ES2318003T3 - Antagonistas de los receptores il-8'. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que se selecciona a partir de la lista constituida por: 6-Cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida; 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-(2-metoxi-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-(2-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida; 6-Cloro-3-[2-fenilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-N-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-benzamida; 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-fenilaminociclobut-3-en-1,2-diona; 3-(2-Cloro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(2-Bromo-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}- ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(2-Fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(4-Fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(2-Metoxi-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona; 3-(2-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en- 1,2-diona; y 3-(2,4-difluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2diona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Antagonistas de los receptores IL-8.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un grupo novedoso de compuestos de amida escuaramida, procedimientos para su preparación, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2, y ENA-78 y composiciones farmacéuticas para usar en dicho tratamiento.
Antecedentes de la invención
Se han aplicado muchos nombres a interleucina-8 (IL-8), tal como proteína de atracción/activación de neutrófilos-1 (NAP-1), factor quimiotáctico neutrofílico derivado de monolitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de linfocitos T. La interleucina-8 es un agente quimiotáctico para neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de linfocitos T. Es producida por una mayoría de células nucleadas que incluyen macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y por los neutrófilos mismos, cuando se ven expuestos a LPS o a factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y cols., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y cols., J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y cols., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y cols., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 también pertenecen a la familia \alpha de las quimiocinas. Al igual que IL-8 estas quimiocinas también han recibido nombres diferentes. Por ejemplo GRO\alpha, \beta, \gamma se han denominado MGSA\alpha, \beta y \gamma respectivamente (actividad estimuladora del crecimiento de melanomas), véase Richmond y cols., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y cols., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia \alpha que posee el motivo ELR directamente delante del motivo CXC se unen al receptor IL-8 B.
IL-8, Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78 estimulan un número de funciones in vitro. Se ha demostrado que todos tienen propiedades quimiotácticas para los neutrófilos, mientras que IL-8 y GRO\alpha han demostrado actividad quimiotáctica con los linfocitos T, y los basófilos. Además IL-8 puede inducir la liberación de histamina de los basófilos tanto en individuos normales como atópicos. GRO-\alpha e IL-8 además pueden inducir la liberación de enzimas lisosómicas y la respiración rápida en los neutrófilos. También se ha demostrado que IL-8 aumenta la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) en los neutrófilos sin síntesis proteínica de novo. Esto puede contribuir a una mayor adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por una infiltración masiva de neutrófilos. Dado que IL-8, Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 promueven la acumulación y la activación de los neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en un amplio abanico de trastornos inflamatorios agudos y crónicos que incluyen soriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y cols., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y cols., Crit. Rev. Immunol. 12 17 (1992); Oppenheim y cols., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y cols., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y cols., Am, Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y cols., Lancet 341, 643 (1993). Además las quimiocinas ELR (las que contienen el motivo de los aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) se han implicado también en la angioestasia, Strieter y cols., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, IL-8, Gro\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, y NAP-2 inducen cambios en la forma de los neutrófilos, quimiotaxia, liberación de gránulos y respiración rápida, al unirse y activar los receptores de la familia ligada a proteína G de siete dominios transmembrana, en particular al unirse a los receptores IL-8, más notablemente al receptor B, Thomas y cols., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y cols., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas no peptídicas para los miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión véase R. Freidinger en: Progress in Drug Research, Vol. 40, páginas 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de agentes antiinflamatorios novedosos.
Se han caracterizado dos receptores IL-8 humanos de afinidad elevada (homología del 77%): IL-8R\alpha, que se une únicamente a IL-8 con afinidad elevada, e IL-8RB, que tiene afinidad elevada por IL-8 así como por GRO-\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2. Véase Holmes y cols., referencia anterior; Murphy y cols., Science 253, 1280 (1991); Lee y cols., J. Biol, Chem. 267, 16283 (1992); La Rosa y cols., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y cols., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
En este campo, sigue existiendo la necesidad de tratamiento, de compuestos que sean capaces de unirse al receptor IL-8 o \beta. Por lo tanto, las afecciones asociadas a un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxia de neutrófilos y subconjuntos de linfocitos T al sitio de inflamación) deberían beneficiarse de los compuestos que son inhibidores de la unión a los receptores IL-8.
El documento WO 96/25157 describe difenilureas sustituidas como antagonistas de los receptores de IL-8.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona compuestos para usar en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta y que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular la quimiocina es IL-8.
Esa invención también se refiere a compuestos de utilidad para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención también pueden usarse asociados al tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de los seres humanos, que necesiten la inhibición de IL-8 u otras quimiocinas que se unen a los receptores IL-8RA y RB. Las enfermedades mediadas por quimiocinas para tratamiento, terapéutico o profiláctico en animales incluyen estados de enfermedad tales como los que se indican en el presente documento en la sección de Procedimientos de tratamiento.
