PL207255B1 - 3,4-di-podstawione cyklobuten-1,2-diony i ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

3,4-di-podstawione cyklobuten-1,2-diony i ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL207255B1
PL207255B1 PL367129A PL36712902A PL207255B1 PL 207255 B1 PL207255 B1 PL 207255B1 PL 367129 A PL367129 A PL 367129A PL 36712902 A PL36712902 A PL 36712902A PL 207255 B1 PL207255 B1 PL 207255B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL367129A
Other languages
English (en)
Other versions
PL367129A1 (pl
Inventor
Arthur G. Taveras
Cynthia J. Aki
Richard W. Bond
Jianping Chao
Michael Dwyer
Johan A. Ferreira
Jianhua Chao
Younong Yu
John J. Baldwin
Bernd Kaiser
Ge Li
J. Robert Merritt
Kingsley H. Nelson
Laura L. Rokosz
Original Assignee
Pharmacopeia Drug Discovery
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacopeia Drug Discovery, Schering Corp filed Critical Pharmacopeia Drug Discovery
Publication of PL367129A1 publication Critical patent/PL367129A1/pl
Publication of PL207255B1 publication Critical patent/PL207255B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe 3,4-di-podstawione pochodne cyklobutenodionu, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki, oraz zastosowanie takich związków do wytwarzania leków do leczenia chorób, w którym pośredniczą chemokiny CXC.
Chemokiny są chemotaktycznymi cytokinami wydzielanymi przez wiele różnych komórek w celu przyciągnięcia makrofagów, komórek T, granulocytów kwasochłonnych, granulocytów zasadochłonnych, granulocytów obojętnochłonnych i komórek śródbłonka, do miejsca zapalenia i wzrostu guza. Istnieją dwie główne klasy chemokin, chemokiny CXC i chemokiny CC. Przynależność do klasy zależy od tego, czy pierwsze dwie cysteiny rozdzielone są przez pojedynczy aminokwas (chemokiny CXC) albo sąsiadują ze sobą (chemokiny CC). Chemokiny CXC obejmują interleukinę-8 (IL-8), białko aktywowane przez granulocyty obojętnochłonne -1 (NAP-1), białko aktywowane przez granulocyty obojętnochłonne -2 (NAP-2), GROa, GROe, GROy, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG I PF4. Chemiokiny CC obejmują RANTES, MlP-1a, MIP-2e, chemotaktyczne monocytowe białko-1, (MCP-1), MCP-2, MCP-3 i eotaksynę. Wiadomo, że pojedyncze związki z rodzin chemokin wiążą się, przez co najmniej jeden receptor chemokiny, przy czym chemokiny CXC na ogół wiązane są przez receptory z klasy CXCR, a chemokiny CC wiązane są przez receptory klasy CCR. Na przykład IL-8 wiązana jest przez receptory CXCR-1 i CXCR-2.
Ponieważ chemokiny CXC wspomagają gromadzenie i aktywację granulocytów obojętnochłonnych, to są związane z szeroką grupą ostrych i przewlekłych schorzeń zapalnych, obejmujących łuszczycę i reumatoidalne zapalenie stawów. Baggiolini i in., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller i in., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim i in., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz i in., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller 1 in., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely i in., Lancet 341, 643 (1993).
Chemokiny ELRCXC obejmujące IL-8, GROa, GROe, GROy, NAP-2 i ENA-78 (Strieter i in. 1995 JBC 270, 27438-57) związane są również z wywoływaniem angiogenezy (wzrostu nowych naczyń krwionośnych) raka. Uważa się, że wszystkie takie chemokiny działają przez wiązanie do receptora CXCR2 (znanego również, jako IL-8RB) sprzężonego z 7-mio przezbłonowym białkiem G, podczas gdy IL-8 wiąże się również z CXCR1 (znanym również, jako IL-8RA). Zatem ich aktywność angiogeniczna wynika z wiązania i aktywacji CXCR2 i prawdopodobnie CXCR1 przez IL-8, wyrażonych na powierzchni naczyniowych komórek śródbłonka (EC) w otaczających naczyniach.
Wykazano, że wiele różnych typów raka wytwarza chemokiny ELRCXC, a ich produkcja ma związek z bardziej agresywnym fenotypem (Inoue i in., 2000, Clin. Cancer Res., 6, 2104-2119) i złymi rokowaniami (Yoneda i in., 1998, J. Nat. Cancer.
Inst., 90, 449-454). Chemokiny są silnymi czynnikami chemotaktycznymi, a wykazano, że chemokiny ELRCXC wywołują chemotaksję EC. Zatem takie chemokiny prawdopodobnie indukują chemotaksję komórek śródbłonka do miejsca ich wytwarzania w guzie. Może być to krytycznym etapem w wywoływaniu angiogenezy przez raka. Inhibitory CXCR2, albo dwoiste inhibitory CXCR2 i CXCR1, będą hamować aktywność angiogeniczna chemokin ELRCXC a przez to blokować wzrost raka. Taka aktywność przeciwrakowa została wykazana dla przeciwciał IL-8 (Arenberg i In., 1996, J. Clin. Invest., 97, 2792-2802), ENA-78 (Arenberg i in., 1998, J. Clin. Invest., 102, 465-72) i GROa (Haghnegahdar i in., J. Leukoc. Biology, 2000, 67, 53-62).
Dla wielu komórek rakowych wykazano też, że wyrażają CXCR2, a zatem komórki rakowe mogą również stymulować własny wzrost, gdy wydzielają chemokiny ELRCXC. Zatem ze zmniejszaniem angiogenezy, inhibitory CXCR2 mogą bezpośrednio hamować wzrost komórek rakowych.
Dlatego receptory chemokinowe CXC stanowią obiecujący cel dla opracowywanych nowych środków przeciwzapalnych i przeciwrakowych.
Istnieje zapotrzebowanie na związki, które zdolne są do modulowania aktywności w receptorach chemokinowych CXC. Na przykład, stany związane ze wzrostem wytwarzania, IL-8 (która jest odpowiedzialna za chemotaksję granulocytów obojętno-chłonnych i podtypów komórek T, do miejsca zapalanie i wzrostu raka) ulegną poprawie dzięki zastosowaniu związków, które są inhibitorami wiązania do receptora IL-8.
PL 207 255 B1
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty, zwłaszcza sól sodowa albo wapniowa, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
B jest wybrany z grupy skł adają cej się z
R5 R12
2
R2 oznacza OH,
17 13 14 R3 jest wybrany z jest wybrany z grupy składającej się z -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, oraz
-C(O)NR13OR14;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z H, cyjano, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
PL 207 255 B1
-NHC(O)R17, niepodstawionego lub podstawionego arylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, przy czym podstawniki na podstawionych R4 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
R5 i R6 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, cyjano, niepodstawionego lub podstawionego arylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, przy czym podstawniki na podstawionych R5 oraz R6 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
R7 i R8 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalkilu, alkinylu, alkenylu oraz cykloalkenylu, przy czym podstawniki na podstawionych R7 oraz R8 są wybrane spośród grupy składającej się z:
a) H,
b) atomu fluorowca,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -NO2,
h) -CN,
i) -SO2OR13,
j) -Si(alkil)3,
k) -Si(aryl)3,
l) -(R13)2R14Si,
m) -CO2R13,
n) -C(O)NR13R14,
o) -SO2NR13R14,
p) -SO2R13,
q) -O(C=O)R13,
r) -O(C=O)NR13 R14,
s) -NR13C(O) R14, oraz
t) -NR13CO2R14;
R8a jest wybrany z grupy składającej się z H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu;
R9 jest niezależnie wybrany spośród 1-6 z grupy składającej się z:
a) -R13
b) atomu fluorowca,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13
f) - NR13R14,
g) -NO2,
h) -CN,
i) -SO2 R13,
j) -SO2 NR13R14,
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13COR14,
n) -CO2R13, oraz
PL 207 255 B1
11
R10 i R11 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, atomu fluorowca, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O) NR13R14, -C(O) NR13OR14, -OC(O)R13, oraz cyjano;
13
R12 oznacza H, -OC(O)R13, albo niepodstawiony lub podstawiony aryl, niepodstawiony lub podstawiony heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony aryloalkil, niepodstawiony lub podstawiony cykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony alkil, niepodstawiony lub podstawiony cykloalkiloalkil, albo niepodstawiony lub podstawiony heteroaryloalkil, przy czym podstawniki na podstawionych R12 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
R13 i R14 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, oraz niepodstawionego lub podstawionego fluoroalkilu,
14 albo R13 oraz R14 mogą być wzięte razem gdy są przyłączone do atomu azotu tworząc niepodstawiony lub podstawiony 3 do 7 członowy heterocykliczny pierścień zawierający jeden do dwóch heteroatomów wybranych spośród O, S oraz N,
14 przy czym podstawniki na podstawionych R13 i R14 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 z H, alkilu, arylu, aryloalkilu, fluroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR13R14 oraz atomu fluorowca;
16
R15 i R16 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;
R17 oznacza -SO2-alkil, -SO2-aryl, -SO2-cykloalkil albo -SO2-heteroaryl;
R30 oznacza alkil, cykloalkil, -CN, -NO2, albo --SO2R15;
R31 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu;
przy czym podstawniki na podstawionych R31 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
t wynosi 0, 1 albo 2;
przy czym samodzielnie, lub w złączeniach, poniższe określenia oznaczają:
alkil oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O; alkenyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 6 atomów węgla; alkinyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla; aryl oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 do 14 atomów węgla, korzystnie 6 do 10;
cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;
cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, zawierający, co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C;
heterocykl oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej atomów C w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden albo więcej atom O, S i N, same lub w kombinacji, atomy O i/albo S nie sąsiadują ze sobą;
PL 207 255 B1 heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej pierścieniowych atomów C zastąpiono przez jeden albo więcej atom O, S i N, sam albo w kombinacji.
Korzystnie związek o wzorze (I) według wynalazku jest związkiem, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z:
gdzie R7 oznacza H, fluoroalkil, alkil albo cykloalkil; R8 oznacza H, alkil, -CF2CH3 albo -CF3; R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil albo -CF3.
Także korzystnie w związku o wzorze (I) A jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
R7 oznacza H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl albo t-butyl; 8
R8 oznacza H;
R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil albo -CF3, oraz
B oznacza:
R5
R2 oznacza OH;
R3 oznacza -C(O)NR13R14;
R4 oznacza H, -NO2, grupę cyjanową, -CH3 albo -CF3;
R5 oznacza H, -CF3, -NO2, atom fluorowca albo grupę cyjanową; oraz
R6 oznacza H, alkil albo -CF3;
R11 oznacza H, atom fluorowca albo alkil; oraz 13 14
R13 oraz R14 są takie same albo różne i niezależnie oznaczają metyl, etyl albo izopropyl; albo
14
R13 oraz R14 wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach NR 13R14,
-SO2NR13R14,
-OC(O)NR13R14,
-CONR13R14,
-NR13C(O)NR13R14,
C(O)NR13R14,
-SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14 tworzą niepodstawiony lub podstawiony 3 do 7 członowy, nasycony heterocykliczny pierścień ewentualnie za18 18 wierający jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S albo NR18 w którym NR18 jest wy brany z H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)NR19, -SO2NR19 oraz C(O) NR19R20, w których R19 oraz R20 są takie same albo różne i każdy jest niezależnie wybrany spośród alkilu, arylu oraz heteroarylu,
14 przy czym podstawniki na podstawionych cyklicznych R13 oraz R14 są takie same albo różne i niezależ nie wybrane spośród 1 do 3 z alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 oraz atomu fluorowca, w których R15 oraz R16 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu.
W innej korzystnej grupie związek o wzorze (I) według wynalazku A jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
B oznacza:
R5
2
R oznacza OH;
R3 oznacza -C(O)NR13R14;
R4 oznacza H, -NO2, -CF3, -CH3 albo cyjano,
R5 oznacza H, atom fluorowca, -NO2, cyjano albo -CF3;
R6 oznacza H, -CF3, albo alkil,
R7 oznacza H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl albo t-butyl;
8
R oznacza H;
R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil, cykloalkil albo -CF3;
R11 oznacza H, atom fluorowca albo alkil; oraz 13 14
R oraz R niezależ nie oznaczają metyl albo etyl.
Także korzystne są związki o wzorze (I) w których A jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
B oznacza
R2 oznacza H, -CH3 albo -CF3;
R3 oznacza -CONR13R14;
R4 oznacza H, -CH3 albo -CF3; 5
R5 oznacza H albo cyjano;
PL 207 255 B1
R6 oznacza H, CH3 albo -CF3;
R11 oznacza H, oraz
R13 oraz R14 oznaczają metyl.
Korzystną grupę związek o wzorze (I) według wynalazku stanowią związki, w których B jest wybrany z grupy składającej się z:
(1);
13 14 gdzie R3 jest wybrany z grupy składającej się z: -C(O)NR13R14, a wszystkie inne podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
PL 207 255 B1
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I); oraz gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I).
Inna korzystną grupą związków o wzorze (I) według wynalazku są związki, w których B oznacza:
PL 207 255 B1
13 14 13 gdzie R3 jest wybrany z grupy składającej się z: -C(O)NR13R14, zwłaszcza w których R13 oraz
R14 są takimi samymi, albo różnymi alkilami.
Także korzystne są związki o wzorze (I) w których B oznacza:
a zwłaszcza takie, w którym R13 oraz R14 są takimi samymi albo różnymi alkilami. Korzystny jest związek o wzorze (I) w którym B oznacza:
a zwłaszcza taki, w którym R11 oznacza H.
Także korzystne są związki o wzorze (I) w których R3 oznacza -C(O)NR13R14.
Korzystne są podstawniki R13 oraz R14 niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z: alkilu, niepodstawionego heteroarylu oraz podstawionego heteroarylu; a zwłaszcza, w których jeden spośród R13 albo R14 oznacza alkil, a w szczególności te których alkil oznacza metyl.
Inną korzystną grupą związków o wzorze (I) według wynalazku są związki, w których B oznacza:
Korzystnie w związku o wzorze (I) według wynalazku A oznacza
gdzie furanowy pierścień jest niepodstawiony lub podstawiony, zwłaszcza, gdy furanowy pierścień jest podstawiony, a w szczególności, gdy furanowy pierścień jest podstawiony, przez co najmniej jeden alkil.
Inną korzystną grupą związków o wzorze (I) według wynalazku są związki, w których R7 oraz R8 są takie same albo różne, a każdy jest wybrany z grupy składającej się z: H oraz alkilu, a zwłaszcza, gdy R7 oznacza H, oraz R8 oznacza alkil.
Inne korzystne związki o wzorze (I) według wynalazku są wybrane spośród:
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
W'
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1 z ο
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
Albo są wybrane spośród:
PL 207 255 B1
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwat.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
PL 207 255 B1
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
PL 207 255 B1
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
PL 207 255 B1
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
Innym korzystnym związkiem o wzorze (I) według wynalazku jest
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty. Innym przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)'
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albo solwaty związku, zwłaszcza sól sodowa albo wapniowa, w którym
A jest wybrany z:
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
gdzie R7 oraz R8 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H; ewentualnie podstawionego albo niepodstawionego alkilu, arylu, heteroarylu, arylo alkilu, 13 13 14 heteroaryloalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, CO2R13, CONR13R14, fluoroalkilu, alkinylu, alkenylu, alkinyloalkilu, alkenyloalkilu, oraz cykloalkenylu, przy czym podstawniki na podstawionych grupach są wybrane spośród grupy składającej się z:
a) cyjano;
b) CO2R7;
c) CONR7R8;
d) SO2NR7R8;
e) SO2R7;
f) NO2;
g) CF3;
h) -OR7;
i) -NR7R8;
j) -O(C=O)R7;
k) -O(C=O)NR7R8, oraz
l) atomu fluorowca;
R9 jest wybrany spośród jednego albo więcej spośród grupy składającej się z:
a) R7;
b) R8;
c) atomu fluorowca;
d) -CF3;
e) -COR7;
f) -OR7;
g) NR7R8;
h) -NO2,;
i) -CN;
j) -SO2R7;
k) -SO2NR7R8;
l) -NR7 COR8;
m) CO NR7R8;
n) -NR7CO2R8;
o) -CO2R7, oraz
PL 207 255 B1
B oznacza ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl wybrany spośród:
R2 oznacza OH;
R3 oznacza C(O)NR13R14 albo C(O) NR13OR14;
R4 oznacza wodór, atom fluorowca, alkil, alkoksyl, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, SO(t) R13, C(O)NR13OR14,
II r14 cyjano, ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach mogą być wybrane spośród jed9 nego albo więcej podstawnika R9,
R5 i R6 niezależnie oznaczają H, atom fluorowca, alkil, alkoksy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13,
C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(O)NR13OR14, cyjano, albo ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach mogą być wybrane spośród jednego albo więcej podstawnika R9.
R10 i R11 niezależnie oznaczają H, atom fluorowca, CF3, OCF3, NR13R14, NR13C(O)NR13R14, OH,
C(O)OR13, SH, SO(t)NR13R14, SO2R13, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)NR13R14, C(O)NR13OR14, OC(O)R13 albo cyjano,
R12 oznacza H, OC(O)R13, albo ewentualnie podstawiony aryl, heteroaryl, aryloalkil, cykloalkil, alkil, cykloalkiloalkil albo heteroaryloalkil;
R13 i R14 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H; ewentualnie podstawionego albo niepodstawionego alkilu, arylu, heteroarylu, aryloalkilu, heteroaryloalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, oraz fluoroalkilu,
14 albo R13 oraz R14 wzięte razem tworzą ewentualnie podstawiony 3 do 7 członowy heterocykliczny pierścień zawierający jeden do dwóch heteroatomów wybranych spośród O, S oraz N, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach mogą być wybrane spośród jednego albo więcej podstawnika R9; oraz
PL 207 255 B1 t wynosi 1 albo 2;
przy czym samodzielnie, lub w złączeniach, poniższe określenia oznaczają:
alkil oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O;
alkenyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 5 atomów węgla;
alkinyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla;
aryl oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 do 14 atomów węgla, korzystnie 6 do 10;
cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;
cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, zawierający, co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C;
heterocykl oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej atomów C w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden albo więcej atom O, S i N, same lub w kombinacji, atomy O i/albo S nie sąsiadują ze sobą;
heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów węgla.
korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej pierścieniowych atomów C zastąpiono przez jeden albo więcej atom O, S i N, sam albo w kombinacji.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (lA) do wytwarzania leku do leczenia choroby, w której pośredniczy chemokina, a choroba, w której pośredniczy chemokina jest wybrana z grupy składającej się z łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, trądziku, astmy, przewlekłej czopującej choroby płuc, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenia stawów, zapalenia jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenie okrężnicy, wstrząsu septycznego, wstrząsu endotoksycznego, posocznicy gram-ujemnej, zespołu wstrząsu toksycznego, udaru, reperfuzyjnego urazu mózgu albo nerki, zapalenia kłębuszkowego nerek albo zakrzepicy, choroby Alzheimera, reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenia aloprzeszczepu, mukowiscydozy, malarii, ostrego zespołu zaburzeń oddechowych, reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego, miażdżycy tętnic i niedokrwienia mózgu i mięśnia sercowego, przy czym związek o wzorze (lA) oznacza:
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz solwaty, w którym: A jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
przy czym pierścienie w podstawniku A są podstawione przez 1 do 6 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
przy czym jeden, albo oba pierścienie w grupach A są podstawione przez 1 do 6 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
PL 207 255 B1 przy czym fenylowe pierścienie w tych grupach A są podstawione przez 1 do 3 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9; oraz
B jest wybrany z grupy skł adają cej się z:
R5 R12
n oznacza 0 do 6; p oznacza 1 do 5; X oznacza O, NH, albo S; Z oznacza 1 do 3;
PL 207 255 B1
R2 oznacza OH;
R3 jest wybrany z grupy składającej się z: -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z: H, cyjano, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -OH, -CF3,
-OCF3, -NO2,, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu.
w których występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie arylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9; oraz w którym występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie heteroarylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
R5 i R6 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14,
14
-C(O)NR13R14 cyjano, niepodstawionego lub podstawionego arylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu; przy czym występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie arylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9; oraz w których występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie heteroarylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składają cej się z: podstawników R9;
R7 i R8 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawio13 13 14 nego cykloalkiloalkilu, -CO2R13, -CONR13R14, alkinylu, alkenylu, oraz cykloalkenylu; i w których występuje jeden albo więcej podstawników na danym podstawionym R7 oraz R8, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z:
a) atomu fluorowca,
b) -CF3,
c) -COR13,
d) -OR13,
e) -NR13R14,
f) -NO2,
g) -CN,
h) -SO2OR13,
i) -Si(alkil)3, gdzie alkil jest niezależnie wybrany,
j) -Si(aryl)3, gdzie aryl jest niezależnie wybrany.
14 13
k) -(R13)2R14Si, w którym R13 jest niezależnie wybrany,
l) -CO2R13,
m) -C(O)NR13R14,
n) -SO2NR13R14,
o) -SO2R13,
p) -OC(O)R13,
q) -OC(O)NR13R14,
r) -NR13C(O)R14, oraz
s) -NR13CO2R14;
8a
R8a jest wybrany z grupy składającej się z: H, alkilu, cykl alkilu oraz cykloalkiloalkilu;
9
R9 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z:
a) R13,
b) atom fluorowca,
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
PL 207 255 B1
f) -NR13R14,
g) -NO2,
h) -CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2NR13R14,
k) -NR13COR14,
l) -CONR13R14,
m) -NR13CO2R14;
n) -CO2R13,
o)
p) alkilu podstawionego przez jedną albo więcej -OH,
14
q) alkilu podstawiony przez jedną albo więcej OR13R14, i
r) -N(R13)SO2R14;
11
R10 i R11 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z H, alkilu, atomu fluorowca, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)O R13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O) R13 oraz cyjano;
R12 jest wybrany z grupy składającej się z: H, -C(O)OR13, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylalkilu; w których występuje 1 do 6 podstawników na podstawionych R12 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
R13 i R14 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heterocyklu, niepodstawionego lub podstawionego fluoroalkilu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heterocykloalkiloalkilu; w któ13 14 rych występuje 1 do 6 podstawników na danych podstawionych R13 oraz R14 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, -CF3, -OH, alkoksy, arylu, aryloalkilu, fluroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 pod warunkiem, że R15 nie oznacza H, atomu fluorowca, oraz -NHC(O)NR15R16;
14 13 14 albo R13 oraz R14 wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach -NR13R14,
-C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14,
14
-NHSO2NR13R14, tworzą niepodstawiony lub podstawiony nasycony pierścień heterocykliczny, a ten pierścień ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród grupy składającej się z:
O, S oraz NR18; w których występują 1 do 3 podstawników na podstawionych grupach zcyklizowanych
14 z podstawnikami R13 oraz R14 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, pod warunkiem, że R15 nie oznacza H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, atomu fluorowca, i heterocykloalkenylu;
16
R15 i R16 niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;
R17 jest wybrany z grupy składającej się z: -SO2alkilu, -SO2arylu, -SO2cykloalkilu, oraz -SO2heteroarylu;
19 19
R18 jest wybrany z grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 oraz
-C(O)NR19R20;
20
R19 i R20 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, arylu oraz heteroarylu;
PL 207 255 B1
R30 jest wybrany z grupy składającej się z: alkilu, cykloalkilu, -CN, -NO2, albo -SO2R15 pod warunkiem, że R15 nie oznacza H;
R31 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu oraz niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu; w których występuje 1 do 6 podstawników na danym podstawionym podstawniku R31 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
R40 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, alkilu oraz cykloalkilu; oraz t oznacza 0, 1 albo 2;
przy czym samodzielnie, lub w złączeniach, poniższe określenia oznaczają:
alkil oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O; alkenyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 6 atomów węgla; alkinyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla; aryl oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 do 14 atomów węgla, korzystnie 6 do 10;
cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;
cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, zawierający, co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C; heterocykl oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów wę gla, korzystnie 5 do 10 atomów wę gla, w którym jeden albo wię cej atomów C w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden albo więcej atom O, S i N, same lub w kombinacji, atomy O i/albo S nie są siadują ze sobą ; heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej pierścieniowych atomów C zastąpiono przez jeden albo więcej atom O, S i N, sam albo w kombinacji.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, do wytwarzania leku do leczenia choroby w której pośredniczy chemokina, a choroba w której pośredniczy chemokina jest wybrana z grupy składającej się z łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, trądziku, astmy, przewlekłej czopującej choroby płuc, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenia stawów, zapalenia jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenie okrężnicy, wstrząsu septycznego, wstrząsu endotoksycznego, posocznicy gram-ujemnej, zespołu wstrząsu toksycznego, udaru, reperfuzyjnego urazu mózgu albo nerki, zapalenia kłębuszkowego nerek albo zakrzepicy, choroby Alzheimera, reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenia aloprzeszczepu, mukowiscydozy, malarii, ostrego zespołu zaburzeń oddechowych, reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego, miażdżycy tętnic i niedokrwienia mózgu i mięśnia sercowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, do wytwarzania leku do leczenia raka, w szczególności gdy leczonym rakiem jest czerniak, rak żołądka, albo rak komórek nie-małych płuc.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, w kombinacji ze stosowaniem przeciwrakowego środka do wytwarzania leku do leczenia rak, zwłaszcza gdy leczonym rakiem jest czerniak, rak żołądka, albo rak komórek nie-małych płuc.
Wtedy korzystnie środek przeciwrakowy jest wybrany z grupy składającej się ze środków alkilujących, przeciwmetabolitów, naturalnych produktów i ich pochodnych, hormonów, antyhormonów, środków przeciwdziałających angiogenezie, steroidów, i syntetyków.
Korzystne jest takie zastosowanie, w którym leczonym rakiem jest czerniak, rak żołądka, albo rak komórek nie-małych płuc.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I). lub (I)' jak wyżej określone, do wytwarzania leku do hamowania angiogenezy.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, w kombinacji ze stosowaniem co najmniej jednego związku przeciw angiogenezie, do wytwarzania leku do hamowania angiogenezy.
PL 207 255 B1
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej spośród grupy składającej się z zapalenia dziąseł, zakażenia wirusami dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki, zakażenia wirusem zapalenia wątroby, HIV, zakażenia wirusem powodującym mięsaka kaposi'ego i miażdżycy tętnic.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest takie zastosowanie związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, w którym choroba w której pośredniczy chemokina jest angiogenicznym schorzeniem ocznym, a zwłaszcza gdy angiogeniczne schorzenie oczne jest wybrane z grupy składającej się z zapalenia ocznego, retinopatii z wcześ niactwa, retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia plamki ż ó ł tej, gdzie korzystny jest typ mokry, oraz neowaskularyzacja rogówki.
Przedmiotem wynalazku jest także farmaceutyczna kompozycja zawierająca skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub (I)' jak wyżej określone, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w sposobie leczenia choroby, w której pośredniczy a-chemokina u ssaków, obejmującym podawanie wymagającemu tego pacjentowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub (I)' albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo solwatu.
Przykłady chorób, w których pośredniczą chemokiny obejmują łuszczycę, atopowe zapalenie skóry, astmę, przewlekłą czopującą chorobę płuc, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie stawów, zapalenie jelita, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę gram-ujemną, zespół wstrząsu toksycznego, udar, reperfuzyjny uraz serca albo nerki, zapalenie kłębuszkowe nerek albo zakrzepicę, chorobę Alzheimera, reakcję przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenie aloprzeszczepu i malarię.
Związki według wynalazku także mają zastosowanie w sposobie leczenia raka obejmującym podawanie wymagającemu tego pacjentowi, jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) lub (I)' i (b) środka wpływającego na mikrotubule (mikrorureczki), albo środka przeciwnowotworowego, albo środka zapobiegającego angiogenezie, albo inhibitora kinazy receptora VEGF, albo przeciwciał przeciw receptorowi VEGF, albo interferonu, i/albo c) poddawanie radioterapii.
Związek o wzorze (I)lub (I)' może być połączony z jednym, albo więcej, z następujących środków przeciwnowotworowych: gemcytabina, paklitaksel (Taxol®), 5-fluorouracyl (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid, teksoter albo winkrystyna.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w sposobie leczenia raka obejmującym podawanie jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) lub (I)' i (b) środka wpływającego na mikrotubule (na przykład paklitakselu).
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, poniższe definicje stosują się do całego opisu i zastrzeżeń. Podane definicje stosują się bez względu na to, czy termin stosowany jest sam, czy w połączeniu z innymi. Zatem definicja „grupa alkilowa” stosuje się do „grupy alkilowej” jak również do „alkilowej” części „grupa alkoksylowej” itp.
Gdy dowolna zmienna (na przykład, grupa arylowa, R2) występuje więcej niż jeden raz w dowolnej części składowej, to jej definicja w każdym przypadku jest niezależna od definicji w każdym innymi przypadku. Ponadto, kombinacje podstawników i/albo zmiennych dopuszczalne są jedynie w takim wypadku, gdy takie kombinacje dają trwałe związki.
„Pacjent” obejmuje zarówno ludzi, jak i inne ssaki.
„Ssak” oznacza człowieka i inne zwierzęta. Korzystnie „ssak” oznacza ludzi.
„Grupa alkilowa” („alkil”) oznacza prosty albo rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający określoną liczbę atomów węgla. Gdy liczba atomów węgla nie jest określona, to grupie przypisuje się 1 do 20 atomów węgla. Korzystnie grupy alkilowe mają 1 do 12 atomów węgla w łańcuchu. Korzystniej grupy alkilowe mają 1 do 6 atomów węgla w łańcuchu.
„Grupa alkoksylowa” („alkoksy”) oznacza grupę alkilo-O, w której grupa alkilowa jest jak zdefiniowano powyżej. Niektóre przykłady grup alkoksylowych obejmują metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy i n-butoksy. Wiązanie do macierzystej reszty następuje przez eterowy atom tlenu.
„Grupa alkenylowa” („alkeny”) oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel, która może być prosta albo rozgałęziona. Jeżeli nie podano liczby atomów węgla, to grupie przypisuje się 2 do 20 atomów węgla. Korzystnie, grupy alkenylowe mają 2 do 12 atomów węgla, a korzystniej 2 do 6 atomów węgla, w łańcuchu. Niektóre przykłady odpowiednich grup alkenylowych obejmują etenyl, propenyl, n-butenyl, 3-metylobut-2-enyl, n-pentenyl, oktenyl i decenyl.
PL 207 255 B1 „Grupa alkinylowa” („alkinyl”) oznacza alifatyczną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno potrójne wiązanie węgiel-węgiel, która może być prosta albo rozgałęziona. Jeżeli nie podano liczby atomów węgla, to grupie przypisuje się 2 do 15 atomów węgla. Korzystnie grupy alkinylowe mają 2 do 12 atomów węgla; a korzystniej 2 do 4 atomów węgla, w łańcuchu. Niektóre przykłady odpowiednich grup alkinylowych obejmują etynyl, propynyl, 2-butynyl, 3-metylobutynyl, n-pentynyl i decynyl.
„Grupa arylowa” („aryl”) oznacza aromatyczny, monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy składający się z około 6 do około 14, korzystnie około 6 do około 10 atomów węgla. Niektóre przykłady odpowiednich grup arylowych obejmują fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl i tym podobne.
„Grupa aryloalkilowa” („aryloalkil”) oznacza grupę arylowo-alkilową, w której grupy arylowa i alkilowa są jak zdefiniowano. Niektóre przykłady odpowiednich grup aryloalkilowych obejmują benzyl, fenetyl i naftalenoilometyl. Wiązanie z macierzystą resztą zachodzi przez alkil.
„Grupa cykloalkilowa” („cykloalkil”) oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy mający 3 do 10 atomów węgla, i składający się z jednego do trzech pierścieni, korzystnie mający 5 do 10 atomów węgla. Korzystniej pierścienie cykloalkilowe mają 5 do 7 atomów węgla. Niektóre przykłady grup cykloalkilowych obejmują cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl, adamantyl i tym podobne.
„Grupa cykloalkiloalkilowa” („cykloalkiloalkil”) oznacza grupę cykloalkilowa przyłączoną do macierzystej reszty przez grupę alkilową. Niektóre przykłady obejmują cyklopropylometyl, cykloheksylometyl i tym podobne.
„Grupa cykloalkenylowa” („cykloalkenyl”) oznacza niearomatyczny mono- albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10, korzystniej 5 do 10 atomów węgla, który ma, co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel. Korzystnie grupy cykloalkenylowe mają 5 do 7 atomów węgla. Niektóre przykłady grup cykloalkenylowych obejmują cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl, norbornenyl i tym podobne.
„Grupa fluorowcowi” oznacza grupę fluorową, chlorową, bromową albo jodową. Korzystne są grupy fluorowa, chlorowa albo bromowa, a korzystniejsze fluorowa i chlorowa.
„Atom fluorowca” oznacza fluor, chlor, brom albo jod. Korzystne są fluor, chlor albo brom, a korzystniejsze fluor i chlor.
„Grupa fluorowcoalkilowa” („fluorowcoalkil”) oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano powyżej, w której jeden albo wię cej atomów wodoru w części alkilowej zastą piono grupą fluorowcowa, jak zdefiniowano powyżej.
„Grupa heterocyklilowa” albo „grupa heterocykliczna” („heterocykl”) oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10, korzystnie 5 do 10 atomów w pierścieniu, gdzie jeden albo kilka atomów w układzie pierścieniowym oznacza pierwiastek inny niż węgiel, na przykład azot, tlen albo siarkę, sam albo w kombinacji. W układzie pierścieniowym nie występują sąsiadujące atomy tlenu i/albo siarki. Korzystnie, grupy heterocyklilowe mają 5 do 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa albo tia przed nazwą rdzeniową grupy heterocyklilowej oznacza, że jako atom pierścienia występuje, co najmniej, odpowiednio, atom azotu, tlenu albo siarki.
Atom azotu albo siarki w heterocyklu może być ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku, S-tlenku albo S,S-ditlenku. Niektóre przykłady odpowiednich monocyklicznych pierścieni obejmują piperydyl, pirolidynyl, piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidynyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropiranyl i tym podobne.
Heterocykliczna kwasowa grupa funkcyjna ma oznaczać grupy, takie jak pirol, imidazol, triazol, tetrazol i tym podobne.
„Grupa heteroarylowa” („heteroaryl”) oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14, korzystnie 5 do 10 atomów w pierścieniu, w którym jeden albo kilka atomów w pierścieniu oznacza pierwiastek inny niż węgiel, na przykład azot, tlen albo siarkę, sam albo w kombinacji. Korzystnie grupy heteroarylowe mają 5 do 6 atomów w pierścieniu. Przedrostek aza, oksa albo tia przed nazwą rdzeniową grupy heteroarylowej oznacza, że jako atom pierścienia występuje, co najmniej, odpowiednio, atom azotu, tlenu albo siarki. Atom azotu grupy heteroarylowej może być ewentualnie utleniony do odpowiedniego N-tlenku. Niektóre przykłady odpowiednich grup heteroarylowych obejmują pirydyl, pirazynyl, furanyl, tienyl, pirymidynyl, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, furazanyl, pirolil, pirazolil, triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, pirazynyl, pirydazynyl,
PL 207 255 B1 chinoksalinyl, ftalazynyl, imidazo[1,1-a]pirydynyl, imidazol[2,1-b]tiazolil, benzofurazanyl, indolil, azaindolil, benzimidazolil, benzotienyl, chinolinyl, imidazolil, tienopirydyl, chinazolinyl, tienopirymidyl, pirolopirydyl, imidazopirydyl, izochinolinyl, benzoazaindolil, 1,2,4-triazynyl, benzotriazolil i tym podobne.
„Grupa heteroaryloalkilowa” („heteroaryloalkil”) oznacza grupę heteroarylowo-alkilową, gdzie wiązanie do macierzystej reszty zachodzi przez alkil.
Na trzeciorzędowych atomach N w podstawniku R, albo na =N- w podstawnikach będących pierścieniami heteroarylowymi mogą tworzyć się N-tlenki, które są objęte definicją związków według wynalazku.
Stosowany w opisie termin „prolek” oznacza związki, które szybko ulegają przekształceniu in vivo do związków macierzystych o powyższym wzorze, na przykład na drodze hydrolizy we krwi. Obszerne omówienie zostało przedstawione przez T. Higuchi i V. Stella w publikacji Prodrug as Novel Delivery Systems, tom 14 A.CS Symposium Series; oraz przez Edwarda B. Roche, wyd., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Stosowany w opisie termin „kompozycja” obejmuje wyrób zawierający podane składniki w podanych ilościach, jak również każdy wyrób, będący produktem, bezpośrednim albo pośrednim, kombinacji podanych składników w podanych ilościach.
Ponadto „BN” oznacza grupę benzylową („benzyl”).
Podstawniki R13 i R13 wraz z atomem azotu, do którego są podłączone w -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, korzystnie tworzą niepodstawiony albo podstawiony, 3 do 7-członowy, nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający jeden albo dwa dodatkowe heteroatomy, z których każdy wybrany jest niezależnie spośród O, S i NR18, gdzie R18 wybiera się spośród H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 i -C(O)NR19R20, gdzie grupy R19 i R20 są takie same albo różne i niezależnie wybiera się je spośród alkilu, arylu i heteroarylu, gdzie podstawniki na podstawionych cyklizowanych R13 i R14 są takie same albo różne i wybiera się niezależnie spośród 1 do 3 podstawników z grupy składającej się z: alkilu, arylu, hydroksylu, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, grupy aminowej, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 i atomu fluorowca, przy czym R15 i R16 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu i heteroarylu.
Korzystne grupy związków o wzorze (I) są jak przedstawione powyżej.
A jest wybrane z grupy obejmuj ą cej:
PL 207 255 B1
przy czym grupy R7 i R8 są takie same albo różne i wybiera się je niezależnie z grupy składającej się z: H, niepodstawionego albo podstawionego alkilu, niepodstawionego albo podstawionego arylu, niepodstawionego albo podstawionego heteroarylu, niepodstawionego albo podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego albo podsta13 13 14 wionego cykloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkiloalkilu, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalkilu, alkinylu, alkenylu i cykloalkenylu, gdzie podstawniki na podstawionych R7 i R8 są wybrane z grupy składającej się z:
a) cyjano.
b) -CO2R13,
c) C(O)NR13R14,
d) -SO2NR13R14,
e) -NO2,
f) -CF3,
g) -OR13,
h) -NR13R14,
i) -O(C=C)R13
j) -O(C=C)NR13R14,
k) atomu fluorowca; i
B jest wybrany z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
których R2 do R9 i R10 do R14 są jak zdefiniowano powyżej.
Korzystniej R7 i R8 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród H, alkilu, fluoroalkilu, jak -CF3 i CF2CH3; cykloalkilu i cykloalkiloalkilu, jak na przykład metyl, etyl t-butyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklopropylometyl i cykloheksyl,
R9 są takie same albo różne, i oznaczają 1-3 reszt wybrane z grupy składającej się z H, atomu fluorowca, alkilu, cykloalkilu, -CF3, cyjano, -OCH3 i -NO2;
B jest wybrany z grupy skł adają cej się z:
PL 207 255 B1
przy czym
R2 oznacza H, OH, -NHC(O)R13 albo -NHSO2R13;
R3 oznacza -SO2NR13R14, -NO2, cyjano, -C(O)NR13R14,, -SO2R13 albo -C(O)R13;
R4 oznacza H, NO2, cyjano, -CH3, atom fluorowca albo -CF3;
5
R oznacza H, -CF3, -NO2, atom fluorowca albo cyjano;
R6 oznacza H, alkil albo CF3;
11
R10 i R11 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H, atomu fluorowca, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13 i cyjano;
R13 i R14 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród metylu, etylu i izopropylu;
albo
R13 i R14 wraz z atomem N, do którego są podłączone w -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, korzystnie tworzą niepodstawiony albo podstawiony, 3 do 7-członowy, nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający jeden dodatkowy heteroatom, wybrany spośród O, S i NR18, gdzie R18 jest wybrany spośród H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 i -C(O)NR19R20, gdzie R19 i R20 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród alkilu, arylu i heteroarylu, gdzie podstawniki na podstawionych cyklizowanych R13 i R14 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród 1 do 3 podstawników spośród: alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, grupy aminowej, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 i atomu fluorowca, i przy czym R15 i R16 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu i heteroarylu.
Jeszcze korzystniej A wybiera się z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
R8 oznacza H, alkil, -CF2CH3 albo -CF3;
R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil albo -CF3;
Jeszcze korzystniej A wybiera się z grupy składającej się z:
R8 oznacza H;
R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil albo -CF3 i B oznacza:
R5
przy czym
R2 oznacza H, -OH, -NHC(O)R13 albo -NHSO2R13;
R3 oznacza -SO2NR13R14, -NO2, cyjano, -C(O)NR13R14, -SO2R13 albo -C(O)OR13; R4 oznacza H, -NO2, cyjano, -CH3 albo -CF3;
PL 207 255 B1
R5 oznacza H, -CF3, -NO2, atom fluorowca albo cyjano; i R6 oznacza H, alkil albo CF3;
R11 oznacza H, atom fluorowca albo alkil; i
R13 i R14 są takie same albo różne, i niezależnie oznaczają metyl, etyl albo izopropyl; albo
R13 i R14 wraz z atomem N, do którego są przyłączone w -NR13R14, -C(O)NrR13R14, -SO2NR13R14,
-OC(O)NR13R14,-CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHSO2NR13R14, korzystnie tworzą niepodstawiony albo podstawiony, 3 do 7-członowy, nasycony pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający jeden dodatkowy heteroatom, wybrany spośród O, S i NR18 gdzie R18 wybiera się spośród H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 i -C(O)NR19R20, gdzie R19 i R20 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród alkilu, arylu i heteroarylu, przy czym podstawniki na podstawionych cyklizowanych R13 i R14 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród 1 do 3 podstawników spośród: alkilu, arylu, hydroksylu, hydroksyalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, grupy aminowej, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 i atomu fluorowca, gdzie R15 i R16 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu i heteroarylu.
Jeszcze bardziej korzystniej A wybiera się z grupy skł adającej się z:
przy czym:
R2 oznacza H, -OH, -NHC(O)R13 albo -NHSO2R13;
R3 oznacza -SO2NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2R13, -NO2 albo cyjano;
R4 oznacza H, -NO2, -CF3, -CH3 albo cyjano;
5
R5 oznacza H, atom fluorowca, -NO2, cyjano albo -CF3; i
R6 oznacza H, -CF3 albo alkil,
R7 oznacza h, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, klopropyl albo t-butyl; R8 oznacza H;
R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil, cykloalkil albo -CF3;
R11 oznacza H, atom fluorowca albo alkil; i 13 14
R13 i R14 oznaczają niezależnie metyl albo etyl.
