Η Η y-S 1. 77 2. 414,1 3. 122 až 124
186
360.37 75.16 v z V 1. 70
V I n 2. 412,1
“Ο» -Y o γ1 OH Y H Y ä 3. 99 až 101
360.38 156.18 X- I Y γ — Z .OMe 1. 69 2. 416,1
«ΖΧ /Νγ X 1 1 3. 107 až 109
LZ 0 OH H H
360.39 156.17 1. 43
a Z sO 2. 454,1
-y 3. 128 až 130
V ^N' N-S
h2n ys x ILz 0 OH H 1 H O
360.40 Z 1. 40
HZN /X ΓΧ X P 2. 374,1
/χΛ/ν Y NZ 3. 132 až 136
0 OH H H l
360.41 Ck ,O 1. 60
ΓΛ H2N'-nX I /NY O N = Ύ o 2. 345,1 3. 205 až 207
0 OH H H
360.42 75.45 Z% ox % —x ,o 9 1. 96
ΗΧ I 1 2. 412,1
-Y 0 Y' OH γ H Y H Y 3. 112
360.43 75.77 O. .o 1.30
γ -M o Y 2. 434,1
hZZO Y OH hľ i H hl í H x.0, TZx 3. 117až 119
360.44 75.41 ZY O. P 1. 96
I x I Y 1Ύ | N Η» Vo 2. 410,1 3. 139
HaN o OH H H Ίγ~~ i
187
360.45 75.76 I /N Ύ O Q o Y ť° r 1. 65 2. 384,1 3. 87 až 89
Ax
360.46 75.78 1. 50
o, x.0
y I n 2. 434,1
/N. 0 kA H hT A Aí H H -s \_C| 3. 123 až 125
360.47 75.79 1. 74
O. ,O
r | A 2.412,1
/N, y nA ^0 1 \ 3. 84 až 86
Q OH i H A L/”\
360.48 75.80 Aj R f° r 1. 73 2. 400,1
h2n\a /N. r A M A Vk 3. 136 až 140
o OH H u Z S
360.49 75.81 1. 74
f— t 0 x°r 2.412,1
o OH V H A ty 3. 103 až 105
360.50 156.19 r 1. 63
Y Ak X 2. 434,1
H2N]rS> y yä 3. 114 až 117
M II 0 OH A A IL?
G! A
360.51 75.3 P Zz° 1.74
•C'**** ( Aj V- x 2. 414,1
h2i/M ΊΓ AA A· Y ArS 3. 130 až 133
H 0 OH 1 H H χζ
360.52 75.44 o. ZO 1.71
J—— f ' i
A Η2ΝΎ /N Ύ O V OH v H Sä \ X N^Y t H A 2. 426,1 3. 138
188
360.53 75.17 I ,N rQ O OH o ’ΙΨ 1 H 0 1. 41 2.414 3. 139 až 141
V H H-
360.54 75.18 YciY Z υΛ 0 OH O. N H ť° v H Y 1. 32 2. 426 3. 148 až 150
360.55 75.19 v ty Á A? O OH A Ό “ť ^N H >- H- 1. 57 2. 428 3. 159 až 163
360.56 75.82 r— I Qx Πι Y ,0 ' 1.44 2. 464,1
/Ni > OH H lí H -Q. /—Br 3. 86 až 88
360.57 75.20 1. 37
0 0 \Z- 2. 442
xjx N.N-^y O OH N t H Y H v 3. 158 až 162
360.58 75.83 o n 1. 53
π’Αλο Ci ! •'Λ 0 fl3 OH A K=L. N' H '^Y-Q U ~yz Cl 2. 494,1 3. 148 až 151
360.59 75.84 1.63
| „ Q. A 2. 528,1
u-AvO, /»*\ JL Π b=sJL N' Ά-ο /=\ 3. 90 až 95
M-O 0 HO A 1 H Lz ~\J
7> F-Z F F
360.60 51.26 p ť°< Ί 1. 73
p | J 2. 438,1
HzN iO~ /N. 1ΑΛ O OH 'hT H H ô” 3. 116
189
360.61 55.85 Axý % Y y ^ΝγΑΑΝΑΝΑγο /==/' O OH H H L/ 1.55 2. 494,1 3. 133 až 135
360.62 75.38 r ' n V r Nra 1. 83 2.412,1 3. 119
360.63 75.37 Qx zP V ' 4Γ* /ΝΥγ^Η^==^Ν^\ΓΟ O OH H H 1. 66 2. 440,1 3. 110
360.64 51.10 H2N^^_ Q. O i s_ O OH d H V# 1. 49 2.410,1 3. 97
360.65 75.4 K h2nA , η°π° y O OH H H 1.40 2. 442,1 3. 157 až 160
360.66 75.21 hZ^ Q\ /Y ''XÄyy O OH H |!j t—íf 1. 75 2. 400 3. 136 až 140
| 360.67 75.86 Y'f Υ_γο / Yf NYT~y^NAr°\ Z) O OH H H 1. 63 2. 528,1 3. 106 až 108
360.68 75.87 h2n^\ N-Z | ^υΟ-ΛΑλ o OH H H N~Y 1. 10 2. 401,1 3. 111 až 113
190
360.69 156.20 I χΝγ 0 ΟΗ 0. ΙΨ 1 Η ο χΔ 1.5 2. 426,1
H2N^r 5 η
360.70 75.5 Ο> -λ 1. 56
Ύ_ | η 1__ 2. 442,1
h2nA^ -S χΝΥ YJL Ύ Α Ν'' y s 3. 152 až 154
ť 0 ΟΗ Η ι
360.71 75.6 ο. 0 1. 46
I ΓΊι -X- 2. 414,1
H2N^ χΝΥ 0 ΗΟ γ Α Ν'4 Η X 3. 122 až 124
360.72 156.21 0 Ο 1. 62
r I η 2. 385,1
HaN-'S- -Q N II hr I 'Ν'^ |ί -Q Ν 3. 130 až 133
n ο ΟΗ Η Η
360.73 75.57 °ν-^° 1.41
Νγ ι 1 2. 399,1
h2n^ -Q ΑγΑ I ΥθΝ 3. 83 až 85
HN 0 ΗΟ Α Η ‘L#
360.74 51.11 1.70
xs. Ο, /Ť X
r ι ^Ίι 2. 414,1
HíN-Y-O /NL χνΎ 3. 98 až 101
LZ Lh 0 ΟΗ Η Η 1 ί /)—\ ΟΗ
360.75 51.12 Ο 0 1.62
r* ι ΓΊι 2. 441,1
ιΓ -Ο 3. 98 až 102
N— Z Ο ΟΗ Η η ί ~Ζ“ Λ-
360.76 75.90 Z ο. .0 1. 79
HzN'y °) /Νγ ·γ>Υ χ I | ιί '°\ 2. 464,1 3. 111
< 0 ΟΗ Η Η IL
Br Βγ _
191
360.77 75.59 p H2NYY WY(l· 1. 79 2. 418,1 3. 107
360.78 75.42 / A ppp^Vp O O H H H Y' 1. 65 2. 400,1 3. 109 až 112
360.79 75.43 η·Ύ i n W< ntVy 0 OH H H Γ\ Azs 1. 21 2. 428,1 3. 126
360.80 13.28 o„ H X j/ Y 1 í fí n O OH H H '“A Yo NS H 1. 55 2. 493,1 3. 155 až 158
360.81 75.7 γ HaNÝ) , p. °γγ° VζίΎ ? O OH H H 1. 67 2. 428,1 3. 138 až 140
360.82 75.8 F 1 n V -nPvv s 0 OH H H í 1 1. 68 2. 426,1 3. 121 až 123
360.83 75.46 A H2NÄ0· . 1/ t } °γγ° \Λ /ΝγΧγΧ N ΥΥγ°'ν O HO H H M 1. 25 2. 427,1 3. 139
360.84 75.47 Y h2nY , p. °γγ° V 0 HO H H La 1. 62 2. 413,1 3. 128
192
360.85 75.88 i n V r /ΝΥγ O OH A ň H O 1. 49 2. 460,1 3.112 až 114
360.86 75.89 Ck 1 A Ví O OH H ,p z r f ’í1 ΙΧΗ 1. 71 2. 434,1 3. 91 až 93
360.87 75.48 v η-·νΎ> 1 Al í 0 o _W 1. 57 2. 411,1 3. 125
360.88 34.10 Y h2nYT°'n N-C W-- o o _γ° x =k A/Q. NV 1. 12 2. 400,1 3. 131 až 133
360.89 76.10 Η,Ν'-’χ Br /X °A_ o o < A. x n Aj ^~Br 1.60 2. 464,1 3. 111 až 113
360.90 51.27 K~'C! i n Ύ 0 OH H ť° r A h x 1. 60 2.418,1 3. 113
360.91 75.58 V- A5) N-± . Οχ 1 Al 1 zNyyy O OH H -ť Y =< A,s. i U # H N— 1. 55 2.415,1 3. 140 až 143
360.92 75.36 +NYs nA o i Π 'Υγγ O OH H N J 1. 55 2. 429 3. 185 až 190
193
360.93 51.28 Jo. \ A o Ĺ HO O X A H 0Π t-f r 1. 3 2. 447,1
Ή' 1 H ávo V?