Los compuestos de la invención se seleccionan a partir de la lista constituida por:
6-Cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-metoxi-fenilamino)-3,4-dioxociclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida;
6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida;
6-Cloro-3-[2-fenilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-N-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-benzamida;
3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-fenilamino-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Cloro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Bromo-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(4-Fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Metoxi-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona; y
3-(2,4-difluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-
diona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de la invención pueden obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los Ejemplos siguientes.
Ejemplos de síntesis
La invención se describirá ahora adicionalmente mediante referencia a los siguientes ejemplos. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados, todos los disolventes son de la pureza más elevada disponibles y todas las reacciones se llevan a cabo en condiciones anhidras en atmósfera de argón a no ser que se indique lo contrario.
Los espectros de masas se realizaron con un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo con átomos rápidos, a no ser que se indique lo contrario. Los espectros por RMN de ^{1}H (en lo sucesivo denominados "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades que se indican son:
s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete y br indica una señal ancha. Sat. indica una solución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo con respecto al reactivo principal.
Ejemplo 1 6-Cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxibenzamida Procedimiento estándar para la conversión de ácidos benzoicos en benzamidas Preparación de 2,6-dicloro-3-nitrobenzamida
A una solución de ácido 2,6-dicloro-3-nitrobenzoico (2,7 g, 11,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió DMF (1 gota) y cloruro de oxalilo (1,2 ml, 13,7 mmol). Después de 24 horas, la reacción se concentró a presión reducida proporcionando 3,0 g de cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobenzoílo en forma de un aceite amarillo. Este material se usó sin purificación adicional. A una solución de cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobenzoílo (0,53 g, 2,1 mmol) en éter (5 ml) se añadió hidróxido de amonio (0,13 ml, 2,1 mmol). Después de 2 horas, se había formado un precipitado blanco que se recogió y se secó proporcionando 0,32 g (65%) de 2,6-dicloro-3-nitrobenzamida que no necesitó purificación adicional. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,3 (2H, s), 8,1 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,8 (1H, d, J = 8,7 Hz).
Procedimiento estándar para la conversión de diclorobenzamidas a fenoles Preparación de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenzamida
A una solución de NaH (0,26 g, 10,5 mmol) en THF (10 ml) se añadió agua (76 \mul, 4,2 mmol). Después de 15 minutos, se añadió 2,6-dicloro-3-nitrobenzamida (0,82 g, 3,5 mmol) y la reacción se calentó a 45ºC. Después de 3 días, se realizaron unas reacciones de purificación estándar y el material en bruto se trituró a partir de cloruro de metileno y hexanos proporcionando 0,43 g (57%) de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenzamida en forma de un polvo amarillo. RMN de ^{1}H (400 MHZ, DMSO d_{6}) 810,9 (1H, s), 8,0 (2H, s y d, J = 9,0 Hz), 7,8 (1H, s), 7,2 (1H, d, J = 9,0Hz).
Procedimiento estándar para la reducción de compuestos con nitro a anilinas Preparación de 6-cloro-2-hidroxi-3-aminobenzamida
A una solución de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenzamida (0,43 g, 2,0 mmol) en THF (10 ml) se añadió Pt/C (0,4 g) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a 241,33 kPa (35 psi). Después de 5 horas, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró proporcionando 0,36 g (96%) de 6-cloro-2-hidroxi-3-aminobenzamida en forma de un polvo marrón. RMN de ^{1}H (400 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (2H, d, J = 14,7 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,6 (1H, d,
J = 8,4 Hz).
Procedimiento estándar para la adición de anilinas a dicloroescuarato Preparación de 6-Cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida
A una solución de dicloroescuarato (0,28 g, 1,9 mmol) en THF (5 ml) se añadió 6-cloro-2-hidroxi-3-aminobenzamida (0,36 g, 1,9 mmol). Después de 24 horas, la reacción se concentró a presión reducida proporcionando 0,52 g (100%) de 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida en forma de un polvo marrón. El material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. EMCL; 301 (EM^{+}).
Procedimiento estándar para la preparación de dianilinoescuaramidas Preparación de 6-Cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxibenzamida
A una solución de 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (0,15 mmol) en DMSO (0,5 ml) se añadió anilina (40 \mul). Después de 24 horas, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC proporcionando 22 mg (20%) de 6-Cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilaminociclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida en forma de un polvo blanco. EMCL; 359 (EM^{+}).
Ejemplo 2 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (45 mg, 0,15 mmol) y 2-cloroanilina (31 \mul, 0,30 mmol) en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó 50 mg (88%) de 6-Cloro-3-[2-(2-clorofenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida en forma de un sólido blanco. EMCL, 392 (EM^{+}).
