ES2276926T3 - Antagonistas del receptor de il-8. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre la lista constituida por: 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-bromo-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2, 6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2, 4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[3-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3, 4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida; Éster terc-butílico del ácido (1-{6-Cloro-3-[2-fenilamin-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonil}-piperidin- 4-il)-carbámico; 3-[3-([1, 4'']Bipiperidinil-1''-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1, 4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1, 4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1, 2-diona; 3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[3, 4-dioxo-2-(2-fenoxi-fenilamin)-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida; 6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida o una sal adecuada de los mismos.
Description
Antagonistas del receptor de
IL-8.
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de
compuestos de sulfonamida escuaramida, procedimientos para la
preparación de los mismos, el uso de los mismos para tratar
enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2, y
ENA-78 y composiciones farmacéuticas para uso en
dicha terapia.
Se han aplicado muchos nombres diferentes a
interleuquina-8 (IL-8), tales como
proteína atrayente/activadora de neutrófilos-1
(NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos
derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos
(NAF), y Factor quimiotáctico de linfocitos T,
interleuquina-8 es un quimioatrayente para
neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de células T. los producen
la mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos,
fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF,
IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y
por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o factores
quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col, J. Clin.
Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col, J. Immunol.
139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y
col, Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264,
10621 (1989); Cassatella y col, J. Immunol. 148,3216
(1992).
Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y
NAP-2 pertenecen también a la familia de
quimioquinas \alpha. Al igual que IL-8 estas
quimioquinas se han denominado también por diferentes nombres. Por
ejemplo GRO\alpha, \beta, \gamma se han denominado
MGSA\alpha, \beta y \gamma respectivamente (Actividad
Estimuladora del Crecimiento de Melanoma), véase Richmond y col,
J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col, J.
Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimioquinas de la familia
\alpha que poseen el motivo ELR justo antes del motivo CXC se
unen al receptor de IL-8 B.
IL-8, Gro\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78
estimulan varias funciones in vitro. Todas han demostrado
tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, aunque
IL-8 y GRO\alpha han demostrado actividad
quimiotáctica para linfocitos T, y basófilos. Además
IL-8 puede la liberación de histamina de basófilos
de individuos normales y atópicos. GRO-\alpha y
IL-8 pueden además, inducir liberación de enzima
lisosomal y estallido respiratorio de neutrófilos.
IL-8 ha demostrado también aumentar la expresión
superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos
sin síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir a
aumentar la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales
vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por
infiltración masiva de neutrófilos. Puesto que IL-8,
Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2
promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas
quimioquinas han estado implicadas en un amplio intervalo de
trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y
artritis reumatoide, Baggiolini y col, FEBS Lett. 307, 97
(1992); Miller y col, Crit. Rev. Immunol. 12,
17(1992); Oppenheim y col, Annu. Rev. Immunol. 9, 617
(1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller
y col., Am. Rev. Respir. Pis. 146, 427 (1992); Donnely y
col. Lancet 341, 643 (1993). Además las quimioquinas ELR (las
que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo
CXC) también han estado implicadas en la angiostasis, Strieter y
col, Science 258, 1798
(1992).
(1992).
In vitro, IL-8,
Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2
inducen cambio de forma de neutrófilos, quimiotáxis, liberación de
gránulos, y estallido respiratorio, uniéndose a y activando
receptores de la familia de proteínas G unidas a siete dominios
transmembrana, en particular uniéndose a receptores de
IL-8, más particularmente el receptor B, Thomas y
col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col.,
Science 253,1278 (1991). El desarrollo de pequeñas moléculas
no peptídicas antagonistas para miembros de esta familia de
receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R.
Freidinger en: Progress in Drug Resoidoch, Vol. 40, páginas
33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993, Por tanto, el
receptor de IL-8 representa una diana prometedora
para el desarrollo de nuevos agentes anti-
inflamatorios.
inflamatorios.
Se han caracterizado dos receptores de
IL-8 humanos de alta afinidad (77% de homología):
IL-8R\alpha, que se une solamente a
IL-8 con alta afinidad, y IL-8RB,
que tiene alta afinidad para IL-8 así como para
GRO-\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y
NAP-2, Véase Holmes y col., supra; Murphy y
col., Science 253, 1280(1991); Lee y col., J.
Biol. Chem. 267, 16283(1992); LaRosa y col, J. Biol.
Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y col, J. Biol. Chem.
268, 7283 (1993).
Queda una necesidad de tratamiento, en este
campo, de compuestos que sean capaces de unirse al receptor de
IL-8\alpha o \beta. Por lo tanto, las afecciones
asociadas con un aumento en la producción de IL-8
(que es responsable de quimiotáxis de subconjuntos de neutrófilos y
células T en el sitio de inflamación) se beneficiarían de
compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de
IL-8.
Esta invención proporciona un procedimiento para
tratar una enfermedad mediada por quimioquina, en el que la
quimioquina es una que se une a un receptor de IL-8
\alpha o \beta y procedimiento que comprende administrar una
cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular la quimioquina
es IL-8.
Esta invención también se refiere aun
procedimiento para inhibir la unión de IL-8 a sus
receptores en un mamífero en necesidad del mismo que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I). Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente
invención se representan mediante la estructura:
y se seleccionan entre la lista de
compuestos dada en la reivindicación
1.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden
usarse junto con el tratamiento veterinario de mamíferos, diferentes
de seres humanos, en necesidad de inhibición de
IL-8 u otras quimioquinas que se unen a los
receptores de EL-8RA y RB. Las enfermedades
mediadas por quimioquina para tratamiento, terapéutica o
profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales
como los indicados en este documento en la sección de Procedimientos
de tratamiento.
Los compuestos de Fórmula (I) ilustrativos
incluyen:
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-bromo-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
diona;
3-[3-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenesul-
fonamida;
fonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenesul-
fonamida;
fonamida;
Éster terc-butílico del ácido
(1-{6-Cloro-3-[2-fenilamin-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibencenosul-
fonil}-piperidin-4-il)-carbámico;
fonil}-piperidin-4-il)-carbámico;
3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxibencenosulfonamida;
6-Cloro-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[3,4-dioxo-2-(2-fenoxi-fenilamin)-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxibencenosulfonamida
o una sal adecuada de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse
aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se
ilustran en los esquemas a continuación. La síntesis proporcionada
en estos esquemas es aplicable para producir compuestos de Fórmula
(I) que tiene diversos grupos R, R_{1}, y arilo que se hacen
reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que se protegen
adecuadamente, para conseguir compatibilidad con las reacciones
descritas en este documento. La posterior desprotección, en estos
casos, produce después compuestos de la naturaleza descrita
generalmente. Una vez que se ha establecido el núcleo de guanidina,
pueden prepararse compuestos adicionales de estas fórmulas
aplicando técnicas convencionales para interconversión de grupos
funcionales, bien conocidas en la técnica. Aunque los esquemas se
muestran solamente con compuestos de Fórmula (I) esto es únicamente
para fines de
ilustración.
ilustración.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a.) (COCI)2, 45°C; b.) THF; c.) DMSO, ta
o 45°C.
