PT1818325E - Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-di-substituídas como ligandos de receptor de quimoquina cxc - Google Patents

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John J Baldwin
Cynthia J Aki
Richard W Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A Ferreira
Kingsley H Nelson
Laura L Rokosz
Jianhua Chao
Younong Yu
Bernd Kaiser
Ge Li
Robert J Merritt
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Description

ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-di-substituídas como ligandos de receptor de quimoquina CXC"
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO DE PATENTE RELACIONADO
Este pedido de patente reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório dos E.U.A. 60/284,026, depositado em 16 de Abril de 2001.
CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se a novos compostos de ciclobutenodiona substituídos, composições farmacêuticas contendo os compostos, e à utilização dos compostos para o fabrico de um medicamento para tratamento de doenças mediadas por quimoquina CXC.
ANTECEDENTES DO INVENTO
As quimoquinas são citoquinas quimiotácticas que são libertadas por uma ampla variedade de células para atrair macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos, neutrófilos e células endoteliais para locais de inflamação e de crescimento de tumor. Existem duas classes principais de quimoquinas, as quimoquinas CXC e as quimoquinas CC. A classe depende de as duas primeiras cisteínas estarem separadas por um único aminoácido (quimoquinas CXC) ou serem adjacentes (quimoquinas CC) . As quimoquinas CXC incluem interleucina-8 (IL-8), proteína activante de neutrófilos 1 (NAP-1), proteína activante de neutrófilos 2 (NAP-2), GROa, GROβ, GROy, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG e PF4. Quimoquinas CC incluem RANTES, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-2β, proteína quimiotáctica de monócito 1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 e eotaxina. Membros individuais das famílias de quimoquina são conhecidos por serem ligados pelo menos por um receptor de quimoquina, com as quimoquinas CXC sendo ligadas geralmente por membros da classe de receptores CXCR e as quimoquinas CC por membros da classe de receptores CCR. Por exemplo, a IL-8 é ligada pelos receptores CXCR-1 e CXCR-2. 2 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Uma vez que as quimoquinas CXC promovem a acumulação e a activação de neutrófilos, estas quimoquinas têm sido implicadas numa vasta gama de perturbações inflamatórias agudas e crónicas incluindo psoríase e artrite reumatóide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al.,
Crit Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al. , Annu.
Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al. , J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993).
Quimoquinas ELRCXC, incluindo IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 e ENA-78 (Strieter et al. 1995 JBC 270 pp. 27348-57), têm também sido implicadas na indução de angiogénese de tumor (crescimento de novos vasos sanguíneos) . Crê-se que todas estas quimoquinas exercem as suas acções ligando-se ao receptor acoplado a proteína G transmembrana CXCR2 (também conhecido como IL-8RB), enquanto a IL-8 se liga também a CXCR1 (também conhecido como IL-8RA) . Assim, a sua actividade angiogénica é devida à sua ligação a e activação de CXCR2, e possivelmente CXCR1 para IL-8, expressos sobre a superfície de células endoteliais (EC) vasculares em vasos circundantes.
Muitos diferentes tipos de tumores têm mostrado produzir quimoquinas ELRCXC e a sua produção tem sido correlacionada com um fenótipo mais agressivo (Inoue et al. 2000 Clin. Câncer Res. 6 pp. 2104-2119) e um prognóstico pobre (Yoneda et al. 1998 J. Nat. Câncer. Inst. 90 pp. 447-454). As quimoquinas são factores quimiotácticos potentes e as quimoquinas ELRCXC têm mostrado induzir quimiotaxia de EC. Assim, estas quimoquinas induzem provavelmente quimiotaxia de células endoteliais no sentido do seu local de produção no tumor. Isto pode ser um passo crítico na indução de angiogénese pelo tumor. Inibidores de CXCR2 ou inibidores duais de CXCR2 e CXCR1 inibirão a actividade angiogénica das quimoquinas ELRCXC e por isso bloquearão o crescimento do tumor. Esta actividade antitumor tem sido demonstrada para anticorpos de IL-8 (Arenberg et al. 1996 J. Clin. Invest. 97 pp. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J. Clin. Invest. 1.02 pp. 465-72) e GROa (Haghnegahdar et al. J. Leukoc. Biology 2000 67 pp. 53-62).
Muitas células de tumor têm também mostrado exprimir CXCR2 a assim células de tumor podem também estimular o seu 3 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ próprio crescimento quando segregam quimoquinas ELRCXC. Assim, conjuntamente com angiogénese decrescente, inibidores de CXCR2 podem inibir directamente o crescimento de células de tumor.
Por isso, os receptores de quimoquina CXC representam alvos promissores para o desenvolvimento de novos agentes anti-inflamatórios e antitumor.
Subsiste uma necessidade para compostos que sejam capazes de modular a actividade de receptores de quimoquina CXC. Por exemplo, condições associadas com um aumento na produção de IL-8 (que é responsável por quimiotaxia de subconjuntos de neutrófilos e células T no local inflamatório e crescimento de tumores) beneficiariam de compostos que são inibidores da ligação de receptor de IL-8. Em JP 06 092915 revelam-se derivados de 1,2- diaminociclobuteno-3, 4-diona e sua utilização para o tratamento de asma, hipertensão, insuficiência cardíaca ou estenocardia. Adicionalmente, em WO 95/14005 refere-se a diaminociclobuteno-3,4-dionas como relaxantes de músculo liso.
SUMÁRIO DO INVENTO
Num aspecto, o invento proporciona um composto da fórmula
Η H
(D ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável onde A é seleccionado entre o grupo consistindo de:
4 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R7 R8 R7 R8
η=0-6 ι ‘X R* η=0-6
ν /η η=0'6 e onde, R7 R8 η=0-6 R7 R8
R7 R8
R π η=1-5 R7 e R8 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como -CF3 e -CF2CH3; cicloalquilo e cicloalquilalquilo tais como, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e ciclo-hexilo, e R9 é o mesmo ou diferente e é 1-3 porções seleccionadas entre o grupo consistindo de H, halogéneo, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 e -N02; B é seleccionado entre o grupo consistindo de 5 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
onde R2 é OH, -NHC (O) R13 ou -NHS02R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é H, -N02, ciano, -CH3, halogéneo ou -CF3; R5 é H, -CF3. -N02, halogéneo ou ciano; R6 é H, alquilo ou -CF3; R10 e R11 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, -CF3 -NR13R14. -NR13C (0) NR13R14, -C (0) OR13. -SH, -S0(t)NR13R14,-S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C (0)NR13R14, -C(0)NR130r14, -0C (0) R13, -COR13, -OR13 e ciano; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre metilo, etilo e isopropilo; ou R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -S0tNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterociclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S ou NR18 onde R18 é seleccionado entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C(0)NR19R2° onde R19 e R20 6
ΕΡ 1 818 325/PT são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os subst ituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)0R15, -C (0) NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -SO2R15, -NHC (0) NR15R16 e halogéneo, e onde R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; R8a é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; R12 é hidrogénio, -0C(0)R13 ou um grupo arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, alquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído ou heteroarilalquilo não substituído ou substituído, onde os substituintes nos grupos R12 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; e t é 0, 1 ou 2.
Noutro aspecto, o invento é dirigido a um composto da fórmula
N H
Ν' H (J) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável onde A é seleccionado entre o grupo consistindo de 7 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ r7r8
R9 R?R®
R9 r7r8
R7 R8 R8a -Λ R9 \ R8 1 e X R9 onde, R7 é H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo ou t-butilo; R8 é H; R9 é H, F, Cl, Br, alquilo ou -CF3; R e seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; e B é:
R ou
onde: R2 é OH, -NHC (0) R13 ou -NHS02R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é H, -N02, ciano, -CH3 ou -CF3; R5 é H, -CF3, —N02, halogéneo ou ciano; e R6 é H, alquilo ou -CF3; R11 é H, halogéneo ou alquilo; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são independentemente metilo, etilo ou isopropilo; ou R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados no grupo -S02NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S ou NR18 onde R18 é seleccionado entre H, alquilo, arilo, 8 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ heteroarilo, -C(0)R19, -S02R e -C (0) NR19R20, onde R19 e R20 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, U5 -C(0)NR15R16, amino, -C(0)0R , -S02R15, -NHC(0)NR15R16 e halogéneo, iguais ou diferentes e independentemente entre o grupo alquilo, arilo, heteroarilo; e t é 0, 1 ou 2. arilalquilo, 15,-,16 r e onde R15 são seleccionados consistindo de H, cicloalquilo e
-SOtNR15R
-C(0)R 15 R16 são
Noutro aspecto, o invento refere-se a um composto da fórmula
O- .O B>
N Ν' Η H 0) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável onde A é seleccionado entre o grupo consistindo de R7 R8 r7r8
r7r8 V
Ra r7r8 X^ R83 -Λ ÇfXr8 e B é:
X 9 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R\ CD r3/ >> R2 * onde : R2 é OH, -NHC (O) R13 ou -NHS02R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é H, -N02, -CF3, -CH3 ou ciano; R5 é H, halogéneo, -N02, ciano ou -CF3; R6 é H, -CF3 ou alquilo; R7 é H, -CF 3, -CF 2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo ou t-butilo; R8 é H; R9 é H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo ou -CF3; R11 é H, halogéneo ou alquilo; R13 e R14 são independentemente metilo ou etilo; e R8a é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo.
Noutro aspecto, o invento refere-se a um composto da fórmula
Cf ,0 (IA)
'N
H e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde: A é seleccionado entre o grupo consistindo de:
(D
10 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
11 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
12 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
e
Ζ A estão cada um grupo onde os anéis anteriores dos referidos grupos substituídos com 1 a 6 substituintes seleccionado independentemente entre o consistindo de: grupos R9; (3)
13 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
onde um ou ambos dos anéis anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 6 substituintes cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; (4)
onde os anéis fenilo anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 3 substituintes cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; e 14 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ (5)
η é Ο a β; ρ é 1 a 5; X é Ο, ΝΗ ou S; ζ é 1 a 3; R e seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, OH, -C(0)0H, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -nhso2nr13r14, -nhso2r13, -NR13R14, -C (0)NR13R14, C (O) NHOR13, -C(0)NR130H, -S(02)OH, -0C(0)R13, um grupo funcional heterocíclico ácido não substituído e um grupo funcional heterocíclico ácido substituído; onde existem 1 a 6 substituintes no referido grupo funcional heterocíclico ácido substituído cada substituinte sendo seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; R3 é -SO(t)NR13R14; cada R7 e R8 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não 15 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ substituído
OU substituído, cicloalquilo nao substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, -CO2R13, -CONR13R14, alcinilo, alcenilo e cicloalcenilo; e onde existem um ou mais (e.g., 1 a 6) substituintes nos referidos grupos R7 e R8 substituídos, onde cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: a) halogéneo, b) c) d) e)
f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, onde cada alquilo é seleccionado independentemente, j) -Si(arilo)3, onde cada arilo é seleccionado independentemente, k) - (R13) 2R14Si, onde cada R13 é seleccionado independentemente. l) -C02R13, m) -C (0) NR13R14, n) -S06NR13R14, o) -S02R13, p) -0C (0) R13, q) -0C(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14, e s) -NR13C02R14; (fluoroalquilo é um exemplo não limitante de um grupo alquilo que está substituído com halogéneo); R8a é seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; cada R9 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: a) -R13, b) halogéneo c) -CF3, d) -COR13, e) -0R13, f) -NR13R14, 16 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ g) -no2, h) -CN, i) -so2r13, j) -so2nr13r14, k) -nr13cor14, 1) -conr13r14, m) -nr13co2r14, n) -co2r13, o) N-" \ p) alquilo substituído com um ou mais (e.g., um) grupos -OH (e.g., — (CH2), qOH, onde q é 1-6, usualmente 1 a 2, e preferivelmente D , q) alquilo substituído com um ou mais (e.g., um) grupos -NR13R14 (e.g., - (CH2) qNR13R14, onde q é usualmente 1 a 2, e preferivelmente 1), e r) -N (R13) S02R14 (e.g., R13 é H e R14 é alquilo, tal como metilo); R11 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo (e.g., Ci a Οε, tal como metilo) , halogéneo, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)0R13, -SH, -SO(t)NR13R14, S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -0C(0)R13 e ciano; cada R13 e R14 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, fluoroalquilo não substituído ou substituído, e heterocicloalquilalquilo não substituído ou substituído (onde "heterocicloalquilo" significa heterociclo); onde existem 1 a 6 substituintes nos referidos grupos R13 e R14 substituídos e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, 17 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, N(R40)2, -C(0)0R15, -C(0)NR15R16, -S (O) tNR15R16, -C(0)R15, - SO2R15 desde que R15 não seja H, halogéneo, e NHC (0) NR15R16; ou R13 e R14 considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -so2nr13r14, -oc (O) nr13r14, -conr13r14, -nr13c (0) nr13r14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado não substituído ou substituído (preferivelmente um anel heterocíclico de 3 a 7 membros), o referido anel contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre o grupo consistindo de: 0, S e NR18; onde existem 1 a 3 subst ituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos (i.e., existem 1 a 3 substituintes no anel formado quando os grupos R13 e R14 são considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados) e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)0R15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C (0) R15, -S02R15 desde que R15 não seja H, -NHC (0) NR15R16, -NHC (0) OR15, halogéneo e um grupo heterocicloalcenilo (i.e., um grupo heterocíclico que possui pelo menos uma, e preferivelmente uma, ligação dupla num anel, e.g., r nh
kA cada R15 e R16 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; R18 é seleccionado entre o grupo consistindo de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0) NR19R20; cada R19 e R20 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, arilo e heteroarilo; cada R40 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo e cicloalquilo; e t é 0, 1 ou 2. 18 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Noutro aspecto, ο invento é dirigido a um composto da fórmula 18 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO São também revelados compostos de referência da fórmula (I) : °w°
°V VA
Η H d) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável onde A é seleccionado entre o grupo consistindo de R7 R8
R7 R8
v ΙΟΊ ^ ΎΊ1 R7 R8 V 1
9 19 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R7 R8 R7 R8
R9 R7R8 Ο
R7 R8/^T~S ' v R R7 R8
R7R8 ir q v R7 R8
R9 n = 0 - 6
X=0, NH, S 20 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Β é seleccionado entre ο grupo consistindo de
21 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R2 é hidrogénio, OH, -C(0)0H, -SH, -S02NR13R14, -NHC (O) R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -NR13R14, -C (O) NR13R14, -C (O) NHOR13, -C(0)NR130H, -S(02)0H, -0C(0)R13 ou um grupo funcional heterocíclico ácido não substituído ou substituído, onde os substituintes nos grupos R2 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; R3 e R4 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, ciano, halogéneo, alguilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C(0)NHR17, -C (0) NR13R14, -SO(t)NR13R14, -S0(t)R13, -C (0) NR13OR14, 22 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
-NHC(0)R17, arilo não substituído ou substituído e heteroarilo não substituído ou substituído, onde os substituintes nos grupos R3 e R4 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; R5 e R6 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C (0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0) NR130R14, ciano, um arilo não substituído ou substituído e um grupo heteroarilo não substituído ou substituído, onde os substituintes nos grupos R5 e R6 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; R7 e R8 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, -CO2R13, -CONR13R14, f luoroalquilo, alcinilo, alcinilalquilo, alcenilo, alcenilalquilo e cicloalcenilo, onde os substituintes nos grupos R7 e R8 substituídos são seleccionados entre o grupo consistindo de a) H, b) halogéneo, c) -CF3, d) -COR13, 23 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e) -OR13, f) -nr13r14 g) -no2, h) -CN, i) -S020R13, j) -Si(alquilo)3, k) -Si(arilo)3, l) -(R13)2R14Si, m) -C02R13, n) -C(0)NR13R14, o) -S02NR13R14, p) -S02R13, q) -O (C=0) R13, r) -O (C=0) NR13R14, s) -NR13C (O) R14, e t) -NR13C02R14;
O R e seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; R9 é seleccionado independentemente entre 1-6 do grupo consistindo de: a) -R13, b) halogéneo c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -no2, h) -CN, i) -S02R13, j) -so2nr13r14, k) -NR13COR14, l) -CONR13R14, m) -NR13C02R14, n) -C02R13, e o)
N NH
\ R10 e R11 sao iguais ou diferentes e sao seleccionados 24 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ consistindo de -OCF3, independentemente entre o hidrogénio, halogéneo, -NR13C (0) NR13R14, -OH, S02R13, -NHC(0)R13, -C(0)NR130R14, -0C(0)R" e R12 é hidrogénio, -0C(0)R13, ou um grupo arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, alquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído ou heteroarilalquilo não substituído ou substituído, onde os substituintes nos grupos R12 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou cicloalquilo não cicloalquilalquilo não e fluoroalquilo não ou podem ser considerados em conjunto quando ambos estão ligados a um átomo de azoto para formar um anel heterocíclico de 3 a 7 membros não substituído ou substituído contendo um a dois heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre e azoto, onde os substituintes nos grupos R13 e R14 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 de H, alquilo, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, substituído, substituído, substituído substituído, R13 e R14 grupo -cf3, -nr13r14, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -nhso2nr13r14, -nhso2r 13 13π14
-C(O)NR R >13 ciano; >13 substituído substituído substituído ou ou ou amino, -C(0)0R15, -C (0) NR1SR16, -S (0) tNRlsR16, -C(0)R15, -NHC (0) NR13R14 15 e halogéneo; R±J e R16 são iguais ou diferentes independentemente entre o grupo alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo; R17 é -S02-alquilo, -S02-arilo, -S02-heteroarilo; R30 é alquilo, cicloalquilo, -CN, -N02 ou -S02R15; -S02R ,15 e são seleccionados consistindo de H, cicloalquilo e -S02-cicloalquilo ou 25 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 31 ~ R sao iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído e cicloalquilo não substituído ou substituído; onde os substituintes nos grupos R31 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; e t é 0, 1 ou 2.
Este invento proporciona compostos da fórmula (I’ B- l/ n-a
Η H (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável onde os substituintes são como definidos no Sumário do Invento.
Outro aspecto do presente invento é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o invento em combinação ou associação com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto do presente invento é a utilização de um composto de acordo com o invento para tratamento de uma doença mediada por α-quimoquina num mamífero que compreende a administração a um paciente que o necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de doenças mediadas por quimoquina incluem psoríase, dermatite atópica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome de dificuldade respiratória do adulto, artrite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram-negativa, síndrome de choque séptico, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite ou trombose, doença de Alzheimer, reacção de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto e malária. 26
ΕΡ 1 818 325/PT
Outro aspecto do presente invento é a utilização de um composto de acordo com o invento para o fabrico de um medicamento para tratamento do cancro, compreendendo administrar a um paciente que o necessite, concorrentemente ou sequencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com o invento, e (b) um aqente afectando os microtúbulos ou aqente antineoplásico ou aqente antiangiogénese ou inibidor de quinase de receptor de VEGF ou anticorpos contra o receptor de VEGF ou interferão, e/ou c) radiação.
Em concretizações adicionais, um composto de acordo com o invento é combinado com um dos agentes antineoplásicos seguintes: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere ou vincristina.
Noutra concretização, o presente invento proporciona a utilização de um composto de acordo com o invento para o fabrico de um medicamento para tratamento do cancro, compreendendo administrar, concorrentemente ou sequencialmente, uma quantidade eficaz de (a) um composto de acordo com o invento, e (b) um agente afectando os microtúbulos (e.g., paclitaxel). A não ser que indicado de outro modo, as definições seguintes aplicam-se ao longo do presente fascículo e reivindicações. Estas definições aplicam-se independentemente de um termo ser utilizado por ele próprio ou em combinação com outros termos. Assim, a definição de "alquilo" aplica-se a "alquilo" bem como às porções "alquilo" de "alcoxi", etc.
Quando qualquer variável (e.g., arilo, R2) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são admissíveis apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis. "Paciente" inclui não só humanos mas também outros mamíferos. 27 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ "Mamífero" significa humanos e outros animais. Preferivelmente, mamífero significa humanos. "Alquilo" significa uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificada possuindo o número designado de átomos de carbono. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretendem-se 1 a 20 carbonos. Grupos alquilo preferidos contêm 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquilo mais preferidos contêm 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. "Alcoxi" significa um grupo alquil-O- no qual alquilo é como anteriormente definido. Exemplos não limitantes de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e n-butoxi. A ligação à porção de origem é através do oxigénio de éter. "Alcenilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretendem-se 2 a 20. Grupos alcenilo preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono na cadeia. Exemplos não limitantes de grupos alcenilo adequados incluem etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo e decenilo. "Alcinilo" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretendem-se 2 a 15 carbonos. Grupos alcinilo preferidos têm 2 a 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono na cadeia. Exemplos não limitantes de grupos alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo e decinilo. "Arilo" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos arilo adequados incluem fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo e outros. 28 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ "Arilalquilo" significa um grupo arilalguilo no gual os grupos arilo e alguilo são como definido. Exemplos não limitantes de grupos arilalguilo adeguados incluem benzilo, fenetilo e naftalenilmetilo. A ligação à porção de origem é através do grupo alguilo. "Cicloalquilo" significa um sistema de anel não aromático possuindo 3 a 10 átomos de carbono e um a três, preferivelmente 5 a 10 átomos de carbono. Anéis cicloalquilo preferidos contêm 5 a 7 átomos de anel. Exemplos não limitantes de grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, norbornilo, adamantilo e outros. "Cicloalquilalquilo" significa um grupo cicloalquilo ligado à porção de origem através de um grupo alquilo. Exemplos não limitantes incluem ciclopropilmetilo, ciclo-hexilmetilo e outros. "Cicloalcenilo" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático compreendendo 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 5 a 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis cicloalcenilo preferidos contêm 5 a 7 átomos de anel. Exemplos não limitantes de grupos cicloalcenilo incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, norbornenilo e outros. "Cicloalcenilo" significa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático compreendendo 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 5 a 10 átomos de carbono que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis cicloalcenilo preferidos contêm 5 a 7 átomos de anel. Exemplos não limitantes de grupos cicloalcenilo incluem ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, norbornenilo e outros. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo ou iodo. São preferidos fluoro, cloro ou bromo, e são mais preferidos fluoro e cloro. "Halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos flúor, cloro ou bromo, e são mais preferidos flúor e cloro. 29 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ "Haloalquilo" significa um grupo alquilo como acima definido onde um ou mais átomos de hidrogénio no alquilo estão substituídos por um grupo halo acima definido. "Heterociclilo" ou "heterociclo" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico saturado não aromático compreendendo 3 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5 a 10 átomos de anel, no qual um ou mais dos átomos no sistema de anel é um outro elemento que não carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existem quaisquer átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Heterociclilos preferidos contêm 5 a 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz do heterociclilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. 0 átomo de azoto ou enxofre do heterociclilo pode estar opcionalmente oxidado nos N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondentes. Exemplos não limitantes de anéis heterociclilo monocíclicos adequados incluem piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiopiranilo e outros. O termo grupo funcional heterocíclico ácido pretende incluir grupos tais como, pirrole, imidazole, triazole, tetrazole e outros. "Heteroarilo" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico aromático compreendendo 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5 a 10 átomos de anel, no qual um ou mais dos átomos de anel é um outro elemento que não carbono, por exemplo azoto, oxigénio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilos preferidos contêm 5 a 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarilo significa que pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de azoto de um heteroarilo pode estar opcionalmente oxidado no N-óxido correspondente. Exemplos não limitantes de heteroarilos adequados incluem piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, 30
ΕΡ 1 818 325/PT isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,Ι-Ιο] tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo e outros. "Heteroarilalquilo" significa um grupo heteroarilalquilo onde a ligação à porção de origem é através de um grupo alquilo.
Podem-se formar N-óxidos num azoto terciário presente num R substituinte ou em =N- num substituinte de anel heteroarilo e são incluídos nos compostos de fórmula I. 0 termo "pró-fármaco", como aqui utilizado, representa compostos que são rapidamente transformados in vivo no composto de origem da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma descrição exaustiva é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S.. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, que são ambas aqui incorporadas por referência.
Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Também, "Bn" representa benzilo. R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -0C(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C (0) nr13r14, -SOtNR13R14, -NHSC>2NR13R14 preferivelmente formam um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais cada um seleccionado independentemente entre 0, S ou NR18 onde R18 é seleccionado entre H, alquilo, arilo, 31 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ heteroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 e -C (0) NR19R20, onde R19 e R20 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)0R15, -C (0) NR15R16, -SOtNR15R16, -C (0) R15, -SO2R15, -NHC (0) NR15R16 e halogéneo, e onde R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo.
Num grupo preferido de compostos de acordo com o invento, A é seleccionado entre o grupo consistindo de:
n=0-6 n=0-6 32 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
onde, R' e R8 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre H, alquilo, fluoroalquilo tal como -CF3 e -CF2CH3; cicloalquilo e cicloalquilalquilo tais como, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e ciclo-hexilo, e R9 é o mesmo ou diferente e é 1-3 porções seleccionadas entre o grupo consistindo de H, halogéneo, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 e -NO2; B é seleccionado entre o grupo consistindo de e R5
11 33 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R
onde R2 é OH, -NHC (O) R13 OU -NHS02R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é H, -N02, ciano, -CH3, halogéneo ou -CF3; R5 é H, -CF3, -N02, halogéneo ou ciano; R6 é H, alquilo ou -CF3; R10 e R11 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, -CF3, -NR13R14, -NR13C (0) NR13R14, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -0C (0) R13, -COR13, -OR13 e ciano; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre metilo, etilo e isopropilo; ou R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S ou NR18 onde R18 é seleccionado entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0) NR19R20, onde R19 e Ο Λ , R sao iguais ou diferentes e cada um e seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)0R15, -C (0) NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC(0)NR15R16 e halogéneo, e onde R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados e independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo heteroarilo; 34 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ainda mesmo mais preferivelmente, A é seleccionado entre o grupo consistindo de
R7 R3
onde, metilo, etilo, isopropilo, ou -CF3, e R7 é H, -CF3, -CF2CH3, ciclopropilo ou t-butilo; R8 é H; R9 é H, F, Cl, Br, alquilo B é:
onde: R2 é OH, -NHC (0) R13 ou -NHS02R 13 . r R3 é -so2nr13r14 ou -so2R13; R4 é H, -NO2, ciano, -CH3 ou - CF3; R5 é H, -CF3, -NO2, halogéneo ou ciano; R6 é H, alquilo ou -CF3; R11 é H, halogéneo ou alquilo; e R13 e R14 são iguais ou diferentes e são independentemente metilo, etilo ou isopropilo; ou R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos, -S02NR13R14, formam um anel heterociclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um 35 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ onde
heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S ou NR
onde R 18 seleccionado >19 18 H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)Rl9, -SO2R19 e -C (0) NR19R20, onde R19 e R20 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados entre ,19 substituídos são iguais ou independentemente entre 1 hidroxi, hidroxialquilo, diferentes e seleccionados a 3 de alquilo, arilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, amino, -C(0)0R15, fluoroalquilo, heteroarilo, -C(0)NR15R16, -S02R15, -NHC (0) NR15R16 cicloalquilo, heteroarilalquilo, 15-.-,16
-SOtNR R e halogéneo, iguais ou diferentes e independentemente entre o grupo alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo; ,15 -C (0) R15, R16 são e onde R“ e são seleccionados consistindo de H, cicloalquilo e
Ainda mesmo mais preferido, A é seleccionado entre o grupo consistindo de
R2 é OH, -NHC (0) R13 ou -NHSO2R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é Η, -NO2, -CF3, -CH3 ou ciano; 36 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R5 é Η, halogéneo, -NCg, ciano ou -CF3; R6 é H, -CF3 ou alquilo; R7 é H, -CF 3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo ou t-butilo; R8 é H; R9 é H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo ou -CF3; R11 é H, halogéneo ou alquilo; e R13 e R14 são independentemente metilo ou etilo.
Muito preferivelmente, A é seleccionado entre o grupo consistindo de
37 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e Β é
V çf3
V °χ
Br
11 38 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R onde R2 é -OH; R3 é -S02NR13R14; R4 é H, -CH3 ou -CF3; R5 é H ou ciano; R6 é H, -CH3 ou -CF3; R11 é H; e R13 e R14 são metilo.
As concretizações abaixo descritas foram numeradas para efeitos de referência às mesmas. As concretizações N.os 1 a 21, 23, 25, 27 e 29 bem como as concretizações N.os 30 a 46 no que se refere à concretizações N.os 1 a 21, 23, 25, 27 e 29 não ilustram o invento. A concretização N.° 1 é dirigida aos métodos de tratamento acima descritos utilizando a fórmula I, excepto que os compostos utilizados são aqueles da fórmula IA:
e seus sais (e.g., sal de sódio ou cálcio) e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde: A é seleccionado entre o grupo consistindo de:
(D
39 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
X R8
40 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
41 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R7 R8
R7 R8
R7 R8
R7 R8 ΝΗ Ν R7 Ο \
X R8
onde os anéis substituídos seleccionado consistindo de: A estão cada um grupo anteriores dos referidos grupos com 1 a 6 substituintes independentemente entre o grupos R9; 42 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ (3)
onde um ou ambos dos anéis anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 6 substituintes cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; 43 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
onde os anéis fenilo anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 3 substituintes cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; e (5)
B é seleccionado entre o grupo consistindo de
44 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
η é Ο a 6; pé 1 a5; XéO, NHouS; Zé 1 a3; R e seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, OH, -C(0)0H, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -nhso2nr13r14, -NHS02R13, -NR13R14, -C(0)NR13R14, C (O) NHOR13, -C(0)NR130H, -S(02)0H, -0C(0)R13, um grupo funcional heterociclico ácido não substituído e um grupo funcional heterociclico ácido substituído; onde existem 1 a 6 substituintes no referido grupo funcional heterociclico ácido substituído cada substituinte sendo seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; cada R e R é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: hidrogénio, ciano, halogéneo, 45 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C (0) OR13, -C (O) NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C (O) NR13OR14, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído,
onde existem 1 a 6 subst ituintes no referido grupo arilo substituído e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; e onde existem 1 a 6 substituintes no referido grupo heteroarilo substituído e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; cada R5 e R6 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)0R13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C (0) NR13OR14, ciano, arilo não substituído ou substituído, e um grupo heteroarilo não substituído ou substituído; onde existem 1 a 6 substituintes no referido grupo arilo substituído e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; e onde existem 1 a 6 substituintes no referido grupo heteroarilo substituído e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; cada R7 e R8 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, -CO2R13, -C0NR13R14, alcinilo, alcenilo e cicloalcenilo; e onde existem um ou mais (e.g., 1 a 6) substituintes nos referidos grupos R7 e R8 substituídos, onde cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: 46 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ a) halogéneo, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -no2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, onde cada alquilo é seleccionado independentemente, j) -Si(arilo)3, onde cada alquilo é seleccionado independentemente, k) - (R13) 2R14Si, onde cada R13 é seleccionado independentemente, 1) -C02R13, m) -C (0)NR13R14, n) -so2nr13r14, 0) -so2r13, P) -0C (0) R13, q) -0C (0)NR13R4 r) -NR13C(0)R14( s) -nr13C02R14; (fluoroalquilo é um exemplo nao limitante de um grupo alquilo que está substituído com halogéneo); R e seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; cada R9 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: a) -R13, b) halogéneo, c) -cf3, d) -COR13, e) -OR13, f) -nr13r14, g) -NO2, h) -CN, i) -so2r13, j) -so2nr13r14 k) -nr13cor14, D -conr13r14, m) -nr13co2r14 n) -co2r13, 0) 47 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ν ΝΗ / Ν ρ) alquilo substituído com um ou mais (e.g., um) grupos -OH (e.g., -(CH2)qOH, onde q é 1-6, usualmente 1 a 2, e preferivelmente 1), q) alquilo substituído com um ou mais (e.g., um) grupos -NR13R14 (e.g., - (CH2) qNR13R14, onde q é 1-6, usualmente 1 a 2, e preferivelmente 1), e r) -N (R13) S02R14 (e.g., R13 é H e R14 é alquilo, tal como metilo); cada R10 e R11 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo (e.g., Ci a Ce, tal como metilo) , halogéneo, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)0R13, -SH, -SO(t)NR13R14, S02R13, -NHC(0)R13, -nhso2nr13r14, -nhso2r13, -C (0) nr13r14, -C(0)NR130R14, -0C(0)R13 e ciano; R12 é seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, -C (0) OR13, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, alquilo nao substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, e um grupo heteroarilalquilo não substituído ou substituído; onde existem 1 a 6 subst ituintes nos grupos R12 substituídos e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; ou substituído, cicloalquilo ou substituído, cicloalquilalquilo ou substituído, heterociclilo nao não não não cada R13 e R14 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído substituído substituído substituído substituído não substituído "heterocicloalquilo" existem 1 a 6 substituintes nos referidos grupos R13 e ou substituído, fluoroalquilo ou substituído e heterocicloalquilalquilo ou substituído (onde significa heterociclilo); onde 48 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R14 substituídos e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, -CF 3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)0R15, 48 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ C(0)NR15R16, -S (0) tNR15R16,
-C(0)R 15
-SO2R15 desde que R 15 15-,-j 16
não seja H, halogéneo e -NHC(0)NR R ou 13 e R14 considerados em conjunto com o azoto ao qual R estão ligados nos grupos -NR13R14, -S02NR13R14, -SOtNR13R14, -0C(0)NR13R14; -nhso2nr13r14 -CONR13R14j -C (0) nr13r14, -nr13c (0) nr13r14, formam um anel heterocíclico saturado (preferivelmente um anel heterocíclico de 3 a 7 membros) não substituído ou substituído, o referido anel contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre o grupo consistindo de: 0, Se NR onde existem 1 a 3 subst ituintes nos grupos R13 e ciclizados substituídos (i.e., existem 1 a substituintes no anel formado quando os grupos R13 e R são considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados) e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, -C (0) OR15, -C (0)NR15R16, desde que R15 não seja H, -NHC (0) 0R±3, halogéneo e um grupo heterocicloalcenilo (i.e., um grupo heterocíclico que possui pelo menos uma, e preferivelmente uma, ligação dupla num anel, e.g., alquilo, arilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, SOtNR15R16, -C (0) R NHC (0) NR15R16, 15 ammo, -S02R15 >15
NH
,18
R 14 3 14 cada R15 e R16 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; R17 é seleccionado entre o grupo consistindo de: -S02-alquilo, -S02-arilo, -S02-cicloalquilo e -S02-heteroarilo; R18 é seleccionado entre o grupo consistindo de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e —C (0) NR19R20; 49
ΕΡ 1 818 325/PT cada R19 e R20 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, arilo e heteroarilo; R e seleccionado entre o grupo consistindo de: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2 ou -SO2R15 desde que R15 não seja H; cada R31 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído e cicloalquilo não substituído ou substituído; onde existem 1 a 6 substituintes nos referidos grupos R31 substituídos e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; cada R40 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo e cicloalquilo; e t é 0, 1 ou 2.
Na concretização N.° 1, utiliza-se pelo menos um (e.g., 1 a 3, e usualmente um) composto de fórmula IA. A concretização N.° 2 é dirigida à utilização de pelo menos um (e.g., 1 a 3, e usualmente 1) composto de fórmula IA para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças acima descritas nos métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula I. A concretização N.° 3 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
(D
onde R3 é seleccionado entre o grupo consistindo de: -C(0)NR13R14,
50 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e todos os outros substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA; (2)
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA; (3)
R11 R3 R: onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA; (4) R12
R: R3 definidos para a onde todos os substituintes sao como fórmula I ou IA; (5)
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA;
(6) 51 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA; e (7)
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 4 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
onde R3 é seleccionado entre o grupo consistindo de: -C (0) NR13R14, 31
-p— R·5' R 313 31 D14^'
-N N -a
„OR 13 ,14 ,30- e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 5 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
R3 é -C (0) NR13R14, e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 6 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é 52 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R3 é -C (Ο) NR13R14, R13 e R14 são cada um o mesmo grupo alquilo ou diferente, e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 7 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é
R2 é -OH, R3 é -C (0) NR13R14, R13 e R14 são cada um o mesmo grupo alquilo ou diferente, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 8 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é
R3 é seleccionado entre o grupo consistindo de:
e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 9 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é 53 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R ,2 R3 é seleccionado entre o grupo consistindo de:
e
V n;
R2 é -OH, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 10 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
R2, R13 e R14 sao como definidos para compostos de fórmula I ou IA, e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 11 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
O R2 R2 é -OH, R13 e R14 são como definidos para compostos de fórmula I ou IA, e todos os outros subst ituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 12 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
O R2 54
ΕΡ 1 818 325/PT R2 é como definido para compostos de fórmula I ou IA, R13 e R14 são o mesmo grupo alquilo ou diferente, e todos os outros substituintes são como definidos para compostos de fórmula I ou IA. A concretização N.° 13 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
R14 R2 é -OH, R13 e R14 são o mesmo grupo alquilo ou diferente, e todos os outros substituintes são como definidos para compostos de fórmula I ou IA. A concretização N.° 14 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito na concretização N.° 8, R4 é H, R5 é H, R6 é H, e todos os outros substituintes são como definidos para compostos de fórmula I ou IA. A concretização N.° 15 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito na concretização N.° 9, R4 é H, R5 é H, R6 é H, e todos os outros substituintes são como definidos para compostos de fórmula I ou IA. A concretização N.° 16 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito nas concretizações N.os 6, 7, 10 e 11, excepto que R13 e R14 são cada um metilo, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 17 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
55 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R12
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 18 deste invento é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é: R11
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 19 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é: :>ii
R11 é H, e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização fórmula IA onde B é: N.° 20 é dirigida a compostos de R11
R2 é -OH, e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 21 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é: 56 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R3 é -C (Ο) NR13R14, e todos os outros substituintes sao como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 22 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é: R11
R3 2) , e fórmula dirigida todos os outros I ou IA. a compostos de R3 é -S (0) tNR13R14 (e. g. , t é substituintes são como definidos na A concretização N.° 23 é fórmula IA onde B é: R11
R2 é -OH, R3 é -C (0) NR13R14, e todos os outros subst ituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 24 deste invento é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é: R11
R2 R3 R2 é -OH, e R3 é -S (0) tNR13R14 (e.g., t é 2), e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. 25 é dirigida a compostos de A concretização N.° fórmula IA onde B é: 57 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R2 é -OH, R3 é -C (O) NR13R14, R11 é H, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 26 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R3 é -S (0) tNR13R14 (e.g., t é 2), R11 é H, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 27 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
R2 é -OH, R3 é -C(0)NR13R14, R11 é H, e R13 e R14 são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, heteroarilo não substituído e heteroarilo substituído, e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. Em geral, um de R13 ou R14 é alquilo (e.g., metilo). Um exemplo de um grupo heteroarilo substituído é
A concretização N.° 28 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é: 58 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R2 é -OH, R3 é -S (O) tNR13R14 (e.g., t é 2), R11 é H, e R13 e R14 são o mesmo grupo alquilo (e.g., metilo), e todos os outros substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 29 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é:
e todos os substituintes são como definidos na fórmula I ou IA. A concretização N.° 30 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 29, e A é como definido em todas as descrições preferidas acima para A na fórmula I, ou A é como descrito para a fórmula IA. A concretização N.° 31 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 29, e A é:
onde o anel furano está não substituído ou substituído como descrito na definição de A para a fórmula I ou IA, e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 32 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 29, e A é 59 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
onde ο anel furano está substituído e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 33 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 29, e A é R7 R8
onde o anel furano está substituído com pelo menos um (e.g., 1 a 3, ou 1 a 2) grupo alquilo e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 34 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 29, A é R7 R8
onde o anel furano está substituído com um grupo alquilo e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 35 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 29, e A é
onde o anel furano está substituído com um grupo alquilo Ci a C3 (e.g., metilo ou isopropilo), e todos os outros substituintes são como definidos para a fórmula I ou IA. A concretização N.° 36 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é como descrito em qualquer uma das 60 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ concretizações N.os 3 a 29, e A é 60 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
como definido em qualquer uma das concretizações N.os 31 a 35, excepto que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado entre o grupo consistindo de: H e alquilo. de das a compostos qualquer uma A concretização N.° 37 é dirigida fórmula IA onde B é como descrito em concretizações N.os 3 a 29, e A é R7 R8
como definido em qualquer uma das concretizações N.os 31 a 35, excepto que R7 é H, e R8 é alquilo (e.g., etilo ou t-butilo). A concretização N.° 38 é dirigida a qualquer uma das concretizações N.os 3 a 37 onde o composto de fórmula IA é um sal farmaceuticamente aceitável. A concretização N.° 39 é dirigida a qualquer uma das concretizações N.os 3 a 37 onde o composto de fórmula IA é um sal de sódio. A concretização N.° 40 é dirigida a qualquer uma das concretizações N.os 3 a 37 onde o composto de fórmula IA é um sal de cálcio. A concretização N.° 41 é dirigida a um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos representativos deste invento. A concretização N.° 42 é dirigida a um sal de sódio de qualquer um dos compostos representativos deste invento. A concretização N.° 43 é dirigida a um sal de cálcio de qualquer um dos compostos representativos deste invento. A concretização N.° 44 é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um (e.g., 1 a 3, 61 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ usualmente 1) composto de fórmula IA como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 43 em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. A concretização N.° 45 é dirigida a um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima descritas compreendendo administrar a um paciente necessitado de um tal tratamento de uma quantidade eficaz (e.g., uma quantidade terapeuticamente eficaz) de um composto de fórmula IA como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 43. As doenças referidas nesta concretização são aquelas descritas nos métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula I. A concretização N.° 46 é dirigida à utilização de um composto de fórmula IA como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 3 a 43 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças acima descritas. As doenças referidas nesta concretização são aquelas descritas nos métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula I. São também revelados os compostos seguintes:
62 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
63 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
64 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
65 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
66 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
67 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
68 EP 1 818 325/PT
yQ
69 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
70 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
71 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
72 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Certos compostos do invento podem existir em diferentes formas estereoisoméricas {e.g., enantiómeros, diastereoisómeros e atropisómeros) . 0 invento contempla todos estes estereoisómeros tanto em forma pura como em mistura, incluindo misturas racémicas. Os isómeros podem ser preparados utilizando métodos convencionais.