Ejemplo 3 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1 enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se calentó 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (45 mg, 0,15 mmol) y 2-bromoanilina (51 mg, 0,30 mmol) a 45ºC durante 24 horas en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó 18 mg (27%) de 6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida en forma de un sólido blanco. EMCL, 436 (EM^{+}).
Ejemplo 4 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2-metoxi-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (45 mg, 0,15 mmol) y 2-metoxianilina (34 \mul, 0,30 mmol) en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó 18 mg (34%) de 6-Cloro-3-[2-(2-metoxi-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida en forma de un sólido blanco. EMCL, 388 (EM^{+}).
Ejemplo 5 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se calentó 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (45 mg, 0,15 mmol) y 2-cloro-4-fluoroanilina (36 \mul, 0,30 mmol) a 45ºC en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó 12 mg (23%) de 6-Cloro-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida en forma de un sólido blanco. EMCL, 410 (EM^{+}).
Ejemplo 6 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (45 mg, 0,15 mmol) y 4-fluoroanilina (30 \mul, 0,30 mmol) en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó (96%) de 6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHZ, DMSO d_{6}) 810,8 (1H, s), 10,5 (1H, s), 9,6 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,7 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,5 (2H, m), 7,2 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,7 Hz); EMCL, 376 (EM^{+}).
Ejemplo 7 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (75 mg, 0,25 mmol) y 2-fluoroanilina (48 \mul, 0,5 mmol) en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó 120 mg (100%) de 6-Cloro-3-[2-(2-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHZ, MSO-d_{6}) \delta 10,7 (1H, s), 10,3 (1H, s), 9,9 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,6 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,0 (1H, d, J = 8,7 Hz); EMCL, 376 (EM^{+}).
Ejemplo 8 Preparación de 6-Cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida
Siguiendo el procedimiento estándar, se hicieron reaccionar 6-cloro-3-(2-cloro-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida (75 mg, 0,25 mmol) y 2,4-difluoroanilina (51 \mul, 0,5 mmol) en DMSO (0,5 ml). La purificación por HPLC proporcionó 120 mg (100%) de 6-Cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxi-benzamida en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (400 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta 10,7 (1H, s), 10,3 (1H, s), 9,8 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,8 (2H, m), 7,6 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,4 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,2 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,0 (1H, d, J = 8,7 Hz); EMCL, 394 (EM^{+}).
Ejemplo 9 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilimino}-4-fenilamino-ciclobut-3-en-1,2-diona Preparación de 1-(3-nitro-2-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
Siguiendo el procedimiento estándar, se agitó ácido 3-nitrosalicílico (0,52 g, 2,8 mmol), cloruro de oxalilo
(0,27 ml, 3,1 mmol), DMF (1 gota) en cloruro de metileno (10 ml). Después de 18 horas, se añadió N-metilpiperazina (0,62 ml, 5,6 mmol). Después de 24 horas, la mezcla se concentró y el material en bruto se trituró con acetona y hexanos proporcionando 0,56 g (75%) de 1-(3-nitro-2-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. RMN de ^{1}H (400 MHZ, DMSO-d_{6}) \delta 7,7 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,0 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,9 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,2-3,7 (4H, m), 2,3 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,1 (3H, s); EMCL; 266 (EM^{+}).
Preparación de 1-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
Se siguió el procedimiento estándar usando 1-(3-nitro-2-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
(0,56 g, 2,1 mmol), platino sobre carbono (0,5 g) y metanol (20 ml) que proporcionó 0,14 g (28%) de 1-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona en forma de un sólido tostado. RMN de ^{1}H (400 MHZ, DMSO d_{6}) \delta 6,6 (2H, m), 6,3 (1H, d), 3,2-3,4 (4H, m), 2,5 (2H, s), 2,3 (2H, s), 2,1 (3H, s).
Preparación de 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando dicloroescuarato (0,22 g, 1,5 mmol) y 1-(3-amino-2-hidroxi-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (0,35 g, 1,5 mmol) en THF (5 ml) proporcionando 0,53 g (100%) de 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un polvo marrón. EMCL; 350 (EM^{+}).
Preparación de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-fenilamino-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (50 mg, 0,14 mmol) y anilina (26 \mul, 0,28 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 20 mg (35%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-fenilamino-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 406 (EM^{+}).
Ejemplo 10 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-clorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (55 mg, 0,16 mmol) y 2-cloroanilina (50 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 28 mg (40%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-clorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 441 (EM^{+}).
Ejemplo 11 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2- diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (55 mg, 0,16 mmol) y 2-cloro-4-fluoroanilina (60 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 15 mg (20%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-cloro-4-fluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 459 (EM^{+}).