360.94 51.30 Y zP 1 71
x | A 2 452,1
—F ζΝγ O AJ OH ‘hT 1 H A Sr-O y Vj—A F 3 106
360.95 51.29 O 1 44
O C P 2 439,1
AzC; A A Λ'Ν — x Á . 0. N A N 3 112
H2N L/ .............................. \ H 0 HO 1 H 1 H \\ //
360.96 76.11 zX A O x 1 71
/ 1 - 2 464,1
A-0. H2N zkz Az- H N 1 3 111 až 113
Br O OH H H Br
360.97 75.49 n O 1 70
A / 398,1
l Z 2
\ ζ-Νγ O OH H Z* X\ľ A X 3 106 až 108
360.98 75.50 O. zD 1. 46
Ζ-Νγ t Ί x·/,·.,,,,,., 2. 426,1
H2A^ Ay A- H Vo 3. 140 až 142
O OH H q
360.99 43.9 (-——-H 1. 62
f I n 0. — ť°í / 2. 399,1
h2nAXV' Ά kyzL N XX w N~O 3. 109 až 112
N-0 II o OH A H
360.100 76.1 Ox zO 1. 60
7 Ά H T r ť zO. O 2. 466,1
H2N V/) γΑ. A 1 3. 129 až 131
o OH H H
O s
s
194
360.101 75.52 H2NÁ Cl I L C A/ HO ΟΛ L hT Λ J. H A v Cl 1. 49 2. 446,1 3. 146
360.102 75.51 0 o 1. 48
\ I n f \_ 2. 432,1
HaNÁ 0 YA HO N'X~ A 3. 116
l Cf Cl
360.103 75.53 1.62
Y 1 A Ov x /0 .Y x 2.418,1
zN- O A x 3. 126
Nh2 A/ N 1 N H
O OH H H
CJ Cl
360.104 I 75.54 P 1 zN A Ck Χ[χΓ jO \|' v ''nA 1. 47 2. 430,1
HzN' z? 0 OH 1 H N H M 3. 136
<2I IDI
360.105 76.2 iA 0. JD Y 1.42
( 1 N. O 2. 461,1
H*N t) o OH ’hf H N t H o 3. 131 až 134
Q o
««M \=N Z
360.106 75.9 O. .0 1.93
JÄ— 1 1 1 - 2. 426,1
o AA OH l H N H Y 3. 123 až 125
360.107 75.10 o. .0 -4- 1. 26
Ά 1 zN 2. 454,1
AA í N' 3. 132 až 134
o OH H H Y
195
Príklady 361 až 368.31
Podľa postupu, opísaného v príklade 261, ale s použitím komerčne dostupného amínu v tabuľke ďalej a 5 cyklobuténdiónového medziproduktu z vyznačeného preparatívneho príkladu sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad Amín Prep. príklad Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH* 3.1.1. °C
361 20 > rx°MV I o OH π Π XX 1. 57 2. 422 3. 172,4
362 y' X 21 i Λ W ú Txrŕo 1. 53 2. 408 3. 139,8
363 h2n— 21 0 OH H n 1. 70 2. 374 3. 167,8 až 171,1
364 Xq 23 Οχ zo n v i nVV N-N H H KA H 1.21 2.334 | 3. 184,3
196
365 y 23 VXy H 1.61 2. 348 3. 205,6
366 X 21.1 h W % yy 0 OH Λ Λ 1.75 2. 344 3. 170 až 172
367 Ό H2N^x 21.1 H yy °V-/° O OH h H 1. 66 2. 330 3. 160 až 162
368 s A 22 o OH A n kz 1. 31 2. 436 3. 140 až 145
368.1 “““ H2N—\ 20 yy °yy° \_ 1 0 OH H H 1. 8 2. 374 3. 130 až 133
368.2 h2n'x^'> 23.1 ’yX' yy ^Ť~T° Ά 'ΎΤ'ϊ 0 OH H H 1. 56 2. 372 3. 188 až 191
368.3 y 23.1 'γ' y W ΧΥϊ - ry 0 OH H H 1. 67 2. 406 3. 142 až 144
368.4 y HjN^yy 23.2 y/ yy °Y“f° “'ΎΤτ ”Y~Yb o oh h h yy 1. 69 2. 408 3. 147 až 150
368.5 ml Η2Ν'/Χχ· 23.2 vnY x x”/—\ 0 OH H H 1. 67 2. 374 3. 177 až 180
197
368.6 v H2nY 23.3 N 0 OH n H 1.45 2. 385 3. 236 až 240
368.7 70 h2Ý0 ' 23.3 Qk .0 . I íl IΓ “ 0 OH H H K/ 1. 35 2. 425 3. 248 až 251
368.8 70 Y Ύ 23.2 °νγ° y YY 1. 66 2. 414 3. 156 až 160
368.9 70 A H^ 23.4 XX % Z x —Yhtď 1. 78 2. 428 3. 138 až 140
368.10 70 x η2νΎ\ Lz 23.5 H η%γ°γ O OH H H LZ 1. 46 2. 428 3. 149 až 153
368.11 70 Y ΗίΝ'ΛίΆ Lz 23.6 H A °w° x XXrNYA1ANÄNA^S 7 O OH 14 é L/ 1. 54 2.412 3. 136 až 138
368.12 70 / 21 O. JO ζΝΪΤ ΟΥ 0 OH H H Y/ 1. 30 2. 414 3. 164 až 167
368.13 70 Z S\ Lz 23.1 H XX, % Z x νχΝΥτ v 0 OH H H Y# 1. 25 2. 412 3. 172 až 177
368.14 i 70 X h2n'xKY's\ Lz 23.7 Cl I Q. J3 zNYt^n^n'\A O OH ä H ’kZ 1. 21 2. 434 3. 208 až 211
198
368,15 70 A Lz 23.8 , ÄX Vrryp O OH H H 1. 27 2. 478 3. 216 až 219
368.16 a Η2Νγθ 23.9 α ό ζ-ΑΛχ 0 HO A H XP 1. 63 2. 400
368.17 70 A Lz 23.9 / s °γγ° rf XT/) 0 OH H H >UZ 1. 61 2. 406,1 3. 127 DEC
368.18 75.29 A Ä/ f- 23.9 / q_ X-/0 Z Νζγ'Ν^^ΎΎ': 0 ho A A M F 1. 68 2. 436,1 3. 128 DEC
368.19 75.1 A Η2Ν-γγ__ 23.9 i ° OH H H Xz 1.72 2. 404,1 3. 126 DEC
368.20 A Η,Ν-θ 23.10 , s A °γγ° / Αγ\A Xy 0 OH flj H Xx 1. 8,4 2. 478
368.21 75.44 X Η2Ν-γ__^^ 23.9 'n'aW X Αχ 1. 39 2. 432,1 3. 151 až 153
368.22 Xq 23.12 j x y Λ Χγ·χ nX<S o OH H A Xa 1. 78 2. 414,1 3. 210 DEC
368.23 75.44 ycx 23.11 A °y/> y ^Ν·γΧγΧΝ^~^Ν--\_ O OH H H 1.4 2. 504
199
368.24 75.45 23.11 I ť A 1. 31
V I I Vi 2. 490
χΝγ γΛ Vi* 3. 241 až 245
vo O OH H H rtL
AA-. ΑΛ—-
368.25 75.6 23.9 1. 81
Λ / (X γγ 2. 420,1
0 OH rt 1 H “V 3. 126 až 128
368.26 75.1 23.11 Br, (X £> 1. 8
I ΥΊ 2. 476
Όχ χΝΥ O ajj, OH fA 1 H w 3. 193 až 198
368.27 75.7 23.9 0 1. 70
ν' t -N Y HO °Y 2. 434,1
Άλ á 'hl t H ’sv 3. 130 DEC
368.28 75.7 23.11 1. 83
rt Bk | V|| 0. f° v 2. 506
✓γ 0 YÄ OH hT 1 H v 3. 222 až 227
368.29 23.11 1. 17
π BK I 'V Ck O 2. 464
H2N-rtrt ζγ Art Λ 3. 183 až 190
A o OH H ' X
368.30 75.1 23.13 1.6,5
χ / --N 0 P1 Q tlví yrt OH H Λ ''N'rt-O ň O“ 2. 438,1
368.31 75.1 23.14 1. 71
χ ,N < o y-N V? γ λ aäa 2. 471,1
λχ 0 hI S é Iz- 3. 149 až 151
200
Príklady 369 až 378.23
Podľa postupu, opísaného v príklade 210, ale s použitím cyklobutén-diónového medziproduktu z vyznačeného preparatívneho príkladu a amínu z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad Prep. príklad amínu Prep. príklad cyklobuténového medziproduktu Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH* 3. t. t. °C
369 8 87 H0 a Π < Xir'rAíA O OH H Λ ÍA 1. 41 2. 422 3. 135 až 140
370 9 87 ΖΊ Hl Vf° ď 0 OH H H 1.60 2. 420 3. 120 až 125
371 10 87 H0> A a O OH H H ÍA 1. 59 2. 450 3. 162 až 167
372 12 87 ! J\ °Vf° X 0 OH H H 1. 34 2.419 3. 157,2 až 168,2
373 12 88 íl i Jx /3 V- O OH H H 1. 18 2. 371 3. 142,3 až 144,6
201
374 13 87 \ X ( 0 o CL - H H 9° Z“ I 1. 41 2. 408 3. 245,3 až 247,8
ó 0
375 5 87 1. 32
0. A y 2. 366
I A Xy 9/ Ύ 3. 165,7
o OH 1 H H < «X
376 6 87 ŕ! 0. /° 1. 17
| s 2. 380
ΗΝ·χ XJ <N/-~ Ύ 3. 173,5
o OH H H ú A
377 7 87 1. 48
f Q. 13 _A Ύ 2. 436 3. 175,6
Ô OH H A L y
378 87 q 1. 62
f 2. 364
O T Ν' Ύ 3. 155 až 160
o A A lu X
378.1 3 88.3 Cl o 1. 73 2. 438,1
I A cf3
χΝΎ AA H A-o 3. 116
0 OH H ή O
378.2 3 88.2 0^ 0 1. 58 2. 454
I n cf3
XA tf' Xv-S 3. 140 až 142
0 OH H h Ca
378.3 13.3 87 f° z 1.43
Bk °X_ 2. 472
As 3. 206 až 209
O OH H H K A
202
378.4 3 23.16 l O Q OH 0. ‘bľ A ,0 F ^fA-f H V 1. 69 2. 438,1 3. 116
378.5 3 23.17 1. 73
1 A 0 0 F /F-4-F 2. 438,1
χΙγ ‘bT 3. 116
0 OH H h Lz-
378.6 13.4 87 1. 10
o. o 2. 470
ι 0 P OH %_/ 3. 198 až 201
N H ΤΎΊ H DEC
378.7 13.5 87 rtsN 1. 16
M O. .o . 2. 471
1 O xp OH lm ? H H M 3. 246 až 248
378.8 13.3 23.16 Br. Y ZP f 1. 30
1 f —p 2. 516/518
AA Ar 1
Yo 3. 234 až 240
O OH H H DEC
378.9 13.19 23.16 / —N O /°F\Lf 1. 65
ήΐ HO r 2. 444,1
0 bT í H ΓΑ
378.10 3 23.20 0 .o ξ j> 1. 78
1 A -f f-AS 2. 488
-χΑ
□ OH A A *LZ~ 3. 137 až 140
378.11 vy 88.1 HOxr Q 0 / Z A°>- 1. 24 2. 371 3. 254 až 260
0 OH H DEC
378.12 13.6 88.1 CF; 1. 3
Ó a o / a 2. 542
káz \\ y
0 OH H
203
378.13 13.7 88.1 F3C. Cy i; f 'V T AÁV O OH H H 1. 9 2. 542
378.14 A o=s~o p. OH 88.1 x. x* N o=s=o Λ Vx S^n^nAt°v__ Ah h w L Z~“ <Jri rt M 1. 48 2. 434 3. 150 až 152
378.15 3 23.19 Qk ,o Lf j j* ji j—y 0 OH H Γ0 1. 71 2. 488 3. 136 až 138
378.16 3 23.22 . A A f *N-C_ O HO H H 1. 35 2. 424,1 3. 132
378.17 13.9 88.1 A-/0 %ÁJ<NJ=lN^kro HzN 'o OH H H Tz~ 1. 13 2. 440 3. 219 až 223
378.18 13.10 88.1 z' ~ CA 1.26 2. 406 3. 242 až 249 DEC
378.19 13.8 88.1 ~ H O~ 1. 18 2. 395
378.20 3 23.18 o, °wOFC zNfl T ψ NÁVQ. 0 OH H H CA/ 1. 53 2. 478,1 3. 126