Najbardziej korzystniej
A wybiera się z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
cf3
qf3
PL 207 255 B1
a B oznacza:
przy czym:
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza -SO2NR13R14 albo -CONR13R14;
R4 oznacza H, -CH3 albo -CF3;
5
R5 oznacza H albo cyjano;
R6 oznacza H, -CH3 albo -CF3;
R11 oznacza H; i R13 i R14 oznaczaj metyl.
Reprezentatywne wykonania wynalazku są opisane poniżej. Postaci wykonania zostały ponumerowane, w celu umożliwienia łatwego odwoływania się do nich.
Wykonanie numer 1 dotyczy opisanych powyżej sposobów leczenia z użyciem związku o wzorze (I) albo (I)', z wyjątkiem stosowania związków o wzorze (lA):
PL 207 255 B1
albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli (na przykład soli sodowej albo wapniowej) i ich solwatów, gdzie: A wybiera się z grupy obejmującej:
(1)
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
gdzie powyższe pierścienie grup A są podstawione przez 1 do 6 podstawników, z których każdy wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: grup R9;
(3)
PL 207 255 B1 gdzie jeden albo oba z pierścieni grup A są podstawione prze 1 do 6 podstawników wybranych niezależnie z grupy składającej się z: grup R9;
(4)
gdzie pierścienie fenylowe grup A są podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie z grupy składającej się z: grup R9; i (5)
B wybiera się z grupy skł adają cej się z:
PL 207 255 B1
n wynosi 0 do 6; p wynosi 1 do 5; X oznacza O, NH, albo S; Z wynosi 1 do 3;
R2 jest wybrany z grupy składającej się z: H, OH, -C(O)OH, -SH, -SO2NR13R14, -NHC(O)R13,
-NHSO2N R13R14, -NHSO2R13, -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, -S(O2)OH, -OC(O)R13, niepodstawionej heterocyklicznej kwasowej grupy funkcyjnej i podstawionej heterocyklicznej kwasowej grupy funkcyjnej; gdzie występuje 1 do 6 podstawników w podstawionej heterocyklicznej kwasowej grupie funkcyjnej, z których każdy jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: grup R9;
każdy R3 i R4 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z H, cyjano, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)N R13R14,
13 14
-SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, niepodstawionego albo podstawionego arylu i niepodstawionego albo podstawionego heteroarylu.
gdzie występuje 1 do 6 podstawników w podstawionej grupie arylowej, z których jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z: grup R9; i przy czym występuje 1 do 6 podstawników w podstawionej grupie heteroarylowej, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy składającej się: grup R9;
każdy R5 i R6 które są takie same albo różne i są niezależnie wybrane z grupy składającej się z:
H, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, 13 14 13 14
-SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, cyjano, niepodstawionego albo podstawionego arylu, i niepodstawionego albo podstawionego heteroarylu; gdzie występuje 1 do 6 podstawników w podstawionej grupie arylowej, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z: grup R9; i przy czym występuje 1 do 6 podstawników w podstawionej grupie heteroarylowej, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z: grup R9;
każdy R7 i R8 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: H, niepodstawionego albo podstawionego alkilu, niepodstawionego albo podstawionego arylu, niepodstawionego albo podstawione58
PL 207 255 B1 go heteroarylu, niepodstawionego albo podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkiloalkilu, -CO2R13, -CONR13R14, alkinylu, alkenylu i cykloalkenylo; i przy czym występuje jeden albo więcej (na przykład, 1 do 6) podstawnik na podstawionych R7 i R8, a każdy podstawnik wybiera się niezależnie z grupy składającej się:
a) atomu fluorowca.
b) -CF3,
c) -COR13,
d) -OR13,
e) -NR13R14,
f) -NO2,
g) -CN,
h) -SO2OR13,
i) -Si(alkil)3, gdzie każdy alkil dobiera się niezależnie.
j) -Si(aryl)3, gdzie każdy aryl dobiera się niezależnie.
k) -(R13)2R14Si, gdzie każdy R13 dobiera się niezależnie.
l) -CO2R13,
m) -C(O)NR13R14,
n) -SO2N R13R14,
o) -SO2R13,
p) -O(CO)R13,
q) -O(CO)NR13R14,
r) -NR13C(O)R14, i
s) -NR13CO2R14;
(grupa fluoroalkilowa stanowi nieograniczający przykład alkilu podstawionego atomem fluorowca); R8a wybiera się z grupy składającej się z: H, alkilu, cykloalkilu i cykloalkiloalkilu;
R9 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z:
a) R13,
b) atomu fluorowca.
c) -CF3,
d) -COR13,
e) -OR13,
f) -NR13R14,
g) -NO2,
h) -CN,
i) -SO2R13,
j) -SO2N R13R14,
k) -NR13COR14,
l) -CON R13R14,
m) -NR13CO2R14,
n) -COR13, ,Ν
ΝΗ
o)
p) alkilu podstawionego przez jeden albo więcej (na przy kład jeden) -OH (na przykład -(CH2)qOH, gdzie q wynosi 1 6, zwykle 1 do 2, a korzystnie 1),
14
q) alkilu podstawionego przez jeden albo więcej (na przy kład jeden) -NR13R14, (na przykład -(CH2)qNR13R14, gdzie wynosi 1-6, zwykle 1 do 2, a korzystnie 1), i
r) -N(R13)SO2R14 (na przykład R13 oznacza H, a R14 oznacza alkil, jak metyl);
11 każdy R10 i R11 - wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: H, alkilu (na przykład C1 do C6, jak metyl), atomu fluorowca, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)N R13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH,
PL 207 255 B1
-SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O) R13 i cyjano;
R12 wybiera się z grupy składającej się z: H, -OC(O)R13, niepodstawionego albo podstawionego arylu, niepodstawionego albo podstawionego heteroarylu, niepodstawionego albo podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego alkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkiloalkilu albo niepodstawionego albo podstawionego heteroaryloalkilu; gdzie występuje 1 do 6 podstawników na podstawionych R12 i każdy podstawnik wybiera się niezależnie spośród grupy składającej się z: grup R9;
każdy R13 i R14 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: H, niepodstawionego albo podstawionego alkilu, niepodstawionego albo podstawionego arylu, niepodstawionego albo podstawionego heteroarylu, niepodstawionego albo podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego cykloalkiloalkilu, niepodstawionego albo podstawionego heterocyklu, niepodstawionego albo podstawionego fluoroalkilu i niepodstawionego albo podstawionego heterocykloalkiloalkilu (gdzie „grupa heterocykloalkilowa” oznacza grupę heterocykliczną) ; gdzie występuje 1 do 6 podstawników na podstawionych R13 i R14, a każdy podstawnik wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: alkilu, -CF3, -OH, alkoksy, arylu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO(t)NR15R164, -C(O)R15, -SO2R15, przy czym R15 nie oznacza H, atomu fluorowca i -NHC(O)NR15R16; albo
R13 i R14 z atomem N, do którego są przyłączone w -NR13R14, -C(O)NR13R14, --SO2NrR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, -NHCO2NR13R14 tworzą niepodstawiony albo podstawiony pierścień heterocykliczny (korzystnie 3 do 7-członowy pierścień heterocykliczny), gdzie dany pierścień ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom, wybrany z grupy składającej się z: O, S i R18, gdzie występuje 1 do 3 podstawników na podstawionych cyklizowanych R13 i R14 (czyli występuje 1 do 3 podstawników w pierścieniu utworzonym przez R13 i R14 wraz z atomem N do którego są przyłączone) a każdy z podstawników jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z: alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksylu, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, grupy aminowej, -C(O)OR15
-SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, przy czym R15 nie oznacza H, -NHC(O)N atomu fluorowca i heterocykloalkenylu; (czyli grupy heterocyklicznej, która zawiera co najmniej jedno, i korzystnie jedno, podwójne wiązanie w pierś cieniu, na przykład:
-C(O)NR15R16, -NHC(O)OR15,
każdy R15 i R16 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu i heteroarylu;
R17 wybiera się z grupy składającej się z: -SO2alkilu, -SO2arylu, -SO2cykloalkilu i -SO2heteroarylu;
19 19
R18 wybiera się z grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 i -C(O)NR19R20;
Każdy z R19R20, wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: alkilu, arylu i heteroarylu;
R30 wybiera się z grupy składającej się z: alkilu, cykloalkilu, -CN, -NO2 albo -SO2R15, przy czym
R15 nie oznacza H; każdy R31 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: niepodstawionego albo podstawionego alkilu, niepodstawionego albo podstawionego arylu, niepodstawionego albo podstawionego heteroarylu, oraz niepodstawionego albo podstawionego cykloalkilu; przy czym występuje 1 do 6 podstawników na podstawionych R31 i każ dy podstawnik jest wybrany niezależ nie z grupy skł adającej się z: grup R9;
każdy R40 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z:
H, alkilu i cykloalkilu; i t wynosi 0, 1 albo 2.
W wykonaniu numer 1 stosuje się, co najmniej jeden (na przykład 1 do 3, a zwykle jeden) związek o wzorze (lA).
PL 207 255 B1
Wykonanie numer 2 dotyczy stosowania, co najmniej jednego (na przykład 1 do 3, zwykle 1) związku o wzorze (lA) do wytwarzania leku do leczenia chorób opisanych powyżej w sposobach leczenia wykonywanych przy użyciu związków o wzorze (I) lub (I)'.
Wykonanie numer 3 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest wybrany z grupy składającej się z:
w którym wybiera się z grupy skł adają cej się -C(O)NR13R14,
a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA);
(2)
w którym wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA);
(3)
w którym wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA);
(4)
w którym wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA);
PL 207 255 B1 (5)
w którym wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA); (6)
w którym wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA); (7)
w którym wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Wykonanie numer 4 dotyczy związków o wzorze (TA) w których B oznacza:
w którym R3 wybiera się z grupy obejmują cej: -C(O)NR13R14,
Wykonanie numer 5 dotyczy związków o wzorze (lA) w których B oznacza:
PL 207 255 B1 oznacza -C(O)NR13R14, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 6 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
13 14 13 14
R3 oznacza -C(O)NR13R14, R13 i R14 oznaczają takie same albo różne alkile, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 7 dotyczy związków o wzorze (lA), w którym B oznacza:
3 13 14 13 14
R2 oznacza -OH, R3 oznacza R13R14, R13 i R14 oznaczają takie same albo różne alkile, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 8 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
3
R3 wybiera się z grupy składającej się z:
a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Wykonanie numer 9 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
3
R3 wybiera się z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
R2 oznacza -OH, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowane dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Wykonanie numer 10 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2, R13 i R14 są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA), a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 11 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R13 i R14 są jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I) albo (I)' albo (lA), a wszystkie inne podstawniki jak zdefiniowano w dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 12 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
grupa R2 jest jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I) albo (I)' albo (lA), R13 i R14 oznaczają takie same albo różne alkile, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 13 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R13 i R14 oznaczają takie same albo różne alkile, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 14 dotyczy związków o wzorze (lA) w których B jest jak zdefiniowano dla wykonania numer 8, R4 oznacza H, R5 oznacza H, R6 oznacza H, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 15 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla wykonania numer 9, oznacza H, R4 oznacza H, R5 oznacza H, R6 oznacza H, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano dla związków o wzorze (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 16 dotyczy związków o wzorze (lA) w których B jest jak zdefiniowano dla wykonania numer 6, 7, 10 i 11, z tym, że oba R13 i R14 oznaczają metyl, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
PL 207 255 B1
Wykonanie numer 17 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B wybiera się z grupy składającej się z:
gdzie wszystkie podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Wykonanie numer 18 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
w którym wszystkie podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Wykonanie numer 19 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R11 oznacza H, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 20 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
2
R2 oznacza -OH, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 21 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
PL 207 255 B1
R3 oznacza -C(O)NR13R14, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (IA)A.
Wykonanie numer 22 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R3 oznacza -SOtNR13R14, (na przykład t wynosi 2), a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 23 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R3 oznacza -C(O)NR13R14, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 24 obejmuje związki o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R3 oznacza -S(O)tNR13R14, (na przykład t wynosi 2), a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 25 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R3 oznacza -C(O)NR13R14 oznacza H, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 26 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
PL 207 255 B1
R2 oznacza -OH, R3 oznacza -S(O)tNR13R14 (na przykład t wynosi 2), R11 oznacza H, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 27 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R3 oznacza -C(O)NR13R14, R11 oznacza H, a R13 i R14 wybiera się niezależnie z grupy składającej się z: alkilu, niepodstawionego heteroarylu i podstawionego heteroarylu, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Na ogół jeden spośród R13 albo R14 oznacza alkil (na przykład metyl). Przykładem podstawionego heteroarylu jest grupa:
Wykonanie numer 28 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
R2 oznacza -OH, R3 oznacza -S(O)tNR13R14, (na przykład t wynosi 2), R11 oznacza H, a R13 i R14 są takie same albo oznaczają alkile, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 29 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B oznacza:
a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA). Wykonanie numer 30 dotyczy związków o wzorze (TA) w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A jest jak zdefiniowano we wszystkich korzystnych powyższych definicjach grupy A dla wzoru (I) albo (I)' albo A jest jak opisano dla wzoru (lA).
Wykonanie numer 31 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
PL 207 255 B1
gdzie pierścień furanowy jest niepodstawiony albo podstawiony jak opisano w definicji A dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA), a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 32 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
gdzie pierścień furanowy jest podstawiony, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 33 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
gdzie pierścień furanowy jest podstawiony przez co najmniej jeden (na przykład, 1 do 3 albo 1 do 2) alkil, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 34 dotyczy związków o wzorze (lA) w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
gdzie pierścień furanowy jest podstawiony przez jeden alkil, a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 35 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
gdzie pierścień furanowy jest podstawiony przez jeden C1 do C3 alkil (na przykład metyl albo izopropyl), a wszystkie inne podstawniki są jak zdefiniowano w opisie dla wzoru (I) albo (I)' albo (lA).
Wykonanie numer 36 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
PL 207 255 B1 jak zdefiniowano w opisie dowolnego wykonania numer 31 do 35, przy czym i R7 i R8 są takie same albo różne i każdą z nich wybiera się z grupy składającej się z: H i alkili.
Wykonanie numer 37 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B jest jak zdefiniowano dla dowolnego z wykonań numer 3 do 29, a A oznacza:
jak zdefiniowano w opisie dowolnego wykonania numer 31 do 35, przy czym R7 oznacza H, a R8 oznacza alkil (na przykł ad etyl albo t-butyl).
Wykonanie numer 38 dotyczy dowolnego wykonania o numerze 3 do 37, przy czym związek o wzorze (lA) stanowi farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wykonanie numer 39 dotyczy dowolnego wykonania o numerze 3 do 37, przy czym związek o wzorze (lA) stanowi sól sodowa.
Wykonanie numer 40 dotyczy dowolnego wykonania o numerze 3 do 37, przy czym związek o wzorze (lA) stanowi sól wapniowa.
Wykonanie numer 41 dotyczy farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowolnego z reprezentatywnych związków według wynalazku.
Wykonanie numer 42 dotyczy soli sodowej dowolnego z reprezentatywnych związków według wynalazku.
Wykonanie numer 43 dotyczy soli wapniowej dowolnego z reprezentatywnych związków według wynalazku.
Wykonanie numer 44 dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającą, co najmniej jeden (na przykład 1 do 3, zwykle 1) związek o wzorze (lA) jak przedstawiony w opisie dowolnego wykonania o numerze 3 do 43, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym noś nikiem.
Wykonanie numer 45 dotyczy sposobu leczenia dowolnej z chorób opisanych powyżej, polegającego na tym, że pacjentowi wymagającemu takiego leczenia podaje się skuteczną dawkę (na przykład leczniczo skuteczną dawkę) związku o wzorze (lA) jak przedstawiony w opisie dowolnego wykonania o numerze 3 do 43. Choroby, do których odwołuje się opis wykonania wynalazku, to choroby przedstawione w sposobach leczenia przy użyciu związków o wzorze (I) albo (I)'.
Wykonanie numer 46 dotyczy zastosowania związku o wzorze (lA) jak przedstawiony w opisie dowolnego wykonania o numerze 3 do 43, do wytwarzania leku do leczenia którejkolwiek z chorób opisanych powyżej. Choroby, do których odwołuje się opis wykonania wynalazku, to choroby przedstawione w sposobach leczenia przy użyciu związków o wzorze (I) albo (I)'.
Reprezentatywne związki obejmują, między innymi, związki o wzorach:
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
Korzystne związki obejmują:
PL 207 255 B1
ΤΙ -Π
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1 z Q
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
Korzystniejsze związki obejmują:
CN
PL 207 255 B1
ζ-χ
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
Pewne związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych (na przykład, jako enancjomery, diastereoizomery i atropizomery). Wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery, zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie, co obejmuje mieszaniny racemiczne. Izomery mogą być wytwarzane przy użyciu standardowych metod.
Pewne związki mają charakter kwasowy, na przykład związki zawierające grupę karboksylową, albo hydroksylową grupę fenolu. Takie związki mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykłady takich soli mogą obejmować sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje również sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami, jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukaminę i tym podobne.
Pewne związki zasadowe również tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład, sole addycyjne z kwasami. Na przykład pirydowe atomy azotu mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, podczas gdy związki zawierające zasadowe podstawniki, jak grupa aminowa, tworzą również sole ze słabszymi kwasami. Przykładami odpowiednich do tworzenia soli kwasów są: kwas solny, siarkowy,
PL 207 255 B1 fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane specjaliście w dziedzinie. Takie sole wytwarza się przez zmieszanie wolnej zasady z odpowiednią ilością pożądanego kwasu, a w wyniku otrzymuje się sól w zwykły sposób. Postać wolnej zasady można odtworzyć przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór NaOH, węglanu potasu, amoniaku i wodorowęglanu sodu. Postaci wolnej zasady różnią się od ich analogicznych soli w pewnym stopniu pod względem pewnych własności fizycznych, jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym, dla celów wynalazku, sole kwasów i zasad są równoważne ich analogicznym postaciom wolnej zasady.
Wszystkie takie sole kwasów i zasad powinny być solami dopuszczalnymi farmaceutycznie w zakresie wynalazku i wszystkie sole kwasów i zasad uważane są, dla celów wynalazku, za równoważne postaciom wolnym analogicznych związków.
Związki o wzorze (I), (I') albo (lA) mogą występować w postaciach niesolwatowanych albo solwatowych, co obejmuje postać hydratu. Na ogół postaci solwatowane, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, jak woda, etanol i tym podobne, są, dla celów wynalazku, równoważne postaciom niesolwatowanym.
W korzystnej postaci wykonania związek o wzorze (I), (I') albo (lA) łączy się z jednym z poniższych środków przeciwnowotworowych: gemcytabina, paklitaksel (Taxol®), 5-fluorouracyl (5-FU), cyklofosfamid (Cytoxan®), temozolomid albo winkrystyna.
Sposób leczenia raka obejmuje podawanie jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) lub (I') i (b) środka wpływającego na mikrotubule (na przykład paklitakselu).
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków opisanych w wynalazku obojętne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe albo ciekłe. Preparaty stałe obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki, kapsułki, opłatki i czopki. Proszki i tabletki mogą zawierać od około 5 do około 95% składnika aktywnego. Odpowiednie stałe nośniki są znane w dziedzinie, na przykład węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier albo laktoza. Tabletki, proszki, opłatki i kapsułki mogą być stosowane, jako stałe postaci podawania, dogodne do podawania doustnego. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i sposoby wytwarzania różnych kompozycji znaleźć można w publikacji A. Gennaro (red.) Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie 18 (1990), Mack Publishing, Co, Easton, Pennsylvania.
Ciekłe preparaty obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo można wymienić roztwory wodne, albo w układzie woda-glikol propylenowy, do iniekcji pozajelitowych albo z dodatkiem środków słodzących i substancji zmętniających do doustnych roztworów, zawiesin i emulsji. Ciekłe preparaty mogą również obejmować roztwory do podawania donosowego.
Preparaty w postaci aerozoli, odpowiednie do inhalacji mogą obejmować roztwory i ciała stałe w postaci sproszkowanej, które mogą wystę pować w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, jak obojętny sprężony gaz, na przykład azot.
Ponadto mogą być stosowane takie preparaty stałe, które przeznaczone są do przekształcenia tuż przed zastosowaniem w preparaty ciekłe do podawania doustnego, albo pozajelitowego. Takie postaci ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje.
Związki według wynalazku mogą być również podawane przezskórnie. Kompozycje do podawania przezskórnego mogą przybierać postać kremów, płynów, aerozoli i/albo emulsji oraz mogą być zawarte w plastrach do podawania przeskórnego typu matrycy albo zbiornika, jak jest przyjęte w dziedzinie dla tego celu.
Korzystnie związki podaje się doustnie.
Korzystnie preparaty farmaceutyczne występują w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci preparat jest podzielony na dawki jednostkowe o odpowiednim rozmiarze, zawierające stosowne ilości składnika aktywnego, na przykład ilość dostateczną do osiągnięcia żądanego celu.
Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może się zmieniać, albo może być regulowana od około 0,01 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 0,01 mg do około 750 mg, korzystniej od około 0,01 mg do około 500 mg, a najkorzystniej od około 0,01 mg do około 250 mg, zgodnie z konkretnym zastosowaniem.
Rzeczywista dawka, która będzie stosowana może się zmieniać w zależności od wymagań pacjenta i zaawansowania leczonego stanu. Określenie właściwego trybu dawkowania w konkretnej
PL 207 255 B1 sytuacji należy do kompetencji specjalisty w tej dziedzinie. Dla wygody, jeżeli jest to pożądane, całkowita dawka może być podzielona i podawana w porcjach w ciągu dnia.
Ilość i częstotliwość podawania związków według wynalazku i/albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli regulowane jest zgodnie z oceną lekarza prowadzącego (klinicysty), z uwzględnieniem takich czynników, jak wiek, stan i wielkość pacjenta, jak również zaawansowanie leczonej choroby. Typowa zalecana dawka dzienna przy doustnym trybie podawania może wynosić od około 0,04 mg/dzień do około 4000 mg/dzień, w dwóch do czterech podzielonych dawkach.
Sposób leczenia raka obejmuje podawanie wymagającemu tego pacjentowi, jednocześnie albo następczo, leczniczo skutecznej ilości (a) związku o wzorze (I) lub (I') i (b) środka przeciwnowotworowego, jak środek wpływający na mikrotubule albo środek zapobiegający angiogenezie.
Klasy związków, jakie mogą być zastosowane, jako środki chemoterapeutyczne (środki przeciwnowotworowe) obejmują: środki alkilujące, przeciwmetabolity, produkty naturalne i ich pochodne, hormony i steroidy (włącznie z analogami syntetycznymi) i syntetyki. Przykłady związków z tych klas podane są poniżej.
Środki alkilujące (obejmujące iperyt azotowy, pochodne etylenoiminy, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki i triazeny): iperyt uracylu, chlormetyna, cyklofosfamid (Cytoxan®), i fosfamid, melfalan, chlormabucyl, pipobroman, trietylenomelamina, trietylenotiofosforoamina, busulfan, karmustyna, lomustyna, streptozocyn, dakarbazyna i temozolomid.
Przeciwmetabolity (obejmujące antagonistów kwasu foliowego, analogi pirymidyny, analogi puryny i inhibitory deaminazy adenozynowej): metotraksat, 5-fluorouracyl, floksurydyna, cytarabina, 6-merkaptopurany, 6-tioguanina, fosforan fludarabiny, pentostatyna i gemcytabina.
Produkty naturalne i ich pochodne (obejmujące alkaloidy winka, antybiotyki przeciwrakowe, enzymy, limfokiny i epipodofilotoksyny): winblastyna, winkrystyna, windezyna, bleomycyna, daktynomycyna, daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, paklitaksel (paklitaksel dostępny w handlu, jako Taxol® i opisany szczegół owo w akapicie zatytuł owanym „Ś rodki wpływają ce na mikrotubule”), mitramycyna, deoksykoformycyna, mitomycyna-C, L-asparaginaza, interferony (zwłaszcza IFN-α) i tenipozyd.
Hormony i steroidy (obejmujące syntetyczne analogi): 17a-etynyloestradiol, dietylostilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksymesteron, dromostanolon, propionian, testolakton, octan megestrolu, tamoksyfen, metyloprednizolon, metylo-testosteron, prednizolon, triamicynolon, chlorotrianizen, hydroksyprogesteron, aminoglutetimid, estramustyna, octan medroksyprogesteronu, leuprolid, flutamid, toremifen, zoladeks.
Syntetyki (obejmujące nieorganiczne kompleksy, jak kompleksy koordynacyjne platyny): cisplatyna, karboplatyna, hydroksymocznik, amsaktyna, prokarbazyna, mitotan, mitokantron, lewamizol i heksametylomelamina.
Sposoby bezpiecznego i skutecznego podawania większości z powyższych środków chemoterapeutycznych znane są specjalistom w dziedzinie. Ponadto ich podawanie opisano w fachowej literaturze. Na przykład, podawanie wielu chemoterapeutycznych środków opisano w „Physicians' Desk Reference” (PDR), na przykład wydanie z roku 2002 (Medical Economics Company, Monyvale, NJ 07645-1742, USA).
Stosowany termin „środek wpływający na mikrotubule” oznacza związek, który zakłóca mitozę komórkową, czyli wykazuje efekt antymitotyczny przez wpływ na tworzenie i/albo działanie mikrotubuli. Takimi środkami mogą być, na przykład, środki stabilizujące mikrotubule albo środki, które rozrywają tworzące się mikrotubule.
Środki wpływające na mikrotubule użyteczne w wynalazku są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie i obejmują, między innymi allokolchicynę (NSC 406042), halichondrynę B (NSC 609395), kolchicynę (NSC 757), pochodne kolchicyny (na przykład NSC 33410), dolastatynę 10(NSC 376128), majtansynę (NSC 153858), rhizoksyn (NSC 332598), paklitaksel (Taxol®, NSC 125973), pochodne Taxolu® (na przykład pochodne (na przykład NSC 608832)), tiokolachina (NSC 361792) tritylocysteina (NSC 83265), siarczan winblastyny (NSC 49842), siarczan winkrystyny (NSC 67574), epotilon A, epotilon i diskodermolid (patrz Service, (1996) Science, 274: 2009), estramustyna, nokodazol, MAP4 i tym podobne. Przykłady takich związków są opisane w literaturze naukowej i patentowej, na przykład, Bulinski (1997) J. Celi. Sci. 110: 3055-3064; Panda (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10560-10564; Muhlradt (1997) Cancer Res. 57: 3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387: 268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8: 973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271: 29807-29812.
Szczególnie korzystnymi środkami są związki o aktywności podobnej do paklitakselu. Obejmują one, między innymi, paklitaksel i pochodne paklitakselu (związki paklitakselopodobne) i jego analogi.
PL 207 255 B1
Paklitaksel i jego pochodne są dostępne w handlu. Ponadto sposoby wytwarzania paklitakselu i pochodnych oraz analogów paklitakselu są dobrze znane specjalistom (na przykład patenty USA o nr US-5 569 729, US-5 565 478, US-5 530 020, US-5 527 924, US-5 508 447, US-5 489 589, US-5 488 116, US-5 484 809, US-5 478 854, US-5 478 736, US-5 475 120, US-5 468 769, US-5 461 169, US-5 440 057, US-5 422 364, US-5 411 984, US-5 405 972 i US-5 296 506).
Dokładniej termin „paklitaksel” stosowany w opisie odnosi się do leku dostępnego w handlu, jako Taxol® (numer NSC: 125973). Taksol® hamuje namnażanie komórek eukariotycznych poprzez zwiększenie polimeryzacji reszt tubulinowych do stabilizowanych pęczków, mikrotubuli, które nie są zdolne do reorganizacji do właściwych struktur właściwych procesowi mitozy. Spośród wielu dostępnych leków chemoterapeutycznych paklitaksel zwraca uwagę ze względu na skuteczność w próbach klinicznych przeciw rakom opornym na leki, włącznie z rakami jajnika i gruczołu sutkowego (Hawkins (1992) Oncology, 6: 1723, Horowitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82: 1247-1259).
Dodatkowe środki wpływające na mikrotubule mogą być ocenione przy użyciu jednego z wielu takich testów, znanych w dziedzinie, na przykład, półautomatyczny test mierzący aktywność polimeryzacyjną tubulin analogów paklitakselu w połączeniu z testem komórkowym mierzącym zdolność tych związków do blokowania komórek w mitozie (patrz Lopes (1997) Cancer Chemother. Pharmacol. 41: 37-47).
Na ogół, aktywność związków testowych określa się przez doprowadzenie do kontaktu między komórką a związkiem i określeniu czy cykl komórkowy jest zakłócony, w szczególności przez hamowanie zjawiska mitozy, czy nie. Takie zahamowanie może być dokonane przez zakłócenie aparatu mitotycznego, na przykład zakłócenie normalnego tworzenia wrzeciona. Komórki, w których mitoza została przerwana mogą charakteryzować się zmienioną morfologią (na przykład upakowaniem mikrotubuli, zwiększoną liczbą chromosomów itp.).
W korzystnej postaci wykonania związki o prawdopodobnej aktywności polimeryzacyjnej względem tubulin poddaje się testowi przesiewającemu in vitro. Korzystnie związki testuje się na hodowanych komórkach WR21 (pochodzących z linii 69-2 wap-ras myszy) pod kątem hamowania proliferacji i/albo zmienionej morfologii komórkowej, a w szczególności upakowania mikrotubuli. Testy przesiewające in vivo związków o odpowiedzi pozytywnej mogą być wówczas prowadzone przy użyciu nagich myszy - nosicieli komórek rakowych WR21. Szczegółowe procedury dla tej metody przesiewowej opisane zostały przez Portera (1995) w publikacji Lab. Anim. Sci., 45 (2): 145-150.
Inne metody przesiewania związków pod kątem pożądanej aktywności są dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Typowe takie testy obejmują testy na hamowanie gromadzenia mikrotubuli i/albo ich rozproszenia. Testy na gromadzenie mikrotubuli opisane są, na przykład, przez Gaskina i in. (1974) w J. Mol. Biol., 89: 737-758. Ponadto patent USA nr US-5 569 720 przedstawia testy in vitro i in vivo zwią zków o aktywnoś ci podobnej do paklitakselu.
Sposoby na bezpieczne i skuteczne podawanie wymienionych powyżej środków wpływających na mikrotubule są znane specjalistom w dziedzinie. Ponadto ich podawanie opisane jest w literaturze fachowej. Na przykład, podawanie wielu chemoterapeutycznych środków opisano w „Physicians' Desk Reference” (PDR), na przykład wydanie z roku 1996 (Medical Economics Company, Monyvale, NJ 07645-1742, USA).
Ilość i częstotliwość podawania związków o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) i środków chemoterapeutycznych i/albo stosowanie radioterapii prowadzi się zgodnie z oceną lekarza prowadzącego (klinicysty), z uwzględnieniem takich czynników, jak wiek, stan i wielkość pacjenta, jak również zaawansowanie leczonej choroby. Przykładowy tryb dawkowania związku o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) to podawanie doustne od 10 do 2000 mg/dzień, korzystnie 10 do 1000 mg/dzień, korzystniej 50 do 600 mg/dzień, w dwóch do czterech (korzystnie dwóch) podzielonych dawkach, w celu zablokowania wzrostu raka. Leczenie przerywane (na przykład jeden z trzech tygodni, albo trzy tygodnie z czterech) może być również stosowane.
Środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być stosowane zgodnie z metodami leczniczymi dobrze znanymi w dziedzinie. Dla specjalisty w dziedzinie oczywiste jest, że podawanie środka chemoterapeutycznego i/albo stosowanie radioterapii może się zmieniać w zależności od leczonej choroby i znanych efektów działania środka chemoterapeutycznego, i/albo radioterapii na tę chorobę. Ponadto, zgodnie z wiedzą specjalisty w dziedzinie, metody leczenia (na przykład, ilości dawkowania i czasy podawania) mogą się zmieniać w świetle uzyskiwanych efektów podawania środków leczniczych, (czyli środka przeciwnowotworowego albo radioterapii) w organizmie pacjenta, i w wyniku obserwowanej odpowiedzi choroby na podawane środki lecznicze.
PL 207 255 B1
W sposobach leczenia związek o wzorze (I) albo (I)' albo lA podaje się jednocześnie albo następczo ze środkiem chemoterapeutycznym i/albo radioterapią. Zatem nie jest konieczne, aby, na przykład środek chemoterapeutyczny i związek o wzorze (I) albo (I)' albo lA, lub radioterapia i związek o wzorze (I) albo (I)' albo lA były podawane jednocześnie albo zasadniczo jednocześ nie. Korzyść płynąca z jednoczesnego albo zasadniczo jednoczesnego podawania określona może być przez lekarza specjalistę.
Ponadto, na ogół związek o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) i środek chemoterapeutyczny nie muszą być podawane w tej samej kompozycji farmaceutycznej i być może, ze względu na ich odmienne własności fizyczne i chemiczne, muszą być podawane w różnych trybach. Na przykład związek o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) może być podawany doustnie w celu uzyskania i podtrzymania jego odpowiedniego poziomu we krwi, podczas gdy środek chemoterapeutyczny może być podawany dożylnie. Określenie sposobu podawania i wskazanie podawania, gdy jest to możliwe, w tej samej kompozycji farmaceutycznej mieści się w kompetencjach lekarza specjalisty. Początkowe podawanie można realizować zgodnie z ustalonym procedurami znanymi w dziedzinie, a następnie na podstawie obserwowanych efektów, dawki, tryby podawania i czasy podawania mogą być zmodyfikowane przez specjalistę w dziedzinie.
Konkretny wybór związku o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) i środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii zależy od diagnozy lekarza prowadzącego i jego oceny stanu pacjenta i odpowiedniego trybu leczenia.
Związek o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) i środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być podawane jednocześnie (na przykład jednocześnie, zasadniczo jednocześnie albo w ramach tego samego tryby leczenia) albo następczo, w zależności od charakteru choroby proliferacyjnej, stanu pacjenta i faktycznego wyboru środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii do podawania w skojarzeniu (czyli w ramach pojedynczego sposobu leczenia) ze związkiem o wzorze (I) albo (I)' albo (lA).
Jeżeli związek o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) i środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia nie są podawane jednocześnie albo zasadniczo jednocześnie, to początkowa kolejność podawania związku (I) albo (I)' i (lA) i środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii może nie mieć znaczenia. Zatem związek o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) może być podawany pierwszy, a po nim może być podawany środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia; albo środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być stosowane najpierw, a po nich może być podawany związek o wzorze (I) albo (I)' albo lA. Takie kolejne podawanie może być powtarzane w trakcie jednej procedury leczniczej. Określenie kolejności podawania i liczby powtórzeń podawania każdego ze środków leczniczych w czasie jednego leczenia mieści się w kompetencji doświadczonego lekarza, po ocenieniu leczonej choroby i stanu pacjenta.
Na przykład, środek chemoterapeutyczny i/albo radioterapia mogą być podane najpierw, zwłaszcza jeżeli jest to środek cytotoksyczny, a następnie leczenie można kontynuować przez podanie związku o wzorze (I) albo (I)' albo (lA), po czym, jeżeli zostanie to uznane za korzystne, podanie środka chemoterapeutycznego i/albo radioterapii, i tak dalej aż do zakończenia procedury leczenia.
Zatem zgodnie z doświadczeniem i wiedzą, praktykujący lekarz może modyfikować każdy tryb podawania składnika (środka leczniczego, czyli związku o wzorze (I) albo (I)' albo (lA), środka chemoterapeutycznego albo radioterapii) w leczeniu, zgodnie z indywidualnymi potrzebami pacjenta w trakcie trwania leczenia.
Lekarz prowadzący w ocenie skuteczności leczenia przy podawanej dawce powinien rozważyć ogólne dobro pacjenta, jak również bardziej precyzyjne oznaki, takie jak ustąpienie objawów związanych z chorobą, zahamowanie wzrostu raka, faktyczne zmniejszenie raka albo zahamowanie metastazy. Rozmiar raka może być zmierzony zwykłymi metodami, jak badania radiologiczne, na przykład, skan CAT albo MRI, a kolejne pomiary mogą być zastosowane do oceny, czy wzrost raka został zwolniony albo nawet odwrócony, czy nie. Ustąpienie objawów związanych z chorobą, takich jak ból i poprawa ogólnego stanu może być również pomocne w ocenie skuteczności leczenia.
Przykłady biologiczne
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu schorzeń i chorób, w których pośredniczy chemokina-CXC. Użyteczność ta wyraża się w ich zdolności do hamowania chemokiny IL-8 i GRO-α, co wykazano w poniższych testach in vitro.
Test wiązania do receptora:
Test CXCR1 SPA:
PL 207 255 B1
Dla każdej studzienki 96-cio studzienkowej płytki przygotowano mieszaninę reakcyjną 10 μg błon nadwyrażających hCXCRl-CHO (Biosignal) i 200 μg/studzienkę paciorków WGA-SPA (Amersham) w 100 μΐ w buforze testowym CXCR1 (25 mM HEPES, pH 7,8, 2 mM CaCl2, ImM MgCl2, 125 mM NaCl, 0,1% BSA) (Sigma), Wyjściowy roztwór 0,4 nM ligandu [1251]-OL-8 (NEN) wytworzono w buforze testowym CXCR1. 20 roztworów wyjściowych testowych związków przygotowano w DMSO (Sigma). 6 roztworów wyjściowych IL-8 (R&D) wytworzono w buforze testowym CRCR2. Powyższe roztwory dodano do 96-cio studzienkowej płytki testowej (Perki-nElmer) w następującej kolejności: 10 μΐ związku testowego albo DMSO, 40 μl buforu testowego CXCR1 albo wyjściowego roztworu IL-8, 100 μl mieszaniny reakcyjnej, 50 μl roztworu wyjściowego ligandu (ostatecznie [ligand] = 0,1 nM]. Płytki testowe wstrząsano przez 5 minut na wytrząsarce do płytek, następnie poddawano inkubacji przez 8 godzin, a następnie określano cpm/studzienkę stosując licznik Microbeta Trilux (Per-kinElmer). Określono % inhibicji całkowitego wiązania-NSB (250 nM 11-8) dla wartości IC50. Związki według wynalazku wykazują wartość IC50 <20 μM. Wartość Ki najkorzystniejszych związków mieści się w granicach od 3 nM do 1120 nM.
Test CXCR2 SPA
Dla każdej studzienki 96-cio studzienkowej płytki przygotowano mieszaninę reakcyjną 4 μg błon nadwyrażających hCXCR2-CHO (Biosignal) i 200 μg/studzienkę paciorków WGA-SPA (Amersham) w 100 μl w buforze testowym CXCR2 (25 mM HEPES, pH 7,4, 2 mM CaCl2, ImM MgCl2). Wyjściowy roztwór 0,4 nM ligandu [1251]-OL-8 (NEN) wytworzono w buforze testowym CXCR2. 20 roztworów wyjściowych testowych związków przygotowano w DMSO (Sigma). 6 roztworów wyjściowych GRO-α (R&D) wytworzono w buforze testowym CRCR2. Powyższe roztwory dodano do 96-cio studzienkowej płytki testowej (PerkinElmer) w następującej kolejności: 10 μl związku testowego albo DMSO, 40 μl buforu testowego CXCR2 albo wyjściowego roztworu GRO-α, 100 μl mieszaniny reakcyjnej, 50 μl roztworu wyjściowego ligandu (ostatecznie [ligand] =0,1 nM]. Po wytworzeniu 40 roztworów wyjściowych związków testowych w DMSO zastosowano opisaną powyżej metodę, przy czym zastosowano 5 μl związku testowego albo DMSO i 45 μl bufora testowego CXCR2. Płytki testowe wstrząsano przez 5 minut na wytrząsarce do płytek, następnie poddawano inkubacji przez 2-8 godzin, a następnie określano cpm/studzienkę stosując licznik Microbeta Trilux (PerkinElmer). Określono % hamowania całkowitego wiązania minus wiązanie nieswoiste (250 nM GRO-a albo 50 μM antagonisty) i wyznaczono wartości IC50. Związki według wynalazku wykazują wartość IC50 <5 μM. Wartość K| najkorzystniejszych związków mieści się w granicach od 0,8 nM do 40 nM.
Test fluorescencyjny wapnia (FLIPR)
Komórki HEK 293 trwale zainfekowano hCXCR2 i Gai/q posiano w ilości 10000 komórek na studzienkę na płytkę Poly-S-Lysine Black/Clear (Becton Dickinson) i inkubowano przez 48 godzin w atmosferze 5% CO2, w temperaturze 37°C. Hodowle następnie inkubowano z 4 mM fluo-4, AM (Molecular Probes) w buforze Dye Loading (1% FBS, HBSS w. Ca&Mg, 20 mM HEPES (Cell-gro), 2,5 mM Probenicid (Sigma)) przez 1 godzinę. Hodowle przemyto buforem (HBBS w Ca&Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2,5 mM) ) trzy razy, a następnie dodano 100 μl/studzienkę bufora do przemywania.
Podczas inkubacji przygotowano związki w postaci 4 roztworów wyjściowych w 0,4% DMSO (Sigma) i buforze do przemywania, i dodano do odpowiednich studzienek na pierwszej płytce. Stężenia IL-8 albo GRO-α (R&D Systems) przygotowano 4 razy w buforze do przemywania + 0,1% BSA i dodano do odpowiednich studzienek na drugiej płytce.
Płytę z hodowlą i obie płytki z dodatkami umieszczono w układzie obrazowania FLIPR w celu określenia zmiany w fluorescencji wapnia po dodaniu związku, a następnie ligandu. W skrócie, 50 μl roztworu związku albo roztworu DMSO dodano do odpowiednich studzienek i zmierzono zmianę fluorescencji wapnia stosując FLIPR przez 1 minutę. Po inkubacji trwającej 3 minuty wewnątrz aparatu dodano 50 μl ligandu i zmierzono zmianę fluorescencji wapnia stosując FLIPR przez 1 minutę. Obliczono powierzchnię pod każdą krzywą stymulacyjną i wartości stosowane do określenie % stymulacji przez związek (agonistę) i % zahamowania całkowitej odpowiedzi wapnia na ligand (0,3 nM IL-8 albo GRO-α) dla wartości IC50 związków testowych.
Testy chemotaksji dla 293-CSCR2
Test chemotaksji prowadzi się stosując wkładki Fluorblok (Falcon) dla komórek 293-CSCR2 (komórki HEK-293 nadwyrażające ludzką CXCR2). Zastosowano standardową procedurę, która wyglądała następująco:
1. Wkładki poryto kolagenem IV (2 μg/ml) na 2 godziny w temperaturze 37°C.
2. Kolagen usunięto i wkładki suszono na powietrzu przez noc.
PL 207 255 B1
3. Komórki znakowano 10 mM kalceiną AM (Molecular Probes) przez 2 godziny. Znakowanie dokończono w pożywce zupełnej z 2% FBS.