Certos compostos serão ácidos por natureza, e.g. aqueles compostos que possuem um qrupo carboxilo ou hidroxilo fenólico. Estes compostos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos destes sais podem incluir sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. São também contemplados sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como amónia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e outras. 73 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Certos compostos básicos formam também sais farmaceuticamente aceitáveis, e.g., sais de adição de ácido. Por exemplo, os átomos de azoto de pirido podem formar sais com ácido forte, enquanto compostos possuindo substituintes básicos tais como grupos amino formam também sais com ácidos mais fracos. Exemplos de ácidos adequados para formação de sal são ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos dos peritos na especialidade. Os sais são preparados por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal do modo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas por tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como NaOH, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio aquosos diluídos. As formas de base livre diferem um pouco das suas formas de sal respectivas em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais de ácido e base são em tudo o resto equivalentes às suas formas de base livre respectivas para efeitos do invento.
Pretende-se que todos estes sais de ácido e base sejam sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito do invento e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para efeitos do invento.
Compostos de fórmula I ou IA podem existir em formas não solvatadas e solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e outros, são equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos deste invento.
Numa concretização preferida, um composto de fórmula (I) ou IA é combinado com um dos agentes ant ineoplásicos seguintes: gemcitabina, paclitaxel (Taxol®), 5-fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida ou vincristina.
Noutra concretização preferida, o presente invento proporciona a utilização de um composto de acordo com o 74 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ invento para ο fabrico de um medicamento para tratamento do cancro, compreendendo administrar, concorrentemente ou sequencialmente, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com o invento e um agente afectando os microtúbulos e.g., paclitaxel.
Para preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos descritos por este invento, transportadores farmaceuticamente aceitáveis, inertes, podem ser quer sólidos quer líquidos. Preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersivos, cápsulas, hóstias e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser constituídos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente activo. Transportadores sólidos adequados são conhecidos na especialidade, e.g., carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizadas como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de transportadores farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabrico para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18.a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia.
Preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo podem-se mencionar soluções em água ou água-propilenoglicol para injecção parentérica ou adição de edulcorantes e opacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações na forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, e.g. azoto. São também incluídas preparações na forma sólida destinadas a serem convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações de forma líquida para administração quer oral quer parentérica. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos do invento podem também se entregues transdermicamente. A composição transdérmica pode tomar a 75 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas num penso transdérmico do tipo matriz ou reservatório como é convencional na especialidade para este fim.
Preferivelmente, o composto é administrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica está numa forma de unidade de dosagem, forma na qual a preparação está subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente activo, e.g., uma quantidade eficaz para conseguir o fim desejado. A quantidade de composto activo numa dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 750 mg, mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, e muito preferivelmente de cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg, de acordo com a aplicação particular.
Pode-se fazer variar a dosagem real utilizada dependendo dos requisitos do paciente e da gravidade da condição que está a ser tratada. A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular está dentro das competências da especialidade. Para conveniência, a dosagem total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido. A quantidade e frequência de administração dos compostos do invento e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serão reguladas de acordo com o juízo do médico assistente considerando factores tais como idade, condição e tamanho do paciente bem como a gravidade dos sintomas que estão a ser tratados. Um regime de dosagem diária recomendada típica para administração oral pode variar de cerca de 0,04 mg/dia a cerca de 4000 mg/dia, em duas a quatro doses divididas.
Outro aspecto do invento é a utilização de um composto de acordo com o invento para o fabrico de um medicamento para tratamento do cancro, compreendendo administrar a um paciente que o necessite, concorrentemente ou sequencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de acordo com o invento e (b) um agente 76 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ antineoplásico, um agente afectando os microtúbulos ou um agente antiangiogénese.
Classes de compostos que podem ser utilizados como o agente quimioterapêutico (agente antineoplásico) incluem: agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais e seus derivados, hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos) e sintéticos. São a seguir apresentados exemplos de compostos dentro destas classes.
Agentes alquilantes (incluindo mostardas de azoto, derivados de etilenoimina, alquilsulfonatos, nitrosoureias e triazenos): mostarda de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®) , ifosfamida, melfalano, clorambucilo, pipobromano, trietilenomelamina, trietilenotiofosforamina, bussulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina e temozolomida.
Antimetabolitos (incluindo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de adenosina-desaminase): metotrexato, 5- fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina e gemcitabina.
Produtos naturais e seus derivados (incluindo alcaloides vinca, antibióticos antitumor, enzimas, linfoquinas e epipodofilotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel está disponível comercialmente como Taxol® e é descrito a seguir em mais detalhe na subsecção intitulada “Agentes afectando os microtúbulos"), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, interferões (especialmente IFN-α), etopósido, e tenipósido.
Hormonas e esteróides (incluindo análogos sintéticos): 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, Zoladex. 77 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Sintéticos (incluindo complexos inorgânicos tais como complexos de coordenação de platina): cisplatina, carboplatina, hidroxiureia, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisole e hexametilmelamina. Métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes quimioterapêuticos são conhecidos dos peritos na especialidade. Para além disso, a sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita no "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., edição de 2002 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); cuja revelação é aqui incorporada por referência.
Como aqui utilizado, um agente afectando os microtúbulos é um composto que interfere com a mitose celular, i.e., possuindo um efeito antimitótico, afectando a formação e/ou a acção de microtúbulos. Estes agentes podem ser, por exemplo, agentes de estabilização de microtúbulos ou agentes que interrompem a formação de microtúbulos.
Agentes afectando os microtúbulos úteis no invento são bem conhecidos dos peritos na especialidade e incluem, mas não estão limitados a, alocolquicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colquicina (NSC 757), derivados de colquicina (e.g., NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® (e.g., derivados (e.g., NSC 608832), tiocolquicina (NSC 361792), tritil-cisteina (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona, e discodermolide (ver Service, (1996) Science, 274:2009) estramustina, nocodazole, MAP4, e outros. Exemplos destes agentes são também descritos na literatura cientifica e de patentes, ver, e.g., Bulinski (1997) J. Cell Sei. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Câncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812 .
Agentes particularmente preferidos são compostos com actividade semelhante a paclitaxel. Estes incluem, mas não 78 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ estão limitados a, paclitaxel e derivados (compostos do tipo paclitaxel) e análogos de paclitaxel. Paclitaxel e seus derivados estão disponíveis comercialmente. Adicionalmente, métodos de produção de paclitaxel e derivados e análogos de paclitaxel são bem conhecidos dos peritos na especialidade (ver, e.g., Patentes dos E.U.A. 5569729, 5565478, 5530020, 5527924, 5508447, 5489589, 5488116, 5484809, 5478854, 5478736, 5475120, 5468769, 5461169, 5440057, 5422364, 5411984, 5405972 e 5296506) .
Mais especificamente, o termo "paclitaxel" como aqui utilizado refere-se ao fármaco disponível comercialmente como Taxol® (número NSC: 125973). O Taxol® inibe a replicação de células eucariotas melhorando a polimerização de porções de tubulina em feixes de microtúbulos estabilizados que são incapazes de se reorganizarem nas estruturas apropriadas para mitose. Dos muitos fármacos quimioterapêuticos disponíveis, o paclitaxel tem gerado interesse por causa da sua eficácia em ensaios clínicos contra tumores resistentes a fármacos, incluindo tumores do ovário e da glândula mamária (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sei. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Agentes afectando microtúbulos adicionais podem ser avaliados utilizando um dos muitos ensaios conhecidos na especialidade, e.g., um ensaio semiautomatizado que mede a actividade de polimerização de tubulina de análogos de paclitaxel em combinação com um ensaio celular para medir o potencial destes compostos para bloquear células em mitose (ver Lopes (1997) Câncer Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).
Geralmente, a actividade de um composto de teste é determinada por contacto de uma célula com esse composto e determinação se o ciclo celular é ou não interrompido, em particular, através da inibição de um evento mitótico. Esta inibição pode ser mediada por disrupção da aparelhagem mitótica, e.g., disrupção da formação normal do fuso. Células nas quais a mitose é interrompida podem ser caracterizadas por morfologia alterada (e.g., compactação de microtúbulos, número de cromossomas aumentado, etc.).
Numa concretização preferida, compostos com possível actividade de polimerização de tubulina são rastreados in 79 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ vitro. Numa concretização preferida, os compostos são rastreados contra células WR21 cultivadas (derivadas da linha de ratinho 69-2 wap-ras) no que se refere a inibição de proliferação e/ou morfologia celular alterada, em particular compactação de microtúbulos. 0 rastreio in vivo de compostos com ensaio positivo pode depois ser realizado utilizando ratinhos nus portadores das células de tumor WR21. Protocolos detalhados para este método de rastreio são descritos por Porter (1995) Lab. Anim. Sei., 45(2):145-150.
Outros métodos de rastreio de compostos para a actividade desejada são bem conhecidos dos peritos na especialidade. Tipicamente estes ensaios envolvem ensaios para inibição de montagem e/ou desmontagem de microtúbulos. Ensaios para montagem de microtúbulos são descritos, por exemplo, por Gaskin et ai. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. A Patente U.S. N.° 5569720 proporciona também ensaios in vitro e in vivo para compostos com actividade tipo paclitaxel. Métodos para a administração segura e eficaz dos agentes afectando os microtúbulos acima mencionados são conhecidos dos peritos na especialidade. Adicionalmente, a sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimioterapêuticos é descrita no "Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., edição de 1996 (Medicai Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); cuja revelação é aqui incorporada por referência. A quantidade e frequência de administração dos compostos de fórmula (I) ou IA e dos agentes quimioterapêuticos e/ou terapia de radiação serão reguladas de acordo com o juízo do clínico assistente (médico) considerando factores tais como idade, condição e tamanho do paciente bem como da gravidade da doença que está a ser tratada. Um regime de dosagem do composto de fórmula (I) ou IA pode ser administração oral de 10 mg a 2000 mg/dia, preferivelmente 10 a 1000 mg/dia, mais preferivelmente 50 a 600 mg/dia, em duas a quatro (preferivelmente duas) doses divididas, para bloquear o crescimento do tumor. Pode-se também utilizar terapia intermitente (e.g., uma semana em cada três semanas ou três semanas em cada quatro semanas). 80 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Ο agente quimioterapêutico e/ou terapia de radiação podem ser administrados de acordo com protocolos terapêuticos bem conhecidos na especialidade. Será evidente para os peritos na especialidade que se pode fazer variar a administração do agente quimioterapêutico e/ou a terapia de radiação dependendo da doença que está a ser tratada e dos efeitos conhecidos do agente quimioterapêutico e/ou da terapia de radiação nessa doença. Também, de acordo com o conhecimento do clínico competente, podem-se fazer variar os protocolos terapêuticos (e.g., quantidades de dosagem e períodos de administração) considerando os efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados (i.e., agente antineoplásico ou radiação) no paciente, e considerando as respostas observadas da doença aos agentes terapêuticos administrados.
Um composto de fórmula (I) ou IA é administrado concorrentemente ou sequencialmente com um agente quimioterapêutico e/ou radiação. Assim, não é necessário, por exemplo, que o agente quimioterapêutico e o composto de fórmula (I) ou IA, ou que a radiação e o composto de fórmula (I) ou IA, devam ser administrados simultaneamente ou essencialmente simultaneamente. A vantagem de uma administração simultânea ou essencialmente simultânea está bem no âmbito da decisão do clínico competente.
Também, em geral, o composto de fórmula (I) ou IA e o agente quimioterapêutico não têm de ser administrados na mesma composição farmacêutica, e, por causa de diferentes características físicas e químicas, podem ter de ser administrados por vias diferentes. Por exemplo, o composto de fórmula (I) ou IA pode ser administrado oralmente para gerar e manter bons níveis dos mesmos no sangue, enquanto o agente quimioterapêutico pode ser administrado intravenosamente. A determinação do modo de administração e a conveniência de administração, onde possível, na mesma composição farmacêutica, estão bem dentro do conhecimento do clínico competente. A administração inicial pode ser efectuada de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na especialidade, e depois, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e períodos de administração podem ser modificados pelo clinico competente. A escolha particular de um composto de fórmula (I) ou IA, e de agente quimioterapêutico e/ou radiação, dependerão 81
ΕΡ 1 818 325/PT do diagnóstico dos médicos assistentes e da sua avaliação da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. 0 composto de fórmula (I) ou IA, e agente quimioterapêutico e/ou radiação podem ser administrados concorrentemente (e.g., simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou no mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença proliferativo, da condição do paciente e da escolha actual de agente quimioterapêutico e/ou radiação a serem administrados em conjunto (i.e., num único protocolo de tratamento) com o composto de fórmula (I) ou IA.
Se o composto de fórmula (I) ou IA, e o agente quimioterapêutico e/ou radiação, não são administrados simultaneamente ou essencialmente simultaneamente, então a ordem inicial de administração do composto de fórmula (I) e IA, e o agente quimioterapêutico e/ou radiação, podem não ser importantes. Assim, podem-se administrar primeiro o composto de fórmula (I) ou IA, seguindo-se a administração do agente quimioterapêutico e/ou radiação; ou podem-se administrar primeiro o agente quimioterapêutico e/ou radiação, seguindo-se a administração do composto de fórmula (I) ou IA. Esta administração alternada pode ser repetida durante um único protocolo de tratamento. A determinação da ordem de administração e do número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento estão bem dentro do conhecimento do médico competente após avaliação da doença que está a ser tratada e da condição do paciente.
Por exemplo, podem-se administrar primeiro o agente quimioterapêutico e/ou radiação, especialmente se este for um agente citotóxico, e depois continua-se o tratamento com a administração do composto de fórmula (I) ou IA seguindo-se, onde considerado vantajoso, a administração do agente quimioterapêutico e/ou radiação, e assim sucessivamente até o protocolo de tratamento estar completo.
Assim, de acordo com a experiência e o conhecimento, o médico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de um componente (agente terapêutico, i.e., o composto de fórmula (I) ou IA, agente quimioterapêutico ou 82 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ radiaçao) do tratamento de acordo com as necessidades do paciente individual, à medida que o tratamento prossegue. 0 médico assistente, ao avaliar se o tratamento é ou não eficaz na dosagem administrada, considerará o bem-estar geral do paciente bem como sinais mais evidentes tais como alivio de sintomas relacionados com a doença, inibição de crescimento do tumor, retracção real do tumor ou inibição de metástase. 0 tamanho do tumor pode ser medido por métodos padrão tais como estudos radiológicos, e.g., TAC ou IRM, e podem-se utilizar medições sucessivas para avaliar se o crescimento do tumor foi ou não retardado ou mesmo revertido. 0 alivio de sintomas relacionados com a doença, tais como dor, e a melhoria na condição global podem também ser utilizados para ajudar a avaliar a eficácia do tratamento.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os compostos do presente invento são úteis no tratamento de condições e doenças mediadas por quimoquina CXC. Esta utilidade é manifestada pela sua capacidade em inibir quimoquina IL-8 e GRO-cx como demonstrado pelos ensaios in vitro seguintes.
Ensaios de ligação de receptor:
Ensaio SPA de CXCR1
Para cada poço de uma placa de 96 poços, preparou-se uma mistura reaccional de 10 pg de membranas sobre-exprimindo hCXCRl-CHO (Biosignal) e 200 pg/poço de pérolas WGA-SPA (Amersham) em 100 pl em tampão de ensaio de CXCR1 (HEPES 25 mM, pH 7,8, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, NaCl 125 mM, 0,1% de BSA) (Sigma). Preparou-se uma reserva 0,4 nM de ligando [125I]-IL-8 (NEN) no tampão de ensaio de CXCRl. Prepararam-se soluções de reserva 20X de compostos de teste em DMSO (Sigma) . Preparou-se uma solução de reserva 6X de IL-8 (R&D) em tampão de ensaio de CXCR2. Adicionaram-se as soluções anteriores a uma placa de ensaio de 96 poços (Perkin-Elmer) como se segue: 10 pl de composto de teste ou DMSO, 40 pl de tampão de ensaio de CXCRl ou reserva de IL-8, 100 pl de mistura reaccional, 50 pl de reserva de ligando ([Ligando] final = 0,1 nM) . Agitaram-se as placas de ensaio 83 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ durante 5 minutos num agitador de placas, e depois incubaram-se durante 8 horas antes de se determinarem os cpm/poço num contador Microbeta Trilux (Perkin-Elmer). Determinou-se a % de inibição da ligação total menos a ligação não específica (IL-8 250 nM) para calcular os valores de IC5o. Os compostos deste invento tinham uma IC50 de <20 μΜ. Os compostos mais preferidos tinham uma Ki na gama de 3 nM a 1120 nM.
Ensaio SPA de CXCR2
Para cada poço de uma placa de 96 poços, preparou-se uma mistura reaccional de 4 pg de membranas sobre-exprimindo hCXCR2-CH0 (Biosignal) e 200 pg/poço de pérolas WGA-SPA (Amersham) em 100 pl em tampão de ensaio de CXCR2 (HEPES 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM). Preparou-se uma reserva 0,4 nM de ligando [125I] —IL — 8 (NEN) no tampão de ensaio de CXCR2. Prepararam-se soluções de reserva 20X de compostos de teste em DMSO (Sigma). Preparou-se uma solução de reserva 6X de GRO-α (R&D) em tampão de ensaio de CXCR2. Adicionaram-se as soluções anteriores a uma placa de ensaio de 96 poços (Perkin-Elmer ou Corning) como se segue: 10 pl de composto de teste ou DMSO, 40 pl de tampão de ensaio de CXCR2 ou reserva de GRO-a, 100 pl de mistura reaccional, 50 pl de reserva de ligando ([Ligando] final = 0,1 nM). Quando se prepararam soluções de reserva 40X de compostos de teste em DMSO, utilizou-se então o protocolo anterior excepto que se utilizaram em alternativa 5 pl de composto de teste ou DMSO e 45 pl de tampão de ensaio de CXCR2. Agitaram-se as placas de ensaio durante 5 minutos num agitador de placas, e depois incubaram-se durante 2-8 horas antes de se determinarem os cpm/poço num contador Microbeta Trilux (Perkin-Elmer). Determinou-se a % de inibição da ligação total menos a ligação não específica (GRO-a 250 nM ou antagonista 50 pM) e calcularam-se os valores de IC50. Compostos deste invento tinham uma IC50 de <5 pM. Os compostos mais preferidos tinham uma Ki na gama de 0,8 nM a 40 nM.
Ensaio de fluorescência de cálcio (FLIPR)
Plaquearam-se células HEK 293 transfectadas de modo estável com hCXCR2 e GaVq a 10000 células por poço numa placa de poli-D-lisina Black/Clear (Becton Dickinson) e incubaram-se durante 48 horas com 5% de CO2, 37°C. Incubaram- 84 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ se depois as culturas com fluo-4 4 mM, AM (Molecular Probes) em tampão de carregamento de corante (FBS a 1%, HBSS w. Ca & Mg, HEPES 20 mM (Cellgro), probenicida 2,5 mM (Sigma)) durante 1 hora. Lavaram-se as culturas com tampão de lavagem (HBSS w. Ca & Mg, HEPES 20 mM, probenicida (2,5 mM) ) três vezes, e depois adicionaram-se 100 μΐ/poço de tampão de lavagem.
Durante a incubação, prepararam-se os compostos como reservas 4X em DMSO a 0,4% (Sigma) e tampão de lavagem e adicionaram-se aos seus poços respectivos na primeira placa de adição. Prepararam-se concentrações 4X de IL-8 ou GRO-a (R&D Systems) em tampão de lavagem + BSA a 0,1% e adicionaram-se aos seus poços respectivos numa segunda placa de adição.
Colocaram-se depois a placa de cultura e ambas as placas de adição no sistema de imagética FLIPR para determinar a alteração em fluorescência de cálcio após adição de composto e depois ligando. Resumidamente, adicionaram-se 50 μΐ de soluções de composto ou solução de DMSO aos poços respectivos e mediu-se a alteração em fluorescência de cálcio pelo FLIPR durante 1 minuto. Após uma incubação de 3 minutos dentro do instrumento, adicionaram-se depois 50 μΐ de ligando e mediu-se a alteração em fluorescência de cálcio pelo instrumento FLIPR durante 1 minuto. Determinou-se a área sob cada curva de estimulação e utilizaram-se os valores para determinar a % de estimulação pelo composto (agonista) e a % de inibição da resposta de cálcio total a ligando (IL-8 ou GRO-a 0,3 nM) para determinar os valores de IC50 dos compostos de teste.
Ensaios de quimiotaxia para 293-CXCR2 É estabelecido um ensaio de quimiotaxia utilizando inserções Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 sobre-exprimindo CXCR2 humano). O protocolo padrão utilizado presentemente é como se segue: 1. Revestem-se as inserções com colagénio IV (2 pg/ml) durante 2 h a 37°C. 2. Remove-se o colagénio e deixam-se as inserções secar ao ar de um dia para o outro. 85 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 3. Marcam-se as células com calceína AM 10 μΜ (Molecular Probes) durante 2 h. A marcação é efectuada em meio completo com FBS a 2%. 4. Efectuam-se diluições de composto em meio mínimo (BSA a 0,1%) e colocam-se no interior da inserção que é posicionada dentro do poço de uma placa de 24 poços. Dentro do poço está IL-8 numa concentração de 0,25 nM em meio mínimo. Lavam-se as células e ressuspendem-se em meio mínimo e colocam-se dentro da inserção numa concentração de 50000 células por inserção. 5. Incuba-se a placa durante 2 horas e removem-se as inserções e colocam-se numa nova placa de 24 poços. A fluorescência é detectada para excitação = 485 nm e emissão = 530 nm.
Ensaios de citotoxicidade É conduzido um ensaio de citotoxicidade para compostos CXCR2 em células 293-CXCR2. Testam-se concentrações de compostos em relação à toxicidade a concentrações elevadas para determinar se estes podem ser utilizados para avaliação adicional em ensaios de ligação e baseados em células. O protocolo é como se segue: 1. Plaqueiam-se células 293-CXCR2 de um dia para o outro numa concentração de 5000 células por poço em meio completo. 2. Preparam-se diluições de composto em meio mínimo a w/BSA a 0,1%. Retira-se o meio completo e adicionam-se as diluições de composto. Incubam-se as placas durante 4, 24 e 48 h. Marcam-se as células com calceína AM 10 μΜ durante 15 minutos para determinar a viabilidade celular. O método de detecção é o mesmo que anteriormente.
Ensaio de ágar mole
Colocam-se 10000 células SKMEL-5/poço numa mistura de ágar a 1,2% e meio completo com várias diluições de composto. A concentração final de ágar é 0,6%. Após 21 dias, as colónias de células viáveis são coradas com uma solução de MTT (1 mg/ml em PBS) . Analisam-se depois as placas para determinar o número e a dimensão das colónias. Determina-se a IC50 comparando a área total vs. concentração de composto. 86 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Os compostos de fórmula (I) ou IA podem ser produzidos por processos conhecidos dos peritos na especialidade nos esquemas e nas preparações e exemplos a seguir.
Um procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula I ou IA e como se segue:
Esquema 1
87 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Esquema 1
Uma amina é condensada (Passo A) com um ácido nitrossalicílico sob condições de acoplamento padrão e a nitrobenzamida resultante é reduzida (Passo B) sob atmosfera de hidrogénio na presença de um catalisador adequado. 0 parceiro restante requerido para a sintese do alvo final é preparado por condensação de uma arilamina com o dietilesquarato disponível comercialmente para dar o produto aminoetoxiesquarato. A condensação subsequente deste intermediário com a aminobenzamida preparada anteriormente proporciona o antagonista de quimoquina desejado (Esquema D ·
Esquema 2
Alternativamente, a aminobenzamida do Esquema 1 é primeiro condensada com dietilesquarato disponível comercialmente para dar um intermediário de monoetoxi alternativo. A condensação deste intermediário com uma amina dá o antagonista quimoquina desejado.
Esquema 3
88 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Esquema 4
Esquema 3
Compostos de benzotriazole de fórmula (I) ou IA são preparados por agitação de nitrofenilenodiaminas com nitrito de sódio em ácido acético a 60°C para proporcionar o intermediário de nitrobenzotriazole (Esquema 3). A redução do grupo nitro na presença de catalisador de paládio e atmosfera de hidrogénio proporciona o composto de amina. A condensação subsequente deste intermediário com o aminoetoxiesquarato preparado anteriormente (Esquema 1) proporciona o antagonista de quimoquina desejado.
Esquema 4 A condensação de nitrofenilenodiaminas com anidridos ou ácidos activados ao refluxo (Esquema 4) proporciona intermediários de benzimidazole que após redução com hidrogénio gasoso e catalisador de paládio e condensação com o aminoetoxiesquarato preparado previamente (Esquema 1) proporciona antagonistas de benzimidazole-quimoquina. 89 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Esquema 5
Esquema 5
Estruturas de indazole de fórmula (I) ou IA podem ser preparadas de acordo com o Esquema 5 por redução de nitroindazole A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1804-1805) para dar aminoindazole B e condensação subsequente com o aminoetoxiesquarato preparado anteriormente (Esquema 1).
Esquema 6
Estruturas de indole de fórmula (I) ou IA podem ser preparadas de acordo com o Esquema 6 por redução de nitroindole A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954) para dar o aminoindole B e condensação subsequente com o aminoetoxiesquarato preparado anteriormente (Esquema 1). A preparação de compostos de fórmula (I) ou (IA) é exemplificada pelos Exemplos Preparativos seguintes. Os 90 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ compostos de acordo com o invento são ilustrados pelos Exemplos seguintes 378.17, 378.18, 1125, 1130 e 1131. Os restantes Exemplos não ilustram os compostos de acordo com o invento. EXEMPLO PREPARATIVO 1
Combinaram-se ácido 3-nitrossalicílico (500 mg, 2,7 mmol), DCC (563 mg) e acetato de etilo (10 mL) e agitou-se durante 10 min. Adicionou-se (R)-(-)-2-pirrolidinametanol (0,27 mL) e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o sólido e lavou-se o filtrado com NaOH 1 N. Acidificou-se a fase aquosa e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica resultante sobre MgSCg anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em placa preparativa (sílica gel, 5% de MeOH/CH2Cl2 saturado com AcON) deu o produto (338 mg, 46%, MH+ = 267) . EXEMPLO PREPARATIVO 2
O OH
Passo A
Combinaram-se ácido 3-nitrossalicílico (9,2 g) , hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (PyBrOP, 23 g) e N,N-di-isopropiletilamina (DIEA, 26 mL) em CH2CI2 anidro (125 mL) e agitou-se a 25°C durante 30 min. Adicionou-se (R) - ( + ) -3-pirrolidinol (8,7 g) em CH2C12 (25 mL) durante 25 91 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ min e agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extraiu-se a mistura com NaOH 1 M (aq) e rejeitou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 1 M (aq), extraiu-se com EtOAc, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto em bruto (7 g) que foi utilizado sem mais purificação.
Passo B
Agitou-se o produto em bruto do Passo A anterior com 10% de Pd/C (0,7 g) em MeOH (100 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado in vacuo, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (sílica gel, 10% de MeOH/CH2Cl2 saturado com NH4OH) para dar o produto (2,5 g, 41%, MH+ = 223) . EXEMPLO PREPARATIVO 2.1
A N-BOC-3-(amino)piperidina (0,5 g) dissolvida em CH2C12 (10 mL) adicionou-se isocianato de benzilo (3 mmol). Após agitação durante 2 h, adicionou-se resina de eliminação ("scavenger") de amina (1,9 mmol) e agitou-se a mistura de um dia para o outro, filtrou-se, lavou-se a resina por inversão de corrente com CH2C12 e metanol, e concentraram-se os extractos orgânicos in vacuo. A agitação do material em bruto em HC1 4 N/dioxano (40 mL) durante 2,5 h antes de se concentrar in vacuo deu o composto do título (41%, MH+ = 369) . EXEMPLO PREPARATIVO 2.2-2.6
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo
Preparativo 2.1 mas utilizando o isocianato (ou cloroformato) indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se as aminas e utilizaram-se sem mais purificação. 92 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Prep. Amina Isocianato Amina 2.2 O h2kt ^^NCO α,ΑΑ Η H 2.3 h2n^nh Η H 2.4 HmO" A /NH ^ N N Η H 2.5 o . 0 -oA, H 2.6 1 1 pk .NH H2NT ^^NCO u —1 JO" ^ N N Η H EXEMPLO PREPARATIVO 2.7
A N-BOC-3-(amino)piperidina (5 mmol) dissolvida em CH2CI2 (30 mL) adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (5 mmol) e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura in vacuo, diluiu-se com CH2CI2 (10 mL) e tratou-se com ácido trifluoroacético (10 mL) . Após agitação durante 2 h, concentrou-se a mistura in vacuo para dar o composto do titulo (43%, MH+ = 233,1). 93 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 2.8
Passo A A uma solução de 2% de DMF/CH2C12, adicionaram-se ácido 3-nitrossalicílico (5 mmol) e N-hidroxissuccinimida (5 mmol) seguidos de DCC (5 mmol). Após agitação durante 2 h, filtrou-se a mistura e concentrou-se in vacuo e utilizou-se o resíduo directamente no Passo B.
Passo B
Suspendeu-se o produto do Passo A anterior em DMF e adicionou-se a este cloridrato de ácido morfolino-2-carboxílico (5 mmol) em CH2C12 (10 mL)/DMF (5 mL) e di-isopropiletilamina (10 mmol). Agitou-se a mistura de um dia para o outro, filtrou-se, basificou-se com NaOH 1 N (50 mL), lavou-se com CH2C12, acidificou-se com HC1 5 N e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto desejado que foi utilizado directamente no Passo C (MH+ = 296) .
Passo C
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2 Passo B, mas utilizando o produto do Passo B anterior, obteve-se o composto do título (23%, MH+ = 267). 94 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 2.9 94 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ n^co2h
Passo A ή ÍVN N-H Passo BM _ co2h
Passo A
Agitaram-se ácido 2-piperazinacarboxílico e 2-cloro-1,3-pirimidina com trietilamina e MeOH. Após agitação de um dia para o outro ao refluxo, filtrou-se a mistura e concentrou-se in vacuo para dar o composto desejado que foi utilizado directamente no Passo B (MH+ = 209).
Passo B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.8, Passo B, excepto utilizando o produto do Exemplo Preparativo 2.9 Passo A anterior, obteve-se o composto desejado (41%, MH+ = 374).
Passo C
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo B, mas utilizando o produto do Passo B anterior, obteve-se o composto desejado (99%, MH+ = 344). 95 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 2.10
Passo A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.8, Passo A, excepto utilizando ácido 3-nitrobenzóico, obteve-se o composto desejado e utilizou-se directamente no Passo B.
Passo B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2.8, Passo B, excepto utilizando os produtos do Exemplo Preparativo 2.9, Passo A, e Exemplo Preparativo 2.10, Passo A, obteve-se o composto desejado (86%).
Passo C
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo B, mas utilizando o produto do Passo B anterior, obteve-se o composto desejado (67%, MH+ = 331). 96 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 2.11 96 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Ο
Passo A
HO
HO
H
Passo B
Passo A
Agitou-se N-benzilpiperidona (2 g, sal de HC1, hidrato) com THF (20 mL) , concentrou-se até à secura, e colocou-se sob vácuo elevado. Diluiu-se o resíduo em THF (20 mL) , e adicionou-se metil-lítio (2,5 eq de 1,6 N em Et20) através de seringa. Após agitação durante 3 h, concentrou-se a mistura in vácuo, diluiu-se com água, extraiu-se com CH2CI2, e secou-se sobre Na2S04. Filtração e concentração in vacuo deram o produto desejado (50%, MH+ = 205).
Passo B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo B, mas utilizando o produto do Passo A anterior, obteve-se o composto do título (95%, MH+ = 116). EXEMPLO PREPARATIVO 2.12
Passo A
O
Passo B
OH
N
Passo C
OH 97 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A A N-benzil-N-metilamina (20 mmol) dissolvida em acetona (50 mL) adicionou-se HC1 concentrado (20 mmol) paraformaldeido (30 mmol) e 2-propanol (2 mL). Após agitação ao refluxo de um dia para o outro, concentrou-se a mistura in vacuo, diluiu-se com água, basificou-se até pH 14 e extraiu-se com éter. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto desejado (98%) que foi utilizado directamente no Passo B.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A anterior (500 mg) em MeOH (20 mL) e a este adicionou-se NaBH4 (50 mg) . Após agitação durante 10 min, concentrou-se a solução in vacuo para dar o composto desejado que foi utilizado directamente no Passo C sem purificação.
Passo C
Diluiu-se o produto do Passo B anterior com MeOH (20 mL) e a este adicionou-se AcOH (0,1 mL) , uma quantidade catalítica de Pd/C (10%) e agitou-se a mistura sob atmosfera de H2 (balão) de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura, adicionou-se HC1 4 N em dioxano (1 mL) e concentrou-se a mistura in vacuo para dar o composto desejado que foi utilizado directamente sem purificação. EXEMPLO PREPARATIVO 2.13
HCI
Passo A
Me02C^.NH2
ho2c q oh
H02C o oh
Passo B
Passo A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo A, excepto utilizando glicinato de 98 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ metilo, obteve-se ο éster desejado. Verteu-se a mistura em 200 mL de NaOH 1 N, depois extraiu-se com diclorometano. Ajustou-se o pH a 1 e adicionou-se NaCl até à saturação. Após várias horas, filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com água fria para dar o produto desejado (42%) .
Passo B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2 Passo B, mas utilizando o produto do Passo A anterior, obteve-se o composto do titulo (95%). EXEMPLO PREPARATIVO 2.14
HCI
Passo A
MeC^C^
H02C o
no2
Passo B
H02C o nh2
Passo A procedimento similar Passo A, excepto metilo, obteve-se o
Seguindo um Preparativo 2.13, metilglicinato de (18%). como no Exemplo utilizando N-produto desejado
Passo B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo B, mas utilizando o produto do Passo A anterior, obteve-se o composto do titulo (95%, MH+ = 225). EXEMPLO PREPARATIVO 2.15 HO. NHj
O
OH
ϋν V HO.
O
OH
99 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Combinaram-se ο intermediário de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 87 (200 mg), DIEA (100 μΐ), ácido 3- aminossalicí lico (120 mg) e EtOH (4 ml) e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro para dar o composto do titulo (90%, MH+ = 367) . EXEMPLO PREPARATIVO 2.16
Combinou-se o N-óxido anterior (2 g) com H2NMe/H20 (15 cm3) e aqueceu-se a 140°C de um dia para o outro. Adicionou-se carbonato de potássio (1,3 g) e concentrou-se a mistura in vacuo. A extracção com EtOH e concentração do filtrado in vacuo deram 1,56 g de amina em bruto (MH+ = 125). EXEMPLO PREPARATIVO 3-10.50
Seguindo os procedimentos apresentados nos Exemplos Preparativos 1-2 mas utilizando o ácido carboxilico, amina e agente de acoplamento [DCC (Ex. Prep. 1) ou PyBrOP (Ex. Prep. 2)] listados na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de amina indicados e utilizaram-se sem mais purificação.