378.21 3 23.21 A-f % y° J 'WXÁv 0 OH H H C/ 1. 66 2. 466 3. 106
204
378.22 3 23.24 Π o F ! /X VJfXf •'''Ά'ιΑ'/υ2, o oh A ň Í/ Br 1.73 2. 502,1 3. 121
378.23 3 23.23 0 0 F 0 OH H H W Cl 1.57 2. 458,1 3.129
Príklady 378.25 až 378.89
Podľa postupu, opísaného v príklade 210, ale s použitím cyklobutén-díónového medziproduktu z vyzna5 čeného preparatívneho príkladu a amínu z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad Prep. príklad amínu Prep. príklad cyklobuténového medziproduktu Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH+
378.25 11.10 87.1 HC> Οχ O HO—q qh 0 1.71 2. 480,0
378.26 10.28 87.1 uama HO- 0 OH H H HA 1.60 2. 449,9
378.27 11.11 88.4 ma 1. 25 2. 540,1 [M+Naf
378.28 10.36 87.1 o ! hW,- O OH 1. 16 2. 465,0
205
378.29 10.7 88.5 y yy o L l 1 q X H H \ z>° 1. 46 2. 440,4
H LZ
378.30 10.9 88.4 1.43
ho γ 0 Y OH H A H v '^y—O 2. 934,9 [dimér+1]+
378.31 11.12 88.4 Z° 1. 48
i- x .A'- 1 > Αζ £ /λ 2. 464
fi H
’H zj 0 OH
378.32 10.35 87.1 A .o 1. 17
0 1 /ν' ) OH L / H Y 2. 437
378.33 10.8 87.1 /A VN> Y c> -O r 1. 10 2. 481,9
y Y Ύα
HoA^ 0 OH H h I AyA
378.34 11.13 87.1 /~Π A O. ,O y 1. 55
y*v oA o OH AA OH H A 2. 463,9
378.35 10.29 87.1 OH | íYl Ck 1. 34
líSA Jy V H 'N' H AA 2.471,9
c OH
378.36 10.48 87.1 H f li N-NH 0 A zP rf* 1.4
X-JÍ OH VN^ H Ύ H A 2. 433,9
378.36 10.10 87.1 r'· N ,U 1. 85
i OH L 3 OH ΑΆ H H -yx x# 2. 451,9
378.37 10.31 87.1 A ,0 1. 36
fYl A í
j hcV-v·.. aJ ίγ i AA 2. 423,8
0 OH M
378.38 10.17 87.1 Q rf “ x· 1.85
H Ay c OH /A H 2. 521,1
206
378.39 10.32 87.1 yO o oh Ύ 1. 63 2. 409,9
378.40 [Ήη, HO 87.1 z° 1.44 2. 323,1
378.41 10.33 87.1 (A) 0 OH 1.20 2. 486,0
378.42 10.13 87.1 xAYyYMyj 1. 47 2. 520,1
378.43 10.34 87.1 “yp n Vť° p O OH YjX 1. 18 2. 449,9
378.44 11.14 87.1 _ ,p , oh XX N—r X Ϊ h I || I | ( A/ o OH XX 1. 13 2. 424,0
378.45 2.13 87.1 .. q, Λ o z\ 9~| P ^ΥαΓΫΥ o oh χ 1. 13 2. 423,8
378.46 12.1 87.1 0 OH xZ 1. 51 2. 487,1
378.47 10.38 88.4 XX /x A ,Z s O OH PP 1.72 2. 437,7
378.48 11.15 87.1 HtXvY A S /° ď o OH H M XX 1. 29 2. 477,9
378.49 10.14 87.1 ΑΧχΜχθ 1. 61 2. 560,2
207
378.50 11.18 87.1 YťrYno 1. 25 2. 480,0
378.51 10.18 87.1 ίΆΐ o OH 1. 51 2. 466,0
378.52 12.2 87.1 0 A 0 OH H H xA 1. 32 2. 380,9
378.53 10.19 87.1 Ύ 0 °H 1. 14 2. 461,4
378.54 11,1 87.1 AT πΎη ~ «ΥΓΡ k/ 0 DH XX 1.41 2. 463,9
378.55 11.2 87.1 II 1 H h 0 OH 1. 5 2. 409,9
378.56 10.20 87.1 C.° hqxJa o» * *0^ 1. 70 2. 478,1
378.57 10.49 87.1 Y x O OH H H CF 1. 17 2. 421,9
378.58 10.15 87.1 cY-AYMY 1. 51 2. 582,1
378.59 10.46 87.1 Π 1 H H A O OH HO VO 1. 18 2. 477,9
378.60 11.16 88.4 CL ,O. í ó OH H T_^ 1. 54 2. 455,1
208
378.61 10.21 87.1 c OH 1. 84 2. 485,9
378.62 10.40 87.1 Z y, S-?0 0 0 OH Ax 1. 4 2. 506,1
378.65 2.8 87.1 y y %y° Y A 0 OH k A Hu A YY 1. 34 2. 480
378.66 | 10.22 87.1 ί n Yf r hyvVtýí riY RX 0 OH ΐχύ 1. 16 2. 486,0
378.67 2.10 87.1 (''''AnH xyXy 1. 44 2. 545
378.68 10.23 87.1 Τυ^ίΛΧΜυπ ' 0 Ú OH AA 1. 26 2. 493,9
378.69 2.14 87.1 A ^x 0 OH RX 1.60 2. 437,9
378.70 10.24 87.1 n i n¥ < γγη 0 OH Aa 1. 64 2. 469,9
378.71 10.18 88.4 xoyMy O OH 1 «-í 1.64 2. 471,1
378.72 10.39 88.4 Υ'ΥΥΥΥτ O OH 1. 41 2. 451,7
378.73 10.30 87.1 kxyyyJA^yy J O OH A^ HO 1. 60 2. 464,0
209
378.74 10.25 87.1 0 OH ΥΥ' 1. 63 2. 470,1
378.75 10.26 87.1 1. 10 2. 448,0
378.76 10.50 87.1 ίκΑχν X, JL J==L y rív »co 1. 5 2. 477,0
378.77 10.42 88.4 K j H h n \—- O OH ‘UZ 1. 57 2.467,7
378.78 11.17 87.1 HCL· ÍL 1 .,.-1, y«, ΪΟ ÔY o o oh -y 1. 75 2. 478,0
378.79 2.9 87.1 1. 21 2. 561
378.80 10.43 87.1 ΗΟ'^ΝγΧ^Μ^'0Ρι 0 OH YyY 1. 69 2. 437,9
378.81 10.41 87.1 H b 0 ° O OH H hX'''C^ 1. 3 2. 436,0
378.82 10.44 87.1 Γ x_z O OH 1. 90 2. 454,0
378.83 10.13 88.4 1. 29 2. 524,1
378.84 10.45 88.4 O-Ar </ Λ X/Y n \-o \ >-Z \ H H Ti v \\ OH < zZ V o Λ0 1.46 2. 511,7
210
Uvedená zlúčenina z preparatívneho príkladu 378.68 sa miešala so 4N HCl/dioxánom, aby poskytla produkt (23 %, MH+ = 437,9).
Príklad 378.91
% //
Použijúc postup, opísaný v preparatívnom príklade 2, krok A, ale s použitím preparatívneho príkladu 2.16 a preparatívneho príkladu 2.15 sa pripravila titulná zlúčenina (20 %, MH+ = 472,9).
Príklady 379 až 393
Podľa postupu, opísaného v príklade 210, ale s použitím amínu z vyznačeného preparatívneho príkladu a etoxyskvarátového medziproduktu z preparatívneho príkladu 87 sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad Anilín Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH+
379 109 O O o-LL 1. 29 2. 436,0
380 105 O O L/+ ΟΛΥ Yv H M HO 1.6,3 2. 550,0
381 106 \,o fy tf r Yo HO 1. 12 2. 557,0
382 107 ŽQ-Ä'Yo Ao HO 1. 8,6 2. 573,0
383 143 1. 3,2 2. 497,0
211
384 135 O 0 1. 36 2. 529,0
385 130 O. P o /x hf r '-lb»” AT 1. 33 2. 506,1
387 145 V . ja = -A AZVxA Vil11 H M Yj Oh 1. 27 2. 449,1
388 140 Anx O'X a AH H 1. 25 2. 477,0
389 98 P P v o γγΧ r í X h h m 1. 66 2. 542,1
390 96 ox p p x M ú AA» rn YJ O/ p 'oh 'M 1. 60 2. 545,0
391 97 O P o X r 0; -οχ OT 1. 66 2. 540,1
212
392 100 1.47 2. 512,1
393 99 1. 60 2. 528,1
Príklady 394 až 404.4
Podľa postupu, opísaného v príklade 261, ale s použitím aminov z preparatívnych príkladov, vyznačených 5 v tabuľke ďalej, a cyklobuténdiónového derivátu z preparatívneho príkladu 19 sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty ako racemické zmesi.
Príklad Preparatívny príklad amínu Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH* 3. t. t. (°C)
394 147 0 OH n 1 1. 64 2. 358,1 3. 137
395 148 χΧ-ο 0 OH X 1. 23 2. 372,1 3. 126
396 149 0 OH H X 1. 94 2. 386,1 3. 108
213
397 150 JU O pL OH A H H 1 1. 86 2. 386,1 3. 134
398 146 °\ 1. 87
I n 2. 420,1
Ay A U Yť 3. 136
o OH n n i rii
k/
399 151 1. 84
| XX Ά ΓΛ 2. 434,1
χΝγ· kA Αγ 3. 129
H H L /85¾
0 OH A \
1/
400 152 1. 90
I 2. 372,1
J] k 'J ..........1 I I
zNy “Sŕ v 3. 154
H
O OH
401 153 1.86
Os
I h 2. 386,1
'n xAx II Ν'* UM 3. 156
o OH H H 1
402 154 O. 1.90
| A 2. 400,1
JA
x γ j tf y 3. 153
O OH
403 155 °x 1. 91
1 U 2. 400,1
/X UM 3. 153
H
O OH
404 156 zp 1. 83
I Ax
1 ΧΝγ AA Ťi U’U 2. 448,1
O OH H H 1 \A 3. 138
kx
214
404.1 156.2 ó Xp ° OH H H 1. 30 2.426,1 3. 132
404.2 í 156.1 Q h2n t 0 VX O OH H H 1.74 2. 412,1 3. 127
404.3 156.11 hA x izomér A -ATA 0 OH H H izomér A 1. 73,4 2. 372,1 3. 128
404.4 156.11 o x izomér B ,γαγχ O OH H H izomér B 1. 72 2. 372,1 3. 128
Príklad 405
K roztoku amínu z preparatívneho príkladu 75.1 (11,3 g) v EtOH (100 ml) pri teplote miestnosti sa pridal produkt z preparatívneho príkladu 19 (16,4 g) v jednej dávke. Výsledná zmes sa miešala pri refluxe cez noc a potom sa skoncentrovala pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa opätovne rozpustil v CH2C12 (80 ml) a premyl sa 10 % KH2PO4 (120 ml). Tuhá zrazenina, ktorá sa vytvorila, sa prefiltrovala, premyla vodou a sušila vo vá10 kuu. Zvyšok sa rekryštalizoval z metanolu-metylénchloridu, aby poskytol smotanovo sfarbenú tuhú látku (16 g, 75 % výťažok) (t. t. 105 až 108 °C, MH+ 398,1).