4. Wytworzono rozcieńczenia związku w pożywce minimalnej (0,1% BSA) i umieszczono we wkładce, którą z kolei umieszczono wewnątrz studzienki w płytce 24-o studzienkowej. Wewnątrz studzienki znajdowała się IL-8 w stężeniu 0,25 nM w pożywce minimalnej. Komórki przepłukano i ponownie zawieszono w pożywce minimalnej i umieszczono we wkładce w stężeniu 50000 komórek na wkładkę.
5. Płytki inkubowano przez 2 godziny, po czym usunięto wkładki i umieszczono je w nowych 24 studzienkach. Fluorescencję wykrywano przy wzbudzeniu = 485 nM i emisji = 530 nM.
Testy cytotoksyczności
Test cytotoksyczności dla związków CXCR2 przeprowadzono na komórkach 293-CXCR2. Związki testowano pod kątem toksyczności w wyższych stężeniach, w celu określenia, czy mogą być one użyte do dalszej oceny wiązania i do testów komórkowych. Wykorzystano następującą procedurę:
1. Komórki 293-CXCR2 posiano na noc w stężeniu 5000 komórek na studzienkę w pożywce zupełnej.
2. Przygotowano rozcieńczenia związku w pożywce minimalnej w/0,1% BSA. Pożywkę zupełną wylano i dodano rozcieńczenia związku. Płytki inkubowano przez 4, 24 i 48 godzin. Komórki znakowano za pomocą 10 μΜ kalceiny AM przez 15 minut, w celu określenia żywotności komórek. Metoda detekcji była taka sama, jak powyżej.
Test na miękkim agarze
10000 komórek SKMEL-5/studzienkę umieszczono w mieszaninie 1,2% agaru i pożywki zupełnej wraz z różnymi rozcieńczeniami związku. Końcowe stężenie agaru wynosiło 0,6%. Po 21 dniach żywe kolonie komórek zabarwiono za pomocą roztworu MTT (1 mg/ml w PBS). Płytki następnie sczytano w celu określenia liczby kolonii i rozmiaru. Określono IC50 przez porównanie całkowitej powierzchni względem stężenia związku.
Związki o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) wytworzyć można sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie, przedstawionymi na poniższych schematach i w przykładach preparatywnych oraz w przykładach poniżej.
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) jest następujący:
100
PL 207 255 B1
Schemat 2
Schemat 1: Aminę sprzęga się (etap A) z kwasem nitroaslicylowym w standardowych warunkach sprzęgania, a otrzymany nitrobenzamid poddaje się redukcji (etap B) w atmosferze wodoru w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora. Pozosta ł y substrat do syntezy ostatecznego zwią zku wytwarza się sprzęgając aminę arylowa z dostępnym w handlu dietyloskwaratem otrzymując anilinoetoksyskwarat. Następnie prowadzi się kondensację tego produktu przejściowego z aminobenzamidem wytworzonym wcześniej, co daje żądany związek, będący antagonistą chemokiny (schemat 1).
Schemat 2: Alternatywnie, aminobenzamid ze schematu 1 poddaje się najpierw sprzęganiu z dostępnym na rynku dietyloskwaratem, otrzymuje się przejściową pochodną monoetoksylową. Sprzęganie tego związku przejściowego z aminą daje żądany związek, będący antagonistą chemokiny.
PL 207 255 B1
101
Schemat 3: Pochodne benzotriazolu o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) wytwarza się mieszając nitrofenylenodiaminy z azotynem sodu w kwasie octowym w temperaturze 60°C otrzymuje się pośrednią pochodną nitrobenzotriazolu (schemat 3). Po zredukowaniu grupy nitrowej w obecności katalizatora palladowego w atmosferze wodoru otrzymuje się pochodną aminową. Następnie prowadzi się sprzęganie tego związku pośredniego z anilino-etoksyskwaratem wytworzonym wcześniej (schemat 1), otrzymuje się żądany związek, będący antagonistą chemokiny.
Schemat 4: Sprzęganie nitrofenylenodiamin z bezwodnikami albo aktywowanymi kwasami w temperaturze wrzenia (schemat 4) daje pośrednie pochodne benzimidazolu, które po redukcji gazowym wodorem w obecności katalizatora palladowego i sprzęganiu z otrzymanym poprzednio anilinoetoksyskwaratem (schemat 1) przekształcane są w pochodne benzimidazolu, będące antagonistami chemokiny.
Schemat 5
C
Schemat 5: Związki indazolowe o wzorze (I) albo (I)' albo (lA) wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 5 na drodze redukcji nitroindazolu A (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 1804-1805), otrzymuje się aminoindazol B, który następnie poddaje się sprzęganiu z otrzymanym poprzednio anilinoetoksyskwaratem (schemat 1).
Schemat 6: Pochodne indolu o wzorze (I) albo lA wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie 6 na drodze redukcji nitroindolu A (J. Med. Chem. 1995, 38, 1942-1954), otrzymuje się aminoindol B, który następnie poddaje się sprzęganiu z otrzymanym poprzednio anilinoetoksyskwaratem (schemat 1).
102
PL 207 255 B1
Ujawniony tu wynalazek zilustrowany jest poniższymi przykładami preparatywnymi i przykładami, które jednak nie ograniczają zakresu wynalazku. Alternatywne procesy i analogiczne struktury są oczywiste dla specjalistów w dziedzinie.
Przykład preparatywny 1
Kwas 3-nitrosalicylowy (500 mg, 2,7 mmola), DCC (563 mg) i octan etylu (10 ml) łączy się i miesza przez 10 minut. Następnie dodaje się (R)-(-)-2-pirolidynometanol (0,27 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a przesącz przemywa się 1N NaOH. Wodną fazę zakwasza się i ekstrahuje EtOAc. Otrzymaną fazę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% Me-OH/CH2Cl2 nasycony AcOH) otrzymano żądany związek (338 mg, 46%, MH+ = 267).
Przykład preparatywny 2
Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (9,2 g), heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBroP, 23 g) i N,N-diizopropyloetyloamina (DIEA, 26 ml) w bezwodnym CH2Cl2 (125 ml) miesza się w temperaturze 25°C przez 30 minut. Przez 25 minut dodaje się (R)-(+)-3-pirolidynol (8,7 g) w CH2Cl2 (25 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę ekstrahuje się 1M NaOH (wodny roztwór) i odrzuca się fazę organiczną. Fazę wodną zakwasza się 1M HCl (roztwór wodny), ekstrahuje się EtOAc, suszy na bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (7 g), który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Etap B: Surowy produkt z etapu A miesza się z 10% Pd/C (0,7 g) w MeOH (100 ml) w atmosferze gazowego wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 10% MeOH/CH2Cl2 nasycony NH4OH) otrzymuje się produkt (2,5 g, 41%, MH+ = 223)
Przykład preparatywny 2.1
Do N-Boc-3-(amino)piperydyny (0,5 g) rozpuszczonej w CH2CI2 (10 ml) dodaje się benzyloizocyjanian (3 mmole). Po mieszaniu przez 2 godziny dodaje się żywicę wyłapującą aminy (1,9 mmola) i mieszaninę miesza się przez noc, przesączam żywicę przemywa się CH2CI2 i metanolem i roztwór organiczny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po wymieszaniu surowej substancji w 4N układzie HCl/dioksan (40 ml) przez 2,5 godziny, po czym zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem daje tytułowy związek (41%, MH+ = 469).
PL 207 255 B1
103
Przykład preparatywny 2.2-2.6
Stosując procedury według przykładu preparatywnego 2.1, stosując izocyjanian (albo chloromrówczan) podany w tabeli otrzymuje się aminy, które stosowano bez dalszego oczyszczania.
Przyk. prep. Amina Izocyjanian Amina
2.2 h2NOh ^^NCO Η K
2.3 ΗχθΗ ^^NCO OLNiNJOiH Η H
2.4 η,νΌπ ^^NCO ° ^NH Η H
2.5 Η2ΝΌΗ O _χ~-οΧν.Όιη H
2.6 /^νΑνΧ^νη Η H
Do N-BOC-3-(amino)piperydyny (5 mmoli) rozpuszczonej w CH2Cl2 (30 ml) dodaje się bezwodnik trifluorometanosulfonowy (5 mmoli) i mieszaninę miesza się przez noc. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza za pomocą CH2Cl2 (10 ml) i traktuje kwasem trifluorooctowym (10 ml). Po mieszaniu przez 2 godz. mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano tytułowy związek (43%, MH+=233,1).
Przykład preparatywny 2.8
104
PL 207 255 B1
Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (5 mmoli) i N-hydroksy-sukcynimid (5 mmoli) dodaje się do roztworu 2% DMF/CH2Cl2, po czym dodaje się DCC (5 mmoli). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość stosuje się bezpośrednio w etapie B.
Etap B: Produkt z etapu A zawiesza się w DMF i dodaje kwas morf olino-2-karboksylowy HCl (5 mmoli) w CH2Cl2 (10 ml)/DMF (5 ml) i diizopropyloetyloaminę (10 mmoli). Mieszaninę miesza się przez noc, zatęża, alkalizuje za pomocą 1N NaOH (50 ml), przemywa CH2Cl2, zakwasza się 5N HC i ekstrahuje EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek, który stosuje się bezpośrednio w etapie C (MH+ = 296).
Etap C: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu B, wytwarza się tytułowy związek (23%, MH+ = 267).
Przykład preparatywny 2.9
Etap A: Kwas 2-piperazynokarboksylowy i 2-chloro-1,3-pirymidynę miesza się z trietyloaminą i MeOH. Po mieszaniu przez noc w temperaturze wrzenia mieszaninę przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt, który stosuje się bezpośrednio w etapie B (MH+ = 209). Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.8, etap B, wykorzystując produkt z etapu A przykładu preparatywnego 2.9, wytwarza się żądany związek (41%, MH+ = 374). Etap C: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu B, wytwarza się żądany związek (99%, MH+ = 344).
PL 207 255 B1
105
Przykład preparatywny 2.10
Etap A: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.8, etap A, wykorzystując kwas 3-nitrobenzoesowy, wytwarza się żądany związek, który stosuje się bezpośrednio w etapie B.
Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.8, etap B, wykorzystując produkt z etapu A przykładu preparatywnego 2.9 i z etapu A przykładu preparatywnego 2.10, wytwarza się żądany związek (86%).
Etap C: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, stosując produkt z etapu B, wytwarza się żądany związek (67%, MH+ = 331).
Przykład preparatywny 2.11
Etap A: N-benzylopiperydon (2 g, sól HCl, hydrat) miesza się z THF (20 ml), zatęża do sucha i umieszcza w warunkach wysokiej próżni. Pozostałość rozcieńcza się THF (20 ml) i dodaje ze strzykawki metylolit (2,5 równoważnika 1,6N w Et2O). Po mieszaniu przez 3 godziny mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą, ekstrahuje za pomocą CH2Cl2 i suszy nad Na2SO4. Po przesączeniu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się żądany produkt (50%, MH+ = 205).
Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu A, wytwarza się tytułowy związek (95%, MH+ = 116).
106
PL 207 255 B1
Przykład preparatywny 2.12
Etap A: Do N-benzylo-N-metyloaminy (20 mmoli) rozpuszczonej w acetonie (50 ml) dodaje się stężony HCl (20 mmoli), paraformaldehyd (30 mmoli) i 2-propanol (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze wrzenia przez noc mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczano wodą, alkalizowano do pH 14 i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany produkt (98%), który stosowano bezpośrednio w etapie B.
Etap B: Produkt z etapu A (500 mg) rozpuszcza się w MeOH (20 ml) i do tego dodaje się NaBH4 (50 mg). Po mieszaniu przez 10 minut roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano żądany związek, który stosuje się bezpośrednio, bez oczyszczania, w etapie C.
Etap C: Produkt z etapu B rozcieńcza się MeOH (20 ml) i do tej mieszaniny dodaje się AcOH (0,1 ml), katalityczną ilość Pd/C (10%) i mieszaninę miesza się w atmosferze H2 (balon) przez noc. Mieszaninę przesącza się, dodaje 4N HCl w dioksanie (1 ml) i mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany związek, który stosuje się bezpośrednio, bez oczyszczania.
Przykład preparatywny 2.13
Etap A: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap A, wykorzystując glicynian metylu, otrzymuje się żądany ester. Mieszaninę przelewa się do 200 ml 1N NaOH, po czym ekstrahuje dichlorometanem. Wartość pH doprowadza się do 1 i dodaje NaCl, do uzyskania nasycenia. Po kilku godzinach otrzymany osad odsącza się i przemywa zimną wodą, otrzymując żądany produkt (42%).
Etap B: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu A, wytwarza się tytułowy związek (95%).
Przykład preparatywny 2.14
PL 207 255 B1
107
Etap A: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2.13, etap A, wykorzystując N-metylo-glicynian metylu, wytwarza się pożądany produkt (18%).
Etap B: Stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie preparatywnym 2, etap B, stosując produkt z etapu A, wytwarza się tytułowy związek (95%, MH+ = 225).
Przykład preparatywny 2.15
Przejściową pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 87 (200 mg), DIEA (100 μΐ), kwas 3-aminosalicylowy (120 mg) i EtOH (4 ml) miesza się i ogrzewa w temp. wrzenia przez noc, otrzymując tytułowy związek (90%, MH+ = 367).
Przykład preparatywny 2.16
Powyższy N-tlenek (2 g) miesza się z H2NMe/H2O (15 cm3) i ogrzewa w temperaturze 140°C przez noc. Następnie dodaje się węglan potasu (1,3 g) i mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu ekstrakcji z EtOH i zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 1,56 g surowej aminy (MH+ = 125).
Przykłady preparatywne 3.10-10.50
Stosując metody według przykładów preparatywnych 1-2, wykorzystując kwas karboksylowy, aminę i odczynnik sprzęgający [DCC (przykład preparatywny 1), albo PyBroP (przykład preparatywny 2)] podane w tabeli, otrzymuje się przedstawione amidy, które stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Przyk. prep- Kwas karboksylowy Amina Produkt 1. Odczynnik sprzęgający 2. Wyd. (%) 3. MH+
3 JQ-no2 ho^c oh H \ ,>CXnh2 /Ν~ΟθΗ 1. PyBrop 2. 87%, 86% 3.181
4 ho2</^N°2 1 O OH 1. PyBroP 2.49% 3.209
5 ^^no2 H°2C OH nh3 O OH 1. PyBroP 2. 95% 3. 153
108
PL 207 255 B1
6 HO2ĄN°2 —nh2 Η'Νγζ^ΝΗ2 0 OH 1. PyBroP 2. 83% 3.167
7 ho'c^n°2 O'H ογγ O OH 1. PyBroP 2. 76% 3.223
8 Η°ΛΝ°2 HOp V-N,h HX^ O OH 1. PyBroP 2. 65, 53 3. 209
9 i^NO2 HO*C OH O.H θγζ\Η2 O OH 1. PyBroP 2. 59, 69 3.207
10 jQNO2 ΗΟ,Ο^π HO-> hH HO—» MY O OH 1. PyBroP 2. 49, 86 3.237
10.1 XXX H NH* O OH 1. PyBroP
Y NH2 2. 30,88 3. 193
10.2 H°2CiOH V nh2 V Cl h'nYt NHi O OH 1. PyBroP 2. 26,87 3. 195
10.3 \^^NK2 O OH 1. PyBroP 2. 38 3. 209
10.4 Ax/NH2 O OH 1. PyBroP 2. 29 3. 209
10.5 «Λ* x^yNH2 ο^ζΗΗζ 1. PyBroP 2. 38 3. 223
10.6 ho^c^n°2 2.7 °2 Γ^Ί 0 OH 1. PyBroP 2. 32,99 3. 367.9
PL 207 255 B1
109
10.7 NOj Ćk ^OH °γζ^ΝΗ’ .N. OH 1. PyBroP 2. 35,99 3. 237
10.8 HO2C^ ^NOj <u \^NH hoA-o \^-N~ JL l Y y^ NH, ho-A-0 ° 0H 1. DCC 2. 30,99 3. 269
10.9 jONO2 H°2C ibH 2.11 HO AAA 1. PyBroP 2. 58,95 3. 233.1
10.10 '-NOj )H 2.12 OH I HO O OH 1. PyBroP 2. 42,95 3. 238.9
10.13 κο,σζ ^NOj )H 2.4 ULU N N Μ H O OH 1. PyBroP 2. 51,95 3. 307
10.14 2.2 C^jAn^A S OH 1. PyBroP 2. 55 3. 347
10.15 HOjC^ Λ-νο2 >1 2.1 ο^Λίτθ· οηΛτ^γζ^*· 1. PyBroP 2. 41 3. 389.1
10.16 H^C'^NOj 2.3 O-^H-On 1. PyBroP 2. 56 3. 354.9
10.17 ηο,Λ Xno2 OH 2.5 ^Α/ΑγΧίΧ^ O OH 1. PyBroP 2. 56 3. 308
10.18 ho2A νΝο, OH 12.4 .OH ó- .OH ^AA™, O OH 1. PyBroP 2. 10,95 3. 252.9
110
PL 207 255 B1
10.19 H°*C * σ8' °γ^ΝΗ2 θ-Ν> °π 1. PyBroP 2. 42,95 3. 249
10.20 U/ NO, ho^h φ; Q ^Ol· |^NH2 OH 1. PyBroP 2. 15,95 3. 264.9
10.21 •Λ* ηο-'Ύ™’ ó NH OH h/^ 1. PyBroP 2. 64,95 3. 273
10.22 «Λ* V v ęr\ HO ęv OH 1. PyBroP 2. 45,95 3. 273
10.23 jO-NO;, ho,c^h ' O QY^ę^NH2 ^-NH OH 1. PyBroP 2. 44,95 3. 281
10.24 •J& Crv F OH 1. PyBroP 2. 41,95 3. 281.1
10.25 O~s' O OH 1. PyBroP 2. 48,95 3. 257
PL 207 255 B1
111
10.26 jO-ypL, O OH 1. DCC 2. 15,99 3. 235
10.28 Ar ^P^k AT 1. PyBroP 2. 52,95 3. 237.1
10.29 HO3C<OH Ć?' pCk %a» o 1. PyBroP 2. 31,95 3. 259.1
10.30 »Λ,,% A pik OH 1. PyBroP 2. 54,95 3. 250.9
10.31 H HO pyk ΗΟ'~\Χχ 0H 1. PyBroP 2. 64,95 3. 210.9
10.32 A HokH oh 1. PyBroP 2. 47,95 3. 197
10.33 jO~-NO2 HO^C bn pyk Ησ^—ϊ ™ ó 1. PyBroP 2. 47,95 3. 273
10.34 HO*C^N°2 p HO Pk /—li OH 9 HO 1. PyBroP 2. 51,95 3. 237.1
10.35 H0’C^N°2 nh2 oęu, o 1. PyBroP 2. 60,90 3. 224
112
PL 207 255 B1
10.36 0“°' /O x^ NMez nh2 ά x°H| θ γΝ'''/^ΝΜ62 O 1. PyBroP 2. 65.99 3. 252
10.37 HOiCr<H ΟΜΘ NH2 ó XOH γ,Νχ-/^οΜβ O 1. PyBroP 2. 58,99 3. 239
10.38 0 H nh2 ó ęo O 1. PyBroP 2. 35,99 3. 221.1
10.39 ««Ο O H nh2 u Co yo o 1. PyBroP 2. 42,99 3. 235.2
10.40 CKhKJa ««Uh 0 HN^y^oEt NHZ σ ,ΟΗ Λ—Χ / irOEt o 1. DCC 2. 32,99 3. 293.1
10.41 HO. T)nh NHZ ó .°H ^N^Z-OH O 1. PyBroP 2. 45,99 3. 223.1
10.42 m2C OH HO. Óh HO. d O OH 1. PyBroP 2. 55,81 3. 251.1
10.43 Ί ho-^^nh Ηο'^γ'ζ^'ΝΗ, O OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 224.9
10.44 ho2c )jH OH s HO-XX—NH OH ...... ηο~νυ0^νη2 O OH 1. PyBroP 2. 68,66 3. 241.1
PL 207 255 B1
113
10.45 ίλ», ΗΟ^η 12.3 T /> θΖΑ oAo > 1. PyBroP 2. 44,40 3. 295
10.46 ę.~ HCf^O ΟγζΚ hA° oh 1. DCC 2. 37,81 3. 265
10.47 h-Ą0· 2.6 Xi> X ΡγζΧκζ B a o OH 1. PyBroP 2. 71,95 3. 293.1
10.48 hąc^0* n: nvnh2 N-N n;VstA^nh= N-N g OH 1. PyBroP 2. 35,99 3. 220.9
10.49 O^NOz H°*C ÓH —Ynh2 L-K-AjAnh, \ fi OH 1. DCC 2. 16,99 3. 209.0
10.50 O-N0, H0*C OH O Y I nh2 O II OH O 1. DCC 2. 18,99 3. 264.0
Przykład preparatywny 10.55 Metoda alternatywna dla przykładu preparatywnego 3 Etap A
Do kwasu nitrosalicylowego (3 g) rozpuszczonego w dichlorometanie (150 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się chlorek oksalilu (4,3 ml) w DMF (0,01 równoważnika). Po mieszaniu przez jeden dzień mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się półstałą substancję, którą stosuje się bezpośrednio w etapie B.
Etap B
Do substancji z etapu A rozpuszczonej w dichlorometanie (50 ml) i schłodzonej do temperatury 0°C dodaje się dimetyloaminę w THF (2N roztwór, 24,6 ml) i trietyloaminą (4 równoważniki). Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem,
114
PL 207 255 B1 rozcieńcza 1M wodorotlenkiem sodu (30 ml) i po 30 minutach przemywa się dichlorometanem. Warstwę wodną zakwasza się 6M HCl (wodny), ekstrahuje dichlorometanem i fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Na2S04 i zatęża, otrzymuje się tytułowy związek (3,2 g, 93%).
Etap C
Mieszaninę produktu z etapu B (6 g), 10% Pd/C (0,6 g) i EtOH (80 ml) miesza się w mieszalniku parr w atmosferze wodoru (40 psi) w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po przesączeniu przez celit i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się tytułowy produkt (5,1 g, 99%, MH+ = 181).
Przykład preparatywny 11
Etap A: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 1, stosując dimetyloaminę (2M w THF, 33 ml) i kwas 5-metylosalicylowy (5 g) wytwarza się żądany produkt (6,5 g).
Etap B: Kwas azotowy (0,8 ml) w H2SO4 dodaje się do schłodzonej (-20°C) zawiesiny produktu z etapu A (3 g) w H2SO4 (25 ml). Do mieszaniny dodaje się kroplami 50% NaOH (wodny roztwór), ekstrahuje CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci surowego ciała stałego (2,1g, 44%, MH+=225).
Etap C: Produkt wytwarza się sposobem opisanym w etapie B przykładu preparatywnego 2 (0,7 g, 99%, MH+ = 195).
Przykład preparatywny 11.1
Etap A: Powyższą aminę poddaje się reakcji z kwasem, stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap A, otrzymuje się żądany amid (54%).
Etap B: Na2S2O4 (1,22 g) rozpuszcza się w wodzie (4 ml), po czym dodaje się NH3/H2O (300 ml) Ten roztwór dodaje się do produktu z etapu A (200 mg) w dioksanie (4 ml) i miesza przez 30 minut. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/MeOH, 20:1) otrzymuje się 100 mg produktu (56%, MH+ = 251).
PL 207 255 B1
115
Przykład preparatywny 11.2
Stosując metody według przykładu preparatywnego 11.1, etapy A i B, wykorzystując N-metylometoksyloaminę, otrzymuje się tytułowy związek (86%, MH+ = 181).
Przykład preparatywny 11.10
Etap A: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 1, wykorzystując N-hydroksysukcynimid i 2% DMF w CH2Cl2, wytwarza się żądany amid (33%, MH+ = 297).
Etap B: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap B, wytwarza się aminę (99%, MH+ = 267).
Przykład preparatywny 11.11-11.18
Wykorzystując metody według przykładu preparatywnego 11.1, etapy A i B, stosując podany kwas karboksylowy, aminę i DCC, jako odczynnik sprzęgający, wytwarza się przedstawione amidy, które stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Przyk. prep- Kwas karboksylowy Amina Produkt 1. Wydaj n. % 2. MH+
11.11 .O-NO2 H0,cqrH OH OH O OH 1. 45,92 2. 310.0
11.12 Η 0 ^ρ-'ψΡ'.Η, 1. 45,95 2. 247.2
11.13 Λ'' Ο» °^OH /^Νν1ί^]Χ^'ΝΗ2 Οϊ=Λ. O OH 1. 85,85 2. 251.1
11.14 OH O OH 1. 99,92 2. 211.1
116
PL 207 255 B1
11.15 HO^ o. O °np, 0 ę OH ^νη2 1. 2. 48,84 265
11.16 HOiC^ / 1 ^NH ' o 9 OH ''NHj 1. 2. 78,91 238.1
11.17 Ο'Κί» HO2C Óh 9 o 0. “°γθγ Ό OH ''NH, 1. 2. 67,90 265.1
11.18 HOjC OH HV o Χ/ΝΗ °γθγ O ęi OH 'NHj 1. 2. 28,99 267
Przykład preparatywny 12
Etap A: Wykorzystując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap A, ale w miejsce R-(+)-3-pirolidynolu stosując dimetyloaminę, wytwarza się żądany produkt.
Etap B: Produkt z etapu A (8 g) łączy się z jodem (9,7 g), siarczanem srebra (11,9 g), EtOH (200 ml) i wodą (20 ml) i miesza przez noc. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2, przemywa 1M HCl (roztwór wodny), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (7,3 g, 57%, MH+ = 337).
Etap C: Produkt z etapu B (3,1 g) łączy się z DMF (50 ml) i Mel (0,6 ml). Porcjami dodaje się NaH (60% w oleju mineralnym, 0,4 g) i mieszaninę miesza się przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość, którą rozcieńcza się CH2Cl2, przemywa 1M NaOH (wodny roztwór), suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 207 255 B1
117
Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (EtOAc/heksan, 1:1) otrzymuje się żądany związek (1,3 g, 41%, MH+ = 351).
Etap D: Produkt z etapu D (200 mg), Zn(CN)2 (132 mg), Pd(PPh3)4 (130 mg) i DMF (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 48 godzin, po czym schładza do temperatury pokojowej i rozcieńcza za pomocą EtOAc i 2M NH4OH. Po dokładnym wytrząśnięciu ekstrakt organiczny suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, EtOAc/heksan, 1:1), otrzymuje się żądany związek (62 mg, 44%, MH+ = 250).
Etap E: BBra (1,3 ml, 1M w CH2Cl2) dodaje się do roztworu produktu z etapu D (160 mg) w CH2Cl2 (5 ml) i miesza przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje CH2Cl2 i suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany związek (158 mg, MH+ = 236).
Etap F: Mieszaninę produktu z etapu E (160 mg), tlenek platyny (83%, 19 mg) i EtOH (20 ml) miesza się w atmosferze wodoru (25-40 psi) przez 1,5 godziny. Po przesączeniu przez celit i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się produkt (165 mg, MH+ = 206).
Przykład preparatywny 12.1
Etap A: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap A, wykorzystując 3-(metyloaminometylo)-pirydynę i kwas 3-nitrosalicylowy, wytwarza się żądany związek (41%).
Etap B: Związek z etapu A (0,3 g) rozpuszcza się w chloroformie (15 ml) i miesza z mCPBA (0,4 g) przez 2 godziny. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 10% MeOH/CH2Cl2) otrzymuje się N-tlenek pirydylu (0,32 g, 100%, MH+ = 303,9).
Etap C: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 11,1, etap B, wykorzystując produkt z etapu B, wytwarza się żądany związek (15%, MH+ = 274).
Przykład preparatywny 12.2
Etap A: kwas 3-nitrosalicylowy (4 g) w MeOH (100 ml) i stężony H2SO4 (1 ml) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza CH2CI2 i suszy nad Na2SO4. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2) otrzymuje się ester metylowy (2,8 g, 65%).
Etap B: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu A, wytwarza się żądany związek (95%, MH+ = 167,9).
118
PL 207 255 B1
Do kwasu morfolino-2-karboksylowego (200 mg) w EtOH (40 ml) w temperaturze 0°C dodaje się chlorek acetylu (3 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozcieńcza się CH2Cl2, przemywa
NaHCO3 (wodny roztwór) i otrzymuje tytułowy związek (99%, MH+ = 160,1).
Przykład preparatywny 12.4
Do kwasu N-Boc-morfolino-2-karboksylowego (2 g) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się roztwór kompleksu boranu i THF (1N, 10,38 ml) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Do reakcji dodaje się wodę (200 ml) i mieszaninę ekstrahuje się CH2Cl2, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 490 mg produktu (26%). Następnie produkt miesza się w 4N układzie HCl/dioksan i otrzymuje się sól aminy.
Przykład preparatywny 13
Etap A: Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 1, stosując dimetyloaminę (2M w THF, 50 ml) i kwas 4-metylosalicylowy (15 g), wytwarza się żądany produkt (6,3 g, 35%).
Etap B: Produkt z etapu A (1,5 g) miesza się z jodem, (2,1 g), NaHCO3 (1,1 g), EtOH (40 ml) i wodą (10 ml) i miesza przez noc. Po przesączeniu u zatężeniu przesączu pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa 1M HCl (w wodzie), a roztwór organiczny suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (silikażel, 0,5-0,7% MeOH/CH2Cl2) otrzymuje się produkt (0,5 g, 20%, MH+ = 306).
Etap C: Kwas azotowy (3,8 ml) w AcOH (10 ml) dodaje się do produktu z etapu B (0,8 g) i mieszaninę miesza się przez 40 minut. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje za pomocą CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,8 g, MH+ = 351).
PL 207 255 B1
119
Etap D: Mieszaninę produktu z etapu C (800 mg), 10% Pd/C (100 mg) i EtOH/MeOH (40 ml) miesza się w mieszalniku parr w atmosferze wodoru (45 psi) przez 1,5 godziny. Po przesączeniu przez celit, zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i przeprowadzeniu oczyszczania metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 10% MeOH/CH2Cl2, nasycony NH4OH) otrzymuje się tytułowy produkt (92 mg, 22%, MH+ = 195).
Przykład preparatywny 13.1
Etap A: Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 2, etap. A, stosując dimetyloaminę (2M w THF, 23 ml) i kwas 5-bromosalicylowy (5 g), wytwarza się żądany związek (4,2 g, 75%, MH+ = 244).
Etap B: kwas azotowy (10 ml) w AcOH (100 ml) dodaje się do produktu z etapu A (2 g) i mieszaninę miesza się przez 20 minut. Następnie rozcieńcza się wodą i ekstrahuje CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci żółtego ciała stałego (1,9 g, 80%, MH+ = 289).
Etap C: Produkt z etapu B (1,9 g) rozpuszcza się częściowo w EtOH (50 ml). Dodaje się stężony HCl w EtOH (5 ml w 40 ml), a następnie SnCl2.2H2O (5,74 g) i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Surową mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza CH2Cl2 i przemywa NaHCO3, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci ciała stałego (185 mg, 9%, MH+ = 259).
Przykład preparatywny 13.2
Etap A: Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 2, etap. A, stosując dimetyloaminę (2M w THF, 23 ml) i kwas 5-chlorosalicylowy (5 g), wytwarza się żądany związek (4,5 g, 78%, MH+ = 200).
Etap B: Kwas azotowy (10 ml) w AcOH (100 ml) dodaje się do produktu z etapu A (2 g) i mieszaninę miesza się przez 20 minut. Następnie rozcieńcza się wodą i ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad
120
PL 207 255 B1 bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt w postaci ciała stałego (2,2 g, 88%, MH+ = 245).
Etap C: Produkt z etapu B (2,2 g) rozpuszcza się częściowo w EtOH (50 ml). Dodaje się stężony HCl w EtOH (5 ml w 40 ml), a następnie SnCl2.2H2O (7,01 g) i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Surową mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza CH2Cl2 i zobojętnia NaOH. Całą emulsję przesącza się przez celit, rozdziela się warstwy i warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgS04, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ciało stałe (540 mg, 22%, MH+ = 215).
Przykład preparatywny 13.3
Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (10 g), PyBroP (20, 58 g) i DIEA (28 ml) w bezwodnym CH2Cl2 (200 ml) łączy się i miesza w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodaje się dimetyloaminę (2M w THF, 55 ml) i mieszaninę miesza się przez weekend. Mieszaninę ekstrahuje się 1N NaOH (w wodzie) i odrzuca się fazę organiczną. Fazę wodną zakwasza się 1N HCl (w wodzie) , ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej rozpuszcza się w eterze i osad kruszy się i rozciera z eterem, otrzymuje się 4,45 g osadu (39%, MH+ = 211).
Etap B: Produkt z etapu A (2,99 g), K2CO3 (9,82 g) i jodometan (8,84 ml) miesza się w acetonie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa 1N NaOH, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,3 g oleju (99%, MH+ = 225).
Etap C: Surowy produkt z etapu B (3,3 g) miesza się z 10% Pd/C (350 mg) w EtOH (50 ml) w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 20 psi przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 2,34 g osadu (85%, MH+ = 195).
Etap D: Produkt z etapu C (469 mg) rozpuszcza się w AcOH (6 ml). Do reakcji dodaje się kroplami 1,95M Br2 w AcOH (1,23 ml) i miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do reakcji w temperaturze 0°C dodaje się 50% NaOH i mieszaninę ekstrahuje się CH2CI2, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2) otrzymuje się żądany produkt (298 mg, 23%, MH+ = 273).
Etap E: BBra (2,14 ml, 1M w CH2Cl2) dodaje się do roztworu produktu z etapu D (290 mg) w CH2Cl2 (8 ml) i miesza przez noc. Wytrącony osad odsącza się, rozpuszcza w MeOH/CH2Cl2 i oczyszcza metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2), otrzymuje się pożądany produkt (137 mg, 49%, MH+ = 259).
PL 207 255 B1
121
Przykład preparatywny 13.4
Etap A: Produkt z przykładu preparatywnego 13.3, etap D (200 mg) dodaje się do kwasu fenyloboronowego (98 mg).
PdCl2 (PPh3)2 (51 mg) i Na2CO3 (155 mg) w THF/H2O (4 ml/l ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C przez noc. Do reakcji dodaje się EtOAc i przemywa 1N NaOH. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (5% MeOH/CH2Cl2), otrzymuje się 128 mg oleju (65%, MH+ = 271).
Etap B: Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 13.3, etap E, stosując produkt z etapu A, otrzymuje się żądany związek (0,1 g, 69%, MH+ = 257,1).
Przykład preparatywny 13.5-13.7
Wykorzystując metody według przykładu preparatywnego 13.4, ale stosując kwas boronowy z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, wytwarza się następujące pochodne aminowe.
Przyk. prep. Kwas boronowy Produkt 1. Wydajn. % 2. MH+
13.5 1. 15%
2. 258
o i rl
B(OH)2 nh2
O OH
13.6 « u. Ck L_ 1. 32%
CF3 O Q 2. 325
B(OH)2 χΧΧ nh2
O OK
13.7 1. 18%
Ό Q Ifj] 2. 325
B(OH)2 xnh2
O OH
122
PL 207 255 B1
Etap A: 2-Cyjanofenol (500 mg), azydek sodu (819 mg) i chlorowodorek trietyloaminy (1,73 g) miesza się w bezwodnym toluenie i ogrzewa w temperaturze 99°C przez noc. Po schłodzeniu reakcji produkt ekstrahuje się za pomocą H2O. Warstwę wodną zakwasza się dodając kroplami stężony HCl, co powoduje wytrącenie osadu, który odsącza się otrzymując produkt (597 mg, 87%, MH+ = 163).
Etap B: Kwas azotowy (0,034 ml) w AcOH (5 ml) dodaje się do produktu z etapu A (100 mg) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Do reakcji dodaje się CH2Cl2 i H2O. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej. Po roztarciu z eterem otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego (12 g, 9%, MH+ = 208).
Etap C: Produkt z etapu B (56 mg) miesza się z 10% Pd/C (20 mg) w EtOH/MeOH (15 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 29 mg osadu (62%, MH+ = 178).
Przykład preparatywny 13.9
Aminę wytwarza się sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 01/68570.
Przykład preparatywny 13.10
Aminę wytwarza się sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym WO 01/68570.
Przykład preparatywny 13.11
PL 207 255 B1
123
Etap A: Wykorzystując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 88,2, etap A, wytwarza się keton (6,4 g, 36%).
Etap B: Do roztworu ketonu (1 g) i 2-R-metylobenzylo-aminy (0,73 ml) w bezwodnym toluenie (20 ml) dodaje się 1N TiCl4 w toluenie (3 ml) w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Osad odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 18/1), otrzymując 800 mg produktu (71%).
Etap C: Iminę otrzymaną powyżej (760 mg) i DBU (800 ul) miesza się bez rozpuszczalnika przez 4 godziny. Surową reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 8/1), otrzymuje się 600 mg produktu (79%).
Etap D: Iminę otrzymaną w etapie C (560 mg) rozpuszcza się w eterze (8 ml). Dodaje się 3N HCl (5 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Warstwę eterową oddziela się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 400 mg chlorowodorku aminy (93%).
Przykład preparatywny 13.12
Tytułowy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.11, stosując zamiast 2-R-metylo-benzyloaminy 2-S-metylobenzyloaminę (69%).
Przykład preparatywny 13.13
Etap A: W temperaturze pokojowej do mieszaniny furfuralu (1,3 ml) i TMS-CF3 (2,5 g) dodaje się CsF (60 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej (24 godziny) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez kolejne 12 godzin. Dodaje się 3N HCl (40 ml) i mieszaninę ekstrahuje eterem, przemywa solanką, suszy nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany produkt (2,6 g, 100%).
Etap B: Do roztworu powyższego alkoholu (2,6 g) w CH2Cl2 w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami odczynnik Dessa-Martina (10 g) i 1 kroplę wody. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej dodaje się 10% Na2S2O3 (60 ml) i miesza przez noc, po czym odsącza się osad, a przesącz ekstrahuje się CH2Cl2. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter/heksan (1:2, 30 ml), a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2 g, 78%).
Etap C: Stosując metodę według przykładu preparatywnego 13.11, w etapach B, C i D, wytwarza się sól aminy.
Przykłady preparatywne 13.15-13.17
Wykorzystując procedurę według przykładu 13.13, stosując zsyntetyzowane, albo dostępne w handlu aldehydy, wytwarza się optycznie czyste pochodne aminowe, przedstawione w tabeli.
124
PL 207 255 B1
Przyk. prep. Aldehyd Amina Produkt Wydajność (%)
13.15 34.12 Cl P Hn-< I CIH.H?N'^~^V ^Cl 20%
13.16 Br ',A0 SF3 CIH.HSNX^~^ ^Br 31%
13.17 ,-0 £F3 ™Χ0 66%
Tytułowy związek wytwarza się z trifluorofenyloketonu sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.11, etapy B, C oraz D (68%).
Przykład preparatywny 13.19
PL 207 255 B1
125
Etap A: 3-Hydroksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylan metylu (10,0 g, 42,2 mmola) rozpuszcza się w 250 ml acetonu. Dodaje się węglan potasu (30,0 g, 217,4 mmola), a następnie roztwór jodometanu (14,5 ml, 233,0 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesącza się, a osad przemywa acetonem (-200 ml). Przesącz i roztwór z płukania osadu zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując osad, który następnie suszy się w warunkach wysokiej próżni, co daje 13,7 g (100%) 3-metoksy-4-bromo-2-tiofeno-karboksylanu metylu (MH+ = 251,0).
Etap B: 3-Metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylan metylu (13,7 g) z etapu A, rozpuszcza się w 75 ml THF i dodaje 1,0 M wodny roztwór wodorotlenku sodu (65 ml, 65,0 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie dodaje się kroplami 1,0 M wodny roztwór chlorowodoru, aż do uzyskania wartości pH około 2. Kwaśną mieszaninę ekstrahuje się CH2Cl2 (100 ml x 2,50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (40 ml), suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania osadu, 10,0 g (100% po dwóch etapach) kwasu 3-metoksy-4-bromo-2-tiofeno-karboksylowego (MH+ = 237,0).
Etap C: Do mieszanego roztworu kwasu 3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksylowego (6,5 g, 27,4 mmola) w 140 ml) z etapu B CH2Cl2 dodaje się heksafluorofosforan bromotripirolidynofosfoniowy (PyBrop, 12,8 g, 27,5 mmola), 2,0 M roztwór dimetyloaminy w THF (34,5 ml, 69,0 mmola) i diizopropyloetyloaminę (12,0 ml, 68,7 mmola). Po 3 dniach mieszaninę rozcieńcza się 100 ml CH2Cl2 i przemywa 1,0 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu (30 ml x 3) i solanką (30 ml). Roztwór organiczny suszy się Na2SO4, przesącza i zatęża uzyskując olej. Surowy oleisty produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, wymywając układem CH2Cl2-heksany (1:1, objętościowo). Po usunięciu rozpuszczalników uzyskuje się osad, który suszy się w warunkach wysokiej próżni, co daje 6,76 g (93%) N,N'-dimetylo-3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksyamidu (MH+ = 265,0, M+2 = 266,1).
Etap D: Wysuszoną w suszarce trójszyjną kolbę okrągłodenną zaopatrzoną w chłodnicę zwrotną napełnia się kolejną octanem palladu (95 mg, 0,42 mmola), (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmola), węglanem cezu (9,2 g, 28,33 mmola) i N,N'-dimetylo-3-metoksy-4-bromo-2-tiofenokarboksyamidem (3,74 g, 14,2 mmola, z etapu C). Stałą mieszaninę przepłukuje się azotern. Do stałej mieszaniny dodaje się toluen (95 ml), a następnie benzofenonoiminę (3,6 ml, 21,5 mmola). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 10 godzin. Następnie dodaje się drugą porcję octanu palladu (95 mg, 0,42 mmola) i (R)-BINAP (353 mg, 0,57 mmola) w 5 ml toluenu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuuje się przez 14 godzin. Dodaje się trzecią porcję octanu palladu (30 mg, 0,13 mmola) i (R)-BINAP (88 mg, 0,14 mmola) i reakcję utrzymuje się w temperaturze 110°C przez 24 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, rozcieńcza eterem (50 ml), przesącza przez warstwę celitu, którą przemywa się eterem. Przesącz i płukankę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który następnie oczyszcza się dwukrotnie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując, jako eluenty CH2Cl2 i układ CH2Cl2-MeOH (200:1). Po usunięciu rozpuszczalników uzyskuje się 4,1 g (79%) produktu, pochodnej amido-tiofeno-difenyloiminowej , w postaci ciała stałego (MH+ = 356, 1).