Ex. Prep. Ácido carboxilico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 3 j^N02 Η°2^0η ^N—H \ C^NH2 o 1. PyBrOP 2. 87%, 86% 3. 181 4 jQ^N02 ho^h yK vvÇ^nh2 1 O OH 1. PyBrOP 2. 49% 3. 209 100 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 5 5^no2 ho2c^h nh3 n^rO-NH, O OH 1. PyBrOP 2. 95% 3 . 153 6 j^V-N02 η°2<^οη -nh2 / n H"ny^y^nH2 O OH 1. PyBrOP 2. 83% 3 . 167 7 αΝθ2 H0=C OH O^h O OH 1. PyBrOP 2 . 76% 3. 223 8 "Jir HCV Un'H "XÁ1·»,, O OH 1. PyBrOP 2. 65,53 3. 209 9 h°2c^<h On.h O OH 1. PyBrOP 2. 59,69 3. 207 10 Í^N02 H02C^h Oh HO—a. ✓ <^IY^^NH2 O OH 1. PyBrOP 2. 49,86 3. 237 10.1 ps», «θ’0™ r nh2 O OH 1. PyBrOP 2. 30,88 3. 193 10.2 jQ^No, H°*CÒH V nh2 w. O OH 1. PyBrOP 2. 26,87 3 . 195 101 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.3 H0*C ÒH \^^NH2 '-^yÇX O OH 1. PyBrOP 2. 38 3. 209 10.4 O-», "WÍ, ^1^nh2 O OH 1. PyBrOP 2. 29 3. 209 10.5 Ρ'ΝΟ, ho2c^<h ^vÇ^NH2 O O OH 1. PyBrOP 2. 38 3. 223 10.6 P-o, k°.c1h 2.7 °z Γ^Ί F3C N H J\^N. JL. f3<r n NHj O OH 1. PyBrOP 2. 32,99 3. 367,9 10.7 ,Ο"Ν02 HO*C ÒH cX vQk* -N. OH ^N'-'/10H 1. PyBrOP 2. 35,99 3. 237 10.8 P-KO, wi, ÇX ho-\ OyOnh' HO Xq 0 OH 1. DCC 2. 30,99 3. 269 10.9 P-MOI 2.11 n O^/nh HO O OH 1. PyBrOP 2. 58,95 3. 233,1 10.10 5^no2 ho2c^h 2.12 OH I v^VpX HO 0 OH 1. PyBrOP 2. 42,95 3. 238,9 102 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.13 Ο-», "°.C ÒH 2.4 /x1X)h ^ N N Η H M M 0 OH 1. PyBrOP 2. 51,95 3. 307 10.14 ,Ο"Ν02 HO*C CJH 2.2 oaO Η H Ο-Ν'^Ν'ΟγΟ'ΝΗ, Η Η íl I O OH 1. PyBrOP 2. 55 3 . 347 10.15 CG,, H«íi„ 2.1 Vy H H I O CnrV-γΑ 0 OH 1. PyBrOP 2 . 41 3. 369,1 10.16 HO’C OH 2.3 cxAn-O” Μ M O OH 1. PyBrOP 2. 56 3. 354,9 10.17 HO*C OH 2.5 H O OH 1. PyBrOP 2. 56 3. 308 10.18 H0*C Òh 12.4 -OH 1' k/NH -OH O OH 1. PyBrOP 2. 10,95 3. 252,9 10.19 Q*. H°2C ÒH a"' °Vy^nH2 OH 1. PyBrOP 2. 42,95 3. 249 10.20 H02C ÒH H oyUnH2 /A OH O, LOH 1. PyBrOP 2. 15,95 3. 264,9 103 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.21 Φ-ΚΟ, H0’C ÒH , NHo HO VV^ NH OH HO7 Γ\ 1. PyBrOP 2. 64,95 3. 273 10.22 ^'NOj H0^ ÒH H Ογ^ΧΝΗι Q'"') 0H HO 1. PyBrOP 2. 45,95 3. 273 10.23 Q-», J O, °Y^V^'NHj _-NH OH Y ~r° 1. PyBrOP 2. 44,95 3. 281 10.24 jp-», HO,<r-<H O H OH 6' 1. PyBrOP 2. 41,95 3. 281,1 10.25 CJ^NO, ho2c CTB" °yVv N OH ó" 1. PyBrOP 2. 48,95 3. 257 10.26 ÍP-NC ηο·°οη ^X>nh O OH 1. DCC 2. 15,99 3. 235 104 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.28 j^"N02 Ho2c^<h H °Yi^NH2 N OH Ηθ/^} 1. PyBrOP 2. 52,95 3. 237,1 10.29 Í^~no2 ηο,ο^,η OH 0a o. nh2 H9 _N OH cr 1. PyBrOP 2. 31,95 3. 259,1 10.30 ho2c^áh ho^_^ Ah 1. PyBrOP 2. 54,95 3. 250,9 10.31 "O.C tlH H HO ^ °yÇlnH2 HO^Nn oh 1. PyBrOP 2. 64,95 3. 210,9 10.32 Ο'ΝΟ, H0^ OH nh2 HO ho^n» oh 1. PyBrOP 2. 47,95 3 . 197 10.33 0-no2 ho2c^h °-V^Ç^nh2 OH HO I O 1. PyBrOP 2. 47,95 3. 273 105 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.34 •A* ./—NH 9 HO «sXX* /—N - OH O HO 1. PyBrOP 2. 51,95 3. 237,1 10.35 O"N02 nh2 ÔÇU^ o 1. PyBrOP 2. 60,90 3. 224 10.36 5^~no2 H0Odh X«J, ^ ^NMe2 nh2 ~ NMe2 o 1. PyBrOP 2. 65,99 3. 252 10.37 5Q^no2 h0>c Òh nh2 /L .OH fi 1 O 0 1. PyBrOP 2. 58,99 3. 239 10.38 Q-»o, H0^C OH 0 H nh2 .OH όγΟ o 1. PyBrOP 2. 35,99 3. 221,1 10.39 ^-NO, H°2C^tH H nh2 >-L .OH «ΛΟ o 1. PyBrOP 2. 42,99 3. 235,2 106 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.40 0~NO. »« ÍK O HN"'~''NfOEt u nh2 o 1. DCC 2. 32,99 3. 293,1 10.41 _O~N02 h°2c^h HO. X)nh nh2 Λ^°η íi r\. o 1. PyBrOP 2. 45,99 3. 223,1 10.42 0-no2 ho2c^h HO. 0- πτ^ΝΗζ O OH 1. PyBrOP 2. 55,81 3. 251,1 10.43 ^'no2 H0*CÒH "l NH HO " H0'^^'N'Y^^^V'NH2 O OH 1. PyBrOP 2. 68,66 3. 224,9 10.44 jp-·-®. “WbH OH s HO—-NH OH ho/v-'nyÇ^nh2 O OH 1. PyBrOP 2. 68,66 3. 241,1 10.45 j^NC>2 H0*C OH 12.3 o^\ χ,ΝΗ o^° > o/?'** V o 0H o>0 1. PyBrOP 2. 44,40 3. 295 10.46 Q- NO, H0=C O. HO^O Ov?1^ hoA>° oh 1. DCC 2. 37,81 3. 265 107 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Agente de acoplamento 2. % de rendimento 3. MH+ 10.47 Q-χο, HO2C £,h 2.6 -.ΛΡ" a a ^ X ΊΤ S 0H . 1. PyBrOP 2. 71,95 3. 293,1 10.48 O-», HO’C OH ,Ν^ΝΗζ N„ T N"N N;NrÍjJpLNH! n-n U oh 1. PyBrOP 2. 35,99 3. 220,9 10.49 o~, H^CT^ _^νη2 ' o 0H 1. DCC 2. 16,99 3. 209,0 10.50 O* "°bòH H2N^aOnH 0 T Tf T nh, O II OH 0 1. DCC 2. 18,99 3. 264,0 EXEMPLO PREPARATIVO 10.55
Procedimento alternativo para o Exemplo Preparativo 3
Passo A
O OH O OH
Ao ácido nitrossalicilico (3 g) dissolvido em diclorometano (150 mL) à temperatura ambiente adicionou-se cloreto de oxalilo (4,3 mL) e DMF (0,01 eq.). Após agitação durante um dia, concentrou-se a mistura em vácuo para dar um semi-sólido que foi utilizado directamente no Passo B. 108 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β
Ao material do passo A diluído em diclorometano (50 mL) e arrefecido a 0°C adicionou-se dimetilamina em THF (solução 2 N, 24,6 mL) e trietilamina (4 eq.) . Após agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura in vacuo, diluiu-se com hidróxido de sódio 1 M (30 mL) e após meia hora lavou-se com diclorometano. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 6 M (aq), extraiu-se com diclorometano e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para dar o composto do título (3,2 g, 93%).
Passo C
Agitou-se uma mistura do produto do Passo B anterior (6 g) , 10% de Pd/C (0,6 g) e EtOH (80 mL) num agitador de Parr sob hidrogénio (40 psi) à temperatura ambiente durante 2 dias. A filtração através de celite e concentração in vacuo proporcionou o produto do título (5,1 g, 99%, MH+ = 181). EXEMPLO PREPARATIVO 11
Passo A
Passo B
Passo C
Passo A no Exemplo
Seguindo um procedimento similar como 109 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Preparativo 1 excepto utilizando dimetilamina (2 M em THF, 33 mL) e ácido 5-metilsalicílico (5 g) , preparou-se o produto desejado (6,5 g).
Passo B
Adicionou-se ácido nítrico (0,8 mL) em H2SO4 a uma suspensão arrefecida (-20°C) do produto do Passo A anterior (3 g) em H2SO4 (25 mL) . Tratou-se a mistura com NaOH a 50% (aq) gota a gota, extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto como um sólido em bruto (2,1 g, 44%, MH+ = 225) .
Passo C O produto foi preparado do mesmo modo como descrito no Passo B do Exemplo Preparativo 2 (0,7 g, 99%, MH+ = 195) . EXEMPLO PREPARATIVO 11.1
Passo A
Fez-se reagir a amina anterior com o ácido utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo A, para produzir a amida desejada (54%).
Passo B
Dissolveu-se Na2S204 (1,22 g) em água (4 ml) seguindo-se a adição de NH3/H2O (300 μΐ) . Adicionou-se depois a solução ao produto do Passo A (200 mg) em dioxano (4 ml) e agitou-se durante 30 min. Purificou-se o material em bruto através de cromatografia em coluna "flash" (CH2Cl2/MeOH, 20:1) para dar 100 mg de produto (56%, MH+ = 251). 110 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 11.2
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 11.1, Passos A e B, mas utilizando N-metilmetoxiamina, obteve-se o composto do título (86%, MH+ = 181) . EXEMPLO PREPARATIVO 11.10
Passo A
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 1, mas utilizando N-hidroxissuccinimida e 2% de DMF em CH2CI2, obteve-se a amida desejada (33%, M+ = 297).
Passo B
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo B, preparou-se a amina (99%, MH+ = 267). EXEMPLO PREPARATIVO 11.11-11.18
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplos Preparativos 11.11 mas utilizando o ácido carboxílico, amina e agente de acoplamento DCC indicado, obtiveram-se os produtos de amina indicados e utilizaram-se sem mais purificação. 111 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Ácido carboxílico Amina Produto 1. % de Rendimento 2 . MH+ 11.11 5^-no, ho’c Ph OH OH 0 OH 1. 45,92 2. 310,0 11.12 H02C H ' h /==p^^N9fJ^NH2 HN \ 0 OH 1. 45,95 2. 247,2 11.13 P-NO. «V o„ 9» / N'n^V^NHz O OH OH 1. 85,85 2. 251,1 11.14 O-N02 ho2c^h OH AyNH2 xvP-. 0 OH 1. 99,92 2. 211,1 11.15 5^"νο2 ho2c ^oh 0 -»Vn k/NH "VvÇt 0 OH 1. 48,84 2. 265 11.16 .O^no2 H0>C OH 1 \ ,NH N / wvÇP- ' O OH 1. 78,91 2. 238,1 11.17 p-w. "Ο.εΤ,Η ΗΟγθ^Η 0 HO. Js. .N Αχ íi v*x Tí nh2 0 O OH 1. 67,90 2. 265,1 11.18 ^^no2 H°2C Òh o HOy^/NH O O jfl ho_A.n. 7v\ T Ti T NH, o II OH 0 1. 28,99 2. 267 112 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 12 112 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo D
no2
NH2
Passo F
Passo A
Seguindo um procedimento similar como descrito no Exemplo Preparativo 2 Passo A excepto utilizando dimetilamina em vez de R-( + )-3-pirrolidinol, preparou-se o produto desejado.
Passo B
Combinou-se o produto do Passo A anterior (8 g) com iodo (9,7 g) , sulfato de prata (11,9 g) , EtOH (200 mL) e
água (20 mL) e agitou-se de um dia para o outro. A filtração, concentração do filtrado, redissolução em CH2CI2 e lavagem com HC1 1 M (aq) deram uma solução orgânica que foi seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para proporcionar o produto (7,3 g, 57%, MH+ = 337).
Passo C
Combinou-se o produto do Passo B anterior (3,1 g) com DMF (50 mL) e Mel (0,6 mL). Adicionou-se em porções NaH (60% em óleo mineral, 0,4 g) e agitou-se a mistura de um dia para o outro. A concentração in vacuo proporcionou um resíduo que 113 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ foi diluído com CH2C12, lavou-se com NaOH 1 M (aq) , secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A purificação através de uma coluna de sílica gel (EtOAc/Hex, 1:1) deu o composto desejado (1,3 g, 41%, MH+ = 351).
Passo D
Aqueceram-se o produto do Passo D anterior (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) e DMF (5 mL) a 80 °C durante 48 h, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com EtOAc e NH4OH 2 M. Após agitar bem, secou-se o extracto orgânico sobre MgS04 anidro, filtrou-se, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em placa preparativa (sílica, EtOAc/Hex, 1:1) para dar o composto desejado (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Passo E
Adicionou-se BBr3 (1,3 mL, 1 M em CH2C12) a uma solução de CH2C12 (5 mL) do produto do Passo D anterior (160 mg) e agitou-se durante 30 min. Diluiu-se a mistura com água, extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto desejado (158 mg, MH+ = 236).
Passo F
Agitou-se uma mistura do produto do Passo E anterior (160 mg), óxido de platina (83%, 19 mg) e EtOH (20 mL) sob hidrogénio (25-40 psi) durante 1,5 h. A filtração através de celite e concentração in vacuo proporcionaram o produto (165 mg, MH+ = 206). EXEMPLO PREPARATIVO 12.1
Pacen A M Passo B
O OH O N. O N.
O OH O OH 114 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo A, excepto utilizando 3-(metilaminometil)piridina e ácido 3-nitrossalicílico, preparou-se o composto desejado (41%).
Passo B
Diluiu-se o composto do Passo A anterior (0,3 g) com clorofórmio (15 mL) e agitou-se com mCPBA (0,4 g) durante 2 h. A purificação por cromatografia em coluna (sílica, 10% MeOH/CH2Cl2) deu o N-óxido de piridilo (0,32 g, 100%, MH+ = 303,9) .
Passo C como no Exemplo o produto do Passo (15%, MH+ = 274).
Seguindo um procedimento similar Preparativo 11.1, Passo B, mas utilizando B anterior, obteve-se o composto desejado EXEMPLO PREPARATIVO 12.2
Passo A
HO
NO, O OH
Passo A
no2 O OH
Passo B
NH, O OH
Agitaram-se ácido 3-nitrossalicílico (4 g) em MeOH (100 mL) e H2SO4 concentrado (1 mL) ao refluxo de um dia para o outro, concentrou-se in vacuo, diluiu-se com CH2CI2 e secou-se sobre Na2S04. Purificação por cromatografia em coluna (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) deu o éster de metilo (2,8 g, 65%) . 115 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo B, mas utilizando o produto do Passo A anterior, obteve-se o composto desejado (95%, MH+ = 167,9). EXEMPLO PREPARATIVO 12.3
A ácido morfolino-2-carboxílico (200 mg) em EtOH (40 mL) a 0°C adicionou-se cloreto de acetilo (3 mL) e agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. A concentração in vácuo, diluição com CH2CI2 e lavagem com NaHC03 (aq) deu o composto do titulo (99%, MH+ = 160,1). EXEMPLO PREPARATIVO 12.4
A ácido N-Boc-morfolina-2-carboxilico (2 g) em THF (5 ml) a 0°C adicionou-se uma solução de complexo de borano.THF (1 N, 10,38 ml) e agitou-se a mistura durante 30 min a 0°C, e durante 2 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água (200 ml) à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com CH2CI2, secou-se com Na2S04 e concentrou-se in vácuo para dar 490 mg de produto (26%). Agitou-se depois o produto em HC1 4 N/dioxano para dar o sal de amina. 116 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13 116 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo B
Passo C
Passo D
Passo A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 1 excepto utilizando dimetilamina (2 M em THF, 50 mL) e ácido 4-metilssalicílico (15 g) , preparou-se o composto desejado (6.3 g, 35%).
Passo B
Combinou-se o produto do Passo A anterior (1,5 g) com iodo (2,1 g), NaHC03 (1,1 g) , EtOH (40 mL) e água (10 mL) e agitou-se de um dia para o outro. A filtração, concentração do filtrado, redissolução em CH2CI2 e lavagem com HC1 1 M (aq) deram uma solução orgânica que foi seca sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (sílica gel, 0,5-0,7% de MeOH/CH2CÍ2) deu o produto (0,5 g, 20%, MH+ = 306).
Passo C
Adicionou-se ácido nítrico (3,8 mL) em AcOH (10 mL) ao produto do Passo B anterior (0,8 g) e agitou-se a mistura durante 40 min. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto como um sólido cor-de-laranja (0,8 g, 92%, MH+ = 351). 117 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo D
Agitou-se uma mistura do produto do Passo C anterior (800 mg), 10% de Pd/C (100 mg) e EtOH/MeOH (40 mL) num agitador de Parr sob hidrogénio (45 psi) durante 1,5 h. A filtração através de celite e concentração in vacuo proporcionaram o produto do titulo após purificação por cromatografia em placa preparativa (sílica, 10% de
MeOH/CH2CI2, saturado com NH4OH) para dar o produto (92 mg, 22%, MH+ = 195). EXEMPLO PREPARATIVO 13.1
Passo A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo A, excepto utilizando dimetilamina (2 M em THF, 23 ml) e ácido 5-bromossalicílico (5 g) , preparou-se o composto desejado (4,2 g, 75%, MH+ = 244).
Passo B
Adicionou-se ácido nítrico (10 ml) em AcOH (100 ml) ao produto do Passo A anterior (2 g) e agitou-se a mistura durante 20 min. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgSCu anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto como um sólido amarelo (1,9 g, 80%, MH+ = 289). 118 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo C
Dissolveu-se parcialmente o produto do Passo B anterior (1,9 g) em EtOH (50 ml). Adicionou-se HC1 conc. em EtOH (5 ml em 40 ml), seguido de SnCl2.2H20 (5, 74 g) e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em bruto in vacuo, diluiu-se com CH2CI2 e lavou-se com NaHCCb, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto como um sólido (185 mg, 9%, MH+ = 259). EXEMPLO PREPARATIVO 13.2
Passo A
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo A, excepto utilizando dimetilamina (2 M em THF, 29 ml) e ácido 5-clorossalicílico (5 g), preparou-se o composto desejado (4,5 g, 78%, MH+ = 200).
Passo B
Adicionou-se ácido nitrico (10 ml) em AcOH (100 ml) ao produto do Passo A anterior (2 g) e agitou-se a mistura durante 20 min. Diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgSCg anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto como um sólido (2,2 g, 88%, MH+ = 245). 119 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo C
Dissolveu-se parcialmente o produto do Passo B anterior (2,2 g) em EtOH (50 ml) . Adicionou-se HC1 conc. em EtOH (5 ml em 40 ml), seguido de SnCl2.2H20 (7,01 g) , e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional em bruto in vacuo, diluiu-se com CH2CI2 e neutralizou-se com NaOH. Filtrou-se toda a emulsão através de celite, separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgSC>4 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar um sólido (540 mg, 22%, MH+ = 215). EXEMPLO PREPARATIVO 13.3
Passo A
Combinaram-se ácido 3-nitrossalicílico (10 g) , PyBrOP (20,52 g) e DIEA (28 ml) em CH2CI2 anidro (200 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 min. Adicionou-se dimetilamina (2 M em THF, 55 ml) e deixou-se a mistura reaccional agitar durante o fim-de-semana. Extraiu-se a mistura com NaOH 1 N (aq) e rejeitou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 1 N (aq), extraiu-se com CH2CI2, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Retomou-se o óleo em éter e formou-se um sólido, triturou-se em éter para dar 4,45 g de um sólido (39%, MH+ = 211). 120 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β
Combinaram-se ο produto do Passo A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g) e iodometano (8,84 ml) em acetona e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo. Retomou-se o óleo em CH2C12 e lavou-se com NaOH 1 N, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 3,3 g de um óleo (99%, MH+ = 225) .
Passo C
Agitou-se o produto em bruto do Passo B (3,3 g) com 10% de Pd/C (350 mg) em EtOH (50 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso a 20 psi de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 2,34 g de um sólido (85%, MH+ = 195) .
Passo D
Dissolveu-se o produto do Passo C (469 mg) em AcOH (6 ml). Adicionou-se Br2 1,95 M em AcOH (1,23 ml) gota a gota à mistura reaccional e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se NaOH a 50% à mistura reaccional a 0°C e extraiu-se a mistura com CH2C12, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia em placa preparativa (sílica, 5% de MeOH/CH2Cl2) para dar o produto desejado (298 mg, 23%, MH+ = 273).
Passo E
Adicionou-se BBr3 (2,14 ml, 1 M em CH2C12) a uma solução em CH2C12 (8 ml) do produto do Passo D anterior (290 mg) e agitou-se de um dia para o outro. Formou-se um sólido e filtrou-se, retomou-se em MeOH/CH2Cl2 e purificou-se por cromatografia em placa preparativa (sílica, 5% de MeOH/CH2C12) para dar o produto desejado (137 mg, 49%, MH+ = 259) . 121 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.4
Passo A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.3 Passo D (200 mg) adicionou-se ácido f enilborónico (98 mg), PdCl2(PPh3)2 (51 mg) e Na2C03 (155 mg) em THF/H20 (4 ml/1 ml). Aqueceu-se a solução a 80 °C de um dia para o outro. Adicionou-se EtOAc à mistura reaccional e lavou-se com NaOH 1 N. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia em placa preparativa (5% de MeOH/CH2Cl2) para dar 128 mg de um óleo (65%, MH+ = 271).
Passo B
Seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 13.3 Passo E e utilizando o produto do Passo A anterior, preparou-se o composto desejado (0,1 g, 69%, M+ = 257,1). EXEMPLO PREPARATIVO 13.5-13.7
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 13.4 mas utilizando o ácido borónico do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de amina. 122 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Exemplo Preparativo 13.8
Passo A NC' V*·
Passo B OH
NH,
Passo A
Combinaram-se 2-cianofenol (500 mg), azida de sódio (819 mg) e cloridrato de trietilamina (1,73 g) em tolueno anidro e aqueceu-se a 99 °C de um dia para o outro. Após a 123 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ mistura reaccional ter arrefecido, extraiu-se produto com H2O. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 conc. gota a gota dando um precipitado, que foi filtrado para dar o produto (597 mg, 87%, M+ = 163).
Passo B
Adicionou-se ácido nítrico (0,034 ml) em AcOH (5 ml) ao produto do Passo A anterior (100 mg) em AcOH e deixou-se a mistura agitar durante 1 h. Adicionaram-se CH2CI2 e H2O à mistura reaccional. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. A trituração em éter deu o produto como um sólido (12 mg, 9%, MH+ = 208).
Passo C
Agitou-se o produto do Passo C (56 mg) com 10% de Pd/C (20 mg) em EtOH/MeOH (15 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, e concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 29 mg de um sólido (62%, MH+ = 178). EXEMPLO PREPARATIVO 13.9
O OH A amina foi preparada seguindo o procedimento revelado no pedido de patente WO 01/68570. EXEMPLO PREPARATIVO 13.10 h2n oe
nh2 A amina foi preparada seguindo o procedimento revelado no pedido de patente WO 01/68570. 124 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.11 124 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Passo Ά Ο
Passo
Ph
Passo C
Passo D Ph
cih.h2n
Passo A
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 88.2, Passo A, preparou-se a cetona (6,4 g, 36%).
Passo B A uma solução de cetona (1 g) e 2-R-metilbenzilamina (0,73 ml) em tolueno anidro (20 ml) adicionou-se TiCl4 1 N em tolueno (3 ml) à temperatura ambiente durante 1,5 h. Filtrou-se o precipitado e concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc, 18/1) para dar 800 mg de produto (71%) .
Passo C
Agitaram-se a imina do passo anterior ( 760 mg) e DBU (800 μΐ) sem solvente durante 4 h. Concentrou-se a mistura reaccional em bruto in vacuo e purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc, 8/1) para dar 600 mg de produto (79%).
Passo D
Dissolveu-se a imina do Passo C (560 mg) em éter (8 ml) . Adicionou-se HC1 3 N (5 ml) e deixou-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se a fase de éter e concentrou-se in vacuo para dar 400 mg do produto de cloridrato de amina (93%). 125
ΕΡ 1 818 325/PT EXEMPLO PREPARATIVO 13.12
125 ΕΡ 1 818 325/PTCIH.HoN
CF
CX
O composto do título foi preparado similarmente como no Exemplo Preparativo 13.11, mas utilizando a 2-5-metilbenzilamina em vez de 2-R-metilbenzilamina (69%). EXEMPLO PREPARATIVO 13.13
Passo A À temperatura ambiente, adicionou-se CsF (60 mg) a uma mistura de furfuraldeído (1,3 ml) e TMS-CF3 (2,5 g) e agitou-se à temperatura ambiente (24 h) e levou-se ao refluxo durante outras 12 h. Adicionou-se HC1 3 N (40 ml) e após 4 h, extraiu-se a mistura com éter, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgSCg, e concentrou-se in vacuo para dar o produto (2,6 g, 100%).
Passo B A uma solução de álcool do passo anterior (2,6 g) em CH2CI2 à temperatura ambiente adicionou-se reagente de Dess-Martin (10 g) em porções e 1 gota de água. Após agitação durante 3 h à temperatura ambiente, adicionou-se Na2S2C>3 a 10% (60 ml) e, após agitação de um dia para o outro, removeu-se o sólido por filtração e extraiu-se o filtrado com CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio saturado, secou-se com MgSCU, filtrou-se e concentrou-se in 126 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ vacuo. Adicionou-se éter/hexano (1:2; 30 ml) ao resíduo, filtrou-se e concentrou-se o filtrado in vacuo para dar o produto (2 g, 78%).
Passo C
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 13.11, Passos B, C e D, preparou-se o sal de amina. EXEMPLOS PREPARATIVOS 13.15-13.17
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.13, mas utilizando os aldeídos preparados ou disponíveis comercialmente, obtiveram-se os produtos de amina opticamente puros na Tabela abaixo.
Ex. Prep. Aldeído Amina Produto Rendimento (%) 13.15 34.12 Cl "νΛΌ §f3 cih.h2n/ ^ ^Cl 20% 13.16 Br *nAQ qf3 cih.h2n'''~~~^ y ^Br 31% 13.17 _/\_ o o £ X c,HHiN^CO 66% EXEMPLO PREPARATIVO 13.18
127 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Ο composto do título foi preparado a partir de trifluorofenilcetona de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 13.11, Passos B, C e D (68%). EXEMPLO PREPARATIVO 13.19
Passo C u
Passo A
Dissolveu-se 3-hidroxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metilo (10,0 g, 42,2 mmol) em 250 mL de acetona. Adicionou-se carbonato de potássio (30,0 g, 217,4 mmol) seguido por uma solução de iodometano (14,5 mL, 233,0 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo e continuou-se durante 6 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura, lavou-se o material sólido com acetona (-200 mL) . Concentraram-se o filtrado e a lavagem sob pressão reduzida até se obter um sólido, secou-se adicionalmente sob vácuo elevado, produzindo 13,7 g (100%) de 3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metilo (MH+ = 251,0).
Passo B
Dissolveu-se 3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metilo (13,7 g) , disponível a partir do passo A, em 75 mL de THF, e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M (65 mL, 65,0 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 h. Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de ácido clorídrico 1,0 Má mistura até o pH ser aproximadamente 2. Extraiu-se a mistura ácida com CH2CI2 (100 128
ΕΡ 1 818 325/PT mL χ 2, 50 mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (40 mL) , secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se sob pressão reduzida até se obter um sólido, 10,0 g (100%, em dois passos) de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico (MH+ = 237, 0).
Passo C A uma solução agitada de ácido 3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxílico (6,5 g, 27,4 mmol) em 140 mL de CH2CI2, obtido no passo B, adicionou-se hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (PyBrOP, 12,8 g, 27,5 mmol), uma solução de dimetilamina 2,0 M em THF (34,5 mL, 69,0 mmol), e di-isopropiletilamina (12,0 mL, 68,7 mmol). Após 3 d, Diluiu-se a mistura com 100 mL de CH2CI2, e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1,0 M (30 mL χ 3) e salmoura (30 mL) . Secou-se a solução orgânica com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se até se obter um óleo. Purificou-se este produto de óleo em bruto por cromatografia em coluna "flash", por eluição com CH2Cl2-hexanos (1:1, v/v) . A remoção de solventes proporcionou um sólido, secou-se adicionalmente sob vácuo elevado, produzindo 6,76 g (93%) de N, N' -dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida (MH+ = 265,0, M+2 = 266, 1) .
Passo D
Equipou- -se um balão de fundo redondo de três tubuladuras seco na estufa com um condensador de refluxo, carregou-se sequencialmente com acetato de paládio (95 mg, 0,42 mmo1) , (R) -BINAP (353 mg, 0,57 mmol), carbonato de césio (9,2 g, 28,33 mmol) e N, N'-dimetil-3-metoxi-4-bromo-2-tiofenocarboxamida (3,74 g, 14,2 mmol, do passo C) . Purgou-se a mistura sólida com azoto. Adicionou-se tolueno (95 mL) à mistura sólida seguido por benzofenona-imina (3,6 mL, 21,5 mmol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo e continuou-se durante 10 h. Adicionou-se um segundo lote de acetato de paládio (95 mg, 0,42 mmol) e (B)-BINAP (353 mg, 0,57 mmol) em 5 mL de tolueno. Continuou-se o refluxo durante 14 h. Adicionou-se o terceiro lote de acetato de paládio (30 mg, 0,13 mmol) e (-R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmol), e continuou-se a reacção a 110°C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, diluiu-se com éter (50 mL), filtrou-se através de uma camada de Celite, lavando com éter. 129 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 129 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Concentrou-se até se obter cromatografia MeOH (200:1) proporcionou difenilimina o filtrado e a lavagem sob pressão reduzida um óleo, que foi purificado duas vezes por em coluna "flash" utilizando CH2CI2 e CH2CI2-como eluentes. A remoção de solventes 4,1 g (79%) do produto de amidotiofeno-como um sólido (MH+ = 365,1).
Passo E A uma solução agitada de tiofeno-imina (5,09 g, 13,97 mmol), obtida no passo D, em 140 mL de CH2C12 a -78°C, adicionou-se gota a gota uma solução de tribrometo de boro 1,0 M em CH2CI2. Agitou-se a mistura durante 3 h enquanto se aumentava a temperatura do banho de arrefecimento lentamente de -78°C a -15°C. Adicionaram-se 100 mL de H20, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 min, e depois separaram-se as duas fases. Extraiu-se a fase orgânica (como A) com H20 (30 mL x 2). Combinaram-se fase aquosa e extractos aquosos, lavou-se com CH2CI2 (30 mL) e ajustou-se a pH~8 utilizando uma solução aquosa saturada de NaHCCh. Extraiu-se a solução aquosa neutralizada com CH2CI2 (100 mL x 3), lavaram-se os extractos com salmoura, secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se sob pressão reduzida até se obter um sólido amarelo-claro, 1,49 g de N, N' -dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida (primeira colheita). Combinaram-se a fase orgânica separada anterior A e a lavagem orgânica, agitou-se com 3 0 mL de uma solução aquosa de HC1 1,0 M durante 1 h. Separaram-se as duas fases, lavou-se a fase aquosa com CH2CI2 (30 mL) e ajustou-se a pH~8 utilizando uma solução aquosa saturada de NaHCCb, e combinaram-se a fase orgânica separada e a lavagem orgânica como fase orgânica B. Extraiu-se a solução aquosa neutralizada com CH2CI2 (30 mL χ 4), lavaram-se os extractos com salmoura, secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 0,48 g de um sólido como a segunda colheita do produto do titulo. Lavou-se a fase orgânica B anterior com salmoura, e concentrou-se até se obter um óleo, que foi separado por TLC preparativa (CH2Cl2-MeOH = 50:1) para proporcionar 0,45 g de um sólido como a terceira colheita do produto do titulo. O rendimento total do produto, AT, N' -dimetil-3-hidroxi-4-amino-2-tiofenocarboxamida, é 2,32 g (89%) (MH+ = 187,0). 130 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.20
Passo A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.19 Passo D (1,56 g) em CH2CI2 (55 ml) adicionou-se carbonato de potássio (1,8 g) seguido pela adição gota a gota de bromo (0,45 ml) . Após 5 h de mistura, adicionou-se água (100 ml) à mistura reaccional e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2, que foi depois lavada com salmoura, bicarbonato de sódio saturado e outra vez com salmoura. Secou-se a fase orgânica com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo através de cromatografia em coluna "flash" (CH2CI2) para produzir 1,6 g de produto (83%).
Passo B
Fez-se reagir o produto do passo anterior segundo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19 Passo C para dar a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 13.21
Passo A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.20, Passo A (300 mg), em THF (7 ml) a -78°C, adicionou-se uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexanos, 0,54 ml). Após 1 h, adicionou-se gota a gota iodometano (0,42 ml) . Após 3 h de agitação a -78°C, aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionaram-se cloreto de amónio saturado e água à mistura reaccional e extraiu-se com CH2CI2. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio 131 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ saturado e salmoura, secou-se sobre Na2S04, e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em placa preparativa (CH2CÍ2-MeOH = 70:1 a 50:1) para proporcionar o produto (111 mg, 43%).
Passo B
Fez-se reagir o produto do passo anterior segundo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo E, para dar a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 13.22
Passo A
Ao produto do Exemplo Preparativo 13.19 (400 mg), Passo D, em CH2Cl2-piridina (14 ml) adicionou-se N-cloro-succinimida (220 mg) . Agitou-se a mistura durante 5 h e depois diluiu-se com CH2C12 e lavou-se com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto através de cromatografia em placa preparativa (CH2Cl2-MeOH = 50:1) para dar 180 mg de produto (64%).
Passo B
Fez-se reagir o produto do passo anterior (274 mg) segundo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo E para dar a amina (89 mg, 58%). 132 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.23 132 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A A uma solução agitada de ácido (630 mg) do Exemplo Preparativo 13.19, Passo B, em CH2C12 (25 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (235 μΐ) seguido por uma quantidade catalítica de DMF (10 μΐ). Agitou-se a mistura durante 1 h, e depois adicionou-se carbonato de potássio (1,8 g) seguido por 3-amino-5-metilisoxazole (443 mg). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro e extinguiu-se com água (25 ml) . Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em placa preparativa (CH2C12) para proporcionar o produto (580 mg, 78%, MH+ = 317,319).
Passo B anterior (750 mg) Exemplo Preparativo produto (80%, MH+ =
Fez-se seguindo o 13.3, Passo 331) . reagir o ácido do passo procedimento descrito no B, para produzir 625 mg de
Passo C
Fez-se reagir o produto do passo anterior seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo D, para dar 365 mg de produto (53%).
Passo D
Fez-se reagir o produto do passo anterior seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo E, para dar o produto de amina (MH+ = 254). 133 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.25
Passo A A uma solução de 2-metilfurano (1 g) em éter (30 ml) adicionou-se n-BuLi (5,32 ml) a -78°C. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e depois levou-se ao refluxo a 38°C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional de novo até -78°C, quando o furil-litio foi extinto com trifluorobutiraldeido, e deixou-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cloreto de amónio saturado e extraiu-se com éter. Purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" para produzir produto puro (2 g, 80%) .
Passo B A azida foi preparada utilizando o procedimento do Exemplo Preparativo 75.75, Passo B, e o álcool (1 g) do passo anterior e utilizou-se o produto em bruto no Passo C abaixo.
Passo C A amina foi preparada utilizando o procedimento do Exemplo Preparativo 75.75, Passo C, para produzir 400 mg de um óleo (53%). 134 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.26
Passo A
Condensou-se perfluoroiodeto (3,6 ml) a -78°C. Adicionou-se éter (125 ml) seguido pelo complexo de metil-lítio.brometo de lítio (1,5 M em éter, 18,4 ml). Após 15 min, adicionou-se gota a gota uma solução de 5-metilfuraldeído (2,5 ml) em éter. Aqueceu-se a mistura reaccional até -45°C e deixou-se agitar durante 2 h. Adicionaram-se cloreto de amónio saturado (30 ml) e água (30 ml) e deixou-se agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 5, 86 g de produto (100%).
Passo B
Fez-se reagir o álcool do passo anterior para formar a azida utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 75.75 Passo B.
Passo C
Fez-se reagir a azida do passo anterior para formar a amina racémica utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 75.75 Passo C. 135 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 13.27 Ο
OH Passo
Passp B
O
Passo (
Passo D
Passo Ξ ç2fs h2n
Passo A
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.26, Passo A, preparou-se o álcool (100%).
Passo B A uma solução do álcool (500 mg) do passo A anterior em CH2CI2 (20 ml) adicionou-se N-metil-morfolina mono-hidrato (575 mg) e uma quantidade catalítica de perrutenato de tetrapropilamónio (76 mg). Após 3 h, diluiu-se a mistura com hexano (10 ml) e filtrou-se através de um leito de sílica, lavando com hexano:CH2C12 (200 ml). Concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 350 mg de produto (70,7%).
Passo C
Dissolveu-se a cetona (1,19 g) do passo B em THF (9,5 ml) e arrefeceu-se até 0°C. À solução, adicionou-se uma solução de S-metiloxazoborolidina (1 M em tolueno, 1 ml) seguida por uma solução de borano complexado com dimetilsulfureto (9,5 ml, 2 M em THF). Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 min e continuou-se à temperatura ambiente durante 5 h. Arrefeceu-se de novo a mistura até 0°C e à mistura adicionou-se gota a gota metanol (15 ml). Após 30 min, concentrou-se a mistura in vacuo para dar um resíduo oleoso. 136 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Dissolveu-se ο resíduo em CH2CI2 e lavou-se com HC1 1 N, água e salmoura. Secou-se com Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material em bruto através de cromatografia em coluna "flash" (Hex/CH2Cl2, 1:1) para proporcionar 1,14 g de um óleo (67%).
Passo D
Fez-se reagir o álcool (1,14 g) do passo anterior para formar a azida utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 75.75 Passo B.
Passo E
Agitou-se a azida (1,11 g) do passo anterior com 10% de Pd/C (280 mg) em EtOH (40 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 700 mg de produto (70%) . EXEMPLO PREPARATIVO 13.28
Passo A A uma solução agitada de 1-(2-tienil)-1-propanona (3 g) em anidrido acético (6 ml) a 0°C adicionou-se gota a gota uma solução de ácido nítrico fumante em ácido acético (2 ml em 10 ml) . Após 30 min, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e deixou-se agitar durante 5 h quando um sólido precipitou. Adicionou-se gelo à mistura reaccional e filtrou-se o sólido. Purificou-se o sólido por cromatograf ia em coluna "flash" (Hex/CH2C12, 3:1 e 2:1) para produzir 800 mg de produto desejado (20%). 137
ΕΡ 1 818 325/PT
Passo B
Reduziu-se o composto de nitro-tiofeno anterior (278 mg) utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo B, para dar 54 mg de produto (23%).
Passo C
Combinaram-se a amina anterior (395 mg), TEA (1 ml) e cloreto de metanossulf onilo (0,5 ml) em CH2CI2 (35 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Extinguiu-se a mistura reaccional com bicarbonato de sódio saturado (15 ml) . Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto (854 mg, 100%).
Passo D
Ao produto anterior (854 mg) em THF (25 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF, 2,8 ml) . Agitou-se a mistura de um dia para o outro, depois diluiu-se com CH2CI2 (30 ml) , lavou-se com cloreto de amónio e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto (2,36 g, >100%) .
Passo E
Fez-se reagir a cetona anterior (2,36 g) através do procedimento descrito no Exemplo Preparativo 88.2, Passo B para produzir 547 mg de produto (86,6%).
Passo F
Ao produto do Passo E (310 mg) em dimetoxietano (12 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de LAH (1 M em éter, 3,8 ml) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, adicionou-se S1O2 bem como água (1 ml) gota a gota e deixou-se agitar durante 15 min. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em placa preparativa (MeOH/CH2Cl2, 15:1) para dar o produto de amina (40 mg, 14%). 138 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 14
Passo A
Aqueceram-se 3-nitro-l,2-fenilenodiamina (10 g) , nitrito de sódio (5,4 g) e ácido acético (20 mL) a 60°C de um dia para o outro, depois concentrou-se in vacuo, diluiu-se com água e extraiu-se com EtOAc. O produto precipitou a partir da fase orgânica (5,7 g) como um sólido e utilizou-se directamente no Passo B.
Passo B
Agitou-se o produto do Passo A anterior (2,8 g) com 10% de Pd/C (0,3 g) em MeOH (75 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado in vacuo, para dar o produto (2,2 g, MH+ = 135). EXEMPLO PREPARATIVO 15
Passo C Ί
139 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A
Preparou-se ácido N-metil-4-bromopirazole-3-carboxílico de acordo com métodos conhecidos, ver: Yu. A. M.; Andreeva, Μ. A.; Perevalov, V. P.; Passoanov, V. I.; Dubrovskaya, V. A.; e Seraya, V. I. em Zh. Obs. Khim. (Revista de Química Geral da URSS) 1982, 52, 2592, e referências aí citadas.
Passo B A uma solução de ácido N-metil-4-bromopirazole-3-carboxílico (2,0 g) , disponível a partir do Passo A, em 65 mL de DMF anidra adicionou-se hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (PyBrOP, 4,60 g) , dimetilamina (10 mL, 2,0 M em THF) e di-isopropiletilamina (5,2 mL) a 25°C. Agitou-se a mistura durante 26 h e concentrou-se sob pressão reduzida até se obter um resíduo oleoso. Tratou-se este resíduo com uma solução aquosa de NaOH 1,0 M, e extraiu-se com acetato de etilo (50 mL χ 4) . Combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com salmoura e secou-se com Na2S04 anidro. A remoção de solventes produziu um óleo, que foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa, por eluição com CH2Cl2-MeOH (20:1), para dar 1,09 g do produto de amida (48%, MH+ = 232,0) .