Los compuestos de fórmula (I) deseados pueden
prepararse como se ha descrito en el Esquema 1, El dicloroescuarato
2 puede prepararse a partir del ácido escuárico 1 usando
procedimientos de cloración convencionales bien conocidos en la
técnica tales como cloruro de oxalilo y cantidades catalíticas de
DMF en cloruro de metileno y calentando a 45°C. Hacer reaccionar el
dicloroescuarato 2 con la fenolanilina 3 deseada en un disolvente
orgánico tal como THF da el mono-cloroescuarato 4,
Hacer reaccionar el mono-cloroescuarato 4 con la
anilina 5 deseada en un disolvente orgánico tal como DMSO a
temperatura ambiente o calentando a 45°C da el compuesto diana de
fórmula (I).
\newpage
Esquema
2
a.) PivCl.TEA; b.) i. BuLi (2
equiv.), THF,-40°C; ii. SO_{2}; c.) i. SO_{2}CI_{2}, ii.
HN(R_{b})_{2},TEA; d.) H_{2}SO_{4},
H_{2}O,
Si la fenolanilina 3 seseada del Esquema 1 no
está disponible en el mercado, puede prepararse como se ha descrito
en el Esquema 2. Las 3-cloroanilinas 1 sustituidas
disponibles en el mercado pueden convertirse en la amida 2 usando
condiciones convencionales bien conocidas en la técnica tales como
cloruro de pivavolilo y trietilamina en un disolvente orgánico
adecuado tal como cloruro de metileno. La amida 2 puede convertirse
en el benzoxazol 3 usando una cantidad en exceso de una base fuerte
tal como butilitio en un disolvente orgánico adecuado tal como THF
a temperaturas de reacción reducidas entre -20 y -40°C seguido de
interrumpir la reacción con gas de dióxido de azufre. El ácido
sulfónico 3 puede convertirse en la sulfonamida 4 usando condiciones
convencionales bien conocidas en la técnica tales como cloruro de
sulforilo en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de
metileno para dar el intermedio cloruro de sulfonilo. El intermedio
cloruro de sulfonilo intermedio puede transformarse en la
sulfonamida 4 usando condiciones convencionales bien conocidas en la
técnica haciéndolo reaccionar con la amina
HN(R_{b})_{2} en presencia de una base amina
adecuada tal como trietilamina en un disolvente orgánico adecuado
tal como cloruro de metileno. La fenolanilina 5 deseada puede
obtenerse a partir del benzoxazol 4 usando condiciones de
hidrólisis convencionales bien conocidas en la técnica tales como
ácido sulfúrico en agua y calentando a 85°C.
La invención se describirá ahora en referencia a
los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no deben
interpretarse como una limitación del alcance de la presente
invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados,
todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas
las reacciones se realizan en condiciones anhidras en una atmósfera
de argón a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas les temperaturas están en
grados centígrados (°C). Los espectros de masas se realizaron en un
espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo rápido de átomos, a
menos que se indique otra cosa. Los espectros ^{1}H RMN (en lo
sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz usando un
espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas
son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m =
multiplete y br indica una señal ancha. Sat. indica una solución
saturada, equiv indica la proporción de un equivalente molar de
reactivo en relación con el principal compuesto que reacciona.
Ejemplo
1
Se enfrió 3,4-dicloroanilina
(150 g) en TBME (1 l) a 10-15°C. Se añadió NaOH ac.
al 30% (141 g, 1,14 equiv.), y la solución se agitó vigorosamente
mediante un agitador mecánico suspendido. Se añadió cloruro de
trimetilacetilo ("PivCI", 126 ml) a una tasa tal como para
mantener la temperatura interna por debajo de 30ºC. Durante esta
adición, la mezcla de solución se vuelve espesa con un producto
sólido blanco. Cuando se completó la adición (10-15
min.), la mezcla se calentó a 30-35ºC durante 1 h, y
después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se mantuvo a -5ºC
(durante una noche), y después se filtró, aclarando en primer lugar
con 90:10 agua/MeOH (600 ml) y después con agua (900 ml). El secado
al vacío produjo 195 g (86%) de producto, en forma de cristales
blanquecinos. CLEM m/z 246(M-H)+.
La solución de
N-(3,4-dicloro-fenil)-2,2-dimetil-propionamida
(10 g, 41 mmol) en THF seco (100 ml) se enfrió a 72°C en atmósfera
de argón. Se añadió gota a gota n-Butilitio (1,6 M
en hexano, 64 ml, 102 mmol). La solución se calentó a aprox. -50ºC
durante 45 minutos, y después se mantuvo en el intervalo de -25 -
-10ºC durante 2 h. La solución se volvió a enfriar entonces a
-78ºC, y se burbujeó dióxido de azufre a través de la solución
durante 30 min. La solución se dejó después calentar a temperatura
ambiente durante 2 h, y se burbujeó un chorro de Ar a través de la
solución, con una salida de gas proporcionada de modo que cualquier
exceso de dióxido de azufre podría escapar durante el
calentamiento. La solución de THF se enfrió en un baño de hielo, y
se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (3,58 ml, 44,9 mmol).
Después de unos pocos minutos, la solución se calentó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla se concentró, se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua. Se añadió carbón decolorante y
la mezcla se filtró. La solución resultante se secó (sulfato
sódico), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título
(12,4 g, 98%). ^{1}H RMN (CDCI_{3}) 6 7,92 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 1,57
(s, 9H).
(s, 9H).
2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzooxazol
A una solución de cloruro de
2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
(2,69 g, 8,73 mmol) y trietilamina (2,44 ml, 17,5 mmol) en THF (60
ml) a 0ºC, se añadió 1-metilpiperazina (0,98 ml,
8,83 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó
en agitación durante una noche. La solución se concentró y después
se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las
capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron,
y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo
al 80%/Etanol al 20%) sobre gel de sílice dio el compuesto del
título (2,45 g, 76%). IE-EM m/z
372(M+H)^{+}.
A una solución de
2-terc-Butil-6-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-benzooxazol
(2,44 g, 6,56 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató
con agua (4 ml) y H_{2}SO_{4} conc. (4 ml). La mezcla se calentó
a 85ºC durante 14 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente,
y después se basificó a pH = 14 con NaOH ac. al 25%. Se lavó. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces), se secó con
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el compuesto del
título (1,35 g, 68%). IE-EM m/z
306(M+H)+.
A una solución de
3,4-dihidroxi-ciclobut-3-en-1,2-diona
(10 g, 88 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se añadió DMF (10
gotas) seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (16,8
ml, 193 mmol) durante 10 min. La reacción se calentó a temperatura
ambiente y después se calentó a 45ºC durante 4 h. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar el compuesto
del título (11 g, 83%). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCI_{3}) \delta
190, 188.
A una solución de
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(509 mg, 3,37 mmol) en THF (43 ml) a 0ºC se añadió una solución de
6-amino-3-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)-fenol
(1,03 g, 3,37 mmol) en THF (13 ml) durante 20 min. La reacción se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La mezcla
resultante se concentró para dar el compuesto del título (1,40 g,
99%). CLEM m/z 421 (M+H)+.