Etap E: Do mieszanego roztworu tiofeno-iminy (5,09 g, 13,97 mmola) z etapu D w 140 ml CH2CI2 dodaje się kroplami w temperaturze -78°C 1,0 M roztwór trójbromku boru w CH2Cl2. Mieszaninę miesza się przez 3 godziny i w tym czasie temperatura łaźni chłodzącej wzrasta powoli z -78°C do -15°C. Dodaje się 100 ml H2O, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną (oznaczoną A) ekstrahuje się H2O (30 ml x 2). Warstwę wodną i ekstrakty wodne łączy się, przemywa CH2Cl2 (30 ml) i doprowadza do pH ~8 stosując nasycony roztwór wodny Na-HCO3. Zobojętniony wodny roztwór ekstrahuje się CH2Cl2 (100 ml x 3), ekstrakty przemywa się solanką, suszy Na2SO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując jasnożółty osad, 1,49 g N,N'-dimetylo-3-hydroksy-4-amino-2-tiofenokarboksyamidu (pierwsza frakcja). Poprzednio oddzieloną warstwę organiczną A i organiczną płukankę łączy się, miesza z 30 ml 1,0 M wodnego roztworu HCl przez 1 godzinę. Rozdziela się dwie warstwy, warstwę wodną przemywa się CH2Cl2 (30 ml) i doprowadza do pH ~8 stosując nasycony roztwór wodny NaHCO3, oddzieloną warstwę organiczną i płukankę organiczną łączy się w warstwę organiczną B. Zobojętniony roztwór wodny ekstrahuje się CH2Cl2 (30 ml x 4), ekstrakty przemywa się solanką, suszy Na2SO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,48 g osadu, jako drugą frakcję tytułowego związku. Warstwę organiczną B otrzymaną poprzednio przemywa się solanką i zatęża uzyskując olej, który rozdziela się metodą preparatywnej TLC (CH2Cl2-MeOH = 50:1), otrzymuje się 0,45 g osadu, jako trzecią frakcję tytułowego produktu. Całkowita wydajność produktu, N,N'-dimetylo-3-hydroksy-4-amino-2-tiofenokarboksyamidu wynosi 2,32 g (89%), (MH+ = 187,0).
126
PL 207 255 B1
Przykład preparatywny 13.20
Etap A: Do produktu z przykładu preparatywnego 13.19, etap D (1,56 g) w CH2Cl2 (55 ml) dodaje się węglan potasu (1,8 g), a następnie, kroplami, brom (0,45 ml). Po mieszaniu przez 5 godzin do reakcji dodaje się wodę (100 ml) i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2, następnie przemywa się solanką, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ponownie solanką. Warstwę organiczną suszy się Na2SO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (CH2Cl2), otrzymuje się 1,6 g produktu (83%).
Etap B: Produkt z etapu A poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap C, otrzymując aminę.
Przykład preparatywny 13.21
Etap A: Do produktu z przykładu preparatywnego 13.20 etap A (300 mg) w THF (7 ml) w temperaturze -78°C dodaje się roztwór n-BuLi (1,6 M w heksanach, 0,54 ml). Po 1 godzinie kroplami dodaje się jodometan (0,42 ml). Po 3 godzinach mieszania w temperaturze -78°C reakcję ociepla się do temperatury pokojowej przez noc. Do reakcji dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i wodę i ekstrahuje CH2CI2. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad Na2SO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (CH2Cl2-MeOH = 70:1 do 50:1), otrzymuje się produkt (111 mg, 43%).
Etap B: Produkt otrzymany powyżej poddaje się reakcji sposobem według przykładu preparatywnego 13.19, etap E, i otrzymuje się aminę.
Przykład preparatywny 13.22
Ptl
Etap A: Do produktu z przykładu preparatywnego 13.19 (400 mg), etap D w układzie CH2Cl2-pirydyna (14 ml) dodaje się N-chlorosukcynimid (220 mg). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin, po czym rozpuszcza CH2Cl2 i przemywa wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a potem zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (CH2Cl2-MeOH = 50:1), otrzymuje się 180 mg produktu (64%).
Etap B: Produkt otrzymany powyżej (274 mg) poddaje się reakcji sposobem według przykładu preparatywnego 13.19, etap E, otrzymuje się aminę (89 mg, 58%).
PL 207 255 B1
127
Etap A: Do mieszanego roztworu kwasu (630 mg) z przykładu preparatywnego 13.19, etap B, w CH2Cl2 (25 ml) dodaje się chlorek oksalilu (235 ul), a następnie katalityczną ilość DMF (10 ul). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, następnie dodaje się węglan potasu (1,8 g), a następnie 3-amino-5-metyloizoksazol (443 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc, po czym reakcję przerywa się wodą (25 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (CH2Cl2), otrzymując produkt (580 mg, 78%, MH+ = 317,319).
Etap B: Kwas (750 mg) z powyższego etapu poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.3, etap B, otrzymuje się 625 mg produktu (80%, MH+ = 331).
Etap C: Produkt otrzymany powyżej poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 13.19, etap D, otrzymuje się 365 mg produktu (53%).
Etap D: Produkt otrzymany powyżej poddaje się reakcji sposobem według przykładu preparatywnego 13.19, etap E, otrzymując aminę (MH+ = 254).
Przykład preparatywny 13.25
Etap A: Do roztworu 2-metylofuranu (1 g) w eterze (30 ml) dodaje się n-BuLi (5,32 ml) w temperaturze -78°C. Reakcję ociepla się do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 38°C przez 1 godzinę. Reakcję schładza się ponownie do temperatury -78°C i furylolit rozkłada się za pomocą trifluorobutyroaldehydu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i prowadzi ekstrakcję eterem. Następnie prowadzi się oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, otrzymując czysty produkt (2 g, 80%).
Etap B: Azydek wytwarza się sposobem według przykładu preparatywnego 75.75, etap B, stosując alkohol (1 g) uzyskany powyżej, a surowy produkt stosuje się w etapie C.
Etap C: Aminę wytwarza się sposobem według przykładu preparatywnego 75.75, etap C, otrzymując 400 mg oleju (53%).
128
PL 207 255 B1
Etap A: Perfluorojodek (3,6 ml) skrapla się w temperaturze -78°C. Dodaje się eter (125 ml), a następnie kompleks metylolit, bromek litu (1,5 M w eterze, 18,4 ml). Po 15 minutach dodaje się kroplami roztwór 5-metylofuroaldehydu (2,5 ml). Reakcję ociepla się do temperatury -45°C i miesza przez 2 godziny. Potem dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu (30 ml) i wodę (30 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,86 g produktu (100%).
Etap B: Alkohol z etapu A poddaje się reakcji sposobem według przykładu preparatywnego 75.75, etap B.
Etap C: Powyższy azydek poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 75.75, etap C, otrzymując racemiczną mieszaninę.
Przykład preparatywny 13.27
Etap A: Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 13.26, etap A, wytwarza się alkohol.
Etap B: Do roztworu alkoholu (500 mg) z etapu A w CH2Cl2 (20 ml) dodaje się monohydrat N-metylomorfoliny (575 mg) i katalityczną ilość perrutenianu tetrapropyloamonowego (76 mg). Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńcza się heksanem (10 ml) i przesącza przez filtr z silikażelu, który następnie przemywa się układem heksan:ch2ci2 (200 ml). Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 350 mg produktu (70,7%).
Etap C: Keton (1,19 g) z etapu B rozpuszcza się w THF (9,5 ml) i schładza do temperatury 0°C. Następnie do roztworu dodaje się roztwór S-metylo-oksazoborolidyny (1M w toluenie, 1 ml), po czym roztwór boranu w kompleksie z dimetlosulfidem (9,5 ml, 2M w THF). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C
PL 207 255 B1
129 przez 30 minut, po czym kontynuuje w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i kroplami dodaje metanol (15 ml). Po 30 minutach mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość.
Tę pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa 1N HCl, wodą i solanką. Suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/ CH2Cl2, 1:1), otrzymuje się 1,14 g oleju (67%).
Etap D: Alkohol (1,14 g) z powyższego etapu poddaje się reakcji z azydkiem sposobem według przykładu preparatywnego 75.75, etap B.
Etap E: Azydek (1,11 g) z powyższego etapu miesza się z 10% Pd/C (280 mg) w EtOH (40 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Reakcję przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 700mg produktu (70%).
Przykład preparatywny 13.28
Etap A: Do mieszanego roztworu 1-(2-tienylo)-1-propanonu (3 g) w bezwodniku octowym (6 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami roztwór dymiącego kwasu azotowego w kwasie octowym (2 ml w 10 ml). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez 5 godzin, w trakcie, czego wytrąca się osad. Do reakcji dodaje się lód i odsącza się osad. Osad oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan: CH2Cl2, 3:1 i 2:1), otrzymuje się 800 mg pożądanego produktu (20%).
Etap B: Powyższą nitro-tiofenową pochodną (278 mg) poddaje się redukcji stosując metodę według przykładu preparatywnego 2, etap B, otrzymuje się 54 mg produktu (23%).
Etap C: Powyższą aminę (395 mg), TEA (1 ml) i chlorek metanosulfonylu (0,5 ml) miesza się w CH2Cl2 (35 ml) i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (15 ml) Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (854 mg, 100%).
Etap D: Do powyższego produktu (854 mg) w THF (25 ml)) dodaje się kroplami roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (1M w THF, 2,8 ml). Mieszaninę miesza się przez noc, po czym rozcieńcza CH2Cl2 (30 ml), przemywa chlorkiem amonu i solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,36 g, >100%).
Etap E: Keton (2,36 g) otrzymany w powyższym etapie poddaje się reakcji sposobem według przykładu preparatywnego 88.2, etap B, otrzymuje się 547 mg produktu (86,6%).
Etap F: Produkt z etapu E (310 mg) w dimetoksyetanie (12 ml) dodaje się kroplami roztwór LAH (1M w eterze, 3,8 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Reakcję schładza się do temperatury pokojowej, dodaje się SiO2 oraz kroplami wodę (1 ml) i miesza przez 15 minut. Mieszaninę odsącza się, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (MeOH/CH2Cl2, 15:1), otrzymuje się pochodną aminową (40 mg, 14%).
Przykład preparatywny 14
130
PL 207 255 B1
Etap A: 3-Nitro-1,2-fenylenodiaminę (10 g), azotyn sodu (5,4 g) i kwas octowy (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez noc, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza wodą i ekstrahuje EtOAc. Produkt wytrąca się z fazy organicznej (5,7 g) w postaci osadu, stosowanego bezpośrednio w etapie B.
Etap B: Produkt z etapu A (2,8 g) miesza się z 10% Pd/C (0,3 g) w MeOH (75 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,2 g, MH+ = 135).
Przykład preparatywny 15
Etap A: Kwas N-metylo-4-bromopirazolo-3-karboksylowy wytwarza się znanym sposobem, patrz: Yu. A. M.; Andreeva, M. A.; Perevalov, V.P.; Stepanov, V.I.; Dubrovskaya, V.A.; i Seraya, V.I. w Zh. Obs. Khim. (Journal of General Chemistry of the USSR) 1982, 52, 2592 i inne cytowane tam odnośniki.
Etap B: Do roztworu kwasu N-metylo-4-bromopirazolo-3-karboksylowego (2,0 g), uzyskanego w etapie A, w 65 ml bezwodnego DMF dodaje się heksafluorofosfonian bromotripirolidynofosfoniowy (PyBrop, 4,60 g), dimetyloaminę (10 ml, 2,0 M w THF) i diizopropyloetyloaminę (5,2 ml) w temperaturze 25°C. Mieszaninę miesza się przez 26 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się oleistą pozostałość. Tę pozostałość traktuje się 1,0 M roztworem wodnym NaOH i ekstrahuje octanem etylu (50 ml x 4). Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką i suszy nad bezwodnym Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskuje się olej, który oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, wymywając za pomocą CH2Cl2-MeOH (20:1), otrzymuje się 1,09 g pochodnej amidowej (48%, MH+ = 232,0).
Etap C: Do roztworu amidu (0,67 g) uzyskanego w etapie B, w 8 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C dodaje się azotan potasu (1,16 g) małymi porcjami. Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 6 godzin. Po schłodzeniu do 25°C mieszaninę przelewa się do 80 ml H2O, a kolejne 20 ml H2O używa się w celu przepłukania. Wodną mieszaninę ekstrahuje się CH2Cl2 (100 ml x 4). Połączone ekstrakty przemywa się solanką (50 ml), nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (50 ml), solanką (50 ml) i suszy Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się olej, który z czasem krystalizuje. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, wymywając CH2Cl2-MeOH (1:0, 50:1 i 40:1). Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 0,521 g (65%) produktu w postaci ciała stałego (MH+ = 277,1).
Etap D: Produkt (61 mg) otrzymany w etapie C rozpuszcza się w 3 ml THF. Do tego dodaje się kroplami po wewnętrznej stronie kolby w temperaturze -78°C 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie. Po 45 minutach dodaje się roztwór boranu metylu (0,1 ml) w THF (1,0 ml). Po 1,5 godziny do zimnej mieszaniny dodaje się roztwór kwasu octowego w THF (0,25 ml, 1:10 objętościowo) . Mieszanie prowadzi się przez 10 minut, po czym dodaje się 30% wagowo wodny roztwór nadtlenku wodoru (0,1 ml).
PL 207 255 B1
131 minut później dodaje się kolejną porcję wodnego roztworu nadtlenku wodoru (0,05 ml). Usuwa się łaźnię chłodzącą i mieszaninę miesza się w temperaturze 25°C przez 36 godzin. Mieszaninę przelewa się do 30 ml H2O i wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (30 ml x 4). Ekstrakty łączy się, przemywa solanką (10 ml), 5% wodnym roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (10 ml). Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą następnie oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, wymywając CH2Cl2-MeOH (20:1), otrzymuje się hydroksylowany produkt (5 mg, 10%, MH+ = 215,3).
Etap E: Przez traktowanie hydroksylowanego produktu z etapu E za pomocą H2 w obecności 10% palladu na węglu w etanolu otrzymuje się pożądaną pochodną hydroksylo-aminową.
Przykład preparatywny 16
Etap A: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13, etap C, wykorzystując znany związek, 4-metylo-pirymidyn-5-ol, wytwarza się produkt.
Etap B: Stosując procedurę utleniania według przykładu preparatywnego 15, etap A, wykorzystując związek z etapu A, wytwarza się produkt.
Etap C: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 11, etap A, wykorzystując związek z etapu B, wytwarza się produkt.
Etap D: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 12, etap F, wykorzystując związek z etapu C, wytwarza się produkt.
Przykład preparatywny 17
Etap A: Stosując procedurę utleniania według przykładu preparatywnego 11, etap A, wykorzystując znany związek, kwas 4-hydroksynikotynowy, wytwarza się produkt.
Etap B: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13, etap C, wykorzystując związek z etapu A, wytwarza się produkt.
132
PL 207 255 B1
Etap C: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 12, etap F, wykorzystując związek z etapu C, wytwarza się produkt.
Przykład preparatywny 18
Etap A: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13, etap C, wykorzystując związek z etapu A, wytwarza się produkt.
Etap B: Mieszając związek z etapu A, odpowiedni katalizator Pt albo Pd i EtOH w atmosferze wodoru (1-4 atm) wytwarza się żądany związek.
Przykład preparatywny 19
Produkt z przykładu preparatywnego 3 (14,6 g) rozpuszczony w absolutnym EtOH (100 ml) dodaje się kroplami przez 4 godziny do mieszanego etanolowego roztworu (100 ml) dietyloskwaratu (19 ml, 128 mmoli). Po 5 dniach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 0-5% MeOH/CH2Cl2), otrzymując produkt (65%, MH+ = 305, temp. top. = 178,6°C).
Przykład preparatywny 19.1
Aminę z przykładu preparatywnego 3 (5 g) i dimetyloskwarat (3,95 g) w MeOH miesza się przez noc. Wytrącony produkt odsącza się, co daje 6,32 g osadu (78%, MH+ = 291,1).
Przykład preparatywny 20-23.14
Stosując metodę według przykładu preparatywnego 19, ale wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.
PL 207 255 B1
133
Przyk. prep. Amina z przyk. prep. Produkt 1. Wydajn.(%) 2. MH+
20 4 ' O OH H 1. 85% 2. 333
21 11 O OH H 1.44% 2. 319
21.1 6 A •V i _6 z X)Et 1. 9% 2. 291
22 2 ΆΧ^ A3 OH H z A OEt 1. 38% 2. 347
23 14 N-- V H H — -Ύ·· Z ket 1. 51% 2. 259
23.1 10.1 W O OH H — ZO Z ^OEt 1. 62% 2. 317
23.2 10.2 A r -Ύ 0 li OH H — zO 1. 61% 2. 319
134
PL 207 255 B1
23.3 12 Ν lll p OEt 1. 2. 40% 330
l fj κτ 0 OH Λ i—χ
23.4 10.3 ox Zz° 1. 42%
1 OEt 2. 333
T y H
o OH
23.5 10.4 _ CL l lp| > -UnyYn; O OH H .0 “OEt 1. 40% 2. 333
23.6 10.5 * n°> •^γΝγ^Τ > O OH H -r° XOEt 1. 37% 2. 347
23.7 13.2 Cl X CL 1 π Yzf O OH H ^O OEt 1. 39% 2. 339
23.8 13.1 Br X Qk 1 iii In O OH Η ^O XOEt 1. 42% 2. 383/385
23.9 13.19 \ /S“ft j— / y ° HO H JO OEt 1. 51% 2. 311
23.10 13.20 Br O W u OH ń OEt 1. 67% 2. 389.1,390
PL 207 255 B1
135
23.11 13.3 'Ύϊθν° O OH Η 1. 52% 2. 383/385
23.12 13.21 ϊοκΑ 1. 76% 2. 325.1
23.13 13.22 Cl ο Π AM θ OH Η 1. 54%
23.14 13.23 / Οχ ζΡ ο' Mm V 5=/ li YV \)Et Ζ 0 ΗΟ Η 1. 62% 2. 378
Przykład preparatywny 23.16-23.24
Stosując metodę według przykładu preparatywnego 19, ale wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.
Przyk prep- Amina z przyk. prep. Produkt Wydajność (%)
23.16 13.11 Π o F ei° 91%
23.17 13.12 o. /9 f yJF-p 81%
23.18 13.17 wy 47%
23.19 13.27 wY 21%
136
PL 207 255 B1
23.20 13.26 O. ,O Fx Lf λΖΓ H 10%
23.21 13.25 ,xZ 49%
23.22 13.13 °Yf° CF3 “ Ύό 80%
23.23 13.15 %γ° ęF3 Eto CI 63%
23.24 13.16 %Υ° ?Fa Eto Br 64%
Przykład preparatywny 24
Etap A: Do roztworu N-chronionego aminokwasu (1,5 g, 6,9 mmola) w CH2Cl2 (25 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się DIPEA (3,6 ml, 20,7 mmola) i PyBrop (3,4 g, 6,9 mmola), a następnie MeNH2 (6,9 ml, 13,8 mmola, 2,0 M w CH2Cl2). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 18 godzin (aż do momentu, w którym analiza TLC wykaże zakończenie reakcji). Otrzymaną mieszaninę przemywa się kolejno 10% kwasem cytrynowym (3 x 20 ml), nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (3 x 20 ml) i solanką (3 x 20 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii, wymywając układem CH2Cl2/MeOH (40:1), otrzymuje się 1,0 g (wydajność 63%) osadu.
Etap B: Do kolby okrągłodennej napełnionej N-chronionym amidem (1,0 g, 4,35 mmola) (otrzymanego w etapie A) dodaje się 4N roztwór HCl/dioksan (10 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się Et2O (20 ml) i zatęża pod zmniejszonym
PL 207 255 B1
137 ciśnieniem. Surowy produkt traktuje się Et2O (2 x 20 ml) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 0,72 (wydajność -100%) surowego produktu w postaci soli HCl. Materiał ten stosuje się bez dalszego oczyszczania czy analizowania.
Przykłady preparatywne 25-33.1
Stosując metodę według przykładu preparatywnego 24, wykorzystując dostępne w handlu N-chronione aminokwasy i aminy podane w tabeli, otrzymuje się chlorowodorki amin.
Przyk. prep. Aminokwas Amina Produkt 1. Wydajn. (%)
25 nh3 ciHH2N'z<sy'NH2 o 1. 70%
26 hO CC η CC o 1. 71%
27 .Λ) CIHH2C^N>ęj 1. 66%
28 C 1. 65%
29 zyę° 7 HO CłH 1. 90%
30 η#λΟ vH n CIHH2 Ν'ΛγΝγΌ O ! 1. 68%
138
PL 207 255 B1
31 Η/ΛΟ 1. 68%
32 yAA/* H o Ao cihh2 n''~Y 1. 97%
33 ł HA0 CIH.H2nAy'^'^X>X 1. 97%
33.1 XAV Η2Νχ^Χ| Γ * ΟΙΗ.Η2Ν·Α^·Ν'θ 1.20%
Przykład preparatywny 33.2
Etap A: Boc-walinę (45 mg) i PS-karbodiimid (200 mg) zawiesza się w CH2Cl2 (4 ml). Po dodaniu roztworu CH2Cl2-amina (0,138 N, 1 ml) mieszaninę wytrząsa się przez noc. Roztwór odsącza się, żywicę przemywa dalszą ilością CH2Cl2, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt, który stosuje się bezpośrednio w etapie B.
Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w 4N roztworze HCl/dioksan (2,5 ml) i miesza się przez 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje się żądany chlorowodorek aminy, który stosuje się bezpośrednio w kolejnym etapie.
Przykłady preparatywne 33.3-33.47
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 33.2, wykorzystując dostępne w handlu N-chronione aminokwasy podane w tabeli, otrzymuje się następujące chlorowodorki amin.
Przyk. prep. Aminokwas Amina Produkt
33.3 HCI
V z 0 ΧΑ.Α-- O Ϊ «ZYAJ o
PL 207 255 B1
139
33.4 y - O A'**' Cs H2N-J>===/ HCł 0
33.5 -Ry HCl
.....................
33.6 ΧΑΧ- α HCl ΆΑρ
33.7 AAAy^ α H2NXZ^ Ha y H2NyfNYS o x—'
33.8 aAay-»· H2N.UyS HCl y η π h2n^YNVj^
33.9 s- ° N''* 0 HNy-0 HCl y i π Η2Ν-^γΝ^Α^ O «
33.10 ΑΑ/ν o H2Nx/\p^ HCl v h o
140
PL 207 255 B1
33.11 ο Η2Ν-γΧ HCł χ» Ο H2N'AY'N“V>^
33.12 ^0ΛΝ^Υοη Η Ο h2n^JO HCI ο
33.13 ο .Ν. H2nUU' HCI ? η Γ Ί) Η2Ν-^γ N\V^V ο
33.14...... ν 0 ν' Ο Ο Η2Νχ/Ό^ HCI V» β Η2Ν^γΝ'^° 0
33.15 .. ° Ο Η2Ν^Ί0 HCI V Η -.•γ-'-φ
33.16 8 ί^Ν HCI Vh Ο H2NPfNxX^Z Ο
33.17 χΛΧτ- ο η2νΡ^) HCI .,Χχ ο '
PL 207 255 B1
141
33.18 ο HCI
w π χ;λ- ο h2nXxXXC) HCI Α ΓΊ Ο
33.20 0 H2rx η I Μ X2L_ J.....χ° u z X χ
33.21 χ I Υ nf h2nXzAPAcj HCI Ą- h Ak H2N kf N’x*^5łX^CI o
33.22 ν 0 ? ΆλνΑοη Η 0 Η2Νη HCI h2P'y^y'CZ^ o
33.23 χΑΧ-» 0 “0 X) HCI ξ'Η A h2nAtN'i55^ °oA
33.24 Η,Ν,^ HCI V f H H2N>PfN^Xo/ 0
142
PL 207 255 B1
33.25 0 H2«xJ0 HC1 Vh n Η2Ν'Λη|χΝ'^χ^·Ν^ o
33.26 ^OArXCc>H H2N^-X^ HCI \Z H i u Η2ΝΛ^ΝγΚ7 O
33.27 0 Γϊ°- h2nxAZ HCI V h fr° O
33.28 H2N^jO V„ f> H2NxSfN'->^ HCI o
33.29 O H2N^Xk HCI V= H Η2Ν'^γΝ'^^^^
33.30 Χ^Χ,Λ^ΟΗ o „/r HCI V-„ ryNO’
33.31 xOr. ł cc HCI V , Η2Μ^γ-Ν'--Λ^ O
33.32 .. o ^Sz*’ o h2n^..„Z HCI \z . 5 H «ΓγΜΙ O .-1-1 .............. --
PL 207 255 B1
143
33.33 χΑΧ» 0 Α HCI
33.34 ο h2nJOlf HCJ V'hfyil ΗχγΑΛ, Ο
33.35 χΑν ΗζΝ^ζζΧ/ F F HCI ο <= F
33.36 χΑα~ ο η2ν^α^, Ό HCI Ά
33.37 . . ο ο η2νΧ3 HCI V Η 7Λ Η2Ν'ΛγΝχ^Λ^/ o
33.38 ο ,Ό ΑΑ G η2ν^Α HCI Po η2ν'ΑγΝ'/ o '
33.39 xAę Η2ΝγχΟ HCI hĄ^O 0 *
144
PL 207 255 B1
33.40 HCI - Η Γ J Η,Ν-νχΥΑ O
33.41 Υγ h2n-~j-^C2^ HCI ą _ .
33.42 o AT0' H2NyV V» nr0'· ^AfN'r!!!Ł>9 HCI o 1
33.43 o h2n^JO HCI 0
33.44 y Μ HOZ HCI A Cl Η,Ν'Ϋ'^'ΧΧ Ο HO
33.45 χΛ,Αγ- o HCI y H 0
PL 207 255 B1
145
33.46 ΌΗ HCI V Η [Π ° kOH
33.47 o 8^ 1.....Γ o z z χ »
Przykład preparatywny 34
Do roztworu 3-chlorobenzaldehydu (2,0 g, 14,2 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami LiN(TMS)2 (17,0 ml, 1,0 M w THF), a otrzymany roztwór miesza się przez 20 minut. Następnie dodaje się kroplami EtMgBr (6,0 ml, 3,0 M w Et2O) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej, przelewa do nasyconego wodnego roztworu NH4CI (50 ml), a następnie ekstrahuje się CH2Cl2 (3 x 50 objętości).
Warstwy organiczne łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surową pozostałość miesza się z 3M HCl (25 ml) przez 30 minut i warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2 (3 x 15 ml), po czym warstwy organiczne odrzuca się. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C, po czym traktuje stałymi pastylkami NaOH aż do uzyskania pH = 10. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2 (3 X 15 ml) i warstwy organiczne łączy się. Warstwę organiczną przemywa się solanką (1 x 25 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,6 g (wydajność 66%) surowej aminy w postaci oleju (MH+ 170). Określono, że substancja ta wykazuje >90% czystość i stosuje się ją bez dalszego oczyszczania.
Przykład preparatywny 34.1
Łączy się aldehyd (3,5 g) i stężony HCl (20 ml) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do zimnej wody i ekstrahuje eterem, przemywa nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, suszy nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,76 g produktu (55%).
Przykład preparatywny 34.2
Przez 100 ml CH2Cl2 w temperaturze 10°C przepuszcza się chlor. Aldehyd (3,73 g) zadaje się 50 ml CHCI3, po czym schładza do temperatury 0°C. Porcjami dodaje się AICI3, po czym roztwór chloru i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przelewa się do 150 ml lodu i 50 ml 3N HCl i miesza przez 30 minut. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4,
146
PL 207 255 B1 i zatęża pod zmniejszonym ciś nieniem. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc 40/1), otrzymuje się 1,5 g czystego produktu.
Przykład preparatywny 34.3
Etap A: Keton (3,25 g) poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 88.2, etap B, otrzymują oksym (3,5 g, 99%).
Etap B: Produkt z etapu A (1,2 g) miesza się z AcOH (3 ml) i Pd/C (10%, 300 mg) w EtOH (40 ml) w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, a przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał rozpuszcza się w eterze i przemywa 2N NaOH, roztwór organiczny przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (960 ml, 86%).
Przykład preparatywny 34.4
Etap A: Do zawiesiny NaH (1,45 g) w DMF (25 ml) w atmosferze azotu dodaje się p-bromofenol (5 g) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu przez 20 minut dodaje się BrCH2CH(OEt)2 (5,3 ml) i reakcję ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Roztwór schładza się i przelewa do lodowatej wody (80 ml), po czym ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się 1N NaOH i solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 8,4 g surowego produktu (100%).
Etap B: Do roztworu produktu z etapu A (98,4 g) w benzenie (50 ml) dodaje się kwas polifosforowy (10 g). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury 0°C i przelewa do lodowatej wody (80 ml), po czym ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,9 g surowego produktu (85%).
Etap C: Do roztworu produktu z etapu B (2 g) w eterze (20 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami t-BuLi. Po mieszaniu przez 20 minut dodaje się kroplami DMF (950 mg) i mieszaninę miesza się w temperaturze -25°C przez 3 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej przez noc. Dodaje się nasycony chlorek amonu i roztwór ekstrahuje się eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy MgS04, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 980 mg surowego produktu (67%).
Etap D: Do roztworu aldehydu (400 g) w eterze (10 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 0°C LiN(TMS)2 (1M roztwór w THF, 3,3 ml). Roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym dodaje kroplami EtMgBr (3M w THF, 1,83 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc, schładza do 0°C, reakcję przerywa się nasyconym chlorkiem amonu i ekstrahuje eterem. Eter miesza się z 3N HCl (220 ml), po czym warstwę wodną zakwasza się pastylkami NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 220 mg produktu (46%).
Przykład preparatywny 34.5
PL 207 255 B1
147
Stosując procedury według przykładu preparatywnego 34.4, etapy A do D, wykorzystując m-bromofenol (8 g), otrzymuje się obie aminy, które rozdziela się metodą preparatywnej chromatografii (63-65%, MH+ = 175).
Do roztworu 3-metylo-tiofenu (5 g) w eterze (50 ml) dodaje się kroplami roztwór n-BuLi (1,6 M w heksanie, 32 ml).
Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie dodaje się DMF (5,1 ml) i miesza przez noc. Mieszaninę przelewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy Na2SO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (EtOAc/heksan, 20:1), co daje 5,27 g oleju (84%).
Przykład preparatywny 34.7
Etap A: Do roztworu 4-bromo-2-furoaldehydu (4 g) w MeOH (75 ml) dodaje się ortomrówczan trimetylu (3,8 ml). Dodaje się katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego (195 mg) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny. Reakcję schładza się i dodaje węglan potasu. Mieszaninę przesącza się przez filtr z silikażelu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w CH2Cl2 i przesącza. Przesącz ponownie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,03 g produktu (80%).
Etap B: Do roztworu produktu z etapu A (2,02 g) w THF (80 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami roztwór n-BuLi (2,5 M w heksanach, 4,4 ml) i miesza się przez 1,5 godziny. Następnie dodaje się roztwór jodometanu (1,7 ml) i miesza przez 2,5 godziny w temperaturze -60°C. Usuwa się łaźnię chłodzącą i dodaje się nasycony roztwór chlorku amonu i miesza przez 10 minut. Warstwy rozdziela się, a warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,34 g surowego produktu.
Etap C: Produkt z etapu B (1,43 g) rozpuszcza się w acetonie (50 ml) i traktuje się katalityczną ilością kwasu p-toluenosulfonowego (80 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Reakcję schładza się i dodaje się węglan potasu. Mieszaninę przesącza się przez filtr z silikażelu, a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,246 g surowego produktu.
Przykład preparatywny 34.8
148
PL 207 255 B1
Etap A: Do mieszanego roztworu t-butanolanu potasu (2,5 g) w HMPA (20 ml) dodaje się kroplami 2-nitropropan (2 ml). Po 5 minutach do mieszaniny dodaje się roztwór 5-nitro-furano-2-karboksylan metylu (3,2 g) w HMPA (8 ml) i miesza się przez 16 godzin. Dodaje się wodę i wodną mieszaninę ekstrahuje się EtOAc. Warstwę EtOAc przemywa się wodą, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 6:1) otrzymując 3,6 g produktu (90%).
Etap B: Do roztworu produktu z etapu A (3,6 g) w toluenie (16 ml) dodaje się wodorek tributylocyny (5,4 ml), a następnie AIBN (555 mg). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę rozdziela się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 7:1) otrzymuje się 2,06 g produktu (73%).
Etap C: Do roztworu produktu z etapu B (2,05 g) w THF (60 ml) w temperaturze 0°C dodaje się roztwór LAH (1M w eterze, 12,8 ml). Reakcję miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodaje się wodę i 1M NaOH, aż do wytrącenia osadu, rozcieńcza się EtOAc, miesza przez 30 minut, po czym przesącza się przez celit. Organiczny przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,56 g produktu (93%).
Etap D: Do roztworu produktu z etapu C (2,15 g) w CH2Cl2 (100 ml) dodaje się utleniacz DessaMartina (7,26 g) w CH2Cl2 (45 ml) i miesza przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńcza się eterem (200 ml). Warstwę organiczną przemywa się 1N NaOH, wodą i solanką, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej i osad. Materiał ten ekstrahuje się eterem i przesącza. Z przesączu krystalizuje pewna ilość osadu, zatem prowadzi się sączenie jeszcze raz i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,19 g produktu.
Przykład preparatywny 34.9
Etap A: Do roztworu kwasu karboksylowego (5 g) w CH2Cl2 (400 ml) w temperaturze 0°C dodaje się N (OCH3)CH3.HCl (11,5 g), DEC (15,1 g), HOBt (3,5 g) i NMM (43 ml) i miesza przez 14 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się CH2Cl2 (100 ml) i warstwę organiczną przemywa się 10% HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje 5,74 g surowego produktu (85%).
Etap B: Do roztworu jodoetanu (0,56 ml) w eterze (5 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami roztwór t-BuLi (1,7 M w pentanie, 8,3 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę i przenosi do okrągłodennej kolby o pojemności 100 ml zawierającej produkt z etapu A (1 g) w THF (12 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i w temperaturze 0°C przez kolejne 2 godziny. Kroplami dodaje się 1M HCl, a następnie CH2Cl2. Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 620 mg produktu (76%).
Etap C: Do roztworu produktu z etapu B (620 mg) w układzie THF/MeOH (10:1) w temperaturze 0°C dodaje się NaBH4 (250 mg) w jednej porcji. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 0°C, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy materiał rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa 1N NaOH i solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 510 mg produktu.
Etap D: Powyższą substancję poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 75.75, etapy B i C, otrzymuje się 170 mg pochodnej aminowej (28%).
PL 207 255 B1
149
Przykład preparatywny 34.10
Powyższą aminę wytwarza się sposobem opisanym w patencie WO 96/22997, strona 56, a w sprzęganiu za pomocą DCC stosuje się etyloglicynę zamiast benzyloglicyny.
Przykład preparatywny 34.11
Etap A: Do nitro-związku (3,14 g) i cykloheksylometanolu (1,14 g) w THF (50 ml) dodaje się
PPH3 (4,72 g) i schładza do temperatury 0°C. Kroplami dodaje się diizopropyloazadikarboksylan (3,15 ml) i całość miesza się przez noc. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc, 30:1) otrzymując produkt (3,3 g), stosowany bezpośrednio w kolejnym etapie.
Etap B: Do produktu z etapu A (3,3 g) w EtOH (50 ml) dodaje się 10% Pd/C (1,7 g) w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 55 psi i miesza przez noc. Reakcję przesącza się przez celit i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,2 g produktu.
Przykład preparatywny 34.12
Etap A: Roztwór kwasu (2 g) w eterze (20 ml) dodaje się kroplami do zawiesiny LiAlH4 (350 mg) w eterze (15 ml), w temperaturze 0°C. Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się 5% KOH i reakcję przesącza się, ekstrahuje eterem, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt (1,46 g, 79%, MH+=166).
Etap B: Do roztworu otrzymanego powyżej alkoholu (1,46 g) w CH2Cl2 w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami odczynnik Dessa-Martina (5,6 g) i jedną kroplę wody, i miesza przez weekend w temperaturze pokojowej. Dodaje się 10% Na2S2O4 i miesza przez 20 minut, ekstrahuje się CH2Cl2, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, suszy Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,1 g produktu (76%).
Przykład preparatywny 34.13
Powyższy związek wytwarza się sposobem opisanym w patencie EP O 555 153 A1.
Przykład preparatywny 34.14
150
PL 207 255 B1
Powyższy aldehyd (500 mg) poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 13.4, etap A, otrzymując 372 mg produktu (76%).
Przykłady preparatywne 35-51.20
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 34, wykorzystujące dostępne w handlu aldehydy i odczynniki Grignarda podane w tabeli, otrzymuje się produkty aminowe.
Przyk. prep. Aldehyd Odczynnik Grignarda Amina 1. Wyd. (%) 2. MH+
35 EtMgBr H2N v 1. 65% 2. 154
36 o σ'' EtMgBr 1. 75% 2. 180
37 EtMgBr h2n«5 1. 78% 2. 170
38 A5 EtMgBr 1. 34% 2. 204
39 EtMgBr «AA 1. 68% 2. 150
40 EtMgBr < °cf3 1. 40% 2. 220
41 EtMgBr H2N 1. 73% 2. 154
PL 207 255 B1
151
42 EtMgBr «A^y**3 1. 52% 2. 220
43 Αχ EtMgBr 1. 55% 2. 180
' ' ΰ........................... Η^Χ^°Ρ3 EtMgBr πΑχτ'*3 1. 20% 2. 204
45 Αχ EtMgBr x„ 1. 80% 2. 166
46 Αχ EtMgBr ΗζΝ ιΓΑ AXocF3 1. 35% 2. 220
47 >ΑΟ /-PrMgBr Χο 1. 20% 2. 150
48 Αχ EtMgBr 1. 77% 2. [Μ-ΝΗ2Γ = 149
49 \χ F EtMgBr HAęrF F 1. 77% 2. 172
152
PL 207 255 B1
50 Λ β EtMgBr HaN Y 1. 78% 2. [MNH2]+ = 147
51 Pr EtLi 1. 10% 2. 116
51.2 Λ 00 EtMgBr h?n ΌΟ 1. 37% 2. 161
51.3 ΥΧ EtMgBr 1. 63% 2. 216
51.4 EtMgBr 9 1. 71% 2. 228
51.5 Λ α EtMgBr h2n Υ 1. 89% 2. 168
51.6 ό EtMgBr HzfP a ό 1. 20% 2. 228
51.8 Ά 'X^cf3 EtMgBr h2P YXF 1. 36% 2. 222
PL 207 255 B1
153
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 34, wykorzystujące dostępne w handlu aldehydy i odczynniki Grignarda podane w tabeli, otrzymuje się produkty aminowe.
154
PL 207 255 B1
MgBr
Przyk. prep. Aldehyd Odczynnik Grignarda Amina Wydajność (%)
51.25 A k EtMgBr 20%
51.26 -Λα 9 MgBr 77%
51.27 (34.2) Yi EtMgBr 51%
51.28 (78.1) O A JP 0 Η2ΝΆ^Ν 56%
51.29 (78.1) O A 9 MgBr 54%
51.30 Λη EtMgBr 80%
10%
PL 207 255 B1
155
Etap A: Mieszaninę 2-(trifluoroacetylo)tiofenu (2 ml, 15,6 mmola), chlorowodorku hydroksyloaminy (2,2 g, 2 równoważniki), diizopropyloetyloaminy (5,5 ml, 2 równoważniki) i MeOH (50 ml) miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48-72 godziny, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się EtOAc, przemywa 10% KH2PO4 i suszy nad Na2SO4 (bezwodnym). Po przesączeniu i zatężaniu otrzymuje się pożądany oksym (2,9 g, 96%), który stosuje się bezpośrednio w etapie B, bez dalszego oczyszczania.
Etap B: Do mieszaniny produktu z powyższego etapu A w TFA (20 ml) dodaje się porcjami sproszkowany Zn (3 g, 3 równoważniki) przez 30 minut i miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodaje się wodny roztwór NaOH (2M) i mieszaninę ekstrahuje się kilka razy CH2Cl2. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym Na2SO4, przesącza się i zatęża, otrzymuje się pożądany produkt (1,4 g, 50%).
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 52, ale wykorzystując dostępne w handlu ketony, podane w tabeli, wytwarza się następujące aminy.
Przykłady preparatywne 53-61
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 52, ale wykorzystując dostępne w handlu ketony, podane w tabeli, wytwarza się następujące aminy.
Przykład prep. Keton Amina 1. Wydajn. (%) 2. MH*
53 A 1. 11% 2. 128
54 A A 1. 33% 2. 142
55 A> 1. 49% 2. 156
156
PL 207 255 B1
56 P P 3 η2ϊ\γ 1. 5% 2. 154
57 .......... . θ' (Γ h2n^ V 1. 47% 2. 174
58 οΛ> Η2νΡΑ 1. 71% 2. 190
59 οΛ> z η2νΑγ5 N-Z 1. 78% 2. 191
60 οΆ Λ 1. 80% 2. 190
61 χΆ P> 1. 9% 2. 156 ^=ssm=-f— η -nr—ι», ι
Przykład preparatywny 62
Do schłodzonej (0-5°C) zawiesiny L-a-(2-tienylo)glicyny (0,5 g) i LiBH4 (2M w THF, 3,8 ml) w bezwodnym THF (10 ml) dodaje się powoli roztwór jodu (0, g) w THF (5 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym w temperaturze wrzenia przez noc. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się kroplami MeOH aż do zakończenia wydzielania gazu i po 30 minutach mieszaninę odparowuje się. Olejową pozostałość miesza się w 20 ml KOH przez 4 godziny,
PL 207 255 B1
157 rozcieńcza solanką i ekstrahuje za pomocą EtOAc. Fazę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową mieszaninę. Przeprowadza się oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (50% EtOAc/CH2Cl2, silikażel), otrzymuje się produkt (0,3 g, 63%, MH+ = 144).