Ejemplo 12 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(4-fluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (55 mg, 0,16 mmol) y 4-fluoroanilina (46 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 20 mg (30%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(4-fluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 425 (EM^{+}).
Ejemplo 13 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-bromofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (50 mg, 0,14 mmol) y 2-bromoanilina (48 mg, 0,28 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 31 mg (46%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-bromofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 486 (EM^{+}).
Ejemplo 14 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-fluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (50 mg, 0,14 mmol) y 2-fluoroanilina (27 \mul, 0,28 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 26 mg (44%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino-4-(2-fluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 425 (EM^{+}).
Ejemplo 15 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-metoxifenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (50 mg, 0,14 mmol) y 2-metoxianilina (32 \mul, 0,28 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 41 mg (67%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2-metoxifenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 437 (EM^{+}).
Ejemplo 16 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-(2,4-difluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Se siguió el procedimiento estándar usando 3-Cloro-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenila-
mino}-ciclobut-3-en-1,2-diona (50 mg, 0,14 mmol) y 2,4-difluoroanilina (28 \mul, 0,28 mmol) en DMSO (0,5 ml) proporcionando 13 mg (21%) de 3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]fenilamino}-4-(2,4-difluorofenilamino)-ciclobut-3-en-1,2-diona en forma de un sólido tostado. EMCL; 443 (EM^{+}).
Procedimiento de tratamiento
Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que sea exacerbado o provocado por una producción excesiva o no regulada de citocina IL-8 por las células de dicho mamífero, tal como pero sin limitación monocitos y/o macrófagos, u otras quimiocinas que se unen al receptor de IL-8 \alpha o \beta, también denominado receptor de tipo I o de tipo II.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor de IL-8 \alpha o \beta y dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimiocinas son IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78.
Los compuestos de la invención se administran en una cantidad suficiente para inhibir función de las citocinas, en particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de tal forma que sean reguladas por disminución biológicamente a los niveles normales de la función fisiológica, o en algunos casos a niveles inferiores a los normales, de tal forma que se mejore un estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) niveles de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 asociados a células por encima de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por encima de los niveles basales en células o tejidos en IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 respectivamente.
Existen muchos estados de enfermedad en los que está implicada la producción excesiva o no regulada de IL-8 para exacerbar y/o provocar la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimiocinas incluyen soriasis, dermatitis atópica, artrosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque septicémico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción del injerto contra el huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación indeseada de células germinales hematopoyéticas y enfermedades provocadas por virus respiratorios, virus del herpes, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis soriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral por traumatismo, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías aéreas, hiperreactividad de las vías aéreas, bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonal, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperóxia, hipoxia, reducción del volumen pulmonar por cirugía, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias menores, desacoplamiento entre ventilación y perfusión, sibilancias, resfriados y lupus.
Estas enfermedades se caracterizan principalmente por una infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de linfocitos T, o crecimiento neovascular, y se asocian a una mayor producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 que es la responsable de la quimiotaxia de los neutrófilos al sitio de inflamación o el crecimiento direccional de las células endoteliales. Al contrario que con otras citocinas inflamatorias (IL-1, TNF, y IL-6), IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o BNA-78 tienen la propiedad especial de que promueven la quimiotaxia de neutrófilos, liberación de enzimas que incluyen pero sin limitación liberación de elastasa así como producción y activación de superóxidos. Las \alpha-quimiocinas pero particularmente GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, que trabajan a través del receptor de IL-8 de tipo I o II pueden promover la neovascularización de tumores al promover el crecimiento direccional de las células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición o activación de la quimiotaxia inducidas por IL-8 provocaría una reducción directa en la infiltración de los neutrófilos.
Indicios recientes también implican el papel de las quimiocinas en el tratamiento de las infecciones por VIH, Littleman y cols., Nature 381, páginas 661 (1996) y Koup y cols., Nature 381, páginas 667 (1996).
Indicios actuales también indican el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y cols., J. Clin. Invest, 1998, 101: 353-363 muestra, a través del trasplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 en las células germinales (y, por lo tanto en los monocitos/macrófagos) provoca una reducción del desarrollo de placas ateroescleróticas en los ratones deficientes en receptores LDL. Referencias adicionales que lo apoyan son: Apostolopoulos, y cols., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996,16:1007-1012; Liu, y cols., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, y cols., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang y cols., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, y cols., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, y cols., Am. J. Patol., 1993, 142:1423-1431.; Lee, y cols., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.; y Terkeltaub y cols., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53.
La presente invención también proporciona un medio de tratar, en una situación aguda, así como de prevenir, en aquellos individuos considerados susceptibles, lesiones del SNC mediante los compuestos antagonistas de los receptores de quimiocinas de la Fórmula (I).