215
Príklady 1101 až 1112.10
Keby sa postupovalo spôsobom, opísaným v príklade 210, ale s použitím etoxyskvarátu z vyznačeného preparatívneho príkladu a amínov z preparatívneho príkladu, vyznačeného v tabuľke ďalej, dali by sa získať nasledujúce cyklobutén-diónové produkty.
Príklad Preparatívny príklad amínu Preparatívny príklad skvarátu Produkt
1101 15 87 o N. Y Ap ' HO |l| /0 x z / x H w
1102 15 88 V- HO í.
1103 16 87 .VZ) O OH A H
1104 16 88 1 rP O OH X —V-- Y-A ri
216
1105 17 87 A °V 0 OH H ť° v
1106 17 88 % 0 OH A _y V- AA H
1107 18 87 SV OH A O , Ύ
1108 _ .................... 18 88 γγ OH A f γ\ H
1109 157 87 Q i Π Ϊ ζΝχΑΑΝΛ II I H 0 ÍJJH o=s=o I _A y AVA. H u
1110 157 88 1 /ΝΥγν 0 H 0=^=0 A v H
217
1111 158 87 Vp Aq 0=8=0 CF3
1112 158 88 O iJlH H H 0=8=0 CF3
1112.1 500.3 alebo 500.4 88.1 —šO'N'' O OH H -- r° Ay
1112.2 500.1 alebo 500.2 I 88.1 xYj ZN iH H ------------------------------- ŕ° A V
1112.3 500.5 19 0. z ° \ x a v / γγγ -nA 0 OH H H \
1112.4 75.9 23.11 i Brn V 'VW V o O OH H h Fj
1112.5 10.19 88.4 AX % z>° θ' 0 oh A hÄQ
1112.6 75.44 23.14 1 /J3 V/ J, S-tí V-f X 0 γ-Ν /. 1 |_I ? 0 HO H H F/
218
1112.7 75.49 23.14 ώ-νχΧΖ 0 HO H H
1112.8 75.50 23.14 XU S
1112.9 75.44 500.6 0
1112.10 75.49 500.6 °s_Z / : VY /N~| OH O
Nasledujúce príklady 1120.1 - 1120.12, 1125, 1130 a 1131 zobrazujú postupy prípravy zlúčenín, ktoré nie sú v súlade s vynálezom.
Príklady 1120.1 až 1120.12
Podľa postupu, opísaného v príklade 210, ale s použitím amínu z vyznačeného preparatívneho príkladu a etoxyskvarátového medziproduktu z vyznačeného preparatívneho príkladu, sa získali nasledujúce cyklobuténdiónové produkty.
Príklad Preparatívny príklad amínu Prep. príklad skvarátu Produkt 1. Výťažok (%) 2. MH+ 3. 1.1. (°C)
1120.1 156.16 87 i Π c rf z O NH2 H H 1. 9 2. 393,1 3. 154 až 158
219
1120.2 α, <ΑθΗ 88.1 n k /z°x Cr OH 1. 55 2. 355,1 3. 199 až 201
1120.3 156.12 88.1 A Yf° -x O H H 1. 37 2. 355,1 3. 210 až 213
1120.4 Q-nh o=s=o ÓH 88.1 % /P X 'JAäY O=S=O A H u ÓH 1. 30 2. 391,1 3. 70 až 73
1120.5 156.14 88.1 °-K 7° / γΧγ lť\Oy Az h h x G° 1. 73 2. 466 3. 105 až 108
1120.6 88.1 Ο. .0 z ,ΧΧγ HO '0 ή t-/ 1. 21 2. 391 3. 79 až 82
1120.7 V Gr*OH 88.1 % /° X J Λ Λ 1_J7 oAoh h h 1. 15 2. 369 3. 167 až 170
1120.8 O 88.1 XX % 7° x h,Nx JY JL JQL x .x Π2ΜγΧΧ^Χ Wf Y O H H 1. 47 2. 354 3. 121 až 124
1120.9 « o 88.1 n Vr vAAr O H H 1. 15 2. 356 3. 200 až 202
220
1. 25
88.1 ‘AV
2. 468
3. 154 až 156
1. 57
1120.11
2. 404
3. 92 až 94
1. 61
2. 351
3. 155 až 157
156.13
Príklad 1125
221 krok E v
HO krok F
—.——
Krok A
Keby sa použil spôsob, podobný tomu, aký sa použil v preparatívnom príklade 13.3, krok B s výnimkou toho, že sa použije hydroxykyselina z Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1043, 1996, získala by sa požadovaná metoxyzlúčenina.
Krok B
Keby sa použil spôsob, podobný tomu, aký sa použil v preparatívnom príklade 13.19, krok B s výnimkou toho, že sa použije produkt z uvedeného kroku A, získala by sa požadovaná zlúčenina.
Krok C
Keby sa použil spôsob, podobný tomu, aký sa použil v Synth. Commun. 10, 107, 1980 s výnimkou toho, že sa použije produkt z uvedeného kroku B a terc-butanol, získala by sa požadovaná zlúčenina.
Krok D
Keby sa použil spôsob, podobný tomu, aký sa použil v Synthesis 1986, 1031 s výnimkou toho, že sa použije produkt z uvedeného kroku C, získala by sa požadovaná sulfónamidová zlúčenina.
Krok E
Keby sa použil spôsob, podobný tomu, aký sa použil v preparatívnom príklade 13.19, krok E s výnimkou toho, že sa použije produkt z uvedeného kroku D, získala by sa požadovaná zlúčenina.
Krok F
Keby sa použil spôsob, podobný tomu, aký sa použil v preparatívnom príklade 19 s výnimkou toho, že sa použije produkt z uvedeného kroku E a pridá sa uhličitan draselný ako zásada, získala by sa požadovaná zlúčenina.
Krok G
Keby sa postupovalo spôsobom, opísaným v príklade 210 s výnimkou toho, že sa použije produkt z uvedeného kroku F a amín z preparatívneho príkladu 75.9, potom by sa získala titulná zlúčenina.
Príklad 1130
Krok A
Keby sme pôsobili na produkt z kroku C príkladu 1125 pomocou BuLi (2,2 ekv.) v THF s následným kvenčovaním reakčnej zmesi A,A-dimetylsulfamoyl-chloridom (1,1 ekv.), potom by sme získali
222
Krok B
Keby sme použili produkt z kroku A a postupovali by sme podľa krokov E, F a G príkladu 1125 s výnim5 kou toho, že v kroku G by sme použili amín z preparatívneho príkladu 75.49, získali by sme titulnú zlúčeninu.
Príklad 1131
krok G
krok I
223
Krok A
K roztoku 3-metoxytiofénu (3 g) v dichlórmetáne (175 ml) pri -78 °C sa po kvapkách pridala kyselina chlórsulfónová (8,5 ml). Zmes sa miešala 15 min. pri -78 °C a 1,5 h pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vyliala na podrvený ľad a extrahovala dichlórmetánom. Extrakty sa premyli soľankou, sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali cez jednopalcovú vrstvu silikagélu. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol požadovanú zlúčeninu (4,2 g).
Krok B
Produkt z uvedeného kroku A (4,5 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (140 ml) a pridal sa trietylamín (8,8 ml), po ktorom nasledoval dietylamín v THF (2M, 21 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa premyla soľankou a nasýteným hydrogenuhličitanom (vod.) a opäť soľankou, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala cez jednopalcovú vrstvu silikagélu. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol požadovanú zlúčeninu (4,4 g).
Krok C
Produkt z uvedeného kroku B (4,3 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (125 ml) a ochladil v -78 °C kúpeli. Pridal sa roztok bromidu boritého (l,0M v dichlórmetáne, 24,3 ml). Zmes sa miešala 4 h, pričom sa teplota pomaly zvyšovala z -78 °C na 10 °C. Pridala sa H2O, obe vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Spojená organická vrstva a extrakty sa premyli soľankou, sušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali vo vákuu, aby poskytli 3,96 g požadovanej hydroxyzlúčeniny.
Krok D
Produkt z uvedeného kroku C (3,96 g) sa rozpustil v 125 ml dichlór-metánu a pridal sa uhličitan draselný (6,6 g), po ktorom nasledoval bróm (2 ml). Zmes sa miešala 5 h pri teplote miestnosti, kvenčovala 100 ml H2O. Vodná zmes sa nastavila na pH ~5 s použitím 0,5N vodného roztoku chlorovodíka, a extrahovala sa dichlórmetánom. Extrakty sa premyli soľankou, sušili nad síranom sodným a prefiltrovali cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, aby poskytol 4,2 g požadovanej bróm-zlúčeniny.
Krok E
Produkt z kroku D (4,2 g) sa rozpustil v 100 ml acetónu a pridal sa uhličitan draselný (10 g) a po ňom jódmetán (9 ml). Zmes sa zahriala k refluxu a ten pokračoval 3,5 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu na tmavohnedý zvyšok, ktorý sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s eluovaním dichlórmetánom/hexánmi (1:1 objem, pomer), aby poskytol požadovaný produkt.
Krok F
Produkt z kroku E (2,7 g) sa konvertoval na požadovanú imínovú zlúčeninu (3 g) postupom, podobným postupu z preparatívneho príkladu 13.19, krok D.
Krok G
Imínový produkt z kroku F (3 g) sa rozpustil v 80 ml dichlórmetánu a ochladil sa v kúpeli s teplotou -78 °C. Po kvapkách sa pridal roztok bromidu boritého (l,0M v dichlórmetáne, 9,2 ml). Zmes sa miešala 4,25 h od -78 °C po 5 °C. Pridala sa H2O (50 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva a extrakty sa spojili, premyli soľankou a skoncentrovali na olejovitý zvyšok. Zvyšok sa rozpustil v 80 ml metanolu, miešal s octanom sodným (1,5 g) a hydroxylamín hydrochloridom (0,95 g) pri teplote miestnosti 2 h. Zmes sa vyliala do vodnej zmesi hydroxidu sodného (l,0M vod., 50 ml) a éteru (100 ml). Obe vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa premyla éterom trikrát. Spojené éterové výplachy sa opätovne extrahovali jedenkrát H2O. Vodné vrstvy sa spojili, premyli jedenkrát dichlórmetánom, nastavili na pH ~6 s použitím 3,0M a 0,5M vodného roztoku chlorovodíka a extrahovali sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa spojili, premyli soľankou, sušili nad síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu, aby poskytli 1,2 g požadovanej amínovej zlúčeniny.
Krok H
Produkt z kroku F (122 mg) sa miešal s dietoxyskvarátom (0,25 ml) a uhličitanom draselným (75 mg) v 5 ml etanolu pri teplote miestnosti 5 h. Zmes sa zriedila dichlórmetánom, prefiltrovala cez vrstvu celitu a skoncentrovala na olejovitý zvyšok, ktorý sa oddelil preparatívnou TLC (CH2Cl2-MeOH = 15 : 1, obj. pomer), aby poskytol 91 mg požadovaného produktu.