Passo C A uma solução da amida (0,67 g) , obtida a partir do passo B, em 8 mL de ácido sulfúrico concentrado a 0°C adicionou-se nitrato de potássio (1,16 g) em pequenas porções. Removeu-se o banho de arrefecimento e aqueceu-se a mistura a 110°C durante 6 h. Após arrefecimento até 25°C, verteu-se a mistura em 80 mL de H20, e utilizaram-se 20 mL adicionais de H2O como uma lavagem. Extraiu-se a mistura aquosa com CH2CI2 (100 mL χ 4) . Lavaram-se os extractos combinados com salmoura (50 mL), solução aquosa sat. de NaHCCb (50 mL) , salmoura (50 mL) e secou-se com Na2SC>4. A evaporação do solvente deu um óleo, que solidificou em repouso. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna "flash", por eluição com CH2Cl2-MeOH (1:0; 50:1 e 40:1). A remoção de solventes proporcionou 0,521 g (65%) do produto como um sólido (MH+ = 277, 1) . 140 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo D
Dissolveu-se o produto (61 mg) obtido do Passo C em 3 mL de THF. A esta solução a -78°C adicionou-se gota a gota, ao longo da parede interior do balão, uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexano. Após 45 min, adicionou-se uma solução de borato de metilo (0,1 mL) em THF (1,0 mL) . Após 1,5 h, adicionou-se à mistura fria uma solução de ácido acético em THF (0,25 mL, 1:10 v/v) . Continuou-se a agitação durante 10 min, e adicionou-se uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% em peso (0,1 mL) . Adicionou-se uma porção adicional de solução aquosa de peróxido de hidrogénio (0,05 mL) 20 min mais tarde. Removeu-se o banho de arrefecimento, e agitou-se a mistura a 25°C durante 36 h.
Verteu-se a mistura em 30 mL de H2O e extraiu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (30 mL χ 4) . Combinaram-se os extractos, lavou-se com salmoura (10 mL) , solução aquosa de
NaHCCh a 5% (10 mL) e salmoura (10 mL) . Secou-se a fase orgânica com Na2SC>4 e concentrou-se sob pressão reduzida até se obter um residuo, que foi depois purificado por cromatografia de camada fina preparativa por eluição com CH2Cl2-MeOH (20:1) para dar o produto hidroxilado (5 mg, 10%, MH+ = 215,3).
Passo E
Por tratamento do produto hidroxilado do Passo E com H2 sob as condições de 10% de paládio sob carbono em etanol, pode-se obter o composto de hidroxil-amino desejado. 141 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 16 141 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ο OH
Passo A
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 13, Passo C, excepto utilizando o composto conhecido, 4-metil-pirimidin-5-ol, pode-se preparar o produto.
Passo B
Seguindo um procedimento de oxidação similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 15, Passo A, excepto utilizando o composto do passo A anterior, pode-se preparar o produto.
Passo C
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 11, Passo A, excepto utilizando o composto do passo B anterior, pode-se preparar o produto.
Passo D
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 12, Passo F, excepto utilizando o composto do passo C anterior, pode-se preparar o produto. 142
ΕΡ 1 818 325/PT EXEMPLO PREPARATIVO 17
Passo A
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 11, Passo A, excepto utilizando o ácido 4-hidroxinicotinico conhecido, pode-se preparar o produto.
Passo B
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 13, Passo C, excepto utilizando o composto do passo A anterior, pode-se preparar o produto.
Passo C
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 12, Passo F, excepto utilizando o composto do passo C anterior, pode-se preparar o produto. 143 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 18 143 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Passo Α ,Ν
Passo Α ΟΗ
Passo Β Ο κι
νη2 ΟΗ Ο. ,Ν V- νο2 ΟΗ
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 13, Passo C, excepto utilizando o composto do passo A anterior, pode-se preparar o produto.
Passo B
Agitando o composto do passo A anterior, um catalisador de Pt ou Pd adequado e EtOH, sob atmosfera de hidrogénio (1-4 atm), pode-se preparar o produto. EXEMPLO PREPARATIVO 19 V^p
Adicionou-se o produto do Exemplo Preparativo 3 (14,6 g) dissolvido em EtOH absoluto (100 mL), gota a gota durante 4 horas, a uma solução etanólica (100 mL) agitada de dietilesquarato (19 mL, 128 mmol) . Após 5 dias, concentrou-se a mistura reaccional in vácuo, e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (sílica gel, 0-5% MeOH/CH2Cl2) para dar o produto (65%, MH+ = 305, p.f. = 178,6°C). 144 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 19.1 144 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ \ Ν
ΝΗ2
Agitaram-se a amina do Exemplo Preparativo 3 (5 g) e dimetilesguarato (3,95 g) em MeOH de um dia para o outro. Filtrou-se o produto precipitado para dar 6,32 g de sólido (78%, MH+ = 291,1). EXEMPLO PREPARATIVO 20-23.14
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 19 mas utilizando a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os intermediários de ciclobutenodiona.
145 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
146 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
147 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
EXEMPLO PREPARATIVO 23.16-23.24
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 19 mas utilizando a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos intermediários de ciclobutenodiona.
Ex. Prep. Amina do Ex. Prep. Produto Rendimento (%) 23.16 13.11 O 0 F Cy_j f-4~f Etc» ^ N''Nr°v_ ή l>- 91% 23.17 13.12 o P F vfFtF EtO'^—^N'XSr°\_ h IL/- 81% 148 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Amina do Εχ. Prep. Produto Rendimento (%) 23.18 13.17 V EtO^ J>r\L F Vco 47% 23.19 13.27 V EtO'' —i 21% 23.20 13.26 Y/UAF 10% 23.21 13.25 \-f° f H *-4 49% 23.22 13.13 EtO^ —f° ÇF3 h 80% 23.23 13.15 EtO'' ~f° çf3 *V$ H H ’ Cl 63% 23.24 13.16 V EtO^ cf3 TO Br 64% 149 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 24 149 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ο
Passo A A uma solução de aminoácido IV-protegido (1,5 g, 6,9 mmol) em CH2CI2 (25 mL) à temperatura ambiente, adicionaram-se DIPEA (3,6 mL, 20,7 mmol) e PyBrOP (3,4 g, 6,9 mmol) seguidos por MeNH2 (6,9 mL, 13,8 mmol, 2,0 M em CH2CI2) .
Agitou-se a solução resultante durante 18 h à temperatura ambiente (até a análise de TLC considerar gue a reacção estava completa). Lavou-se a mistura resultante sequencialmente com ácido cítrico a 10% (3 x 20 mL) , NaHC03 sat. aq. (3 x 20 mL) e salmoura (3 x 20 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia "flash" por eluição com CH2Cl2/MeOH (40:1) para proporcionar 1,0 g (63% de rendimento) de um sólido.
Passo B A um balão de fundo redondo carregado com a amida N-protegida (1,0 g, 4,35 mmol) (a partir do Passo A) adicionou-se HC1 4 N/dioxano (10 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Diluiu-se a mistura com Et20 (20 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida. Tratou-se o produto em bruto com Et20 (2 χ 20 mL) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 0, 72 g (-100% de rendimento) de produto em bruto como o sal de HC1. Tomou-se este material sem mais purificação ou caracterização. EXEMPLOS PREPARATIVOS 25-33.1
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 24 mas utilizando os aminoácidos N- protegidos e aminas disponíveis comercialmente na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de cloridrato de amina. 150 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Prep . Aminoácido Ex. Amina Produto 1. Rendimento (%) 25 yArV" Ο nh3 CIHHíN^^Y^2 O 1. 70% 26 >^rrVH ο B!”^0 Y H ΟΙΗΗ2Ν'>:ν^Ν'^/1ί55:^ O 1. 71% 27 >cOy>H JO CIHH2N^^NNÇj 1. 66% 28 '/0XaXr«H y' h^O X ,N. Jj CIH.H2N^|f 1. 65% 29 %Λ^γ°Η X cih.h2n'^^nv^!4:^ 0 * 1. 90% 30 ^írVH X IO z Y H f\ CIHH2 ΝΧ'νγΝ'ν^^ 0 = 1. 68% 31 Y^VH -*χ> y η n cihh2 Ν'Λ^Ν'γ''1ίϊ^ 1. 68% 32 γΛΧ/>* "“no γ η n c\hh2n'XYN'^^ ° \ 1. 97% 151
ΕΡ 1 818 325/PT
Prep. Aminoácido Ex. Amina produto 1. Rendimento (%) 33 / H^0 OH N 1. 97% 33.1 χΛΧ~ 0 S H 0ΙΗ.Η2Ν'ΛΥΝ'^^| 1. 20% EXEMPLO PREPARATIVO 33.2
βοοην^Ύ" O
OH
Passo A
BOCHN~Y O NH,
PassoJS ΗζΝ^γ O HCI NH,
Passo A
Suspenderam-se BOC-valina (45 mg) e PS-carbodi-imida (200 mg) em CH2C12 (4 ml) . Após adição da solução de CH2C12-amina (0,138 N, 1 ml), agitou-se a mistura de um dia para o outro. Filtrou-se a solução e lavou-se a resina com mais CH2C12, e concentrou-se o filtrado in vacuo para produzir o produto, que foi utilizado directamente no Passo B.
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo A em HCI 4 N/dioxano (2,5 ml) e agitou-se durante 2 h. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para produzir o cloridrato de amina desejado, que foi utilizado directamente no passo seguinte. EXEMPLOS PREPARATIVOS 33.3-33.47
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 33.2 mas utilizando os aminoácidos N-protegidos disponíveis comercialmente na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de cloridrato de amina. 152 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.3 ο HCI V" Η 0 33.4 ο ΝΛ 7 s /"\ η2ν— HCI 0 33.5 ΧχΥ ο HCI Η^Υγ--0^ 33.6 Ο HCI **VxQ 33.7 ο ΗζΌ HCI ™VO 0 33.8 ο h2n^^J1 HCI ^Vx? 153 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.9 ν. ο ν' Ο «ίΧ) HCI Η,Ν'ΜγΡ 0 * 33.10 Ο Ν HCI y o V 33.11 V ° r ΛΛ'ΝγΟΗ Η Ο θ' η2ν HCI JL»Q 33.12 '^'OCoH Η Ο η2ν^Ο^ HCI O * 33.13 \ / ° V- Ο Ν. Η2νΑΑ HCI ? h f 1) o 33.14 ^ΑΡτ0" ο Ρ h2nV^o HCI v Ò o 154 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.15 \y ° ο Η,Ννο HCI y ο 33.16 ν/ ° ν' ο HCI h!NV^N o 33.17 ν / 0 V/ ο HCI JÇaJ? o 1 33.18 ^ArV™ ο HjN^jO HCI 19 \ / ° SV"^ ^Γτ°" ο h2n^XXc| HCI V" η Γ1 h2n>Yn->Wci O 33.20 ν / ° Nyv^ Χ'°ΛίΓΙνθΗ ο h2n^O II N HCI V" H f"j Η2Ν^Νγ^ ° II N 155 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.21 \/ 9 "ν' ^°'Λ·ίτν°Η ο r? η2ν v^Ac| HCI 7 Η \ X Η2ΝΑχγ'Ν'^^^α ο 33.22 V 0 1 ^0AnStOH Η Ο HCI Ο 33.23 χ 1 V Οτ°Η Ο (Τ"(Χ HCI η2ν\"υ^ °oV 33.24 \J ° »^'s/VOH ο η2ν^ο/ HCI y H2Nyf'N'N^Vo^ ο 33.25 ο Η2Ν^-0 HCI vH n, h2n'<Yn-^Mn'J o 33.26 ^0ΑνΚγΟΗ Η Ο HCI Η2Ν^γ^γθ O 33.27 ο HCI X- 3 Η Γ |T O 156 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.28 \/ ° V" 0 HzN^jO Vh η Η2Ν'^γΝ'^Ν^ HCI ο 33.29 \ / 0 Χ0Λ„α.γ™ ο 'χα HCI V Η Η"Ύχα 33.30 ο rrN°2 η2ν^ΧΧ HCI X- - η Γ Τ Η2Ν-^γΝ 0 1 33.31 Χ0Λκλ^η ο HN^jO HCI γ ι η η2ν^ν->^ ο 33.32 \ / ° Νν^ 0 η2ν^<^) HCI V Η /X Η2Ν'ΛγΝ'-">\Χ Ο 33.33 ^«ÃrSr" ο HCI V/ 33.34 ΧοΛχτ™ ο ργΓι Η2Ν HCI U r Η Τ |1 Η2Ν/γΝ-ΑΧρ 0 157 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.35 ο Η2Ν^ζΧ/ τ Η [ Π ρ h2n^Yn-^^-Vf HCI ο f F 33.36 >^!tVoh Ο HCI "ΎΐΟ 33.37 0 ?Λ HCI '.V Η ?Λ ΗίΝ'^γΝ'^/ Ο 33.38 X 0 ^οανΧτΟη Η Ο Ο η2ν^Χ HCI ρ Κο Η2Ν'ΛνΝγ>^ 0 ' 33.39 y, 0 Ο Η2ΝγΟ HCI V η η Η,Ν^γΝγ^ 0 * 33.40 ^SrSr* Ο HCI W η2ν^νΧ^ 0 ' * 158 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aminoácido Amina Produto 33.41 X 0 ^0AN"SrOH Η Ο HCI X, 33.42 ο Vh fr°" Η2Ν^γΝγ^ HCI o 1 33.43 ο h2n^J0 HCI .,Vr° 0 1 33.44 ο n HO HCI HO 33.45 \! ° AA-rV™ ο HN^/A HCI 0 33.46 ο h2n^^J ΌΗ HCI Λν° ° ΌΗ 33.47 ΑΑ,ΑιΓ™ Ο h2n^^) HCI Ξ H 1 H2nYyY o 159 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Exemplo Preparativo 34
A uma solução de 3-clorobenzaldeído (2,0 g, 14,2 mmol) em THF (5 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota LiN(TMS)2 (17,0 ml, 1,0 M em THF) e agitou-se a solução resultante durante 20 min. Adicionou-se gota a gota EtMgBr (6,0 mL, 3,0 M em Et20) e levou-se a mistura ao refluxo durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, verteu-se em NH4C1 aquoso saturado (50 mL), e depois extraiu-se com CH2C12 (3 x 50 volumes) . Combinaram-se as fases orgânicas e concentrou-se sob pressão reduzida.
Agitou-se o resíduo em bruto com HC1 3 M (25 mL) durante 30 min, e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (3 χ 15 mL) e rejeitaram-se as fases orgânicas. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e tratou-se com peletes de NaOH sólido até se atingir pH = 10. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (3 χ 15 mL) e combinaram-se as fases orgânicas. Lavou-se a fase orgânica com salmoura (1 χ 25 mL) , secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 1,6 g (66% de rendimento) da amina em bruto como um óleo (MH+ = 170). Determinou-se que este material era >90% puro e utilizou-se sem mais purificação. EXEMPLO PREPARATIVO 34.1
Combinaram-se o aldeído (3,5 g) e HC1 conc. (20 ml) e agitou-se de um dia para o outro a 40°C. Verteu-se a mistura reaccional em água fria e extraiu-se com éter, lavou-se com NaHC03 sat. e salmoura, secou-se sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 1, 76 g de produto (55%). 160 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 34.2 ο Η Ο Η Μ, \ι
Fez-se borbulhar cloro em 100 ml de CH2CI2 a 10°C. Carregou-se o aldeído (3,73 ml) com 50 ml de CHCI3 e depois arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se AICI3 em porções, seguido pela solução de cloro e deixou-se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional em 150 ml de gelo e 50 ml de HC1 3 N e agitou-se durante 30 min. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto em bruto através de cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc 40/1) para dar 1,5 g de produto puro. EXEMPLO PREPARATIVO 34.3
Passo A
Fez-se reagir a cetona (3,25 g) seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 88.2, Passo B, para dar a oxima (3,5 g, 99%).
Passo B
Agitou-se o produto do Passo A (1,2 g) com AcOH (3 ml) e Pd/C (10%, 300 mg) em EtOH (40 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o material em bruto em éter e lavou-se com NaOH 2 N, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo para dar o produto (960 mg, 86%). 161 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 34.4
Passo A A uma suspensão de NaH (1,45 g) em DMF (25 ml) sob uma atmosfera de azoto adicionou-se p-bromofenol (5 g) a 0°C. Após agitação durante 20 min, adicionou-se BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a solução e verteu-se em gelo-água (80 ml) e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase de éter com NaOH 1 N e salmoura, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 8,4 g de produto em bruto (100%).
Passo B A uma solução do produto do Passo A (8,4 g) em benzeno (50 ml) adicionou-se ácido polifosfórico (10 g) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e verteu-se em gelo-água (80 ml) e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase de éter com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 4,9 g de produto em bruto (85%).
Passo C A uma solução do produto do Passo B (2 g) em éter (20 ml) a -78°C adicionou-se gota a gota t-BuLi. Após agitação durante 20 min, adicionou-se gota a gota DMF (950 mg) e agitou-se a mistura a -25°C durante 3 h e depois aqueceu-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se cloreto de amónio saturado e extraiu-se a solução com éter. Lavou-se a fase de éter com salmoura, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 980 mg de produto em bruto (67%). 162 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo D A uma solução de aldeído (400 g) em éter (10 ml) adicionou-se LiN(TMS)2 (1 M em THF, 3,3 ml) a 0°C gota a gota. Agitou-se a solução a 0°C durante 30 min e adicionou-se gota a gota EtMgBr (3 M em THF, 1,83 ml) . Levou-se a mistura reaccional ao refluxo de um dia para o outro, arrefeceu-se até 0°C, extinguiu-se com cloreto de amónio saturado e extraiu-se com éter. Agitou-se o éter com HC1 3 N (20 ml) , depois basificou-se a fase aquosa com peletes de NaOH e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase de éter com salmoura, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 220 mg de produto (46%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.5
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 34.4 Passos A a D, mas utilizando m-bromofenol (8 g), formaram-se ambas as aminas e separaram-se por cromatografia em placa preparativa (63-65%, MH+ = 175). EXEMPLO PREPARATIVO 34.6
O \ //
H \ / A uma solução de 3-metil-tiofeno (5 g) em éter (50 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de n-BuLi (1,6 M em hexano, 32 ml). Agitou-se a mistura durante 1,5 h à temperatura ambiente. Adicionou-se depois DMF (5,1 ml) e deixou-se agitar de um dia para o outro. Verteu-se a mistura 163 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ em cloreto de amónio saturado e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase de éter com salmoura, secou-se com Na2SC>4, e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o produto em bruto através de cromatografia em coluna "flash" (EtOAc/Hex 20:1) para proporcionar 5,27 g de um óleo (84%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.7
H
H3CO'
Passo A A uma solução de 4-bromo-2-furaldeído (4 g) e MeOH (75 ml) adicionou-se ortoformato de trimetilo (3,8 ml) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico (195 mg) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3,5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se carbonato de potássio. Filtrou-se a mistura através de um leito de sílica gel. Concentrou-se o filtrado in vacuo, dissolveu-se em CH2CI2 e filtrou-se. Concentrou-se outra vez o filtrado in vacuo para dar 4,03 g de produto (80%).
Passo B A uma solução do produto do Passo A (2,02 g) em THF (80 ml) a -78°C adicionou-se gota a gota uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 4,4 ml) e agitou-se durante 1,5 h. Adicionou-se uma solução de iodometano (1,7 ml) e deixou-se agitar durante 2,5 h a -60°C. Removeu-se o banho de arrefecimento e adicionou-se cloreto de amónio saturado e deixou-se agitar durante 10 min. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo para proporcionar 1,34 g de produto em bruto.
Passo C
Dissolveu-se o produto do Passo B (1,43 g) em acetona (50 ml) e tratou-se com uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico (80 mg). Aqueceu-se a mistura ao refluxo 164 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se carbonato de potássio sólido. Filtrou-se a mistura através de um leito de sílica gel e concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 1,246 g de produto em bruto. EXEMPLO PREPARATIVO 34.8
Passo A A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (2,5 g) em HMPA (20 ml) adicionou-se gota a gota 2-nitropropano (2 ml) . Após 5 min, adicionou-se à mistura uma solução de 5-nitro-2-furoato de metilo (3,2 g) em HMPA (8 ml) e agitou-se durante 16 h. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura aquosa com EtOAc. Lavou-se a fase de EtOAc com água, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc, 6:1) para produzir 3,6 g de produto (90%).
Passo B A uma solução do produto do Passo A (3,6 g) em tolueno (16 ml) adicionou-se hidreto de tributilestanho (5,4 ml) seguido por AIBN (555 mg) . Aqueceu-se a mistura até 85°C durante 3,5 h. Após arrefecimento, separou-se a mistura por cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc, 7:1) para proporcionar 2,06 g de produto (73%).
Passo C A uma solução de produto do passo B (2,05 g) em THF (60 ml) a 0°C adicionou-se uma solução de LAH (1 M em éter, 12,8 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente 165
ΕΡ 1 818 325/PT durante 30 min. Adicionaram-se água e NaOH 1 M até se formar um precipitado, diluiu-se com EtOAc, agitou-se durante 30 min e depois filtrou-se através de um leito de celite. Concentrou-se o filtrado orgânico in vacuo para dar 1,56 g de produto (93%).
Passo D A uma solução de produto do passo C (2,15 g) em CH2CI2 (100 ml) adicionou-se oxidante de Dess-Martin (7,26 g) em CH2CI2 (45 ml) e agitou-se durante 30 min. Diluiu-se a mistura com éter (200 ml). Lavou-se a fase orgânica com NaOH 1 N, água e salmoura, secou-se com MgSCR, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar um óleo e um sólido.
Extraiu-se o material com éter e filtrou-se. Algum sólido cristalizou a partir do filtrado, filtrou-se outra vez e concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 2,19 g de produto. EXEMPLO PREPARATIVO 34.9
Passo Ci. ,
OH nh2
Passo D
Passo A A uma solução de ácido carboxilico (5 g) em CH2CI2 (400 ml) a 0°C adicionou-se N(OCH3) CH3.HC1 (11,5 g), DEC (15,1 g) , HOBt (5,3 g) e NMM (43 ml), e agitou-se durante 14 h. Diluiu-se a mistura com CH2CI2 (100 ml) e lavou-se a fase orgânica com HC1 a 10%, bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secou-se com Na3S04, e concentrou-se in vacuo para proporcionar 5,74 g de produto em bruto (85%).
Passo B A uma solução de iodoetano (0,56 ml) em éter (5 ml) a -78°C adicionou-se gota a gota uma solução de t-BuLi (1,7 M em pentano, 8,3 ml) . Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente durante lhe transferiu-se para um balão de fundo redondo de 100 ml carregado com o produto do Passo A (1 g) em THF (12 ml) a -78°C. Agitou-se a mistura a -78°C durante 166 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 1 h e a 0°C durante 2 h adicionais. Adicionou-se gota a gota HC1 1 M seguido por CH2CI2. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com Na2S04 e concentrou-se in vácuo para proporcionar 620 mg de produto (76%).
Passo C A uma solução do produto do Passo B (620 mg) em THF/MeOH (10:1) a 0°C adicionou-se NaBH4 (250 mg) numa porção. Agitou-se a mistura de um dia para o outro a 0°C, concentrou-se in vacuo e dissolveu-se o material em bruto em CH2CI2 e lavou-se com NaOH 1 N e salmoura, secou-se com Na2S04 e concentrou-se in vacuo para proporcionar 510 mg de produto.
Passo D
Fez-se reagir o material anterior segundo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 75.75, Passos B e C, para produzir 170 mg de produto de amina (28%) . EXEMPLO PREPARATIVO 34.10
CIH.H2N
A amina anterior foi preparada de modo análogo aos procedimentos descritos na Patente W096/22997 pp. 56, mas utilizando etilglicina em vez de benzilglicina no acoplamento de DCC. EXEMPLO PREPARATIVO 34.11
167 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A
Ao composto de nitro (3,14 g) e ciclo-hexilmetanol (1,14 g) em THF (50 ml) adicionou-se PPH3 (4,72 g) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se gota a gota azadicarboxilato de di-isopropilo (3,15 ml) e deixou-se agitar de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc, 30:1) para dar o produto (3,3 g), que foi levado directamente para o passo seguinte.
Passo B
Ao produto do Passo A (3,3 g) em EtOH (50 ml) adicionou-se 10% de Pd/C (1,7 g) sob uma atmosfera de hidrogénio a 55 psi e deixou-se agitar de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se in vacuo para dar 3,2 g de produto. EXEMPLO PREPARATIVO 34.12
HO
O CF3
Passo A -;—► HO' cf3
Passo B
O
CIV
Passo A
Adicionou-se uma solução de ácido (2 g) em éter (20 ml) gota a gota a uma suspensão de LiAlH4 (350 mg) em éter (15 ml) a 0°C. Levou-se a solução ao refluxo durante 3 h e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se KOH a 5% e filtrou-se a mistura reaccional, extraiu-se com éter, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o produto (1,46 g, 79%, MH+ = 166) .
Passo B A uma solução de álcool do passo anterior (1,46 g) em CH2C12 à temperatura ambiente adicionou-se reagente de Dess-Martin (5,6 g) em porções e uma gota de água e deixou-se agitar durante o fim-de-semana à temperatura ambiente. Adicionou-se Na2S203 a 10% e agitou-se durante 20 min, 168 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ extraiu-se com CH2CI2, lavou-se com bicarbonato de sódio saturado, secou-se com Na2S04 e concentrou-se in vacuo para proporcionar 1,1 g de produto (76%). EXEMPLO PREPARATIVO 34.13
0 H
ÇF2H 0 composto anterior foi preparado de acordo com o procedimento descrito na patente EP 0 555 153 AI. EXEMPLO PREPARATIVO 34.14 ,Br
HTV
Ph
Fez-se seguindo o 13.4, Passo reagir o aldeído (500 mg) do passo anterior procedimento descrito no Exemplo Preparativo A, para produzir 372 mg de produto (76%). EXEMPLOS PREPARATIVOS 35-51.20
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 34 mas utilizando os aldeídos disponíveis comercialmente e os reagentes de Grignard listados na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de amina abaixo.
Ex. Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 35 EtMgBr 1. 65% 2. 154 169 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 36 Λ? EtMgBr 1. 75% 2 . 180 37 --¾ EtMgBr 1. 78% 2 . 170 38 Λ5 EtMgBr 1. 34% 2. 204 39 -¾ EtMgBr H!NUi 1. 68% 2 . 150 40 EtMgBr f QCF3 1. 40% 2. 220 41 hXqtf EtMgBr 1. 73% 2 . 154 42 HXç^OCF3 EtMgBr H2n^0-3 1. 52% 2. 220 43 ηΙ0} EtMgBr 1. 55% 2 . 180 170 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 44 EtMgBr 1. 20% 2. 204 45 EtMgBr "''χχ 1. 80% 2. 166 4 6 hVCFí EtMgBr •^x,, 1. 35% 2. 220 47 "*Ό i-PrMgBr >? CM X 1. 20% 2 . 150 48 HXç^OMe EtMgBr JL £>Me HzN 10Γ 1. 77% 2. [M-NH2]+ = 149 49 hXçtf F EtMgBr hO(Y F 1. 77% 2 . 172 50 Λ^τ EtMgBr Ar 1. 78% 2. [M-NH2]+ = 147 171 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2. ΜΗ+ 51 Xc EtLi X Η2Ν/Α'ν/ 1. 10% 2 . 116 51.2 ο ηΧ€>0 EtMgBr -½ 1. 37% 2 . 161 51.3 "\χ>: EtMgBr 1. 63% 2. 216 51.4 η1Ό ΤΌ EtMgBr Λρ ΤΌ 1. 71% 2. 228 51.5 Λχ EtMgBr "Χζ 1. 89% 2. 168 51.6 Vx ό EtMgBr ό 1. 20% 2. 228 51.8 χχ. EtMgBr -Λχ, 1. 36% 2. 222 172 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 51.10 O MgBr 1. 95% 2. 152.1 51.11 o ^ OH EtMgBr 1. 61% 2. 138.1 MH+-H20 51.12 / EtMgBr / 1. 70% 2. 184.1 51.18 "ÂX EtMgBr 1. 42% 2. 147 [M-NH2]+ 51.19 \x EtMgBr 1. 67% 2. 204 51.20 Xx EtMgBr /X. /-¾. .Cl H2N ^]| 1. 33% 2. 188 EXEMPLOS PREPARATIVOS 51.25-51.31
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 34 mas utilizando os aldeídos disponíveis comercialmente e os reagentes de Grignard listados na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de amina. 173 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Reagente de Grignard Amina Rendimento (%) 51.25 0 EtMgBr 20% 51.26 0 ς> MgBr 77% 51.27 (34.2) CI EtMgBr Η2Ν^ΐΛ ^Cl 51% 51.28 (78.1) Ο μΑ^Ο. Τ*Ν J? o Λλ h2^v ;n 56% 51.29 (78.1) ο ηΛ^ν <? MgBr h2n \_n 54% 51.30 (34.12) Λη EtMgBr Ittf F 80% 51.31 -¾ - MgBr „,Íq 10% 174
ΕΡ 1 818 325/PT EXEMPLO PREPARATIVO 52
Passo A
Agitou-se uma mistura de 2-(trifluoroacetil)tiofeno (2 mL, 15,6 mmol) , cloridrato de hidroxilamina (2,2 g, 2 eq) , di-isopropiletilamina (5,5 mL, 2 eq) e MeOH (50 mL) ao refluxo durante 48-72 h, e depois concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo com EtOAc, lavou-se com KH2PO4 a 10% e secou-se sobre Na2S04 (anidro). A filtração e concentração proporcionaram a oxima desejada (2,9 g, 96%) que foi utilizada directamente no Passo B sem mais purificação.
Passo B A uma mistura do produto do Passo A anterior em TFA (20 mL) adicionou-se pó de Zn (3 g, 3 eq) em porções durante 30 min e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se o sólido e reduziu-se a mistura in vacuo. Adicionou-se NaOH aquoso (2 M) e extraiu-se a mistura várias vezes com CH2CI2. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o produto desejado (1,4 g, 50%). EXEMPLOS PREPARATIVOS 53-61
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 52 mas utilizando as cetonas disponíveis comercialmente listadas na Tabela abaixo, obtiveram-se as aminas seguintes. 175 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Exemplo Prep. Cetona Amina 1. Rendimento (%) 2. MH+ 53 -½ Π,νΛ^ 1. 11% 2. 128 54 H2N'<U 1. 33% 2. 142 55 H2n-^ 1. 49% 2. 156 56 1. 5% 2. 154 57 CrV HsN'l> 1. 47% 2. 174 58 HzN 1. 71% 2. 190 59 9, 1. 78% 2. 191 176 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
EXEMPLO PREPARATIVO 62
A uma suspensão arrefecida (0-5°C) de L-a-(2-tienil) glicina (0,5 g) e LiBH4 (2 M em THF, 3,8 mL) em THF anidro (10 mL) adicionou-se lentamente uma solução em THF (5 mL) de iodo (0,8 g) . Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, agitou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se MeOH gota a gota até a libertação de gás cessar e, após 30 min, evaporou-se a mistura. Agitou-se o resíduo oleoso em 20 mL de KOH durante 4 h, diluiu-se com salmoura e extraiu-se com EtOAc.
Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar uma mistura em bruto. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (50% EtOAc/CH2C12, sílica) proporcionou o produto (0,3 g, 63%, MH+ = 144). 177 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 63
177 ΕΡ 1 818 325/ΡΤNC
H2N ô
Secou-se CeCl3.7H20 a 140-150°C durante 22 h. A este sólido adicionou-se THF (80 mL, anidro) e após agitação durante 2 h, arrefeceu-se a suspensão até -78°C e adicionou-se a esta metil-litio durante 30 min. Após agitação durante 30 min adicionais, adicionou-se 2-tiofenocarbonitrilo dissolvido em THF anidro (4,5 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 4,5 h adicionais a -78°C. Adicionou-se NH3 aquoso concentrado (25 mL) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e filtrou-se através de celite. Extraiu-se o filtrado com diclorometano, secou-se sobre Na2SC>4 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar uma mistura em bruto. A purificação por cromatografia em coluna "flash" (5% de MeOH, CH2CI2, sílica) proporcionou o produto desejado (1,2 g, 62%). EXEMPLO PREPARATIVO 64
Passo A A uma solução de (D)-valinol (4,16 g, 40,3 mmol) em CH2CI2 (60 mL) a 0°C adicionou-se MgS04 (20 g) seguido pela adição gota a gota de 3-fluorobenzaldeído (5,0 g, 40,3 mmol) . Agitou-se a solução heterogénea a 0°C durante 2 h e 178 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ deixou-se aquecer até temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro (14 h) . Filtrou-se a mistura e lavou-se o agente de secagem com CH2C12 (2 χ 10 mL) . Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 8,4 g (100%) de um óleo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo B A uma solução da imina (8,4 g, 40,2 mmol) do Passo A em CH2C12 (60 mL) à temperatura ambiente adicionou-se Et2N (6,2 mL, 44,5 mmol) seguido pela adição gota a gota de TMSC1 (5,7 mL, 44,5 mmol) . Agitou-se a mistura durante 6 h à temperatura ambiente após o que se removeu por filtração o precipitado formado e lavou-se com CH2C12 (2 χ 10 mL) . Concentrou-se o filtrado combinado sob pressão reduzida e retomou-se em Et20/hexano (1:1/150 mL) . Removeu-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar 10,1 g (89%) da imina protegida como um óleo. Este material foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo C A uma solução de EtI (4,0 g, 25,6 mmol) em Et20 (40 mL) a -78°C adicionou-se t-BuLi (30,1 mL, 51,2 mmol, 1,7 M em pentano) e agitou-se a mistura durante 10 min. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se 1 h, e arrefeceu-se de novo até -40°C. Adicionou-se gota a gota uma solução da imina (6,0 g, 21,4 mmol) do passo B em Et20 (30 mL) através de um tubo de carga para proporcionar uma mistura cor-de-laranja vivo. Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 h a -40°C, depois adicionou-se HC1 3 M (50 mL) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 mL) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (2 χ 30 mL) e combinaram-se as fases orgânicas e rejeitaram-se. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e tratou-se cuidadosamente com peletes de NaOH sólido até se atingir pH = 12. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 χ 30 mL) e lavaram-se as fases orgânicas com salmoura (1 χ 30 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 4,8 g (94% de rendimento) da amina como um óleo. Este material foi utilizado em bruto no passo seguinte sem mais purificação. 179 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo D A uma solução de amina (4,5 g, 18,8 mmol) do passo C em MeOH (80 mL) à temperatura ambiente adicionou-se MeNH2 (25 mL, 40% em água) seguido por adição de uma solução de H5I06 (14,0 g, 61,4 mmol) em H20 (25 mL) . Agitou-se a mistura heterogénea durante 1,5 h (até a reacção estar completa por TLC) e removeu-se o precipitado por filtração. Diluiu-se o filtrado resultante com água (50 mL) e extraiu-se a mistura com Et20 (4 x 60 mL) . Concentraram-se as fases orgânicas combinadas até um volume de ~30 mL, após o que se adicionou HC1 3 M (75 mL) . Agitou-se a mistura de um dia para o outro (12 h à temperatura ambiente) após o que se concentrou a mistura para remover os voláteis. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 x 40 mL) e rejeitaram-se as fases orgânicas. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e tratou-se cuidadosamente com peletes de NaOH sólido até se atingir pH~12. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 χ 60 mL) e secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSCq) . Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para proporcionar 2,8 g (97% de rendimento) da amina desejada como um óleo [MH+ = 154] . Este composto provou ser >85% puro por RMN-1!! e foi utilizado em bruto no passo de acoplamento subsequente. EXEMPLOS PREPARATIVOS 65-75.10
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 64 mas utilizando os aldeídos disponíveis comercialmente, aminoálcoois e reagentes de organolítio na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de amina opticamente puros na Tabela abaixo.
Ex. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo lítio Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 65 -V -V H2N/ \)H EtLi / H2N^tX 1. 62% 2. 154 66 h\x Ό h2n oh EtLi ΙΌ è' TI 1. 70% 2. 154 180 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 67 u. I H2r/ ^oh 0—Li V H2NXX 1. 54% 2 . 166 68 h2n oh E>-Li h2n^YX UAf 1. 67% 2 . 166 69 s-, h2n oh EtLi w^(yF 1. 67% 2 . 154 70 dh EtLi Η2Ν'Λχ> 1. 42% 2 . 142 71 -¾ i-Λ h2n oh EtLi HzN 1> 1. 36% 2 . 142 72 r~\ h2n oh V HznA0 1. 62% 2 . 148 73 0 H /—\ h2n oh t-BuLi y- h2n^t> 1. 27% 2. 256 74 1 . H£i 'oH t-BuLi y- ΗζνΛ0 1. 15% 2 . 164 181 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 75 /-\ h2n oh ? ti y· -.Aq 1 . 7% 2. 204 75.1 V H2l/ \>H EtLi H2N'\V 1. 65% 2. 123 [M-NH2]+ 75.2 -V h2n oh EtLi 1. 62% 75.3 “V 'oh EtLi 1. 93% 2. 139 [M-NH2]+ 75.4 0 JL> h2n \>H tBuLi H2N"\ 1. 50% 2. 167 [M-NH2]+ 75.5 h2n^ 'oh tBuLi h2n"\ y 1. 48% 2. 167 [M-NH2]+ 75.6 (34.6) y~~\ h2n oh EtLi h2n^\ > 1. 97% 2. 139 [M-NH2]+ 182 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo lítio Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 75.7 (34.6) ° '/—\ h2n oh iPrLi y- 1. 87% 2. 153 [M-NH2]+ 75.8 (34.6) /—V, h2n oh J> V 1. 94% 2. 151 [M-NH2]+ 75.9 (34.8) \ -g í~\ h2n oh EtLi 1. 75% 2. 151 [M-NH2]+ 75.10 (34.8) / \ h2n oh tBuLi γ_ 1. 30% 2. 179 [M-NH2]+ EXEMPLOS PREPARATIVOS 75.11-75.59
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 64 mas utilizando os aldeídos, aminoálcoois e reagentes de organolítio preparados ou disponíveis comercialmente na Tabela abaixo e utilizando a amina em bruto, obtiveram-se os produtos de amina opticamente puros na Tabela abaixo. 183 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.11 Ο 1) η2ν \dh v"Li V H!N^0 52% 75.12 ο η2ν οη 50% 75.13 ο \> Η2γ/ ^3Η iPrLi V H2nA0 57% 75.14 ο "k η2ν οη iPrLi 54% 75.15 η/^ΟΗ iPrLi 58% 75.16 η2ν/ οη v H2nA0 61% 75.17 /—\ η2ν οη EtLi 72% 75.18 Λ>- η2ν/ \οη v-Li V 68% 184 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.19 /-\ η2ν ο η iPrLi 77% 75.20 V ΓΛ η2ν οη t-BuLi 15% 75.21 X Η2Ν ^ΟΗ MeLi 50% 75.22 Οο )-\ η2ν οη EtLi Η2Ν-γ> xo 23% 75.24 0 Η2Ν/ ^ΟΗ EtLi 20% 75.27 hXCO y~\ η2ν οη EtLi z' H^XY0> X#^o 65% 75.28 -¾ 7—\ Η2Ν ΟΗ iPrLi 61% 75.29 Λχ F / \ Η2Ν ΟΗ EtLi XçrF F 90% 185 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.30 h2n VOH iPrLi HjN^C0 62% 75.31 -V h2n oh iPrLi h2n TjT 43% 75.32 “V 0-^ -7 h2n 'oh xrLi o-/ 50% 75.33 -•V h2n \>h ν'" V m2n7qtf 50% 75.34 -V' y~\ h2n oh tBuLi h2nAcy 51% 75.35 -V )~Λ h2n oh MeLi 51% 75.36 ηΛ·> N—^ --7 H2f/ VOH tBuLi ~7_ H2N-^\_o o 57% 75.37 "V H2N \)H tBuLi “"7 60% 186 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.38 Η2Ν ^ΟΗ EtLi / H2ÓE^ 73% 75.39 •V Η2Ν ΟΗ MeLi 48% 75.41 V )—\ Η2Ν ΟΗ ,lí V 52% 75.42 ο Η\Λ Γ~\ Η2Ν ΟΗ EtLi h2n-^Y^ 40% 75.43 ο /-\ Η2Ν ΟΗ tBuLi h2n^=\s 20% 75.44 V V /—\ Η2Ν ΟΗ t-BuLi ^xy 79% 75.45 0 Jsçy 7—V Η2Ν ΟΗ iPrLi ^xy 55% 187 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.46 (75.57) Ο h-^n-Q ιUN Η2Ν ^DH tBuLi γ~ T> 39% 75.47 (75.57) Ο ηΑ^ο. Τ/1 -7 )—\ η2ν οη iPrLi V- HoN^S-'0' 55% 75.48 (75.57) 0 m/VQ Τλ /—\ η2ν οη v-Li 34% 75.49 (34.7) η2ν/ οη EtLi 61% 75.50 Λ*· -7 ΗΖΝ/ \}Η tBuLi ~^n 25% 75.51 (34.2) Λ? CI /—\ η2ν οη iPrLi Cl 33% 188 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.52 (34.2) Λ? Cl Η \dH tBuLi H2N^ Cl 30% 75.53 (34.2) Λ? Cl 'r~\ h2n oh EtLi Cl 39% 75.54 (34.2) -Λ? Cl h2n \dh Ϋ Cl 38% 75.55 \> h2n/ \dh EtLi ^xy 64% 75.56 H2N OH EtLi - x} 46% 75.57 (75.57) Ο ηΛγ> h2n Vdh EtLi H2N-^\^0 X> 62% 75.58 ηΛτ> Ν -Μ \ h2n oh iPrLi V- H2N^0 24% 189
ΕΡ 1 818 325/PT
Ex. Prep. Aldeído Amino- álcool Organo- lítio Produto Rendimento (%) 75.59 (34.1) o ηΛ>, /—V h2n oh EtLi 70% EXEMPLO PREPARATIVO 75.75
Passo A A uma solução de aldeído (2,5 g) em éter (50 ml) a 0°C adicionou-se gota a gota EtMgBr (4,56 ml). Agitou-se a mistura heterogénea durante 2 h a 0°C e depois verteu-se num copo de cloreto de amónio saturado (25 ml), gelo e CH2C12 (30 ml). Depois, agitou-se a mistura bifásica 10 min, separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto (2,41 g, 95%).