Las lesiones del SNC tal como se definen en el presente documento incluyen traumatismo cerebral tanto abierto o de penetración, por ejemplo por cirugía, como una lesión de traumatismo cerebral cerrada, por ejemplo por una lesión en la región de la cabeza. También se incluye en esta definición apoplejía isquémica, en particular en el área del cerebro.
La apoplejía isquémica puede definirse como un trastorno neurológico focal que se produce por un suministro insuficiente de sangre a una zona particular del cerebro, habitualmente como consecuencia de un émbolo, trombos, o cerramiento ateromatoso local del vaso sanguíneo. El papel de las citocinas inflamatorias en esta área ha estado emergiendo y la presente invención proporciona medios para el tratamiento potencial de estas lesiones. Para una lesión aguda tal como éstas hay disponibles relativamente pocos tratamientos.
El TNF-\alpha, es una citocina con acciones proinflamatorias, que incluyen la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos. Los leucocitos infiltran las lesiones cerebrales isquémicas y por lo tanto, serían de utilidad los compuestos, que inhiben o disminuyen los niveles de TNF para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Véase Liu y cols., Stroke, Vol. 25., N.º 7, páginas 1481-88 (1994).
En Shohami y cols., J. de Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, páginas 99-107 (1992) se describen modelos de lesiones craneales cerradas y el tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos, cuya descripción se incorpora al presente documento por referencia. Se encontró que el tratamiento, que redujo la formación de edema, mejoraba el resultado funcional en los animales tratados.
Los compuestos de la invención se administran en una cantidad suficiente para inhibir la unión de IL-8, que se une a los receptores IL-8 alfa o beta, a estos receptores, tal como indica la reducción en la quimiotaxia y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de la invención son inhibidores de la unión de IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de la invención en los ensayos de unión de receptores in vitro que se describen en el presente documento. Se ha demostrado que los compuestos de la invención son inhibidores de los receptores IL-8 de tipo II.
Tal como se usa en el presente documento, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediados por IL-8" se refiere a cualquier y todos los estados de enfermedad en los que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 desempeñan un papel, bien sea por la producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 en sí, o porque IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 provoquen que se libere otra monocina, tal como pero sin limitación IL-1, IL-6 o TNP. un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 sea un componente principal, y cuya producción o acción, sea exacerbada o se segregue como respuesta a IL-8, se consideraría por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8.
Tal como se usa en el presente documento, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediados por quimiocinas" se refiere a cualquier y todos los estados de enfermedad en los que desempeñe un papel una quimiocina que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta, tal como pero sin limitación IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría un estado de enfermedad en el que IL-8 desempeñe un papel, ya sea por la producción de IL-8 en sí, o porque haga que otra monocina sea liberada, tal como pero sin limitación IL-1, IL-6 o TNF. un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 sea un componente principal, y cuya producción o acción, sea exacerbada o se segregue como respuesta a IL-8, se consideraría por lo tanto un estado de enfermedad mediado por IL-8.
Tal como se usa en el presente documento, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que afecta a las funciones de las células y es una molécula, que modula las interacciones entre células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, pero sin limitación, monocinas y linfocinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, se dice que una monocina generalmente es producida y segragada por uno mononucleocito, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monocinas, tales como los linfocitos citolíticos, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células del estroma de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Se dice que las linfocinas generalmente son producidas por los linfocitos. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero sin limitación, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-\alpha) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-\beta).
Tal como se usa en el presente documento, el término "quimiocina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que afecta a las funciones de las células y es una molécula, que modula las interacciones entre células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citocina" anterior. Una quimiocina es segregada principalmente a través de las transmembranas celulares y provoca quimiotaxia y activación de glóbulos blancos y leucocitos específicos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, células endoteliales y células de la musculatura lisa. Los ejemplos de quimiocinas incluyen, pero sin limitación IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1\alpha, MIP-\beta, PF4, y MCP 1, 2, y 3.