Una solución de
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(1,10 g, 2,62 mmol) en DMF (10,0 ml) se trató con anilina (0,270
ml, 2,96 mmol) durante 14 h a temperatura ambiente. Se añadió agua
(25 ml) y HCl 1 N (10 ml) a la reacción y el precipitado resultante
se centrifugó y se retiró el agua por decantación. Se añadió
metanol al sólido y la mezcla resultante se concentró. Se añadió
Diclorometano (50 ml) al sólido, y después se añadió trietilamina (2
ml) para disolver la mayoría del sólido. La mezcla se agitó durante
1 h y después se filtró a través de celite y se concentró. El sólido
resultante se bombeó durante una noche, y después se diluyó con DCM
(50 ml). Se añadió HCl (4 N en 1,4-dioxano, 4,0 ml)
a la solución, y el precipitado resultante se filtró para dar el
compuesto del título (520 mg, 42%). CLEM m/z 477
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
2
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,36 mmol) y 2-bromoanilina (112 mg, 0,651
mmol) en DMF (1,7 ml) a 39ºC para dar el compuesto del título (98,4
mg, 50%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria,
sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM
m/z 555(M-H)+.
Ejemplo
3
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,36 mmol) y 2-cloroanilina (0,069 ml,
0,65 mmol) en DMF (1,6 ml) a 40ºC para dar el compuesto del título
(57,5 mg, 32%). La purificación con trietilamina/DCM no fue
necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido
centrifugado. CLEM m/z 511 (M-H)+.
Ejemplo
4
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(152 mg, 0,36 mmol) y 2-metoxianilina (0,060 ml,
0,53 mmol) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente durante 48 h para
dar el compuesto del título (119 mg, 66%). La purificación con
trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con
DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z
507(M-H)+.
Ejemplo
5
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(152 mg, 0,36 mmol) y 2-fluoroanilina (0,050 ml,
0,52 mmol) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente para dar el
compuesto del título (118 mg, 69%). La purificación con
trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con
DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z
495(M-H)^{+}.
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,36 mmol) y 4-fluoroanilina (0,048 ml,
0,51 mmol) en DMF (1,6 ml) a temperatura ambiente para dar el
compuesto del título (123 mg, 73%). La purificación con
trietilamina/DCM no fue necesaria, sólo se requirió un lavado con
DCM del sólido centrifugado. CLEM m/z
495(M-H)^{+}.
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,36 mmol) y 2,6-difluoroanilina (0,068
ml, 0,63 mmol) en DMF (1,6 ml) a 40°C para dar el compuesto del
título (124 mg, 68%). La purificación con trietilamina/DCM no fue
necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido
centrifugado. CLEM m/z
513(M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
8
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,36 mmol) y 2,4-difluoroanilina (0,055
ml, 0,54 mmol) en DMF (1,6 ml) para dar el compuesto del título
(135 mg, 75%). La purificación con trietilamina/DCM no fue
necesaria, sólo se requirió un lavado con DCM del sólido
centrifugado. CLEM m/z
513(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,36 mmol) y
2-cloro-4-fluoroanilina
(0,090 ml, 0,75 mmol) en DMF (1,6 ml) a 40ºC durante 48 h. Se usó
HPLC preparatoria de Gilson (en lugar de trietilamina/DCM) para
aislar el compuesto del título (68,3 mg,19%). CLEM m/z
529(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron
reaccionar
2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
cloruro (5,0 g, 16,2 mmol), trietilamina (2,4 ml, 17,2 mmol), y
éster terc-butílico del ácido
piperazin-carboxílico (3,62 g, 19,4 mmol) en THF (50
ml) para dar el compuesto del título (5,44 g, 67%). CLEM m/z
402(M-H)^{+} (Boc deseado).
Siguiendo el procedimiento general para la
hidrólisis del benzooxazol a la anilina deseada, descrito en el
ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del
ácido
4-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperazin-1-carboxílico
(2,0 g, 4,3 mmol), agua (3,65 ml), y H_{2}SO_{4} (3,65 ml) en
1,4-dioxano (60 ml) para dar el compuesto del
título (1,22 g, 96%). CLEM m/z
292(M-H)^{+}.
A una solución de
6-amino-3-cloro-2-(piperazin-1-sulfonil)-fenol
(303 mg, 1,04 mmol) en DCM (12 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (229 mg, 1,05 mmol) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción
se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (2 veces). La capa orgánica
se secó con MgSO_{4} se filtró, y se concentró para dar el
compuesto del título (361 mg, 89%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 6,89 (d, 1H, J = 8,48 Hz),
6,82 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 3,36 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 1,38
(s, 9H).
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1,
se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
4-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-piperazin-1-carboxílico
(359 mg, 0,916 mmol) y
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(135 mg. 0,893 mmol) en THF (7,0 ml) para formar el compuesto del
título (410 mg, 89%). CLEM m/z
406(M-H)^{+} (Boc deseado).
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
4-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperazin-1-carboxílico
(410 mg, 0,81 mmol) y anilina (0,146 ml, 1,60 mmol) en DMF (3,0 ml)
para dar el compuesto del título (92,7 mg, 25%). CLEM m/z
463(M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
11
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron
reaccionar cloruro de
2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
(3,17 g, 10,3 mmol), trietilamina (2,90 ml, 20,8 mmol), y
1-metilhomopiperazina (1,29 ml, 10,4 mmol) en THF
(80 ml) para dar el compuesto del título (2,21 g, 56%). CLEM m/z
386(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el
ejemplo 1, se hicieron reaccionar
2-terc-butil-6-cloro-7-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-benzooxazol
(2,20 g, 5,70 mmol), agua (3,0 ml), y H_{2}SO_{4} (3,0 ml) en
1,4-dioxano (25 ml) para dar el compuesto del título
(1,39 g, 77%). CLEM m/z
320(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1,
se hicieron reaccionar
6-amino-3-cloro-2-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenol
(1,388 g, 4,34 mmol) y
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(657 mg, 4,34 mmol) en THF (70 ml) para formar el compuesto del
título (1,303 g, 70%). CLEM m/z
434(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(150 mg, 0,35 mmol) y anilina (0,041 ml, 0,45 mmol) en DMF (1,6 ml)
para dar el compuesto del título (26,3 mg, 16%). CLEM m/z
491(M-H)^{+}.
Ejemplo
12
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-cloro-4-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-ciclobut-3-en-1,2-diona
(147 mg, 0,34 mmol) y 2-cloroanilina (0,12 ml, 1,14
mmol) en DMF (1,6 ml) a 38ºC durante 48 h para dar el compuesto del
título (53,6 mg, 30%). La purificación con trietilamina/DCM no fue
necesaria, solamente se requirió un lavado con DCM del sólido
centrifugado. CLEM m/z
525(M-H)^{+}.
Ejemplo
13
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron
reaccionar cloruro de
2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonilo
(2,50 g, 8,12 mmol), trietilamina (2,26 ml, 16,2 mmol), y
N,N-dietil-N-metilen diamina (1,34 ml, 8,28 mmol) en
THF (50 ml) para dar el compuesto del título (1,73 g, 53%).