Przykład preparatywny 63
CeCl3-7H2O suszy się w temperaturze 140-150°C przez 22 godziny. Do tego ciała stałego dodaje się THF (80 ml, bezwodny) i po mieszaniu przez 2 godziny zawiesinę schładza się do -78°C i do tego dodaje się przez 30 minut metylolit. Po mieszaniu przez kolejne 30 minut dodaje się 2-tiofenokarbonitryl rozpuszczony w bezwodnym THF (4,5 ml) i otrzymaną mieszaninę miesza się przez kolejne 4,5 godziny w temperaturze -78°C. Dodaje się stężony NH3 (25 ml) i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej i przesącza przez celit. Przesącz ekstrahuje się dichlorometanem, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surową mieszaninę. Przeprowadza się oczyszczanie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (5% MeOH, CH2Cl2, silikażel), otrzymuje się pożądany produkt (1,2 g, 62%).
Przykład preparatywny 64
Etap A: Do roztworu (D)-walinolu (4,16 g, 40,3 mmola) w CH2Cl2 (60 ml) w temperaturze 0°C dodaje się MgSO4 (20 g), a następnie, kroplami, 3-fluorobenzaldehyd (5,0 g, 40,3 mmola). Niejednorodny roztwór miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc (14 godzin). Mieszaninę przesącza się, a środek suszący przemywa się CH2Cl2 (2 x 10 ml). Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,4 g (100%) oleju, który stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap B: Do roztworu iminy (8,4 g, 40,2 mmola) z etapu A w CH2Cl2 (60 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się Et3N (6,2 ml, 44,5 mmola), a następnie, kroplami, TMSCl (5,7 ml, 44,5 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, po czym wytrącony osad odsącza się i przemywa CH2Cl2 (2 x 10 ml). Połączony przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w układzie Et2O/heksan (1:1/150 ml). Osad odsącza się, a przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 10,1 g (89%) chronionej aminy w postaci oleju. Materiał ten stosuje się w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Etap C: Do roztworu EtI (4,0 g, 25,6 mmola) w Et2O (40 ml) dodaje się w temperaturze -78°C t-BuLi (30,1 ml, 51,2 mmola, 1,7 M w pentanie) i mieszaninę miesza się przez 10 minut. Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, i ponownie schładza do -40°C. Dodaje się kroplami z wkraplacza roztwór iminy (6,0 g, 21,4 mmola) z etapu B w Et2O (30 ml) otrzymując jasnopomarańczową mieszaninę. Mieszaninę miesza się w temperaturze -40°C przez 1,5 godziny, następnie
158
PL 207 255 B1 dodaje się 3M HCl (50 ml) i mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej. Do reakcji dodaje się wodę (50 ml) i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (2 x 30 ml) i warstwy organiczne łączy się i odrzuca. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C i ostrożnie dodaje się stałe pastylki NaOH aż do uzyskania pH = 12. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 30 ml) i połączone warstwy przemywa się solanką (1 x 30 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,8 g (wydajność 94%) aminy w postaci oleju. Materiał ten stosuje się w stanie surowym w kolejnym etapie, bez dalszego oczyszczania.
Etap D: Do roztworu aminy (4,5 g, 18,8 mmola) z etapu C w MeOH (80 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się MeNH2 (25 ml, 40% w wodzie), a następnie dodaje się roztwór H5IO6 (14,0 g, 61,4 mmola) w H2O (25 ml). Niejednorodną mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny (aż do stwierdzenia metodą TLC, że reakcja zakończyła się), a osad odsącza się. Otrzymany przesącz rozcieńcza się wodą (50 ml) i mieszaninę ekstrahuje się Et2O (4 x 60 ml). Połączone warstwy organiczne zatęża się do objętości -30 ml, a następnie dodaje się 3M HCl (75 ml). Mieszaninę miesza się przez noc (12 godzin w temperaturze pokojowej), po czym mieszaninę zatęża się w celu usunięcia substancji lotnych. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 40 ml) i warstwy organiczne odrzuca się. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C i ostrożnie dodaje się stałe pastylki NaOH aż do uzyskania pH ~12. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 60 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4). Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 2,8 g (wydajność 97%) pożądanej aminy w postaci oleju [MH+ 154]. Metodą 1H NMR dowiedziono, że związek ten jest czysty, w >85%, zatem stosuje się w stanie surowym w kolejnym etapie sprzęgania.
Przykład preparatywny 65-75.10
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 64, ale wykorzystując dostępne w handlu aldehydy, aminoalkohole i odczynniki litoorganiczne, podane w tabeli, otrzymuje się optycznie czyste aminy, również podane w tabeli.
Przyk. prep. Aldehyd Amino- alkohol Odczynnik lito- organiczny Produkt 1 .Wydajn. {%) 2. ΜΗ*
65 V Y h2n oh EtLi ł 1. 62% 2. 154
66 Ί HjN OH EtLi Χχ 1. 70% 2. 154
67 Xt Y % /—\ HzN OH £>—Li V '0, 1. 54% 2. 166
68 X, HjjN OH [>“ Li 1. 67% 2. 166
69 Xf H^ V>H EtLi Xy 1. 67% 2. 154
PL 207 255 B1
159
70 •·._ / \ Η^Ν οη EtLi Η2νΛ^ 1. 42% 2. 142
71 Ά> ύ Η2Ν οη EłLi Η2Α> 1. 36% 2. 142
72 hIo /—\ Η2Ν ΟΗ V ΗϊνΛΟ 1. 62% 2. 148
73 Η\> /—\ Η2Ν οη t-BuLi V- 35 1. 27% 2. 256
74 ηΛΟ υ V_ η2ν οη t-BuLi y- HsnAO 1. 15% 2. 164
75 Λο y \__ Η2|/ ν>Η Li F F ,urYj 1. 7% 2. 204
75.1 Αχ Ά V η2ν οη EtLi ,<2'XX' 1. 65% 2. 123 [M-NHJ*
75.2 -Αχ Ύ Η2Ν οη EtLi Ά 1. 62% 2. 123 [Μ-ΝΗ2Γ
75.3 -¾ * L Α 1 EtLi “U 1. 93% 2. 139 [M-NHzf
160
PL 207 255 B1
75.4 Χ X HaN* Sh IU, ...................TsaaaasMgi tBuLi h2n-\ 1. 50% 2. 167 IM-NHaf
75.5 (34.6) 4 HaN DH tBuLi H2nA Ύ 1. 48% 2. 167 [Μ-ΝΗ2Γ
75.6 A X /—\ HZN OH EtLi A 1. 97% 2. 139 (Μ-ΝΗςΡ
75.7 (34.6) X X /—\ h2n oh iPrLi v H*NX> 1. 87% 2. 153 [M-NHaJ*
75.8 A -7 /—\ h2n oh X F H2N—\_s V 1. 94% 2. 151 [M-NHaf
75.9 (34.8) O X X H2N OH EtLi w • X 1. 75% 2. 151 [M-NH2f
75.10 A X /—\ H2N OH tBuLi HzN-Ar-O X 1. 30% 2. 179 [M-NH2]+
PL 207 255 B1
161
Przyk. prep. Aldehyd Amino- alkohol Odczynnik iito- organiczny Produkt Wydajność (%)
75.11 * /—\ h2n oh J-i v ż> 52%
75.12 Ά HsN OH ”Α> 50%
75.13 /—K h2n oh IPrLi y Η2νΛΙ> 57%
75.14 A HzN OH IPrLi · V 54%
75.15 /-\ ΗϋΝ OH IPrLi Ά> 58%
75.16 A / \ h2n oh __Li 61%
75.17 y /—\ h2n oh EtLi 72%
75.18 Cez A X / \ H2N OH „.u V “zXa 68%
162
PL 207 255 B1
75.19 ηΛΜ γ /—\ η2ν οη ίΡΠί •χ 77%
75.20 ο *r Η2ί/ Ά t-BuLi 15%
75.21 Αμ ~4 \ Η2Ν ΟΗ MeLi -Ϋγ 50%
75.22 Ά η2ν ΟΗ EtLi o A % z 23%
75.24 ο Η ό γ f—\ η2ν οη EtLi Η2Ύ-^^ 20%
75.27 ~~ί ΗζΝ ΟΗ EtLi 65%
75.28 ΗζΝ ΟΗ iPrti H2NpQ 61%
75.29 V F γ HsN ΟΗ EtLi ►Męr' F 90%
75.30 V Α 4 ί \ ΗζΝ ΟΗ iPrLi h2nPq:> 62%
75.31 γ η2ν ΟΗ iPrLi ·—...... 'ssssse h2nA>f 43%
PL 207 255 B1
163
75.32 X 0-U HsN DH r-YLi Y Η2Ν-Χγ, Ύ% o~f 50%
75.33 Ay X H2N OH -U X V ^AO'F 50%
75.34 Ay Y \............. H2N <3H tBuLi A/ 51%
75.35 o ρ H2N* \dH MeLi 51%
75.36 N— X H2N V)H tBuLi x_ H2nA_s nY 57%
75.37 X X /—\ h2n oh tBuLi V- 60%
75.38 X- X ’* f-Λ h2n oh EtLi 73%
75.39 'i/ A h2n oh MeLi ηΆχ 48%
75.41 -Cy X V /—\ H^N oh ^Li V 52%
164
PL 207 255 B1
75.42 0 -Ά HsN ΟΗ EtLi Η2ΝΆ[Λ s 40%
75.43 A ·< /—\ Η2Ν οη tBuLi s_ 20%
75.44 -4 /—\ Η2Ν ΟΗ t-BuLi λλ 79%
75.45 Λα Hjjt/ 3Η iPrLi 55%
75.46 (75.57) 0 X k /—\ η2ν οη tBuLi A Η,Ν-Ά*! iCN 39%
75.47 (75.57) Ο X» ..... ΗζΝ ΟΗ iPrLi V·—» ΗζΝ'-'-Χ,τΟ.. 8> 55%
75.48 (75.57) 0 Άγ Η^Μ ΟΗ .Li A > ^Λγ 34%
75.49 (34.7) H2pZ V»H EtLi A 61%
PL 207 255 B1
165
75.50 (34.7) Ο *# /—k η2ν oh tBuLi A 25%
Γ-0. H2N‘
75.51 (34.2) 0 Λ -ο ~4 r~\ Η2Ν OH iPrLi H2N‘ P 33%
C1 Ci
75.52 (34.2) Ο -Λ ? Z /-κ H2N oh tBuLi h2n ż 30%
Ci Cl
75.53 (34.2) Ο Λ -ο CI y H2l·/ V>H EtLi HzN Cl 39%
75.54 (34.2) Ο Λ ? CI V /—\ HzN OH xLi H2N -¼ Cl 38%
75.55 Λ 0 f—\ H2N OH EtLi H2n A 64%
75.56 Λ 0 r HeN OH EtLi H2N' A 46%
75.57 (75.57) Ο Α -V h2n oh EtLi h2n A 62%
166
PL 207 255 B1
75.58 U λ /-y h2n oh iPrLi V- Ύ 24%
75.59 (34.1) o V)H EtLi h2n~X-ci 70%
Etap A: Do roztworu aldehydu (2,5 g) w eterze (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami EtMgBr (4,56 ml). Niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym przelewa do zlewki zawierającej nasycony roztwór chlorku amonu (25 ml), lód i CH2Cl2 (30 ml). Następnie dwufazową mieszaninę miesza się przez 10 minut, oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (2,41 g, 95%).
Etap B: Do roztworu alkoholu z powyższego etapu A (1 g) w toluenie w temperaturze pokojowej dodaje się DPPA. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i dodaje się DBU, miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się wodą, 1N HCl i suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu oczyszczania metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (heksan/EtOAc 20/1) otrzymuje się produkt (840 mg, 75%).
Etap C: Do roztworu azydku (730 mg) z powyższego etapu B w THF (7 ml) dodaje się PPh3 (1 g). Niejednorodny roztwór miesza się przez 12 godzin, po czym dodaje się wodę (1,5 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, schładza do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się eter i 1N HCl. Wodną warstwę schładza się do 0°C, alkalizuje pastylkami NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (405 mg, 62%).
Etap D: Do roztworu azydku w THF w temperaturze -10°C dodaje się porcjami LiAlH4. Niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Roztwór schładza się do temperatury 0°C i do reakcji dodaje wodę, 2M NaOH i eter. Mieszaninę Przesącza się przez filtr z celitu. Przesącz traktuje się 3N HCl. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C, alkalizuje pastylkami NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt.
Przykład preparatywny 75.76-75.90
Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 75.75, stosując wskazaną metodę redukcji, otrzymuje się następujące aminy.
PL 207 255 B1
167
Przyk. prep. Aldehyd Etap redukcji Produkt Wydajność (%)
75.76 D HjN^^Co 43%
75.77 KO C 36%
75.78 D H2N'Sry C, 32%
75.79 K C Άκ 42%
75.80 D η2ν-^2) 56%
75.81 oy D p 35%
75.82 Z·· C H2N I>Br 13%
75.83 Ayp cr C HzN tPQ Cl 42%
75.84 c H2Nt TAp f-Z F F 39%
75.85 c Cl 26%
η2γψ ν-Α /==<
IM/
168
PL 207 255 B1
75.86 W' C H2ISj z-CF XX) 25%
75.87 X C h2nx y 14%
75.88 (34.14) O χ,ο,. O C H2hX Jl.o. CA 49%
75.89 (34.13) hWh C h2n^ X 34%
75.90 X Br C h2i\X Br 44%
Przykład preparatywny 76
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym wcześniej w J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323. Przykład preparatywny 76.1
Etap A: Do roztworu aminy z przykładu preparatywnego 75.90 (2,22 g) w CH2Cl2 (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się TEA (3,03 ml), a następnie BOC2O (2,85 g). Niejednorodną mieszaninę miesza
PL 207 255 B1
169 się w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się 10% kwas cytrynowy i rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, suszy Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heksan/EtOAc 10:1), otrzymuje się 2,7 g oleju (81%).
Etap B: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13.4, etap A, wykorzystując produkt z etapu A (450 mg) i kwas 3-tiofenoboronowy (284 mg), wywarza się produkt (325 mg, 71%).
Etap C: Do produktu z etapu B (325 mg) dodaje się 4N HCl w dioksanie (1,31 ml) i miesza przez 1 godzinę. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza w CH2Cl2, po czym ponownie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tę powtarza się 5 razy, otrzymując półstałą substancję (89%).
Przykład preparatywny 76.2-76.3
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 76.1, wykorzystując dostępne w handlu kwasy boronowe, wytwarza się następujące aminy.
Przyk. prep. Kwas boronowy Produkt Wydajność (%)
76.2 B(OH)2 ΟΙΗ.Η2ΝχΛγΑ 70%
76.3 (ΗΟ^Β-Χν >° 35%
Przykład preparatywny 76.10
Etap A: Produkt z przykładu preparatywnego 75.75, etap A (2,5 g) poddaje się reakcji metodą opisaną w przykładzie 13.11, etap B, i otrzymuje się keton (1,93 g, 78%).
Etap B: Do roztworu ketonu z etapu A (500 mg) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami S-2-metylo-CBS-oksaborolidynę (0,98 ml), a następnie BH3.Me2S (1,48 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i traktuje MeOH (10 ml). Następnie całość miesza się przez 20 minut, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 i przemywa 1M HCl, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu, wodą i solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (heksan/EtOAc 4:1), otrzymując 650 mg oleju (89%).
170
PL 207 255 B1
Etap C: Chiralny alkohol z etapu B poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 75.75, etap B, otrzymując azydek.
Etap D: Azydek z etapu C poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 75.75, etap C, otrzymując pochodną aminową.
Żądany związek wytwarza się sposobem według przykładu preparatywnego 76.10, przy czym w etapie B stosuje się R-2-metylo-CBS-oksaborolidynę.
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem. 1996, 39, 3319-3323. Przykład preparatywny 78
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 181-183.
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Organometallic Chem. 1998, 567, 31-37. Przykład preparatywny 79
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w Chem. Pharm. Buli. 1991, 39, 181-183. Przykład preparatywny 80
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
PL 207 255 B1
171
Przykład preparatywny 81
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Przykład preparatywny 82
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med, Chem. 1988, 31, 2176-2186. Przykład preparatywny 83
Do roztworu kwasu karboksylowego (1,5 g, 7,89 mmola) w układzie H2O/aceton (1:10, w sumie 12 ml) w temperaturze 0°C dodaje się EtsN (1,43 ml, 10,3 mmola), a następnie chloromrówczan etylu (0,83 ml, 8,68 mmola). Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym dodaje się kroplami roztwór NaN3 (0,77 g, 11,8 mmola) w H2O (2 ml). Otrzymaną niejednorodną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym dodaje się zimną wodę (5 ml) i Et2O (10 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (2 x 10 ml). Warstwy organiczne łączy się, dodaje się toluen (20 ml) i suszy je (MgSO4), po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 20 ml. Do mieszaniny dodaje się t-BuOH (5 ml) i całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość rozpuszcza się w 3M HCl (30 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę schładza się do temperatury pokojowej i ekstrahuje Et2O (3 x 15 ml). Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C i dodaje stałe pastylki NaOH aż do uzyskania pH ~12. Warstwę wodną ekstrahuje się Et2O (3 x 30 ml) i połączone warstwy organiczne suszy się (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 0,78 g (wydajność 61%) oleju [MH+ 162]. Materiał ten stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Przykład preparatywny 84
Odpowiedni analog cyklopropylowy otrzymuje się sposobem według przykładu preparatywnego 83. Przykład preparatywny 85
Odpowiedni analog cykloheksylowy otrzymuje się sposobem według przykładu preparatywnego 83.
172
PL 207 255 B1
Przykład preparatywny 86
Me
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Org, Chem. 1978, 43, 892-898. Przykład preparatywny 87
Mieszaninę (R)-(+)-fenylopropanolaminy (8,2 g), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu (10 g) i absolutnego EtOH (75 ml) miesza się w temperaturze 0-25°C przez 12 godzin. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymuje się syrop, który schładza się w zamrażarce, przez co otrzymuje się osad. Osad ten rozciera się z eterem dietylowym, otrzymuje się żądany związek (10,5 g, 71%, MH+ = 260).
Przykład preparatywny 87.1
(R)-1-fenylopropyloaminę (4,82 ml) i 3,4-dimetok:sy-3-cyklobuteno-1,2-dion (5,03 g) łączy się z MeOH (40 ml) i miesza przez noc. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (Me-OH/CH2Cl2, 1:40), otrzymuje się 2,75g produktu (31%, MH+=246).
Przykład preparatywny 88
Mieszaninę (S)-(+)-3-metylo-2-butyloaminy (3,0 g), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu (5 g) i absolutnego EtOH (100 ml) miesza się w temperaturze 0-25°C przez 12 godzin. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymuje się syrop, który zestala się po rozcieńczeniu Et2O. Osad ten rozciera się z eterem dietylowym, otrzymuje się żądany związek w postaci ciała stałego (4,4 g, 72%, MH+ = 212).
Przykład preparatywny 88.1
Mieszaninę aminy z przykładu preparatywnego 75.1 (370 mg), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dionu (0,39 ml) i absolutnego EtOH (5 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (3% EtOH/CH2Cl2) otrzymuje się produkt (263 mg, 37%).
PL 207 255 B1
173
Etap A: 2-Metylotiofen (3 g) rozpuszcza się w THF i schładza do temperatury -40°C. Następnie dodaje się kroplami N-butylolit (2,5 M w heksanie, 12,24 ml) i miesza w temperaturze 0°C przez 30 minut. Dodaje się CuBr.(CH3)2S (6,29 g) i ociepla się do temperatury -25°C, po czym dodaje się bezwodnik kwasu trifluorooctowego (4,32 ml). Reakcję miesza się w temperaturze -15°C przez weekend. Reakcję przerywa się dodając nasycony roztwór chlorku amonu i prowadzi ekstrakcję za pomocą EtOAc. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,59 g oleju (78%).
Etap B: Produkt z etapu A (4,58 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (3 g), octan sodu (4,4 g), EtOH (75 ml) i H2O (7,5 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze 75°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza się w 1N HCl, ekstrahuje eterem, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,58 g produktu (93%, MH+ = 210).
Etap C: Produkt z etapu B (4,5 g) rozpuszcza się w TFA (40 ml) i schładza do temperatury 0°C.
Dodaje się porcjami sproszkowany Zn (4,2 g) i reakcję ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza w 1N NaOH, ekstrahuje eterem, suszy nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,43 g produktu (80%).
Etap D: Produkt z etapu C (526 mg), 3,4-dietoksy-3-cyklobuteno-1,2-dion (0,4 ml) i absolutny EtOH (10 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po oczyszczaniu metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (10% EtOH/heksan) otrzymuje się pożądany 178 mg produktu (21%, MH+ = 320).
Przykład preparatywny 88.3
Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 88.2, stosując 2-metylofuran, wytwarza się pochodną cyklobutenodionu.
Przykład preparatywny 88.4
174
PL 207 255 B1
Aminę z przykładu preparatywnego 75.1 (973 mg) i dimetoksyskwarat (870 mg) rozpuszcza się w MeOH (20 ml) i miesza przez 3 dni. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (Me-OH/CH2CI2, 1%), otrzymując 325 mg produktu (19%, MH+ = 249,8).
Przykład preparatywny 88.5
Aminę z przykładu preparatywnego 75.9 (323 mg) i dimetoksyskwarat (426 mg) rozpuszcza się w MeOH (10 ml) i miesza przez weekend. Reakcję zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (Me-OH/CH2CI2, 1:20), otrzymując 407 mg produktu (57%, MH+ = 235,8).
Przykład preparatywny 89
Do roztworu KH (0,45 g, 11,3 mmola) w THF (15 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami chlorowodorek aminy (0,85 mg, 5,1 mmola) i otrzymuje się niejednorodną mieszaninę. Mieszaninę tę pozostawia się na noc (12 godzin), po czym dodaje kroplami Mel (0,32 ml, 5,1 mmola). Mieszaninę miesza się przez 6 godzin, po czym ostrożnie przelewa ją do zimnej solanki (125 ml). Mieszaninę ekstrahuje się Et2O (3 x 25 ml) i łączy się warstwy organiczne. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4,), przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, przez co otrzymuje się surowy produkt w postaci oleju. Materiał ten stosuje się w postaci surowej w etapie sprzęgania, bez dalszego oczyszczania, czy analizy.
Przykład preparatywny 89.1
Do roztworu KH (1,1 g) w THF (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej (R)-2-amino-1-butanol (48 ml), otrzymując niejednorodną mieszaninę. Mieszaninę pozostawia się na noc (18 godzin), po czym dodaje się kroplami Mel (1,59 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, a następnie dodaje się solankę. Prowadzi się ekstrakcję eterem, suszy K2CO3, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,75 g oleju.
Przykład preparatywny 89.2
Do roztworu KH (1,1 g) w THF (20 ml) dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej (S)-2-amino-1-butanol (48 ml), otrzymując niejednorodną mieszaninę. Mieszaninę pozostawia się na noc (18 godzin), po czym dodaje się kroplami Mel (1,59 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, a następnie dodaje się solankę. Prowadzi się ekstrakcję eterem, suszy K2CO3, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,75 g oleju.
PL 207 255 B1
175
Przykład preparatywny 90
Odpowiedni analog cis wytwarza się analogicznym sposobem, stosując metodę opisaną w przykładzie preparatywnym 89. Materiał ten również stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Przykład preparatywny 91
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Org. Chem. 1987, 52, 4437-4444. Przykład preparatywny 93
Żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w Buli. Chem. Soc. Jpn. 1962, 35, 11-16. Przykład preparatywny 93
Pożądaną aminę wytwarza się z odpowiedniego ketonu, zwykłym sposobem opisanym w a)
Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Przykład preparatywny 94
Pożądaną aminę wytwarza się sposobem opisanym w a) Synthesis 1987, 998-1001, b) Synthesis 1996, 641-646 i c) J. Med. Chem. 1991, 34, 2176-2186.
Przykład preparatywny 95
176
PL 207 255 B1
Etap A: Heksametylodisililoazydek litu (34 ml, 1M w THF) dodaje się kroplami do roztworu izobutylonitrylu (2,8 ml) w THF (20 ml) w temperaturze -78°C. Po 40 minutach dodaje się bromek cyklopropylometylowy (5 g) i mieszaninę ociepla się i miesza w temperaturze 25°C przez noc. Po schłodzeniu do 0°C dodaje się 1M HCl (wodny roztwór) i mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 0°C, otrzymuje się pożądany produkt (4,5 g).
Etap B: Do produktu z etapu A (1,5 g) w Et2O (bezwodnym) w temperaturze 0°C dodaje się metylolit (17 ml, 1,4M w Et2O). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0-25°C przez noc, po czym rozcieńcza za pomocą 3M HCl (wodny roztwór), ekstrahuje CH2Cl2, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 0°C, po czym stosuje bezpośrednio w etapie C.
Etap C: Produkt z etapu B dodaje się do zawiesiny NaBH4 (1,4 g) w izopropanolu (50 ml) w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia przez 8 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Dodaje się wodę i mieszaninę miesza się przez 30 minut, następnie ekstrahuje eterem dietylowym, suszy nad bezwodnym Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się CH2Cl2 i ekstrahuje 3M HCl. Fazę organiczną odrzuca się, a fazę wodną alkalizuje się NaOH (wodny roztwór) i ekstrahuje CH2Cl2. Po wysuszeniu nad bezwodnym Na2SO4, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się żądany związek (0,5 g).
Przykład preparatywny 96
Etap A: Chlorek 2-tiofenokarbonylu (2,0 ml, 18,7 mmola) rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu. Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (4,1 ml, 23,4 mmola) i Boc-piperazyny (3,66 g, 19,7 mmola) mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę umieszcza się w wodzie (500 ml) i zakwasza 3N HCl do pH ~1. Prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, co daje produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,60 (s, 9H), 3,29 (dd, 4H), 3,69 (dd, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w układzie kwas trifluorooctowy/dichlorometan (75 ml, 4/1). Po mieszaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną umieszcza się w 1N wodorotlenku sodu (400 ml). Prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, co daje produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w etapie C bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,81 (dd, 4H), 3,63 (dd, 4H), 7,21 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
Etap C: Surowy materiał (3,50 g, 17,8 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (18,7 ml, 107 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (3,3 g, 18,0 mmola) i PyBrOP (10,4 g, 22,3 mmola) otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N wodorotlenku sodu (200 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 200 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną zakwasza się 3N HCl, następnie ekstrahuje dichlorometanem (3x 100 ml). Połączone fazy organiczne z ekstrakcji kwasowej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany produkt (2,31 g, 34% po 3 etapach). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3, 90 (m, 8H), 7,10-8,20 (m, podwójne sygnały ze względu na izomery E/Z, 6H), 10,82 (s, 1H).
Etap D: Nitro-związek (2,3 g, 6,4 mmola) z etapu C rozpuszcza się w metanolu (50 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który
PL 207 255 B1
177 następnie dokładnie przemywa się metanolem. Na koniec przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się pożądany produkt (1,78 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3, 90 (m, 8H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,85 (szer. s, 1H).
Przykład preparatywny 97
Etap A: Kwas pikolinowy (3,0 g, 24,3 mmola) zawiesza się w SOCI2 (15 ml). Po dodaniu dimetyloformamidu (5 kropel) mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się odpowiedni chlorek kwasowy w postaci soli z HCl. Następnie, bez oczyszczania osad zawiesza się w 120 ml dichlorometanu. Po dodaniu diizopropyloetyloaminy (12,7 ml, 73 mmole) i Boc-piperazyny (4,8 g, 25,5 mmola) mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Otrzymaną mieszaninę umieszcza się w wodzie (500 ml) i ekstrahuje się dichlorometanem (2 x 100 ml). Po wysuszeniu nad siarczanem sodu otrzymuje się produkt dostatecznie czysty, aby zastosować go w etapie B bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 1,63 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 7,57 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,70 (d, 1H).
Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w układzie kwas trifluorooctowy/dichlorometan (75 ml, 4/1). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 dni, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (400 ml). Następnie prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, przez co otrzymuje się produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w etapie C bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,77 (dd, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,38 (dd, 2H), 3,64 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
Etap C: Surowy materiał (1,35 g, 7,06 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (3,7 ml, 21,2 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (1,36 g, 7,41 mmola) i PyBrOP (3,62 g, 7,77 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N wodorotlenku sodu (300 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną zakwasza się 3N HCl. Przez doprowadzenie pH do wartości prawie obojętnej za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodu powoduje wytrącenie pożądanego związku z roztworu. Fazę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem (3 x 100 ml).
Połączone fazy organiczne z ekstrakcji obojętnej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymuje się pożądany produkt (1,35 g, 16% po 3 etapach). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,30-3, 95 (m, 8H), 7,22 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 10, 82 (s, 1H).
Etap D: Nitro-związek (1,35 g, 3,79 mmola) z etapu C rozpuszcza się w metanolu (60 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który dokładnie przemywa się metanolem. Na koniec przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 20/1), otrzymuje się pożądany produkt (1,10 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,50-3,85 (m, 8H), 6,47 (dd, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8, 68 (d, 1H).
178
PL 207 255 B1
Etap A: Kwas 1-metylo-pirolokarboksylowy (2,5 g, 20,0 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml). Następnie dodaje się PyBrOP (16,3 g, 35,0 mmola), diizopropyloetyloaminę (14,0 ml, 73,0 mmola) i Boc-piperazynę (5,5 g, 30,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (200 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną zakwasza się 3N HCl. Przez doprowadzenie pH do wartości prawie obojętnej za pomocą nasyconego roztworu węglanu sodu powoduje wytrącenie pożądanego związku. Fazę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne z ekstrakcji obojętnej suszy się nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się produkt dostatecznie czysty do zastosowania w etapie B bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-OMSO) 1,59 (s, 9H), 3,21 (dd, 4H), 3,61 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,01 (d, 1H).
Etap B: Surowy materiał z etapu A rozpuszcza się w układzie kwas trifluorooctowy/dichlorometan (75 ml, 4/1). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (400 ml). Następnie prowadzi się ekstrakcję dichlorometanem (3 x 100 ml) i suszy nad siarczanem sodu, przez co otrzymuje się produkt dostatecznie czysty, aby zastosować do w etapie C bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 2,79 (dd, 4H), 3,62 (dd, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,11 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,96 (d, 1H).
Etap C: Surowy materiał (3,15 g, 16,3 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (8,5 ml, 49,0 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (3,13 g, 17,1 mmola) i PyBrOP (9,11 g, 19,6 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (400 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną ostrożnie zakwasza się 3N HCl, aż do momentu, w którym kolor roztworu zmieni się z pomarańczowego na żółty, a żądany związek wytrąci się z roztworu.
Fazę wodną ekstrahuje się następnie dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne z ekstrakcji kwasowej suszy się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się pożądany produkt. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,35-3,85 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,13 (dd, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10, 83 (s, 2H).
Etap D: Surowy nitro-związek z etapu C zawiesza się w metanolu (60 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który następnie dokładnie przemywa się metanolem. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się żądany związek (2,61 g, 40% po 4 etapach). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,45-4,80 (m, 8H), 3,79 (s, 3H), 6,17 (dd, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (d, 1H).
PL 207 255 B1
179
Etap A: Chlorowodorek N-tlenku 2-bromopirydyny (1,13 g, 5,37 mmola) i Boc-piperazynę (1,50 g,
8,06 mmola) ogrzewa się w temperaturze 80°C w pirydynie (10 ml) przez noc. Mieszaninę reakcyjną przelewa się do wody (300 ml), po czym ekstrahuje dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol 10/1), otrzymuje się pożądany produkt (500 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 1,60 (s, 9H), 3,46 (dd, 4H), 3,78 (dd, 4H), 6,99 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Etap B: Oczyszczony produkt (500 mg, 1,79 mmola) miesza się przez 30 minut w 4N roztworze HCl/dioksan (15 ml). Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje surową aminę (465 mg) w postaci wielokrotnej soli z HCl, którą stosuje się w etapie C bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,38 (m, 4H), 4,81 (m, 4H), 7,34 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H).
Etap C: Surowy materiał (370 mg, 1,48 mmola) z etapu B zawiesza się w dichlorometanie (20 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (2,6 ml, 14,8 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (406 mg, 2,22 mmola) i PyBrOP (1,21 g, 2,59 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (50 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 50 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną ostrożnie zakwasza się (pH ~4-5) za pomocą 3N HCl i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne z ekstrakcji kwasowej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 10/1), otrzymuje się pożądany produkt (330 mg, 65%). LCMS wyliczono: 344,1, znaleziono: (M+1)+ 345,1.
Etap D: Podsiarczyn sodu (1,05 g) rozpuszcza się w wodzie (3,0 ml) otrzymując 1,5N roztwór. Następnie dodaje się dioksan (3,0 ml), po czym wstrzykuje stężony wodorotlenek amonu (0,60 ml, co daje stężeniu 1,0N). Po dodaniu nitro-związku (100 mg, 0,29 mmola) mieszaninę reakcyjną miesza się przez 0,5 godziny. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość zawiesza się w układzie dichlorometan/metanol (10/1). Większość soli usuwa się przez przesączenie przez celit. Następnie prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol = 5/1), otrzymuje się pożądany produkt (68 mg, 75%). LCMS wyliczono: 314,14, znaleziono: (M+1)+ 315,1
Przykład preparatywny 100
180
PL 207 255 B1
Etap A: Chlorowodorek 4-bromopirydyny (3,0 g, 15,4 mmola) rozpuszcza się w wodzie (15 ml). Po dodaniu N-benzylo-piperazyny (14,8 ml, 85,0 mmola) i 500 mg siarczanu miedzi mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez noc w temperaturze 140°C. Otrzymany produkt ekstrahuje się eterem (5 x 75 ml), suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Na koniec prowadzi się oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol/NH4OH = 10/1/0,1), otrzymuje się pożądany produkt (2,16 g, 55%). 1H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,68 (dd, 4H), 3,45 (dd, 4H), 6,76 (d, 2H), 7,40 (m, 5H), 8,38 (d, 2H).
Etap B: Benzyloaminę (2,16 g, 8,54 mmola) z etapu B, mrówczan amonu (2,71 g, 43,0 mmola) i Pd(C) (10%, 1,0 g) zawiesza się w metanolu (50 ml) i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Pallad odsącza się, a przesącz zatęża. Produkt jest wystarczająco czysty, aby mógł być stosowany w etapie C bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (300 MHz, d-CDCl3) 2,48 (szer. s, 1H), 3,13 (dd, 4H), 3,41 (dd, 4H), 7,78 (d, 2H), 8,39 (d, 2H).
Etap C: Surowy materiał (1,15 g, 7,06 mmola) z etapu B rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml). Następnie dodaje się diizopropyloetyloaminę (4,7 ml, 42,4 mmola), kwas 3-nitrosalicylowy (1,94 g, 10,6 mmola) i PyBrOP (5,78 g, 12,3 mmola), a otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym umieszcza w 1N roztworze wodorotlenku sodu (300 ml). Prowadząc ekstrakcję dichlorometanem (2 x 100 ml) usuwa się wszystkie produkty uboczne PyBrOP. Fazę wodną ostrożnie zakwasza się (pH ~5-6) za pomocą 3N HCl i ekstrahuje dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne z ekstrakcji obojętnej suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i na koniec oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/metanol/NH4OH = 10/1/0,1), otrzymuje się pożądany produkt (850 mg, 37% po 2 etapach).
Etap D: Nitro-związek (850 mg, 2,59 mmola) z etapu C rozpuszcza się w metanolu (40 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, który następnie dokładnie przemywa się metanolem. Na koniec przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (dichlorometan/ metanol/NH4OH = 10/1/0,1), otrzymuje się żądany związek (650 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,40-3,75 (szer. m, 8H), 6,49 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 8,28 (d, 2H).
Przykład preparatywny 101
Etap 1: N,N'-Dibenzylo-etano-1,2-diaminę (20 ml, 0,0813 mola), trietyloaminę (22,66 ml, 0,1626 mola) i benzen (100 ml) miesza się w kolbie okrągłodennej. Dodaje się kroplami roztwór estru etylowego kwasu 2,3-dibromo-propionowego (11,82 ml, 0,0813 mola) w benzenie (50 ml). Roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc, prowadząc monitorowanie metodą TLC (20% octan etylu/heksan). Reakcję schładza się do temperatury pokojowej, następnie przesącza i przemywa benzenem. Przesącz zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (15% octan etylu/heksan). Produkt wydziela się w postaci oleju (25,42 g, 0,0752 mola, 92%). MS: wyliczono: 338,20, znaleziono: 339,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,23 (t, 3H), 2,48 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,91 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 7,27 (m, 10H).
Etap 2: W naczyniu wytrząsarki Parr łączy się ester (25,43 g, 0,075 mola) i metanol (125 ml). Przez naczynie przepuszcza się argon i dodaje się katalizator palladowy (5% na węglu, 2,5 g). Układ wytrząsa się w atmosferze wodoru przez noc. Analiza TLC (20% octan etylu/heksan) wykazuje, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną przesącza się-przez filtr z celitu i przemywa metanolem. Przesącz zatęża się, a produkt wydziela w postaci ciała stałego (11,7 g, 0,074 mola, 98%). MS: wyliczono: 158,11, znaleziono: 159,2. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,18 (m, 2H).
Przykład preparatywny 102
PL 207 255 B1
181
Ester etylowy kwasu piperazyno-2-karboksylowego (3,11 g, 0,0197 mola), diizopropyloetyloaminę (5,15 ml, 0,0296 mola) i chlorek metylenu (200 ml) łączy się w kolbie okrągłodennej. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej dodając kroplami roztwór chlorku N,N-dimetylokarbamoilu (1,81 ml, 0,0197 mola) w chlorku metylenu (20 ml). Reakcję miesza się przez jedną godzinę. Po tym czasie mieszaninę zatęża się i stosuje w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania (wydajność 99%). MS: wyliczono: 229,14, znaleziono: 230,1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,30 (t, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,21 (q, 2H).
Przykład preparatywny 103-104
Stosując procedurę według przykładu 102 wytwarza się produkty podane w tabeli, wykorzystując podane, dostępne w handlu chlorki i ester etylowy kwasu piperazyno-2-karboksylowego z przykładu preparatywnego 101.
Przykład Chlorek Produkt 1. Wyd.(%) 2. (M+1)*
103 o AS,“CI o o AA o ιγ 1. 99% 2. 237.1
104 .. o Ao A 1. 62% 2. 253.1
Przykład preparatywny 105
Etap 1: Kwas 3-nitrosalicylowy (3,61 g, 0,0197 g) , DCC (2,03 g, 0,0099 mola) i octan etylu (130 ml) łączy się w kolbie okrągłodennej i miesza przez 15 minut. Następnie dodaje się ester etylowy kwasu 4-dimetylokarbamoilo-piperazyno-2-karboksylowego (4,51 g, 0,0197 g) i mieszaninę miesza się przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i rozpuszcza w dichlorometanie. Fazę organiczną przemywa się jeden raz 0,1N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę wodną ekstrahuje się jeden raz dichlorometanem. Fazę wodną zakwasza się i przemywa trzy razy octanem etylu. Fazę wodną zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (5% metanol/DCM). MS: wyliczono: 394,15, znaleziono: 395,0. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,32 (t, 3H), 2,86 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,24 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 10,86 (szer. s, 1H).
Etap 2: Ester etylowy kwasu 4-dimetylokarbamoilo-1-(2-hydroksy-3-nitro-benzoilo)-piperazyno-2-karboksylowego (0,80 g, 0,002 mola) i metanol (50 ml) miesza się w kolbie okrągłodennej. Przez układ przepuszcza się argon. Do roztworu dodaje się 5% pallad na węglu (~100 mg). Przez kolbę przepuszcza się wodór i miesza przez noc. Reakcję przesącza się przez filtr z celitu i przemywa go metanolem. Mieszaninę zatęża się, a następnie oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (6% meta-nol/DCM). Wydzielony produkt (0,74 g, 0,002 mola, 100%). MS: wyliczono: 364,17, znaleziono: 365,1. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 2,85 (m, 8H), 3,18 (1H), 3,45 (m, 3H), 4,19 (m, 3H), 3,90 (m, 3H).
Etap 3: Ester etylowy kwasu 1-(3-amino-2-hydroksy-benzoilo)-4-dimetylokarbamoilo-piperazyno-2-karboksylowego
182
PL 207 255 B1 (0,74 g, 0,002 mola) zawiesza się w roztworze dioksanu (10 ml) i wody (10 ml). Dodaje się wodorotlenek litu (0,26 g, 0,0061 mola) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Roztwór zakwasza się do pH = 6 za pomocą 3N HCl, po czym ekstrahuje się butanolem. Ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. MS: wyliczono: 336, 14, znaleziono: 337, 1. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 2,86 (m, 7H), 3,23 (m, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 7,23 (m, 1H).
Przykład preparatywny 106-107
Stosując procedurę według przykładu 105 wytwarza się produkty podane w tabeli, wykorzystując aminę z podanego przykładu preparatywnego i kwas 3-nitrosalicylowy.
Przykład Anilina Produkt 1. Wydajn. (%) 2. (M+1)* 3. Uwagi
106 103 Λ COoH ΎλΧ o 1. 91% 2. Nie obserwowano 3. W etapie 2 stosowano nikiel Raneya
107 104 1. 24%
.o CO,H i 4 2. 360.0
HO tt
3. W etapie 1 zastosowano
Ly° PyBrop/
DIEA w DCM
Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (1,0 g, 5,5 mmola) rozpuszcza się w octanie etylu (20 ml). Dodaje się 1,3-dicyklo-heksylokarbodiimid (0,568 g, 2,8 mmola) i mieszaninę miesza się przez około 10 minut, po czym schładza do temperatury 0°C. W tym czasie wytrąca się osad. Dodaje się azetydynę (0,39 ml, 5,8 mmola) i reakcję miesza się przez noc, po czym ociepla się ją do temperatury pokojowej. Po tym czasie reakcję schładza się do temperatury 0°C i przesącza. Odsączony osad przemywa się chłodnym octanem etylu. Przesącz zatęża się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (80%
PL 207 255 B1
183
EtOAc/heksan), otrzymuje się produkt (476 mg, 39,0%). 1HH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,40 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 6,97 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 12,88 (m, 1H) ppm.
Etap B
Nitro-związek (0,48 g, 2,1 mmola) z przykładu preparatywnego 32, etap A rozpuszcza się w metanolu (25 ml) i miesza z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się produkt (344 mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,52 (m, 2H), 4,57 (szer. s, 4H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 12,71 (szer. s, 1H) ppm.
Przykład preparatywny 109
Pochodną morfolino-aminową wytwarza się zasadniczo takim samym sposobem, jak opisany w przykładzie preparatywnym 108.
Przykład preparatywny 110
NH
Piperazynę (4,9 g, 0,057 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek dimetylokarbamoilu (1,0 ml, 0,011 mola). Reakcję miesza się przez jedną godzinę. Po tym czasie dodaje się 1N roztwór wodorotlenku potasu (200 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci oleju (1,16 g, 13%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,95 (s, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,86 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: wyliczono: 157,12, znaleziono: 158,1.