Para usar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en tratamiento, normalmente se le dará forma de composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse de forma conveniente por cualquiera de las vías que se usan convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas farmacéuticas convencionales preparadas combinando un compuesto de la invención con vehículos farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en dosis convencionales combinados con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden consistir en mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado en forma de la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable vienen dictados por la cantidad de principio activo con la que se van a combinar, la vía de administración y otras variables notorias. El/los vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico que se emplee puede ser, por ejemplo, o un sólido o un líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir material retardante notorios en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia variedad de formas farmacéuticas. Así, si se usa un vehículo sólido, puede darse a la preparación forma de comprimido, puede introducirse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o en forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg, a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido estéril inyectable tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía tópica, es decir por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la invención de forma externa sobre la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el ojo y la nariz, de tal forma que el compuesto no penetre de forma significativa en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tal como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. El principio activo puede comprender, para la administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la Formulación. Sin embargo, puede comprender hasta el 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos del 5% p/p, más preferiblemente de 0,1% a 1% p/p de la Formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para la aplicación a la piel o al ojo. Una loción oftálmica puede comprender una solución acuosa estéril que opcionalmente contenga un bactericida y puede prepararse mediante procedimientos similares a los de la preparación de las gotas. Las lociones o linimentos para aplicación sobre la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un agente hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, ungüentos o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semisólidas del principio activo para la aplicación externa. Pueden prepararse mezclando el principio activo en forma finamente fraccionada o en polvo, solo o en solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, con ayuda de maquinaria adecuada con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico, un mucílago; un aceite de origen natural tal como almendra, maíz, cacahuete, aceite de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitana o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceos y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y pueden prepararse disolviendo el principio activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluye un agente tensioactivo. La solución resultante puede clarificarse entonces mediante filtración, transferirse a un envase adecuado que después se sella y se esteriliza en autoclave o manteniéndolo a 98-100ºC durante media hora. De forma alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al envase mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía parenteral, es decir por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de administración apropiadas para dicha administración pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por inhalación, es decir por administración intranasal e inhalación oral. Las formas farmacéuticas apropiadas para dicha administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador dosificador pueden prepararse mediante técnicas convencionales.
Para todos los procedimientos de uso que se describen en el presente documento para los compuestos de la invención, la pauta de administración oral diaria preferiblemente será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
80 mg/kg de peso corporal total. La pauta de administración parenteral diaria de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. La pauta de administración tópica diaria preferiblemente será de 0,1 mg a 150 mg, administrados de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. La pauta de administración diaria por inhalación será preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. Una persona de experiencia en la técnica también reconocerá que la cantidad y espaciación óptimas de las dosis individuas de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinarán de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando, la forma, vía y lugar de administración, y el paciente particular que se esté tratando, y que dichas cantidades óptimas pueden determinarse mediante técnicas convencionales. Un experto en la técnica también apreciará que la pauta de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administradas por día durante un número de días definido, puede ser establecido por los expertos en la técnica usando pruebas de determinación de pautas de tratamiento convencionales.
La invención se describirá ahora mediante referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y no deben interpretarse como limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos
Los efectos de inhibición de las quimiocinas IL-8, y Gro-\alpha de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el siguiente ensayo in vitro:
Ensayos de unión de los receptores
Se obtuvo [^{125}I] IL-8 (humana recombinante) de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con actividad específica de 2000 Ci/mmol. Gro-\alpha se obtuvo de NEN New England Nuclear. Todos los demás compuestos químicos eran de calidad analítica. Se expresaron individualmente niveles elevados de receptores IL-8 de tipo \alpha y \beta en células de ovario de hámster chino tal como se describe anteriormente (Holmes, y cols., Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo con un protocolo descrito anteriormente (Haour, y cols., J Biol Chem., 249 páginas 2195-2205 (1974)), a excepción de que el tampón de homogenización se cambió a Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA (ácido etilen-diaminatetraacético) 0,5 mM, PMSF (fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo) 1 mM, 0,5 mg/l de leupeptina, a pH 7,5. La concentración de proteínas de membrana se determinó usando el kit de microensayo de Pierce Co. usando albúmina de suero bovina como estándar. Todos los ensayos se realizaron en un formato de microplacas de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contenía ^{125}I IL-8 (0,25 nM) o ^{125}I Gro-\alpha y 0,5 \mug/ml de membranas con IL-8R\alpha o 1,0 \mug/ml de IL-8R\beta en Bis-Trispropano 20 mM y tampón Tris HCl 0,4 mM, a pH 8,0, que contenía MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, NaCl 25 mM y 0,03% de CHAPS. Además, se añadió fármaco o compuesto de interés que se había disuelto previamente en DMSO para alcanzar una concentración final de entre 0,01 nM y 100 \muM. El ensayo se inició mediante la adición de ^{125}I-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se recolectó usando un recolector de 96 pocillos Tomtec sobre un filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1%/ BSA al 0,5% y lavado 3 veces con NaCl 25 mM, TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, a pH 7,4. El filtro después se secó y se contó en el escintilómetro de líquidos Betaplate. El receptor IL-8 R\alpha, o de tipo I recombinante también se denomina en el presente documento receptor no permisivo y el receptor IL-8 R\beta, o de tipo II recombinante se denomina receptor permisivo.
Todos los compuestos de la invención ejemplificados que se recogen en el presente documento en la sección de reacciones químicas de síntesis, Ejemplo 1 a 15, demostraron una CI_{50} de aproximadamente 45 a aproximadamente
<1 \mug/ml en los modelos permisivos de inhibición del receptor IL-8. De los compuestos analizados, también se encontró que los Ejemplos 1 a 12 eran inhibidores de la unión de Gro-\alpha aproximadamente al mismo nivel.