IE-EM m/z
402(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el
ejemplo 1, se hicieron reaccionar
(2-dietilamino-etil)-metil-amida
del ácido
2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfónico
(860 mg, 2,14 mmol), agua (1,7 ml), y H_{2}SO_{4} (1,7 ml) en
1,4-dioxano (13 ml) para dar el compuesto del
título (615 mg, 87%). IE-EM m/z
336(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1,
se hicieron reaccionar
3-amino-6-cloro-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
(98 mg, 0,292 mmol) y
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(76,4 mg, 0,50 mmol) en THF (2,8 ml) para formar el compuesto del
título (92,8 mg, 71%). IE-EM m/z
450(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
(98 mg, 0,22 mmol) y anilina (0,0265 ml, 0,29 mmol) en DMF (1,2 ml)
para dar el compuesto del título (35,0 mg, 32%). CLEM m/z
507(M-H)^{+}.
Ejemplo
14
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
(99,5 mg, 0,221 mmol) y 2-cloroanilina (0,054 ml,
0,51 mmol) en DMF (1,2 ml) para dar el compuesto del título (18,3
mg, 17%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria,
sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM
m/z 541 (M-H)^{+}.
Ejemplo
15
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
(100 mg, 0,22 mmol) y 2-bromoanilina (0,0478 g,
0,277 mmol) en DMF (1,2 ml) para dar el compuesto del título (19,2
mg, 15%). La purificación con trietilamina/DCM no fue necesaria,
sólo se requirió un lavado con DCM del sólido centrifugado. CLEM
m/z 585(M-H)^{+}.
Ejemplo
16
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron
reaccionar cloruro de
2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
(2,50 g, 8,12 mmol), trietilamina (2,26 ml, 16,2 mmol), y
4-piperidin-piperidina (1,368 g,
8,13 mmol) en THF (50 ml) para dar el compuesto del título (1,65 g,
46%). IE-EM m/z
440(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el
ejemplo 1, se hicieron reaccionar
1'-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-[1,4']bipiperidinilo
(827 mg, 1,88 mmol), agua (1,7 ml), y H_{2}SO_{4,} (1,7 ml) en
1,4-dioxano (13 ml) para dar el compuesto del título
(623 mg, 89%). IE-EM m/z
374(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1,
se hicieron reaccionar
6-amino-2-([1,4]bipiperidinil-1'-sulfonil)-3-clorofenol
(267 mg, 0,714 mmol) y
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(107 mg, 0,718 mmol) en THF (8,0 ml) para formar el compuesto del
título (250 mg, 72%). IE-EM m/z
490(M-H)^{+}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar
3-[3-([1,4']bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-cloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(345 mg, 0,706 mmol) y anilina (0,080 ml, 0,877 mmol) en DMF (5,0
ml) para dar el compuesto del título (196 mg, 52%). CLEM m/z 545
(M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
17
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron
reaccionar cloruro de
2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonilo
(5,05 g, 16,4 mmol), trietilamina (4,57 ml, 32,8 mmol), y
4-N-Boc-aminopiperidina (3,288 g, 16,4 mmol)
en THF (125 ml) para dar el compuesto del título (4,18 g, 54%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 5 7,98 (d, 1H, J = 8,48
Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 3,73 (d, 2H), 3,35 (s a,
2H), 2,92 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,35 (s, 10H).
Siguiendo el procedimiento general para la
hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el
ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del
ácido
[1-(2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico
(4,18 g, 8,86 mmol), agua (5,5 ml), y H_{2}SO_{4} (5,5 ml) en
1,4-dioxano (55 ml) para dar el compuesto del
título (2,03 g, 75%). CLEM m/z
306(M-H)_{+}.
A una solución de
6-amino-2-(4-amino-piperidin-1-sulfonil)-3-cloro-fenol
(290 mg, 0,95 mmol) en DCM (8,2 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (207 mg, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción
se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (2 veces). La capa orgánica
se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el
compuesto del título (242 mg, 63%). IE-EM m/z
405(M-H)^{-}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1,
se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
[1-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-piperidin-4-il]-carbámico
(803 mg, 1,97 mmol) y
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(295 mg, 1,96 mmol) en THF (54 ml) para formar el compuesto del
título (741 mg, 72%). CLEM m/z
420(M-H)^{+} (Boc deseado).
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
{1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperidin-4-il}-carbámico
(249 mg, 0,47 mmol) y anilina (0,057 ml, 0,62 mmol) en DMF (2,2 ml)
para dar el compuesto del título (119 mg, 54%). CLEM m/z
477(M-H)^{+} (Sin pico de Boc en
RMN).
Ejemplo
18
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
{1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-piperidin-4-il}-carbámico
(179 mg, 0,344 mmol) y anilina (0,037 ml, 0,406 mmol) en THF/DMF
(3,0 ml/0,5 ml) para dar el compuesto del título (36,3 mg, 18%). La
purificación con trietilamina/DCM no se usó. El compuesto deseado se
extrajo lentamente del lavado con agua. CLEM m/z
477(M-H)^{+}.
Ejemplo
19
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de sulfonilamidas descrito en el ejemplo 1, se hicieron
reaccionar cloruro de
2-terc-butil-6-cloro-benzooxazol-7-sulfonilo
(3,0 g, 9,74 mmol), trietilamina (1,63 ml, 11,7 mmol), y éster
terc-butílico del ácido
(R)-pirrolidin-3-il-carbámico
(2,18 g, 11,7 mmol) en THF (30 ml) para dar el compuesto del título
(3,0 g, 67%). ^{1}H RMN (CDCI_{3}) 5 7,77 (d, 1H, J = 8,5
Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,67 (m a, 1H), 4,22 (m a,
1H), 3,66 (m a, 2H), 3,52 (m a, 1H), 3,41 (m a, 1H), 2,19 (m a,
1H), 1,90 (m a, 1H), 1,48 (s, 9H).
Siguiendo el procedimiento general para la
hidrólisis del benzoxazol a la anilina deseada descrito en el
ejemplo 1, se hicieron reaccionar éster terc-butílico del
ácido
[(R)-1-(2-terc-butil-6-cloro-benzoxazol-7-sulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico
(2,0 g, 4,31 mmol), agua (3,6 ml), y H_{2}SO_{4} (3,6 ml) en
1,4-dioxano (60 ml) para dar el compuesto del
título (1,2 g, 94%). CLEM m/z
292(M-H)^{+}.
A una solución de
6-amino-2-((R)-3-amino-pirrolidin-1-sulfonil)-3-clorofenol
(300 mg, 1,02 mmol) en DCM (8,5 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (237 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción
se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N (2 veces). La capa orgánica
se secó con MgSO_{4}, se filtró, y se concentró para dar el
compuesto del título (365 mg, 91%). IE-EM m/z
391
(M-H)^{-}.
(M-H)^{-}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de monocloroescuarato de fenilo descrito en el ejemplo 1,
se hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
[(R)-1-(3-amino-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonil)-pirrolidin-3-il]-carbámico
(365 mg, 0,93 mmol) y
3,4-dicloro-ciclobut-3-en-1,2-diona
(140 mg, 0,93 mmol) en THF (7,0 ml) para formar el compuesto del
título (386 mg, 82%). IE-EM m/z
506(M-H)^{-}.