Passo B A uma solução de álcool do Passo A anterior (1 g) em tolueno à temperatura ambiente adicionou-se DPPA. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e adicionou-se DBU e deixou-se agitar durante 12 h à temperatura ambiente. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água, HC1 1 N e secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se por cromatografia em placa preparativa (hexano/EtOAc 20/1) para dar o produto (840 mg, 75%). 190 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo C A uma solução de azida (730 mg) do Passo B anterior em THF (7 ml) adicionou-se PPig (1 g) . Agitou-se a solução heterogénea 12 h, após o que se adicionou água (1,5 ml) .
Levou-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Adicionaram-se éter e HC1 1 N ao residuo. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C, basificou-se com peletes de NaOH e extraiu-se com éter. Secou-se a fase de éter sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto (405 mg, 62%).
Passo D A uma solução de azida em THF a -10°C, adicionou-se LiAlH4 em porções. Agitou-se a solução heterogénea à temperatura ambiente durante lhe depois levou-se ao refluxo durante 4 h. Arrefeceu-se a solução até 0°C e adicionaram-se água, NaOH 2 M e éter à mistura reaccional. Filtrou-se a mistura através de um leito de celite. Tratou-se o filtrado com HC1 3 N. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C, basificou-se com peletes de NaOH e extraiu-se com éter. Secou-se a fase de éter sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto. EXEMPLO PREPARATIVO 75.76-75.90
Seguindo um procedimento similar ao descrito no Exemplo Preparativo 75.75, e utilizando o procedimento de redução indicado, obtiveram-se as aminas seguintes.
Ex. Prep. Aldeído Passo de redução Produto % de Rendimento 75.76 D 43% 75.77 ko C h2n 36% 191 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Aldeído Passo de redução Produto % de Rendimento 75.78 H\>CI D H2NI>ci 32% 75.79 C 'pK 42% 75.80 η2ν·^%; D h2n'Y^ 56% 75.81 Ο Ην°χ D 35% 75.82 C H2N^O.Br 13% 75.83 0 Η ci C η2νΛϊ^ο Cl· 42% 75.84 Ο C H2N F F 39% 75.85 C i Cl h2n^Y °v/=K· 26% 192 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Prep. Aldeído Passo de redução Produto % de Rendimento 75.86 o V C / FyF h2n jf°v_y=CF 25% 75.87 Ά C «A 14% 75.88 (34.14) O Ao. H C h2n 49% 75.89 (34.13) C A F h2n^Q^h 34% 75.90 o •Λφ Br C HíN Br 44% EXEMPLO PREPARATIVO 76 η2ν Ο composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 . 193 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 76.1
Passo A A uma solução de amina do Exemplo Preparativo 75.90 (2,22 g) em CH2CI2 (50 ml) a 0°C adicionou-se TEA (3,03 ml) seguido por BOC2O (2,85 g) . Deixou-se a mistura heterogénea agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se ácido cítrico a 10% à mistura reaccional e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e secou-se com Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna "flash" (Hex/EtOAc 10:1) para proporcionar 2,7 g de um óleo (81%).
Passo B
Seguindo o procedimento do Exemplo Preparativo 13.4, Passo A, mas utilizando o produto do Passo A anterior (450 mg) e ácido 3-tiofenoborónico (284 mg), preparou-se o produto (325 mg, 71%).
Passo C
Ao produto do Passo B (325 g) adicionou-se HC1 4 M em dioxano (1,31 ml) e deixou-se agitar durante 1 h. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e retomou-se CH2CI2 e concentrou-se outra vez in vacuo. Repetiu-se este procedimento 5 vezes para proporcionar um semi-sólido (89%). 194 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 76.2-76.3
Seguindo os procedimentos apresentados no Exemplo Preparativo 76.1, mas utilizando os ácidos borónicos disponíveis comercialmente, prepararam-se as aminas indicadas.
EXEMPLO PREPARATIVO 76.10
Passo A
Fez-se reagir o produto do Exemplo Preparativo 75.75, Passo A (2,5 g), através do Exemplo Preparativo 13.11, Passo B, para dar a cetona (1,93 g, 78%).
Passo B A uma solução de cetona do passo A anterior (500 mg) em THF (5 ml) a 0°C, adicionou-se gota a gota S-2-met il-CBS- 195
ΕΡ 1 818 325/PT oxazaborolidina (0,98 ml) seguida por BH3.Me2S (1,48 ml). Agitou-se a mistura a 0°C durante 2 h e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e tratou-se com MeOH (10 ml). Após agitação durante 20 min, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em CH2CI2 e lavou-se com HC1 1 M, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar 650 mg de um óleo (89%).
Passo C
Fez-se reagir o álcool quiral do Passo B anterior através do Exemplo Preparativo 75.75 Passo B para dar a azida.
Passo D
Fez-se reagir a azida do passo C anterior através do Exemplo Preparativo 15.75 Passo C para dar o produto de amina. EXEMPLO PREPARATIVO 76.11
O composto desejado foi preparado como no Exemplo Preparativo 76.10, mas utilizando a R-2-metil-CBS-oxazaborolidina no passo B. EXEMPLO PREPARATIVO 77
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323 . 196 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 78 η2ν Ο composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 181-183 . EXEMPLO PREPARATIVO 78.1
O
0 composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37. EXEMPLO PREPARATIVO 79
h2n 0 composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 181- 183 . EXEMPLO PREPARATIVO 80
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. 197 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 81 197 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ η2ν
Ο composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998-1001, b)
Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176- 2186. EXEMPLO PREPARATIVO 82
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Med. Chem. 1988, 31, 2176- 2186 . EXEMPLO PREPARATIVO 83
A uma solução de ácido carboxílico (1,5 g, 7,89 mmol) em H20/acetona (1:10/12 mL total) a 0°C adicionou-se Et3N (1,43 mL, 10,3 mmol) seguido por adição de cloroformato de etilo (0,83 mL, 8,68 mmol). Agitou-se a mistura resultante 30 min após o que se adicionou gota a gota uma solução de NaN3 (0,77 g, 11,8 mmol) em Η20 (2 mL) . Agitou-se a mistura heterogénea resultante durante lha 0°C, e depois adicionaram-se água fria (5 mL) e Et20 (10 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com Et20 (2 χ 10 mL) . Combinaram-se as fases orgânicas, adicionou-se tolueno (20 mL) e secaram-se as fases orgânicas (MgS04) , e concentrou-se sob pressão reduzida até um volume de 20 mL. Adicionou-se t-BuOH (5 mL) e levou-se a mistura ao refluxo durante 12 h. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e retomou-se o 198 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ resíduo em bruto em HC1 3 M (30 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 12 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e extraiu-se com Et20 (3 x 15 mL) . Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C e adicionaram-se peletes de NaOH sólido até se atingir pH~12. Extraiu-se a fase aquosa com Et20 (3 x 30 mL) e secaram-se as fases orgânicas combinadas (MgSCq) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 0, 78 g (61% de rendimento) de um óleo [MH+ = 162] . Utilizou-se este material sem mais purificação. EXEMPLO PREPARATIVO 84
O análogo de ciclopropilo correspondente foi preparado de acordo com o procedimento resumido no Exemplo Preparativo 83 . EXEMPLO PREPARATIVO 85
O análogo de ciclo-hexilo correspondente foi preparado de acordo com o procedimento resumido no Exemplo Preparativo 83 . EXEMPLO PREPARATIVO 86 ^OMe
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Org. Chem. 1978, 43, 892-898. 199 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 87
Agitou-se uma mistura de (R)-(+)fenilpropanolamina (8,2 g) , 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona (10 g) e EtOH absoluto (75 mL) a 0-25°C durante 12 h. A filtração e concentração do filtrado deram um xarope que foi arrefecido no congelador para dar um sólido. A trituração do sólido com dietiléter deu o produto desejado (10,5 g, 71%, MH+ = 260). EXEMPLO PREPARATIVO 87.1
Combinaram-se (R)-1-fenilpropilamina (4,82 ml) e 3,4-dimetoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona (5,03 g) em MeOH (40 ml) e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" (MeOH/CH2Cl2, 1:40) para produzir 2,75 g de produto (31%, MH+ = 246) . EXEMPLO PREPARATIVO 88
Agitou-se uma mistura de (S)-(+)-3-metil-2-butilamina (3,0 g) , 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona (5 g) e EtOH absoluto (100 mL) a 0-25°C durante 12 h. A filtração e concentração do filtrado deram um xarope que solidificou por diluição com Et20. A trituração do sólido com dietiléter deu o produto desejado como um sólido (4,4 g, 72%, MH+ = 212). 200 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 88.1
Agitou-se uma mistura de amina do Exemplo Preparativo 75.1 (370 mg), 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l,2-diona (0,39 ml) e EtOH absoluto (5 ml) à temperatura ambiente de um dia para o outro. A purificação por cromatografia em placa preparativa (3% de EtOH/CH2Cl2) proporcionou o produto desejado (263 mg, 37%) . EXEMPLO PREPARATIVO 88.2
Passo A
Dissolveu-se 2-metiltiofeno (3 g) em THF e arrefeceu-se até -40°C. Adicionou-se gota a gota N-butil-litio (2,5 M em hexano, 12,24 ml) e deixou-se agitar a -40°C durante 30 min. Adicionou-se CuBr.(CH3)2S (6,29 g) e deixou-se aquecer até -25°C quando se adicionou o anidrido trifluoroacético (4,32 ml) . Agitou-se a mistura reaccional a -15°C durante o fim-de-semana. Extinguiu-se a mistura reaccional com cloreto de amónio saturado e extraiu-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 4,59 g de um óleo (78%) . 201 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β
Combinaram-se ο produto do Passo A (4,58 g) , cloridrato de hidroxilamina (3 g) , acetato de sódio (4,4 g) , EtOH (75 ml) e H2O (7,5 ml) e aqueceu-se a 75°C de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, retomou-se em HC1 1 N, extraiu-se com éter, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 4,58 g do produto (93%, MH+ = 210).
Passo C
Dissolveu-se o produto do Passo B anterior (4,5 g) dissolveu-se em TFA (40 ml) e arrefeceu-se até 0°C.
Adicionou-se em porções pó de Zn (4,2 g) e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, retomou-se em NaOH 1 N, extraiu-se com éter, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 3,43 g do produto (80%).
Passo D
Agitou-se o produto do Passo C (526 mg), 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (0,4 ml) e EtOH absoluto (10 ml) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Purificou-se por cromatografia em placa preparativa (10% de EtOAc/Hex) para dar 178 mg de produto (21%, MH+ = 320). EXEMPLO PREPARATIVO 88.3
Seguindo um procedimento similar como descrito no Exemplo Preparativo 88.2, mas em alternativa utilizando 2-metilfurano, preparou-se o intermediário de ciclobutenodiona anterior. 202 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 88.4 202 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Dissolveram-se a amina do Exemplo Preparativo 75.1 (973 mg) e o dimetoxiesquarato (870 mg) em MeOH (20 ml) e agitou-se durante 3 dias. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" (MeOH/CH2Cl2, 1%) para produzir 325 mg de produto (19%, MH+ = 249,8). EXEMPLO PREPARATIVO 88.5
Dissolveram-se a amina do Exemplo Preparativo 75.9 (323 mg) e o dimetoxiesquarato (426 mg) em MeOH (10 ml) e agitou-se durante o fim-de-semana. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se através de cromatografia em coluna "flash" (MeOH/CH2Cl2, 1:20) para produzir 407 mg de produto (57%, MH+ = 235,8). EXEMPLO PREPARATIVO 89 hci.h2n
V'OH
Passo A
A uma solução de KH (0,45 g, 11,3 mmol) em THF (15 mL) à temperatura ambiente adicionou-se cloridrato de amina (0,85 g, 5,1 mmol) em porções para proporcionar uma mistura reaccional heterogénea. Deixou-se a mistura em repouso de um dia para o outro (12 h) e adicionou-se gota a gota Mel (0,32 mL, 5,1 mmol). Agitou-se a mistura durante 6 h após o que se verteu a mistura cuidadosamente em salmoura fria (125 mL). 203 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Extraiu-se a mistura com Et2<0 (3 χ 25 mL) e combinaram-se as fases orgânicas. Secou-se a fase orgânica (Na2S04) , filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar o produto em bruto como um óleo. Utilizou-se este material em bruto no passo de acoplamento sem mais purificação ou caracterização. EXEMPLO PREPARATIVO 89.1
H2N ^ H2N A uma solução de KH (1,1 g) em THF (20 ml) à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota (R)-2-amino-l-butanol (48 ml) para proporcionar uma mistura heterogénea. Deixou-se a mistura em repouso de um dia para o outro (18 h) e depois adicionou-se gota a gota Mel (1,59 ml). Agitou-se a mistura durante 4 h após o que se adicionou salmoura. Extraiu-se com éter, secou-se com K2CO3, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar 1,75 g de um óleo. EXEMPLO PREPARATIVO 89.2
A uma solução de KH (1,1 g) em THF (20 ml) à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota (S)-2-amino-l-butanol (48 ml) para proporcionar uma mistura heterogénea. Deixou-se a mistura em repouso de um dia para o outro (18 h) e depois adicionou-se gota a gota Mel (1,59 ml). Agitou-se a mistura durante 4 h após o que se adicionou salmoura. Extraiu-se com éter, secou-se com K2CO3, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar 1,75 g de um óleo. 204 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 90 204 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ hci.h2n
H
Passo A
OMe O análogo cis correspondente foi preparado de um modo análogo utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 89. Este material foi também utilizado sem mais purificação. EXEMPLO PREPARATIVO 91
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em J. Org. Chem. 1987, 52, 4437- 4444. EXEMPLO PREPARATIVO 92
O composto desejado foi preparado de acordo com métodos anteriormente descritos em Buli. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16. EXEMPLO PREPARATIVO 93
205 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ A amina desejada foi preparada a partir da cetona correspondente de acordo com métodos padrão anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. EXEMPLO PREPARATIVO 94
A amina desejada foi preparada a partir da cetona correspondente de acordo com métodos padrão anteriormente descritos em a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 e c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186. EXEMPLO PREPARATIVO 95
Passo A
NC
Passo A
Adicionou-se gota a gota litio-hexametildi-sililazida (34 mL, 1 M em THF) a uma solução de isobutironitrilo (2,8 mL) em THF (20 mL) a -78°C. Após 40 min, adicionou-se brometo de ciclopropilmetilo (5 g) e aqueceu-se a mistura e agitou-se a 25°C de um dia para o outro. Após arrefecimento até 0°C, adicionou-se HC1 1 M (aq) e extraiu-se a mistura com dietiléter, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo a 0°C para dar o produto desejado (4,5 g) .
Passo B
Adicionou-se metil-litio (17 mL, 1,4 M em Et20) ao produto do Passo A anterior (1,5 g) em Et20 (anidro) a 0°C. 206 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Agitou-se a mistura a 0-25°C de um dia para o outro, depois diluiu-se com HC1 3 M (aq) , extraiu-se com CH2C12, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se, concentrou-se in vacuo a 0°C e utilizou-se directamente no Passo C.
Passo C
Adicionou-se o produto do Passo B anterior a uma pasta de NaBH4 (1,4 g) em isopropanol (50 mL) a 0°C, depois agitou-se a mistura ao refluxo durante 8 h e à temperatura ambiente durante 48 h. Adicionou-se água e agitou-se a mistura durante 30 min, depois extraiu-se com dietiléter, secou-se sobre Na2S04 anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo com CH2C12 e extraiu-se com HC1 3 M. Rejeitou-se a fase orgânica e basificou-se a fase aquosa com NaOH (aq) e extraiu-se com CH2C12. A secagem sobre Na2S04 anidro, filtração e concentração in vacuo deram o composto desejado (0,5 g). EXEMPLO PREPARATIVO 96
Cl
O
Passo C
nh2
Passo A
Dissolveu-se cloreto de 2-tiofenocarbonilo (2,0 mL, 18,7 mmol) em diclorometano 100 mL. Após adição de di-isopropiletilamina (4,1 mL, 23,4 mmol) e de Boc-piperazina (3,66 g, 19,7 mmol), agitou-se a mistura durante 4 h à temperatura ambiente. Colocou-se a mistura resultante em água (500 mL) e acidificou-se com HC1 3 N até pH~l. A extracção com diclorometano (2 χ 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio resultaram em produto suficientemente puro que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. RMN XH (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H) , 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) . 207 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β
Dissolveu-se ο material em bruto do Passo A em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Após agitação durante 2 h, colocou-se a mistura reaccional em hidróxido de sódio 1 N (400 mL) . A extracção com diclorometano (2 x 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio resultaram em produto suficientemente puro que foi utilizado no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMH 1H (300 MHz, d6-DMSO) 2.81 (dd, 4H) , 3,63 (dd, 4H) , 7,21 (dd, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) .
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto (3,50 g, 17,8 mmol) do Passo B em diclorometano (100 mL) . Após adição de di-isopropiletilamina (18,7 mL, 107 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (3,3 g, 18,0 mmol) e PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser colocada em hidróxido de sódio 1 N (200 mL) . A extracção com diclorometano (2 x 200 mL) removeu todos os subprodutos de PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3 N e subsequentemente extraiu-se com diclorometano (3 χ 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas da extracção ácida sobre sulfato de sódio, concentrou-se e finalmente purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (2,31 g, 34% em 3 passos). RMN 1H (300 MHz, Ó6-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8 H), 7,10-8,20 (m, sinais duplos devidos as isómeros E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
Passo D
Dissolveu-se o composto nitro (2,3 g, 6,4 mmol) do Passo C em metanol (50 mL) e agitou-se com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se exaustivamente com metanol. Finalmente, concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (1,78 g, 84%). RMN ΤΗ (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,90 (m, 8H) , 7,22 (m, 2H) , 7,55 (d, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (s largo, 1H). 208 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 97 208 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Ο
Passo Β Passo C Passo D Ο
Ο
νο2 Ο ΟΗ Ι^,ΝΗ Ο
Ο ΟΗ
Passo Α
Suspendeu-se ácido picolínico (3,0 g, 24,3 mmol) em S0C12 (15 mL) . Após adição de dimetilformamida (5 gotas), agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas. A evaporação do solvente produziu o cloreto de ácido correspondente como o sal de HC1. Sem qualquer purificação adicional, suspendeu-se o sólido em 120 mL de diclorometano. Após adição de di-isopropiletilamina (12,7 mL, 73 mmol) e Boc-piperazina (4,8 g, 25,5 mmol), agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente. Colocou-se a mistura resultante em água (500 mL) e extraiu-se com diclorometano (2 x 100 mL) . A secagem sobre sulfato de sódio resultou em produto suficientemente puro que foi utilizado no Passo B sem qualquer purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s, 9H) , 3,21 (dd, 4H) , 3,61 (dd, 4H) , 7,57 (dd, 1H) , 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo A em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Após agitação durante 2 dias, colocou-se a mistura reaccional em hidróxido de sódio 1 N (400 mL) . A extracção com diclorometano (2 x 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio resultou em produto suficientemente puro que foi utilizado no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H) 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto (1,35 g, 7,06 mmol) do Passo B em diclorometano (50 mL). Após adição de di- 209
ΕΡ 1 818 325/PT isopropiletilamina (3,7 mL, 21,2 iranol) , ácido 3- nitrossalicílico (1,36 g, 7,41 iranol) e PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser colocada em hidróxido de sódio 1 N (300 mL) . A extracção com diclorometano (2 x 100 mL) removeu quaisquer subprodutos de PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3 N. O ajustamento do pH com solução saturada de carbonato de sódio até pH quase neutro precipitou o composto desejado da solução. Subsequentemente, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas da extracção neutra sobre sulfato de sódio, concentrou-se e finalmente purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para produzir o produto desejado (1,35 g, 16% em 3 passos) . RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3,95 (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10,82 (s, 1H) .
Passo D
Dissolveu-se o composto de nitro (1,35 g, 3,79 mmol) do Passo C em metanol (60 mL) e agitou-se com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se exaustivamente com metanol. Finalmente, concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 20/1) para produzir o produto desejado (1,10 g, 89%). RMN ΤΗ (300 MHz, d6-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H). EXEMPLO PREPARATIVO 98
210 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A
Dissolveu-se ácido 1-metil-2-pirrolecarboxílico (2,5 g, 20,0 mmol) em diclorometano (50 mL) . Após adição de PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmol), di-isopropiletilamina (14,0 mL, 73,0 mmol) e Boc-piperazina (5,5 g, 30,0 mmol), agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser colocada em hidróxido de sódio 1 N (200 mL). A extracção com diclorometano (2 χ 100 mL) removeu todos os subprodutos de PyBrOP. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 3 N. O ajustamento do pH com solução saturada de carbonato de sódio até quase pH neutro precipitou o composto desejado. Subsequentemente extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 χ 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas da extracção neutra sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente resultou em produto suficientemente puro que foi utilizado no Passo B sem qualquer purificação adicional. RMN ΧΗ (300 MHz, d6-DMSO) 1,59 (s, 9H) 3,21 (dd, 4H) , 3,61 (dd, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 6,11 (dd, 1H) , 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
Passo B
Dissolveu-se o material em bruto do Passo A em ácido trifluoroacético/diclorometano (75 mL, 4/1). Após agitação durante 3 h, colocou-se a mistura reaccional em hidróxido de sódio 1 N (400 mL) . A extracção com diclorometano (3 χ 100 mL) e secagem sobre sulfato de sódio resultaram em produto suficientemente puro que foi utilizado no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN ‘‘H (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd, 4H) , 3,62 (dd, 4H) , 3,76 (s, 3H) , 6,11 (dd, 1H) , 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto (3,15 g, 16,3 mmol) do Passo B em diclorometano (100 mL). Após adição de di-isopropilet ilamina (8,5 mL, 49,0 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (3,13 g, 17,1 mmol) e PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser colocada em hidróxido de sódio 1 N (400 mL) . A extracção com diclorometano (2 χ 100 mL) removeu todos os produtos de PyBrOP. Acidificou-se depois cuidadosamente a fase aquosa com HC1 3 N até a cor da 211 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ solução mudar de cor-de-laranja para amarelo e o composto desejado precipitar da solução.
Extraiu-se subsequentemente a fase aquosa com diclorometano (3 x 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas da extracção ácida sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para produzir o produto desejado. RMN ΤΗ (300 MHz, de-DMSO) 3,35-3, 85 (m, 8H) , 3,79 (s, 3H) , 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,83 (s, 2H).
Passo D
Suspendeu-se o composto de nitro em bruto do Passo C em metanol (60 mL) e agitou-se com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se exaustivamente com metanol. Concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (2,61 g, 40% para 4 passos). RMN (300 MHz, de-DMSO) 3,45-4, 80 (m, 8H) , 3,79 (s, 3H) , 6,17 (dd, 1H) , 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H). EXEMPLO PREPARATIVO 99 O N. ,Br |^vN'^OC Passo A *
0 1 N
Boc Passo B
r""NH O OH
Passo C
I .Odir NH,
Passo A
Aqueceram-se cloridrato de N-óxido de 2-bromopiridina (1,13 g, 5,37 mmol) e Boc-piperazina (1,50 g, 8,06 mmol) a 80°C em piridina (10 mL) de um dia para o outro. Colocou-se a mistura reaccional em água (300 mL) e depois extraiu-se com diclorometano (2 χ 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e 212 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ finalmente purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (500 mg, 33%). RMN (300 MHz, d-CDCl3) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H) , 3,78 (dd, 4H) , 6,99 (m, 2H) , 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Passo B
Agitou-se o produto purificado (500 mg, 1,79 mmol) durante 30 min com HC1 4 N/dioxano (15 mL) . A evaporação do solvente produziu a amina em bruto (465 mg) como múltiplo sal de HC1 que foi utilizado no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H) , 4,81 (m, 4H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,55 (d, 1H) , 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
Passo C
Suspendeu-se o material em bruto (370 mg, 1,48 mmol) do Passo B em diclorometano (20 mL). Após adição de di-isopropiletilamina (2,6 mL, 14,8 mmol), ácido 3- nitrossalicílico (406 mg, 2,22 mmol) e PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmol), agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser colocada em hidróxido de sódio 1 N (50 mL). A extracção com diclorometano (2 χ 50 mL) removeu todos os produtos de PyBrOP. Acidificou-se depois cuidadosamente a fase aquosa (pH~4-5) com HC1 3 N e extraiu-se com diclorometano (3 χ 50 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas da extracção ácida sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir o produto desejado (330 mg, 65%). LCMS calculada: 344,1, encontrada: (M+l)+ 345,1
Passo D
Dissolveu-se hidrossulfito de sódio (1,05 g) em água (3,0 mL) para produzir uma solução 1,5 N. A adição de dioxano (3,0 mL) foi seguida por injecção de hidróxido amónio conc. (0,60 mL, produz uma concentração 1,0 N) . Após adição do composto de nitro (100 mg, 0,29 mmol), agitou-se a mistura reaccional 0,5 h. Subsequentemente, removeu-se o solvente e suspendeu-se o resíduo em diclorometano/metanol (10/1). A filtração através de celite removeu a maioria dos 213 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ sais. A purificação final por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 5/1) produziu o produto desejado (68 mg, 75%). LCMS calculada: 314,14, encontrada: (M+l)+ 315,1 EXEMPLO PREPARATIVO 100
Br , r"^Ν"ΒΠ Passo A Pass° B + hO —
θ' r^NH &
Passo C
O OH N02 | J Passo D
w un -OVir
O OH o u
Passo A
Dissolveu-se cloridrato de 4-bromopiridina (3,0 g, 15,4 mmol) em água (15 mL) . Após adição de N-benzilpiperazina (14,8 mL, 85,0 mmol) e de 500 mg de sulfato de cobre,
aqueceu-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 140°C. Extraiu-se o produto resultante com éter (5 x 75 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A purificação final por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0,1) produziu o produto desejado (2,16 g, 55%). RMN ΤΗ (300 MHz, d-CDCl3) 2,68 (dd, 4H) , 3,45 (dd, 4H) , 6,76 (d, 2H) , 7,40 (m, 5H) , 8,38 (d, 2H) .
Passo B
Suspendeu-se a benzilamina (2,16 g, 8,54 mmol) do Passo A, formato de amónio (2,71 g, 43,0 mmol) e Pd(C) (10%, 1,0 g) em metanol (50 mL) e levou-se ao refluxo durante 3 h. Removeu-se o paládio por filtração e concentrou-se o filtrado. Utilizou-se o produto suficientemente puro no Passo C sem qualquer purificação adicional. RMN ΤΗ (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (s largo, 1H) , 3,13 (dd, 4H) , 3,41 (dd, 4H) , 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H). 214 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo C
Dissolveu-se o material em bruto (1,15 g, 7,06 mmol) do Passo B em diclorometano (50 mL). Após adição de di-isopropiletilamina (4,7 mL, 42,4 mmol), ácido 3-nitrossalicílico (1,94 g, 10,6 mmol) e PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmol), agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente antes de ser colocada em hidróxido de sódio 1 N (300 mL) . A extracção com diclorometano (2 χ 100 mL) removeu todos os produtos de PyBrOP. Acidificou-se cuidadosamente a fase aquosa até pH~5-6 com HC1 3 N e extraiu-se com diclorometano (3 χ 100 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas da extracção neutra sobre sulfato de sódio, concentrou-se e finalmente purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0,1) para produzir o produto desejado (850 mg, 37% para 2 passos).
Passo D
Dissolveu-se o composto de nitro (850 mg, 2,59 mmol) do Passo C em metanol (40 mL) e agitou-se com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se exaustivamente com metanol. Finalmente, concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol/NH4OH = 10/1/0,1) para produzir o produto desejado (650 g, 84%). RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO) 3,40-3, 75 (m largo, 8H) , 6,49 (dd, 1H) , 6,76 (m, 2H) , 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 101 co2ch2ch3 co2ch2ch3 18η'ό-Β„ p— "Ò*
Br
Passo 1
Combinaram-se N,N'-dibenziletano-1,2-diamina (20 mL, 0,0813 mol), trietilamina (22,66 mL, 0,1626 mol) e benzeno (100 mL) num balão de fundo redondo. Adicionou-se gota a gota uma solução de éster de etilo de ácido 2,3-dibromo- 215 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ propiónico (11,82 mL, 0,0813 mol) em benzeno (50 mL). Levou-se a solução ao refluxo de um dia para o outro e monitorizou-se por TLC (20% de acetato de etilo/hexano). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, depois filtrou-se e lavou-se com benzeno. Concentrou-se o filtrado e depois purificou-se por cromatografia em coluna (15% de acetato de etilo/hexano). Isolou-se o produto como um óleo (25,42 g, 0,0752 mol, 92%). MS: calculada: 338,20, encontrada: 339,2 RMN XH (300 MHz, CDC13) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H) , 7,27 (m, 10H) .
Passo 2
Num vaso agitador de Parr, combinaram-se o éster (25,43 g, 0,075 mol) e metanol (125 mL). Purgou-se o vaso com árgon e adicionou-se catalisador de paládio (5% sobre carbono, 2,5 g) . Agitou-se o sistema sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. A TLC (20% de acetato de etilo/hexano) indicou que a reacção estava completa. Filtrou-se a mistura reaccional através de um leito de celite e lavou-se com metanol. Concentrou-se o filtrado e isolou-se o produto como um sólido (11,7 g, 0,074 mol, 98%). MS: calculada: 158,11, encontrada: 159,2 RMN ΤΗ (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H) , 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 102 co2ch2ch3
HN
NH
C02CH2CH3^ \ HN \, O
Combinaram-se éster de etilo de ácido piperazina-2-carboxílico (3,11 g, 0,0197 mol), di-isopropiletilamina (5,15 mL, 0,0296 mol) e diclorometano (200 mL) num balão de fundo redondo. Enquanto se agitava à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de N,N-dimetilcarbamoilo (1,81 mL, 0,0197 mol) em diclorometano (20 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora. Após este período, concentrou-se a mistura reaccional e utilizou-se no passo seguinte sem mais purificação. (99% de 216 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ rendimento). MS: calculada: 229,14, encontrada: 230,1 RMN k (300 MHz, CDC13) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H). EXEMPLO PREPARATIVO 103-104
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 102, prepararam-se os produtos listados na Tabela abaixo utilizando o cloreto disponível comercialmente que se mostra e o éster de etilo de ácido piperazina-2-carboxílico do Exemplo Preparativo 101.
Exemplo Cloreto Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 103 O ll ks~~ci O k-N/''íA°a O \^/NH 1. 99% 2. 237,1 104 0 \ \—ci 0 O 0 0~Vn/V'oe· 0 i_/NH 1. 62% 2. 253,1 EXEMPLO PREPARATIVO 105
Passo 1 Passo 2 Passo 3 HO Λ k \ 'N \. ryl-
co2ch2ch3 HN i.. ,b. o
Passo 1
Combinaram-se ácido 3-nitrossalicílico (3,61 g, 0,0197 g) , DCC (2,03 g, 0, 0099 mol) e acetato de etilo (130 mL) num balão de fundo redondo e agitou-se durante 15 min.
Adicionou-se éster de etilo de ácido 4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico (4,51 g, 0,0197 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 72 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e depois dissolveu-se em diclorometano. Lavou-se a fase orgânica uma vez com hidróxido de sódio 0,1 N. 217 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Extraiu-se a fase aquosa uma vez com diclorometano. Acidificou-se a fase aquosa e lavou-se três vezes com acetato de etilo. Concentrou-se a fase aquosa e purificou-se por cromatografia em coluna (5% de metanol/DCM). MS: calculada: 394,15, encontrada: 395,0 RMN 1R (300 MHz, CDC13) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H) , 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (s largo, 1H).
Passo 2
Combinaram-se éster de etilo de ácido 4-dimetilcarbamoil-1-(2-hidroxi-3-nitro-benzoil)-piperazina-2-carboxilico (0,80 g, 0,002 mol) e metanol (50 mL) num balão de fundo redondo. Purgou-se o sistema com árgon. Adicionou-se à solução 5% de paládio sobre carbono (-100 mg) . Purgou-se o balão com hidrogénio e agitou-se de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de um leito de celite e lavou-se com metanol. Concentrou-se o material e depois purificou-se por cromatografia em coluna (6% de metanol/DCM). Produto isolado (0,74 g, 0,002 mol, 100%). MS: calculada: 364,17, encontrada: 365,1 RMN ΤΗ (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H) , 2,85 (m, 8H) , 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H)
Passo 3
Suspendeu-se éster de etilo de ácido 1-(3-amino-2-hidroxi-benzoil)-4-dimetilcarbamoil-piperazina-2-carboxílico (0,74 g, 0, 002 mol) numa solução de dioxano (10 mL) e água (10 mL) . Adicionou-se hidróxido de litio (0,26 g, 0,0061 mol) e agitou-se a mistura durante duas horas. Acidificou-se a solução até pH=6 com HC1 3 N e depois extraiu-se com butanol. Combinaram-se os extractos, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. MS: calculada: 336,14, encontrada: 337,1 RMN (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m, 7H) , 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H). EXEMPLO PREPARATIVO 106-107
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 105, prepararam-se os produtos listados na Tabela abaixo utilizando a amina do Exemplo Preparativo indicado e ácido 3-nitrossalicílico. 218 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Exemplo Anilina Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 3. Nota 106 103 0 c\°2H 1. 91% 2. Não observado 3. Usou-se níquel de Raney no Passo 2 107 104 Λ co2h h° 1. 24% 2. 360,0 3. Para 0 Passo 1 usou-se PyBrOP/DIEA em DCM EXEMPLO PREPARATIVO 108
HO
N02 O +
NOz
Passo A
Dissolveu-se ácido 3-nitrossalicílico (1,0 g, 5,5 mmol) em acetato de etilo (20 mL). Adicionou-se 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (0,568 g, 2,8 mmol) e agitou-se a mistura durante aproximadamente 10 minutos e arrefeceu-se até 0°C. Durante este período formou-se um precipitado. Adicionou-se azetidina (0,39 mL, 5,8 mmol) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Após este período arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e filtrou-se. Lavou-se o sólido recolhido com acetato de etilo gelado. Concentrou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna (80% de EtOAc/Hex) para dar o produto (476 mg, 39,0%). RMN ΤΗ (300 MHz, CDC13) 82,40 (m, 2H) , 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm. 219 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β 219 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ ο
νο2 ο
Cn
νη2 ο
Dissolveu-se ο composto de nitro (0,48 g, 2,1 mmol) do Exemplo Preparativo 32 Passo A em metanol (25 ml) e agitou-se com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado in vacuo para dar o produto (344 mg, 90%). RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 2,52(m, 2H), 4,57 (s largo, 4H) , 6,75 (m, 1H) , 6,90 (m, 2H) , 12,71 (s largo, 1H) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 109
O
Essencialmente do mesmo modo como descrito no Exemplo Preparativo 108 anterior, obteve-se o produto de morfolino-amina. EXEMPLO PREPARATIVO 110 o
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,057 mol) em diclorometano (100 mL). À solução à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota cloreto de N, N'-dimetilcarbamoilo (1,0 mL, 0,011 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora. Após este período adicionou-se hidróxido de potássio 1 N (200 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração proporcionaram o produto, sem mais purificação, como um óleo (1,16 g, 13%). 220 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ RMN (CDC13, 300 ΜΗζ) 1,95 (s, 1Η), 2,83 (s, 6Η), 2,86 (m, 4Η), 3,20 (m, 4Η). MS: calculada: 157,12, encontrada: 158,1. EXEMPLO PREPARATIVO 111
O
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,057 mol) em HC1 1 N (100 mL) . À solução à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de fenilsulfonilo (1,45 mL, 0,011 mol) em acetonitrilo (25 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Após este período extraiu-se a mistura reaccional duas vezes com acetato de etilo. A solução foi depois tornada básica com hidróxido de potássio 1 N e extraiu-se três vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções de diclorometano e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração proporcionaram o produto, sem mais purificação, como um sólido (1,22 g, 9,4%) . RMN (CDCls, 300 MHz) 2,94 (m, 8H) , 7,56 (m, 3H) , 7,76 (m, 2H) . MS: calculada: 226,08, encontrada: 227,1. EXEMPLO PREPARATIVO 112
O
Gks/ IHN'' /
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,057 mol) em diclorometano (100 mL) . À solução à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (0,85 mL, 0,011 mol) . Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Após este período adicionou-se hidróxido de potássio 1 N (200 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa três vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração proporcionaram o produto, sem mais purificação, como um sólido (1,07 g, 11%). 221 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ RMN (CDC13, 300 ΜΗζ) 1,75 (s, 1Η) , 2,78 (s, 3Η) , 2,97 (m, 4Η), 3,20 (m, 4Η). MS: calculada: 164,06, encontrada: 165,1. EXEMPLO PREPARATIVO 113
B0Ch(3H A OCN'
B. TFA
Passo A
Dissolveu-se Boc-piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) em diclorometano (100 mL). À solução à temperatura ambiente, adicionou-se isocianato de propilo (1,51 mL, 0,0161 mol). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro. Após este período diluiu-se a mistura reaccional com hidróxido de potássio 1 N (200 mL) e extraiu-se seis vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração proporcionaram o produto como um sólido.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A anterior numa solução de 30% de ácido trifluoroacético/diclorometano e agitou-se de um dia para o outro. Após este período adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio 1 N (200 mL) à mistura reaccional. Extraiu-se a fase aquosa um total de seis vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração proporcionaram o produto (1,37 g, 50%). RMN ΤΗ (CDC13, 300 MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H) , 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H) , 3,37 (m, 4H) , 4,61 (s largo, 1H). MS: calculada: 171,14, encontrada: 172,0. EXEMPLO PREPARATIVO 114 hOh +
O O Ti
222 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Dissolveu-se piperazina (4,9 g, 0,0569 mol) em HC1 1 N (70 mL). À solução à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de cloroformato de fenilo (1,43 mL, 0,0114 mol) em acetonitrilo (25 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos. Após este período extraiu-se a mistura reaccional duas vezes com acetato de etilo. A solução foi depois tornada básica com hidróxido de potássio 1 N e extraiu-se três vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções de diclorometano e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração proporcionaram o produto, sem mais purificação, como um sólido (2,12 g, 18%). RMN 2H (CDC13, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H). MS: calculada: 206,24, encontrada: 207,1. EXEMPLO PREPARATIVO 115-117
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 112, prepararam-se os produtos listados na Tabela abaixo utilizando o cloroformato disponível comercialmente que se mostra e piperazina.