Ensayo de quimiotaxia
Las propiedades de inhibición in vitro de estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotaxia de neutrófilos tal como se describe en Current Protocols in Immunology, vol I, Supl. 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. Los neutrófilos se aislaron a partir de sangre humana tal como se describe en Current Protocols in Immunology Vol I, Supl 1 Unidad 7.23.1, cuya descripción se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. Los agentes quimiotácticos IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 se sitúan en la cámara inferior de una cámara de 48 pocillos múltiples (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una concentración de entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras están separadas por un filtro de policarbonato de 5 \mum. Cuando se analizan los compuestos de esta invención, se mezclan con las células (0,001 -1000 nM) justo antes de añadir las células a la cámara superior. Se deja que progrese la incubación durante entre aproximadamente 45 y 90 minutos a aproximadamente 37ºC en una incubadora humidificada 5% de CO_{2}. Al final del periodo de incubación, se elimina la membrana de policarbonato y se lava la cara superior, después la membrana se tiñe usando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, EE. UU.). Las células que han sido atraídas por la quimiocina se cuentan visulamente usando un microscopio. Generalmente, se cuentan cuatro campos para cada muestra, estos números se promedian proporcionando el número medio de células que han migrado. Cada muestra se analiza por triplicado y cada compuesto se repite al menos cuatro veces. A ciertas células (células de control positivo) no se les añade compuesto, estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso en el que se desee un control negativo (sin estimulación), no se añaden quimiocinas en la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Ensayo de liberación de elastasa
Los compuestos de esta invención se analizan para determinar su capacidad de prevenir la liberación de elastasa en neutrófilos humanos. Se aíslan neutrófilos de sangre humana tal como se describe en Current Protocols in Immunology Vol I, Supl 1 Unidad 7.23.1: PMN 0,88 x 10^{6} células suspendidas en solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO_{3} 25, KH_{2}PO_{4} 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, a pH 7,4) se introducen en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un volumen de 50 \mul. A esta placa después se añade el compuesto de prueba (0,001 -1000 nM) en un volumen de 50 \mul, citocalasina B en a volumen de 50 ul (20ug/ml) y Ringers buffer en a volumen de 50 \mul. Se deja que estas células se calienten (37ºC, 5% de CO_{2}, 95% de HR) durante 5 minutos antes de añadir IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o NAP-2 a una concentración final de 0,01 -1000 nM. La reacción se deja continuar durante 45 minutos antes de centrifugar la placa de 96 pocillos (800 x g, 5 minutos) y se eliminan 100 \mul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pocillos seguido de un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) a una concentración final de 6 \mug/ml disueltos en solución salina tamponada con fosfato. Inmediatamente, la placa se lleva a un lector de placas de 96 pocillos por fluorescencia (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y los datos se obtienen con intervalos de 3 minutos de acuerdo con el procedimiento de Nakajima y cols. J. Biol Chem 254, 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada por los PMN se calcula midiendo la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Ensayo de TNF-\alpha en lesión cerebral por traumatismo
El presente ensayo examina la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro tras una lesión cerebral por traumatismo (TBI) lateral por percusión con fluido inducida en ratas. Se anestesia a ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a lesión cerebral por percusión con fluido lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre el córtex temporoparietal izquierdo (n=18), o tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin lesión, n=18). Los animales se sacrifican por decapitación a las 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se extraen los cerebros y se preparan muestras de tejidos del córtex parietal izquierdo (lesionado), área correspondiente del córtex derecho contralateral (RC), córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), área correspondiente del córtex derecho (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). Se aísla el ARN total y se realiza una hibridación por transferencia Northern y se cuantifica relativa a un ARN de control positivo de TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un marcado aumento de la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (10417% del control positivo, p < 0,05 comparado con la simulación), LC (105\pm21%, p< 0,05) y LA (69\pm8%, p < 0,01) en el hemisferio con traumatismo 1 hora después de la lesión. También se observa un aumento en la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (46\pm8%, p < 0,05), LC (30\pm3%, p < 0,01) y LA (32\pm3%, p < 0,01) a las 6 horas que se resuelve 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-\alpha aumenta en RH (46\pm2%, p < 0,01), RC (4\pm3%) y RA (22\pm%) 1 hora después, y en RH (28\pm11%), RC (7\pm5%) y RA (26\pm6%, p < 0,05) a las 6 horas pero no a las 24 horas de la lesión. En la simulación (cirugía sin lesión) o en los animales no expuestos, no se observan cambios consistentes en la expresión del ARNm de TNF-\alpha en ninguna de las 6 áreas del cerebro en ninguno de los dos hemisferios en ninguno de los tiempos. Estos resultados indican que tras la lesión cerebral por percusión con fluido parasagital, la expresión temporal del ARNm de TNF-\alpha se ve alterada en regiones específicas del cerebro, que incluyen las del hemisferio sin traumatismo. Dado que el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y de estimular otras citocinas de los astrocitos activados, esta alteración postraumática en las expresión génica de TNF-\alpha desempeña un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa al traumatismo del SNC.
Modelo de lesión del SNC para ARNm de IL-\beta
Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de interleucina-1\beta (IL-1\beta) en regiones específicas del cerebro tras la lesión cerebral por traumatismo (TBI) lateral por percusión con fluido en ratas. Se anestesia a ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se someten a lesión cerebral por percusión con fluido lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) centrada sobre el córtex temporaparietal izquierdo (n=18), o tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin lesión). Los animales se sacrifican a las 1, 6 y 24 horas después de la lesión, se extraen los cerebros y se preparan muestras de tejidos del córtex parietal izquierdo (lesionado), área correspondiente del córtex derecho contralateral (RC), córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), área correspondiente del córtex derecho (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). El ARN total se aísla y se realiza una hibridación por transferencia Northern y la cantidad de ARNm de IL-1\beta en el tejido cerebral se presenta en términos de radioactividad relativa porcentual de ARN de macrófagos positivo para IL-1\beta que se cargó en el mismo gel. Una hora después de la lesión cerebral, se observa un aumento marcado y significativo en la expresión de ARNm de IL-1\beta en LC (20,0\pm0,7% del control positivo, n=6, p < 0,05 comparado con los animales con lesión simulada), LH (24,5\pm0,9%, p < 0,05) y LA (21,5\pm3,1%, p < 0,05) en el hemisferio lesionado, que siguió elevado durante hasta a 6 horas después de la lesión en el LC (4,0\pm0,4%, n=6, p < 0,05) y el LH (5,0\pm1,3%, p < 0,05). En los animales con lesión simulada o no expuestos, no se observa expresión de ARNm de IL-1\beta en ninguna de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que tras la TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1\beta se ve estimulada de forma localizada en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en las citocinas, tales como IL-1\beta desempeñan un papel postraumático.
La descripción describe completamente la invención incluyendo las realizaciones preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones descritas específicamente en el presente documento están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que una persona experta en el área, usando la descripción precedente, podría utilizar la presente invención en toda su amplitud. Por lo tanto los Ejemplos del presente documento deben interpretarse como meramente ilustrativos y no como limitación del alcance de la presente invención en modo alguno. Las realizaciones de la invención sobre las que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivos se definen de la forma siguiente.

Claims (5)

1. Un compuesto que se selecciona a partir de la lista constituida por:
6-Cloro-3-(3,4-dioxo-2-fenilamino-ciclobut-1-enilamino)-2-hidroxi-benzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-bromo-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-metoxi-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(4-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2-fluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-(2,4-difluoro-fenilamino)-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-2-hidroxibenzamida;
6-Cloro-3-[2-fenilamino-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilamino]-N-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-benzamida;
3-{2-Hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-4-fenilaminociclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Cloro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Bromo-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}- ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(4-Fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Metoxi-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3-(2-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-diona; y
3-(2,4-difluoro-fenilamino)-4-{2-hidroxi-3-[1-(4-metil-piperazin-1-il)-metanoil]-fenilamino}-ciclobut-3-en-1,2-
diona; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de soriasis, dermatitis atópica, artrosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque septicémico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción del injerto contra el huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación indeseada de células germinales hematopoyéticas y enfermedades provocadas por virus respiratorios, virus del herpes, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis soriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral por traumatismo, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías aéreas, hiperreactividad de las vías aéreas, bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonal, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperóxia, hipoxia, reducción del volumen pulmonar por cirugía, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias menores, desacoplamiento entre ventilación y perfusión, sibilancias, resfriados y lupus.
4. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de soriasis, dermatitis atópica, artrosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque septicémico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, septicemia gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción del injerto contra el huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación indeseada de células germinales hematopoyéticas y enfermedades provocadas por virus respiratorios, virus del herpes, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis quística, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multiorgánica, traumatismo, distensiones, esguinces, contusiones, artritis soriásica, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral por traumatismo, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo posquirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías aéreas, hiperreactividad de las vías aéreas, bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, bronquiectasia, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonal, disnea, enfisema, hipercapnia, tórax distendido, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperóxia, hipoxia, reducción del volumen pulmonar por cirugía, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias menores, desacoplamiento entre ventilación y perfusión, sibilancias, resfriados y lupus.
5. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 para usar como sustancia terapéutica activa.
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