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuarato de bifenilo descrito en el ejemplo 1, se
hicieron reaccionar éster terc-butílico del ácido
{(R)-1-[6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonil]-pirrolidin-3-il}-carbámico
(470 mg, 0,93 mmol) y anilina (0,10 ml, 1,09 mmol) en DMF (4,0 ml)
para dar el compuesto del título (23,4 mg, 6%). CLEM m/z
463(M-H)^{+} (Sin pico de Boc en
RMN).
Ejemplo
21
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se
agitaron
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
(0,29 mmol) y 2-bromoanilina (0,86 mmol) en DMSO (3
ml) durante 24 horas para dar 60 mg (44%) de
3-[2-(2-cromofenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida.
CLEM m/z 474 (M-H)^{+}.
Ejemplo
22
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se
agitaron
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
(0,86 mmol) y 2-cloroanilina (1,7 mmol) en DMSO
(1,0 ml) durante 24 horas para dar 19 mg (5%) de
3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida.
CLEM m/z 430 (M-H)^{+}.
Ejemplo
23
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se
agitaron
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
(2,4 mmol) y 2-metoxianilina (7,3 mmol) en DMSO (3
ml) durante 24 horas para dar 0,57 g (55%) de
3-[2-(2-metoxifenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida.
CLEM m/z 425 (M-H)^{+}.
Ejemplo
24
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se
agitaron
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
(0,43 mmol) y 2-fenoxianilina (1,3 mmol) en DMSO (3
ml) durante 24 horas para dar 49 mg (24%) de
3-[2-(2-fenoxifenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida.
CLEM m/z 489 (M-H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
25
Siguiendo el procedimiento general para la
síntesis de escuaratos de difenilo descrito en el ejemplo 1; se
agitaron
6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
(0,67 mmol) y 4-fluoroanilina (1,3 mmol) en DMSO
(1,0 ml) durante 24 horas para dar
3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxociclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida.
CLEM m/z 412 (M-H)^{+}.
Los compuestos de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la
preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u
otro mamífero, que esté empeorado o causado por producción excesiva
o no regulada de citoquina IL-8 por las células de
dicho mamífero, tales como pero sin limitación monocitos y/o
macrófagos, u otras quimioquinas que se unen al receptor de
EL-8 \alpha o \beta, también denominados el
receptor de tipo I o de tipo II.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por
quimioquina, en el que la quimioquina es una que se une a un
receptor de IL-8 \alpha o \beta y procedimiento
que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En
particular, las quimioquinas son IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78.
Para los fines en este documento, los compuestos
de Fórmula (I) y (II) tienen todos las mismas dosificaciones, y las
formulaciones como las de Fórmula (I) se usan de forma
intercambiable.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir la función de citoquinas, en
particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de modo
que se regulan negativamente de forma biológica a niveles normales
de función fisiológica, o en algún caso a niveles por debajo de los
normales, para mejorar el estado de enfermedad. Los niveles
anormales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por
ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i)
niveles de IL-8 libre mayores de o iguales a 1
picogramo por ml; (ii) cualquier IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78 asociado a células por encima de los niveles
fisiológicos normales; o (iii) se produce la presencia de
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78 por encima de los
niveles basales en células o tejidos en IL-8,
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78 respectivamente.
Existen muchos estados de enfermedad en los que
la producción excesiva o no regulada de IL-8 está
implicada en empeorar o causar la enfermedad. Las enfermedades
mediadas por Quimioquina incluyen psoriasis, dermatitis atópica,
osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del
adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple,
choque endotóxico, sepsis por gram negativos, síndrome de choque
tóxico, lesión de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis,
trombosis, reacción de injerto frente a huésped, enfermedad de
Alzheimer, rechazos a aloinjertos, malaria, reestenosis,
angiogenesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación
no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas
por virus respiratorios, herpes virus, y virus de la hepatitis,
meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritos,
disfunción multiorgánica, trauma, torceduras, esguinces,
contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis
del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia
subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, pneumonitis
intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales,
pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda,
enterocolitis necrotizante, sinusitis crónica, uveitis,
polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales,
enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de
aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis
obliterante con pneumonía en organización, bronquiectasis,
bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor
pulmonae, dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperhinchazón,
hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción
quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión
pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad
de las vías respiratorias pequeñas, desacoplamiento ventilación -
perfusión, respiración sibilante, resfriados y
lupus.
lupus.
Estas enfermedades se caracterizan
principalmente por la infiltración masiva de neutrófilos,
infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y están
asociadas con la producción aumentada de IL-8,
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78 que es responsable de la quimiotáxis de
neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional
de células endoteliales. Al contrario que otras citoquinas
inflamatorias (IL.-1, TNF, e IL-6),
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma,
NAP-2 o ENA-78 tienen la propiedad
única de promover la quimiotáxis de neutrófilos, la liberación de
enzimas incluyendo pero sin limitación liberación de elastasa así
como producción y activación de superóxidos. Las
\alpha-quimioquinas pero particularmente,
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78, trabajando a través del receptor de
IL-8 de tipo I o II pueden promover la
neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional
de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de Quimiotáxis
o activación inducida por IL-8 conduciría a una
reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Pruebas recientes implican también el papel de
las quimioquinas en el tratamiento de Infecciones por VIH,
Littleman y col., Nature 381, páginas 661 (1996) y
Koup y col., Nature 381, páginas 667 (1996).
Las presentes pruebas indican también el uso de
inhibidores de IL-8 en el tratamiento de
aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y col., J. Clin.
Invest, 1998, 101:353-363 muestra, a través de
transplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de
IL-8 en células madre (y, por lo tanto, en
monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de
placas ateroscleróticas en ratones deficientes en receptores de
LDL. Otras referencias adicionales de apoyo son: Apostolopoulos, y
col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996,
16:1007-1012; Liu, y col., Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, y col.,
Atherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang y
col., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842;
Yue, y col., Eur. J. Pharmacol. 1993,
240:81-84; Koch, y col., Am. J. Pathol.,
1993, 142:1423-1431; Lee, y col., Immunol.
Lett, 1996,53, 109-113; y Terkeltaub y col.,
Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53.
La presente invención también proporciona un
medio de tratamiento, en una composición aguda, así como prevenir,
en aquellos individuos considerados susceptibles a, lesiones del SNC
por los compuestos antagonistas del receptor de quimioquinas de
Fórmula (I).
Las lesiones del SNC como se definen en este
documento incluyen trauma craneal abierto o penetrante, tal como
por cirugía, o una lesión de trauma craneal cerrado, tal como por
una lesión en la región craneal. también se incluye en esta
definición apoplejía isquémica, particularmente en el área
cerebral.
La apoplejía isquémica puede definirse como un
trastorno neurológico focal que resulta del suministro de sangre
insuficiente a un área cerebral particular, normalmente como
consecuencia de un émbolo, trombo, o cierre ateromatosdo local del
vaso sanguíneo. El papel de las citoquinas inflamatorias en este
área ha estado en auge y la presente invención proporciona un medio
para el tratamiento potencial de estas lesiones. Relativamente poco
tratamiento ha estado disponible para una lesión aguda como
estas.