Exemplo Cloroformato Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 115 O )=° O \ 0 HN^J 1. 54% 2. 144,9 116 o O HN^ 1. 17% 2. 173,0 117 -d O °K o ° / (^N^cA HN^J. 1. 69% 2. 173,0 223
ΕΡ 1 818 325/PT EXEMPLO PREPARATIVO 118
223 ΕΡ 1 818 325/PT O
1. Passo A Λ
2. Passo B HN>—s
Passo A
Dissolveu-se Boc-piperazina (3,01 g, 0,0161 mol) em diclorometano (100 mL) em conjunto com di-isopropiletilamina (5,61 mL, 0,0322 mol). À solução à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota cloreto de benzoilo (1,87 mL, 0,0161 mol). Agitou-se a mistura reaccional várias horas. Após este período concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o produto por cromatografia em coluna (10% de MeOH/DCM). Isolou-se o produto protegido com Boc como um sólido (5,21 g). RMN 2H (CDC13, 300 MHz) 1,47 (s, 9H) , 3,45 (m, 8H) , 7,41 (m, 5H) , MS: calculada: 290,16, encontrada: 290,8.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A anterior numa solução de 50% de ácido trifluoroacético/diclorometano e agitou-se de um dia para o outro. Após este período diluiu-se a mistura reaccional com hidróxido de potássio 1 N (200 mL) e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se depois a fase aquosa seis vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração proporcionaram o produto (2,93 g). RMN (CDC13, 300 MHz) 1,92 (s, 1H) , 2,87 (m, 4H) , 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H). MS: calculada: 190,11, encontrada: 191,1. EXEMPLO PREPARATIVO 119 O.
224 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A
Dissolveu-se Boc-piperazina (3,0 g, 0,0161 mol) em diclorometano (100 mL) em conjunto com di-isopropiletilamina (3,1 mL, 0,0177 mol). À solução à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota cloreto de N,N'-dimetilsulfamoilo (1,73 mL, 0,0161 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante várias horas. Após este período diluiu-se a mistura reaccional com água (100 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa seis vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e concentração proporcionaram o produto, sem mais purificação, como um sólido (4,53 g) . RMN 2H (CDC13, 300 MHz) 1,47 (s, 9H) , 2,84 (s, 6H) , 3,21 (m, 4H) , 3,48 (m, 4H) . MS: calculada: 293,14, encontrada: 194,1 (M-Boc)+.
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A anterior em solução de 30% de ácido trifluoroacético/diclorometano e agitou-se de um dia para o outro. Após este período diluiu-se a mistura reaccional com água e utilizou-se hidróxido de potássio 1 N para tornar a fase aquosa ligeiramente básica. Extraiu-se a fase aquosa um total de sete vezes com diclorometano. Combinaram-se as fracções orgânicas e secou- se sobre sulfato de sódio. A filtração e concentração proporcionaram o produto (2,96 g). RMN λΕ (CDCls, 300 MHz) 2,03 (s, 1H) , 2,83 (s, 6H) , 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H). MS: calculada: 193,09, encontrada: 194,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 120 Passo A
Essencialmente do mesmo modo como descrito no Exemplo Preparativo 105, Passo 1, utilizando ácido 3-nitrobenzóico em vez de ácido 3-nitrossalicílico, preparou-se o produto de éster de metilo. 225 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β 225 ΕΡ 1 818 325/ΡΤΟ. ο. °2Ν ο2ν Ο Υ
Dissolveu-se ο éster de metilo (1,79 g, 6,1 inmol) do
Passo A anterior em dioxano/água (20 mL/15 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se hidróxido de litio (0,258 g, 6,2 mmol) à solução. Após algumas horas adicionou-se mais hidróxido de litio (0,128 g, 3,0 mmol) e agitou-se a mistura reaccional outra hora. Após este período concentrou-se a mistura reaccional e depois retomou-se em água. Extraiu-se a solução duas vezes com éter. Acidificou-se depois a fase aquosa e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secaram-se então as fracções orgânicas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Isolou-se o produto por cromatografia em coluna (95% de EtOAc/Hex, 0,05% de HOAc) para dar o produto (1,66 g, 98%) RMN ΤΗ (300 MHz, CDC13) 1,49 (m, 2H) , 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H) , 2,44 (m, 1H) 3,32 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 5,57 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 8,32 (m, 2H) , 10,04 (s largo, 1H) ppm.
Passo C
Qx ,OH
-OH
Dissolveu-se o composto de nitro num excesso de metanol (20 mL) e cobriu-se por um manto de árgon. Adicionou-se 5% de paládio sobre carbono (catalítico) e ligou-se um balão de hidrogénio ao vaso. Purgou-se a atmosfera do sistema sob vácuo e substituiu-se por hidrogénio. Repetiu-se este passo um total de três vezes. Agitou-se depois a mistura reaccional sob hidrogénio de um dia para o outro. Após este período removeu-se o balão e filtrou-se a solução através de celite seguindo-se por várias lavagens com metanol. Concentrou-se o filtrado e secou-se na linha de vácuo para proporcionar o produto de anilina desejado (1,33 g, 90%). RMN ΧΗ (300 MHz, CDC13) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H) 3,18 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H) , 5,39 (m, 1H) , 6,12 (s largo, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm.
Espectro de massa, calculada: 248, encontrada: 249,1 (M+l)+ 226 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLOS PREPARATIVOS 121-123
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 120, mas utilizando a amina disponível comercialmente e o ácido benzóico indicado, obtiveram-se os produtos intermediários na Tabela abaixo.
Ex. Ácido carboxílico Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 3. Nota 121 HO ° (^NH-HCI ó^o— % Λ> OH O^OH 1. 21% 2. 251,0 122 ^-NO, γΌΗ HO ° (^NH-HCI o^"o- NH2 \ Λ) OH 0^0— 1. 21% 2. 265,0 3. Saltou-se o passo B 123 XOH HO^° ^}nh-hci Ò^N— H \ Λ OH O^N- H 1. 15% 2. 264.0 3. Saltou-se o passo B EXEMPLO PREPARATIVO 124
Passo A mg, 2,7 mg) e 10 min. mL) e
Combinaram-se ácido 3-nitrossalicílico (500 mmol), 1,3-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (563 acetato de etilo (10 mL) e agitou-se durante Adicionou-se (R)-(-)-2-pirrolidinametanol (0,27 227 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o sólido por filtração e o filtrado ou foi concentrado e purificado directamente ou lavado com NaOH 1 N. Acidificou-se a fase aquosa e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a fase orgânica resultante sobre MgSCb anidro, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em placa preparativa (sílica gel, 5% MeOH/CH2Cl2 saturado com AcOH) deu o composto desejado (338 mg, 46%, MH+ = 267) .
Passo B
Agitou-se o produto do Passo A anterior com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso de um dia para o outro. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite, concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna (sílica gel, 4% MeOH/CH2CI2 saturado com NH4OH) para dar o produto (129 mg, 43%, MH+ = 237). EXEMPLOS PREPARATIVOS 125-145
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 124, mas utilizando a amina disponível comercialmente ou a amina do Exemplo Preparativo indicado e ácido 3-nitrossalicílico, obtiveram-se os produtos na Tabela abaixo.
Ex. Amina disponível comercialmente/do Exemplo Preparativo Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 125 ^ OH 1. 37% 2. 298,1 126 0"\^0H O—^OH ^O^nh’ OH 1. 31% 2. 310,1 228 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina disponível comercialmente/do Exemplo Preparativo Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 127 o7"" 0r~ ny '' 0 P^-NH 1. 68% 2. 294,1 128 Cl Cl-—Λ ^ V^NH 1. 54% 2. 365,9 129 ° V^,NH \ OH 1. 45% 2. 316,1 130 110 / _ o^On^/V'™2 w Λ 0H 1. 59% 2. 293,1 131 111 1. 32% 2. 362,0 132 114 P ϊο^ΝΗ’ °h 1. 36% 2. 342,0 133 112 ,s-N W^NH2 w Λ 0H 1. 65% 2. 300,0 229 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina disponível comercialmente/do Exemplo Preparativo Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 134 ^0-^ΝΗ! OH 1. 48% 2. 321,1 135 N V_/NH ' '-'pi, 1. 50% 2. 300,1 136 '—\ W / "N \ N V_/NH Oo^nH: OH 1. 56% 2. 299,2 137 115 1. 79% 2. 280,1 138 116 yflr 1. 64% 2. 307,1 139 ^ V^nh ^0-^NH2 OH 1. 73% 2. 304,2 140 θ' \_^ΝΗ 1. 34% 2. 264,0 230 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Amina disponível comercialmente/do Exemplo Preparativo Produto 1. Rendimento (%) 2. (M+l)+ 141 117 OH 1. 40% 2. 307,1 142 113 ^ Λ 'oh 1. 91% 2. 307,1 143 118 1. 9.0% 2. 326,0 144 119 6 ^ OH 1. 42% 2. 329,0 145 ^NH ~~~N. \ .>=/^NH2 w Λ OH 1. 6.5% 2. 236,1 EXEMPLO PREPARATIVO 146
Passo A A uma solução de tosilaziridina [J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845) (0,5 g, 2,1 mmol) e Cu(acac)2 (55 mg, 0,21 mmol) em THF (5 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota 231 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
PhMgBr (3,5 ml, 3,0 Μ em THF) diluído com THF (8 mL) durante 20 min. Deixou-se a solução resultante aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitou-se 12 h. Adicionou-se NH4C1 sat. aq. (5 mL) e extraiu-se a mistura com Et20 (3 χ 15 mL). Combinaram-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura (1 χ 10 mL) , secou-se (MgS04) e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo em bruto por TLC preparativa por eluição com hexano/EtOAc (4:1) para proporcionar 0,57 g (86% de rendimento) de um sólido. Utilizou-se a tosilamina purificada directamente no passo seguinte.
Passo B A uma solução de tosilamina (0,55 g, 1,75 mmol) em NH3 (20 mL) a -78°C adicionou-se sódio (0,40 g, 17,4 mmol). Agitou-se a solução resultante a -78°C durante 2 h após o que se tratou a mistura com NH4CI sólido e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Uma vez fervido ο NH3, repartiu-se a mistura entre água (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 χ 10 mL) . Combinaram-se as fases orgânicas, secou-se (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida até um volume de ~20 mL. Adicionou-se HC1 4 N em dioxano (5 mL) e agitou-se a mistura durante 5 min. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em bruto resultante a partir de Et0H/Et20 para proporcionar 0,30 g (87% de rendimento) de um sólido. EXEMPLOS PREPARATIVOS 147-156.10
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 146 mas utilizando as tosilaziridinas requeridas e reagentes de Grignard listados na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de cloridrato de amina racémicos seguintes.
Ex. Prep. Tosilaziridina Reagente de Grignard Cloridrato de amina 1. Rendimento (%) 147 Q>Ts MeMgBr d n^',NH2-HCI 1. 19% 232 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Tosilaziridina Reagente de Grignard Cloridrato de amina 1. Rendimento (%) 148 O^NTs EtMgBr cT ^ /NH2 HCI 1. 56% 149 <^PnTs n-PrMgBr cr" 1. 70% 150 <Q^IMTs i-PrMgCl 'NH2 HCI 1. 41% 151 <^NTs BnMgCl 1. 61% 152 MeMgBr rr 1. 61% 153 EtMgBr (Τ' ^^vnh2hci 1. 66% 154 (^)>Ts n-PrMgBr CT" 1. 80% 155 Q>Ts i-PrMgBr 'NH2 HCI 1. 27% 156 (^)>Ts BnMgCl 1. 79% 156.1 (2^NTs MgBr ò h2n ^ 52% 233 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Prep. Tosilaziridina Reagente de Grignard Cloridrato de amina 1. Rendimento (%) 156.2 QJ:nts MgBr ó h2nO ó 49% 156.3 Γ TsN-* 61% 156.4 A TsN-^ 57% 156.5 f TsN—^ MgBr^^ jCD h2n ^ 64% 156.6 Λ TsN—^ 64% 156.7 •1III...... (Λ H MgBr^A^ 45% 156.8 A TsN—^ 23% 156.9 1 TsN—^ juo H2N 40% 156.10 —<1· ifí 1- 15% 234 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 156.11 cih.h2n
Passo A
isómero Ά +
O
isómero B
Passo C
T cih.h2n
isómero A
Passo B t cih.h2n
isómero A
Passo A A uma solução da amina (118 mg) do Exemplo Preparativo 148 em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se trietilamina (120 μΐ), ácido R-mandélico (164 mg), DCC (213 mg) e DMAP (8,8 mg), e deixou-se agitar durante 40 h. Diluiu-se a mistura com CH2CI2 e lavou-se com cloreto de amónio saturado, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em placa preparativa (Hex/EtOAc 4:1) para proporcionar ambos os isómeros (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Passo B
Ao isómero B (90 mg) do passo anterior em dioxano (5 ml) adicionou-se H2SO4 6 M (5 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C durante o fim-de-semana. Adicionou-se NaOH 2 M para basificar a mistura reaccional e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase de éter com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Agitou-se o resíduo em HC1 4 N em dioxano durante 30 min, concentrou-se in vacuo e recristalizou-se em EtOH/éter para proporcionar 55 mg de produto (98%).
Passo C
Fez-se reagir isómero A (86 mg) seguindo o procedimento descrito no Passo B anterior para dar o sal de amina. 235 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 156.12
235 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ HO
N02
nh2 o o
Reduziu-se o composto de nitro anterior seguindo o Exemplo Preparativo 2, Passo B. EXEMPLO PREPARATIVO 156.13
A uma solução de 1,2-fenilenodiamina (1,5 g) em CH2C12 (30 ml) a 0°C adicionou-se TEA (2,91 ml), seguido pela adição gota a gota de MeS02Cl (1,07 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se HC1 1 M e separaram-se as fases. Ajustou-se a fase aquosa a pH=ll com NaOH sólido, extraiu-se com CH2CI2. Neutralizou-se depois a fase aquosa basifiçada utilizando HC1 3 N e extraiu-se com CH2C12, secou-se com Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 1,8 g de produto (71%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.14
NH
O composto anterior foi preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 156.13, mas utilizando PhS02Cl. 236 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 156.15 236 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
νο2 ν-νη
νη2
Reduziu-se ο composto de nitro seguindo um procedimento similar como no Exemplo Preparativo 2, Passo B. EXEMPLO PREPARATIVO 156.16
HO
O no2 nh2
Passo A
Passo A
Fez-se reagir o ácido conhecido (410 mg) anterior (J. Med. Chem. 1996, 34, 4654.) seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo A, para produzir 380 mg de um óleo (80%).
Passo B
Fez-se reagir a amida (200 mg) do passo anterior seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo B, para produzir 170 mg de um óleo (100%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.17
Passo A A uma solução de cetona (500 mg) em EtOH/água (3:1, 4 ml) à temperatura ambiente, adicionou-se cloridrato de 237 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ hidroxilamina (214 mg) seguido por NaOH para proporcionar uma mistura heterogénea. A reacção não ficou completa pelo que se adicionou outro equivalente de cloridrato de hidroxilamina e levou-se ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e tratou-se com HC1 3 N e extraiu-se com CH2CI2, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2SC>4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 500 mg de produto (92%).
Passo B A uma solução de oxima (300 mg) em THF (5 ml) a 0°C adicionou-se LiAlH4 (266 mg) em porções. Agitou-se a solução heterogénea à temperatura ambiente durante 14 h e depois levou-se ao refluxo durante 8 h. Arrefeceu-se a solução a 0°C e adicionaram-se à mistura reaccional água, NaOH 2 M, água e éter. Filtrou-se a mistura através de um leito de celite. Tratou-se o filtrado com HC1 3 N. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0°C, basificou-se com peletes de NaOH e extraiu-se com éter. Secou-se a fase de éter sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para proporcionar o produto (143 mg, 69%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.18
Passo A
Tratou-se ácido metoxiacético (14 mL) em CH2CI2 (120 mL) e arrefecido num banho de gelo-água com DMF (0,9 mL) e cloreto de oxalilo (21 mL) . Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrou-se a mistura in vacuo e redissolveu-se em CH2CI2 (120 mL) . Adicionou-se N-metil-N-metoxilamina (20 g) e agitou-se a mistura à 238 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ temperatura ambiente de um dia para o outro. A filtração e concentração in vacuo proporcionaram a amida desejada (21 g, 89%) .
Passo B A uma solução da amida anterior (260 mg) em THF (5 ml) a -78°C adicionou-se uma solução de 2-tienil-lítio (1 M em THF, 2,15 ml). Agitou-se a solução durante 2 h a -78°C e aqueceu-se a -20°C durante 2 h adicionais. Extinguiu-se a reacção com cloreto de amónio saturado e extraiu-se com CH2CI2, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 250 mg de produto (82%).
Passo C
Fez-se reagir a cetona do passo anterior (250 mg) através do procedimento descrito no Exemplo Preparativo 156.17 Passos A e B para produzir 176 mg da amina (79%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.19
Passo A A uma solução de 3-clorotiofeno (1,16 ml) em éter (20 ml) a — 100 C adicionou-se n-BuLi (2,5 M em hexano, 5 ml). Agitou-se depois a solução a -10°C durante 20 min, adicionou-se gota a gota propionaldeído (0,82 ml) em éter (20 ml) e deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente. Extinguiu-se a reacção com cloreto de amónio saturado e extraiu-se com CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 1,37 g de produto (62%). 239 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Β
Fez-se reagir ο álcool do Passo A anterior através dos procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 75.75, Passos B e C, para dar a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 156.20
Passo Br
NH2 S.
Passo A A uma solução de magnésio metálico (360 mg) em THF (15 ml) a 0°C adicionou-se gota a gota 2-bromotiofeno (1,45 ml) em THF (10 ml) durante 20 min. Aqueceu-se a solução à temperatura ambiente durante 3 h, arrefeceu-se de novo até 0°C após o que se adicionou uma solução de ciclopropilacetonitrilo (1 g) em éter (30 ml), gota a gota através de uma seringa, e deixou-se aquecer à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se HC1 3 M e lavou-se com CH2CI2. Basificou-se a fase aquosa com peletes de NaOH e extraiu-se com éter, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 625 mg de produto (68%).
Passo B
Fez-se reagir a cetona fez-se reagir através do procedimento descrito no Exemplo Preparativo 156.17 Passo A para dar a oxima.
Passo C
Fez-se reagir a oxima do passo anterior através do procedimento descrito no Exemplo Preparativo 156.17 Passo B para dar a amina. 240 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 156.21 240 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Cl Ο O Passo BÍ//N *
N
Passo A 3 \ · l_/. h,co"N Passo C
Passo D -:->
Passo A A uma solução de CH3ONHCH3. HC1 ( 780 mg) e cloreto de ácido (1 g) em CH2CI2 a 0°C adicionou-se piridina seca (1,35 ml) para proporcionar uma mistura heterogénea. Aqueceu-se a solução à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se HC1 1 M à mistura reaccional e separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 1 g de produto (85%).
Passo B A uma solução de EtI (614 μΐ) em éter (5 ml) a -78°C adicionou-se gota a gota t-BuLi (1,7 M em pentano, 9 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h, arrefeceu-se até -78°C quando se adicionou a amida (1 g) do Passo A em THF (4 ml) e deixou-se aquecer a 0°C durante 2 h. Adicionou-se HC1 1 M à mistura reaccional e extraiu-se com CH2CI2, lavou-se com salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 500 mg de produto (63%).
Passo C A uma solução de cetona (800 mg) em THF/água (10:1, 20 ml) a 0°C adicionou-se boro-hidreto de sódio (363 mg) em porções. Agitou-se a solução durante 2 h a 0°C. Concentrou-se a mistura in vacuo, dissolveu-se o resíduo em CH2CI2, lavou-se com NaOH 1 N e salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 560 mg de produto (69%). 241 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo D
Fez-se reagir o álcool do passo anterior através dos procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 75.75, Passos B e C, para dar a amina (176 mg, 59%). EXEMPLO PREPARATIVO 156.22
Passo A
CN
Passo A
Tratou-se ciclopropilacetonitrilo (12 mmol) em Et20 (50 mL) a 0°C com PhMgBr (14 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 h a 0°C, e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se ácido clorídrico (3 M) e, após agitação durante 12 h adicionais, extraiu-se a mistura com CH2C12, lavou-se com salmoura, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar a cetona desejada (1,34 g, 70%) .
Passo B
Seguindo os procedimentos descritos no Exemplo Preparativo 156.20, Passos B e C, preparou-se a amina. EXEMPLO PREPARATIVO 156.23 h2n
A amina anterior procedimentos descritos 98/11064. foi preparada utilizando na publicação de patente
os WO 242 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 157 242 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A -:-► ο νη2
Passo Β Ο NHS02Me ι νο2
Passo C -► Ο NHS02Me Ο NHS02Me
Passo A
Tomando o ácido carboxílico conhecido [J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666] e submetendo este às condições delineadas no Exemplo Preparativo 112, pode-se preparar o produto.
Passo B
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 2, Passo A, excepto utilizando dimetilamina e o composto do passo A anterior, pode-se preparar o produto.
Passo C
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 2, Passo B, excepto utilizando o composto do Passo B anterior, pode-se preparar o produto. EXEMPLO PREPARATIVO 158
Hl no2 NH2
nh2 kihso2cf3
Seguindo um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 157, Passos A-C, excepto utilizando cloreto de trifluorometilsulfonilo no Passo A anterior, pode-se preparar o produto. 243 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLO PREPARATIVO 500.1
Passo A
Utilizando a nitro-amida do Exemplo Preparativo 13.3, Passo A, pode-se preparar a estrutura de amidina seguindo um procedimento similar ao descrito em Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11), 1677-1680.
Passo B
Utilizando o produto do Passo A e o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo B, pode-se obter a amina-amidina desejada. EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.2
Passo A
Por tratamento da nitro-amida do Exemplo Preparativo 13.3, Passo B, com P0C13 e subsequentemente MeNH2, de acordo com procedimentos conhecidos na especialidade, pode-se obter o composto desejado.
Passo B
Por tratamento do produto do Passo A de acordo com o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.3, Passo E, pode-se obter o composto desejado. 244 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo C
Utilizando o produto do Passo B e o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo B, pode-se obter o composto desejado. EXEMPLO PREPARATIVO 500.3
Passo A
Seguindo um procedimento similar ao descrito em Zh. Obshch. Khim., 27, 1957, 754, 757, mas utilizando em alternativa 2,4-diclorofenol e cloreto dimetilfosfinico, pode-se obter o composto desejado.
Passo B
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Organomet. Chem.; 317, 1986, 11-22, pode-se obter o composto desejado.
Passo C
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, pode-se obter o composto desejado.
Passo D
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, pode-se obter o composto desejado. 245
ΕΡ 1 818 325/PT EXEMPLO PREPARATIVO ALTERNATIVO 500.4
Seguindo um procedimento similar ao descrito em Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, mas utilizando em alternativa 4-clorofenol, pode-se obter o composto desejado.
Passo B
Utilizando um procedimento similar ao descrito em Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, mas em alternativa utilizando MeMgBr, pode-se preparar o composto desejado.
Passo C
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Amer. Chem. Soc., 77, 1955, 6221, pode-se obter o composto desejado.
Passo D
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659, pode-se obter o composto desejado. EXEMPLO PREPARATIVO 500.5
246 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Seguindo um procedimento similar ao descrito em J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, mas utilizando CHsCCMgBr, pode-se obter o composto desejado. EXEMPLO PREPARATIVO 500.6
MeO S' Passo A 02N^/Sx Passo B Passo c °2N\/S^
MeO
HO
HO Br
Passo I
Passo D Passo E 02N\Passo F -A íl -:-- \\ // -1^ \s_v v_a
MeO Br MeO C02H
Passo H
H2N^/S JV o \
Passo A
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.1, Passo B, utilizando 3-metoxitiofeno, pode-se obter o produto desejado.
Passo B
Utilizando o produto do Passo A e seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo E, pode-se obter o composto desejado.
Passo C
Utilizando o produto do Passo B e seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.20, Passo A, pode-se obter o composto desejado.
Passo D
Utilizando o produto do Passo C e seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.3, Passo B, pode-se obter o composto desejado. 247 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo Ε
Por tratamento do produto do Passo D com n-BuLi a -78°C em THF e extinção do anião resultante com CO2 de acordo com o procedimento da literatura padrão, obter-se-á o composto desejado seguindo um processamento ácido aquoso.
Passo F
Utilizando o produto do Passo E e o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo C, pode-se obter o composto desejado.
Passo G
Utilizando o produto do Passo F e seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 13.19, Passo E, pode-se obter o composto desejado.
Passo H
Utilizando o produto do Passo G e seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo B, pode-se obter o composto desejado.
Passo I
Utilizando o produto do Passo H e seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 19, pode-se preparar o composto desejado. EXEMPLO 200
A uma solução do produto sal de HC1 (83 mg, 0,5 0 mmol) do Exemplo Preparativo 24, em EtOH (3 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se Et3N (55 pL, 0,50 mmol) e agitou-se a mistura durante 10 min. Adicionou-se depois a ciclobutenodiona (100 mg, 0,33 mmol) do Exemplo Preparativo 19 em EtOH numa única porção e agitou-se a mistura durante 12 h à temperatura ambiente. 248 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e purificou-se por TLC preparativa (placas de 4 x 1000 μΜ) por eluição com CH2Cl2/MeOH (25:1) para proporcionar 116 mg (91% de rendimento) do produto desejado como um sólido [MH+ 389,1, p.f. 241-243°C] . EXEMPLOS 201-209
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 200 mas utilizando os cloridratos de amina apropriados dos Exemplos Preparativos 25-33 como identificado e o intermediário de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona na Tabela abaixo.
Ex. (Ex. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 201 (25) A^-NH2 ΟΗΗζΓ'Τγ O aX-Xy"4 O OH Ο 1. 89% 2. 375,1 3. 255,5-257,3 202 (26) χυΟ OHH2-N Ύ j/lXXtiX) O OH "ο 1. 92% 2. 465,1 3. 149,0-152,3 203 (27) 1. 68% 2. 451,1 3. 282-284 204 (28) 1. 74% 2. 493,1 3. 141 205 (29) 1. 48% 2. 479,1 3. 142 206 (30) -Λν° juOCtQXO Ο OH Η . Ο 5 1. 41% 2. 479,1 3. 142 249 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. (Ex. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 207 J3D 1. 59% 2. 479,1 3. 141 208 32) ° P O OH H H O 1. 34% 2. 493,1 3. 140 209 m Xo 1. 40% 2. 493,1 3. 142 209.1 (33.1) O HO H HO 1. 59% 2. 143-145 EXEMPLO 209.2
Dissolveram-se produto de amina em bruto do Exemplo Preparativo 33.2 e o componente de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19.1 (36 mg) em MeOH/DIEA (2,5 ml, 5/1) e irradiou-se através de microondas (50W, 1 hora).
Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se por HPLC semi-prep. de Gilson para dar o produto final (68%, MH+ = 485,2). EXEMPLOS 209.3-209.50
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 209.2, mas utilizando a amina preparada no Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes. 250 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.3 (33.3) 1 Α °Υί0 0 OH H HO 1. 50% 2. 541,2 209.4 (33.4) 1. 32% 2. 549,1 209.5 (33.5) 0 -nyV% n—/V O HO Η Η ΐ γ-SJf 1. 65% 2. 493,1 209.6 (33.6) 1. 64% 2. 491,1 209.10 (33.7) ·, p, Vf° v O OH H H O '—/ 1. 90% 2. 457,2 209.11 (33.8) A xz 3..... X • —z \ 1. 35% 2. 505,0 209.12 (33.9) i flVV" i f\ 0 OH H H 0 * 1. 70% 2. 493,1 209.13 (33.10) , p. V δ Jh h h δ v 1. 75% 2. 480,2 209.14 (33.11) ' n Vf°. o |j VA O OH H H o / 1. 74% 2. 465,1 209.15 (33.12) O OH H H Ο 1 1. 62% 2. 479,1 251 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.16 (33.13) oH 0 1. 31% 2. 466,2 209.17 (33.14) , aV"Vh O S Íh h H s 1. 79% 2. 495,2 209.18 (33.15) , ^ °W°V H 0 OH H H 0 KJ 1. 99% 2. 479,2 209.19 (33.16) ~ α ,,ρ \ ^ ^ | fj Yf 1 H O OH H H O 1. 47% 2. 466,2 209.20 (33.17) . ην°νΗ ri O OH H H Ο 1 1. 72% 2. 479,1 209.21 (33.18) yR^Ò° O 1. 92% 2. 493,1 209.22 (33.19) i n\fh f\ O OH H H O 1. 47% 2. 499,1 209.23 (33.20) O. -O \ 1 n tf ^ h 0 OH H H O J N 1. 7% 2. 490,0 209.24 (33.21) 1 nYfV h fra WnMnYWci O OH H H S 1. 15% 2. 533,1 209.25 (33.22) ^NYl Κ^Ν-γΝγΟ O OH H H o 1 1. 88% 2. 451,1 252 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.26 (33.23) „ q. η \ _ 1 tf ? h fX ΐ Íh h " 1. 26% 2. 523,0 209.27 (33.24) O OH π O 1. 54% 2. 433,1 209.28 (33.25) O OH H H O 1. 59% 2. 466,2 209.29 (33.26) 1 ^ 0 OH H H C3 1. 66% 2. 560,2 209.30 (33.27) ' n Yf°vH fj°" O OH H H O 1. 98% 2. 495,1 209.31 (33.28) i nVV h n S Íh H H s 1. 99% 2. 471,2 209.32 (33.29) , nvv„ -ΝϊΥ« «Ύ-^α 1. 99% 2. 471,2 209.33 (33.30) , ri°vf°v „ /y"0· O OH H H 0 * 1. 18% 2. 524,2 209.34 (33.31) i'ÃVV' j ' O OH H H O 1. 78% 2. 479,2 209.35 (33.32) O OH H H O 1. 71% 2. 459,2 253 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.36 (33.33) , i^ yy°V'h 'YV^TX^· 1. 5% 2. 491,0 209.37 (33.34) . riV0^HFn S OH H H ô 1. 27% 2. 501,1 209.38 (33.35) jOy 0 OH π n O F 1. 26% 2. 533,1 209.39 (33.36) o /P\^ O OH H H O 1. 48% 2. 451,1 209.40 (33.37) ~ o. ,p \, I Vf ? Η 9Λ 6 ÒH H H O 1. 99% 2. 455,1 209.41 (33.38) , Λ Vo P O "Νϊτ O OH H H o * 1. 88% 2. 527,1 209.42 (33.39) O OH H H O * 1. 74% 2. 485,2 209.43 (33.40) 1 A Η π O OH H H : O 1. 20% 2. 492,5 209.44 (33.41) X) ~ '^'τά^ΥχΡ 1. 68% 2. 541,1 254 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. (Ex. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 209.45 (33.42) 1 f]i0tfVH rr°" O OH M M 0 1 1. 13% 2. 508,9 209.46 (33.43) n°tf^ η n Λτυ,τήΥ O OH H H S I 1. 86% 2. 479.1 209.47 (33.44) O OH O ' HO 1. 34% 2. 507,0 209.48 (33.45) , V/ V .11 1 η η " O OH O 1. 56% 2. 429,1 209.49 (33.46) . nv- H n -nyYnM Ν-γΝγΛ^!) • O OH H H O 1 OH 1. 18% 2. 495,0 209.50 (33.47) aXXvX ....· O OH Π "O 1. 22% 2. 501,0 EXEMPLO 210
A uma solução de amina (0,17 g, 1 mmol) do Exemplo Preparativo 34 em EtOH (3 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se a ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante 5 h (até a análise por TLC revelar a reacção completa) e concentrou-se sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo em bruto em CH2CI2 (15 mL) e lavou- 255 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ se sequencialmente com KH2PO4 a 10% (2 χ 15 mL) e salmoura (1 x 15 mL) . Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar o aducto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por TLC prep. (placas de 4 χ 1000 μΜ) por eluição com CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 83 mg (59% de rendimento) do produto desejado como um sólido. EXEMPLOS 211-260
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 210 mas utilizando a amina disponível comercialmente ou a amina preparada a partir do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes.
Ex. (Ex. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 211 (35) —2 \ r í H u 1. 75% 2. 412,1 3. 126 212 (36) /ΝΥτ n^n^A O OH H H Kj 1. 42% 2. 438,1 3. 106 213 (37) Λτ^ν O OH r/ r ? H u 1. 73% 2. 428,1 3. 139 214 (38) S Íh h HKJ 1. 40% 2. 462,1 3. 160 256 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 215 (39) ηινπ6 Arí-V Ο ΟΗ π 1. 52% 2. 408,1 3. 126 216 (40) ·Λ5" ΛΤ^ΐΡ Ο ΟΗ S QCF3 VtÍ 1. 32% 2. 478,1 3. 176 217 (41) 'VyO' Ο ΟΗ ^Xf 1. 50% 2. 412,1 3. 126 218 (42) «Λχ d-° y=o —ζ γ Vçr"* 1. 55% 2. 478,1 3. 110 219 (43) "Λ» Ο ΟΗ Η Η 1. 67% 2. 438,1 3. 122 220 (44) <Αχ —ζ \ rv ^nWF3 H u 1. 73% 2. 462,1 3. 118 221 (45) ""‘ΧΧ ϊ X Η Η X^QCHJ 1. 67% 2. 424,1 3. 100 257 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 222 (46) Η2Ν if^i ^S)CF3 1 ns Ο OH Η 1. 61% 2. 478,1 3. 114 223 . .(47) /ΝΥτ Ο OH Η Η U 1. 50% 2. 408,1 3. 157-159 224 Η*~-0 Ο ΟΗ ✓ Vo 1. 75% 2. 366,1 3. 110-112 225 -¾ Λτίν Ο ΟΗ —' Υο 1. 81% 2. 380,1 3. 118-120 226 Η?Ν ιΓ^Ί 1. 69% 2. 394,1 3. 123-125 227 HiNXa AMr Ο ΟΗ —' 1. 80% 2. 367,1 3. 122-125 228 (76) •vPv Ο ΟΗ — Υο 1. 72% 2. 381,1 3. 133-135 258 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 229 (77) Η!νΙ0 1. 81% 2. 395,1 3. 141-143 230 ? X <£ —ζ \ 1. 75% 2. 356,1 3. 103-104 231 (78) Ο ΟΗ Η Η ϊ-ί 1. 24% 2. 370,1 3. 101 232 (79) 1. 16% 2. 384,1 3. 70 233 (80) Ο ΟΗ Η Η Ν—^ 1. 72% 2. 373,4 3. 104-106 234 (81) H*'SC> 1. 34% 2. 387,1 3. 99 235 ι Α V* xxV ίππ Ο ΟΗ 1. 48% 2. 380,1 3. 118-120 236 'VÍV ÇV) Ο ΟΗ 1. 72% 2. 380,1 3. 119-120 259 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 237 ΗΑΧ oaF 1. 72% 2. 398,1 3. 121-123 238 "V^yÇ1 CSa O OH 1. 44% 2. 398,1 3. 121-123 239 ΗϊνΛ0 ι Λ' ' 'Yr« 05 1. 60% 2. 394,1 3. 123-124 240 π,ν-Íq O OH 1. 52% 2. 394,1 3. 122-124 241 y' "ΑΧ ι f \ r YtfrVtX 1. 34% 2. 428,4 3. 157-159 242 (65) y' i Ύ 1. 70% 2. 412,1 3. 109-112 243 (66) Η2ΝιΓ^1 ι A^YjT 1. 69% 2. 412,1 3. 110-112 244 (64) ι α'Υ/’·" ϊ Ϊη H h A 1. 89% 2. 412,1 3. 126 260 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 245 (69) H2NX0^f ι AVV "η ipTF Ο OH 1. 81% 2. 412,1 3. 126 246 (67) V , % /A 5 Ϊη Η Η vLf 1. 65% 2. 424,1 3. 121-124 247 (68) "Λχ λΑΑ Ο OH ‘s^kp 1. 73% 2. 424,1 3. 122-124 248 η2ν'^^ ί Ϊη η η W5 1. 29% 2. 372,1 3. 219-221 249 ΗϊΝ^0 ^rVV VV*) Ο ΟΗ Η Η 1. 66% 2. 394,1 3. 132-135 250 V Η2Ν'^' ^γίΓίΧΧ. 5 Ϊη Η Η 1. 72% 2. 332 251 Ο ΟΗ Η Η 1. 74% 2. 408,1 3. 121-123 252 (82) JiO ι A YfV Α 5 Ϊη η η 1. 76% 2. 408,1 3. 102-104 261 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 253 η3νλ^°'-^0 VÇC=iCoO O OH H H 1. 72% 2. 438,1 3. 75-77 254 (84) X X —z \ 1. 80% 2. 392,1 3. 98-101 255 (83) h*Rq i Π Vo 1. 72% 2. 420,1 3. 200-205 256 (85) -VPC^CQ. 0 OH H H 1. 75% 2. 434,1 3. 138-140 257 (86) ^OMe Η2Ν^Ό Q\ /P ^OMe /νυΥ^ν^νλλ 0 OH H H 1. 67% 2. 410,1 3. 116-118 258 (48) -NY^NANXrVMe 0 OH H H 1. 76% 2. 424,1 3. 108-110 259 (49) F O OH H H F 1. 72% 2. 430,1 3. 125 262 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 260 (50) H2N^jÇ^ ΛΦίγ 0 OH — kçr 1. 78% 2. 422,1 3. 127 260.1 51.5 , η°ι Ληττ 0 OH H —1 P γ iV Λ XXF 1. 74% 2. 426,1 3. 114 DEC 260.2 51.2 H2nÍXX> O O ^ΝΎι^ν^^ν'^ιΓ^ι 0 OH ή à KA. 1. 85% 2. 436.1 3. 143 DEC 260.3 51.3 -"TXX O OH H \k . VJx °£ 1. 56% 2. 474,1 3. 121-123 260.4 75.22 -¾ <VJ> / ° OH Λ h ^ OvJiJ 1. 71% 2. 500,1 3. 97(DEC) 260.6 51.25 O OH Η H N k 1. 61% 2. 465 3. 102-107 260.7 51.18 h*nXÓC O OH H / Vxx 1. 78% 2. 422,1 3. 114 DEC 263 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 260.8 51.4 ^Q NO Ο 0 0 ΟΗ d Ú ILJ °Ό 1. 35% 2. 486,1 3. 103-105 260.9 75.24 Ο Ο Ο ΟΗ Η Η <L·^ 1. 79% 2. 470 3. 110-115 260.10 51.19 Λχ 0 OH Η ί—- Vtx 1. 62% 2. 462,1 3. 110 DEC 260.11 51.20 Λχ ο^2_, —ζ \ Vxx 1. 61% 2. 446,1 3. 118 DEC 260.12 51.8 "ínIcC. ο ,ρ 0 ΟΗ Η Η Ι^Α Ογ3 1. 58% 2. 480,1 3. 111 DEC 260.13 75.27 Ο. ο ^ -nyVn^nVv0, 0 ΟΗ Η Η 1. 87% 2. 438,1 3. 122 260.14 75.28 ΗζνΛ0 . ΓΛ /NrYV 0 ΟΗ Η -f° V_ ^N-—\ ‘O 1. 74% 2. 408,1 3. 128-130 264 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 260.15 75.29 / HzN^ÇfF F .. O O 0 OH Η H F 1. 78% 2. 430,1 3. 117 DEC 260.16 75.30 O o ^_ /NYi? O OH Η H 1. 81% 2. 452,1 3. 139 260.17 75.31 H2M .. owo O OH H H >-y_F 1. 85% 2. 426,1 3. 126 260.18 34.11 -¾ o OH H ft 1. 50% 2. 482,1 3. 114-116 260.19 75.32 Ç7 0-7 i nV? 'VrV "rVx O OH Η H $ f Xv° 1. 64% 2. 450,1 3. 129 260.20 75.33 v *-^CrF . o. ,o 1 n tt > N—C O OH Η H ry.f 1. 72% 2. 424,1 3. 116 265 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. (Εχ. Prep.) Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 260.21 34.3 XI —z \ 1. 35% 2. 434,1 3. 124 260.22 156.22 owo MN 0 OH Η η y~\ 1. 58% 2. 420,1 3. 107-109 260.23 75.34 ^ CL ,0 s , i pi vf V- /NÍI 0 OH Η H ^JF 1. 69% 2. 440,1 3. 169 260.24 51.31 II HzN u i n vi ' ΊΤι CQ 1. 15% 2. 404,1 3. 103-105 260.25 34.5 .. O 0 ^ N n^i ^ ^ °\ O OH Η H 1. 92% 2. 434,1 3. 129 260.26 34.4 W / ιΓ^ΤΛ O HO Η H K^o 1. 77% 2. 434,1 3. 133 260.27 34.5 o o ^ΝΥ^Τ N N i^ll O HO Η H ^/yj 1. 73% 2. 434,1 3. 138 266 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
EXEMPLO 261
A uma solução da amina (77 pL, 0,66 mmol) em EtOH (3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se o produto do Exemplo Preparativo 19 (100 mg, 0,33 mmol) numa porção. Agitou-se a mistura resultante durante 5 h (até a análise por TLC revelar a reacção completa) e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo em bruto em CH2CI2 (15 mL) e lavou-se sequencialmente com KH2P04 a 10% (2 x 15 mL) e salmoura (1 x 15 mL). Secou-se a fase orgânica (Na2S04) e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar o aducto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por TLC prep. (placas de 4 x 1000 μΜ) por eluição com CH2Cl2/MeOH (20:1) para proporcionar 82 mg (72% de rendimento) do produto desejado como um sólido. (p.f. 126,0-128,0°C, MH+ 346) EXEMPLOS 262-360.108
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 261 mas utilizando a amina disponível comercialmente ou a amina preparada a partir do Exemplo Preparativo indicada na Tabela seguinte, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes. 267 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 262 J3 η2ν q X .¾ —ζ \ 1 . 74% 2. 330,1 3. 112-115 263 η,νΌ ,yÇ0:Co II I Η Η Ο ΟΗ 1. 64% 2. 344,1 3. 120-122 264 η2ν^^ Q —ζ \ 1. 72% 2. 358,4 3. 129-132 265 jo .Vp0<O II I Η Η Ο ΟΗ 1. 76% 2. 372,1 3. 141-143 266 ο- ζ Ν X ι π 5 Íh Η Η Τ 1. 57% 2. 372,1 3 . 102 267 Η2Ν'^γ^ 1. 65% 2. 386,1 3 . 146 268 ΟΒη (1R.2R) vW? 0 0Η π ΟΒη 1. 65% 2. 464,1 3. 110-112 269 η2ν^0 ΟΒη (1S.2S) V?C<.Q Ο ΟΗ Η Η ΟΒη 1. 85% 2. 464,1 3. 111-113 268 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 270 Η2Ν^γ^ ΟΗ Ο ΟΗ Μ Π ΟΗ 1. 49% 2. 374,1 3 . 146 271 H2N^V^ ÕH V?0<jQ Π 1 Η Η Í Ο ΟΗ ΟΗ 1. 69% 2. 374,1 3. 158-162 272 C02Et ΛτΦτΡ'ζ-Ρ Ο ΟΗ π C02Et 1. 54% 2. 430,1 3. 108 273 Η2Ν·^ν^ C02Et Η 502Et 1. 65% 2. 430,1 3 . 110 274 η2ν-Ν^ ΌΜ X —ζ \ 1. 53% 2. 388,1 3. 136 275 η2νΧ^ ^ΌΗ 1. 30% 2. 388,1 3 . 114 276 (89) Η2Ν^γ ΌΜβ ^nVt'n^^n'^i Ο - Η Η 1. 53% 2. 402,1 3. 126 277 (90) η2ν*'0 ^OMe 1. 68% 2. 402,1 3 . 116 269 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 278 jy H 1. 64% 2. 372,1 3. 106 279 (91) i -r$\fn S Íh h h 1 1. 69% 2. 434,1 3. 141-143 280 . (92) ó 1. 51% 2. 434,1 3. 148-150 281 HlNU 1. 71% 2. 406,1 3. 146-148 282 n2N^A i fi\f n 'Ηγχτ tyS O OH 1. 66% 2. 406,1 3. 141-144 283 x> h2im V OBn (1 S,2S) 'o^Í^Vh H ÒBn 1. 70% 2. 450,1 3. 97-99 284 h2n^Q OH H bH 1. 25% 2. 360,1 3. 139 270 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 285 η2ν^ Ο^ΟΒ Ο OH — P pv Η 1 O^^Et 1. 78% 2. 416,1 3. 94 286 (93) η2ν^ MV Ο OH = w 1. 49% 2. 372,1 3. 139 287 (94) u2Jy^ 0 OH 1. 95% 2. 386,1 3. 139 288 Η2κΧ^Η O OH ^ H 1. 32% 2. 348 3. 130-133 289 ÕH O OH H H OH 1. 72% 2. 410,1 3. 138 290 '^τΟ ΟΗ Λ —z \ -ap H OH 1. 72% 2. 410,1 3. 132-134 291 Η2ΝΧ"Ν'Χ' i η V O OH H H 1. 75% 2. 318,1 3. 96-98 292 H2N^ÇTf F "NrÇS^ O OH H Vir F 1. 72% 2. 430,1 3 . 125 271 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 293 h2n"C°h 0 HO ^ b 1. 51% 2. 348 3. 109-111 294 χ η2ν '\r^ Ά rf° V 1. 84% 2 . 374 3. 150,3 295 Η2Ν^|^] —ζ \ _Α Υο 1. 56% 2. 386 3. 142,3 296 Ο ΟΗ Η Η 1. 38% 2. 382 3. 173,4 297 Ο ΟΗ Η Η / 1. 13% 2. 370 3. 135,1 298 ΗιΝΧο °3—Γ ΟΗ 1. 47% 2 . 424 3. 231,2-234,5 299 η2Α η,Ο οΧΐΜ Λ Υτ Ν /J ΟΗ Η Η 1. 34% 2. 316 3. 209,5 272 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 300 ρ -W Ο ΟΗ Η — ? Q H 1. 92% 2. 392 3. 152,7 301 η2ν"Ρ ΛτΡγ Ο ΟΗ Η — W H 1 1. 52% 2. 346 3. 124,7 302 ΛτΟΡ Ο ΗΟ Η Χ°ν H 1. 51% 2. 346 3. 139,2 303 ΗίΝ'η Ό ΑτΡΡ Ο ΟΗ Η /Ρ yS Η So 1. 29% 2. 408 3 . 105 304 •Ο XI Ρ —ζ \ 1. 24% 2. 372 3. 223,2 305 Ο Η2Ν'Λ_ Ο /ΝΥ^ν^νλ1 Ο ΗΟ ύ Η {Γ\ 1. 25% 2 . 442 3. 219,0 306 η^νΛ^ Xls ^.Ip ΟΗ h rf° ^KtP\^sx fu 1. 83% 2. 386 3 . 145 273 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 307 Η2Ν"τ> ρΛ °yV^ OH b — Ά 1. 58% 2 . 400 3. 99,6 308 Η2Ν"Τ> x\s <vV'^ OH H -- Γ l) 1. 60% 2 . 414 3. 123,6 309 ^l\p OH 1^ P y kKVS, Hr A> 1. 44% 2 . 412 3. 146,7 310 Αη Η2Ν,"\ϋ \ ° \ ο 4Λ I \—/ «UP 1 rX, 1. 39% 2 . 432 3. 156,6 311 O OH Η H y 1. 65% 2 . 448 3. 162,8 312 Ç h>nAíí O OH Η H N-7 1. 53% 2 . 449 3. 139,7 313 __ O 0 () / μ'Ά'Α 0 OH Η H ^ 1. 64% 2 . 454 3. 143,2 274 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 314 Η’ΝΧ> αΡ ο χ Λ. —ζ \ 1. 35% 2 . 428 3. 146,8 315 jOl0<1 /? Ρ ΟΗ 1^ ντ:ι 1. 72% 2 . 476 3. 139,4 316 JDH ΗιΝ\} Κ <£ 1. 36% 2 . 402 3. 89,6 317 . η V ^ 1. 62% 2 . 400 3. 130,2 318 Η2Ν ι nVV ^ Ν V^r Ν>—^ \ Ο OH É ^ 1. 46% 2 . 400 3. 123,6 319 Η2νΧ0 η °*. Ρ wrA\ ΟΗ Η Η 1. 64% 2 . 400 3. 132,5 320 ρ Γ^\ί° ^ ^Υ'ϊΎ N^W Ο ΟΗ Η Η fíj 1. 79% 2 . 406 3. 123,3 275 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 321 f-£f ΗζΝ ι} Ον Ρ- F A - Fjt"F OH ÍH ^ 1. 17% 2 . 440 3. 157,6 322 Η*Ν^ΐ> Ο Ρ , Π °ΧΧΙ ΊΤό 1. 58% 2 . 428 3. 167,9 323 Η^'γ^Ι 'VrV >'"Vs Ο ΟΗ ΙΗ Η 1. 50% 2 . 422 3. 150,2 324 ΗινΧΌ urCrf^ ^γΥγ 'ΓΤΐ 0 ΗΟ Η Η 1. 20% 2. 462 3. 113,9 325 η2ν—^7 0^0 <Γ ΟΗ ^ η 1. 95% 2. 360 3. 129,2 326 \ι_ Η2Ν—^ Γ^ι °ΥΥ° vL_ -vVV 0 ΟΗ Η Η 1. 97% 2. 360 3. 131,5 327 η2νΓ^ ^yÇ^N^iA 0 ΟΗ ^ Λ 1. 39% 2. 318 3. 138,5 276 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 328 >α η2ν^Λ O OH Η IH 1. 54% 2 . 408 3. 152,3 329 Ο ο ^YrppY Ο ΟΗ Η Η 1 1. 62% 2. 346 3. 134,8 330 ή2ν-\ ΑΧ^Ο 0 ΟΗ ^ f V- Η 1. 55% 2. 346 3. 145,1 331 η2ν-\ MV Ο ΟΗ Η 4— Η ' 1. 61% 2. 400 3. 137,6 332 η2ν-^~ ΛτΦγ1 Ο ΗΟ Η Μ 1. 42% 2 . 374 3. 155,1 333 η2ν^η , nVr ο ηο" ή Α 1. 45% 2. 348 3. 108-110 334 'Ηχό?' -ί py£\ 'Γκ 1. 29% 2 . 424 3. 116 335 JCJ3 0 ΟΗ Η Η 1. 15% 2 . 414 3. 108-110 277 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 336 3-Χ XX) Ο ΟΗ Η ΙΗ 1. 75% 2 . 408 3 . 116 337 ι nV^n /ΝΥΤ Ο ΟΗ Η ΙΗ 1. 75% 2 . 408 3 . 116 338 . io Η’Ν^ ^ ν/5 °\_ 1 Γ1 ΤΤ )=° "VT^ rv-/^ Ο ΟΗ Η ά 1. 59% 2 . 424 3. 115-117 339 \L ΟΗ Η;νΑ0 Ο ΟΗ Η Η Κέ? 1. 72% 2 . 424 3. 157-159 340 η2ν-^] lãVjL 0 ΟΗ Η Η 1 1. 19% 2. 332 3 . 131 341 Η2Ν'^-^ λΟ^-;μ 0 ΟΗ ^ Η 1. 86% 2. 360 3 . 127 342 Η2ΐΆ^ λ^4\ 0 ΟΗ Η Η ^ 1. 98% 2. 346 3 . 128 278 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 343 'VQy Ο ΟΗ Η - f Sn Η 1. 80% 2 . 374 3. 131,5 344 Η2Ν'^|^ Ο ΟΗ Η f . ^ΓΊ Η k 1. 46% 2 . 374 3. 102 345 .. 0 Ο 0 ΗΟ Η Η k 1. 75% 2. 388 3 . 104 346 Η2ΝΧρ °Ί XI (¾ —Ζ \ 1. 76% 2. 438 3. 95 347 VoH H2N-(y^ ΛΛν 0 ΟΗ Η — ^ ΥοΗ γγ% » υ 1. 72% 2 . 424 3. 163-165 348 °-y-o Η*AjQ 0 0 ο / Ο ΟΗ Α Η 1. 73% 2 . 438 3. 96-98 349 η2ν^^0^ 'Ύτ ^ Ο ΟΗ Η — f _/ Η 1. 53% 2. 362 3. 89-91 279 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 350 ΗζΝ'^'°Ν _ Ο .0 Ο OH Η ti 1. 59% 2. 362 3. 90-92 351 ^ΟΗ Η2Ν^γ" ' , °s\ Ρ _-0Η Ο ΟΗ Η Η ' 1. 61% 2. 362 3. 120-122 352 r Η2Ν^γ Ο ΟΗ Η Η 1 1. 70% 2. 362 3. 121-123 353 ΗΧΟ CXJD 0 ΟΗ h Η 1. 23% 2 . 371 3. 126 354 Η’Ν"Ό 0νθ 1. 79% 2. 370 3. 108 355 ο. Ρ "'π 17 ^ν°ν Ο ΟΗ Η Η 1. 80% 2. 370 3. 106 356 <\ Ρ υ . 0 ΟΗ Η Α 0^^,^ 1. 56% 2 . 450 3. 138-140 357 H'N\y ^ντ ii rYV' ο ΟΗ Η η ¢-/ 1. 76% 2. 398 3 . 116 280 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 358 K-"^íV rtV Ο ΟΗ Η Η ^ 1. 85% 2. 384 3. 100 359 η2ν^ Ο ΟΗ Η Η 1. 59% 2. 332 3. 138,6 360 η2η'^ | " ^ °γγ° ^ Ο ΟΗ Α Η 1. 47% 2. 332 3. 141,6 360.1 Η2νΟ ΛΡγ1 Ο ΟΗ Η =^N-^ Λ 1. 89% 2. 356.1 3. 133-135 360.2 .ΟΗ η2ν/^· °W° f^°H 0 OH A \k 1. 65% 2. 334,1 3. 121-122 360.3 89.1 Λ O^ p o 0 o 1. 60% 2. 348,1 3. 94-96 360.4 156.23 ^yJyV'1 O OH H P-S s Λ 1. 29% 2. 414.1 3. 108-110 281 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.5 89.2 0 0 1. 67% 2. 348,1 3. 95-96 360.6 156.3 jCO VíCtCco O OH Η A 1. 62% 2. 414,1 3. 113-115 360.7 156.4 η2ν-^^0 jC^x°3—c° ^ jyyy Ϊ OH É À ' 1. 68% 2. 414,1 3. 114-116 360.8 ζ__τ· S ii A H X 1 . 74% 2 . 374 3. 129,8 360.9 o O A JUL W ^ ^ Yi N O OH Λ H 1. 61% 2. 388 3. 123,1 360.10 O O O OH Η H 1. 53% 2. 388 3. 117,2 360.11 WyíWs νλΚτ^ O OH Η H 1. 37% 2. 388 3. 129,9 360.12 ΗζΝ^Γ O OH Η H 1. 62% 2 . 374 3. 126,1 282 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 360.13 156.5 __ 0..0 0Η0 Η Η 1. 71% 2. 400,1 3. 106-109 360.14 156.6 Ο OH Κ 1. 66% 2. 400,1 3. 106-109 360.15 Ρ η2ν^\ "NrQ'P 0 ΗΟ Η Η ' 1. 69% 2. 372 3. 138,7 360.16 < η2ν//Ν^ν 0 Ο ζ 'Ν γ ^ Ν--/ 0 ΟΗ Η Η ' 1. 54% 2. 346 3. 123,6 360.17 Η2Νγ*^-\^ ι η °γγ° /-ν 1. 53% 2. 388 3. 116,9 360.18 75.55 I Λ°^ ρ < Ο ΟΗ Η Η 1. 87% 2. 384,1 3. 136 360.19 75.56 .NrÇl3 Ο ΟΗ η rf°jC 'Ku 1. 92% 2. 384,1 3. 136 360.20 156.7 η2ν Ο ΟΗ Η Η 1. 27% 2. 386,1 3. 109-112 283 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. ρ.f. (°C) 360.21 156.8 ι η Vo » η ^rW Ο ΟΗ Η Η 1. 31% 2. 400,1 3. 117-120 360.22 75.11 ψ Η2νΛΙ> 'γφγ1 0 ΟΗ Η Ρ Υ Ύ > Η ^ 1. 61% 2. 396,1 3 . 129 360.23 75.12 Υ Η2Ν ο 'NvW 0 ΟΗ Η -- /> ρ TÓ 1. 69% 2. 396,1 3. 126 360.24 75.13 V 'NyÇ*V 0 ΟΗ Η Η U 1. 74% 2. 398,1 3 . 123 360.25 75.14 Η2Ν ΐ> 0 ΟΗ Η 1. 76% 2. 398,1 3 . 123 360.26 75.39 /Ρ -'Wí^nV-- Ο ΟΗ Η Η VLJ 1. 60% 2. 384,1 3. 103-105 360.27 75.35 .. °χ\ /Ρ ι ο 0 ΟΗ Η Η ^-JT 1. 67% 2. 384,1 3. 104-106 284 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 360.28 156.9 0 OH Η Η 1. 70% 2. 386,1 3. 103-105 360.29 156.10 0 OH Η Η 1. 64% 2. 400,1 3. 109-111 360.30 75.2 Λτ .. Ο Ο 'Wr^Av Ο ΟΗ Η Η 1. 63% 2. 398,1 3. 99-101 360.31 75.1 . nVr '"vVrVr V O OH Η H «L/ 1. 57% 2. 398,1 3. 99-101 360.32 O OH Η H L~y 1. 45% 2. 400 3. 104,6 360.33 .. 0 0 'Ττ ^N^cf3 0 ΟΗ Η Η 1. 44% 2. 386 3 . 143 360.34 Η,Ν-^0 n°Yf° "νύκΓ' 0 OH Η Η ^ 1. 73% 2. 356,1 3. 218-220 360.35 Η!Ν^0 Ο Ο ^vVV^rYK Ο ΟΗ Η Η “-f \) 1. 97% 2. 406,1 3 . 154 285 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.36 75.15 H2N^%rSx u -NyÇV O OH H A N—\ A O 1 . 77% 2. 414,1 3. 122-124 360.37 75.16 V Η2νΛ1Γ> i n°i "nyVV 0 OH H -- f ^ 1. 70% 2. 412,1 3. 99-101 360.38 156.18 HinXÚ O OH H .OMe TÚ 1. 69% 2. 416,1 3. 107-109 360.39 156.17 sÇJ h2n/TS\ -nyÇv 0 OH H -- f°S? >-\s H Ό 1. 43% 2. 454,1 3. 128-130 360.40 0 OH H 1. 40% 2. 374,1 3. 132-136 360.41 h2n-nQ 0 OH H .O ' ΓΛ ^ν·ν^ 1 Η 1. 60% 2. 345,1 3. 205-207 360.42 75.45 , nV w /NyY^ kirVq- O OH Η H 1. 96% 2. 412,1 3 . 112 286 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.43 75.77 η2ν 0 OH H _t P f 'N'Sr°. η ΐ~ΓΛ 1. 30% 2. 434,1 3. 117-119 360.44 75.41 Ϋ . η0* '"ΥΎ' n" 0 OH H — f° ^ 'íV- 1. 96% 2. 410,1 3. 139 360.45 75.76 HzN^Co 0 0 --V o 1. 65% 2. 384,1 3. 87-89 360.46 75.78 ΗζΝ 0 0 0 Η Η H 1L/-c 1. 50% 2. 434,1 3. 123-125 360.47 75.79 HznJÍ>x 0. p . "NYTf í Fv. O OH Η H >L/ \ 1. 74% 2. 412,1 3. 84-86 360.48 75.80 . -ηΛ O OH H Ύ* 1. 73% 2. 400,1 3. 136-140 360.49 75.81 . n°* Wy O OH H f0 ( "V°v_ H L/“ 1. 74% 2. 412,1 3. 103-105 287 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.50 156.19 Cl O OH A =τΎ Cl 1. 63% 2. 434,1 3. 114-117 360.51 75.3 Η2νΛΙ> ""yÇV 0 OH H 1. 74% 2. 414,1 3. 130-133 360.52 75.44 Ψ O OH H c°^ 1. 71% 2. 426,1 3. 138 360.53 75.17 .. O. JJ O OH Η H 1. 41% 2 . 414 3. 139-141 360.54 75.18 > i n Vo > ^ná-s O OH H H 1. 32% 2 . 426 3. 148-150 360.55 75.19 v Η2νΛιγy , n°i -YfY 0 OH b —< r° y 'fty. 1. 57% 2 . 428 3. 159-163 360.56 75.82 H!NL>8' i nVr 'ΎΓκ 1. 44% 2. 464,1 3. 86-88 288 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. ρ.f. (°C) 360.57 75.20 -φ- ηιΝΓΎγ α jd ^ 0 ΟΗΗ Η 1. 37% 2 . 442 3. 158-162 360.58 75.83 "Λ>-ρ CI ι f\°% ρ r 0 ΟΗ Η Η >L/ \ ff Cl 1. 53% 2. 494,1 3. 148-151 360.59 75.84 ΗϊΝ υ^-Ο F <= Ο ΗΟ Λ Η W F F 1. 63% 2. 528,1 3. 90-95 360.60 51.26 ο. xP\J /ΝΥτΆ' T°w 0 ΟΗ Η Η 1. 73% 2. 438,1 3 . 116 360.61 75.85 °W° / ΝΎ|^ ΐΓ°Ν— Ο ΟΗ Η Η *L/ ff 1. 55% 2. 494,1 3. 133-135 360.62 75.38 ^ΝγΥ'Ν'Π'ΝΛν·°. Ο ΟΗ Η Λ 1. 83% 2. 412,1 3 . 119 360.63 75.37 γ- .. °W° V- ^ΝΥ^ι N^^N^S-° Ο ΟΗ Η Η 1. 66% 2. 440,1 3 . 110 289 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.64 51.10 HlN 0 OH H — Ά 1. 49% 2. 410,1 3. 97 360.65 75.4 y. h2n-^v -b °V-f° 0 OH Η H 1. 40% 2. 442,1 3. 157-160 360.66 75.21 -vÇb O OH H — f° - ^ΆΆ· k 1. 75% 2 . 400 3. 136-140 360.67 75.86 f F F Άο ^ O O . KF O OH Η H V-/ 1. 63% 2. 528,1 3. 106-108 360.68 75.87 H^y _ o. ,o . ι A f -VyVyVs 0 OH H H 1. 10% 2. 401,1 3. 111-113 360.69 156.20 ,4 I fiV/ "ΥΥ% vY^. O OH H H Ky 1. 5% 2. 426,1 360.70 75.5 •vL Ά ' A °v A-^NrVV Va_s o oh ή H jTj 1. 56% 2. 442,1 3. 152-154 290 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.71 75.6 vpr V1 ¾ —ζ \ 1. 46% 2. 414,1 3. 122-124 360.72 156.21 η*ν''^ν 0 0 . ^ΥΎ^ν'^ν'ΝγΡ 0 ΟΗ Ú Η IUN 1. 62% 2. 385,1 3. 130-133 360.73 75.57 y' ,. 0 0 ^ 0 ΗΟ Η Η Μ 1. 41% 2. 399,1 3. 83-85 360.74 51.11 .. Ο. .Ο . "νυτ irV^ Ο ΟΗ Η Η •L/ ^ΟΗ 1. 70% 2. 414,1 3. 98-101 360.75 51.12 / Ο Ο Ο ΟΗ Η Η νΝ_ / 1. 62% 2. 441,1 3. 98-102 360.76 75.90 Βγ .. 0. Ο . ^ΝΥ"Ύ^Ν^~^ΝΙί"0\ Ο ΟΗ Η Η Κζ Br 1. 79% 2. 464,1 3 . 111 360.77 75.59 Η2Ν"^Χ^-α ι nV- 'Nra 1. 79% 2. 418,1 3 . 107 291 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.78 75.42 / owo ^ "Vr Y ~~ 0 OH Η H 1. 65% 2. 400,1 3. 109-112 360.79 75.43 η2ν'Λ^\5 ·. nV^ ^nYtt 0 OH Η h O; 1. 21% 2. 428,1 3. 126 360.80 13.28 "‘"'Μ 0 O , A^rVVtY 0 OH Η Η M 9,n N-S' H N 1. 55% 2. 493,1 3. 155-158 360.81 75.7 V H2N-S^ , ^ °γγ° V 'VtV^v^ô 0 OH η H 1. 67% 2. 428,1 3. 138-140 360.82 75.8 Ο Η2Ν \_s V , ^ °γγ-° [> ^υτγ^τΙ5 0 OH Η Η Π 1. 68% 2. 426,1 3. 121-123 360.83 75.46 V- Τ*Ν , mYf0^ WAM, 0 HO Η H 1. 25% 2. 427,1 3. 139 360.84 75.47 v Η2ΝΛήΝ OwO /NYTí “ 0 HO Η Η Κϊ 1. 62% 2. 413,1 3. 128 292 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.85 75.88 η2ν f~\ ι^Ί °*ι \'° ^ΝΥτ> ~~ y"ΝΛ O OH Η Η 1. 49% 2. 460,1 3. 112-114 360.86 75.89 H2N'Í^ÔAh 0 O . N >L·, JL. _J=X X r> Jc^ ' íYn 0 OH Η H 1. 71% 2. 434,1 3. 91-93 360.87 75.48 V η2ν-"Χ^ , n V? „ " ,γ >' n f. o o 1. 57% 2. 411,1 3 . 125 360.88 34. ιυ νΛ .. O.. O ^ 0 0 n-4 1. 12% 2. 400,1 3. 131-133 360.89 76.10 h2n^Q Br °X P / ^n^XXL..J^..X/Ο jf | N N X > 0 0 Br 1. 60% 2. 464,1 3. 111-113 360.90 51.27 η2ν-^Λ ^ci ""π'1! ” Χλ O OH Η H ^—\ Cl 1. 60% 2. 418,1 3 . 113 360.91 75.58 V- H2N^Srs> N-y ' nVv 0 OH Η Η N—^ 1. 55% 2. 415,1 3. 140-143 293 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ.
Amina
Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 360.92 75.36
°W° 1. 55% 2 . 429 3. 185-190
O
NOH H ΜΗ
Nv/ 360.93
H,N x 'N
N
°w°
1. 3% 2. 447,1
O HO
N 360.94 51.30
Hjl
F
°w° N N O OH Η Λ
1 . 71% 2. 452,1 3. 106 360.95 51.29 h2n x ;.n
1. 44% 2. 439,1 3 . 112 360.96 76.11 y'X. o. h2n X >
Br
NOH H
A
Br 1 . 71% 2. 464,1 3. 111-113 360.97 75.49
NOH H 1. 70% 2. 398,1 3. 106-108 360.98
H,N
1. 46% 2. 426,1 3. 140-142 294 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.99 34.9 h2n"^YV' Ν-0 °W° A /Νϊτ íV 0 OH Λ H N-O 1. 62% 2. 399,1 3. 109-112 360.100 76.1 . nVr /NYi" y O OH Η H K. 1. 60% 2. 466,1 3. 129-131 360.101 75.52 ν/_ CI OwO 3-jCl "f- 0 HO I1) Cl 1. 49% 2. 446,1 3 . 146 360.102 75.51 ν Cl .o Y T ^ νΛ0 O HO b Η Π Cl. 1. 48% 2. 432,1 3 . 116 360.103 75.53 / Nh2 Cl , A V =-WrM 0 OH H ^ Cl 1. 62% 2. 418,1 3. 126 360.104 75.54 Ρ ΗζΝ li Cl , °γγ° ^ "WAÁ 0 OH Η H 1^ Cl 1. 47% 2. 430,1 3. 136 295 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Amina Produto 2. 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 360.105 76.2 H2N^^) O OH Η H \=N 1. 42% 2. 461,1 3. 131-134 360.106 75.9 H’NX jjc&C - TT N Ν"\ 0 ° OH Η Η jTj> 1. 93% 2. 426,1 3. 123-125 360.107 75.10 'n£_ H‘NX O OH H rf°^ rVo H D 1. 26% 2. 454,1 3. 132-134 360.108 76.3 HzN VN O OH H jP H U> VN 1. 12% 2. 479,1 3. 129-132 EXEMPLOS 361-368.31
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 261 mas utilizando a amina disponível comercialmente na Tabela abaixo e o intermediário de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo indicado, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes. 296 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Εχ. Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. p.f. (°C) 361 20 Ο Ο χ 1 0 ΟΗ Η Η \ 1. 57% 2 . 422 3. 172,4 362 21 ι A w ^vY^rYγγ Ο ΟΗ Η Η 1. 53% 2 . 408 3. 139,8 363 S- Η2Ν \ 21 JL Ò. ρ 1 Πι ΥΥ V- Ο ΟΗ Η Η 1. 70% 2 . 374 3. 167,8-170,1 364 23 nV5! Υΐ ΓΟ Η 1. 21% 2. 334 3. 184,3 365 Ηί^0 23 Γχ\ρ ^ íVV "ΥϊΥ Ν-Η. π Η Η 1. 61% 2. 348 3. 205,6 366 Η2Ν'^^ 21.1 Ο. Ώ δ oh A ή 1. 75% 2 . 344 3. 170-172 367 η2Ν^> 21.1 0 ΟΗ Η Η 1. 66% 2. 330 3. 160-162 297 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Ex. Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 368 Η,Ν^Ο 22 h°^yÇl O OH Η H 1. 31% 2. 436 3. 140-145 368.1 V- Η2Ν—^ 20 1 O OH d H 1. 8% 2 . 374 3. 130-133 368.2 Η2Νχ'^ν 23.1 „__ Λ Ov ,0 ΤΛ V K Η" -- 0 OH Η H 1. 56% 2. 372 3. 188-191 368.3 23.1 ύ n % ^ . 'ΛΤΥιΛ O OH Η H [· J 1. 67% 2 . 406 3. 142-144 368.4 HiN'"X5l 23.2 YjfiV < h'nyYS 0 OH Η H 1. 69% 2 . 408 3. 147-150 368.5 H2N 23.2 γη N' v. H" Y*y<r 0 OH Η H 1. 67% 2 . 374 3. 177-180 368.6 \μ H2N"^\ 23.3 N i A°k° ^- 0 OH A H 1. 45% 2. 385 3. 236-240 368.7 70 23.3 CN . Λν^ -VVY S^V8» O OH Η H 1. 35% 2 . 425 3. 248-251 298 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Εχ. Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. ρ.f. (°C) 368.8 70 ν' η,νΑ0 23.2 Η v^ <vy> ^ YVtV^n^S / 0 ΟΗ Η Η V/ 1. 66% 2 . 414 3. 156-160 368.9 70 ν' "Ν"Χ) 23.4 ν%^ °χ\ /Ρ ^ ΝΥΤ^'Ν'^'Ν'Λχ5\ Ο ΟΗ Η Η ·β-/ 1. 78% 2. 428 3. 138-140 368.10 70 ν' H‘N'X) 23.5 Η VV ° '\ ζΡ . Ο ΟΗ Η Η 'L/ 1. 46% 2 . 428 3. 149-153 368.11 70 ν' η,νΛ1Γ> 23.6 Η V% °χ\ /Ρ /- /V^yX^n^h^vS y Ο ΟΗ Η Η 1. 54% 2 . 412 3. 136-138 368.12 70 ν' ΗινΛ0 21 J. Ο Ο Ο OH Η Η 1. 30% 2 . 414 3. 164-167 368.13 70 ν' Η!νΛΙ> 23.1 » AVo ^ΝΪΧΤ 'Γό 1. 25% 2 . 412 3. 172-177 368.14 70 ν' 23.7 , Αν < YrS ΥΝΛ Ο ΟΗ Η Η «-/ 1. 21% 2 . 434 3. 208-211 368.15 70 ν' 23.8 Βγ X S Ο ΟΗ Η Η Μ' 1. 27% 2 . 478 3. 216-219 299 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Εχ. Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 368.16 η’νΑΌ 23.9 s <\_/Ρ ^ 0 ΗΟ Η Η 1. 63% 2 . 400 368.17 70 η,νΛι> 23.9 1 s_. °Y-f° ^ Y^VV ""''Ν'Λ 0 ΟΗ Η Η 1/ 1. 61% 2. 406,1 3. 127 DEC 368.18 75.29 F 23.9 Ν/ S—η °γγ°- ^ 0 ΗΟ I1) A F 1. 68% 2. 436,1 3. 128 DEC 368.19 75.1 Η!ί,Λΐ>- 23.9 / 0. 0 / / S—. Nj-f S' ° OH Η H 1. 72% 2. 404,1 3. 126 DEC 368.20 23.10 \ S-Λ °n\ /P / /NTT^n ° OH A H KJ 1. 8,4% 2 . 478 368.21 75.44 23.9 -nM Vf '>i— OH Λ h Q- 1. 39% 2. 432,1 3. 151-153 368.22 η,νΛο 23.12 J °w° / ^ N N O OH Η Λ 1. 78% 2. 414,1 3. 210 DEC 368.23 75.44 y. H’N"Vo 23.11 ιΒ'ΥΊ Vf° v-'"rr^ri 0 OH Η H #~9 1. 4% 2. 504 300 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Amina Εχ. Prep. Produto 1. Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. ρ.f. (°C) 368.24 75.45 V- Η2Ν^Χ 23.11 Ο. .Ο ^_ Ο ΟΗ Η Η /~9 1. 31% 2 . 490 3. 241-245 368.25 75.6 η’νΛ[Γ^ 23.9 / s °ν^° ^ -Ν /Sll Τ VVn^n^VS ° oh η Η 1. 81% 2. 420,1 3. 126-128 368.26 75.1 23.11 ΒΓν_ 0. .Ο /Νϊι Ν^ΝΛ_ Ο 0Η Η Η /~9 1. 8% 2 . 476 3. 193-198 368.27 75.7 23.9 ΗΟ Η Η 1. 70% 2. 434,1 3. 130 DEC 368.28 75.7 23.11 t ΒΓγ^|| V/ V 0 ΟΗ Η Η V-JI 1. 83% 2. 506 3. 222-227 368.29 Η2Ν'^ 23.11 θΓ-^ί^ °-χ /Ρ Ο ΟΗ ^ Η /Χ 1. 17% 2 . 464 3. 183-190 368.30 75.1 "‘νΑί3- 23.13 / /Cl(\ /0 , / s—( η—f ί ° ΟΗ Η Η L/ 1. 6,5% 2. 438,1 368.31 75.1 η’νΛΊ[>- 23.14 / c °γγ° / 0 ΗΟ Η Η X/ 1. 71% 2. 471,1 3. 149-151 301 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLOS 369-378.23
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 210 mas utilizando o intermediário de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo indicado e a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes.
Ex. Ex. Prep. de Amina Ex. Prep. de intermediário Ciclobuteno Produto 1. Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 369 8 87 ΗΟν-Λ V ' VVr O OH R H 1 . 41% 2. 422 3. 135-140 370 9 87 O O ^ O OH Η H 1. 60% 2. 420 3. 120-125 371 10 87 H°^ o 1. 59% 2. 450 3. 162-167 372 12 87 fl | AY’"' ^^ΊιΤ'1!1 *ΓΥ**ι 0 OH Η H Ksf? 1. 34% 2 . 419 3. 157,2-168,2 373 12 88 \ 2— §T 1. 18% 2 . 371 3. 142,3-144,6 302 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário Ciclobuteno Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 374 13 87 >y“C'h * ^ o 1 . 41% 2 . 408 3. 245,3-247,8 375 5 87 O OH H 1. 32% 2. 366 3. 165,7 376 6 87 O ° ^ 0 OH Η H 1. 17% 2. 380 3. 173,5 377 7 87 O OH Η ή 1. 48% 2. 436 3. 175,6 378 ο 87 nV s r^jrro 1. 62% 2. 364 3. 155-160 378.1 3 88.3 O^JO 1 í 1 Π cf3 "NYT ^νΛ-ο o OH Η η lj>— 1. 73% 2. 438,1 3 . 116 378.2 3 88.2 -v9Xt·. 0 OH Η H 1. 58% 2 . 454 3. 140-142 378.3 13.3 87 Brs_ O._ O /Nm “ O OH Η H K^> 1. 43% 2 . 472 3. 206-209 303 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Εχ. Εχ. Prep. de Amina Ex. Prep. de intermediário Ciclobuteno Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 378.4 3 23.16 _ o. p Γ 0 OH 1¾ H 1. 69% 2. 438,1 3. 116 378.5 3 23.17 Q O ^ΝΥτ 0 OH Η H 1. 73% 2. 438,1 3 . 116 378.6 13.4 87 ^ N ν'^^ν^ίΓ^Ι o OH Η H 1. 10% 2 . 470 3. 198-201 DEC 378.7 13.5 87 ^ N VWvf r 0 OH Η H 1. 16% 2 . 471 3. 246-248 378.8 13.3 23.16 Brx CL .0 F i jOl m N-f 0 OH “ 1. 30% 2. 516/518 3. 234-240 DEC 378.9 13.19 23.16 "Utl V1 <0\MrVV- HO Η H 1. 65% 2. 444,1 378.10 3 23.20 0 O F\J^F -nyV-^n\v 0 OH A H 1. 78% 2 . 488 3. 137-140 378.11 O OH 88.1 0 OH H H^O- 1. 24% 2. 371 3. 254-260 DEC 304 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário Ciclobuteno Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 378.12 13.6 88.1 cf3 PnVi ΎΤΤΥ'ό' 1. 3% 2 . 542 378.13 13.7 88.1 f3c. O OH Η H 1. 9% 2 . 542 378.14 γ o=s=o OH 88.1 Y o=s=o jÃs \ J0 S OH Η H 1. 48% 2 . 434 3. 150-152 378.15 3 23.19 1 Vf F O OH Η H IL/ 1. 71% 2 . 488 3. 136-138 378.16 3 23.22 - O. -O F 1 f\ Vf fS-f O HO Η H ]Tj> 1. 35% 2. 424,1 3 . 132 378.17 13.9 88.1 °'γ^ι °%-γ° y 1. 13% 2 . 440 3. 219-223 378.18 13.10 88.1 q. .p ^ ^sCCl .fu- 1. 26% 2 . 406 3. 242-249 DEC 378.19 13.8 88.1 h °vf° ^ n-n oh h h 1. 18% 2. 395 305 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Ex. Prep. de Amina Ex. Prep. de intermediário Ciclobuteno Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 378.20 3 23.18 1 fx °Vf°VF O OH Η H VííJ-o'' 1. 53% 2. 478,1 3. 126 378.21 3 23.21 fiVr O OH Η H ^ 1. 66% 2 . 466 3. 106 378.22 3 23.24 7 a Tf 7 πτ V 0 OH Η Η Κζ Br 1. 73% 2. 502,1 3 . 121 378.23 3 23.23 vAT 0 OH Η H Kf Cl 1. 57% 2. 458,1 3 . 129 EXEMPLOS 378.25-378.89
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 210 mas utilizando o intermediário de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo indicado e a amina do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes.
306 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.26 10.28 87.1 .. O 0 rNY'V^N^N'Sf^1 HO--" O OH H H 1. 60% 2. 449,9 378.27 11.11 88.4 Yr'* órV 1. 25% 2. 540,1 [M+Na+] 378.28 10.36 87.1 O OH 1. 16% 2. 465.0 378.29 10.7 88.5 "υΦυ Φγ} ΦΦ^ΟΗ 1. 46% 2. 440,4 378.30 10.9 88.4 HO Π T H H // \ O OH YY"- 1. 43% 2. 934,9 [dímero+1]+ 378.31 11.12 88.4 0. O HNVJ O OH VL-^ 1. 48% 2. 4640 378.32 10.35 87.1 Qv .0 0 OH 1. 17% 2 . 437 378.33 10.8 87.1 -,. ΟχζΡ „Λ„"ΪΙ * “ "^D 1. 10% 2. 481,9 378.34 11.13 87.1 N N N J II 1 Η H 0^\ 0 OH U OH 1. 55% 2. 463,9 307 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Ex. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.35 10.29 87.1 °h n Vf° ^ O OH 1. 34% 2. 471,9 378.36 10.48 87.1 rn Vo ^ Νλ . 1 II 1 Η Η vn-nh Ο OH 1. 4% 2. 433,9 378.36 10.10 87.1 OH 0 OH 1. 85% 2. 451,9 378.37 10.31 87.1 O OH 1. 36% 2. 423,8 378.38 10.17 87.1 1. 85% 2. 521,1 378.39 10.32 87.1 0 OH 1. 63% 2. 409,9 378.40 Pb HO 87.1 O. .0 W Aí 1. 44% 2. 323,1 378.41 10.33 87.1 0 OH 1. 20% 2. 486,0 378.42 10.13 87.1 O OH 1. 47% 2. 520,1 378.43 10.34 87.1 n^O 1. 18% 2. 449,9 308 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.44 11.14 87.1 ^VvV^irY*) O OH 1. 13% 2. 424,0 378.45 2.13 87.1 IIH H XJ 1. 13% 2. 423,8 378.46 12.1 87.1 „ °γγ° /· . O OH 1. 51% 2. 487,1 378.47 10.38 88.4 1. 72% 2. 437,7 378.48 11.15 87.1 O OH 1. 29% 2. 477,9 378.49 10.14 87.1 O OH 1. 61% 2. 560,2 378.50 11.18 87.1 0 · O OH \íí^ 1. 25% 2. 480,0 378.51 10.18 87.1 JA jflVf r 1. 51% 2. 466,0 378.52 12.2 87.1 vÇÇ-Áo 1. 32% 2. 380,9 378.53 10.19 87.1 OrV?^W) 1. 14% 2. 461,4 309 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.54 11.1 87.1 CfVlX ÓQ 1 . 41% 2. 463,9 378.55 11.2 87.1 II 1 Η H O OH 1. 5% 2. 409,9 378.56 10.20 87.1 II | Η H O OH 1. 70% 2. 478,1 378.57 10.49 87.1 1. 17% 2. 421,9 378.58 10.15 87.1 1. 51% 2. 582,1 378.59 10.46 87.1 VVh X 0 OH HO 1. 18% 2. 477,9 378.60 11.16 88.4 \-f°\ νΛτχνο- 1. 54% 2. 455,1 378.61 10.21 87.1 n\f r Ho^aYr a ~ ΟΓ*) ò° 0H u 1. 84% 2. 485,9 378.62 10.40 87.1 0 0 0« 1. 4% 2. 506,1 378.65 2.8 87.1 X, 0 OH HO >0 v 1. 34% 2 . 480 310 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.66 10.22 87.1 1. 16% 2. 486,0 378.67 2 :10 87.1 Γ^'ΝΗ 1. 44% 2. 545 378.68 10.23 87.1 Y^h^HO 1. 26% 2. 493,9 378.69 2.14 87.1 O OH 1. 60% 2. 437,9 378.70 10.24 87.1 O OH 1. 64% 2. 469,9 378.71 10.18 88.4 f^\ ^ ho^JL^jN^Í|Í|V' o oh H y 1. 64% 2. 471,1 378.72 10.39 88.4 O OH ->-' 1. 41% 2. 451,7 378.73 10.30 87.1 ÇVvVVn y) 0 OH HO 1. 60% 2. 464,0 378.74 10.25 87.1 t^Wvn . O OH 1. 63% 2. 470,1 378.75 10.26 87.1 ηΛΌ 1. 10% 2. 448,0 311 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.76 10.50 87.1 H^. J. .N. Jí. JL. A. Υτΐ h iíi O O OH 1. 5% 2. 477,0 378.77 10.42 88.4 HO. 1 0. .0 o oh 1. 57% 2. 467,7 378.78 11.17 87.1 HO. J. -1%. JL. ,¾. ir Y Y « «rd II II 1 h h 0 O OH 1 . 75% 2. 478,0 378.79 2.9 87.1 Y^m JL o oh ^ H IL J NO nO 1. 21% 2. 561 378.80 10.43 87.1 O OH 1. 69% 2. 437,9 378.81 10.41 87.1 H^^ 0 0 O OH H 1. 3% 2. 436,0 378.82 10.44 87.1 ?H 0.0 Η0^νΥ*^Λ-κ ítv^ O OH 1. 90% 2. 454,0 378.83 10.13 88.4 1. 29% 2. 524,1 378.84 10.45 88.4 \ o z*6*© o ; 1. 46% 2. 511,7 312 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Ex. Prep. de Amina Ex. Prep. de intermediário de Ciclobuteno Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 378.86 10.37 87.1 °\ /? «yVtí " OH. k^J Μέσ^Ο 1. 53% 2. 452,0 378.88 10.47 87.1 ,0 O. -O _ HM-f r~. YY P ° » H M 1. 61% 2. 506,1 378.89 10.16 87.1 aAXvÇiXíu. H H I Ih H H X J 1. 30% 2. 568,1 EXEMPLO 378.90 ο
Agitou-se ο composto anterior do Exemplo Preparativo 378.68 com HC1 4 N/dioxano para produzir o produto (23%, MH+ = 437,9). EXEMPLO 378.91
Utilizando o procedimento descrito no Exemplo Preparativo 2, Passo A, mas utilizando os compostos do Exemplo Preparativo 2.16 e do Exemplo Preparativo 2.15, preparou-se o composto do titulo (20%, MH+ = 472, 9) . 313 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLOS 379-393
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 210 mas utilizando a amina do Exemplo Preparativo indicado e o intermediário de etoxiesquarato do Exemplo Preparativo 87, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes.
Ex. Anilina Produto 1. Rendimento (%) 2. (MH+) 379 109 o p 1. 29% 2. 436,0 380 105 Ov ,Ο Vf ^ \ viÍhh h u HO^° 1. 6,3% 2. 550,0 381 106 os O 0~N/UsN'^1p%, 0 1/77 H H I J W \ OH ^ HC) ° 1. 12% 2. 557,0 382 107 o ΗΟ^° 1. 8,6% 2. 573,0 383 143 o p 1. 3,2% 2. 497,0 314 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Anilina Produto 1. Rendimento (%) 2. (ΜΗ+) 384 135 1. 36% 2. 529,0 385 130 Ο-ν' Ν \ Η Η 1 J \ '"-Z NSq ΟΗ 1. 33% 2. 506,1 387 145 °\W/° ^ ^NVfaHH Η U 1. 27% 2. 449,1 388 140 ο ο ο Λ V /NV \ Η Η 1 J 1. 25% 2. 477,0 389 98 1. 66% 2. 542,1 390 96 ο ο </θ^· ^ 1. 60% 2. 545,0 391 97 ο rY°)=tV (yo^/Vo 1. 66% 2. 540,1 315 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Anilina Produto 1. Rendimento (%) 2. (MH+) 392 100 Vo 1. 47% 2. 512,1 393 99 1. 60% 2. 528,1 EXEMPLOS 394-404.4
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 261 mas utilizando as aminas dos Exemplos Preparativos indicados na Tabela abaixo e o derivado de ciclobutenodiona do Exemplo Preparativo 19, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes como misturas racémicas.
Ex. Ex. Prep. de Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 394 147 w 8 Íh h vv 1. 64% 2. 358,1 3. 137 395 148 y=o —z \ — 1. 23% 2. 372,1 3. 126 396 149 O OH H 1. 94% 2. 386,1 3. 108 397 150 ΛτΦττ1 O OH —1 1. 86% 2. 386,1 3. 134 316 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 398 146 O OH f ΓΛ H 1. 87% 2. 420,1 3. 136 399 151 l L· H H 1. 84% 2. 434,1 3. 129 400 152 O OH o- v>x 1. 90% 2. 372,1 3. 154 401 153 O OH -v 1. 86% 2. 386,1 3. 156 402 154 O OH 1. 90% 2. 400,1 3. 153 403 155 -vÇV O OH — Vx! 1. 91 2. 400,1 3. 153 404 156 O OH H H 1. 83% 2. 448,1 3. 138 404.1 156.2 ó O OH Η H 1. 30% 2. 426,1 3. 132 317
ΕΡ 1 818 325/PT
Ex. Ex. Prep. de Amina Produto 1. Rendimento (%) 2. MH+ 3. p.f. (°C) 404.2 156.1 JO h2n í O CL yO -VíW? O OH Η H 1. 74% 2. 412,1 3. 127 404.3 156.11 Η2Ν*^ν^ isómero A vxKq O OH Η H ^ isómero A 1. 73,4% 2. 372,1 3. 128 404.4 156.11 h2N^0 y isómero B O OH Η H ^ isómero B 1. 72% 2. 372,1 3. 128 EXEMPLO 405
A uma solução da amina do Exemplo Preparativo 75.1 (11,3 g) em EtOH (100 mL) à temperatura ambiente adicionou-se o produto do Exemplo Preparativo 19 (16,4 g) numa porção. Agitou-se a mistura resultante ao refluxo de um dia para o outro e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Redissolveu-se o resíduo em bruto em CH2CI2 (80 mL) e lavou-se com KH2PO4 a 10% (120 mL). Filtrou-se o precipitado sólido gerado, lavou-se com água e secou-se sob vácuo. Recristalizou-se o resíduo a partir de metanol-diclorometano para dar um sólido de cor creme (16 g, 75% de rendimento) . (p.f. 105-108 °C, MH+ 398,1). 318 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ EXEMPLOS 1101-1112.10
Se se seguir o procedimento descrito no Exemplo 210 mas utilizando o etoxiesquarato do Exemplo Preparativo indicado e as aminas do Exemplo Preparativo indicado na Tabela abaixo, podem-se obter os produtos de ciclobutenodiona seguintes.
Ex. Ex. Prep. de Amina Ex. Prep. de Esquarato Produto 1101 15 87 ^ Vkj °3x /P ^ HO ít í) u 1102 15 88 qVN y/ V- 1103 16 87 1 "Yr^f O OH H <P V YY*) 1104 16 88 O OH Η Ú 1105 17 87 O OH (!< f / TO 1106 17 88 to O OH A A 319 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Ex. Prep. de Esquarato Produto 1107 18 87 <VS % w OH b k-- f° to 1108 18 88 OyN. CL X> oh A A 1109 157 87 O |)H o=|=o "Tq 1110 157 88 0=1=0 1111 158 87 /Nyt"n> O IjJH H 0=^=0 cf3 V-q 1112 158 88 5 j« H H 0=^=0 cf3 1112.1 500.3 ou 500.4 88.1 qXY 0 OH H f / 320 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Ex. Prep. de Esquarato Produto 1112.2 500.1 ou 500.2 88.1 V?í /N OH H —í 1112.3 500.5 19 o Ah h 1112.4 75.9 23.11 w O OH H f° 1112.5 10.19 88.4 O O cy o oh a 1112.6 75.44 23.14 ' ' 0 HO Η H X? 1112.7 75.49 23.14 / o*. /P s 0'%-^ f~\ 11 ? }=/^ N''Sf°\ 0 HO Η H 1112.8 75.50 23.14 ^ 0 HO Η H 1112.9 75.44 500.6 /VNÍ o Y^r 321 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Ex. Ex. Prep. de Amina Ex. Prep. de Esquarato Produto 1112.10 75.49 500.6 O EXEMPLOS 1120.1-1120.12
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 210 mas utilizando a amina do Exemplo Preparativo indicado e o intermediário de etoxiesquarato do Exemplo Preparativo indicado, obtiveram-se os produtos de ciclobutenodiona seguintes.
Ex. Ex. Prep. de Amina Ex. Prep. de Esquarato Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 1120.1 156.16 87 ύΡύ o nh2 h yj3 / Vo 1. 9% 2. 393,1 3. 154-158 1120.2 (ΓΌΗ 88.1 tv- <A»í P / 'fxy 1. 55% 2. 355,1 3. 199-201 1120.3 156.12 88.1 H0Y^^ O H rf° ^ TiT 1. 37% 2. 355,1 3. 210-213 1120.4 o=s=o ÒH 88.1 o=s=o ύ OH r° ^ h t-í 1. 30% 2. 391,1 3. 70-73 322 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de Esquarato Produto 1 . Rendimento (%) 2 . ΜΗ+ 3. ρ.f. (°C) 1120.5 156.14 88.1 .. 0.,0 χ «ΛΓΤ'ό' 1. 73% 2. 466 3. 105-108 1120.6 88.1 H0'b Η rf° ^ Η 1. 21% 2. 391 3. 79-82 1120.7 XK, Ci^QH 88.1 Μ. <Â)H ή —ί Ρ S ν Α.<λ ν\Υ Η ^ 1. 15% 2. 369 3. 167-170 1120.8 Ο 88.1 Λ" ΗίΝγ^ΑΝ' 0 Η yJ° / -=k. Λ /0. 'Γλϋ Η ^ 1. 47% 2. 354 3. 121-124 1120.9 ό 88.1 Ο Η Η ^ 1. 15% 2. 356 3. 200-202 1120.10 Α'^νη η 88.1 ° f>, S Η Η f° ^ Υ'φ' 1. 25% 2. 468 3. 154-156 1120.11 156.13 88.1 °<xJ° / Sr^rrNV °νΝ.Η η Η ^ -''ν' ο 1. 57% 2. 404 3. 92-94 323 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ Εχ. Εχ. Prep. de Amina Εχ. Prep. de Esquarato Produto 1 . Rendimento (%) 2 . MH+ 3. p.f. (°C) 1120.12 156.15 88.1 N-N. h h u H 1. 61% 2. 351 3. 155-157 EXEMPLO 1125
324 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo A
Se se utilizar um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 13.3, Passo B, excepto utilizando o hidroxiácido de Bioorg. Med. Chem. Lett. 6(9), 1996, 1043, pode-se obter o composto de metoxi desejado.
Passo B
Se se utilizar um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 13.19, Passo B, excepto utilizando o produto do Passo A anterior, pode-se obter o composto desejado.
Passo C
Se se utilizar um procedimento similar ao utilizado em Synth. Commun. 1980, 10, pp. 107, excepto utilizando o produto do Passo B anterior e t-butanol, pode-se obter o composto desejado.
Passo D
Se se utilizar um procedimento similar ao utilizado em Synthesis, 1986, 1031, excepto utilizando o produto do Passo C anterior, pode-se obter o composto de sulfonamida desejado.
Passo E
Se se utilizar um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 13.19, Passo E, excepto utilizando o produto do Passo D anterior, pode-se obter o composto desejado.
Passo F
Se se utilizar um procedimento similar ao utilizado no Exemplo Preparativo 19, excepto utilizando o produto do Passo E anterior e adicionando carbonato de potássio como base, pode-se obter o composto desejado. 325 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo G
Se se seguir o procedimento descrito no Exemplo 210, excepto utilizando o produto do Passo F anterior e a amina do Exemplo Preparativo 75.9, pode-se então obter o composto do titulo. EXEMPLO 1130
Passo A
Se se tratar o produto do Passo C do Exemplo 1125 com BuLi (2,2 eq.) em THF seguido por extinção da mistura reaccional com cloreto de N,N-dimetilsulfamoilo (1,1 eq.) pode-se então obter
Passo B
Se se utilizar o produto do Passo A anterior e se seguirem os Passos E, F e G do Exemplo 1125, excepto utilizando a amina do Exemplo Preparativo 75.49 no Passo G, então pode-se obter o composto do titulo. EXEMPLO 1131
326 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo F
Passo A A uma solução de 3-metoxitiofeno (3 g) em diclorometano, (175 mL) a -78°C, adicionou-se gota a gota ácido clorossulfónico (8,5 mL) . Agitou-se a mistura durante 15 min a -78°C e 1,5 h à temperatura ambiente. Depois, verteu-se a mistura cuidadosamente em gelo esmagado e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se através de um leito de silica gel de 1 polegada. Concentrou-se o filtrado in vacuo para dar o composto desejado (4,2 g).
Passo B
Dissolveu-se o produto do Passo A anterior (4,5 g) em diclorometano (140 mL) e adicionou-se trietilamina (8,8 mL) 327 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ seguido por dietilamina em THF (2 M, 21 mL) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro. Lavou-se a mistura com salmoura e bicarbonato saturado (aq) e outra vez salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se através de um leito de sílica gel de 1 polegada. Concentrou-se o filtrado in vacuo para dar o composto desejado (4,4 g).
Passo C
Dissolveu-se o produto do Passo B anterior (4,3 g) em diclorometano (125 mL) e arrefeceu-se num banho a -78°C. Adicionou-se uma solução de tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 24,3 mL) . Agitou-se a mistura durante 4 h enquanto se aumentava a temperatura lentamente de -78°C a 10°C. Adicionou-se H20, separaram-se as duas fases e extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Lavaram-se a fase orgânica e os extractos combinados com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar 3,96 g do composto de hidroxi desejado.
Passo D
Dissolveu-se o produto do Passo C anterior (3,96 g) em 125 mL de diclorometano e adicionou-se com carbonato de potássio (6,6 g) seguido por bromo (2 mL). Agitou-se a mistura durante 5 h à temperatura ambiente, e extinguiu-se com 100 mL de H20. Ajustou-se a mistura aquosa a pH~5 utilizando uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N, e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se os extractos com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e filtrou-se através de um leito de celite. Concentrou-se o filtrado in vacuo para proporcionar 4,2 g do composto de bromo desejado.
Passo E
Dissolveu-se o produto do Passo D (4,2 g) em 100 mL de acetona e adicionou-se carbonato de potássio (10 g) seguido por iodometano (9 mL) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo e continuou-se durante 3,5 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, filtrou-se a mistura através de um leito de celite. Concentrou-se o filtrado in vacuo até se obter um resíduo castanho-escuro, que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" por eluição com 328 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ diclorometano-hexanos (1:1, ν/ν) para dar 2,7 g do produto desejado.
Passo F
Converteu-se o produto do Passo E (2,7 g) no composto de imina desejado (3 g), seguindo um procedimento similar ao do Exemplo Preparativo 13.19 Passo D.
Passos G
Dissolveu-se o produto de imina do passo F (3 g) em 80 mL de diclorometano e arrefeceu-se num banho a -78°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de tribrometo de boro (1,0 M em diclorometano, 9,2 mL). Agitou-se a mistura durante 4,25 h de -78°C a 5°C. Adicionou-se H20 (50 mL) e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com diclorometano. Combinaram-se a fase orgânica e os extractos, lavou-se com salmoura e concentrou-se até se obter um resíduo oleoso. Dissolveu-se o resíduo em 80 mL de metanol, agitou-se com acetato de sódio (1,5 g) e cloridrato de hidroxiamina (0,95 g) à temperatura ambiente durante 2 h. Verteu-se a mistura numa mistura aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M aq, 50 mL) e éter (100 mL) . Separaram-se as duas fases. Lavou-se a fase aquosa com éter três vezes. Extraíram-se de novo as lavagens de éter combinadas com H20 uma vez. Combinaram-se as fases aquosas, lavaram-se uma vez com diclorometano, ajustou-se a pH = 6 utilizando soluções aquosas de ácido clorídrico 3,0 M e 0,5 M, e extraiu-se com diclorometano. Combinaram-se os extractos orgânicos, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para dar 1,2 g do composto de amina desejado.
Passo H
Agitou-se o produto do Passo F (122 mg) com dietoxiesquarato (0,25 mL) e carbonato de potássio (75 mg) em 5 mL de etanol à temperatura ambiente durante 5 h. Diluiu-se a mistura com diclorometano, filtrou-se através de um leito de celite e concentrou-se até se obter um resíduo oleoso, que foi separado por TLC preparativa (CH2Cl2-MeOH = 15:1, v/v) para dar 91 mg do produto desejado. 329 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Passo I
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 210, e utilizando a amina do Exemplo Preparativo 75.9, converteu-se o produto (43 mg) do passo H no composto desejado (20 mg). São também revelados compostos da fórmula (I):
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do composto ou do referido pró-fármaco; onde A é seleccionado entre:
330 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
R7R8 R7 yV* 0 R7 R8 V^R8 R7R8 μ vVxR’ O R 0-^ R9 R7R8 .S^ R7 R8 í^d SXA> . ' wn CD 1 O II c R7 R8 src* 9 N R9 R7r8 x^-Vr· n"N R7R8 v*£? R9 R7Rb V^rV* N-N R7 R8V^e-o R7 R8 R7 R®
N N=
onde 331 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R7 e R8 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H; opcionalmente substituído ou não substituído alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alcinilo, alcenilo, alcinilalquilo, alcenilalquilo e cicloalcenilo, onde os referidos substituintes nos referidos grupos substituídos são seleccionados entre o grupo consistindo de: a) ciano; b) -C02R7; c) -CONR7R8; d) -S02NR7R8; e) -S02R7; f) -N02; g) -CF3; h) -0R7; i) -NR7R8; j) -0 (C=0) R7; k) -0(C=0)NR D halogéneo R9 é seleccionado entre um ou mais dos grupos consistindo de: a) R7; b) R8; c) halogéneo; d) -CF3; e) -COR7; f) 1 o π -J g) -NR7R8; h) -N02; i) -CN; j) -S02R7; k) -S02NR7R8; D -NR7COR8; m) -CONR7R8; n) -NR7C02R8; o) -C02R7, e P) 332 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
Β é um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído seleccionado entre:
onde 333 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R2 é hidrogénio, -OH, -C(0)0H, -SH, -S02NR13R14, -NHC (O) R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C (O) NR13R14, —C (O) NHOR13, -C(0)NR130H, -0C(0)R13 ou um grupo funcional cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído, com a condição de se R2 for -S02NR13R14, pelo menos um de R13 e R14 tem de ser hidrogénio; R3 e R4 são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C (0) OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -S0(t)R13, -C (0)NR130R14, or13 ht
ciano, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, onde os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos podem ser seleccionados entre um ou mais grupos R9; R5 e R6 representam independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, -CF3, -0CF3, -N02, -C(0)R13, -C (0) OR13, -C (0) NR13R14, -S0(t)NR13R14, -C (0) NR13OR14, ciano, ou um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído, onde os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos podem ser seleccionados entre um ou mais grupos R9; R10 e R11 representam independentemente hidrogénio, halogéneo, -CF3, -0CF3, -NR13R14, -NR13-C (0) NR13R14, -OH, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHSO2R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -0C(0)R13 ou ciano; R12 é hidrogénio, -0C(0)R13 ou um grupo opcionalmente substituído arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilo, cicloalquilalquilo ou heteroarilalquilo; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H; opcionalmente substituído ou não substituído alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e fluoroalquilo, ou R13 e R14 quando considerados em conjunto formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente 334 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ substituído contendo um a dois heteroátomos seleccionados entre 0, S e N, e onde os substituintes nos grupos opcionalmente substituídos podem ser seleccionados entre um ou mais grupos R9; e t é 1 ou 2.
As definições abaixo referem-se à fórmula I que precede directamente estas definições.
Estas definições aplicam-se independentemente de um termo ser utilizado por ele próprio ou em combinação com outros termos. Assim, a definição de "alquilo" aplica-se a "alquilo" bem como às porções "alquilo" de "alcoxi", etc.
Quando qualquer variável (e.g., arilo, R2) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são admissíveis apenas se essas combinações resultarem em compostos estáveis.
Alquilo representa uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificada possuindo o número designado de átomos de carbono. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretendem-se 1 a 20 carbonos. 0 termo halogéneo ou Halo pretende incluir flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo fluoroalquilo representa uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificada possuindo o número designado de átomos de carbono, substituído com um ou mais átomos de flúor. Quando o número de átomos de carbono não é especificado, pretendem-se 1 a 20 carbonos.
Arilo refere-se a um sistema de anel mono ou bicíclico possuindo um ou dois anéis aromáticos incluindo, mas não limitados a, fenilo, naftilo, indenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, antracenilo, fluorenilo e outros. O grupo arilo pode estar não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, mercapto, 335 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ sulfidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfonilo, sulfonamido, arilo e heteroarilo. 0 termo heterociclo ou anel heterocíclico é definido por todos os anéis heterocíclicos, não aromáticos de 3-7 átomos contendo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S, tais como oxirano, oxietano, tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, tetra-hidropirimidina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, morfolina, hidantoína, valerolactama, pirrolidinona, e outros. 0 termo grupo funcional heterocíclico ácido pretende incluir grupos tais como, pirrole, imidazole, triazole, tetrazole, e outros.
Heteroarilo refere-se a anéis aromáticos individuais ou fundidos com benzo de 5 ou 10 membros consistindo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -O-, -S e -N=, desde que os anéis não possuam átomos de oxigénio e/ou enxofre adjacentes. O grupo heteroarilo pode estar não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, carboxamida, sulfidrilo, amino, alquilamino e dialquilamino.
Podem-se formar N-óxidos sobre um azoto terciário presente num substituinte R, ou sobre =N- num substituinte de anel heteroarilo e estão incluídos nos compostos de fórmula I.
Os grupos preferidos descritos abaixo referem-se à fórmula I que precede directamente estes grupos preferidos.
Num grupo preferido de compostos de fórmula I, A é seleccionado entre o grupo consistindo de:
336 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R7 R8 r7r8
.Ο r7r8 o R7 R8 R7 R8
R7 R8
R9 R7 R8
Λ
m= 1 -5 n = 0 - 4 X = C, O, N, S R7 r8 v-^R9 e \ Λ'11 onde, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre alquilo e cicloalquilo tais como, por exemplo, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo e ciclo-hexilo com metilo, etilo, t-butilo e isopropilo sendo muito preferidos e, R9 é seleccionado entre uma ou mais porções seleccionadas entre o grupo halogéneo (e.g. bromo, flúor ou cloro) , -CH3, -CF3, ciano, -OCH3 e -NCq, e n = 0-6 .
Preferivelmente, B é
Rs
Rb 2b R2 onde 337 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de -OH, -NHC (0) R13 e -NHS02R13; R3 é seleccionado entre o grupo consistindo de -S02NR13R14, -N02, ciano, -C (0) NR13R14, -S02R13 e -C(0)0R13; R4 é seleccionado entre o grupo consistindo de H, -N02, ciano e -CF3; R5 é seleccionado entre o grupo consistindo de H, -CF3, —N02, halogéneo e ciano; e R6 é seleccionado entre o grupo consistindo de H, alquilo e CF3. R13 e R14 são seleccionados independentemente entre metilo, etilo e isopropilo ou quando considerados em conjunto R13 e R14 formam um anel heterociclico de 3 a 7 membros contendo um a dois heteroátomos seleccionados entre 0, S e N, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9.
Mais preferivelmente, A é seleccionado entre:
338 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e
Muito preferivelmente, A é seleccionado entre:
R' ,9
P \ R” ' e X r8
Muito preferivelmente, para compostos do presente invento, R2 é -OH; R3 é -CONR13R14; R4 é H; R5 é H ou ciano; R6 é H ou alquilo; R7 e R8 são seleccionados independentemente entre H, metilo, etilo, isopropilo e t-butilo; R13 e R14 são seleccionados independentemente entre metilo e etilo.
Numa concretização dos métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula IA, ou na utilização para fabrico de um medicamento utilizando compostos de fórmula IA, B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
339 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
desde que para o grupo B
R- ,2 R3 nao seja seleccionado entre o grupo consistindo de: -C(0)NR13R14,
e todos os outros substituintes sao como definidos para a fórmula IA.
Concretizações representativas adicionais estão descritas abaixo. As concretizações foram numeradas para efeitos de referência às mesmas e não ilustram o presente invento. A concretização N.° 47 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
(1) 340 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ desde que R3 para este grupo seja seleccionado entre consistindo de: -C (O) NR13R14, 340 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ grupo
341 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
(13) 342 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e (14) Ο R'
ΟΗ Ο
ΟΗ onde todos os outros substituintes sao como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 48 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de: (1) (2)
(3) (4) 343 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e (5)
ΟΗ Ο
ΟΗ onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 49 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 50 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
344 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 51 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 52 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
onde todos os substituintes sao como definidos para a fórmula IA. A concretização N.° 53 é dirigida a compostos de fórmula IA onde B é seleccionado entre o grupo consistindo de:
O
onde todos os substituintes são como definidos para a fórmula IA. 345 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ A concretização Ν.° 54 é dirigida a qualquer uma das concretizações N.os 48 a 53 onde o composto de fórmula IA é um sal farmaceuticamente aceitável. A concretização N.° 55 é dirigida a qualquer uma das concretizações N.os 48 a 53 onde o composto de fórmula IA é um sal de sódio. A concretização N.° 56 é dirigida a qualquer uma das concretizações N.os 48 a 53 onde o composto de fórmula IA é um sal de cálcio. A concretização N.° 57 é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um (e.g., 1 a 3, usualmente 1) composto de fórmula IA como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 48 a 53 em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. A concretização N.° 58 é dirigida a um método de tratamento de qualquer uma das doenças acima descritas compreendendo a administração a um paciente necessitado de um tal tratamento de uma quantidade eficaz (e.g., uma quantidade terapeuticamente eficaz) de um composto de fórmula IA como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 48 a 53. As doenças referidas nesta concretização são aquelas descritas nos métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula I. A concretização N.° 59 é dirigida à utilização de um composto de fórmula IA como descrito em qualquer uma das concretizações N.os 48 a 53 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das doenças acima descritas. As doenças referidas nesta concretização são aquelas descritas nos métodos de tratamento utilizando compostos de fórmula I.
Lisboa, 2010-05-06

Claims (17)

  1. ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 1/18 REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula
    (O ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado entre o grupo consistindo de: r7r8 νΧχ R9 R7Rs R9 Rr.R8 dS. R9 R7R8 y~o a? p3 . dy R9 r7r8 o d5 R9 r7r® V^nT'0 H R7 r8 \Λγό R9 ’ Rvr8 d\ π=0··6 5>mQ-r9 n=0-6 R7Ra R8a , *V^r· \ vTn n=0-6 R7 r» n=0-6 r7r8 \Xr? \ψ R9 n=1-5 e ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 2/18 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ r7r8
    onde, R7 e R8 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo, e R9 é o mesmo ou diferente e é 1-3 porções seleccionadas entre o grupo consistindo de H, halogéneo, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3 e -N02; B é seleccionado entre o grupo consistindo de
    onde R2 é -OH, -NHC (0) R13 ou -NHS02R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é H, -N02, ciano, -CH3, halogéneo ou -CF3; R5 é H, -CF3, —N02, halogéneo ou ciano; R6 é H, alquilo ou -CF3; ΕΡ 1 818 325/PT 3/18 R10 e R11 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, -CF3, -NR13R14, -NR13C (0) NR13R14, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C (0)NR13R14, -C (0)NR130R14, -0C (0) R13, -COR13, -OR13 e ciano; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre metilo, etilo e isopropilo; ou R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -NR13C (0) NR13R14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterociclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S ou NR18 onde R18 é seleccionado entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0) NR19R20, onde R19 e R20 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)0R15, -C (0) NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, — S02R15, -NHC (0) NR15R16 e halogéneo, e onde R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; R8a é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; R12 é hidrogénio, -0C(0)R13 ou um grupo arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, alquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído ou heteroarilalquilo não substituído ou substituído, onde os substituintes nos grupos R12 substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1-6 grupos R9; e t é 0, 1 ou 2. ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 4/18
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde R7 e R8 são seleccionados independentemente entre -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, t-butilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo e ciclo-hexilo.
  3. 3. Composto da fórmula O. .0 -¾¾_f B-. N H -A O) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em que A é seleccionado entre o grupo consistindo de r.7r8 7 d8 R R'
    V Γ\ ΙΛ \ΛτοN V. r7r® A *<\8a . - e onde, R7 é H, -CF 3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo ou t-butilo; R8 é H; R9 é H, F, Cl, Br, alquilo ou -CF3; R8a é seleccionado entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; e B é:
    ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 5/18 onde : R2 é OH, -NHC (O) R13 ou -NHS02R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é H, -N02, ciano, -CH3 ou -CF3; R5 é H, -CF3, -N02, halogéneo ou ciano; e R6 é H, alquilo ou -CF3; R11 é H, halogéneo ou alquilo; R13 e R14 são iguais ou diferentes e são independentemente metilo, etilo ou isopropilo; ou R13 e R14 quando considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados no grupo formam um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros, não substituído ou substituído, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre 0, S ou NR18 onde R18 é seleccionado entre H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0) NR19R20, onde R19 e R20 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente entre alquilo, arilo e heteroarilo, onde os subst ituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos são iguais ou diferentes e seleccionados independentemente entre 1 a 3 de alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C (0) OR15, -C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(0)R15, -S02R15, -NHC (0) NR1SR16 e halogéneo, e onde R15 e R16 são iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; e t é 0, 1 ou 2.
  4. 4. Composto da fórmula
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável onde A é seleccionado entre o grupo consistindo de ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 6/18 r7r®
    R9 W vV? rv n. V^yTO r7r8X^R8a *< R9 -Λ e γ r8 e B é:
  5. 5. Composto de acordo reivindicações 1 a 4, onde onde: R2 é OH, -NHC (0) R13 ou -NHSO2R13; R3 é -S02NR13R14 ou -S02R13; R4 é Η, -NO2, -CF3, -CH3 ou ciano, R5 é H, halogéneo, -N02, ciano ou -CF3; R6 é H, -CF3 ou alquilo; R7 é H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, ciclopropilo ou t-butilo; R8 é H; R9 é H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo ou -CF3; R11 é H, halogéneo ou alquilo; R13 e R14 são independentemente metilo ou etilo; e R8a é seleccionado entre o grupo consistindo hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalqu: com qualquer A é seleccionado entre o grupo uma consistindo de ilo, de Lio. das
    çf3
    ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 7/18
    ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 8/18 çf3 V 0
    V V / e Β é
    onde, B N H —A (IA) R2 é -OH; R3 é -S02NR13R14; R4 é H, -CH3 ou -CF3; R5 é H ou ciano; R1 é H, -CH3 ou -CF3; R11 é H, e R13 e R14 são metilo. onde e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis A é seleccionado entre o grupo consistindo de: 1 Composto da fórmula (1) ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 9/18
    ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 10/18
    ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 11/18 ΕΡ 1 818 325/ΡΤ
    R 3 onde os anéis anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 6 substituintes cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; (3) ΕΡ 1 818 325/ΡΤ e 12/18
    R7 R8
    s*
    onde um ou ambos dos anéis anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 6 substituintes cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; (4) ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 13/18
    onde os anéis fenilo anteriores dos referidos grupos A estão substituídos com 1 a 3 substituintes, cada um seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; e (5)
    né0a6; péla5; XéO, NHouS; z é 1 a 3; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, OH, -C(0)0H, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -NR13R14, -C (0) nr13r14, C (0) NHOR13, -C(0)NR130H, -S(02)0H, -0C(0)R13, um grupo funcional heterocíclico ácido não substituído e um ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 14/18 grupo funcional heterocíclico ácido substituído; onde existem 1 a 6 substituintes no referido grupo funcional heterocíclico ácido substituído cada substituinte sendo seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: grupos R9; R3 é -SO(t)NR13R14, cada R7 e R8 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, -CO2R13, -CONR13R14, alcinilo, alcenilo e cicloalcenilo; e onde existem um ou mais substituintes nos referidos grupos R7 e R8 substituídos, onde cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: a) halogéneo, b) -CF3, c) -COR13, d) -0R13, e) -NR13R14, f) -NO2, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, onde cada alquilo é seleccionado independentemente, j) -Si(arilo)3, onde cada arilo é seleccionado independentemente, k) - (R13) 2R14Si, onde cada R13 é seleccionado independentemente, l) -C02R13, m) -C (0) NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -0C (0) R13, q) -0C(0)NR13R14, r) -NR13C(0)14, e s) -NR13C02R14; R8a é seleccionado entre o grupo consistindo de: hidrogénio, alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo; ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 15/18 cada R9 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: a) -R13, b) halogéneo, c) -cf3, d) -COR13, e) 1 o e 1—» u> f) -NR13R14, g) -no2, h) -CN, i) -so2r13, j) -so2nr13r14 k) -nr13cor14, D -conr13r14, m) -nr13co2r14 n) -co2r13, o)
    p) alquilo substituído com um ou mais grupos -OH, q) alquilo substituído com um ou mais grupos -NR13r14 e r) -N (R13) S02R14; R11 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo , halogéneo, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C (0) OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR130R14, -0C (0) R13 e ciano; cada R13 e R14 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, heteroarilo não substituído ou substituído, arilalquilo não substituído ou substituído, heteroarilalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilalquilo não substituído ou substituído, heterociclo não substituído ou substituído, fluoroalquilo não substituído ou substituído e heterocicloalquilalquilo não substituído ou substituído; onde existem 1 a 6 substituintes nos referidos grupos R13 e R14 substituídos e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 16/18 grupo consistindo de: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)0R15, -C (0)NR15R16, -S (0)tNR15R16, -C(0)R15, - SO2R15 desde que R15 não seja H, halogéneo e NHC (0) NR15R16; ou R13 e R14 considerados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados nos grupos -NR13R14, -C (0) NR13R14, -S02NR13R14, -0C(0)NR13R14, -conr13r14, -nr13c (0) nr13r14, -SOtNR13R14, -NHS02NR13R14 formam um anel heterocíclico saturado não substituído ou substituído, o referido anel contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado entre o grupo consistindo de: 0, Se NR18; onde existem 1 a 3 substituintes nos grupos R13 e R14 ciclizados substituídos e cada substituinte é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)0R15, C(0)NR15R16, -SOtNR15R16, -C (0) R15, -S02R15 desde que R15 não seja H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)0R15, halogéneo e um grupo heterocicloalcenilo, cada R15 e R16 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo e heteroarilo; R18 é seleccionado entre o grupo consistindo de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 e -C (0) NR19R20; cada R19 e R20 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: alquilo, arilo e heteroarilo; cada R40 é seleccionado independentemente entre o grupo consistindo de: H, alquilo e cicloalquilo; e t é 0, 1 ou 2.
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde o alquilo substituído na definição de R7 e R8 é fluoroalquilo.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde na definição de R9 p) o alquilo substituído com um ou mais grupos -0H é -(CH2)q0H, onde q é 1-6; ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 17/18 q) ο alquilo substituído com um ou mais grupos -NR13R14 é - (CH2) qNR13R14, onde q é 1-6; ou r) no grupo -N (R13) S02R14R13 é H e R14 é alquilo.
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde o alquilo na definição de R11 é alquilo C2 a C6.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde o anel heterocíclico saturado não substituído ou substituído que é formado por R13 e R14 em conjunto com o azoto ao qual estão ligados é um anel heterocíclico de 3 a 7 membros.
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde R2 é -OH.
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, onde R11 é H.
  12. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, onde R13 e R14 são o mesmo grupo alquilo ou diferente.
  13. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou 11 a 13, que possui a fórmula
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  14. 15. Composto da fórmula
    N H •O // HoN
    °w° N N OH Η H O // ΕΡ 1 818 325/ΡΤ 18/18
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  15. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento.
  16. 17. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença seleccionada entre o grupo consistindo de psoríase, dermatite atópica, acne, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, sindrome respiratória do adulto, artrite, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, choque séptico, choque endotóxico, sepsia gram-negativa, sindrome de choque séptico, acidente vascular cerebral, lesão de reperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite ou trombose, doença de Alzheimer, reacção de enxerto vs. hospedeiro, rejeições de aloenxerto, fibrose cística, malária, sindrome de dificuldade respiratória aguda, reacção de hipersensibilidade do tipo retardado, aterosclerose, isquemia cerebral e cardíaca, cancro, angiogénese, gengivite, vírus respiratórios, vírus de herpes, vírus de hepatite, HIV e vírus associado a sarcoma de Kaposi.
  17. 18. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2010-05-06
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