224
Krok I
Podľa postupu, opísaného v príklade 210, a s použitím amínu z preparatívneho príkladu 75.9 sa produkt (43 mg) z kroku H konvertoval na požadovanú zlúčeninu (20 mg).
Tento vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
D to
(I) ich prekurzor alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát zlúčeniny alebo uvedeného prekurzora, kde
A je vybrané z
R7 R®
225
m= 1 - 5 n = O - 4
X = C. O, N, S
226
kde
R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, voliteľne substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, heteroarylalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONR13R14, fluóralkylu, alkinylu, alkenylu, alkinylalkylu, alkenylalkylu a cykloalkenylu, pričom uvedené substituenty na uvedených substituovaných skupinách sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a) kyano,
b) CO2R7;
c) CONR7R8;
d) SO2NR7R8;
e) SO2R7;
í)NO2;
g) CF3;
h) -OR7;
i) -NR7R8;
j) -O(C=O)R7;
k) -O(C=O)NR7R8 a
l) halogénu;
R9 je vybraný z jednej alebo viacerých skupín, vybraných z:
a)R
b)R
c) halogénu;
d)-CF
e) -COR7;
f)-OR
g) -NR7R8;
h)-NO
i)-CN;
j) -SO2R7;
k) -SO2NR7R8;
l) -NR7COR8;
m) -CONR7R8;
n) -NR7CO2R8;
o) CO2R7 a
P)
B je voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, vybraná z:
227
kde
R2 j e -OH,
R3 je -C(O)NRI3R14 alebo -C(O)N-R13OR14,
R4 je vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -OH,
-SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
-CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14,
kyano, voliteľne substituovaný aryl alebo heteroaryl, pričom substituenty na uvedených voliteľne substituovaných skupinách môžu byť vybrané z jednej alebo viacerých R9 skupín:
R5 a R6 nezávisle predstavujú vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NRI3R14, -SO(t)NRl3R14, -C(O)NR13OR14, kyano, alebo voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, pričom tieto substituenty na voliteľne substituovaných skupinách môžu byť vybrané z jednej alebo viacerých R9 skupín;
R10 a R11 nezávisle predstavujú vodík, halogén, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t|NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NRI3R14, -NHSO2R13, -C(O)NRI3R14, -C(O)NRi3OR14, -OC(O)R alebo kyano;
R12 je vodík, -OC(O)R13 alebo voliteľne substituovaná arylová, heteroarylová, arylalkylová, cykloalkylová, alkylová, cykloalkylalkylová alebo hetero-arylalkylová skupina,
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H; voliteľne substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, heteroarylalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu a fluóralkylu, alebo
R13 a R14 sa môžu vziať spolu a vytvárajú voliteľne substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci jeden až dva heteroatómy, vybrané z kyslíka, síry a dusíka, a pričom substituenty voliteľne substituovaných skupín môžu byť vybrané z jednej alebo viacerých R9 skupín a t je 1 alebo 2.
Ďalej uvedené výrazy sa týkajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je uvedená skôr.
Tieto výrazy platia bez ohľadu na to, či sa výraz použije sám osebe alebo v kombinácii s ďalšími výrazmi. Preto výraz „alkyl“ platí tak pre „alkyl“, ako aj pre „alkylové“ časti „alkoxy“ atď.
228
Ak sa ktorákoľvek premenná (napríklad aryl, R2) vyskytuje viac než jedenkrát v ktorejkoľvek zložke, jej definícia pri každom výskyte je nezávislá od jej definície pri každom ďalšom výskyte. Tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných sú povolené len vtedy, keď takéto kombinácie vedú k stabilným zlúčeninám.
Alkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má stanovený počet uhlíkových atómov. Tam, kde počet uhlíkových atómov nie je stanovený, predpokladá sa 1 až 20 uhlíkov.
Výraz halogén alebo halo má zahrnovať fluór, chlór, bróm alebo jód.
Výraz fluóralkyl znamená nerozvetvený alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má stanovený počet uhlíkových atómov, substituovaných jedným alebo viacerými atómami fluóru. Tam, kde počet uhlíkových atómov nie je stanovený, predpokladá sa 1 až 20 uhlíkov.
Aryl sa týka mono- alebo bicyklického kruhového systému s jedným alebo dvoma aromatickými kruhmi vrátane, ale neobmedzujúc sa na fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl a podobne. Arylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, nezávisle vybranými z nižšieho alkylu, halogénu, kyano, nitro, halogénalkylu, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkylu, karboxamidu, merkapto, sulfhydrylu, amino, alkylamino, dialkylamino, sulfonylu, sulfónamido, arylu a heteroarylu.
Výraz heterocyklus alebo heterocyklický kruh je určený všetkými nearomatickými, heterocyklickými kruhmi s 3 až 7 atómami, obsahujúcimi 1 až 3 heteroatómy, vybrané z N, O a S, ako je oxirán, oxetán, tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, pyrolidín, piperidín, piperazín, tetrahydropyridín, tetrahydropyrimidín, tetrahydrotiofén, tetrahydrotiopyrán, morfolín, hydantoín, valerolaktám, pyrolidinón a podobne.
Výraz heterocyklická kyslá funkčná skupina má zahrnovať skupiny, ako je pyrol, imidazol, triazol, tetrazol a podobne.
Heteroaryl sa týka 5- alebo 10-členných jednotlivých alebo benzo-kondenzovaných aromatických kruhov, pozostávajúcich z 1 až 3 heteroatómov, nezávisle vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z -O-, -S a -N=, za predpokladu, že tieto kruhy nemajú susediace atómy kyslíka a/alebo síry. Heteroarylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, nezávisle vybranými z nižšieho alkylu, halogénu, kyano, nitro, halogénalkylu, hydroxy, alkoxy, karboxy, karboxyalkylu, karboxamidu, merkapto, sulfhydrylu, amino, alkylamino a dialkylamino.
N-oxidy sa môžu tvoriť na terciámom dusíku, prítomnom v R substituente, alebo na =N- v substituente heteroarylového kruhu a patria medzi zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Ďalej opísané výhodné skupiny sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý je uvedený skôr.
Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca (I) je A vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
R7 R8
p? p?8 O
R*
R7 Y
229
R7 R8
m = 1 - 5 n = O - 4
X = C, O, N, S <5 £3
kde
R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z alkylu a cyklo-alkylu, ako je napríklad metyl, etyl, terc-butyl, izopropyl a cyklohexyl, pričom metyl, etyl, terc-butyl a izopropyl sú najvýhodnejšie, a
R9 je vybrané z jednej alebo viacerých skupín, vybraných zo skupiny halogénu (napríklad bróm, fluór alebo chlór), -CH3) -CF3, kyano, -OCH3 a -NO2, a n = 0 až 6.
B je výhodne
kde
R2 je OH,
R3je -C(O)NRI3R14,
R4 je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z H, -NO2, kyano a -CF3;
R5 je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z H, -CF3, -NO2, halogénu a kyano;
a
R6 je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z H, alkylu a -CF3.
R13 a R14 sú nezávisle vybrané z metylu, etylu a izopropylu; alebo keď sa vezmú spolu, R13 a R14 tvoria 3až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, vybrané z O, S a N, voliteľne substituované jednou alebo viacerými R9 skupinami.
Výhodnejšie je A vybrané z:
230
Najvýhodnejšie je A vybrané z:
R7 R8 R7 R8
R7 R8
R7 R®
X3
Najvýhodnejšie pre zlúčeniny podľa tohto vynálezu
R2 je-OH;
R3 je-CONR13R14;
R4 je H;
R5 je H alebo kyano;
R6 je H alebo alkyl;
R7, R8 sú nezávisle vybrané z H, metylu, etylu, izopropylu a terc-butylu;
R13 a R14 sú nezávisle vybrané z metylu a etylu.
Ďalšie reprezentatívne uskutočnenia nových zlúčenín podľa tohto vynálezu sú opísané neskôr. Tieto uskutočnenia boli očíslované na účely odkazovania na ne.
Uskutočnenie č. 47 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
(1)
za predpokladu, že R3 pre túto skupinu je -C(O)NR13R14,
231 (2) (3) (4)
(5)
232 (10)
(12)
kde všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA). Uskutočnenie č. 48 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
(D
233 (4)
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA).
Uskutočnenie č. 49 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA).
Uskutočnenie č. 50 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané ktorá pozostáva z:
zo skupiny,
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA). Uskutočnenie č. 51 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného ktorá pozostáva z:
vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny,
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA).
Uskutočnenie č. 52 sa zameriava na zlúčeniny vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA).
234
Uskutočnenie č. 53 sa zameriava na zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (IA).
Uskutočnenie č. 54 sa zameriava na ktorékoľvek z uskutočnení č. 48 až 53, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) je farmaceutický prijateľná soľ.
Uskutočnenie č. 55 sa zameriava na ktorékoľvek z uskutočnení č. 48 až 53, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) je sodná soľ.
Uskutočnenie č. 56 sa zameriava na ktorékoľvek z uskutočnení č. 48 až 53, kde zlúčeninou všeobecného vzorca (IA) je vápenatá soľ.