TNF-\alpha es una citoquina
con acciones proinflamatorias, incluyendo expresión de moléculas de
adhesión a leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en
lesiones cerebrales isquémicas y por tanto compuestos que inhiben o
disminuyen los niveles de TNF sería útiles para el tratamiento de
lesión cerebral isquémica. Véase Liu et al., Stroke,
Vol. 25., Nº. 7, páginas 1481-88 (1994) cuya
descripción se incorpora en este documento como referencia.
Los modelos de lesiones cerradas de cabeza y
tratamiento con agentes 5-LO/CO mezclados se
describe en Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical
Physiology and Pharmacology, Vol. 3, Nº. 2, páginas
99-107(1992) cuya descripción se incorpora
en este documento como referencia. Se descubrió que el tratamiento,
que redujo la formación de edemas, mejorar el resultado funcional
en los animales tratados.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en
una cantidad suficiente para inhibir, uniéndose a los receptores de
IL-8 alfa o beta, que IL-8 se una a
estos receptores, tal como se demuestra mediante una reducción en la
quimiotáxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que
los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la unión a
IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de
Fórmulas (I) en los ensayos de unión al receptor in vitro
que se describen en este documento. Los compuestos de Fórmula (I)
han demostrado ser inhibidores de receptores de
IL-8 de tipo II.
Como se usa en este documento, la expresión
"enfermedad o estado de enfermedad mediada por
IL-8" se refiere a cualquier y todos los estados
de enfermedad en que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta,
GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 juega
un papel, mediante la propia producción de IL-8,
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78, o por IL-8, GRO\alpha,
GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78 causando la liberación de otra monoquina,
tal como pero sin limitación IL-1,
IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el que, por
ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya
producción o acción, empeora o se secreta en respuesta a
IL-8, podría por lo tanto, considerarse un estado
de enfermedad mediado por IL-8.
Como se usa en este documento, la expresión
"enfermedad o estado de enfermedad mediada por quimioquina" se
refiere a cualquier y todos los estados de enfermedad en los que una
quimioquina que se une a un receptor de IL-8
\alpha o \beta juega un papel, tal como pero sin limitación
IL-8, GRO-\alpha,
GRO-\beta, GRO\gamma, NAP-2 o
ENA-78. Esto incluiría un estado de enfermedad en el
que, IL-8 juega un papel, mediante la propia
producción de IL-8, o mediante IL-8
que causa la liberación de otra monoquina, tal como pero sin
limitación IL-1, IL-6 o TNF. Un
estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es
un componente principal, y cuya producción o acción, empeora o se
secreta en respuesta a IL-8, podría por lo tanto,
considerarse un estado de enfermedad mediado por
IL-8.
Como se usa en este documento, el término
"citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que
afecta a las funciones de las células y es una molécula, que modula
interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o
hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitación,
monoquinas y linfoquinas, sin importar que células las producen.
Por ejemplo, como monoquina se denomina como producida y secretada
por una célula mononucloido, tal como un macrófago y/o monocito.
Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas,
tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos,
neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células
del estroma de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y
linfocitos B. Las linfoquinas se mencionan generalmente como
producidas por células linfocitos. Los ejemplos de citoquinas
incluyen, pero sin limitación, interleuquina-1
(IL-1), interleuquina-6
(IL-6), interleuquina-8
(IL-8), Factor de Necrosis
Tumoral-alfa (TNF-\alpha) y Factor
de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en este documento, el término
"quimioquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que
afecta a las funciones de células y es una molécula que modula
interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o
hematopoyética, similar al término "citoquina" anterior. Un
quimioquina se secreta principalmente a través de transmembranas
celulares y causa quimiotáxis y activación de células blancas de la
sangre específicas y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos,
células T, células B, células endoteliales y células del músculo
liso. Los ejemplos de quimioquinas incluyen, pero sin limitación
IL-8, GRO-\alpha,
GRO-\beta, GRO-\gamma,
NAP-2, ENA-78,
IP-10, MIP-1\alpha,
MIP-\beta, PF4, y MCP 1, 2, y 3.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, se formulará
normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional. Esta invención, por lo tanto,
se refiere también a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones
farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse
convenientemente mediante cualquiera de las vías usadas
convencionalmente para administración de fármacos, por ejemplo, por
vía oral, por vía tópica, por vía parenteral o por inhalación. Los
compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de
dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de
Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo
con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I)
también pueden administrarse en dosificaciones convencionales junto
con un segundo compuesto activo conocido. Estos procedimientos
pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los
ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se
entenderá que la forma y carácter del carácter o diluyente
farmacéuticamente aceptable viene dada por la cantidad de
ingrediente activo con que se va a combinar, la vía de
administración y otras variables bien conocidas. El(los)
vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudicial para el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplares de vehículos
sólidos lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, goma de
agar, pectina, goma arábiga, estoidoato de magnesio, ácido
esteárico y similares. Son ejemplares de vehículos líquidos jarabe,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares.
Análogamente, el vehículo o diluyente pueden incluir material de
liberación retardada bien conocido en la técnica, tal como
monoestoidoato de glicerilo o diestoidoato de glicerilo en solitario
o con una cera.
Pueden emplearse una amplia diversidad de formas
farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la
preparación puede presentarse en forma de comprimidos, colocarse en
a cápsula de gelatina dura en forma de polvo o sedimento o en forma
de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido variará
ampliamente pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg. a
aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la
preparación estará en forma de a jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, líquido estéril inyectable tal como una ampolla o
suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía tópica, esto es mediante administración no
sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula
(I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación
de dicho compuesto en la oreja, ojo y nariz, de modo que el
compuesto no entre de forma significativa en el torrente sanguíneo.
Por el contrario, administración sistémica se refiere a
administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas adecuadas para penetración a través
de la piel al sitio de inflamación tales como linimentos, lociones,
cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al
ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para
administración tópica, del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo del 1% al
2% en peso de la formulación. Puede comprender sin embargo, hasta
el 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos del 5% p/p, más
preferiblemente del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o al ojo. Una
loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que
contenga opcionalmente un bactericida y puede prepararse mediante
procedimientos similares a los de la preparación de gotas. Lociones
o linimentos para aplicación a la piel también pueden incluir un
agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un
alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite
tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semi-sólidas
del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden preparase
mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en
polvo, en solitario o en solución o suspensión en un fluido acuoso o
no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa
o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite
de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva; lana grasa o sus
derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto
con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación
puede incorporar cualquier agente tensioactivo tal como un
tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un
esterorapolioxietileno de sorbitano derivado de los mismos. también
pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales,
derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como materiales
silíceos, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas o oleosas
estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida o fungicida
y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente
incluyendo un agente tensioactivo. La solución resultante puede
aclarase después por filtración, transferirse a un recipiente
adecuado que se cierra y esteriliza después esterilizando con
autoclave o manteniéndolo a 98-100°C. durante media
hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por
filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica
aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas
adecuados para inclusión en las gotas nitrato o acetato
fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de
clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación
de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y
propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden
administrarse por vía parenteral, esto es mediante administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea intranasal, intrarrectal,
intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren Las
formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular.
Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para dicha
administración mediante técnicas convencionales. Los compuestos de
Fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, esto es
mediante administración por inhalación intranasal y oral. Pueden
prepararse formas de dosificación apropiadas para dicha
administración, tales como una formulación en aerosol o un
inhalador de dosis medida, mediante técnicas convencionales.
Para todos los procedimientos de uso descritos
en este documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de
dosificación oral diaria será preferiblemente de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total. El régimen
de dosificación parenteral diaria de aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total. El régimen de
dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg,
administrado de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces
diariamente. El régimen de dosificación por inhalación diaria será
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1
mg/kg por día. Un especialista en la técnica también apreciará que
la cantidad y separación óptimas de las dosificaciones individuales
de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo se determinarán mediante la naturaleza y alcance de la
afección tratada, la forma, vía y sitio de administración, y el
paciente tratado particular, y que dichos óptimos pueden
determinarse mediante técnicas convencionales. Un especialista en
la técnica también apreciará que el curso óptimo del tratamiento, es
decir, la cantidad de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo dadas por día para un
número definido de días, puede determinarse por los especialistas
en la técnica usando ensayos de determinación del curso de
tratamiento convencionales.
La invención se describirá ahora en referencia a
los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y
no deben interpretarse como una limitación del alcance de la
presente invención.
Los efectos inhibitorios de
IL-8, y Gro-\alpha quimioquina de
los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el
siguiente ensayo in vitro:
Se obtuvo [^{125}l] IL-8
(humana recombinante) de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con
actividad específica 2000 Ci/mmol. Gro-\alpha se
obtuvo de NEN- New England Nuclear. Los otros productos químicos
eran de calidad analítica. Los niveles altos de receptores de
IL-8 humana recombinante de tipo \alpha y \beta
se expresaron de forma individual en Células de Ovario de Hámster
chino como se ha descrito anteriormente (Holmes, y col., Science,
1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se
homogenizaron de acuerdo con un protocolo descrito previamente
(Haour, y col., J Biol Chem., 249 páginas 2195-2205
(1974)). Excepto que el tampón de homogenización se cambió a
Tris-HCl 10 mM, MgSO4 1 mM, EDTA 0,5 mM (ácido
etilen-diamino-tetraacético), PMSF
(fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo), 0,5 mg/l de
Leupeptin, pH 7,5. la concentración de proteínas de membrana se
determinó usando el kit de micro ensayo Pierce Co. usando albúmina
de suero bovino como patrón. Todos los ensayos se realizaron en un
formato de micro-placa de 96 pocillos. Cada mezcla
de reacción contenía ^{125}l IL-8 (0,25 nM) o
^{125}l Gro-\alpha y 0,5 \mug/ml de membranas
de IL-8R\alpha o 1,0 \mug/ml de
IL-8R\beta en tampones
Bis-Trispropano 20 mM y Tris HCl 0,4 mM, pH 8,0, que
contenían MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, NaCl 25 mM y CHAPS al
0,03%. Además, se añadieron fármacos o compuestos de interés que se
habían predisuelto en DMSO para alcanzar una concentración final de
entre 0,01 nM y 100 \muM. El ensayo se inició mediante la adición
de ^{125}l-IL-8. Después de 1 hora
a temperatura ambiente se recogió la placa usando un recolector de
96 pocillos Tomtec en un filtromat de fibra de vidrio bloqueado con
polietilenimina al 1% /BSA al 0,5% y lavado 3 veces con NaCl 25 mM,
TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 7,4.
El filtro después se secó y se contó en el contador de
escintilación de líquidos Betaplate. El receptor recombinante de
IL-8 R\alpha, o tipo I, también se denomina en
este documento como el receptor no permisivo y el receptor
recombinante de IL-8 R\beta, o Tipo II, se
denomina el receptor permisivo.
Todos los compuestos ejemplificados de las
Fórmulas (I) indicados en este documento en la Sección de Química
Sintética, Ejemplo 1 a 15, demostraron una CI_{50} de
aproximadamente 45 a aproximadamente <1 \mug/ml en los modelos
permisivos para inhibición del receptor de IL-8. De
estos compuestos ensayados, se descubrió además que los Ejemplos 1
a 12 eran inhibidores de la unión a Gro-\alpha a
aproximadamente el mismo nivel.
Las propiedades inhibidoras in vitro de
estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotáxis de
neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology,
vol I, Suppl 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora en
este documento como referencia en su totalidad. Se aislaron
neutrófilos de sangre humana como se describe en Current Protocols
in Immunology Vol I, Suppl 1 Unidad 7.23.1, cuya descripción se
incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Los
quimioatrayentes IL-8, GRO-\alpha,
GRO-\beta, GRO-\gamma y
NAP-2 se colocan en la cámara inferior de una
cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una
concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras se separan por un
filtro de policarbonato de 5 \mum. Cuando se ensayan compuestos
de esta invención, se mezclan con las células (0,001 -1000 nM)
inmediatamente antes de la adición de las células a la cámara
superior. Se deja continuar la incubación durante entre
aproximadamente 45 y 90 min. a aproximadamente 37°C en una
incubadora humidificada con CO_{2} al 5%. Al final del periodo de
incubación, la membrana de policarbonato se retira y se lava la
cara superior, la membrana se tiñe después usando el protocolo de
tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Las
células que han sufrido quimiotáxis a la quimioquina se cuentan
visualmente usando un microscopio. Generalmente, se cuentan cuatro
campos para cada muestra, se hace la media de estas cantidades para
dar la cantidad media de células que habían migrado. Cada muestra
se ensaya por triplicado y en cada compuesto se repite al menos
cuatro veces. Para ciertas células (células de control positivo) no
se añade compuesto, estas células representan la respuesta
quimiotáctica máxima de las células. En el caso donde se desea un
control negativo (no estimulado), no se añade quimioquina a la
cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el
control negativo representa la actividad quimiotáctica de las
células.
Los compuestos de esta invención se ensayan para
su capacidad para prevenir la liberación de elastasa de neutrófilos
humanos. Se aíslan neutrófilos de sangre humana como se describe en
Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Unidad 7,23,1, PMN
0,88 x 10^{6} células suspendidas en Solución de Ringer (NaCl 118,
KCl 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4)
se colocan en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un
volumen de 50 \mul. A esta placa se le añade el compuesto de
ensayo (0,001 -1000 nM) en un volumen de 50 \mul, Cytochalasin B
en un volumen de 50 \mul (20 \mug/ml) y Tampón de Ringer en un
volumen de 50 \mul. Estas células se dejan calentar (37°C, CO2 al
5%, RH al 95%) durante 5 min. antes de que se añadiera
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o
NAP-2 a una concentración final de 0,01 - 1000 nM.