Przykład preparatywny 111
Piperazynę (4,9 g, 0,057 mola) rozpuszcza się w 1N HCl (100 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej roztwór chlorku fenylosulfonylu (1,45 ml, 0,011 mola) w acetonitrylu (25 ml). Reakcję miesza się przez 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dwa razy octanem etylu. Roztwór alkalizuje się za pomocą 1N roztworu wodorotlenku potasu i ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje dichlorometanowe łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci ciała stałego (1,22 g, 9,4%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 2,94 (m, 8H), 7,56 (m, 3H), 7,76 (m, 2H). MS: wyliczono: 226,08, znaleziono: 227,1.
184
PL 207 255 B1
Przykład preparatywny 112
Piperazynę (4,9 g, 0,057 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek metanosulfonylu (0,85 ml, 0,011 mola). Reakcję miesza się przez 30 minut. Po tym czasie dodaje się 1N roztwór wodorotlenku potasu (200 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci oleju (1,07 g, 11%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,75 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,20 (m, 4H). MS: wyliczono: 164,06, znaleziono: 165,1.
Przykład preparatywny 113
Etap A: Boc-piperazynę (3,0 g, 0,0161 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml). Do roztworu dodaje się w temperaturze pokojowej propyloizocyjanian (1,51 ml, 0,0161 mola). Reakcję miesza się przez noc. Po tym czasie mieszaninę rozcieńcza się 1N roztworem wodorotlenku potasu (200 ml) i ekstrahuje się sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego.
Etap B: Produkt z powyższego etapu A rozpuszcza się w 30% roztworze kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i miesza przez noc. Po tym czasie do reakcji dodaje się 1N roztwór wodorotlenku potasu (200 ml). Warstwę wodną ekstrahuje się w sumie sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt (1,37 g, 50%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 0,92 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 3,01 (s, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 4,61 (szer. s, 1H). MS: wyliczono: 171,14, znaleziono: 172,0.
Przykład preparatywny 114
HN
Piperazynę (4,9 g, 0,0569 mola) rozpuszcza się w 1N HCl (70 ml). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej roztwór chloromrówczanu fenylu (1,43 ml, 0,0114 mola) w acetonitrylu (25 ml). Reakcję miesza się przez 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się dwa razy octanem etylu. Roztwór alkalizuje się za pomocą 1N roztworu wodorotlenku potasu i ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem. Frakcje dichlorometanowe łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się, bez dalszego oczyszczania, produkt w postaci ciała stałego (2,12 g, 18%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,78 (s, 1H), 2,91 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 7,11 (2H), 7,19 (m, 1H), 7,36 (m, 2H). MS: wyliczono: 206,24, znaleziono: 207,1.
Przykład preparatywny 115-117
Stosując procedurę według przykładu 112 wytwarza się produkty przedstawione w tabeli, wykorzystując podane dostępne w handlu chloromrówczany i piperazynę.
PL 207 255 B1
185
Przykład Chloro- mrówczan Produkt 1. Wydaj n. (%) 2. (M+1)*
115 o o \ o HN^J 1. 54% 2. 144.9
116 o O 1. 17% 2. 173.0
117 o o o / 1. 69% 2. 173.0
Przykład preparatywny 118
Etap A: Boc-piperazynę (3,01 g, 0,0161 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) wraz z diizopropyloetyloaminą (5,61 ml, 0,0322 mola). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek benzoilu (1,87 ml, 0,0161 mola). Reakcję miesza się przez kilka godzin. Po tym czasie reakcję zatęża się, a produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (10% MeOH/DCM). Boc-chroniony produkt wydziela się w postaci ciała stałego (5,21 g). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 3,45 (m, 8H), 7,41 (m, 5H). MS: wyliczono: 290,16, znaleziono: 290,8.
Etap B: Produkt z powyższego etapu A rozpuszcza się w 50% roztworze kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i miesza przez noc. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 1N wodorotlenkiem potasu (200 ml) i oddziela się warstwę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt (2,93 g). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,92 (s, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 7,39 (s, 5H). MS: wyliczono: 190,11, znaleziono: 191,1.
Przykład preparatywny 119
O / u /
Cl—S-N ó X
1. Etap A
2. Etap B iA''°
Etap A: Boc-piperazynę (3,0 g, 0,0161 mola) rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) wraz z diizopropyloetyloaminą (3,1 ml, 0,0177 mola). Do roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej chlorek N,N-dimetylosulfamoilu (1,73 ml, 0,0161 mola). Reakcję miesza się przez kilka godzin. Po tym czasie reakcję rozcieńcza się wodą (100 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę wodną ekstrahuje się sześć razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt w postaci ciała stałego (4,53 g), który stosuje się
186
PL 207 255 B1 bez dalszego oczyszczania. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 1,47 (s, 9H), 2,84 (s, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,48 (m, 4H). MS: wyliczono: 293,14, znaleziono: 194,1 (M-Boc)+.
Etap B: Produkt z etapu A rozpuszcza się w 30% roztworze kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i miesza przez noc. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i warstwę wodną lekko alkalizuje się, stosując 1N wodorotlenek potasu. Warstwę wodną ekstrahuje się w sumie siedem razy dichlorometanem. Frakcje organiczne łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się produkt (2,96 g). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) 2,03 (s, 1H), 2,83 (m, 6H), 2,92 (m, 4H), 3,23 (m, 4H). MS: wyliczono: 193,09, znaleziono: 194,1.
Przykład preparatywny 120
W zasadniczo taki sam sposób, jak przedstawiono w przykładzie preparatywnym 105 w etapie 1, zamiast kwasu 3-nitrosalicylowego stosując kwas 3-nitrobenzoesowy, wytwarza się ester metylowy.
Etap B
Ester metylowy (1,79 g, 6,1 mmola) z powyższego etapu A rozpuszcza się w układzie dioksan/woda (20 ml/15 ml) w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodaje się wodorotlenek litu (0,258 g, 6,2 mmola). Po kilku godzinach dodaje się kolejną porcję wodorotlenku litu (0,128 g, 3,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez kolejną godzinę. Po tym czasie reakcję zatęża się i rozpuszcza w wodzie. Roztwór ekstrahuje się dwa razy eterem. Fazę wodną zakwasza się i ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Frakcje organiczne suszy się następnie nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża. Produkt wydziela się metodą chromatografii kolumnowej (95% EtOAc/heksan, 0,05% HOAc), otrzymuje się produkt (1,66 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,49 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,32 (m, 2H), 10,04 (szer. s, 1H) ppm.
Etap C
Nitro-związek rozpuszcza się w nadmiarze metanolu (20 ml) i nad roztworem przepuszcza się argon. Dodaje się 5% pallad na węglu (ilość katalityczna) i do kolby mocuje się balon z wodorem. Atmosferę układu oczyszcza się przykładając próżnię, którą następnie zastępuje się wodorem. Etap ten powtarza się w sumie trzy razy. Mieszaninę miesza się w atmosferze wodoru przez noc. Po tym czasie balon usuwa się, a roztwór przesącza się przez celit, który następnie kilka razy przemywa się metanolem. Przesącz zatęża się i suszy w warunkach zmniejszonego ciśnienia, otrzymuje się pożądaną pochodną anilinową (1,33 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 6,12 (szer. s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,12 (m, 1H) ppm. Widmo masowe, wyliczono: 248, znaleziono: 249, 1 (M+1)+.
Przykłady preparatywne 121-123
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 120, wykorzystując podaną, dostępną w handlu aminę i kwas benzoesowy, wytwarza się produkty przejściowe przedstawione w tabeli.
PL 207 255 B1
187
Przyk. Kwas karboksylowy Amina Produkt 1. Wydajn. (%) 2. (M+1)* 3. Uwagi
121 yyN°2 Ao HO A?NH’Hct oX>- % Λ OH OAOH 1. 21% 2. 251.0
122 ^zs^NOa HO ° a?nh“hci 0^0- / \ Cs-Z^NHs I A OH OAO~ 1. 21% 2. 265.0 3. Pominięto etap B
123 yyN°2 y-oH Λ=ό HO AAH'HCl JL O^N— H 9-Χ· qA- H 1. 15% 2. 264.0 3. Pominięto etap B
Etap A: Kwas 3-nitrosalicylowy (500 mg, 2,7 mmola), 1,3 dicykloheksylokarbodiimid (DCC) (563 mg) i octan etylu (10 ml) łączy się i miesza przez 10 minut. Dodaje się (R)-(-)-2-pirolidynometanol (0,27 ml) i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Osad odsącza się, a prze sącz zatęża się i oczyszcza bezpośrednio, albo przemywa 1N NaOH. Fazę wodną zakwasza się i ekstrahuje EtOAc. Otrzymaną fazę organiczną suszy się nad bezwodnym MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (silikażel, 5% MeOH/CH2Cl2 nasycony AcOH) otrzymuje się związek.
Etap B: Produkt z powyższego etapu A miesza się z 10% Pd/C w atmosferze wodoru przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (silikażel, 4% MeOH/CH2Cl2 nasycony NH4OH), otrzymuje się produkt (129 mg, 43%, MH+ = 237).
188
PL 207 255 B1
Przykłady preparatywne 124-145
Stosując metodę opisaną w przykładzie 124, wykorzystując dostępną w handlu aminę, albo aminę z podanego przykładu preparatywnego, i kwas 3-nitrosalicylowy, otrzymuje się produkty przedstawione w tabeli.
Przyk. Amina dost. w handlu/ z przyk. prep. Produkt 1. Wydajn. (%) 2. (M+1/
125 OH 1. 37% 2. 298.1
126 o--a^oh Cka ν^,ΝΗ ^o^Cnh! OH 1. 31% 2. 310.1
127 AnQnh 1. 68% 2. 294.1
128 Cl ‘Ά-Ζ 1. 54% 2. 365.9
129 o+Oh 1. 45% 2. 316.1
130 110 1. 59% 2. 293.1
131 111 °ίοΡ“· 1. 32% 2. 362.0
PL 207 255 B1
189
132 114 ęy 1. 36% 2. 342.0
133 112 ° o°H 1. 65% 2. 300.0
134 oJK vXH 1. 48% 2. 321.1
135 zA~N C κζχ N 1. 50% 2. 300.1
136 Οάλ Αογ~, 1. 56% 2, 299.2
137 115 Αν' λ 5^^~νη2 ° ΧΝΧ1Η 2 1. 79% 2. 280.1
138 116 -ΑνΎ >Χ-νη2 1. 64% 2. 307.1
139 αοΧ'Η· 1. 73% 2. 304.2
140 ŻUTY ° XNH χχΧ 1. 34% 2. 264.0
190
PL 207 255 B1
141 117 1. 40% 2. 307.1
142 113 ΗΝ^ ΛοΎ?“· 1. 91% 2. 307.1
143 118 CAnh2 ^ΝΛΑη 1. 9.0% 2. 326.0
144 119 -ν^οΑΑνη2 0 Λδκ 1. 42% 2. 329.0
145 ^οΑΑνη2 νθ ΟΗ 1. 6.5% 2. 236.1
Przykład preparatywny 146
Etap A: Do roztworu tosyloazyrydyny (J. AM. Chem. Soc. 1998, 120, 6844-6845) (0,5 g, 2,1 mmola) i Cu(acetyloacetonian)2 (55 mg, 0,21 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami przez 20 minut PhMgBr (3,5 ml, 3,0 M w THF) rozcieńczony THF (8 ml). Otrzymany roztwór ociepla się stopniowo do temperatury pokojowej i miesza przez 12 godzin. Dodaje się nasycony roztwór wodny NH4Cl (5 ml) i mieszaninę ekstrahuje się Et2O (3 x 15 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką (1 x 10 ml), suszy (MgSO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej TLC, wymywając układem heksan/EtOAc (4:1), otrzymuje się 0,57 g (wydajność 86%) osadu. Oczyszczoną tosyloaminę stosuje się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap B: Do roztworu tosyloaminy (0,55 g, 1,75 mmola) w NH3 (20 ml) w temperaturze -78°C dodaje się sód (0,40 g, 17,4 mmola). Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym do mieszaniny dodaje się stały NH4CI i ociepla ją do temperatury pokojowej. Po odparowaniu NH3 mieszaninę rozdziela się pomiędzy wodę (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Warstwy rozdziela się
PL 207 255 B1
191 i warstwę wodną ekstrahuje się CH2Cl2 (2 x 10 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 20 ml. Dodaje się 4N HCl w dioksanie (5 ml) i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną surową pozostałość re-krystalizuje się z układu EtOH/Et2O, otrzymuje się 0,30 g (wydajność 87%) ciała stałego.
Przykłady preparatywne 147-156.10
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 146, wykorzystując odpowiednie tosyloazyrydyny i odczynniki Grignarda podane w tabeli, wytwarza się racemiczne chlorowodorki amin.
Przyk. j prep- 1 Tosylo- azyrydyna Odczynnik I Grignarda , Chlorowodorek aminy 1. Wydajn. (%)
147 O MeMgBr A 1. 19%
148 <Qj>NTs EtMgBr A 1. 56%
149 <0>Ts n-PrMgBr 1. 70%
150 HPrMgCł U 1. 41%
151 O™ BnMgC! cT° 1. 61%
152 [^J^NTs MeMgBr iZZX*NH2.HC1 1. 61%
153 EtMgBr CA ^^'zNH2HCt 1. 66%
154 (^£:nts n-PrMgBr px 1. 80%
155 (^J^NTs f-PrMgBr οΛ 1. 27%
156 0>TS BnMgC! 1. 79%
192
PL 207 255 B1
156.1 C^NTs Mg Br ó Q ” 0 52%
156.2 ^gBr Η2Ν*ζ^ ó 49%
156.3 f 61%
156.4 j ł 57%
156.5 f TsN—* MgBr^^ „xx> 64%
156.6 I A TsN— H2N‘X^Xx^X^^^ 64%
156.7 I T Ϊ A TsN— MgBr^^ 45%
156.8 TshH^ 23%
156.9 I TsN— MgBr^-^ h2n 40%
156.10 A TsN—i wxO 15%
PL 207 255 B1
193
Przykład preparatywny 156.11
Etap A: Do roztworu aminy (118 mg) z przykładu preparatywnego 148 w CH2CI2 (10 ml) dodaje się trietyloaminę (120 ul), kwas R-migdałowy (164 mg), DCC (213 mg) i DMAP (8,8 mg) i całość miesza przez 40 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się CH2CI2 i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się metodą preparatywnej chromatografii płytkowej (heksan/EtOAc 4:1), otrzymuje się oba izomery (A, 86 mg, 45%) (B, 90 mg, 48%).
Etap B: Do otrzymanego powyżej izomeru B (90 mg) w dioksanie (5 ml) dodaje się 6M H2SO4 (5 ml). Reakcję ogrzewa się w temperaturze 80°C przez weekend. W celu zalkalizowania reakcji dodaje się 2M NaOH i mieszaninę ekstrahuje eterem. Warstwę eterową przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się w 4N HCl w dioksanie przez 30 minut, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizuje z układu EtOH/eter, otrzymuje się 55 mg produktu (98%).
Etap C: Izomer A (86 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w powyższym etapie B, otrzymuje się sól aminy.
Przykład preparatywny 156.12
Powyższy nitro-związek poddaje się redukcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap B.
Przykład preparatywny 156.13
Do roztworu 1,2-fenylenodiaminy (1,5 g) w CH2CI2 (30 ml) w temperaturze 0°C dodaje się TEA (2,91 ml), a następnie, kroplami, MeSO2Cl (1,07 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Dodaje się 1M HCl i rozdziela warstwy. Warstwę wodną doprowadza się do pH = 11 za pomocą stałego NaOH i ekstrahuje CH2Cl2. Alkaliczną warstwę wodną zobojętnia się następnie stosując 3N HCl i ekstrahuje CH2Cl2, suszy Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, co daje 1,8 g produktu (71%).
194
PL 207 255 B1
Przykład preparatywny 156.14
Powyższy związek wytwarza się sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 156.13, stosując PhSO2Cl.
Przykład preparatywny 156.15
Nirto-związek poddaje się redukcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap B. Przykład preparatywny 156.16
Etap A: Powyższy, znany kwas (410 mg) (J. Med. Chem. 1996, 34, 4654) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap A, otrzymuje się 380 mg oleju (80%).
Etap B: Otrzymany powyżej amid (200 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywnym 2, etap B, otrzymuje się 170 mg oleju (100%).
Przykład preparatywny 156.17
Etap A: Do roztworu ketonu (500 mg) w układzie EtOH/woda (3:1, 4 ml) dodaje się w temperaturze pokojowej chlorowodorek hydroksyloaminy (214 mg), a następnie NaOH w celu uzyskania niejednorodnej mieszaniny. Reakcja nie została zakończona, zatem dodaje się kolejny równoważnik chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez noc. Następnie mieszaninę schładza się do temperatury 0°C i traktuje 3N HCl, i ekstrahuje CH2Cl2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 500 mg produktu.
Etap B: Do roztworu oksymu (300 mg) w THF (5 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C LiAlH4 (266 mg). Niejednorodny roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, po czym ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Roztwór schładza się do temperatury 0°C i do reakcji dodaje wodę, 2M NaOH, wodą i eter. Mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu. Przesącz traktuje się 3N HCl. Warstwę wodną schładza się do temperatury 0°C, alkalizuje za pomocą pastylek NaOH i ekstrahuje eterem. Warstwę eterową suszy się nad MgSO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt (143 mg, 69%).
PL 207 255 B1
195
Etap A: Kwas metoksyoctowy (14 ml) w CH2Cl2 (120 ml) schładza się w łaźni lodowo-wodnej i traktuje DMF (0,9 ml) i chlorkiem oksalilu (21 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza ponownie w CH2Cl2 (120 ml). Dodaje się N-metylo-N-metoksyloaminę (20 g) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Po przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując amid (21 g, 89%).
Etap B: Do roztworu powyższego amidu (260 mg) w THF (5 ml) w temperaturze -78°C dodaje się roztwór 2-tienylolitu (1M w THF, 2,15 ml). Roztwór miesza się w temperaturze -78°C przez 2 godziny, po czym ociepla do temperatury -20°C przez kolejne 2 godziny. Reakcję przerywa się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje CH2Cl2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 250 mg produktu (82%).
Etap C: Powyższy keton (250 mg) poddaje się reakcji sposobem opisanym w przykładzie preparatywny 156.17, etapy A i B, wytwarzając 176 mg aminy (79%).
Przykład preparatywny 156.19
Etap A: Do roztworu 3-chlorotiofenu (1,16 ml) w eterze (20 ml) w temperaturze -10°C dodaje się n-BuLi (2,5 M w heksanie, 5 ml). Roztwór miesza się w temperaturze -10°C przez 20 minut, po czym dodaje się kroplami propionoaldehyd (0,82 ml) w eterze (20 ml) i całość powoli ociepla się do temperatury pokojowej. Reakcję przerywa się nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahuje się CH2Cl2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,37 g produktu (62%).
Etap B: Alkohol z etapu A poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 75.75, etapy B i C, otrzymując aminę.
Przykład preparatywny 156.20
Etap A: Do roztworu magnezu metalicznego (360 mg) w THF (15 ml) w temperaturze 0°C dodaje się kroplami przez 20 minut 2-bromotiofen (1,45 ml) w THF (10 ml). Roztwór ociepla się do temperatury pokojowej przez 3 godziny, ponownie schładza do 0°C, po czym dodaje kroplami ze strzykawki roztwór cyklopropyloacetonitrylu (1 g) w eterze (30 ml) i całość ociepla do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Dodaje się 3M HCl i mieszaninę przemywa się CH2Cl2. Warstwę wodną alkalizuje się NaOH w pastylkach i ekstrahuje eterem, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 625 mg produktu (68%).
196
PL 207 255 B1
Etap B: Keton poddaje się reakcji według przykładu preparatywnego 156.17, etap A, otrzymuje się oksym.
Etap C: Oksym otrzymany w powyższym etapie poddaje się reakcji sposobem według przykładu preparatywnego 156.17, etap B, wytwarzając aminę.
Przykład preparatywny 156.21
Etap A: Do roztworu CH3ONHCH3.HCl (780 mg) i chlorku kwasowego (1 g) w CH2Cl2 dodaje się w temperaturze 0°C suchą pirydynę (1,35 ml) uzyskując niejednorodną mieszaninę. Roztwór ociepla się do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Do reakcji dodaje się 1M HCl, oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1 g produktu (85%).
Etap B: Do roztworu EtI (614 ul) w eterze (5 ml) dodaje się kroplami w temperaturze -78°C t-BuLi (1,7 M w pentanie, 9 ml). Mieszaninę ociepla się do temperatury pokojowej przez 1 godzinę, schładza do -78°C i dodaje amid (1 g) z etapu A w THF (4 ml) i całość ociepla się do temperatury 0°C przez 2 godziny. Do reakcji dodaje się 1M HCl i ekstrahuje CH2Cl2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 500 mg produktu (63%).
Etap C: Do roztworu ketonu (800 mg) w układzie THF/woda (10:1, 20 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C borowodorek sodu (353 mg). Roztwór miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2, przemywa 1N NaOH i solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 560 mg produktu (69%).
Etap D: Otrzymany powyżej alkohol poddaje się reakcji stosując procedury opisane w przykładzie 75.75, etapy B i C, wytwarzając aminę (176 mg, 59%).
Przykład preparatywny 156.22
Etap A: Cyklopentyloacetonitryl (12 mmoli) w Et2O (50 ml) w temperaturze 0°C traktuje się PhMgBr (14 mmoli) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Dodaje się kwas solny (3M) i miesza przez kolejne 12 godzin, po czym mieszaninę ekstrahuje się CH2Cl2, przemywa solanką, suszy nad Na2SO4, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany keton (1,34 g, 70%).
Etap B: Stosując procedury opisane w przykładzie preparatywnym 156.20, etapy B oraz C, wytwarza się aminę.
PL 207 255 B1
197
Przykład preparatywny 156.23
Powyższą aminę wytwarza się wykorzystując procedury opisane w patencie WO 98/11064.
Przykład preparatywny 157
Etap A: Znany kwas karboksylowy (J. Med. Chem. 1996, 39, 4654-4666) poddaje się obróbce sposobem według przykładu preparatywnego 112, otrzymując produkt.
Etap B: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 2, etap A, wykorzystując dimetyloaminę i związek z powyższego etapu A, wytwarza się produkt.
Etap C: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 2, etap B ale wykorzystując związek z etapu B, wytwarza się produkt.
Przykład preparatywny 158
Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 157, etapy A-C, wykorzystując w etapie A chlorek trifluorometylosulfonylu, wytwarza się produkt.
Przykład preparatywny 500.1
Etap A: Stosując nitro-amid z przykładu preparatywnego 13.3, etap A, metodą opisaną w Tetrahedron Lett., 2000, 41 (11), 1677-1680, wytwarza się pochodną amidynową.
Etap B: Stosując produkt z etapu A metodą według przykładu preparatywnego 2, etap B wytwarza się amino-amidynę.
Alternatywny przykład preparatywny 500.2
198
PL 207 255 B1
Etap A: Sposobem znanym w dziedzinie nitro-amid z przykładu preparatywnego 13.3, etap B traktuje się POCI3, a następnie MeNH2, otrzymuje się żądany związek.
Etap B: Produkt z etapu A traktuje się według przykładu preparatywnego 13.3, etap E, otrzymuje się żądany związek.
Etap C: Produkt z etapu B traktuje się według przykładu preparatywnego 2, etap B, otrzymuje się żądany związek.
Przykład preparatywny 500.3
Etap A: Sposobem opisanym w Zh. Obshch. Khim., 27, 1957, 754, 757, wykorzystując 2,4-dichlorofenol i chlorek dimetylo-fosfiny, wytwarza się żądany związek.
Etap B: sposobem opisanym w J. Organomet. Chem. 317, 1986, 11-22, wytwarza się żądany związek.
Etap C: żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221. Etap D: żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659.
Alternatywny przykład preparatywny 500.4
Etap A: Sposobem opisanym w Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, stosując 4-chlorofenol, wytwarza się żądany związek.
Etap B: żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.
Elem.; EN; 61, 12, 1991, 119-129, stosując MeMgBr.
Etap C: żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Amer. Chem. Soc, 77, 1955, 6221. Etap D: żądany związek wytwarza się sposobem opisanym w J. Med. Chem., 27, 1984, 654-659.
PL 207 255 B1
199
Przykład preparatywny 500.5
Stosując metodę opisaną w J. Org. Chem. 1998, 63, 2824-2828, wykorzystując CH3CCMgBr, wytwarza się żądany związek.
Przykład preparatywny 500.6
Etap A: stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13.1, etap B, ale wykorzystując 3-metoksytiofen, wytwarza się żądany związek.
Etap B: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 13.19, etap E, stosując produkt z etapu A.
Etap C: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 13.20, etap A, stosując produkt z etapu B.
Etap D: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 13.3, etap B, wykorzystując produkt z etapu C.
Etap E: produkt z etapu D w temperaturze -78°C w THF traktuje się n-BuLi, po czym na uzyskany anion działa się CO2, zgodnie ze standardową procedurą znaną z literatury, i po wodnej obróbce otrzymuje się żądany związek.
Etap F: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 13.19, etap C, stosując produkt z etapu E.
Etap G: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 13.19, etap E, stosując produkt z etapu F.
Etap H: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 2, etap B, wykorzystując produkt z etapu G.
Etap I: żądany związek wytwarza się według przykładu preparatywnego 19, wykorzystując produkt z etapu H.
Przykład 200
Do roztworu soli HCl produktu z przykładu preparatywnego 24 (83 mg, 0,50 mmola) w EtOH (3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się Et3N (55 μΙ, 0,50 mmola) i mieszaninę miesza się przez
200
PL 207 255 B1 minut. Następnie dodaje się w jednej porcji cyklobutenodion (100 mg, 0,33 mmola) z przykładu preparatywnego 19 w EtOH i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 12 godzin.
Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą preparatywnej TLC (płytki 4 x 1000 μΜ), wymywając układem CH2Cl2/MeOH (25 : 1), otrzymuje się 116 mg (wydajność 91%) produktu w postaci ciała stałego [MH+ 389, 1, temp. top. 241-243°C].
Przykłady 201-209
Stosując procedurę według przykładu 200, ale wykorzystując odpowiednie, podane chlorowodorki amin z przykładów preparatywnych 25-33 i pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 19, otrzymuje się pochodne cyklobutenodionu przedstawione w poniższej tabeli.
Przyk. (Przyk. prep.) Amina Produkt 1. Wydajn. (%) 2. ΜΗ* 3. temp.topn.(eC)
201 (25) αΗΗζΐΧγ^ o 1. 89% 2. 375.1 3.255.5-257.3
202 (26) ΛχχΧΑΧ) O OH M O 1. 92% 2. 465.1 3. 149.0-152.3
203 (27) 1. 68% 2. 451.1 3. 282-284
204 (28) 1. 74% 2. 493.1 3. 141
205 (29) ...Y=rc 1. 48% 2. 479.1 3. 142
206 (30) 1. 41% 2. 479.1 3. 142
207 (31) 1. 59% 2. 479.1 3. 141
208 J32) αΗΗ,ΝΎ^γθ ο \ Ο ΟΗ Α 1. 34% 2. 493.1 3. 140
209 (33) «.γο ΛΫ 1. 40% 2. 493.1 3. 142
209.1 (33.1) I fA Ο ΗΟ Ο. Ν'”* 1 Η Α ΥΤΌ 1. 59% 2. 143-145
PL 207 255 B1
201
Przykład 209.2
Surową aminę z przykładu preparatywnego 33.2 i pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 19.1 (36 mg) rozpuszcza się w układzie MeOH/DIEA (2,5 ml/5/1) i poddaje działaniu mikrofal (50W, 1 godzina). Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą półpreparatywnej HPLC Glisona, otrzymuje się końcowy produkt (68%, MH+ = 485,2).
Przykłady 209.3-209.50
Stosując metodę według przykładu 209.2, wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego podaną w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.
Przyk. (Przyk. prep.) Amina Produkt 1. Wydaj n.(%) 2. MH*
209.3 (33.3) 0 OH Η H o 1.50% 2.541.2
209.4 (33.4) 1.32% 2. 549.1
209.5 (33.5) 1.65% 2. 493.1
209.6 (33.6) 1.64% 2. 491.1
209.10 (33.7) zMrWAo 0 OH π O '—' 1.90% 2. 457.2
209.il (33.8) O OH n M O XX 1.35% 2. 505.0
209.12 (33.9) 0 OH o 1 1.70% 2. 493.1
209.13 (33.10) 1. 75% 2. 480.2
209.14 (33.11) O OH H O ( 1.74% 2.465.1
202
PL 207 255 B1
209.15 (33.12) 0 ΟΗ * Η Ο * 1.62% 2. 479.1
209.16 (33.13) οΧαΜλαΑ) >. °η ° 1. 31% 2. 466.2
209.17 (33.14) 0 ΟΗ Κ Μ Ο 1.79% 2. 495.2
209.18 (33.15) , η νν η ΧρΑυΥ'-Ο 1.99% 2. 479.2
209.19 (33.16) Ο ΟΗ ” Η Ο 1.47% 2. 466.2
209.20 (33.17) χΧΐΧΧκΧ) 0 ΟΗ Η Η Ο ' 1.72% 2. 479.1
209.21 (33.18) ο 1.92% 2. 493.1
209.22 (33.19) Ο ΟΗ Η Η Ο 1.47% 2. 499.1
209.23 (33.20) 1 XI ° η XI Ο OH Η Η 0 i Ν 1. 7% 2. 490.0
209.24 (33.21) ι Α Υγ’Ύ'η 0 ΟΗ Η Η 0 1. 15% 2. 533.1
209.25 (33.22) 1.88% 2.451.1
209.26 (33.23) Ο ΟΗ Η Η ΟΟΛ^ 1.26% 2. 523.0
PL 207 255 B1
203
V» łJ
209.27 (33.24) , p, y/ y h 0 OH n O 1.54% 2. 433.1
209.28 (33.25) i ΛΊ ΈΓ V h ζΝγ\ζ^Νζ^'^ΝΑγΝ'Χ'Ν^ 0 OH H H 0 1.59% 2. 466.2
209.29 (33.26) , p, °y/P . O OH H H o 1 1.66% 2. 560.2
209.30 (33.27) 1.98% 2. 495.1
209.31 (33.28) O OH π π Ο 1.99% 2. 471.2
209.32 (33.29) Ο OH o 1.99% 2.471.2
209.33 (33.30) 1.18% 2. 524.2
209.34 (33.31) O OH o 1.78% 2. 479.2
209.35 (33.32) O OH O 1. 71% 2. 459.2
209.36 (33.33) 1. 5% 2. 491.0
209.37 (33.34) 1.27% 2. 501.1
209.38 (33.35) 1.26% 2. 533.1
204
PL 207 255 B1
209.39 (33.36) O OH π n O AZ 1.48% 2.451.1
209.40 (33.37) „ o. Zł \ , i Cl ΊξΓ i η ?λ 5 Ϊη h h 5 1.99% 2. 455.1
209,41 (33.38) 1.88% 2. 527.1
209.42 (33.39) 1.74% 2. 485.2
209.43 (33.40) λΑΧλΧΟ O OH H H O '' 1. 20% 2. 492.5
209.44 (33.41) 1.68% 2. 541.1
209.45 (33.42) O OH O · 1. 13% 2. 508.9
209.46 (33.43) i ci Qvc- h ci II 1 u η 1 O OH n n O 1 1.86% 2.479.1
209.47 (33.44) O OH M H O )-' HO 1.34% 2. 507.0
209.48 (33.45) , fs Vy H Λ ^ΥΑΛ!ΓΛΒλΥη'>^ O OH n O 1. 56% 2. 429.1
209.49 (33.46) ΑΟΑ-ιΑΑ O OH O OH 1. 18% 2. 495.0
209.50 (33.47) O OH 0 1.22% 2. 501.0
PL 207 255 B1
205
Przykład 210
Do roztworu aminy (0,17 g, 1 mmol) z przykładu preparatywnego 34 w EtOH (3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się cyklobutenodion z przykładu preparatywnego 19 (100 mg, 0,33 mmola) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 godzin (aż do momentu, w który, analiza TLC wykaże zakończenie reakcji), po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 (15 ml) i przemywa kolejno 10% KH2PO4 (2 x 15 ml) i solanką (1 x 15 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy produkt. Ten surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (płytki 4 x 1000 uM), stosując jako eluent układ CH2Cl2/MeOH (20 : 1), otrzymuje się 83 mg (wydajność 59%) produktu w postaci ciała stałego.
Przykłady 211-260
Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując dostępną w handlu aminę, albo zsyntetyzowaną aminę z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.
Przyk. (Przyk. prep.) Amina Produkt 1. Wyd. (%) 2. MH* b 3. temp.topn.( C)
211 (35) O OH H H kk 1. 75% 2. 412.1 3. 126
212 (36) A O OH H H 1. 42% 2. 438.1 3. 106
213 (37) H2N u 1. 73% 2. 428.1 3. 139
214 O OH n M AA 1. 40% 2. 462.1 3. 160
215 (39) ΧτΥΐΐ ιΓί O OH H H Ax 1. 52% 2. 408.1 3. 126
206
PL 207 255 B1
216 (40) •A ΛΡΧΧδ 1. 32% 2. 478.1 3. 176
217 (41) Ar^HMTYV O OH H H liA 1. 50% 2. 412.1 3. 126
218 (42) hjn-^QzOCFs r!i JL·. JL >=Τ J» zx jocf-i 'ΎΥΥτιιυ ” O OH H H 1. 55% 2. 478.1 3. 110
219 (43) /NYt^n^nzyVP O OH H H Mo 1. 67% 2. 438.1 3. 122
220 (44) aw%yf! 0 OH H H liy 1. 73% 2. 462.1 3. 118
221 (45) A 1. 67% 2. 424.1 3. 100
222 (46) Ά, ''υΟϊβΥ'ι ° °H yAocf, 1. 61% 2. 478.1 3. 114
223 (47) ^ΥτΧ'ΧϊΤί'Υ 0 OH Π Π 1. 50% 2. 408.1 3. 157159
224 i; Ά-Χχ, 1. 75% 2. 366.1 3. 110112
PL 207 255 B1
207
225 xNVł^N'^^K‘^sV<%h JJ X,, Η Η || ł 0 OH 1. 81% 2. 380.1 3. 118120
226 νυΡΡΡα 0 OH XX ΐ. 69% 2. 394.1 3. 123125
227 Ό5 'ΧΧχι 1. 80% 2. 367.1 3. 122125
228 (76) ηΑο Ο ΟΗ Π Π XX 1. 72% 2. 381.1 3. 133135
229 (77) hAq ΑΧ Άο 1. 81% 2. 395.1 3. 141143
230 ΑΫ^Χ 1. 75% 2. 356.1 3. 103104
231 (78) ο ΟΗ Η Η 1. 24% 2. 370.1 3. 101
232 (79) 1. 16% 2. 384.1 3. 70
233 (80) Ν—ίτ Ο OH Μ Ν-* 1. 72% 2. 373.4 3. 104106
234 (81) λχΧυ Ο ΟΗ π ” Ν— 1. 34% 2. 387.1 3. 99
208
PL 207 255 B1
235 hAq AUR 1. 4Β% 2. 380.1 3. 118120
236 Ύ ΎΧ Ύο 1. 72% 2. 380.1 3. 119120
237 Αχ 1. 72% 2. 398.1 3. 121123
238 ηΑχ 1. 44% 2. 398.1 3. 121123
239 .Λφ 1. 60% 2. 394.1 3. 123124
240 X 1. 52% 2. 394.1 3. 122124
241 Αχ 1 ΥΑ“Ά 1. 34% 2. 428.4 3. 157159
242 (65) Αχ 1. 70% 2. 412.1 3. 109112
243 (66) κΑχ 0 ΟΗ Π ΑΑρ 1. 69% 2. 412.1 3. 110112
PL 207 255 B1
209
210
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
211
212
PL 207 255 B1
260.11 51.20 A: Ο OH Η A ΑΑρ 1.61% 2.446.1 3.118 rozkład
260.12 51.8 Αχ, ο OH Η Η yACF 1.58% 2.480.1 3.111 rozkład
260.13 75.27 Αχ Ο ΟΗ Η Η ΑΑ0 7 1.87% 2. 438.1 3. 122
260.14 75.28 Η2νΛΌ νΧΟ- Ο ΟΗ Η Η 1. 74% 2.408.1 3. 128- 130
260.15 75.29 F ο ΟΗ Η η Α> F 1.78% 2.430.1 3.117 rozkład
260.16 75.30 V •Άχ αΧζ Ο ΟΗ Η Η y~V Α° 1.81% 2.452.1 3. 139
260.17 75.31 αχ ι η Vr° χ- 0 ΟΗ Η H kyF 1.85% 2.426.1 3. 126
PL 207 255 B1
213
260.18 ί Ο ’ XX °w° NYT'tji^'jA^ rx Ο ΟΗ Α Α 1.50% 2. 482.1 3. 114116
260.19 75.32 ο-< | ifA Vf° 7 O OH H H ff y <U/° 1.64% 2. 450.1 3. 129
260.20 75.33 γ ι jTl ' TT Χ-^Ν—< O OH Η H b~F 1.72% 2. 424.1 3. 116
260.21 34.3 -¾ XX % A°fZ f ιΡ'ή O OH H A ςγ 1.35% 2.434.1 3. 124
260.22 156.22 ΗζΝΧ^Ο .γγΧχ 1.58% 2. 420.1 3. 107109
260.23 75.34 X- HjN'AQTf χΥΧΧ O OH Η η PVF 1.69% 2. 440.1 3. 169
260.24 5 I η2Ζ 1.31 I Ό I ΓΊι Ύϊ°1 ^NYr O OH Η H 1 X 1. 15% 2. 404.1 3. 103105
214
PL 207 255 B1
Do roztworu aminy (77 μ|, 0,66 mmola) w EtOH (3 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się produkt z przykładu preparatywnego 19 (100 mg, 0,33 mmola) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się przez 5 godzin (aż do momentu, w który, analiza TLC wykaże zakończenie reakcji), po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 (15 ml) i przemywa kolejno 10% KH2PO4 (2 x 15 ml) i solanką (1 x 15 ml). Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się surowy produkt. Surowy produkt oczyszcza się metodą preparatywnej TLC (płytki 4 x 1000 uM), stosując, jako eluent układ CH2Cl2/Mech (20:1), otrzymuje się 82 mg (wydajność 72%) produktu w postaci ciała stałego (temp. 126,0-128,0°C, MH+ 346).
Przykłady 262-360.108
Stosując metodę opisaną w przykładzie 261, ale wykorzystując dostępną w handlu aminę, albo zsyntetyzowaną aminę z przykładu preparatywnego podanego w poniższej tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.
PL 207 255 B1
215
Przyk. Amina Produkt 1. Wydajn.(%) 2. MH* o 3. temp.topn.(°C)
262 □ H2N i, •ΑγτΊΓΊΤ O OH H H 1. 74% 2. 330.1 3. 112-115
263 Α^,χ,ο 1. 64% 2. 344.1 3. 120-122
264 1. 72% 2. 358.4 3. 129-132
265 .,o Α^τ^γθ O OH 1. 76% 2. 372.1 3. 141-143
266 O OH 1. 57% 2. 372.1 3. 102
267 Χ^ν^Β Β”^Χ^ 1. 65% 2. 386.1 3. 146
268 OBn (1R.2R) 0 OH H H OBn 1. 65% 2. 464.1 3. 110-112
216
PL 207 255 B1
269 ÓBn (1S.2S) Λ 0 Q OH H T ÓBn 1. 85% 2. 464.1 3. 111-113
270 H2N*Y OH Λ o 9 OH A FeJ 9 OH 1. 49% 2. 374.1 3. 146
271 ÓH I /Νπ Ql OH L—l T OH 1. 69% 2. 374.1 3. 158-162
272 CO2Et Λ 7 □ 9 OH X 9 CO2Et 1. 54% 2. 430.1 3. 108
273 h2nX0 CO2Et Jł o Ql OH O. H “hT H 5o2Et 1. 65% 2. 430.1 3. 110
274 Η2ΐΆγΑ Ql 1. 53% 2. 388.1 3. 136
T
Sh o OH H Ί3Η
275 S>H A 0 ę. OH Ol H 'hT H Sh 1. 30% 2. 388.1 3. 114
276 (89) BZY A π Q OH vhrk H 'Ίν H 1. 53% 2. 402.1 3. 126
Ό Me kJ T>Me
277 (90) h/Q ‘‘OMe A 0 OH o T >r H >0Me 1. 68% 2. 402.1 3. 116
PL 207 255 B1
217
278 rr Ο ΟΗ π 1. 64% 2. 372.1 3. 106
279 (91) Η2Ν<^Χ αΧΑΑ Ο ΟΗ ζ Ó 1. 69% 2. 434.1 3. 141-143
280 (92) .JO ό 0 1. 51% 2. 434.1 3. 148-150
281 Η2Ν^^| χ'νΟ'^Α Ο ΟΗ Α 1. 71% 2. 406.1 3. 146-148
282 ί~Ί ι nS-f ΎχνΑ τ I 1. 66% 2. 406.1 3. 141-144
283 η2ν^~^ ΟΒη (1S.2S) αΑ\Α 0 ΟΗ ς Ą δΒη 1. 70% 2. 450.1 3. 97-99
284 Η2Ν*^^ ΟΗ 0 ΟΗ π ΟΗ 1. 25% 2. 360.1 3. 139
285 cX0Et 1 ΓΊι °ϊζ χΝγΥ,Λ Ο ΟΗ Η S' O^OEt 1. 78% 2. 416.1 3. 94
286 (93) xęO= Ο ΟΗ Η Sr 1. 49% 2. 372.1 3. 139
218
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
219
220
PL 207 255 B1
304 ΗΖΝ Α 1.24% 2.372
0 ΗΟ Ύ Η ΊΓΟ 3. 223.2
305 Λ==\ 1.25%
η2ν X ν\ Οχ χθ X. ...... Ο 2. 442 3.219.0
0 ΗΟ μι Η \-ssss/
306 Ο Ο 1.83%
η2ν Λ cy XI ‘W- —»s V 2.386 3.145
ΟΗ Η
307 η2ν· Q χ> ρ 1.58% 2.400
·*3> Y. V 3.99.6
χ ΟΗ ίι Η
308 % Ο / 1.60%
ł , X 2.414
fl 1 f 3.123.6
Η2Ν' |Γ S °*r II I χ ΟΗ ί t>
309 Η2Ν' Α s Ρι Α Π 1.44% 2.412 3. 146.7
ι ο%>- ΤγΛ < V Η _s, T>
> χ ΟΗ Η
310 Ο ο ί X 1.39% 2.432
1 Α Λ* 3. 156.6
η2ν- Λ 5 1 J Ιΐ^Ί Υ γΧ Λ
0 ΟΗ Η
PL 207 255 B1
221
311 η2ι\τ ί Ύ I ο η ΟΗ V Ο 5Γ Ο ι5 1.65% 2. 448 3. 162.8
312 I γΠ Λ X 9 1. 53% 2. 449 3. 139.7
Η2Ν Ίό ο V ΟΗ γ Η Υ η Μ
313 Ύ 1. 64%
ζ J I Αι Λ 9 2. 454 3. 143.2
Η2Ν' Α υ Ά ΟΗ Υ Η τ Ά
314 ν 1. 35%
y 2. 428
Η2Ν' Λ I Μ ί 3. 146.8
V Ο Τ Υ ΟΗ Η S' Ά
315 / Λ Ο Ρ ΛΛ 1. 72% 2. 476
η2ν- ιί 3. 139.4
ΙΓ% ΝΧ
/Α ΟΗ it Ό
Ο!