Uskutočnenie č. 57 sa zameriava na farmaceutický prostriedok, obsahujúci najmenej jednu (napríklad 1 až 3, obyčajne 1) zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), ako bola opísaná v ktoromkoľvek z uskutočnení č. 48 až 53, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Uskutočnenie č. 58 sa zameriava na spôsob liečenia ktorejkoľvek z opísaných chorôb, zahrnujúci podanie pacientovi, ktorý potrebuje také liečenie, účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ako bola opísaná v ktoromkoľvek z uskutočnení č. 48 až 53. Chorobami, na ktoré odkazujeme v tomto uskutočnení, sú tie, ktoré boli opísané v spôsoboch liečenia s použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Uskutočnenie č. 59 sa zameriava na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ako bola opísaná v ktoromkoľvek z uskutočnení č. 48 až 53, na výrobu lieku na liečenie ktorejkoľvek z opísaných chorôb. Chorobami, na ktoré odkazujeme v tomto uskutočnení, sú tie, ktoré boli opísané v spôsoboch liečenia s použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde A je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
(I)
235 π = ο-δ
236
X = -Ο-, -NH-, -S- n=1-5
237
B je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a
R2 je OH;
R3 je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria -C(O)NHR17, -C(O)NRI3R14, a -C(O)NRI3OR14,
R4 je vybrané zo skupiny , ktorú tvoria vodík, kyano, halogén, alkyl, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(1)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
238
-NHC(O)R17, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl a nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl, pričom substituenty na substituovaných R4 skupine sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín;
R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, nesubstituovaná alebo substituovaná arylová a nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, pričom substituenty na substituovaných R5 a R6 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín;
R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONR13R14, fluóralkylu, alkinylu, alkenylu a cykloalkenylu, pričom substituenty na substituovaných R7 a Rs skupinách sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a)H,
b) halogénu,
c)-CF
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g)-NO
h)-CN,
i) -SO2OR13,
j) -Si(alkyl)3,
k) -Si(aryl)3,
l) -(R13)2R14Si,
m) -CO2R13,
n) -C(O)NR13R14,
o) -SO2NR13R14,
p) -SO2R13,
q) -O(C=O)R13,
r) -O(C=O)NR13R14,
s) -NR13C(O)R14, a
t) -NR13CO2R14;
R8a je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, cykloalkylu a cykloalkylalkylu;
R9 je nezávisle vybraný z 1 až 6 členov zo skupiny, pozostávajúcej z:
a) -R13,
b) halogénu,
c)-CF
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g)-no
h)-CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NRI3R14,
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14,
n) -CO2R13, a
o) .NH
239
R10 a R11 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, -CF3,
-OCF3, -NRl3R14, -NR13C(O)NR’3R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13,
-NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 a kyano;
R12 je vodík, -OC(O)R13 alebo nesubstituovaná alebo substituovaná arylová, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová, nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylalkylová alebo nesubstituovaná alebo substituovaná hetero-arylalkylová skupina, pričom substituenty na substituovaných R12 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín;
R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu a nesubstituovaného alebo substituovaného fluóralkylu, alebo
R13 a R14 sa môžu vziať spolu, keď sú oba viazané na atóm dusíka, aby vytvorili nesubstituovaný alebo substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci jeden až dva heteroatómy, vybrané z kyslíka, síry a dusíka, pričom substituenty na substituovaných R13 a R14 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 členov z H, alkylu, arylu, arylalkylu, fluóralkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NRI5R16 a halogénu;
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu;
R17 je -SO2alkyl, -SO2aryl, -SO2cykloalkyl alebo -SO2heteroaryl;
R30 je alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 alebo -SO2R15;
R31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu a nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu;
pričom substituenty na substituovaných R31 skupinách sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané z 1 až 6 R9 skupín; a t je 0, 1 alebo 2, pričom uvedený alkenyl je C2 až C2o alkenyl;
uvedený alkoxy je Ci až C2o alkoxy;
uvedený alkyl je C, až C20 alkyl;
uvedený alkinyl je C2 až C15 alkinyl;
uvedený aryl je C6 až Ci4 aryl;
uvedený arylalkyl je (C6 až C14)aryl(Ci až C20)alkyl; uvedný cycloalkenyl je C3 až Ci0 cycloalkenyl; uvedený cycloalkyl je C3 až Ci0 cycloalkyl;
uvedený cycloalkylalkyl je (C3 až C10)cycloalkyl(C| až C2o)alkyl;
uvedený heteroaryl obsahuje 5 až 14 kruhových atómov;
uvedený heteroarylalkyl je heteroaryl (C, až C2o)alkyl, kde uvedený heteroaryl obsahuje 5 až 14 kruhových atómov.
2. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
240
X R’
R* R® R9 D8 A- · RT R® Λ* RrR® x>· t R* n =0-6 n=0-6
pričom
R7 je H, fluoralkyl, alkyl alebo cykloalkyl;
5 R8 je H, alkyl, CF2CH3 alebo -CF3;
R9 je H, F, Cl, Br, alkyl alebo -CF3.
3. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
241 kde
R7 je H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl alebo t-butyl; R8 je H;
R9 je H, F, Cl, Br, alkyl alebo -CF3;
B je alebo kde
R2 je-OH,
R3 je -C(O)NR13R14;
R4 je vodík, NO2, kyano, -CH3 alebo CF3;
R5 je vodík, CF3, -NO2 halogén, alebo kyano; a
R6 je vodík, alkyl alebo -CF3;
R1'je H, halogén, alebo alkyl; a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a nezávisle predstavujú metyl, etyl alebo izopropyl; alebo
R13 a R14 vzaté spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané v skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, výhodne tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 3- až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci jeden ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z O, S a NR18; pričom R18 je vybraný z vodíka, alkylu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R20; pričom R19 a R20 sú rovnaké alebo rôzne a každý je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z alkylu, arylu a heteroarylu, pričom substituenty na substituovaných cyklizovaných R13 a R14 skupinách sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané z 1 až 3 alkylu, arylu, hydroxyl skupiny, hydroxyalkylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, arylalkylu, fluóralkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR1SR16, -SOtNRl5R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16, a halogén a kde R15 a R16
Sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu;
4. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 1, kde
A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
242
R9 R7 R® O Γ ) Xr8“ . \Re · a
a B je: R5 as\^R 11 y 1 rX r3> LA/ O R* 7 R kde R2 je-OH;
R3 je -C(O)NRI3R14,
R4 je vodík, -NO2, CF3, -CH3, alebo kyano;
R5 je vodík, halogén, -NO2, kyano alebo -CF3;
R6 je vodík, -CF3, alebo alkyl;
R7 je vodík, -CF3, CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl,cyklopropyl, alebo t-butyl;
R8 je vodík;
R9 je vodík, F, Cl, Br, alkyl, cykloalkyl alebo -CF3;
R11 je vodík, halogén, alebo alkyl; a
R13 a R14 sú nezávisle na sebe metyl alebo etyl.
5. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 1, kde
A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
243 ♦Iii
244 aBje:
pričom
R2 je-OH;
R3 je -C(O)NR13R14,
R4 je vodík, -CH3, alebo -CF3;
R5 je vodík, alebo kyano
R6 je vodík, -CH3 alebo -CF3;
R11 je vodík; a
R13 a R14 sú metyl.
6. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny, všeobecného vzorca (I) (i) alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solvát zlúčeniny, v ktorej A je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
R7 R8
R7 R8
R7 R8
R7 R8
245 kde
O
R7 R8 \AR8 n = 0-6
R9 m= 1 -5 n = 0 -4
R7 R8 /Vas // 1 \pN
R7R8
246
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H, voliteľne substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, heteroarylalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONRi3R14, fluóralkylu, alkinylu, alkenylu, alkinylalkylu, alkenylalkylu a cykloalkenylu, pričom substituenty na uvedených substituovaných skupinách sú vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z:
a) kyano,
b) CO2R7;
c) CONR7R8;
d) SO2NR7R8;
e) SO2R7;
í)NO2;
g) CF3;
h) -OR7;
i) -NR7R8;
j) -O(C=O)R7;
k) -O(C=O)NR7R8 a
l) halogénu;
R9 je vybraný z jednej alebo viacerých skupín, pozostávajúcich z:
a)R
b)R
c) halogénu;
d)-CF
e) -COR7;
f)-OR
g) -NR7R8;
h)-NO
i)-CN;
j) -SO2R7;
k) -SO2NR7R8;
l) -NR7COR8;
m) -CONR7R8;
n) -NR7CO2R8;
o) CO2R7 a
P)
NH
B je voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, vybraná z:
R5
R2
R'
OH
247 kde
R2 je OH;
R3 je -C(O)NR13R14, alebo -C(O)NR13OR14;
R4 je vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -OH, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NRI3OR14,
-CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, kyano, voliteľne substituovaný aryl alebo heteroaryl, pričom substituenty na uvedených voliteľne substituovaných skupinách môžu byť vybrané zjednej alebo viacerých R9 skupín:
R5 a R6 nezávisle predstavujú vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, kyano, alebo voliteľne substituovaná arylová alebo heteroarylová skupina, pričom tieto substituenty na voliteľne substituovaných skupinách môžu byť vybrané zjednej alebo viacerých R9 skupín;
R10 a R11 nezávisle predstavujú vodík, halogén, -CF3, -OCF3, -NRI3R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(yNRl3R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R alebo kyano;
R12 je vodík, -OC(O)R13 alebo voliteľne substituovaná arylová, heteroarylová, arylalkylová, cykloalkylová, alkylová, cykloalkylalkylová alebo hetero-arylalkylová skupina,
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z H; voliteľne substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, arylu, heteroarylu, arylalkylu, heteroarylalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu a fluóralkylu, alebo
R13 a R14 sa môžu vziať spolu a vytvárajú voliteľne substituovaný 3- až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci jeden až dva heteroatómy, vybrané z kyslíka, síry a dusíka, a pričom substituenty voliteľne substituovaných skupín môžu byť vybrané z jednej alebo viacerých R9 skupín t je 1 alebo 2, pričom uvedený alkenyl je C2 až C20 alkenyl;
uvedený alkoxy je C! až C20 alkoxy;
uvedený alkyl je Ci až C20 alkyl;
uvedený alkinyl je C2 až C|5 alkinyl;
uvedený aryl je C6 až C|4 aryl;
uvedený arylalkyl je (C6 až C14)aryl(C| až C20)alkyl;
uvedný cycloalkenyl je C3 až C|0 cycloalkenyl;
uvedený cycloalkyl je C3 až Ci0 cycloalkyl;
uvedený cycloalkylalkyl je (C3 až C]0)cycloalkyl(Ci až C20)alkyl;
248 uvedený heteroaryl obsahuje 5 až 14 kruhových atómov;
uvedený heteroarylalkyl je heteroaryl (Ci až C2o)alkyl, kde uvedený heteroaryl obsahuje 5 až 14 kruhových atómov.
7. Pužitie 3,4-disubstituovaných cyklobutén-l,2-diónov, všeobecného vzorca (IA)
O.
Vrt (IA)
N N
H H a j ej farmaceutický prijateľných solí alebo jej solvátov, kde
A je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z:
(1)
249
250
R7 R*
251 kde uvedené kruhy skupín A sú substituované 1 až 6 substituentmi, každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z R9 skupín;
(3)
252 kde jeden alebo oba z uvedených kruhov uvedených A skupín sú substituované 1 až 6 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z R9 skupín;
(4)
I »
253 n je O až 6; p je 1 až 5; X je O, NH alebo S; Zje 1 až 3;
5 R2 je OH;
R3 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria-C(O)NHR17, -C(O)NRI3R14, a -C(O)NRI3OR14, R4 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, kyano skupiny, halogénu, alkylu, alkoxy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, C(O)NHR17, C(O)NR13Rl4-SO(t)NRl3R14, -SO(t)R13, C(O)NR13ORl4-nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný heteroaryl,
254 pričom na uvedenej substituovanej arylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín; a na uvedenej substituovanej heteroarylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvoria vodík, halogén, alkyl, alkoxy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR,3R14, -C(O)NRI3OR14, kyano, nesubstituovaná alebo substituovaná arylová a nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina; pričom na uvedenej substituovanej arylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín; a pričom na uvedenej substituovanej heteroarylovej skupine je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R7 a R8 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, -CO2R13, -CONR13R14, alkinylu, alkenylu a cykloalkenylu; a pričom na uvedených substituovaných R7 a R8 skupinách je jeden alebo viac substituentov, pričom každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria:
a) halogén,
b)-CF
c) -COR13,
d) -OR13,
e) -NRi3R14,
f)-no
g)-CN,
h) -SO2OR13,
i) -Si(alkyl)3, pričom každý alkyl je vybraný nezávisle,
j) -Si(aryl)3, pričom každý aryl je vybraný nezávisle,
k) -(R13)2R14Si, pričom každý R13 je vybraný nezávisle,
l) -CO2R13,
m) -C(O)NRI3R14,
n) -SO2NR13R14,
o) -SO,R13,
p) -OC(O)R13,
q) -OC(O)NR13R14,
r) -NRI3C(O)R14, a
s) -NR,3CO2R14;
R8a je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka, alkylu, cykloalkylu a cykloalkylalkylu;
každý R9 je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z:
a)-R
b) halogénu,
c)-CF
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g)-no
h)-CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14,
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14,
255
n) -CO2R13,
o)
p) alkylu, substituovaného jednou alebo viacerými -OH skupinami,
q) alkylu, substituovaného jednou alebo viacerými -NR13R14 skupinami, a
r) -N(R13)SO2R14;
každý R10 a R je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, alkyl, halogén, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 a kyano;
R12 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria vodík, -OC(O)R13, nesubstituovaná alebo substituovaná arylová, nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová, nesubstituovaná alebo substituovaná arylalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová, nesubstituovaná alebo substituovaná cykloalkylalkylová a nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylalkylová skupina, pričom na substituovaných R12 skupinách je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R13 a R14 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylalkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heterocyklu, nesubstituovaného alebo substituovaného fluóralkylu a nesubstituovaného alebo substituovaného hetero-cykloalkylalkylu; pričom na uvedených substituovaných R13 a R14 skupinách je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria: alkyl, -CF3, -OH, alkoxy, aryl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hetero-aryl, heteroarylalkyl, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNRl5R16, -C(O)R15, -SO2R15 za predpokladu, že R15 nie je H, halogén a -NHC(O)NRI5R16; alebo
R13 a R14, keď sa vezmú spolu s dusíkom, na ktorý sú viazané v skupinách -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NRI3C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NRI3R14, tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený heterocyklický kruh, pričom uvedený kruh voliteľne obsahuje jeden ďalší heteroatóm, vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z O, S a NR18; pričom na substituovaných cyklizovaných R13 a R14 skupinách sú 1 až 3 substituenty a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, arylalkyl, fluóralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl. amino, -C(O)OR15, -C(O)NR1SR16, -SOtNRl5R16, -C(O)R15, -SO2R15 za predpokladu, že R15 nie je H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, halogén a heterocykloalkenylová skupina;
každý R15 a R16 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z H, alkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu a heteroarylu;
R17 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z -SO2alkylu, -SO2arylu, -SO2cykloalkylu alebo -SO2heteroarylu;
Ri8 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z H, alkylu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 a -C(O)NR19R20;
každý R19 a R20 je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z alkylu, arylu a heteroarylu;
R30 je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria alkyl, cykloalkyl, -CN, -NO2 alebo -SO2R15 za predpokladu, že R15 nie je H;
každý R31 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorá pozostáva z nesubstituovaného alebo substituovaného alkylu, nesubstituovaného alebo substituovaného arylu, nesubstituovaného alebo substituovaného heteroarylu a nesubstituovaného alebo substituovaného cykloalkylu; pričom na uvedených substituovaných R31 skupinách je 1 až 6 substituentov a každý substituent je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z R9 skupín;
každý R40 je nezávisle vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z H, alkylu a cykloalkylu; a t je 0, 1 alebo 2, na výrobu lieku na liečenie chemokínom sprostredkovanej choroby, kde chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z psoriázy, atopickej dermatitídy, akné, astmy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, syndrómu dychovej tiesne dospelých, artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, mŕtvice, srdcového a obličkového reperfúzneho poškodenia, glomerulonefritídy alebo trombózy, Alzheimerovej choroby, reakcie medzi štepom a hostiteľom, odmietnutia aloimplantátov, cystickej fibrózy, malárie, syndrómu akútnej respiračnej poruchy, hypersenzitívnej reakcie neskorého typu, aterosklerózy a mozgovej a srdcovej ischémie, pričom
256 uvedený alkenyl je C2 až C20 alkenyl;
uvedený alkoxy je Cý až C20 alkoxy;
uvedený alkyl je Ci až C20 alkyl;
uvedený alkinyl je C2 až CI5 alkinyl;
uvedený aryl je C6 až Ci4 aryl;
uvedený arylalkyl je (C6 až Cl4)aryl(C, až C20)alkyl;
uvedný cycloalkenyl je C3 až Clo cycloalkenyl;
uvedený cycloalkyl je C3 až Clo cycloalkyl;
uvedený cycloalkylalkyl je (C3 až C10)cycloalkyl(Ci až C20)alkyl;
uvedený heteroaryl obsahuje 5 až 14 kruhových atómov;
uvedený heteroarylalkyl je heteroaryl (C! až C20)alkyl, kde uvedený heteroaryl obsahuje 5 až 14 kruhových atómov.
8. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde B je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
(1) kde R3 je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z: -C(O)NRI3R14, a všetky ostatné substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(2) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(3) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(4) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(5) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(6)
257 kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(7) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
(8) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I);
10 (9) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I); (10)
15 kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I); (H) kde všetky substituenty boli určené pre všeobecný vzorec (I).
9. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 8, kde B je:
258 kde R3 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -C(O)NR13R14.
10. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 9, kde R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny.
11. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 8, kde B skupinou je:
12. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 11, kde R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne alkylové skupiny.
13. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 8, kde B skupinou je:
14. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 13, kde R11 je vodík.
15. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 13, alebo 14, kde R3 je: -C(O)NR13R14.
16. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15, kde R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich zvyškov: alkyl, nesubstituovaný heteroaryl a substituovaný heteroaryl.
17. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 16, kde jeden z R13 alebo R14 je alkyl.
18. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 17, kde uvedeným alkylom je metyl.
19. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 8, kde skupinou B je:
20. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 19, kde skupinou A je:
R7 R8 v ktorom furánový kruh je nesubstituovaný alebo substituovaný.
21. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 20, kde furánový kruh je substituovaný.
22. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 21, kde furánový kruh je substituovaný prinajmenšom jednou alkylovou skupinou.
23. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, kde R7 a R8 sú rovnaké alebo rozdielne a každý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z: vodík a alkyl.
24. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 23, kde R7 je vodík a R8 je alkyl.
25. 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny podľa nároku 1 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
259
I χΝ // %
260
SK 287598 Β6
261
262
263
264
LL U-
265
266
O OH H H
SK 287598 Β6
Υο
268
269
270
26. 3,4-Disubstituované cyklobutén-l,2-dióny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:
271
CN
27. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, 9 až 12, 20 a 21 až 24, vzorca:
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.
28. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.
29. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát.
30. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca
272 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
alebo j ej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. 32. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca
OH alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
OH alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. 34. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca
35. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát. 36. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca
37. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca
273
O OH H H alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
39. Zlúčenina podľa nároku 25, vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
15 42. Zlúčenina podľa nároku 1, vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát.
43. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo 8 až 42 na výrobu lieku na liečenie chemokínom sprostredkovanej choroby, kde chemokínom sprostredkovaná choroba je vybraná zo skupiny,
274 ktorá pozostáva z psoriázy, atopickej dermatitídy, akné, astmy, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, syndrómu dychovej tiesne dospelých, artritídy, zápalovej choroby čriev, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegatívnej sepsy, syndrómu toxického šoku, mŕtvice, srdcového a obličkového reperfúzneho poškodenia, glomerulonefritídy alebo trombózy, Alzheimerovej choroby, reakcie medzi štepom a hostiteľom, odmietnutia aloimplantátov, cystickej fibrózy, malárie, syndrómu akútnej respiračnej poruchy, hypersenzitívnej reakcie neskorého typu, aterosklerózy a mozgovej a srdcovej ischémie.
44. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo 8 až 42 na výrobu lieku na liečenie rakoviny.
45. Použitie podľa nároku 44, kde uvedené liečivo je použité v kombinácii s protirakovinou látkou.
46. Použitie podľa nároku 45, kde protirakovinová látka je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej z alkylačných činidiel, antimetabolitov, prírodných produktov a ich derivátov, hormónov, antihormónov, antiangiogénnych činidiel a steroidov a syntetických látok.
47. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo 8 až 42 na výrobu lieku na inhibovanie angiogenézy.
48. Použitie podľa nároku 47, kde uvedené liečivo je použité v kombinácii s najmenej jednou antiangiogénnou zlúčeninou na inhibovanie angiogenézy.
49. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo 8 až 42 na výrobu lieku na liečenie choroby, vybranej zo skupiny, pozostávajúcej z gingivitídy, respiračných vírusov, herpesových vírusov, vírusov hepatitídy, HIV, vírusu spojeného s Kaposiho sarkómom, a aterosklerózy.
50. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo 8 až 42 na výrobu lieku na liečenie angiogénnej očnej choroby.
51. Použitie podľa nároku 50, kde angiogénna očná choroba je vybraná zo skupiny, pozostávajúcej zo zápalu očí, retinopatie nedonosených, diabetickej retinopatie, degenerácie makuly, výhodne vlhkého typu, a neovaskularizácie rohovky.
52. Použitie podľa nároku 44, kde liečenou rakovinou je melanóm, karcinóm žalúdka alebo nie malobunkový karcinóm pľúc.
53. Použitie podľa nároku 45, kde liečenou rakovinou je melanóm, karcinóm žalúdka alebo nie malobunkový karcinóm pľúc.
54. Použitie podľa nároku 46, kde liečenou rakovinou je melanóm, karcinóm žalúdka alebo nie malobunkový karcinóm pľúc.
55. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až 42 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
56. Sodná soľ ktorejkoľvek zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až 42.
57. Vápenatá soľ ktorejkoľvek zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 a 8 až 42.
58. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 56 alebo 57 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
SK1288-2003A 2001-04-16 2002-04-15 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK287598B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28402601P 2001-04-16 2001-04-16
PCT/US2002/012681 WO2002083624A1 (en) 2001-04-16 2002-04-15 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12882003A3 SK12882003A3 (sk) 2004-06-08
SK287598B6 true SK287598B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=23088576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1288-2003A SK287598B6 (sk) 2001-04-16 2002-04-15 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1818325B1 (sk)
JP (3) JP4499993B2 (sk)
KR (2) KR20100008794A (sk)
CN (2) CN1289471C (sk)
AR (1) AR035825A1 (sk)
AT (2) ATE458715T1 (sk)
AU (3) AU2002311841B2 (sk)
BR (1) BRPI0208957B8 (sk)
CA (1) CA2444031C (sk)
CY (2) CY1109908T1 (sk)
CZ (1) CZ20032831A3 (sk)
DE (2) DE60220778T2 (sk)
DK (2) DK1381590T3 (sk)
EC (1) ECSP034809A (sk)
ES (2) ES2340207T3 (sk)
HK (2) HK1057538A1 (sk)
HU (1) HUP0401783A3 (sk)
IL (3) IL158262A0 (sk)
MX (1) MXPA03009441A (sk)
MY (2) MY138202A (sk)
NO (2) NO330790B1 (sk)
NZ (3) NZ529551A (sk)
PE (1) PE20021084A1 (sk)
PL (2) PL208928B1 (sk)
PT (2) PT1818325E (sk)
RU (1) RU2344123C9 (sk)
SI (2) SI1818325T1 (sk)
SK (1) SK287598B6 (sk)
TW (2) TW200736196A (sk)
WO (1) WO2002083624A1 (sk)
ZA (1) ZA200307905B (sk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US6903131B2 (en) 2001-10-12 2005-06-07 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as CXC chemokine receptor antagonists
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US20040053953A1 (en) * 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA05003867A (es) 2002-10-09 2005-11-23 Schering Corp Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos de receptor cxc-y cc-quimiocina.
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
ES2423800T3 (es) * 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
CA2521069C (en) 2003-04-03 2012-09-18 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolidino-1,2-dicarboxy-1-(phenylamide)-2-(4-(3-oxo-morpholino-4-yl)-phenylamide) derivatives and related compounds for use as inhibitors of coagulation factor xa in the treatment of thrombo-embolic diseases
AR044027A1 (es) * 2003-04-18 2005-08-24 Schering Corp Sintesis de 2-hidroxi-n,n-dimetil-3-[[2-[1(r) - (5-metil-2-furanil)propil]amino]- 3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il]amino]benzamida
KR101204247B1 (ko) 2003-07-22 2012-11-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 3,4-이치환된 1ｈ-피라졸 화합물 및 그의 시클린 의존성키나제 (ｃｄｋ) 및 글리코겐 합성효소 키나제-3(ｇｓｋ-3) 조정제로서 용도
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
US7863441B2 (en) 2003-09-23 2011-01-04 Fermion Oy Preparation of quetiapine
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
TW200528450A (en) 2003-12-19 2005-09-01 Schering Corp Thiadiazoles as cxc-and cc-chemokine receptor ligands
JP4851943B2 (ja) 2003-12-22 2012-01-11 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド
AU2005210504B2 (en) 2004-01-30 2009-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline polymorphs of a CXC-chemokine receptor ligand
CN1946690A (zh) * 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的含环丁烯二酮基团化合物
AU2005277582A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 The Procter & Gamble Company 2-(amino or substituted amino)-5, 6-substituted phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1634573A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-15 The Procter and Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
EP2096107A1 (en) 2004-12-23 2009-09-02 GPC Biotech AG Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2007005403A1 (en) 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
WO2007002764A2 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as cxc-chemokine receptor ligands
DE102005035742A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
RS55192B1 (sr) * 2005-11-24 2017-01-31 Dompé Farm S P A Derivati (r)-arilkilamina i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
WO2007140233A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
JP2009539990A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ２またはｃｘｃｒ１とｃｘｃｒ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストの薬学的処方物および組成物ならびに炎症性障害を治療するためにそれらを使用する方法
BRPI0713559A2 (pt) * 2006-07-07 2012-03-13 Schering Corporation Composto ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-di-substituídas, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e usos do mesmo
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
ES2386489T3 (es) 2007-06-06 2012-08-21 Novartis Ag Compuestos ciclobutanediona sustituidos anti-inflamatorios
WO2009005801A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
WO2009156421A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-30 Topotarget A/S Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
JP2013526542A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 アッヴィ・インコーポレイテッド キナーゼのインダゾール阻害薬
FR2961695B1 (fr) * 2010-06-29 2012-07-06 Galderma Res & Dev Utilisation de composes dans le traitement ou la prevention de troubles cutanes
SG10202009963PA (en) 2011-01-07 2020-11-27 Allergan Inc Melanin modification compositions and methods of use
IN2014DN02346A (sk) 2011-09-02 2015-05-15 Novartis Ag
FR2981936B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981935B1 (fr) * 2011-10-28 2015-08-07 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981934B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
NZ628084A (en) 2012-03-16 2016-09-30 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CN103382192A (zh) * 2012-05-04 2013-11-06 同创医药(苏州)有限公司 N-单取代哌嗪衍生物的制备
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CN103214327A (zh) * 2013-03-22 2013-07-24 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法
US10561676B2 (en) * 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
ES2805528T3 (es) 2014-12-23 2021-02-12 Sma Therapeutics Inc Inhibidores de 3,5-diaminopirazol quinasa
FR3030515B1 (fr) 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
WO2018073248A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof
KR20200037857A (ko) * 2017-08-14 2020-04-09 알러간, 인코포레이티드 3,4-이치환된 3-시클로부텐-1,2-디온 및 그의 용도
WO2019067332A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER THROUGH A COMBINATION OF PROGRAMMED DEATH ANTIBODY ANTIBODIES (PD-1) AND A CXCR2 ANTAGONIST
EP3737366A4 (en) 2018-01-08 2022-07-27 ChemoCentryx, Inc. METHOD OF TREATMENT OF GENERALIZED PUSTULOUS PSORIASIS WITH AN ANTAGONIST OF CCR6 OR CXCR2
KR102615234B1 (ko) 2018-09-21 2023-12-19 화이자 인코포레이티드 Ccr6 억제제로서 유용한 n-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드
CN110041309B (zh) * 2019-04-04 2022-01-28 广东工业大学 一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用
IL291869A (en) * 2019-10-07 2022-06-01 De Shaw Res Llc Heterocyclic arylmethylene compounds as Shaker kv1.3 potassium channel blockers
KR20220162364A (ko) * 2021-06-01 2022-12-08 부산대학교 산학협력단 신규 스퀘어아마이드 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0692915A (ja) * 1992-07-28 1994-04-05 Sumitomo Metal Ind Ltd １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
GB9312210D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
NZ294762A (en) * 1994-11-16 1998-11-25 American Home Prod Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
BR9709938A (pt) * 1996-06-27 1999-08-10 Smithkline Beecham Corp Antagonistas dos receptores de il-8
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
WO1998033763A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6211220B1 (en) * 1998-11-23 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia with amino or pyridylamino cyclobutene derivatives
CA2351464A1 (en) * 1998-12-14 2000-06-22 Joan E. Sabalski 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ES2249059T3 (es) * 1998-12-16 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AR033803A1 (es) * 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
PL366230A1 (en) * 2000-05-30 2005-01-24 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US20040048897A1 (en) * 2001-01-16 2004-03-11 Mccleland Brent Il-8 receptor antagonists
BR0208510A (pt) * 2001-03-30 2005-04-19 Smithkline Beecham Corporatiio Métodos de sìntese de compostos contendo fenol
US20040053953A1 (en) * 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032831A3 (cs) 2004-03-17
HUP0401783A2 (hu) 2005-01-28
NO20034612D0 (no) 2003-10-15
DE60220778D1 (en) 2007-08-02
HK1057538A1 (en) 2004-04-08
ATE365154T1 (de) 2007-07-15
SK12882003A3 (sk) 2004-06-08
NZ560453A (en) 2009-03-31
SI1381590T1 (sl) 2007-10-31
EP1381590B1 (en) 2007-06-20
DE60235507D1 (de) 2010-04-08
ECSP034809A (es) 2004-02-26
SI1818325T1 (sl) 2010-06-30
CN1516687A (zh) 2004-07-28
HUP0401783A3 (en) 2005-06-28
KR100952531B1 (ko) 2010-04-12
KR20100008794A (ko) 2010-01-26
EP1818325A3 (en) 2008-02-13
AU2010212484B2 (en) 2012-04-12
JP2009179641A (ja) 2009-08-13
RU2003133448A (ru) 2005-06-10
CN1990457A (zh) 2007-07-04
CA2444031A1 (en) 2002-10-24
HK1107818A1 (en) 2008-04-18
DE60220778T2 (de) 2008-03-06
PT1381590E (pt) 2007-08-06
PL208928B1 (pl) 2011-06-30
RU2344123C9 (ru) 2009-05-20
CN1289471C (zh) 2006-12-13
MY138202A (en) 2009-05-29
PE20021084A1 (es) 2002-12-20
CY1109989T1 (el) 2014-09-10
PL207255B1 (pl) 2010-11-30
NO330790B1 (no) 2011-07-18
KR20030092074A (ko) 2003-12-03
BRPI0208957B1 (pt) 2018-10-09
PT1818325E (pt) 2010-05-12
NO20110050L (no) 2003-12-08
ES2340207T3 (es) 2010-05-31
NO20034612L (no) 2003-12-08
DK1818325T3 (da) 2010-05-31
EP1381590A1 (en) 2004-01-21
CY1109908T1 (el) 2014-09-10
EP1818325A2 (en) 2007-08-15
MXPA03009441A (es) 2004-02-12
JP2010053151A (ja) 2010-03-11
BRPI0208957B8 (pt) 2021-05-25
CA2444031C (en) 2012-02-21
TWI316930B (en) 2009-11-11
DK1381590T3 (da) 2007-10-22
JP4499993B2 (ja) 2010-07-14
AR035825A1 (es) 2004-07-14
AU2006203679A1 (en) 2006-09-14
EP1818325B1 (en) 2010-02-24
ZA200307905B (en) 2005-03-30
TW200736196A (en) 2007-10-01
AU2010212484A1 (en) 2010-09-09
AU2002311841B2 (en) 2006-09-14
PL367129A1 (en) 2005-02-21
JP5294418B2 (ja) 2013-09-18
BR0208957A (pt) 2004-06-22
NZ529551A (en) 2006-02-24
RU2344123C2 (ru) 2009-01-20
IL158262A0 (en) 2004-05-12
NZ543869A (en) 2007-09-28
IL201754A0 (en) 2010-06-16
MY149050A (en) 2013-07-15
JP2004532846A (ja) 2004-10-28
ATE458715T1 (de) 2010-03-15
ES2287284T3 (es) 2007-12-16
IL158262A (en) 2012-05-31
WO2002083624A1 (en) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287598B6 (sk) 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK9782003A3 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC chemokine receptor antagonists
US6903131B2 (en) 3,4-di-substituted maleimide compounds as CXC chemokine receptor antagonists
JP4664074B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾールジオキシドおよびチアジアゾールオキシド
US20030204085A1 (en) 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
NZ538521A (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
AU2002311841A1 (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
EP2608672B1 (en) Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
JP2006508079A5 (sk)
US20040063709A1 (en) 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: LATOUR ACQUISITION, LLC, SAN DIEGO, CALIFORNIA, US

Free format text: FORMER OWNER: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NJ, US; PHARMACOPEIA, INC., NEW CASTLE COUNTRY, DELAWARE, US

Effective date: 20111109

Owner name: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NJ, US

Free format text: FORMER OWNER: SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, NJ, US; PHARMACOPEIA, INC., NEW CASTLE COUNTRY, DELAWARE, US

Effective date: 20111109

TC4A Change of owner's name

Owner name: PHARMACOPEIA, LLC, LA JOLLA, CA, US

Effective date: 20111109

TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US

Effective date: 20121108

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150415