La reacción se deja continuar durante 45 min. antes de centrifugar
la placa de 96 pocillos (800 x g 5 min.) y se retiran 100 \mul
del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de
96 pocillos seguido de un sustrato de elastasa artificial
(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,
Nova Biochem La Jolla, CA) a una concentración final de 6 \mug/ml
disuelto en solución salina tamponada con fosfato. Inmediatamente,
la placa se coloca en a un lector de fluorescencia de placas de 96
pocillos (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y se recogen los
datos a intervalos de 3 minutos de acuerdo con el procedimiento de
Nakajima y col J. Biol Chem 254 4027 (1979). La cantidad de
Elastasa liberada de los PMN se calcula midiendo la tasa de
degradación de
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
El presente ensayo proporciona examen de la
expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones
cerebrales específicas que sigue a lesión cerebral traumática (TBI)
de percusión lateral de fluido inducida de forma experimental en
ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas
(n = 42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron
a lesión cerebral de percusión de fluido lateral de gravedad
moderada (2,4 atm.) centrada sobre el córtex temporaparietal
izquierdo (n = 18), o tratamiento "simulacro" (anestesia y
cirugía sin lesión, n = 18). Los animales se sacrifican por
decapitación a 1, 6 y 24 horas. después de la lesión, se retiran
los cerebros, y se preparan muestras de tejido de (lesionado) córtex
parietal izquierdo (LC), área correspondiente en el córtex
contralateral derecho (RC), córtex adyacente al córtex parietal
lesionado (LA), área adyacente correspondiente en el córtex derecho
(RA), hipocampo izquierdo (LH) y hipocampo derecho (RH). Se aisló
el ARN total y se realiza hibridación por transferencia de Northern
y se cuantifica en relación con un ARN de control positivo para
TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un
marcado aumento de la expresión de ARNm de
TNF-\alpha en LH (104 \pm 17% del control
positivo, p < 0,05 en comparación con el simulacro), LC (105
\pm 21%, p < 0,05) y LA (69 \pm 8%, p < 0,01) en el
hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. también se
observa una expresión de ARNm de TNF-\alpha
aumentada en LH (46 \pm 8%, p < 0,05), LC (30 \pm 3%, p <
0,01) y LA (32 \pm 3%, p < 0,01) a 6 horas que se resuelve en
24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la
expresión de ARNm de TNF-\alpha aumenta en RH (46
\pm 2%, p < 0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) a 1 hora
y en RH (28 \pm 11%), RC (7 \pm 5%) y RA (26 \pm 6%, p <
0,05) a 6 horas pero no 24 horas después de la lesión. En el
simulacro (cirugía sin lesión) o animales sin tratamiento previo,
no se observan cambios consistentes en la expresión de ARNm de
TNF-\alpha en cualquiera de las 6 áreas cerebrales
en cualquier hemisferio en cualquier momento. Estos resultados
indican que después de la lesión cerebral de percusión de fluido
parasagital, la expresión temporal de ARNm de
TNF-\alpha se altera en regiones cerebrales
específicas, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Puesto
que TNF-\alpha es capaz de inducir al factor de
crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras
citoquinas de astrocitos activados, esta alteración
post-traumática en la expresión génica de
TNF-\alpha juega un papel importante en la
respuesta aguda y regenerativa a trauma del SNC.
Este ensayo caracteriza la expresión regional de
ARNm de interleuquina-1\beta
(IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas
después de lesión cerebral experimental de percusión de fluido
lateral traumática (TBI) en ratas. Se anestesian ratas
Sprague-Dawley adultas (n = 42) con pentobarbital
sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a lesión cerebral de percusión
de fluido lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre el
córtex temporaparietal izquierdo (n = 18), o tratamiento de
"simulacro" (anestesia y cirugía sin lesión). Los animales se
sacrifican a las 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se retiran
los cerebros, y se preparan muestras de tejido del córtex parietal
izquierdo (lesionado) (LC), área correspondiente en el córtex
contralateral derecho (RC), córtex adyacente al córtex parietal
lesionado (LA), área adyacente correspondiente en el córtex derecho
(RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). Se aísla el
ARN total y se realizó hibridación por transferencia de Northern y
la cantidad de tejido cerebral ARNm de IL-1\beta
se presenta como porcentaje de radiactividad relativa de ARN de
macrófago positivo para IL-1\beta que se cargó en
el mismo gel. 1 h. después de la lesión cerebral, se observó un
aumento marcado y significativo en la expresión de ARNm de
IL-1\beta en LC (20,0 \pm 0,7% del control
positivo, n = 6, p < 0,05 en comparación con el animal
simulacro), LH (24,5 \pm 0,9%, p < 0,05) y LA (21,5 \pm
3,1%, p < 0,05) en el hemisferio lesionado, que permaneció
elevado hasta 6 horas después de la lesión en el LC (4,0 \pm
0,4%, n = 6, p < 0,05) y LH (5,0 \pm 1,3%, p < 0,05). En el
simulacro o animales sin tratamiento previo, no se observa expresión
de ARNm de IL-1\beta en cualquiera de las áreas
cerebrales respectivas. Estos resultados indican que después de la
TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1\beta
se estimula por regiones en regiones cerebrales específicas. Estos
cambios regionales en citoquinas, tales como
IIL-1\beta juegan un papel en el desarrollo
post-traumático.
Claims (4)
1. Un compuesto seleccionado entre la lista
constituida por:
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-bromo-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(4-fluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-metoxi-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,6-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2,4-difluoro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-
diona;
diona;
3-[3-((S)-3-Amino-pirrolidin-1-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
6-Cloro-N-(2-dietilamino-etil)-3-(3,4-dioxo-2-fenilamin-ciclobut-1-enilamin)-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfo-
namida;
namida;
6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-N-(2-dietilamino-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
Éster terc-butílico del ácido
(1-{6-Cloro-3-[2-fenilamin-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosul-
fonil}-piperidin-4-il)-carbámico;
fonil}-piperidin-4-il)-carbámico;
3-[3-([1,4']Bipiperidinil-1'-sulfonil)-4-cloro-2-hidroxi-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-fenilamin-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)-fenilamin]-4-(2-cloro-fenilamin)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-[2-(2-Bromo-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-6-cloro-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-2-hidroxi-3-[2-(2-metoxi-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[3,4-dioxo-2-(2-fenoxi-fenilamin)-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamin)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamin]-2-hidroxi-bencenosulfonamida
o una sal adecuada de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
3. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por un estado de quimioquina,
en el que la quimioquina se une a un receptor de
IL-8 \alpha o \beta en un mamífero.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que el mamífero padece un enfermedad mediada por quimioquina
seleccionada entre psoriasis, dermatitis atópica, osteoartritis,
artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico,
sepsis por gram negativos, síndrome de choque tóxico, lesión de
reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis,
reacción de injerto frente a huésped, enfermedad de Alzheimer,
rechazos a aloinjertos, malaria, reestenosis, angiogenesis,
aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de
células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus
respiratorios, herpesvirus, y virus de la hepatitis, meningitis,
fibrosis quística, parto prematuro, tos, pruritos, disfunción
multiorgánica, trauma, torceduras, esguinces, contusiones, artritis
psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral
traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma
post-quirúrgico, pneumonitis intersticial,
hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis
aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis
necrotizante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis,
acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca,
esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire,
hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis
obliterante con pneumonia organizada, bronquiectasis, bronquiolitis,
bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonae,
dispnea, enfisema, hipercapnea, hiperhinchazón, hipoxemia,
inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción
quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión
pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad
de las vías respiratorias pequeñas, desacoplamiento ventilación -
perfusión, respiración sibilante, resfriados y lupus.
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