316 Χ>Η ο ^ΟΗ 1. 36%
Γ 2. 402
η2ν^ O<yJ ΟΗ 'ΐ Η Υ Η Τ> 3. 89.6
317 =γ Η2ΝΆ Ύ X5 OH A ΛΥ 1. 62% 2. 400 3. 130.2
222
PL 207 255 B1
318 % y° z ζνΧΛκιΛνΑ5, δΧΊ ΓΧ> 1. 46% 2. 400 3. 123.6
319 H2NAl> o P °νΖ^γ^ΊΓ% χΝχ OH A H AZ 1. 64% 2. 400 3. 132.5
320 1. 79% 2. 406 3. 123.3
321 H’Ą> 1. 17% 2. 440 3. 157.6
322 5? HzNAl> tvM'<K'S5 OH Η H 1. 58% 2. 428 3. 167.9
323 X A-/3 YcT X2y rio 1. 50% 2. 422 3. 150.2
324 A HzNio 1 nV^F ίΤ(Ύθ 1. 20% 2. 462 3. 113.9
PL 207 255 B1
223
224
PL 207 255 B1
334 άχ I G ΟΗ V f Η AU Κ Α 1.29% 2.424 3.116
335 Η,/Χ ι Άχ 9 Ο. Τ Η I JL >Ο Η 1.15% 2.414 3.108-110
ο ΟΗ
336 η2ν-Ο0 I 9 CL ^&Γ~ Οοο 1.75% 2.408 3.116
0 ΟΗ /<
337 Η,νΎΌ Α Ο Χχο 1.75% 2.408 3. 116
ο ΟΗ Η
338 %ο H’N<Q I Ο 9 ΟΗ τ Η /> Α_ >=ο rA 1.59% 2.424 3.115-117
339 ΧΟΗ | (Αι >> \£οη 1.72% 2.424
Αο Ο ΑΛ ΟΗ Τ π Χ 3.157-159
340 Η2Ν·Χ| Α -ζ 1.19% 2. 332 3. 131
Ο ΟΗ Η Η '
341 ί Π Λ Ύ ι ι 1.86% 2. 360 3.127
>γ X
Ο ΟΗ Λ
PL 207 255 B1
225
342 H2tX, X 0 D OH 1 K 1.98% 2. 346 3.128
343 h2P Ί L O □ O Cj. 1.80% 2. 374 3.131.5
L· γ r T
1 0 OH A V
344 h2X i O □ 6 1.46% 2.374 3. 102
k -^IN' γ γ Ί4
o OH A 5
345 I 1.75%
H2r>r i XŃ. fl = C J. 2. 388 3. 104
k γ ΐ A
X o HO A 1
346 h2X V A χ a. □ 0 1.76% 2.438 3. 95
ΐ OH r E Λ V
347 ) 4oh Jj. CA A A >| Foh 1. 72% 2.424
H2fA A Y ΑγΚ y Ό 3.163-165
0 OH H A
348 a o. Q o / 1.73%
7 —O o 2.438
h2n--^ -O A X I >= -O 3. 96-98
ó OH Λ A «
226
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
227
357 X Α CL Ρ ττ^ 1.76% 2.398 3.116
Ο 0 ΟΗ X Γ π
358 1 1.85%
η2ν·^ Ο 2.384
L/ \ U 3.100
ζΝν *Ν ΒΓ
9 ΟΗ ik ιϊ 12/
χ ο 1.59%
359 Γ 1 |Ι 2.332
Η-, Ν' 1 11 ι_ 1 3.138.6
χΝ γ\
Ο ΟΗ ił Λ
ο. ζΡ / 1.47%
360 Ύί i - 2.332
Η2Ν' J* vSr Λ Υ 3. 141.6
Ο ΟΗ Λ Η
360.1 η2ν'^^ χΑ=Α Ο ΟΗ ή Λ 1.89% 2. 356.1 3. 133-135
360.2 .ΟΗ Η2Ν''^ν 0 ΟΗ Λ Α 1.65% 2. 334.1 3. 121-122
360.3 89.1 η2ν^ ,ίγγΧ0 1. 60% 2. 348.1 3. 94-96
360.4 156.23 χχ> Λ0Χθ) ϊ ΟΗ Λ Λ 1.29% 2.414.1 3.108-110
228
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
229
230
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
231
360.31 75.1 I 0 iCA OH Q. H Γ° F w 1.57% 2. 398.1 3.99-101
360.32 CL z p 1. 45%
I /N, o SA'1-1' 1 1 Z 2. 400 3. 104.6
OH π H . P/
360.33 Y° 1. 44%
XN. r Q 'N XnA-cf3 2. 386 3. 143
0 OH H H
’ 360.34 Qx “f0 H 1.73%
Λ X OH U ń 2. 356.1 3. 218-220
360.35 Qk 1.97%
i ii r f 2. 406.1
BjNPO ZN. X OH H r% 3.154
360.36 75.15 -Ζ5Χ o. .0 1.77%
\γ I o V 2.414.1
t /N. xkl**** 3. 122-124
I 0 T OH y H Ή. o h b
360.37..... 75.16 V I O OH O -Z V7 1.70% 2. 412.1
Kr> /N. o ''hl· I-i 3. 99-101
360.38 156.18 f0 I Pi °Ί /P .OMe 1.69% 2.416.1
h2n\-A /N. r Y 3. 107-109
M o OH H
232
PL 207 255 B1
360.39 156.17 θο Η*Ν ΙίΆ Μ 0 ΟΗ Η η ίΑ 1.43% 2. 454.1 3. 128-130
360.40 °νγ° J Ά\ζ Α ο ΟΗ Η Η / 1.40% 2. 374.1 3. 132-136
360.41 Η2νΌ Ο ΟΗ Η η 1. 60% 2. 345.1 3. 205-207
360.42 75.45 Αχ . Π Yf° X nyVy >ΧΟ ο ΟΗ Η Η 1. 96% 2. 412.1 3. 112
360.43 75.77 , η°κΎ Υο 0 ΟΗ Η η 1. 30% 2. 434.1 3. 117-119
360.44 75.41 Ϋ ΥΌ— αΧΧΛ ο OH Η Η Fy_ 1.96% 2.410.1 3. 139
360.45 75.76 HaN^Co °γγ° Υ ο ο ILO/ 1.65% 2. 384.1 3. 87-89
360.46 75.78 π* ΛΥΧς, δ Α ή ή 1Υα sa^— ... —— ,. Ί. 50% 2. 434.1 3. 123-125
PL 207 255 B1
233
75.18
360.48
360.49
360.50
360.53
360.54
75.79
75.80
75.81
75.44
Λ
75.17
Α1. 74%
2. 412.1
3. 84-86
1. 73%
2. 400.1
3. 136-140
1. 74% 2.412.1 3. 103-105
1.32% 2.426 3.148-150
360.47
360.51
360.52
156.19
ΌΙ
75.3
1.63%
2. 434.1
3. 114-117
1.74%
2. 414.1
3. 130-133
1. 71%
2. 426.1
3. 138
1. 41%
2. 414
3. 139-141
234
PL 207 255 B1
360.55
360.58
360.61
360.62
75.19
75.82
75,20 'Ψ'
HjN aa
75.83
75.84
51.26
75.85
75.38
1.57% 2.428 3. 159-163
1.83%
2. 412.1
3. 119
360.56
360.57
360.59
360.60
1.44%
2. 464.1
3. 86-88
1.37%
2. 442
3. 158-162
1.53%
2. 494.1
3. 148-151
1.63%
2. 528.1
3. 90-95
1.73%
2. 438.1
3. 116
1. 55%
2. 494.1
3. 133-135
PL 207 255 B1
235
236
PL 207 255 B1
Br
PL 207 255 B1
237
238
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
239
240
PL 207 255 B1
1.42%
2. 461.1
3. 131-134
360.105
360.99 34.9 Ν-Ο Λ 0 Λ οχ ζο 'Αν^νΑΥ ΟΗ Λ Η Ν-Ο 1.62% 2. 399.1 3. 109-112
360.100 76.1 Ο α ęu=c ν Χχ°> ΟΗ Α Η Ο S 1.60% 2.466.1 3. 129-131
360.101 75.52 Λ— /Νγ Ο fl Vf°k- nq> Cl 1.49% 2. 446.1 3.146
360.102 75.51 V C! ο 9Xk HO Η Cl 1.48% 2. 432.1 3. 116
360.103 75.53 Α νιΑΛ CI I Ο a CI 1.62% 2. 418.1 3.126
360.104 75.54 CI I ^ΝΥ ο a. Vv V>tXAa OH Η h W Cl 1.47% 2. 430.1 3.136
76.2
PL 207 255 B1
241
360.106 75.9 X A c AXę > OH H Ń F> 1. 93% 2. 426.1 3. 123-125
360.107 75.10 HsnA-o X X i V ΡΎ-Ο o ΟΠ Η η Π 1. 26% 2. 454.1 3. 132-134
360.108 76.3 A” 1. 12% 2. 479.1 3. 129-132
... V . ,™u«-
Przyk. Amina Przyk. prep. Produkt 1. Wydajn,(%) 2. MH+ o 3jemp.?op.(°C)
361 s H2NAQ 20 A2Ao 1.57% 2.422 3.172.4
362 c hAQ 21 O OH Η H ΐ 53%~ 2.408 3.139.8
363 _ H2N“\ 21 Άλ O OH Η H 1.70% 2.374 3.167.8170.1
364 23 N~N A H tUy H 1.21% 2.334 3.184.3
242
PL 207 255 B1
365 23 Λ U Ίη 0. C ΓΊ 'χ Εθ 1.61% 2.348 3. 205.6
366 Η,ΙτΟ 21.1 V χΑ ΟΗ Η Αο Η 1. 75% 2. 344 3.170-172
367 Γ) 21.1 AAV Ο ΟΗ π -ο I Η 1.66% 2.330 3. 160-162
368 X 22 ^Χ0 1.31% 2.436 3.140-145
368.1 Η2Ν-ξ 20 w 1.8% 2. 374 3. 130-133
368.2 χ~ 23.1 PP 0 ΟΗ Η Ο4 Η 1. 56% 2. 372 3.188-191
368.3 X Χο 23.1 ί Yf < ctto 1.67% 2.406 3. 142-144
368.4 χ «χθ 23.2 „χχχν Ο ΟΗ Η W 1.69% 2.408 3. 147-150
368.5 Ύ 23.2 γ η \ 0 OH Η ,ο ί X r\ Η 1.67% 2.374 3.177-180
PL 207 255 B1
243
368.6 h2n^\ 23.3 N 1.45% 2.385 3.236-240
.Λ χχχ o oh A A '
368.7 70 HIN% 23.3 A ĆN O OH Η Η V 1.35% 2.425 3.248-251
368.8 70 23.2 1.66% 2.414 3.156-160
368.9 70 Ar> 23.4 —V?XŚ5 O OH Η Η V/ 1.78% 2.428 3.138-140
368.10 7Ó hA> 23.5 O OH Η Η V/ 1.46% 2.428 3.149-153
368.11 70 Ao 23.6 1.54% 2.412 3.136-138
368.12 70 Ά> 21 I /N O OH Η H X/ 1.30% 2.414 3.164-167
368.13 70 hA> 23.1 Aro 1.25% 2.412 3.172-177
368.14 70 A> 23,7 Cl Av< ϊΤ fA 1.21% 2.434 3. 208-211
368.15 70 hA> 23.8 I Br Ma tt y <YS O OH Η Η LZ 1-27% 2.478 3.216-219
244
PL 207 255 B1
368.16 s h!A 23.9 \ /S* ΛτΑ 0 HC X A ==l Z / ro 1. 63% 2. 400
368.17 70 23.9 / S- N. / 0 J y )H H l=. Γ° k νύ 1.61% 2.406.1 3.127 rozkład
368.18 75.29 y H2N>TpfF F 23.9 g ΑΧ0 X ° ho A A KJ F Ϊ. 68% 2.436.1 3.128 rozkład
368.19 75.1 y •ΧΟ- 23.9 -γν-ΧΧ, ° OH Η H U~ 1.72% 2.404.1 3.126 rozkład
368.20 y 23.10 ° OH [i, A 1.8.4% 2.478
368.21 75.44 h 23.9 ΧχχΧΡ o Ύψ NV-o OH A H Q- 1.39% 2. 432.1 3. 151-153
368.22 y A) 23.12 / CL z.0 ΑΊΠΊ i OH H A W 1. 78% 2.414.1 3. 210 rozkład
368.23 75.44 'X- 23.11 XX O OH Η H ry 1.4% 2. 504
368.24 75.45 X 23.11 XX O OH A H 1.31% 2.490 3. 241-245
368.25 ......................... -J-Jlij 75.6 y Π’Χ 23.9 IX-S^n^^nAts\ ° OH Η A L/ 1.81% 2.420.1 3. 126-128
PL 207 255 B1
245
368.26 75,1 23.11 •WY ° °h η h ęy 1.8% 2.476 3. 193-198
368.27 75.7 X 23.9 HO Η Η V/ 1. 70% 2.434.1 3.130 rozkład
368.28 75.7 A 23.11 i BV9 °Y“f° o oh A H 1.83% 2.506 3. 222-227
368.29 HjN-O 23.11 O OH Λ H 1. 17% 2.464 3. 183-190
368.30 75.1 23.13 N S ° OH Η H W 1.6.5% 2. 438.1
368.31 75.1 γ HX>- 23.14 1.71% 2.471.1 3. 149-151
Przykład 369-378.23
Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując przejściową pochodną cyklobutenodionu z podanego przykładu preparatywnego i aminę z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, otrzymuje się pochodne cyklobutenodionu.
Przyk. Amina z przyk. prep. nr Pochodna cyklobutenodiowa z przyk. prep. nr Produkt 1. Wydajn.(%) 2. MH* 3. temp, topn (°C)
369 8 87 1.41% 2. 422 3. 135-140
246
PL 207 255 B1
370 9 87 0 OH Η 1. 60% 2. 420 3. 120-125
371 10 87 ο oh η η Ιζχ 1. 59% 2. 450 3. 162-167
372 12 87 Ο ΟΗ Η Η ΐχχ 1.34% 2. 419 3.157.2- 168.2
373 12 88 ''Χτ'Ρ Ο ΟΗ Η -f0 V- Η 1. 18% 2. 371 3.142.3- 144.6
374 13 87 /Λ t ζΚθΗ Η Ο C Υ ΓΟ 1.41% 2.408 3. 245.3- 247.8
375 5 87 - Ά 1 ο V Ο ΟΗ Η f ' ύό 1. 32% 2. 366 3. 165.7
376 6 87 Ο ΟΗ Η Ά 1. 17% 2. 380 3. 173.5
377 7 87 OjQl> 0 OH R -Τ Υ Ύη 1.48% ” 2. 436 3.175.6
PL 207 255 B1
247
378.3
13.3
378.10
23.20
1. 78%
2. 488
3. 137-140
378.1
378.2
88.3
88.2
1.43%
2. 472
3. 206-209
378.4
378.5
378.6
378.7
13.4
13.5
23.16
69%
2. 438.1
116
1.73%
2.438.1
3. 116
10%
2.470
198-201 rozkład
16%
471
246-248
378.8
378.9
13.3
13.19
23.16
23.16
1. 30%
2. 516/518
3. 234-240 rozkład
1.65% 2. 444.1
1.73%
2. 438.1
3. 116
1.58% 2.454 3. 140-142
23.17
1. 62%
378
364
3.155-160
248
PL 207 255 B1
378.11 ύΜ 88.1 1.24% 2. 371 3. 254-260 rozkład
378.12 13.6 88.1 cf3 uiWo - ϊτ AA m 0 OH Η H 1.3% 2. 542
378.13 13.7 88.1 Ampy 1.9% 2. 542
378.14 X o=s=o Ά OH 88.1 o=s=o ή V < OH Η H L/ 1.48% 7 4?4 3’ 150-152
378.15 3 23.19 O OH Η Η 1. 71% 2. 488 3. 136-138
378.16 3 23.22 Yi μΑο O HO H H 1. 35% 2. 424.1 3. 132
378.17 13.9 88.1 °Y Y° Y «ΑχΛΛχ 1. 13% 2.440 3. 219-223
378.18 13.10 88.1 1.26% 2.406 3. 242-249 rozkład
378.19 13.8 88.1 1.18% 2.395
378.20 3 23.18 1.53% 2.478.1 3.126
PL 207 255 B1
249
378.21 3 23.21 PsJ-F τύ Χ4' Λν 0 ΟΗ Η Η 1.66% 2.466 3. 106
378.22 3 23.24 0 OH Α Η Br 1.73% 2. 502.1 3. 121
378.23 3 23.23 η 0 F ι yp-Ή 0 OH A H Cł 1.57% 2. 458.1 3. 129
Przykład 378.25-378.89
Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując przejściową pochodną cyklobutenodionu z podanego przykładu preparatywnego i aminę z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, otrzymuje się pochodne cyklobutenodionu.
Przyk. Amina z przyk. prep. nr Pochodna cyklobutenu z przyk. prep. Produkt 1. Wydaj n.(%) 2. MH*
378.25 11.10 87.1 Q O o 1. 71% 2. 480.0
378.26 10.28 87.1 HO- O OH M H 1. 60% 2. 449.9
378.27 11.11 88.4 1. 25% 2. 540.1 [M+Na*1
378.28 10.36 87.1 O OH ΧχΙ 1. 16% 2. 465.0
250
PL 207 255 B1
378.29 10.7 88.5 OH 1. 46% 2. 440.4
378.30 10.9 88.4 1. 43% 2. 934.9 [dimer+1j*
378.31 11.12 88.4 ϊ. 48% 2. 464.0
378.32 10.35 87.1 1. 17% 2. 437
378.33 10.8 87.1 <k χΡ - γΝγΚΑ N>==k νΡ-ύ i ϋ 1 η η ηο-Ά^ « θΗ 1. 10% 2. 481.9
378.34 11.13 87.1 η^\ 0 ΟΗ *ί υ λ)Η 1. 55% 2. 463.9
378.35 10.29 87.1 Χ,γΚ Ο OH 1. 34% 2. 471.9
378.36 10.48 87.1 ci VC 1. 4% 2. 433.9
378.36 10.10 87.1 νΛΫΛΑο 1. 85% 2. 451.9
378.37 10.31 87.1 1. 36% 2. 423.8
378.38 10.17 87.1 1. 85% 2. 521.1
378.39 10.32 87.1 ^ΧχΆτ'θ 1. 63% 2. 409.9
378.40 Κ HO 87.1 ?Aq 1. 44% 2. 323,1
PL 207 255 B1
251
378.41 10.33 87.1 Ο ΟΗ 1. 20% 2. 486.0
378.42 10.13 87.1 1. 47% 2. 520.1
378.43 10.34 87.1 1. 18% 2. 449.9
378.44 11.14 87.1 1. 13% 2. 424.0
378.45 2.13 87.1 α oh 1. 13% 2. 423.8
378.46 12.1 87.1 1. 51% 2. 487.1
378.47 10.38 88.4 αΧΧΧτ 1. 72% 2. 437.7
378.48 11.15 87.1 1. 29% 2. 477.9
378.49 10.14 87.1 1. 61% 2. 560.2
378.50 11.18 87.1 ΧϊΫΧχ 1. 25% 2. 480.0
378.51 10.18 87.1 1. 51% 2. 466.0
378.52 12.2 87.1 1. 32% 2. 380.9
378.53 10.19 87.1 1. 14% 2. 461.4
378.54 11.1 87.1 ΧΛΧόο 1. 41% 2. 463.9
252
PL 207 255 B1
1. 18% 2. 477.9
11.2
10.20
10.49
10.15
10.46
11.16
10.21
10.40
10.23
2.14
10.24
87.1
87.1
87.1
87.1
87.1
88.4
87.1
87.1
87.1
87.1
87.1
87.1
1. 4%
506.1
378.57
378.58
378.59
378.60
378.61
378.62
378.65
378,66
378.67
378.68
378.69
378.70
2.10
87.1
1. 5%
2. 409.9
1. 70%
2. 478.1
1. 17%
2. 421.9
1. 51%
2. 582.1
1. 54%
2. 455.1
1. 84%
2. 485.9
1. 34%
2. 480
1. 16% 2. 486.0
44%
2. 545
1. 26%
2. 493.9
1. 60%
2. 437.9
1. 64%
2. 469.9
378.55
378.56
10.22
87.1
PL 207 255 B1
253
254
PL 207 255 B1
Przykład 378.90
Powyższy związek z przykładu preparatywnego 378.68 miesza się z 4N HCl/dioksan, otrzymując produkt (23%, MH+ = 437,9).
Przykład 378.91
Wykorzystując procedurę według przykładu preparatywnego 2, etap A, ale stosując związki z przykładu preparatywnego 2.16 i przykładu preparatywnego 2.15, wytwarza się tytułowy związek (20%, MH+ = 472,9).
Przykłady 379-393
Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, wykorzystując aminę z podanego przykładu preparatywnego i pochodną etoksyskwaratu z przykładu preparatywnego 87, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu.
PL 207 255 B1
255
Przyk. Anilina Produkt 1. Wydajn.(%) 2. (MH+)
379 109 o o 1. 29% 2. 436.0
380 105 0 o ' YUH h V Ao HO 1. 6.3% 2. 550.0
381 106 O O χ-Λ OAk 0 ΥνΧΪηη h u z=*o HO 1. 12% 2. 557.0
382 107 ηΛ 1. 8.6% 2. 573.0
383 143 1. 3.2% 2. 497.0
256
PL 207 255 B1
384 135 .........../? Ύ 1. 36% 2. 529.0
385 1l30 4 ρ Υ 1. 33% 2. 506.1
387 145 Ο 0 Ό-ΧΑΎ 1. 27% 2. 449.1
388 140 ο ο λΆ % 1. 25% 2. 477.0
389 98 όΥ-Α3 Γ Υ 1. 66% 2. 542.1
390 96 ,ο t( Γ «Ό 1. 60% 2. 545.0
391 97 οΥ-Α fa ( r Υ0 1. 66% 2. 540.1
PL 207 255 B1
257
392 100 1. 47% 2. 512.1
393 99 1. 60% 2. 528.1
Przykład 394-404.4
Stosując metodę opisaną w przykładzie 261, wykorzystując aminy z przykładów preparatywnych podanych w tabeli i pochodną cyklobutenodionu z przykładu preparatywnego 19, otrzymuje się pochodne cyklobutenodionu w postaci mieszanin racemicznych.
Przyk. Amina z przyk. prep. Produkt 1. Wydajn. (%) 2. MH* o 3. temp.topn. ( C)
394 147 O OH H H 1 1. 64% 2. 358.1 3. 137
395 148 O OH H H k 1. 23% 2. 372.1 3. 126
396 149 ^^ΓΎΤη'9 0 OH H H 1. 94% 2. 386.1 3. 108
258
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
259
404.1 156.2 ó O OH Η Η 1.30% 2. 426.1 3. 132
404.2 156.1 £> b O OH Η H 1. 74% 2. 412.1 3. 127
404.3 156.11 Η,Ν-φ izomer A XX 0 OH Η Η X- izomer A 1.73.4% 2. 372.1 3. 128
404.4 156.11 Η,-Χ? A izomer B aXXX O OH Η Η X- izomer B 1. 72% 2. 372.1 3. 128
Przykład 405
Do roztworu aminy z przykładu preparatywnego 75.1 (11,3 g) w EtOH (100 ml) w temperaturze pokojowej dodaje się produkt z przykładu preparatywnego 19 (16,4 g) w jednej porcji. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 (80 ml) i przemywa 10% KH2PO4 (120 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w warunkach zmniejszonego ciśnienia. Pozostałość rekrystalizuje się z układu metanol-chlorek metylenu, otrzymując kremowe ciało stałe (16 g, wydajność 75%) (temp. top. 105-108°C, MH+ 398,1).
Przykłady 1101-1112.10
Stosując metodę opisaną w przykładzie 210, ale wykorzystując etoksyskwarat z podanego przykładu preparatywnego i aminy z przykładu preparatywnego podanego w tabeli, otrzymuje się następujące pochodne cyklobutenodionu
260
PL 207 255 B1
Przykład Amina z przyk, prep. nr Skwarat z przyk. prep. nr Produkt
1101 15 87 ΎΤ0
1102 15 88 Q Ln Qk X» __ Ύτή
1103 16 87 1 ΓΎ °’tf O OH H 14 łl^J
1104 15 88 o OH a A
1105 17 87 1 ' o oh ύ Ιχχ
1106 17 88 χ. N O OH Η η
PL 207 255 B1
261
1107 18 87 oh A A
1108 18 88 °γΝ>Ι %-/* V OH ń A
1109 157 87 χΑΧγ O-S=O
1110 157 88 O O^-( Αλ 3
1111 158 87 0=1=0 cf3
1112 158 88 ąjO. 0 (SJH o=s=o 1 cf3 \jy Ή Y
1112.1 500.3 albo 500.4 88.1 rf0 Χνχ
1112.2 500.1 albo 500.2 88.1 χΝ OH H 5>__ΥΟ'Ρ ..... '
262
PL 207 255 B1
1112.3 500.5 19 Α
1112.4 75.9 23.11 σ ΟΗ Η Ύ
1112.5 10.19 88.4 σΆϊΓ tf.r-
1112.6 75.44 23.14 Μ / S—a Τ- ο VNA 1 JE )=/ Ó0-
1112.7 75.49 23.14 κί Pu ' ° ΗΟ Η s_Ρ Α ńą
1112.8 75.50 23.14 λΖΝ. 2 S-7\ χ ο ν\Α χ >=/ Η Τ Ν ' 0 ΗΟ Η Λ»
1112.9 75.44 500.6 X ΑΧ' 0 Ά Λα Η
1112.10 75.49 500.6 Ύι ρ»ί ο yXą
PL 207 255 B1
263
Przykłady 1120.1-1120.12
Stosując metodę według przykładu 210, wykorzystując aminę z podanego przykładu preparatywnego i pochodną etoksyskwaratu z podanego przykładu preparatywnego, otrzymuje się poniższe pochodne cyklobutenodionu
Przyk. Amina z przyk. prep. nr Skwara! z przyk. prep. nr Produkt 1 .Wydajn. (%) 2. MH* ^temp.topn ro
1120.1 156.16 87 O NH2 Η H 1. 9% 2. 393.1 3. 154- 158
1120.2 oAoh 88.1 θΧ H w 1. 55 % 2 355 .1 3. 199 201
1120.3 156.12 88.1 hoAOl XX νΆ'Ύ' 0 H H 1. 37 % 2. 355 3. 210 213
1120.4 O^NH o=s=o OH 88.1 o=s=o A A OH 1. 30 % 2. 391 .1 3. 7073
1120.5 156.14 88.1 Aji Vf° σν 1. 73 % 2. 466 3. 105 108
264
PL 207 255 B1
1120.6 88.1 inVc „yyyty 1. 21 % 2. 391 3. 7982
1120.7 {/OH 88.1 °<κ X y χχ - iikk cAoh h h 1. 15 % 2. 369 3. 167 170
1120.8 88.1 y\ 4° y 0 Η H “ 1. 47 % 2. 354 3. 121 124
1120.9 Ο 88.1 y\ °y-Z° X O Η H 1. 15 % 2. 356 3. 200 202
1120.1 0 i XX η 88.1 αΛΧΧ Η Η H 1. 25 % 2. 468 3. 154 156
1120.1 1 156.13 88.1 k /P y q Λη η h o 1. 57 % 2. 404 3. 9294
1120.1 2 156.15 88.1 .. O J3 /7^N^^N>kfOX n-M h h H 1. 61 % 2. 351 3. 155 157
PL 207 255 B1
265
Etap A: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13.3, etap B, wykorzystując hydroksykwas uzyskany metodą opisaną w Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (9), 1996, 1043, otrzymuje się metoksy-pochodną.
Etap B: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13.19, etap B, wykorzystując produkt z etapu A, otrzymuje się żądany związek.
Etap C: Stosując procedurę opisaną w Synth. Commun. 1980, 10, str. 107, wykorzystując produkt z etapu B i t-butanol, otrzymuje się żądany związek.
Etap D: Stosując procedurę opisaną w Synthesis, 1986, 1031, wykorzystując produkt z etapu C, otrzymuje się pożądaną pochodną sulfonamidową.
Etap E: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 13.19, etap E, wykorzystując produkt z etapu D, otrzymuje się żądany związek.
Etap F: Stosując procedurę według przykładu preparatywnego 19, wykorzystując produkt z etapu E i dodając, jako zasady węglanu potasu, otrzymuje się żądany związek.
Etap G: Stosując procedurę według przykładu 210, wykorzystując produkt z etapu F i aminę z przykładu preparatywnego 75.9, otrzymuje się tytułowy związek.
266
PL 207 255 B1
Etap A: Produkt z etapu C przykładu 1125 traktuje się BuLi (2,2 równoważnika) w THF, a następnie przerywa reakcję chlorkiem N,N-dimetylosulfamoilu (1,1 równoważnika), otrzymując związek:
Etap B: Wykorzystując produkt z etapu A i metody opisane w etapach E, F oraz G z przykładu 1125, przy czym w etapie G stosując aminę z przykładu preparatywnego 75.49, otrzymuje się tytułowy związek.
Przykład 1131
PL 207 255 B1
267
Etap A: Do roztworu 3-metoksytiofenu (3 g) w dichlorometanie (175 ml) w temperaturze -78°C dodaje się kroplami kwas chlorosulfonowy (8,5 ml). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze -78°C, po czym przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wylewa się ostrożnie na pokruszony lód i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i przesącza przez jednocalowy filtr z silikażelu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się żądany związek (4,2 g).
Etap B: Produkt z powyższego etapu A (4,5 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (140 ml) i dodaje się trietyloaminę (8,8 ml), a następnie dietyloaminę w THF (2M, 21 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę przemywa się solanką i nasyconym roztworem wodorowęglanu (w wodzie), a następnie ponownie solanką, suszy nad siarczanem sodu i przesącza przez jednocalowy filtr z silika ż elu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ci śnieniem i otrzymuje żądany związek (4,4 g).
Etap C: Produkt z powyższego etapu B (4,3 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (125 ml) i schładza w łaźni o temperaturze -78°C. Dodaje się roztwór trójbromku boru (1,0 M w dichlorometanie, 24,3 ml). Mieszaninę miesza się przez 4 godziny i w tym czasie temperatura wolno podnosi się z -78°C do 10°C. Dodaje się H2O, rozdziela się dwie warstwy i warstwę wodną ekstrahuje dichlorometanem. Połączoną warstwę organiczną i ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3,96 g pożądanej hydroksy-pochodnej.
Etap D: Produkt z powyższego etapu D (3,96 g) rozpuszcza się w 125 ml dichlorometanu i dodaje się węglan potasu (6,6 g), po czym brom (2 ml). Mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i reakcję przerywa się za pomocą 100 ml H2O. Mieszaninę wodną doprowadza się do pH ~5 stosując 0,5N wodny roztwór chlorowodoru i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu i przesącza przez celit. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 4,2 g bromo-pochodnej.
Etap E: Produkt z etapu D (4,2 g) rozpuszcza się w 100 ml acetonu i dodaje węglan potasu (10 g), a nastę pnie jodometan (9 ml). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chł odnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesącza się przez filtr z celitu. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ciemnobrązową pozostałość, którą oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii kolumnowej, wymywając układem dichlorometan-heksany (1:1 objętościowo), otrzymuje się 2,7 g produktu.
Etap F: Produkt z etapu E (2,7 g) przekształca się w pożądaną pochodną iminową (3 g) stosując procedurę opisaną w przykładzie preparatywnym 13.19, etap D.
Etap G: Pochodną iminową z etapu F (3 g) rozpuszcza się w 80 ml dichlorometanu i schładza do temperatury -78°C. Dodaje się kroplami roztwór trójbromku boru (1,0 M w dichlorometanie, 9,2 ml). Mieszaninę miesza się przez 4,25 h w temperaturze od -78°C do 5°C. Dodaje się H2O (50 ml) i rozdziela się warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Łączy się warstwę organiczną i ekstrakty, przemywa solanką i zatęża uzyskując oleistą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w 80 ml metanolu, miesza z octanem sodu (1,5 g) i chlorowodorkiem hydroksyloaminy (0,95 g) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę przelewa się do wodnej mieszaniny wodorotlenku sodu (1,0 M w wodzie, 50 ml) i eteru (100 ml). Rozdziela się dwie warstwy. Warstwę wodną przemywa się eterem trzy razy. Połączone ekstrakty eterowe ponownie ekstrahuje się H2O jeden raz. Warstwy wodne łączy się, przemywa jeden raz dichlorometanem, doprowadza pH do wartości ~6, stosując 3,0 M i 0,5 M wodny roztwór chlorowodoru i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 1,2 g pożądanej pochodnej aminowej.
268
PL 207 255 B1
Etap H: Produkt z etapu F (122 mg) miesza się z dietoksyskwaratem (0,25 ml) i węglanem potasu (75 mg) w 5 ml etanolu w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się dichlorometanem, przesącza przez celit i zatęża uzyskując oleistą pozostałość, którą rozdziela się metodą preparatywnej TLC (CH2Cl2-MeOH = 15:1, objętościowo), otrzymuje się 91 mg pożądanego produktu.
Etap I: Stosując sposób podany w przykładzie 210, wykorzystując aminę z przykładu preparatywnego 75.9 produkt (43 mg) z etapu H przekształca się w związek (20 mg).
Ujawniono związek o wzorze (I):
albo jego prolek, albo farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat tego związku albo proleku, w którym:
A jest wybrany spośród:
PL 207 255 B1
269
przy czym
R7 i R8 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane z grupy składającej się z H; ewentualnie podstawionego albo niepodstawionego alkilu, arylu, heteroarylu, aryloalkilu, heteroaryloalkilu,
13 14 cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, CO2R13, CONR13R14, fluoroalkilu, alkinylu, alkenylu, alkinyloalkilu, alkenyloalkilu i cykloalkenylu, a podstawniki na podstawionych grupach są wybrane z grupy składającej się z:
a) cyjano;
b) CO2R7;
c) CONR7R8;
d) SO2NR7R8;
e) SO2R7;
f) NO2;
g) CF3;
h) -O R7;
i) -NR7R8;
j) -O(C=O)R7;
k) -O(C=O)NR7R8, i
l) atomu fluorowca;
R9 jest wybrany spośród jednej albo więcej grup składających się z:
a) R7;
b) R8;
c) atomu fluorowca;
270
PL 207 255 B1
d) -CF3;
e) -COR7;
f) -OR7; g) -NR7R8; h) -NO2;
i) -CN; j) -SO2R7; k) -SO2NR7R8; l) -NR7COR8; m) -CONR7R8; n) -NR7CO2R8; o) CO2R7 i
p)
B oznacza ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl wybrany spośród:
PL 207 255 B1
271 w których:
2
R2 oznacza H,
OH,
C(O)OH, SH,
SO2NR13R14,
NHSO2NR13R14,
NHSO2R
NHC(O)R1
C(O)NHOR13, C(O)NR13OH, OC(O)R13, albo ewentualnie podstawioną cykliczną albo 2 13 14 13 ocykliczną kwasową grupę funkcyjną, a gdy R2 oznacza SO2NR13R14, to co najmniej jeden z R13 musi oznaczać H;
R3 i R4 oznaczają niezależnie H, atom fluorowca, alkil, alkoksy, OH, CF3,
C(O)OR13, C(O)NR13R14,
SO(t)NR13R14, SO(t)R (t)R
C(O)NR13OR14,
OCF3, NO2, C(O)R
Ν
cyjano, ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach wybiera się spośród jednej albo więcej grup R9;
R5 i R6 oznaczają niezależnie H, atom fluorowca, alkil, alkoksy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(O)NR13OR14, cyjano albo ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach wybiera się spośród jednej albo kilku grup R9;
R10 i R11 oznaczają niezależnie H, atom fluorowca, CF3, OCF3, NR13R14, NR13C(O)NR13R14, OH,
C(O)OR13, SH, SO(t)NR13R14, SO2R13, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)N R13R14,
C(O)NR13OR14, OC(O)R13, albo cyjano;
13
R12 oznacza H, OC(O)R13, albo ewentualnie podstawiony aryl, heteroaryl, aryloalkil, cykloalkil, alkil, cykloalkiloalkil albo heteroaryloalkil;
14
R13 i R14 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane z grupy składającej się z: H; ewentualnie podstawionego albo niepodstawionego alkilu, arylu, heteroarylu, aryloalkilu, heteroaryloalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu i fluoroalkilu, albo
14
R13 i R14 tworzą razem ewentualnie podstawiony 3 do 7-członowy pierścień heterocykliczny zawierający jeden albo dwa heteroatomy wybrane spośród O, S i N, i przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach wybiera się spośród jednej albo kilku grup R9;
t wynosi 1 albo 2.
Poniższe definicje stosują się do wzoru (I), który znajduje się bezpośrednio przed tymi definicjami.
Definicje te stosują się bez względu na to, czy termin stosowany jest sam, czy w połączeniu z innymi terminami. Zatem definicja „grupa alkilowa” stosuje się do „grupy alkilowej” jak i do „alkilowej” części „grupy alkoksylowej” itp.
2
Gdy dowolna zmienna (na przykład, aryl, R2) występuje więcej niż jeden raz w dowolnej części składowej, to jej definicja w każdym przypadku jest niezależna od jej definicji w każdym innymi przypadku. Ponadto kombinacje podstawników i/albo zmiennych dopuszczalne są jedynie wtedy, gdy takie kombinacje dają trwałe związki.
„Grupa alkilowa” /„alkil”/ oznacza prosty albo rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy, zawierający podaną liczbę atomów węgla. Gdy liczba atomów węgla nie jest określona, to grupa zawiera 1 do 20 atomów węgla.
„Atom fluorowca” albo „fluorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu.
272
PL 207 255 B1 „Grupa fluoroalkilowa” /„fluorowcoalkil”/ oznacza prosty albo rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy, zawierający podaną liczbę atomów węgla, podstawiony jednym albo więcej atomem fluoru. Gdy liczba atomów węgla nie jest określona, to grupa zawiera 1 do 20 atomów węgla.
„Grupa arylowa” /„aryl”/ oznacza mono- albo bicykliczny układ pierścieniowy zawierający jeden albo dwa pierścienie aromatyczne, obejmujący, między innymi, fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl, indanyl, antracenyl, fluorenyl i tym podobne. Aryl może być niepodstawiony albo podstawiony przez jeden, dwa albo trzy podstawniki wybrane niezależnie spośród alkilu, atomu fluorowca, cyjano, nitro, fluorowcoalkilu, hydroksylu, alkoksylu, karboksylu, karboksyamidu, merkapto, sulfhydrylu, amino, alkiloamino, dialkiloamino, sulfonylu, sulfonamidu, arylu i heteroarylu.
„Grupa heterocykliczna” /„heterocykl”/ albo „pierścień heterocykliczny” oznacza całkowicie niearomatyczne, heterocykliczne pierścienie złożone z 3-7 atomów zawierające 1-3 heteroatomy, wybrane spośród N, O i S, jak oksiran, oksetan, tetrahydrofuran, tetrahydropiran, pirolidyna, piperydyna, piperazyna, tetrahydropirydyna, tetrahydropirymidyna, tetrahydrotiofen, tetrahydropiran, morfolina, hydantoina, walerolaktam, pirolidynon i tym podobne.
„Heterocykliczna kwasowa grupa funkcyjna” obejmuje grupy, takie jak pirol, imidazol, triazol, tetrazol i tym podobne.
„Grupa heteroarylowa” /„heteroaryl”/ odnosi się do 5-albo 10-członowych pojedynczych albo sprzężonych z benzenem pierścieni aromatycznych, mających 1 do 3 heteroatomów, wybranych niezależnie z grupy składającej się z -O-, -S- i -N=, przy czym pierścienie te nie zawierają sąsiadujących ze sobą atomów tlenu i/albo siarki. Grupa heteroarylowa może być nie-podstawiona albo podstawiona przez jeden, dwa albo trzy podstawniki wybrane niezależnie spośród niższego alkilu, atomu fluorowca, cyjano, nitro, fluorowcoalkilu, hydroksy, alkoksy, karboksy, karboksyamido, sulfhydrylu, amino, alkiloamino i dialkiloaminowej.
N-tlenki mogą być tworzone na trzeciorzędowych atomach N w podstawniku R, albo na =N- w podstawnikach będących pierścieniami heteroarylowymi, i są one objęte definicją związków o wzorze (I).
Korzystne grupy opisane poniżej odnoszą się do wzoru (I), który znajduje się bezpośrednio przed tymi definicjami.
W korzystnej grupie zwią zków o wzorze (I) A jest wybrany z grupy, skł adają cej się z:
PL 207 255 B1
273
przy czym
R7 i R8 są takie same albo różne i są niezależnie wybrane spośród alkilu i cykloalkilu, jak na przykład, metyl, etyl, t-butyl, izopropyl i cykloheksyl, przy czym najkorzystniejsze są: metyl, etyl, t-butyl i izopropyl,
R9 wybiera się spośród jednej albo więcej reszt, wybranych z grupy: atomu fluorowca (na przykład bromu, fluoru albo chloru), CH3, CF3, cyjano, -OCH3 i NO2, i n = 0-6.
Korzystnie B oznacza:
gdzie
R2 jest wybrany z grupy składającej się z OH, NHC(O)R13, i NHSO2R13;
R3 jest wybrany z grupy składającej się z SO2NR13R14, NO2 cyjano, C(O)NR13R14, SO2R13 i C(O)OR13;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z H, NO2, cyjano i CF3;
5
R5 jest wybrany z grupy składającej się z H, CF3, NO2, atomu fluorowca i cyjanową; i
14 13 14
R13 i R14 są niezależnie wybrane spośród metylu, etylu i izopropylu, albo R13 i R14 razem tworzą do 7-czł onowy pier ś cień heterocykliczny zawierają cy jeden do dwóch heteroatomów wybranych spośród O, S i N, ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami R9.
Korzystniej A jest wybrany spośród:
274
PL 207 255 B1
Najkorzystniej A jest wybrany spośród:
Najkorzystniej w takich związkach,
R2 oznacza -OH;
R3 oznacza CONR13R14;
R4 oznacza H;
R5 oznacza H albo cyjano;
R6 oznacza H albo alkil;
R7, R8 wybiera się niezależnie spośród H, metylu, etylu, izopropylu i t-butylu;
R13 i R14 wybiera się niezależnie spośród metylu i etylu.
W sposobie leczenia z wykorzystaniem związków o wzorze (lA) albo w zastosowaniu do wytwarzania leku z użyciem związków o wzorze (lA), B wybiera się z grupy składającej się z składają się:
PL 207 255 B1
275
przy czym dla B o wzorze:
13 14
R3 nie wybiera się z grupy składającej się z: -C(O)NR13R14,
a wszystkie pozostałe podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (lA).
Dodatkowe reprezentatywne wykonania nowych związków są opisane poniżej. Wykonania zostały ponumerowane, w celu umożliwienia łatwego odwoływania się do nich.
Wykonanie numer 47 dotyczy związków o wzorze (IA) w których B wybiera się z grupy, na którą składają się:
13 14 przy czym R3 w tej grupie wybiera się z grupy składającej się z: - C(O)NR13R14,
276
PL 207 255 B1
PL 207 255 B1
277
278
PL 207 255 B1 gdzie wszystkie pozostałe podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (IA).
Wykonanie numer 48 dotyczy związków o wzorze (IA), w których B wybiera się z grupy składającej się z:
gdzie wszystkie podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (IA)
Wykonanie numer 49 dotyczy związków o wzorze (IA), w których B wybiera się z grupy składającej się z:
PL 207 255 B1
279
Wykonanie numer 50 dotyczy związków o wzorze (IA) w których B wybiera się z grupy składającej się z:
Wykonanie numer 51 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B wybiera się z grupy składającej się z:
Wykonanie numer 52 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B wybiera się z grupy składającej się z:
Wykonanie numer 53 dotyczy związków o wzorze (lA), w których B wybiera się z grupy składającej się z:
gdzie wszystkie podstawniki są jak zdefiniowano dla wzoru (lA).
Wykonanie numer 54 dotyczy dowolnego z wykonań o numerze 48 do 53 o wzorze (lA) stanowi farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wykonanie numer 55 dotyczy dowolnego z wykonań o numerze 48 do 53 o wzorze (lA) stanowi sól sodowa.
Wykonanie numer 56 dotyczy dowolnego z wykonań o numerze 48 do 53 o wzorze (lA) stanowi sól wapniowa.
w którym związek w którym związek w którym związek
280
PL 207 255 B1
Wykonanie numer 57 dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej, co najmniej jeden (na przykład 1 do 3, zwykle 1) związek o wzorze (lA) jak przedstawiono w opisie dowolnego wykonania o numerze 48 do 53, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Wykonanie numer 58 dotyczy sposobu leczenia dowolnej z chorób opisanych powyżej, polegającego na tym, że pacjentowi wymagającemu takiego leczenia podaje się skuteczną dawkę (na przykład leczniczo skuteczną dawkę) związku o wzorze (lA) jak przedstawiono w opisie dowolnego wykonania o numerze 48 do 53. Choroby, do których odwołuje się opis wykonania, to choroby przedstawione w sposobach leczenia przy użyciu związków o wzorze (I) albo (I)'.
Wykonanie numer 59 dotyczy zastosowania związku o wzorze (lA) jak przedstawiono w opisie dowolnego wykonania o numerze 48 do 53, do wytwarzania leku do leczenia dowolnej z chorób opisanych powyżej. Choroby, do których odwołuje się opis wykonania, to choroby przedstawione w sposobach leczenia przy użyciu związków o wzorze (I) albo (I)'.

Claims (55)

  1. (1)
    312
    PL 207 255 B1
    PL 207 255 B1
    313
    314
    PL 207 255 B1 przy czym pierścienie w podstawniku A są podstawione przez 1 do 6 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
    1. Związek o wzorze
    Zastrzeżenia patentowe albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty, zwłaszcza sól sodowa albo wapniowa, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z
    282
    PL 207 255 B1
    PL 207 255 B1
    283
    R5 R12
    R2 oznacza OH,
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z:
    gdzie R7 oznacza H, fluoroalkil, alkil albo cykloalkil; R8 oznacza h, alkil, -CF2CH3 albo -CF3; R9 oznacza H, f, Cl, Br, alkil albo -CF3.
  3. (3) przy czym jeden, albo oba pierścienie w grupach A są podstawione przez 1 do 6 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
    PL 207 255 B1
    315 (4) przy czym fenylowe pierścienie w tych grupach A są podstawione przez 1 do 3 podstawników, każdy niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9; oraz (5)
    B jest wybrany z grupy skł adają cej się z
    316
    PL 207 255 B1 n oznacza 0 do 6; p oznacza 1 do 5; X oznacza O, NH, albo S; Z oznacza 1 do 3;
    R2 oznacza OH;
    R3 jest wybrany z grupy składającej się z: -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13R14;
    R4 jest wybrany z grupy składającej się z: H, cyjano, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -OH, -CF3,
    -OCF3, -NO2,, -C(O)R13, C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu.
    w których występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie arylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9; oraz w którym występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie heteroarylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
    R5 i R6 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14,
    3 13 14 gdzie w którym R3 jest wybrany z grupy składającej się z: -C(O)NR13R14.
    3. Związek według zastrz. 1, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z:
    PL 207 255 B1
    287
    R7 oznacza H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl albo t-butyl; R8 oznacza H;
    R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil albo -CF3, oraz
    B oznacza:
    R5
    R2 oznacza OH;
    R3 oznacza -C(O)NR13R14;
    R4 oznacza H, -NO2, grupę cyjanową, -CH3 albo -CF3;
    5
    R5 oznacza H, -CF3, -NO2, atom fluorowca albo grupę cyjanową; oraz
    R6 oznacza H, alkil albo -CF3;
    R11 oznacza H, atom fluorowca albo alkil; oraz
    3 17 13 14 R3 jest wybrany z jest wybrany z grupy składającej się z -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, oraz
    -C(O)NR13OR14;
    R4 jest wybrany z grupy składającej się z H, cyjano, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -OH, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 C(O)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14,
    284
    PL 207 255 B1
    -NHC(O)R17, niepodstawionego lub podstawionego arylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, przy czym podstawniki na podstawionych R4 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
    R5 i R6 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, atomu fluorowca, alkilu, alkoksy, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13 C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(O)NR13OR14, cyjano, niepodstawionego lub podstawionego arylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, przy czym podstawniki na podstawionych R5 oraz R6 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
    R7 i R8 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalkilu, alkinylu, alkenylu oraz cykloalkenylu, przy czym podstawniki na podstawionych R7 oraz R8 są wybrane spośród grupy składającej się z
    a) H,
    b) atomu fluorowca,
    c) -CF3,
    d) -COR13,
    e) -OR13,
    f) -NR13R14,
    g) -NO2,
    h) -CN,
    i) -SO2OR13,
    j) -Si(alkil)3,
    k) -Si(aryl)3,
    l) -(R13)2R14Si,
    m) -CO2R13,
    n) -C(O)NR13R14,
    o) -SO2NR13R14,
    p) -SO2R13,
    q) -O(C=O)R13,
    r) -O(C=O)NR13 R14,
    s) -NR13C(O)R14, oraz
    t) -NR13CO2R14;
    R8a jest wybrany z grupy składającej się z H, alkilu, cykloalkilu oraz cykloalkiloalkilu;
    R9 jest niezależnie wybrany spośród 1-6 z grupy składającej się z:
    a) -R13
    b) atomu fluorowca,
    c) -CF3,
    d) -COR13,
    e) -OR13
    f) - NR13R14,
    g) -NO2,
    h) -CN,
    i) -SO2R13,
    j) -SO2NR13R14,
    k) -NR13COR14,
    l) -CONR13R14,
    m) -NR13COR14,
    n) -CO2R13, oraz
    PL 207 255 B1
    285
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z:
    B oznacza:
    2
    R2 oznacza OH;
    288
    PL 207 255 B1
    R3 oznacza -C(O)NR13R14;
    R4 oznacza H, -NO2, -CF3, -CH3 albo cyjano,
    R5 oznacza H, atom fluorowca, -NO2, cyjano albo -CF3;
    R6 oznacza H, -CF3, albo alkil,
    R7 oznacza H, -CF3, -CF2CH3, metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl albo t-butyl;
    R8 oznacza H;
    R9 oznacza H, F, Cl, Br, alkil, cykloalkil albo -CF3;
    R11 oznacza H, atom fluorowca albo alkil; oraz
    R13 oraz R14 niezależnie oznaczają metyl albo etyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym A jest wybrany z grupy składającej się z:
    PL 207 255 B1
    289
    B oznacza
    R2 oznacza H, -CH3 albo -CF3;
    R3 oznacza -CONR13R14;
    R4 oznacza H, -CH3 albo -CF3; 5
    R5 oznacza H albo cyjano;
    290
    PL 207 255 B1
    R6 oznacza H, CH3 albo -CF3;
    R11 oznacza H, oraz 13 14
    R13 oraz R14 oznaczają metyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym B jest wybrany z grupy składającej się z:
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    PL 207 255 B1
    291 gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I);
    gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I); oraz gdzie wszystkie podstawniki mają znaczenia jak podane dla wzoru (I).
    292
    PL 207 255 B1
  7. 7. Związek według zastrz.6, w którym B oznacza:
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R13 oraz R14 są takimi samymi, albo różnymi alkilami.
  9. 9. Związek według zastrz. 6, w którym B oznacza:
  10. 10 11
    R10 i R11 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z H, alkilu, atomu fluorowca, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)O R13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O) R13 oraz cyjano;
    R12 jest wybrany z grupy składającej się z: H, -C(O)OR13, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylalkilu; w których występuje 1 do 6 podstawników na podstawionych R12 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
    R13 i R14 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heterocyklu, niepodstawionego lub podstawionego fluoroalkilu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heterocykloalkiloalkilu; w któ13 14 rych występuje 1 do 6 podstawników na danych podstawionych R13 oraz R14 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, -CF3, -OH, alkoksy, arylu, aryloalkilu, fluroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, -N(R40)2, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 pod warunkiem, że R15 nie oznacza H, atomu fluorowca, oraz -NHC(O)NR15R16;
    10. Związek według zastrz.9, w którym R13 oraz R14, są takimi samymi albo różnymi alkilami.
    10 11
    R10 i R11 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, atomu fluorowca, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O) NR13R14, -C(O) NR13OR14, -OC(O)R13, oraz cyjano;
  11. 11. Związek według zastrz. 6, w którym B oznacza:
  12. 12 13
    R12 oznacza H, OC(O)R13, albo ewentualnie podstawiony aryl, heteroaryl, aryloalkil, cykloalkil, alkil, cykloalkiloalkil albo heteroaryloalkil;
    R13 i R14 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H; ewentualnie podstawionego albo niepodstawionego alkilu, arylu, heteroarylu, aryloalkilu, heteroaryloalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, oraz fluoroalkilu,
    12. Związek według zastrz. 11, w którym R11 oznacza H.
    12 13
    R12 oznacza H, -OC(O)R13, albo niepodstawiony lub podstawiony aryl, niepodstawiony lub podstawiony heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony aryloalkil, niepodstawiony lub podstawiony cykloalkil, niepodstawiony lub podstawiony alkil, niepodstawiony lub podstawiony cykloalkiloalkil, albo niepodstawiony lub podstawiony heteroaryloalkil, przy czym podstawniki na podstawionych R12 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
    R13 i R14 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroaryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkiloalkilu, oraz niepodstawionego lub podstawionego fluoroalkilu,
  13. 13 14 13 14 albo R13 oraz R14 wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach -NR13R14,
    -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(O)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14, 13 14
    -NHSO2NR13R14, tworzą niepodstawiony lub podstawiony nasycony pierścień heterocykliczny, a ten
    318
    PL 207 255 B1 pierścień ewentualnie zawiera jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród grupy składającej się z: O, S oraz NR18; w których występują 1 do 3 podstawników na podstawionych grupach zcyklizowanych z podstawnikami R13 oraz R14 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, pod warunkiem, że R15 nie oznacza H, -NHC(O)NR15R16, -NHC(O)OR15, atomu fluorowca, i heterocykloalkenylu;
    R15 i R16 niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;
    R17 jest wybrany z grupy składającej się z: -SO2alkilu, -SO2arylu, -SO2cykloalkilu, oraz -SO2heteroarylu;
    13 14
    q) alkilu podstawiony przez jedną albo więcej OR13R14, i
    r) -N(R13)SO2R14;
    13 14 13
    k) - (R13)2R14Si, w którym R13 jest niezależnie wybrany,
    l) -CO2R13,
    PL 207 255 B1
    317
    m) -C(O)NR13R14,
    n) -SO2NR13R14,
    o) -SO2R13,
    p) -OC(O)R13,
    q) -OC(O)NR13R14,
    r) -NR13C(O)R14, oraz
    s) -NR13CO2R14;
    R8a jest wybrany z grupy składającej się z: H, alkilu, cykl alkilu oraz cykloalkiloalkilu; R9 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z:
    a) R13,
    b) atom fluorowca,
    c) -CF3,
    d) -COR13,
    e) -OR13,
    f) -NR13R14,
    g) -NO2,
    h) -CN,
    i) -SO2R13,
    j) -SO2NR13R14,
    k) -NR13COR14,
    l) -CONR13R14,
    m) -NR13CO2R14;
    n) -CO2R13,
    o)
    p) alkilu podstawionego przez jedną albo więcej -OH,
    13 14
    -C(O)NR13R14 cyjano, niepodstawionego lub podstawionego arylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu; przy czym występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie arylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9; oraz w których występuje 1 do 6 podstawników na danej podstawionej grupie heteroarylowej, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składają cej się z: podstawników R9;
    R7 i R8 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, niepodstawionego lub podstawionego aryloalkilu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylalkilu, niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu, niepodstawionego lub podstawio13 13 14 nego, cykloalkiloalkilu, -CO2R13, -CONR13R14, alkinylu, alkenylu, oraz cykloalkenylu; i w których występuje jeden albo więcej podstawników na danym podstawionym R7 oraz R8, a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z:
    a) atomu fluorowca,
    b) -CF3,
    c) -COR13,
    d) -OR13,
    e) -NR13R14,
    f) -NO2,
    g) -CN,
    h) -SO2OR13,
    i) -Si(alkil)3, gdzie alkil jest niezależnie wybrany,
    j) -Si(aryl)3, gdzie aryl jest niezależnie wybrany.
    13 14 albo R13 oraz R14 wzięte razem tworzą ewentualnie podstawiony 3 do 7 członowy heterocykliczny pierścień zawierający jeden do dwóch heteroatomów wybranych spośród O, S oraz N,
    PL 207 255 B1
    311 przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach mogą być wybrane spośród jednego albo więcej podstawnika R9; oraz t wynosi 1 albo 2;
    przy czym samodzielnie, lub w złączeniach, poniższe określenia oznaczają:
    alkil oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O; alkenyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 5 atomów węgla; alkinyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla; aryl oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 do 14 atomów węgla, korzystnie 6 do 10;
    cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;
    cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, zawierający, co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C;
    heterocykl oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej atomów C w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden albo więcej atom O, S i N, same lub w kombinacji, atomy O i/albo S nie sąsiadują ze sobą;
    heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów węgla.
    korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej pierścieniowych atomów C zastąpiono przez jeden albo więcej atom O, S i N, sam albo w kombinacji.
    13 14
    13 14
    13. Związek według zastrz. 11 albo 12, w którym R3 oznacza -C(O)NR13R14.
    13 14
    13 14
    13 14 przy czym podstawniki na podstawionych cyklicznych R13 oraz R14 są takie same albo różne i niezależ nie wybrane spoś ród 1 do 3 z alkilu, arylu, hydroksy, hydroksyalkilu, alkoksy, alkoksyalkilu, aryloalkilu, fluoroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SOtNR15R16, -C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR15R16 oraz atomu fluorowca, w których R15 oraz R16 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu.
    13 14
    -SO2NR13R
    -OC(O)NR13R14,
    -CONR13R14,
    -NR13C(O)NR13R14, -SOtNR13R14,
    -NHSO2NR13R14 tworzą niepodstawiony lub podstawiony 3 do 7 członowy, nasycony heterocykliczny pierścień ewentualnie zawierający jeden dodatkowy heteroatom wybrany spośród O, S albo NR18 w którym NR18 jest wy brany z H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)NR19, -SO2NR19 oraz C(O) NR19R20, w których R19 oraz R20 są takie same albo różne i każdy jest niezależnie wybrany spośród alkilu, arylu oraz heteroarylu,
    13 14 13 14 13 14
    R13 oraz R14 wzięte razem z azotem do którego są przyłączone w grupach - NR13R14, -C(O)NR13R14,
    13 14
    R13 oraz R14 są takie same albo różne i niezależnie oznaczają metyl, etyl albo izopropyl; albo
    13 14 przy czym podstawniki na podstawionych R13 i R14 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 z H, alkilu, arylu, aryloalkilu, fluroalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, heteroarylu, heteroaryloalkilu, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)tNR15R16, C(O)R15, -SO2R15, -NHC(O)NR13R14 oraz atomu fluorowca;
    13 14 albo R13 oraz R14 mogą być wzięte razem gdy są przyłączone do atomu azotu tworząc niepodstawiony lub podstawiony 3 do 7 członowy heterocykliczny pierścień zawierający jeden do dwóch heteroatomów wybranych spośród O, S oraz N,
  14. 14. Związek według dowolnego z zastrz. 11 do 13, w którym R13 oraz R14 i są niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z: alkilu, niepodstawionego heteroarylu oraz podstawionego heteroarylu.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym jeden spośród R13 albo R14, oznacza alkil.
    15 16
    R15 i R16 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H, alkilu, arylu, aryloalkilu, cykloalkilu oraz heteroarylu;
    R17 oznacza -SO2-alkil, -SO2-aryl, -SO2-cykloalkil albo -SO2-heteroaryl;
    R30 oznacza alkil, cykloalkil, -CN, -NO2, albo -SO2R15;
    R31 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu, oraz niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu;
    przy czym podstawniki na podstawionych R31 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród 1-6 podstawników R9;
    t wynosi 0, 1 albo 2;
    przy czym samodzielnie, lub w złączeniach, poniższe określenia oznaczają:
    alkil oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O; alkenyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 6 atomów węgla; alkinyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla; aryl oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 do 14 atomów węgla, korzystnie 6 do 10;
    cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;
    cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, zawierający, co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C;
    heterocykl oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej atomów C w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden albo więcej atom O, S i N, same lub w kombinacji, atomy O i/albo S nie sąsiadują ze sobą;
    286
    PL 207 255 B1 heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej pierścieniowych atomów C zastąpiono przez jeden albo więcej atom O, S i N, sam albo w kombinacji.
  16. 16. Związek według zastrz. 15, w którym alkil oznacza metyl.
  17. 17. Związek według zastrz. 6, w którym B oznacza:
  18. 18 19 19
    R18 jest wybrany z grupy składającej się z: H, alkilu, arylu, heteroarylu, -C(O)R19, -SO2R19 oraz C(O)NR19R20;
    R19 i R20 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: alkilu, arylu oraz heteroarylu;
    R30 jest wybrany z grupy składającej się z: alkilu, cykloalkilu, -CN, -NO2, albo -SO2R15 pod warunkiem, że R15 nie oznacza H;
    R31 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: niepodstawionego lub podstawionego alkilu, niepodstawionego lub podstawionego arylu, niepodstawionego lub podstawionego heteroarylu oraz niepodstawionego lub podstawionego cykloalkilu; w których występuje 1 do 6 podstawników na danym podstawionym podstawniku R31 a każdy podstawnik jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: podstawników R9;
    R40 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z: H, alkilu oraz cykloalkilu; oraz t oznacza 0, 1 albo 2;
    przy czym samodzielnie, lub w złączeniach, poniższe określenia oznaczają:
    alkil oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy mający 1 do 12, korzystnie 1 do 6 atomów węgla; alkoksy oznacza grupę alkilo-O;
    alkenyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie podwójne C=C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 6 atomów węgla;
    alkinyl oznacza alifatyczną, prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą, co najmniej jedno wiązanie potrójne C-C, mającą 2 do 12, korzystnie 2 do 4 atomów węgla;
    aryl oznacza aromatyczny monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 6 do 14 atomów węgla, korzystnie 6 do 10;
    cykloalkil oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla;
    cykloalkenyl oznacza niearomatyczny układ pierścieniowy, zawierający 3 do 10 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, zawierający, co najmniej jedno wiązanie podwójne C-C; heterocykl oznacza niearomatyczny nasycony monocykliczny albo policykliczny układ pierścieniowy zawierający 3 do 10 atomów wę gla, korzystnie 5 do 10 atomów wę gla, w którym jeden albo wię cej atomów C w układzie pierścieniowym zostało zastąpionych przez jeden albo więcej atom O, S i N, same lub w kombinacji, atomy O i/albo S nie są siadują ze sobą ; heteroaryl oznacza aromatyczny monocykliczny lub policykliczny układ pierścieniowy zawierający 5 do 14 atomów węgla, korzystnie 5 do 10 atomów węgla, w którym jeden albo więcej pierścieniowych atomów C zastąpiono przez jeden albo więcej atom O, S i N, sam albo w kombinacji.
    18. Związek według dowolnego z zastrz.8 do 17, w którym A oznacza gdzie furanowy pierścień jest niepodstawiony lub podstawiony.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym furanowy pierścień jest podstawiony.
  20. 20. Związek według zastrz. 19, w którym furanowy pierścień jest podstawiony, przez co najmniej jeden alkil.
  21. 21. Związek według dowolnego z zastrz.18 do 20, w którym R7 oraz R8 są takie same albo różne a każdy jest wybrany z grupy składającej się z: H oraz alkilu.
    PL 207 255 B1
    293
  22. 22. Związek według zastrz.21, w którym R7 oznacza H, oraz R8 oznacza alkil.
  23. 23. Związek według zaostrz. 1, wybrany spośród:
    294
    PL 207 255 B1
    W'
    PL 207 255 B1
    295
    296
    PL 207 255 B1
    PL 207 255 B1
    297
    298
    PL 207 255 B1
    PL 207 255 B1
    299
    300
    PL 207 255 B1 z ο
    II...
    PL 207 255 B1
    301
    302
    PL 207 255 B1
    PL 207 255 B1
    303
  24. 24. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród:
    304
    PL 207 255 B1
  25. 25. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, którym jest
    PL 207 255 B1
    305 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, którym jest
  29. 29. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  31. 31. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, którym jest
    306
    PL 207 255 B1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  34. 34. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  35. 35. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  36. 36. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  37. 37. Związek według zastrz. 1, którym jest
    PL 207 255 B1
    307 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  38. 38. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  39. 39. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  40. 40. Związek według zastrz. 1, którym jest albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty.
  41. 41. Związek o wzorze albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo solwaty związku, zwłaszcza sól sodowa albo wapniowa, w którym A jest wybrany z:
    308
    PL 207 255 B1
    PL 207 255 B1
    309 gdzie R7 oraz R8 są takie same albo różne i niezależnie wybrane spośród grupy składającej się z H; ewentualnie podstawionego albo niepodstawionego alkilu, arylu, heteroarylu, aryloalkilu, heteroaryloalkilu, cykloalkilu, cykloalkiloalkilu, CO2R13, CONR13R14, fluoroalkilu, alkinylu, alkenylu, alkinylo-alkilu, alkenyloalkilu, oraz cykloalkenylu, przy czym podstawniki na podstawionych grupach są wybrane spośród grupy składającej się z:
    a) cyjano;
    b) CO2R7;
    c) CONR7R8;
    d) SO2NR7R8;
    e) SO2R7;
    f) NO2;
    g) CF3;
    h) -OR7;
    i) -NR7R8;
    j) -O(C=O)R7;
    k) -O(C=O)NR7R8, oraz
    l) atomu fluorowca;
    R9 jest wybrany spośród jednego albo więcej spośród grupy składającej się z:
    a) R7;
    b) R8;
    c) atomu fluorowca;
    d) -CF3;
    e) -COR7;
    f) -OR7;
    g) NR7R8;
    h) -NO2;
    i) -CN;
    j) -SO2R7;
    k) -SO2NR7R8;
    l) -NR7 COR8;
    m) CONR7R8;
    n) -NR7CO2R8;
    o) -CO2R7, oraz
    310
    PL 207 255 B1
    B oznacza ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl wybrany spośród:
    R2 oznacza OH;
    R3 oznacza C(O)NR13R14 albo C(O) NR13OR
    R4 oznacza wodór, atom fluorowca, alkil, alkoksyl, OH, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, SO(t)R13, C(O)NR13OR14, cyjano, ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach mogą być wybrane spośród jednego albo więcej podstawnika R9,
    R5 i R6 niezależnie oznaczają H, atom fluorowca, alkil, alkoksy, CF3, OCF3, NO2, C(O)R13, C(O)OR13, C(O)NR13R14, SO(t)NR13R14, C(O)NR13OR14, cyjano, albo ewentualnie podstawiony aryl albo heteroaryl, przy czym podstawniki na ewentualnie podstawionych grupach mogą być wybrane spośród jed9 nego albo więcej podstawnika R9.
    R10 i R11 niezależnie oznaczają H, atom fluorowca, CF3, OCF3, NR13R14, NR13C(O)NR13R14, OH, C(O)OR13, SH, SO(t)NR13R14, SO2R13, NHC(O)R13, NHSO2NR13R14, NHSO2R13, C(O)NR13R14,
    C(O)NR13OR14, OC(O)R13 albo cyjano,
  42. 42. Zastosowanie związku o wzorze (lA) do wytwarzania leku do leczenia choroby, w której pośredniczy chemokina, a choroba, w której pośredniczy chemokina jest wybrana z grupy składającej się z ł uszczycy, atopowego zapalenia skóry, trą dziku, astmy, przewlekł ej czopującej choroby pł uc, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenia stawów, zapalenia jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenie okrężnicy, wstrząsu septycznego, wstrząsu endotoksycznego, posocznicy gram-ujemnej, zespołu wstrząsu toksycznego, udaru, reperfuzyjnego urazu mózgu albo nerki, zapalenia kłębuszkowego nerek albo zakrzepicy, choroby Alzheimera, reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenia aloprzeszczepu, mukowiscydozy, malarii, ostrego zespołu zaburzeń oddechowych, reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego, miażdżycy tętnic i niedokrwienia mózgu i mięśnia sercowego, przy czym związek o wzorze (lA) oznacza:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz solwaty, w którym: A jest wybrany z grupy skł adają cej się z:
  43. 43. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 do wytwarzania leku do leczenia choroby w której pośredniczy chemokina, a choroba w której pośredniczy chemokina jest wybrana z grupy składającej się z łuszczycy, atopowego zapalenia skóry, trądziku, astmy, przewlekłej czopującej choroby płuc, zespołu ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenia stawów, zapalenia jelita, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenie okrężnicy, wstrząsu septycznego, wstrząsu endotoksycznego, posocznicy gram-ujemnej, zespołu wstrząsu toksycznego, udaru, reperfuzyjnego urazu-mózgu albo nerki, zapalenia kłębuszkowego nerek albo zakrzepicy, choroby Alzheimera, reakcji przeszczepu przeciw komórkom biorcy, odrzucenia aloprzeszczepu, mukowiscydozy, malarii, ostrego zespołu zaburzeń oddechowych, reakcji nadwrażliwości typu opóźnionego, miażdżycy tętnic i niedokrwienia mózgu i mięśnia sercowego.
  44. 44. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 do wytwarzania leku do leczenia raka.
    PL 207 255 B1
    319
  45. 45. Zastosowanie według zastrz.44, w którym leczonym rakiem jest czerniak, rak żołądka, albo rak komórek nie-małych płuc.
  46. 46. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 w kombinacji ze stosowaniem przeciwrakowego ś rodka, do wytwarzania leku do leczenia rak.
  47. 47. Zastosowanie według zastrz.46, w którym leczonym rakiem jest czerniak, rak żołądka, albo rak komórek nie-małych płuc.
  48. 48. Zastosowanie według zastrz.46, w którym środek przeciwrakowy jest wybrany z grupy składającej się ze środków alkilujących, przeciwmetabolitów, naturalnych produktów i ich pochodnych, hormonów, antyhormonów, środków przeciwdziałających angiogenezie, steroidów, i syntetyków.
  49. 49. Zastosowanie według zastrz.46, w którym leczonym rakiem jest czerniak, rak żołądka, albo rak komórek nie-małych płuc.
  50. 50. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 do wytwarzania leku do hamowania angiogenezy.
  51. 51. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 w kombinacji ze stosowaniem, co najmniej jednego związku przeciw angiogenezie, do wytwarzania leku do hamowania angiogenezy.
  52. 52. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej spośród grupy składającej się z zapalenia dziąseł, zakażenia wirusami dróg oddechowych, zakażenia wirusem opryszczki, zakażenia wirusem zapalenia wątroby, HIV, zakażenia wirusem powodującym mięsaka kaposi'ego i miażdżycy tętnic.
  53. 53. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41, w którym choroba, w której poś redniczy chemokina jest angiogenicznym schorzeniem ocznym.
  54. 54. Zastosowanie według zastrz.53, w którym angiogeniczne schorzenie oczne jest wybrane z grupy składającej się z zapalenia ocznego, retinopatii z wcześ niactwa, retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia plamki żółtej, gdzie korzystny jest typ mokry, oraz neowaskularyzacja rogówki.
  55. 55. Farmaceutyczna kompozycja zawierająca skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub o wzorze (I)' według dowolnego z zastrz. 1 do 41 w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL367129A 2001-04-16 2002-04-15 3,4-di-podstawione cyklobuten-1,2-diony i ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna PL207255B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28402601P 2001-04-16 2001-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL367129A1 PL367129A1 (pl) 2005-02-21
PL207255B1 true PL207255B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=23088576

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL390082A PL208928B1 (pl) 2001-04-16 2002-04-15 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny
PL367129A PL207255B1 (pl) 2001-04-16 2002-04-15 3,4-di-podstawione cyklobuten-1,2-diony i ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL390082A PL208928B1 (pl) 2001-04-16 2002-04-15 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1381590B1 (pl)
JP (3) JP4499993B2 (pl)
KR (2) KR100952531B1 (pl)
CN (2) CN1990457A (pl)
AR (1) AR035825A1 (pl)
AT (2) ATE458715T1 (pl)
AU (3) AU2002311841B2 (pl)
BR (1) BRPI0208957B8 (pl)
CA (1) CA2444031C (pl)
CY (2) CY1109908T1 (pl)
CZ (1) CZ20032831A3 (pl)
DE (2) DE60235507D1 (pl)
DK (2) DK1381590T3 (pl)
EC (1) ECSP034809A (pl)
ES (2) ES2287284T3 (pl)
HU (1) HUP0401783A3 (pl)
IL (3) IL158262A0 (pl)
MX (1) MXPA03009441A (pl)
MY (2) MY138202A (pl)
NO (2) NO330790B1 (pl)
NZ (3) NZ543869A (pl)
PE (1) PE20021084A1 (pl)
PL (2) PL208928B1 (pl)
PT (2) PT1818325E (pl)
RU (1) RU2344123C9 (pl)
SI (2) SI1818325T1 (pl)
SK (1) SK287598B6 (pl)
TW (2) TWI316930B (pl)
WO (1) WO2002083624A1 (pl)
ZA (1) ZA200307905B (pl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242210A (zh) * 2012-02-09 2013-08-14 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
CN1599734A (zh) 2001-10-12 2005-03-23 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
US8246969B2 (en) 2001-11-16 2012-08-21 Skinmedica, Inc. Compositions containing aromatic aldehydes and their use in treatments
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
WO2003080053A1 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1551818B1 (en) 2002-10-09 2009-02-04 Schering Corporation Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc- and cc-chemokine receptor ligands
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
DE502004009440D1 (de) * 2003-04-03 2009-06-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
CN100448860C (zh) * 2003-04-18 2009-01-07 先灵公司 合成2－羟基－n,n－二甲基－3－[[2－[[1(r)－(5－甲基－2－呋喃基)丙基]氨基]－3,4－二氧代－1－环丁烯－1－基]氨基]苯甲酰胺
BRPI0412259B1 (pt) 2003-07-22 2019-08-20 Astex Therapeutics Limited Compostos de 1H-pirazol 3,4-dissubstituídos como moduladores de quinases dependentes de ciclina (CDK), seus usos, processo para a preparação dos mesmos e composição farmacêutica
GB0320983D0 (en) * 2003-09-08 2003-10-08 Biofocus Plc Compound libraries
ATE452882T1 (de) 2003-09-23 2010-01-15 Fermion Oy Herstellung von quetiapin
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
DE602004016211D1 (en) 2003-12-19 2008-10-09 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc-chemokinrezeptorliganden
WO2005068460A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
MXPA06008599A (es) * 2004-01-30 2006-08-28 Schering Corp Polimorfos cristalinos de un ligando receptor de cxc-quimiocina.
CN1946690A (zh) * 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的含环丁烯二酮基团化合物
CN101039652A (zh) 2004-08-16 2007-09-19 宝洁公司 2－(氨基或取代的氨基)－5,6－取代的苯酚化合物，包含该化合物的染料组合物以及它们的应用
EP1634573A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-15 The Procter and Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
MX2007003319A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
ES2327840T3 (es) 2004-12-23 2009-11-04 Gpc Biotech Ag Derivados de acido escuarico con actividad antiproliferativa.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
EP2029138A1 (en) 2005-06-03 2009-03-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7718678B2 (en) 2005-06-29 2010-05-18 Schering Corporation Di-substituted oxadiazoles as CXC-chemokine receptor ligands
DE602006017849D1 (de) * 2005-06-29 2010-12-09 Schering Corp 5,6-disubstituierte oxadiazolopyrazine und thiadiazolopyrazine als liganden des cxc-chemokinrezeptors
DE102005035742A1 (de) * 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
PL1951663T3 (pl) * 2005-11-24 2017-01-31 Dompé Farmaceutici S.P.A. Pochodne (R)-aryloalkiloaminowe i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
CN101448778A (zh) * 2006-05-26 2009-06-03 艾博特公司 Polo样激酶的抑制剂
JP2009539990A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ２またはｃｘｃｒ１とｃｘｃｒ２との両方のいずれかの選択的アンタゴニストの薬学的処方物および組成物ならびに炎症性障害を治療するためにそれらを使用する方法
TW200813033A (en) * 2006-07-07 2008-03-16 Schering Corp 3, 4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
BRPI0812222A2 (pt) * 2007-06-06 2014-12-16 Novartis Ag Compostos ciclobutenodiona substituídos anti-inflamatórios.
CA2692269A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Schering Corporation Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
CN102123988B (zh) * 2008-06-24 2013-08-14 顶标公司 作为烟酰胺抑制剂的方酸衍生物
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010063802A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
CA2799154A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
FR2961695B1 (fr) * 2010-06-29 2012-07-06 Galderma Res & Dev Utilisation de composes dans le traitement ou la prevention de troubles cutanes
SG10202009963PA (en) 2011-01-07 2020-11-27 Allergan Inc Melanin modification compositions and methods of use
EP2760821B1 (en) 2011-09-02 2017-10-11 Novartis AG Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
FR2981934B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981935B1 (fr) * 2011-10-28 2015-08-07 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981936B1 (fr) 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
MX2014011115A (es) 2012-03-16 2015-03-13 Axikin Pharmaceuticals Inc Inhibidores de 3,5-diaminopirazol cinasa.
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CN103382192A (zh) * 2012-05-04 2013-11-06 同创医药(苏州)有限公司 N-单取代哌嗪衍生物的制备
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
CN103214327A (zh) * 2013-03-22 2013-07-24 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 一种芳香环或芳杂环三氟甲基酮化合物及其制备方法
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US10561676B2 (en) * 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
FR3030515B1 (fr) 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) * 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
WO2018073248A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof
RU2020106383A (ru) * 2017-08-14 2021-09-16 Аллерган, Инк. 3,4-двузамещенные 3-циклобутен-1,2-дионы и их применение
US11052065B2 (en) 2017-09-27 2021-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (PD-1) antibodies and a CXCR2 antagonist
IL275839B2 (en) 2018-01-08 2024-02-01 Chemocentryx Inc Methods for the treatment of generalized abscess psoriasis using a CCR6 or CXCR2 antagonist
UA128700C2 (uk) 2018-09-21 2024-10-02 Пфайзер Інк. N-заміщені діоксоциклобутеніламіно-3-гідроксипіколінаміди, прийнятні як інгібітори ccr6
CN110041309B (zh) * 2019-04-04 2022-01-28 广东工业大学 一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用
MX2022004145A (es) * 2019-10-07 2022-06-14 De Shaw Res Llc Compuestos heterociclicos de arilmetileno como bloqueadores del canal de potasio tipo shaker kv1.3.
KR102710925B1 (ko) * 2021-06-01 2024-09-27 부산대학교 산학협력단 신규 스퀘어아마이드 유도체 및 이의 용도
CN118339161B (zh) * 2021-12-10 2025-12-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种异噻唑并[5,4-d]嘧啶类IRAK4抑制剂的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0692915A (ja) * 1992-07-28 1994-04-05 Sumitomo Metal Ind Ltd １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途
GB9312210D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Chemical compounds
GB9316111D0 (en) * 1993-08-04 1993-09-22 Pfizer Ltd Benzopyrans
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
DK0796243T3 (da) * 1994-11-16 1999-09-13 American Home Prod Diaminocyclobuten-3,4-dioner
KR20000022273A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
AU6250298A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6211220B1 (en) * 1998-11-23 2001-04-03 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia with amino or pyridylamino cyclobutene derivatives
AU2357600A (en) * 1998-12-14 2000-07-03 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesionmediated by vla-4
ID30235A (id) * 1998-12-16 2001-11-15 Bayer Ag Senyawa bifenil dan analognya sebagai antagonis-antagonis integrin
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
AR033803A1 (es) * 2000-03-01 2004-01-07 Smithkline Beecham Corp Compuestos de dianilino escuarano, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y el uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por quimioquinas
CN1454204A (zh) * 2000-05-30 2003-11-05 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il－8受体拮抗剂
ATE346043T1 (de) * 2001-01-16 2006-12-15 Smithkline Beecham Corp Il-8-rezeptorantagonisten
HUP0500644A3 (en) * 2001-03-30 2005-11-28 Smithkline Beecham Corp Method of synthesizing phenol-containing compounds
WO2003080053A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103242210A (zh) * 2012-02-09 2013-08-14 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
CN103242210B (zh) * 2012-02-09 2014-09-24 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
PL208928B1 (pl) 2011-06-30
AR035825A1 (es) 2004-07-14
NZ560453A (en) 2009-03-31
WO2002083624A1 (en) 2002-10-24
MY138202A (en) 2009-05-29
SI1381590T1 (sl) 2007-10-31
EP1818325B1 (en) 2010-02-24
HK1057538A1 (en) 2004-04-08
TWI316930B (en) 2009-11-11
ECSP034809A (es) 2004-02-26
AU2006203679A1 (en) 2006-09-14
CA2444031A1 (en) 2002-10-24
KR100952531B1 (ko) 2010-04-12
ATE458715T1 (de) 2010-03-15
DE60220778T2 (de) 2008-03-06
EP1381590A1 (en) 2004-01-21
PL367129A1 (pl) 2005-02-21
JP2009179641A (ja) 2009-08-13
DK1818325T3 (da) 2010-05-31
JP5294418B2 (ja) 2013-09-18
CN1289471C (zh) 2006-12-13
EP1818325A3 (en) 2008-02-13
CN1990457A (zh) 2007-07-04
NO20110050L (no) 2003-12-08
NO330790B1 (no) 2011-07-18
AU2010212484B2 (en) 2012-04-12
MY149050A (en) 2013-07-15
BRPI0208957B1 (pt) 2018-10-09
PE20021084A1 (es) 2002-12-20
JP2004532846A (ja) 2004-10-28
NZ543869A (en) 2007-09-28
EP1381590B1 (en) 2007-06-20
TW200736196A (en) 2007-10-01
NO20034612D0 (no) 2003-10-15
PT1381590E (pt) 2007-08-06
IL201754A0 (en) 2010-06-16
AU2002311841B2 (en) 2006-09-14
SK12882003A3 (sk) 2004-06-08
SI1818325T1 (sl) 2010-06-30
DE60235507D1 (de) 2010-04-08
CA2444031C (en) 2012-02-21
SK287598B6 (sk) 2011-03-04
JP2010053151A (ja) 2010-03-11
KR20030092074A (ko) 2003-12-03
BRPI0208957B8 (pt) 2021-05-25
DK1381590T3 (da) 2007-10-22
KR20100008794A (ko) 2010-01-26
CN1516687A (zh) 2004-07-28
CY1109908T1 (el) 2014-09-10
RU2344123C2 (ru) 2009-01-20
ATE365154T1 (de) 2007-07-15
IL158262A (en) 2012-05-31
NO20034612L (no) 2003-12-08
MXPA03009441A (es) 2004-02-12
HUP0401783A2 (hu) 2005-01-28
RU2344123C9 (ru) 2009-05-20
BR0208957A (pt) 2004-06-22
HUP0401783A3 (en) 2005-06-28
HK1107818A1 (en) 2008-04-18
JP4499993B2 (ja) 2010-07-14
RU2003133448A (ru) 2005-06-10
ZA200307905B (en) 2005-03-30
ES2287284T3 (es) 2007-12-16
DE60220778D1 (en) 2007-08-02
PT1818325E (pt) 2010-05-12
ES2340207T3 (es) 2010-05-31
CZ20032831A3 (cs) 2004-03-17
IL158262A0 (en) 2004-05-12
EP1818325A2 (en) 2007-08-15
CY1109989T1 (el) 2014-09-10
NZ529551A (en) 2006-02-24
AU2010212484A1 (en) 2010-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207255B1 (pl) 3,4-di-podstawione cyklobuten-1,2-diony i ich zastosowanie oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
US7947720B2 (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
AU2002311841A1 (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
US20030204085A1 (en) 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US20040097547A1 (en) 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
JP2005516029A (ja) Ｃｘｃケモカインレセプタアンタゴニストとしての３，４−二置換ピリダジンジオン
HK1057538B (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
HK1107818B (en) 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification