JP2004520412A

JP2004520412A - Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2004520412A
Application number: JP2002567287A
Authority: JP
Inventors: マイケル・アール・パロビッチ; キャサリン・エル・ウィドーソン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2001-01-16
Filing date: 2002-01-16
Publication date: 2004-07-08
Also published as: US20040132694A1; EP1357909A1; ATE419845T1; US20060084661A1; EP1357909A4; DE60230722D1; WO2002067919A1; ES2318003T3; EP1357909B1

Abstract

本発明はケモカイン、インターロイキン−８（ＩＬ−８）によって媒介される疾患状態の治療におけるアミドスクアラミドの新規な使用に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミドスクアラミド(squaramide)化合物群、その調製方法、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８媒介疾患の治療おけるそれらの使用、ならびにかかる治療に使用するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し、好中球誘引／活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）およびＴ−細胞リンパ球走化性因子などの、多数の異なる名称が使われている。インターロイキン−８は、好中球、好塩基球、およびＴ−細胞のサブセットに対する化学誘引物質である。これは、ＴＮＦ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＬＰＳに曝露されたマクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞および上皮細胞を含むほとんどの有核細胞により、およびＬＰＳまたはＦＭＬＰのような走化性因子に曝露された場合に好中球自体により産生される。M. Baggiolini et al.、J. Clin. Invest. 84、1045 (1989)；J. Schroder et al.、J. Immunol. 139、3474 (1987) および J. Immunol. 144、2223 (1990)；Strieter et al.、Science 243 1467 (1989) および J. Biol. Chem. 264、10621 (1989)；Cassatella et al.、J. Immunol. 148、3216 (1992)。
【０００３】
Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２もまたケモカインαファミリーに属する。ＩＬ−８と同様に、これらのケモカインもまた様々な名称で呼ばれてきた。例えば、ＧＲＯα、β、γは、各々、ＭＧＳＡα、βおよびγと呼ばれてきた（黒色腫増殖刺激活性）。Richmond et al.、J. Cell Physiology 129、375 (1986) および Chang et al.、J. Immunol 148、451 (1992) を参照のこと。ＣＸＣモチーフの直ぐ前にＥＬＲモチーフを有するα−ファミリーのケモカインは、全て、ＩＬ−８Ｂ受容体に結合する。
【０００４】
ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２、およびＥＮＡ−７８は、インビトロで多くの機能を刺激する。それらはすべて好中球に対して化学誘引性を有することが明らかにされたが、ＩＬ−８およびＧＲＯαはＴ−リンパ球および好塩基球走化性活性を示した。加えて、ＩＬ−８は正常な個体由来およびアトピー性個体由来の両方の好塩基球からのヒスタミン放出を誘発しうる。ＧＲＯ−αおよびＩＬ−８はさらに、好中球からのリソソーム酵素放出および呼吸バーストを誘発しうる。ＩＬ−８はまた、新たにタンパク質を合成することなく、好中球上でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させることが明らかにされた。このことは、好中球の血管内皮細胞への付着の増加を引き起こすかもしれない。多くの既知の疾患が、大量の好中球浸潤により特徴付けられる。ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含む広範囲に及ぶ急性および慢性炎症性障害と関係付けられてきた。Baggiolini et al.、FEBS Lett. 307、97 (1992)；Miller et al.、Crit. Rev. Immunol. 12、17 (1992)；Oppenheim et al.、Annu. Rev. Immunol. 9、617 (1991)；Seitzet al.、J. Clin. Invest. 87、463 (1991)；Miller et al.、Am. Rev. Respir. Dis. 146、427 (1992)；Donnely et al.、Lancet 341、643 (1993)。加えて、ＥＬＲケモカイン（ＣＸＣモチーフの直前にアミノ酸ＥＬＲモチーフを含有するもの）はまた、アンジオスタシス（angiostasis）とも関連付けられてきた。Strieter et al.、Science 258、1798 (1992)。
【０００５】
インビトロで、ＩＬ−８、Ｇｒｏα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２は、７回膜貫通型Ｇ−タンパク質結合ファミリーの受容体と結合してそれを活性化することにより、特に、ＩＬ−８受容体、最も顕著には、Ｂ受容体と結合することにより、好中球形状変化、走化性、顆粒放出および呼吸バーストを誘発する。Thomas et al.、J. Biol. Chem. 266、14839 (1991)；および Holmes et al.、Science 253、1278 (1991)。この受容体ファミリーのメンバーに対する非ペプチド性小型分子アンタゴニストの開発が進められてきた。総説については、R. Freidinger in: Progress in Drug Research、Vol. 40、pp. 33-98、Birkhauser Verlag、Basel 1993 を参照のこと。したがって、ＩＬ−８受容体は新規抗炎症剤の創薬のための有望な標的である。
【０００６】
２つの高親和性ヒトＩＬ−８受容体（７７％相同性）が特徴付けられている：ＩＬ−８ＲαはＩＬ−８のみと高親和性をもって結合し、ＩＬ−８ＲＢはＩＬ−８に対して、ならびにＧＲＯ−α、ＧＲＯβ、ＧＲＯγおよびＮＡＰ−２に対して高親和性を有する。Holmes et al.、上掲；Murphy et al.、Science 253、1280 (1991)；Lee et al.、J. Biol. Chem. 267、16283 (1992)；LaRosa et al.、J. Biol. Chem. 267 25402 (1992)；および Gayle et al.、J. Biol. Chem. 268、7283 (1993) を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当該分野において、ＩＬ−８αまたはβ受容体との結合能を有する化合物に対する処理が依然として必要とされている。したがって、ＩＬ−８産生の増加（好中球およびＴ−細胞サブセットの炎症部位への走化性に関与する）に付随する症状はＩＬ−８受容体結合の阻害物質である化合物により利益を得るであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合するものであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインはＩＬ−８である。
【０００９】
本発明は、また、ＩＬ−８とその受容体との結合の阻害を必要とする哺乳動物におけるかかる阻害方法であって、かかる哺乳動物に有効量の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明に有用な式（Ｉ）の化合物は以下の構造によって表される：
【化１】

（式中、Ｒ_１は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_１−４アルキル；ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、複素環Ｃ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１７、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑおよびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５；からなる群から選択されるかあるいは２つのＲ_１部分は一緒にＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または五から六員環の不飽和環を形成する；
Ｒ_ｂは独立に、水素、ＮＲ_６Ｒ_７、ＯＨ、ＯＲ_ａ、Ｃ_１−５アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４アルケニル；シクロアルキル、シクロアルキルＣ_１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_２−４アルケニル、複素環、複素環Ｃ_１−４アルキル、および複素環Ｃ_２−４アルケニル部分からなる群から選択され；これらのすべての部分は任意に１から３回独立にハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４アルキル置換アミン、ＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、ヒドロキシ、ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_６Ｒ_７、またはＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ；で置換されていてもよくあるいは、２つのＲ_ｂ置換基は結合して三から十員環を形成してもよく、これは任意に置換されていても炭素に加えて独立に１から３のＮＲ_ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２部分を含んでいてもよく、これは任意に不飽和であってもよい；
ｑは０、または１から１０の値を有する整数である；
ｔは０、または１または２の値を有する整数である；
ｓは１から３の値を有する整数である；
Ｒ_４およびＲ_５は独立に、水素、任意に置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、複素環、および複素環Ｃ_１−４アルキル、からなる群から選択されるかまたは、Ｒ_４およびＲ_５はそれらが結合している窒素とともに五から七員環を形成し、これは任意に酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなるへテロ原子を含んでいてもよい；
Ｙは独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、複素環、複素環Ｃ_１−４アルキル；アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、複素環Ｃ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、および（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５；からなる群から選択されるか、または２つのＹ部分は一緒にＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または五から六員環不飽和環を形成する；
ｎは１から５の値を有する整数である；
ｍは１から４の値を有する整数である；
Ｒ_８は水素またはＣ_１−４アルキルである；
Ｒ_１０はＣ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８である；
Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−４アルキル、任意に置換されていてもよいアリール、任意に置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、任意に置換されていてもよいヘテロアリール、任意に置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、任意に置換されていてもよい複素環、および任意に置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ_１２は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ_１７はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、複素環、および複素環Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて任意に置換されていてもよい）。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
式（Ｉ）の化合物はＩＬ−８ＲＡおよびＲＢ受容体に結合するＩＬ−８またはその他のケモカインの阻害を必要とするヒト以外の哺乳類の獣医学上の治療に関しても有用である。動物において治療的または予防的に処理されるケモカイン媒介疾患には治療法の節において本明細書において記載する疾患状態が含まれる。
【００１２】
本明細書において用いる場合、以下の用語は次の意味である。
【００１３】
「ハロ」−すべてのハロゲン、即ちクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００１４】
「Ｃ_２−５アルキル」または「アルキル」−鎖の長さに特に断りのない限り、２から５の炭素原子の直鎖および分枝鎖両方の部分であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルその他を含むがこれらに限定されるものではない。
【００１５】
本明細書において用いる「アルケニル」の語は、鎖の長さに特に断りのない限り常に２−１０の炭素原子の直鎖または分枝鎖部分を意味し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルその他を含むがこれらに限定されるわけではない。
【００１６】
「アリール」−フェニルおよびナフチルを指す；
【００１７】
「ヘテロアリール」（それ自体または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」など組合せにおいて）−五から十員環芳香環系であり、ここで１または複数の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１または複数のヘテロ原子を含み、例えば以下のものが挙げられるがこれに限定されるわけではない。ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾール。
【００１８】
「複素環」（それ自体または「複素環アルキル」など組合せにおいて）−飽和または部分的に不飽和の四から十員環系であって、ここで１または複数の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１または複数のヘテロ原子を含み以下のものが挙げられるがこれらに限定されるわけではない；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、またはイミダゾリジン。
【００１９】
本明細書において用いられる「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環アルキル」の語は、上記のようなＣ_１−１０アルキルが特に断りのない限り上記のようなアリール、ヘテロアリールまたは複素環部分に結合したものを意味する。
【００２０】
式（Ｉ）の例示的な化合物には以下のものが含まれる：
６−クロロ−３−（３，４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−フェニルアミノ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−フェニルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；および、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン。
【００２１】
（調製法）
式（Ｉ）の化合物はそのいくらかを以下のスキームに例示する合成手順を適用することによって得られる。これらのスキームにおいて提供される合成は様々なＲ、Ｒ_１、およびアリール基を有する式（Ｉ）の化合物の生成に適用でき、これらの基は好適に保護された任意の置換基を用いて反応させて本明細書において概説した反応に適合するものとなる。こういった場合その後の脱保護により一般に開示された性質の化合物が生じる。一度グアニジン核が生じると、当該技術分野で周知の官能基相互変換の標準的技術を適用することによってこれらの式のさらなる化合物が調製できる。式（Ｉ）の化合物のみについてスキームを示すがこれは単に例示の目的に過ぎない。
【００２２】
【化２】

【００２３】
式（Ｉ）の望ましい化合物はスキーム１に概説するようにして調製することができる。ジクロロスクアレート（dichlorosquarate)２はスクアリック酸（squaric acid)１からメチレンクロリド中のオキサリルクロリドおよび触媒量のＤＭＦおよび４５℃に加熱といった当該技術分野で周知の標準的塩素化方法を用いて調製できる。ＴＨＦなどの有機溶媒中でのジクロロスクアレート２と所望のフェノールアニリン３との反応によってモノ−クロロスクアレート４が生じる。ＤＭＳＯなどの有機溶媒中で室温または４５℃に加熱してのモノ−クロロスクアレート４と所望のアニリン５との反応により目的の式（Ｉ）の化合物が生じる。
【００２４】
【化３】

【００２５】
スキーム１における所望のフェノールアニリン３が市販されていない場合はスキーム２において概説するようにして調製することができる。市販の酸１をメチレンクロリド中のオキサリルクロリドおよび触媒量のＤＭＦなどの当該技術分野で周知の標準的条件を用いて酸ハロゲン化物に変換できる。その結果生じた酸ハロゲン化物を、メチレンクロリドなどの好適な有機溶媒中のトリエチルアミンなどの当該技術分野で周知の標準的条件を用いてアミンＨＮ（Ｒ_ｂ）_２と反応させることによりアミド２が生じる。アミド２はフェノール３へと変換することができ、ＴＨＦ中のＮａＨおよび水を用いて加熱するとフェノール３が生じる。フェノール３はＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で水素雰囲気下で炭素上の白金などの当該技術分野で周知の標準的還元条件を用いてアニリン４へと変換できる。
【００２６】
（合成例）
本発明を以下の実施例に言及して記載するが、これは単に例示的なものであって本発明の範囲を限定するためのものではない。特に断りのない限り、すべての温度は摂氏温度であり、すべての溶媒は入手可能な最高純度のものであり、すべての反応はアルゴン雰囲気下で無水条件下で行った。
【００２７】
実施例においてすべての温度は摂氏温度（℃）である。質量スペクトルは特に断りのない限り高速原子衝撃を用いたＶＧＺａｂ質量分析計で行った。^１Ｈ−ＮＭＲ（以後「ＮＭＲ」と称する）スペクトルはＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＡｍ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。示された多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線およびｂｒはブロードなシグナルを示す。Ｓａｔ．は飽和溶液を示し、ｅｑは主要な反応物に対するモル当量の試薬の割合を示す。
【実施例１】
【００２８】
６−クロロ−３−（３，４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
安息香酸類からベンズアミドへ類の標準的変換手順：
２，６−ジクロロ−３−ニトロベンズアミドの調製
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１滴）およびオキサリルクロリド（１．２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応を減圧下で濃縮して３．０ｇの２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾイルクロリドを黄色油として得た。この物質をさらに精製せずに用いた。
【００２９】
エーテル（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（０．１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、白色沈殿が形成し、これを収集して乾燥させて０．３２ｇ（６５％）の２，６−ジクロロ−３−ニトロベンズアミドを得、これはさらに精製する必要はなかった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３（２Ｈ、ｓ）、８．１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【００３０】
ジクロロベンズアミド類からフェノール類への標準的変換手順：
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に水（７６μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、２，６−ジクロロ−３−ニトロベンズアミド（０．８２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４５℃に加熱した。３日後、標準的処理を行い、粗物質をメチレンクロリドおよびヘキサンから粉砕して０．４３ｇ（５７％）の６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミドを黄色粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．９（１Ｈ、ｓ）、８．０（２Ｈ、ｓおよびｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８（１Ｈ、ｓ）、７．２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
【００３１】
ニトロ化合物からアニリン類への標準的還元手順：
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノベンズアミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔ／Ｃ（０．４ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で３５ｐｓｉで振盪した。５時間後、混合物をセライトでろ過し、濃縮して０．３６ｇ（９６％）の６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノベンズアミドを褐色粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、６．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【００３２】
ジクロロスクアレートへのアニリン類の標準的添加手順：
６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジクロロスクアレート（０．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノベンズアミド（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応を減圧下で濃縮して０．５２ｇ（１００％）の６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを褐色粉末として得た。この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ；３０１（ＭＳ^＋）。
【００３３】
ジアニリノスクアラミド類の標準的調製手順：
６−クロロ−３−（３，４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（４０μＬ）を添加した。２４時間後、反応混合物をＨＰＬＣで精製して２２ｍｇ（２０％）の６−クロロ−３−（３，４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色粉末として得た。ＬＣＭＳ；３５９（ＭＳ^＋）。
【実施例２】
【００３４】
６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン（３１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で反応させた。ＨＰＬＣ精製により５０ｍｇ（８８％）の６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ、３９２（ＭＳ^＋）。
【実施例３】
【００３５】
６−クロロ−３−［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニリン（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で４５℃に２４時間加熱した。ＨＰＬＣ精製により、１８ｍｇ（２７％）の６−クロロ−３−［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ、４３６（ＭＳ^＋）。
【実施例４】
【００３６】
６−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（３４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で反応させた。ＨＰＬＣ精製により１８ｍｇ（３４％）の６−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ、３８８（ＭＳ^＋）。
【実施例５】
【００３７】
６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロアニリン（３６μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で４５℃に加熱した。ＨＰＬＣ精製により１２ｍｇ（２３％）の６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ、４１０（ＭＳ^＋）。
【実施例６】
【００３８】
６−クロロ−３−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で反応させた。ＨＰＬＣ精製により（９６％）の６−クロロ−３−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８（１Ｈ、ｓ）、１０．５（１Ｈ、ｓ）、９．６（１Ｈ、ｓ）、８．０（１Ｈ、ｓ）、７．８（１Ｈ、ｓ）、７．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５（２Ｈ、ｍ）、７．２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ、３７６（ＭＳ^＋）。
【実施例７】
【００３９】
６−クロロ−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２−フルオロアニリン（４８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で反応させた。ＨＰＬＣ精製により１２０ｍｇ（１００％）の６−クロロ−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７（１Ｈ、ｓ）、１０．３（１Ｈ、ｓ）、９．９（１Ｈ、ｓ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．８（２Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３（２Ｈ、ｍ）、７．２（１Ｈ、ｍ）、７．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ、３７６（ＭＳ^＋）。
【実施例８】
【００４０】
６−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
標準的手順にしたがって、６−クロロ−３−（２−クロロ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロアニリン（５１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中で反応させた。ＨＰＬＣ精製により１２０ｍｇ（１００％）の６−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７（１Ｈ、ｓ）、１０．３（１Ｈ、ｓ）、９．８（１Ｈ、ｓ）、８．０（１Ｈ、ｓ）、７．８（２Ｈ、ｍ）、７．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＬＣＭＳ、３９４（ＭＳ^＋）。
【実施例９】
【００４１】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−フェニルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
１−（３−ニトロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
標準的手順にしたがって、３−ニトロサリチル酸（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、オキサリルクロリド（０．２７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）をメチレンクロリド（１０ｍＬ）中で攪拌した。１８時間後、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．６２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合物を濃縮して粗物質をアセトンおよびヘキサンで粉砕して０．５６ｇ（７５％）の１−（３−ニトロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．２−３．７（４Ｈ、ｍ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、２．２（２Ｈ、ｍ）、２．１（３Ｈ、ｓ）；ＬＣＭＳ；２６６（ＭＳ^＋）。
【００４２】
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
標準的手順にしたがって１−（３−ニトロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭素上の白金（０．５ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を用いて０．１４ｇ（２８％）の１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを黄褐色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６（２Ｈ、ｍ）、６．３（１Ｈ、ｄ）、３．２−３．４（４Ｈ、ｍ）、２．５（２Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｓ）、２．１（３Ｈ、ｓ）。
【００４３】
３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製
標準的手順にしたがってＴＨＦ（５ｍＬ）中のジクロロスクアレート（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて０．５３ｇ（１００％）の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ；３５０（ＭＳ^＋）。
【００４４】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−フェニルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアニリン（２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて２０ｍｇ（３５％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−フェニルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４０６（ＭＳ^＋）。
【実施例１０】
【００４５】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−クロロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロアニリン（５０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて２８ｍｇ（４０％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−クロロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４４１（ＭＳ^＋）。
【実施例１１】
【００４６】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−クロロ４−フルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロアニリン（６０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて１５ｍｇ（２０％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４５９（ＭＳ^＋）。
【実施例１２】
【００４７】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（４６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて２０ｍｇ（３０％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（４−フルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４２５（ＭＳ^＋）。
【実施例１３】
【００４８】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−ブロモフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアニリン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて３１ｍｇ（４６％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−ブロモフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４８６（ＭＳ^＋）。
【実施例１４】
【００４９】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロアニリン（２７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて２６ｍｇ（４４％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−フルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４２５（ＭＳ^＋）。
【実施例１５】
【００５０】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−メトキシアニリン（３２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて４１ｍｇ（６７％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２−メトキシフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４３７（ＭＳ^＋）。
【実施例１６】
【００５１】
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−(２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
標準的手順にしたがってＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロアニリン（２８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて１３ｍｇ（２１％）の３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンを黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ；４４３（ＭＳ^＋）。
【００５２】
（治療法）
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、ヒトまたは他の哺乳動物における、かかる哺乳動物の細胞、例えば、限定されないが、単球および／またはマクロファージによる過剰または未制御のＩＬ−８サイトカイン産生、またはＩＬ−８α受容体もしくはβ受容体（Ｉ型受容体もしくはＩＩ型受容体とも称する）と結合する他のケモカインにより悪化するかまたは引き起こされる病状の予防的または治療的処置用医薬の製造において用いることができる。
【００５３】
したがって、本発明は、ケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するものであるケモカイン媒介疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ケモカインは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８である。
【００５４】
本明細書における目的のため式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はすべて同じ用量を有し、式（Ｉ）のもののような製剤は互換可能に用いられる。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン機能、特に、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を阻害して、生理学的機能を正常なレベルまたは場合によっては正常下レベルに生物学的にダウンレギュレートして病状を改善するのに十分な量で投与される。例えば、本発明に関するＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の異常なレベルとは、（ｉ）１ピコグラム／ｍＬ以上の遊離ＩＬ−８のレベル；（ｉｉ）正常な生理学的レベルより高いいずれかの細胞結合性ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８；または（ｉｉｉ）ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８を各々産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８の存在である。
【００５６】
過度または未制御のＩＬ−８産生が疾患の憎悪および／または発生に関与している多くの病状がある。ケモカイン媒介疾患としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳卒中、感染性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、心臓および腎臓再潅流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞放出、ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒、多器官機能不全、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳損傷、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉塞性細気管支炎器質化肺炎、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸血症、高度膨張、低酸素血症、過酸化症誘導性炎症、低酸素症、手術肺容積減少、肺線維症、肺高血圧症、右室肥大、サルコイドーシス、末梢気道疾患、換気血流不均等、ぜん鳴、かぜおよび狼瘡が挙げられる。
【００５７】
これらの疾患は、主に、大量の好中球浸潤、Ｔ細胞浸潤、または新生血管成長により特徴付けられ、好中球の炎症部位への走化性または内皮細胞の定方向増殖を引き起こすＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８産生の増加に付随する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは異なり、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、好中球走化性、エラスターゼ放出を包含するがこれに限定されない酵素放出、ならびにスーパーオキシド産生および活性化を促進する独特の性質を有する。ＩＬ−８Ｉ型またはＩＩ型受容体を介して作用するα−ケモカイン、特に、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８は、内皮細胞の定方向増殖の促進により腫瘍の新生血管形成を促進しうる。したがって、ＩＬ−８誘発性走化性または活性化の阻害は好中球浸潤の直接的減少をもたらす。
【００５８】
最近の証拠は、また、ＨＩＶ感染の治療におけるケモカインの役割を示している。Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) および Koup et al., Nature 381, pp. 667 (1996)。
【００５９】
最近の証拠は、また、アテローム性動脈硬化症の治療におけるＩＬ−８阻害剤の使用を示している。第一の文献、Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101: 353-363 は、骨髄移植を介して、幹細胞（および、したがって、単球／マクロファージ）上のＩＬ−８受容体の不在がＬＤＬ受容体欠損マウスにおいてアテローム性硬化性斑の発生を減少させることを証明している。さらなる支持文献には以下のものがある：Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16: 1007-1012；Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17: 317-323；Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127: 263-271.；Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271: 8837-8842；Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240: 81-84；Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142: 1423-1431.；Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.；および Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14: 47-53。
【００６０】
本発明は、また、式（Ｉ）で示されるケモカイン受容体アンタゴニスト化合物による、ＣＮＳ損傷の急性発症における治療手段、およびＣＮＳ損傷に罹患し易いと考えられる個体における予防手段を提供する。
【００６１】
本明細書で定義されるＣＮＳ損傷は、手術によるような開放性もしくは穿通性頭部外傷、または頭部への損傷によるような非開放性頭部外傷の両方を包含する。また、特に、脳領域の虚血性発作もまたこの定義に含まれる。
【００６２】
虚血性発作は、通常、血管の塞栓、血栓、または局所性アテローム性閉鎖の結果として、特定の脳領域への不十分な血液供給により引き起こされる焦点神経障害であると定義できる。この領域における炎症性サイトカインの役割が明らかになってきており、本発明は、これらの損傷の有効な治療手段を提供する。これらのような急性損傷について利用可能な治療法は比較的少ない。
【００６３】
ＴＮＦ−αは、内皮白血球接着分子発現を包含する炎症誘発作用を有するサイトカインである。白血球は虚血性脳病変へ浸潤し、故に、ＴＮＦのレベルを阻害するかまたは減少させる化合物は、虚血性脳損傷の治療に有用である。Liu et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994) を参照のこと（出典明示によりその内容を本明細書の記載とする）。
【００６４】
非開放性頭部損傷のモデルおよび５−ＬＯ／ＣＯ混合薬剤での処置は、Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992) において検討されている（出典明示により本明細書の記載とする）。浮腫形成を減少させる処置は、これらの治療される動物における機能的結果を改善することが判明した。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物を、例えば、好中球走化性および活性化の減少により証明されるような、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するＩＬ−８がこれらの受容体と結合するのを阻害するのに十分な量で投与する。式（Ｉ）で示される化合物がＩＬ−８結合の阻害物質であるという知見は、本明細書において記載するインビトロ受容体結合検定における式（Ｉ）で示される化合物の効果に基づいている。式（Ｉ）で示される化合物はＩＬ−８ＩＩ型受容体の阻害物質であることが明らかにされた。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「ＩＬ−８媒介疾患または病状」なる用語は、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８その物の産生により、またはＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノカインを放出させることにより役割を果たす全ての病状を意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状であると考えられる。
【００６７】
本明細書において用いる場合、「ケモカイン媒介疾患または病状」なる用語は、ＩＬ−８αまたはβ受容体と結合するケモカイン、例えば、限定されないがＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２またはＥＮＡ−７８などが役割を果たす全ての病状を意味する。これは、ＩＬ−８が、ＩＬ−８その物の産生により、またはＩＬ-８が限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦなどの別のモノカインを放出させることにより役割を果たす病状を包含する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＩＬ−８に応答して悪化または分泌される病状は、ＩＬ−８により媒介される病状であると考えられる。
【００６８】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する。サイトカインとしては、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えば、マクロファージおよび／または単球により産生および分泌されるものをいう。しかしながら、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などの多くの他の細胞もまたモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書において用いる場合、「ケモカイン」なる用語は、上記した「サイトカイン」なる用語と同様に、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である分泌ポリペプチドを意味する。ケモカインは主に細胞膜貫通を介して分泌され、特定の白血球、好中球、単球、マクロファージ、Ｔ−細胞、Ｂ−細胞、内皮細胞および平滑筋細胞の走化性および活性化を引き起こす。ケモカインの例としては、ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、ＮＡＰ−２、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−β、ＰＦ４、ならびにＭＣＰ１、２および３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を治療において用いるためには、通常、これを標準的製薬プラクティスにしたがって医薬組成物に処方する。したがって、本発明は、また、有効な非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびこれを配合した医薬組成物は、好都合には、薬剤投与に慣用的に用いられる経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口または吸入によって投与される。式（Ｉ）で示される化合物は、それを慣用的な方法に従って標準的医薬担体と組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、公知の第二の治療上活性な化合物と組合せて慣用的な投与形態で投与できる。これらの方法は、成分を、所望の調製物に適するように、混合し、造粒し、次いで、圧縮または溶解させることからなる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組合せる有効成分の量、投与経路および他のよく知られている要因に依存すると考えられる。担体は、他の処方成分と適合し、レシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００７２】
用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれでもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの当該分野で周知の遅延性物質を単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【００７３】
広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は、広範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、例えば、アンプル剤、または非水性液体懸濁剤の形態にされる。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与により投与してもよい。これは、式（Ｉ）で示される化合物の表皮へまたは口腔内への外用、およびかかる化合物の耳、目および鼻への滴下注入を包含し、化合物が著しく血流に入らないようにする。これに対して、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【００７５】
局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。有効成分は、局所投与の場合、処方物の０.００１％ｗ／ｗないし１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％ないし２重量％を含む。しかしながら、それを処方物の１０％ｗ／ｗほども含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは、０.１％ないし１％ｗ／ｗ含む。
【００７６】
本発明のローション剤は、皮膚または目への適用に適したものを包含する。眼ローション剤は、所望により殺菌剤を含んでもよい無菌水溶液を含み、滴剤の調製法と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローション剤またはリニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などの油を含んでもよい。
【００７７】
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用のための有効成分を含む半固体処方物である。これらは、有効成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混練することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方物は、いずれの適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカ（silicaceous silicas）、および他の成分、例えば、ラノリンを配合してもよい。
【００７８】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、有効成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な水溶液に溶かし、好ましくは、界面活性剤を配合することにより調製される。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適当な容器に移し、次いで、これを密封し、オートクレーブ処理または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物は、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与してもよい。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。かかる投与に適する投与剤形は慣用技術により調製される。式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入、すなわち、鼻内または経口吸入投与によっても投与できる。エアゾール処方物または定量型吸入器などのかかる投与に適した投与形態は、慣用技術により調製される。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物に関して本明細書に記載したあらゆる使用法に関して、１日の経口投与量は、好ましくは、全体重１ｋｇあたり約０.０１ないし約８０ｍｇである。１日の非経口投与量は、全体重１ｋｇあたり約０.００１ないし約８０ｍｇである。１日の局所投与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日に１ないし４回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、１日に約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および個々の投与間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定されること、およびこのような最適値は慣用技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適な治療過程、すなわち、特定の日数の間、１日につき投与される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療過程決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【００８１】
単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の生物学的実施例を引用して本発明を記載する。
【００８２】
（生物学的実施例）
本発明の化合物のＩＬ−８、およびＧｒｏ−αケモカイン阻害効果を以下のインビトロ検定により測定した：
【００８３】
受容体結合検定
比活性が２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌである[¹²⁵Ｉ]ＩＬ−８（ヒト組換体）をイリノイ州アーリントン・ハイツのアマシャム・コーポレイション（Amersham Corp.）から入手した。Ｇｒｏ−αをエヌイーエヌ−ニュー・イングランド・ニュークリア（NEN-New England Nuclear）から入手した。他の薬品はすべて分析用であった。すでに開示されているようにして（Holmes et al., Science, 1991, 253, 1278）、高レベルの組換えヒトＩＬ−８αおよびβ型受容体を、個別に、チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させた。すでに開示されているプロトコル（Haour et al., J. Biol. Chem., 249, pp 2195−2205 (1974)）に従って、チャイニーズハムスター卵巣膜をホモジナイズした。ただし、ホモジナイゼーション緩衝液を１０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１ｍＭＰＭＳＦ（α−トルエンスルホニルフルオリド）、０.５ｍｇ／Ｌロイペプチン、ｐＨ７.５に変更した。膜タンパク質濃度を、ピアス・カンパニー（Pierce Co.）のミクロ検定キットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した。すべての検定は、９６−ウェルマイクロプレートフォーマットで行った。各反応混合物は、１.２ｍＭＭｇＳＯ₄、０.１ｍＭＥＤＴＡ、２５ｍＭＮａＣｌおよび０.０３％ＣＨＡＰＳを含有する２０ｍＭビス−トリスプロパンおよび０.４ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８.０）中¹²⁵ＩＩＬ−８（０.２５ｎＭ）または¹²⁵ＩＧｒｏ−αおよび０.５μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒαまたは１.０μｇ／ｍＬのＩＬ−８Ｒβ膜を含有した。加えて、あらかじめＤＭＳＯに溶解させて最終濃度を０.０１ｎＭ〜１００μＭにした目的の薬物または化合物を添加した。検定を、¹²⁵Ｉ−ＩＬ−８の添加により開始した。室温で１時間後、Ｔｏｍｔｅｃ９６−ウェルハーベスターを用いて１％ポリエチレンイミン／０.５％ＢＳＡでブロックしたガラス繊維フィルターマット上にてプレートを収穫し、２５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭＭｇＳＯ₄、０.５ｍＭＥＤＴＡ、０.０３％ＣＨＡＰＳ（Ｈ７.４）で３回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターで計数した。組換えＩＬ−８ＲαまたはＩ型受容体は、また、本明細書において非許容受容体とも称され、組換えＩＬ−８ＲβまたはＩＩ型受容体は許容受容体と称される。
【００８４】
合成化学セクションの実施例１〜１５に記載した式（Ｉ）で示される代表的化合物は、全て、ＩＬ−８受容体阻害のための許容モデルにおいて約４５〜約＜１μｇ／ｍＬのＩＣ₅₀を示した。これらの被験化合物のうち実施例１〜１２は、ほぼ同一レベルでＧｒｏ−α結合の阻害物質であることも判明した。
【００８５】
走化性検定
Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unit 6.12.3.（その開示内容は、全体として出典明示により本明細書の一部とする）に記載されているようにして好中球走化性検定法でこれらの化合物のインビトロ阻害特性を測定する。Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1（その開示内容は、全体として出典明示により本明細書の一部とする）に開示されているようにしてヒト血液から好中球を単離する。化学誘引物質ＩＬ−８、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γおよびＮＡＰ−２を０.１〜１００ｎＭの濃度で４８マルチウェルチャンバー（メリーランド州キャビン・ジョンのニューロ・プローブ（Neuro Probe））の下部チャンバーに入れる。２つのチャンバーは５μｍポリカーボネートフィルターで隔てられている。本発明の化合物を試験する場合、細胞を上部チャンバーに添加する直前に、該化合物を細胞と混合する（０.００１−１０００ｎＭ）。インキュベーションは、５％ＣＯ₂を有する加湿インキュベータ中にて約３７℃で約４５〜９０分間行う。インキュベーション期間の最後に、ポリカーボネート膜を取り出し、最上部を洗浄し、次いで、該膜を、ＤｉｆｆＱｕｉｃｋ染色プロトコル（アメリカ合衆国イリノイ州マックゴー・パークのバクスター・プロダクツ（Baxter Products））を用いて染色する。ケモカインに対して走化性を示した細胞を顕微鏡を用いて目視により計数する。一般に、各サンプルについて４つのフィールドを計数し、これらの数を平均して、移動した細胞の平均数を求める。各サンプルを三重に試験し、各化合物を少なくとも４回繰り返し試験する。特定の細胞（陽性対照細胞）には化合物を添加せず、これらの細胞は細胞の最大走化性応答を示す。陰性対照（刺激しない）が望ましい場合には、下部チャンバーにケモカインを添加しない。陽性対照と陰性対照との差異は、細胞の走化性活性を表す。
【００８６】
エラスターゼ放出検定：
ヒト好中球からのエラスターゼ放出を防止する能力について本発明の化合物を試験する。Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unit 7.23.1.に記載されているようにしてヒト血液から好中球を単離する。リンゲル溶液（ＮａＣｌ１１８、ＫＣｌ４.５６、ＮａＨＣＯ₃ ２５、ＫＨ₂ＰＯ₄ １.０３、グルコース１１.１、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ｐＨ７.４）中に懸濁したＰＭＮ０.８８×１０⁶細胞を、５０μｌの容量で９６ウェルプレートの各ウェルに入れる。このプレートに、５０μｌの容量の試験化合物（０.００１−１０００ｎＭ）、５０μｌ（２０μｇ／ｍｌ）の容量のサイトカラシンＢおよび５０μｌの容量のリンゲル緩衝液を添加する。これらの細胞を５分間加温（３７℃、５％ＣＯ₂、９５％ＲＨ）した後、最終濃度０.０１−１０００ｎＭのＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγまたはＮＡＰ−２を添加した。該反応を４５分間進行させた後、９６ウェルプレートを遠心分離し（８００×ｇ、５分）、上清１００μｌを取り出した。この上清を第２の９６ウェルプレートに添加し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水に溶解した人工エラスターゼ基質（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ、カリフォルニア州ラ・ジョラのノヴァ・ビオケム（Nova Biochem））を最終濃度６μｇ／ｍｌになるように添加する。直ちに、プレートを蛍光９６ウェルプレートリーダー（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ２３５０、マサチューセッツ州ベッドフォードのミリポア（Millipore））に入れ、Nakajima et al., J. Biol Chem 254 4027 (1979) の方法に従って３分間隔でデータを集める。ＰＭＮから放出されたエラスターゼの量を、ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ分解速度を測定することにより計算する。
【００８７】
ＴＮＦ−α外傷性脳傷害検定
この検定は、ラットにおいて実験的に誘発した側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）の後に起こる特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を調べるために行う。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左側頭頭頂皮質上に集中する中度の重篤度（２.４ａｔｍ）の側液衝撃脳傷害（ｎ＝１８）、または「擬似」処置（麻酔、および傷害を伴わない手術、ｎ＝１８）を与えた。傷害の１時間後、６時間後および２４時間後に動物を断頭により屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質の対応する領域（ＲＣ）、傷害頭頂皮質と隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、ＴＮＦ−α陽性対照ＲＮＡと比較して定量化する（マクロファージ＝１００％）。傷害の１時間後、損傷した半球において、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の著しい増加がＬＨ（陽性対照の１０４±１７％、擬似処置と比較してｐ＜０.０５）、ＬＣ（１０５±２１％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（６９±８％、ｐ＜０.０１）にて見られる。傷害の６時間後、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡ発現の増加がまたＬＨ（４６±８％、ｐ＜０.０５）、ＬＣ（３０±３％、ｐ＜０.０１）およびＬＡ（３２±３％、ｐ＜０.０１）にて見られ、２４時間後まで続く。対側性半球において、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現は、傷害の１時間後には、ＲＨ（４６±２％、ｐ＜０.０１）、ＲＣ（４±３％）およびＲＡ（２２±８％）において増加し、６時間後にはＲＨ（２８±１１％）、ＲＣ（７±５％）およびＲＡ（２６±６％、ｐ＜０.０５）において増加するが、２４時間後には増加しない。擬似処置（傷害を伴わない手術）またはナイーブ動物においては、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの発現の一貫した変化は、いずれの時点でもいずれの半球における６つの脳領域のいずれにおいても見られない。これらの結果は、側矢状液衝撃脳傷害後、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの一時的発現が、損傷してない半球のものを含めて特定の脳領域において変えられることを示す。ＴＮＦ−αは、神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発でき、活性化星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現におけるこの外傷後の変化は、ＣＮＳ外傷に対する急性応答および再生性応答の両方において重要な役割を果たす。
【００８８】
ＩＬ−β ｍＲＮＡについてのＣＮＳ傷害モデル
この検定は、ラットにおいて実験的側液衝撃外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所的発現を特徴付ける。成体スプレーグ−ドーリーラット（ｎ＝４２）をペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、左側頭頭頂皮質上に集中する中度の重篤度（２.４ａｔｍ）の側液衝撃脳傷害（ｎ＝１８）、または「擬似」処置（麻酔、および傷害を伴わない手術）を与えた。傷害の１時間後、６時間後および２４時間後に動物を屠殺し、脳を取り出し、左（傷害）頭頂皮質（ＬＣ）、対側性右皮質の対応する領域（ＲＣ）、傷害頭頂皮質と隣接する皮質（ＬＡ）、右皮質における対応する隣接領域（ＲＡ）、左海馬（ＬＨ）および右海馬（ＲＨ）の組織試料を調製する。全ＲＮＡを単離し、ノーザンブロットハイブリダイゼーションを行い、脳組織ＩＬ−１β ｍＲＮＡの量を、同一ゲルにロードしたＩＬ−１β陽性マクロファージＲＮＡの相対的な放射能の％として表す。脳傷害の１時間後、損傷した半球において、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現の著しくかつ有意な増加がＬＣ（陽性対照の２０.０±０.７％、ｎ＝６、擬似処置動物と比較してｐ＜０.０５）、ＬＨ（２４.５±０.９％、ｐ＜０.０５）およびＬＡ（２１.５±３.１％、ｐ＜０.０５）にて見られ、傷害の６時間後まで、ＬＣ（４.０±０.４％、ｎ＝６、ｐ＜０.０５）およびＬＨ（５.０±１.３％、ｐ＜０.０５）にて上昇し続ける。擬似処置またはナイーブ動物においては、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの発現は、個々の脳領域のいずれにおいても見られない。これらの結果は、ＴＢＩ後、ＩＬ−１β ｍＲＮＡの一時的発現が特定の脳領域において局部的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局部的変化は、外傷後において役割を果たす。
【００８９】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００９０】
好ましい実施態様を包含する上記記載事項は本発明を十分に開示する。本明細書に具体的に開示した実施態様の変更および改良は特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなく、当業者は上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書における実施例は単に例示的であって、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではないと考えられる。排他的性質および優先権を主張する本発明の実施態様は特許請求の範囲に定義するとおりである。

Claims

下記式の化合物：

（式中、
Ｒ_１は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環Ｃ_１−４アルキル；ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、複素環Ｃ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_１７、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑおよびＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５；からなる群から選択されるかまたは２つのＲ_１部分は一緒にＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または五員環から六員環の不飽和環を形成する；
Ｒ_ｂは独立に、水素、ＮＲ_６Ｒ_７、ＯＨ、ＯＲ_ａ、Ｃ_１−５アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールＣ_２−４アルケニル；シクロアルキル、シクロアルキルＣ_１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリールＣ_２−４アルケニル、複素環、複素環Ｃ_１−４アルキル、および複素環Ｃ_２−４アルケニル部分；からなる群から選択され、これら部分はすべて１から３回独立にハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ_１−４アルキル置換アミン、ＯＲ_ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、ヒドロキシ、ＮＲ_９Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａ、Ｓ（Ｏ）_ｍ’Ｒ_ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６Ｒ_７、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_６Ｒ_７、またはＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ａ；によって置換されていてもよく、あるいは２つのＲ_ｂ置換基は結合して三から十員環を形成してもよく、これは置換されていてもよく、また、炭素に加えて独立に１から３のＮＲ_ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ_２部分を含んでいてもよく、これは不飽和であってもよい；
ｑは０、または１から１０の値を有する整数である；
ｔは０または１または２の値を有する整数である；
ｓは１から３の値を有する整数である；
Ｒ_４およびＲ_５は独立に水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、複素環、および複素環Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ_４およびＲ_５はそれらが結合している窒素と一緒に五から七員環を形成し、これは酸素、窒素またはイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｙは独立に水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ、アジド、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_ｔＲ_４、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、アリールオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ_１−４アルキルオキシ、複素環、複素環Ｃ_１−４アルキル；アリールＣ_２−１０アルケニル、ヘテロアリールＣ_２−１０アルケニル、複素環Ｃ_２−１０アルケニル、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｒ_５、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１０、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｓ（Ｏ）_３Ｒ_８、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ_１１、Ｃ_２−１０アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ_１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ_１２、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＲ_４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｄ、および（ＣＲ_８Ｒ_８）_ｑＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_５；からなる群から選択されるかまたは、２つのＹ部分は一緒にＯ−（ＣＨ_２）_ｓＯ−または五から六員環の不飽和環を形成する；
ｎは１から５の値を有する整数である；
ｍは１から４の値を有する整数である；
Ｒ_８は水素またはＣ_１−４アルキルである；
Ｒ_１０はＣ_１−１０アルキルＣ（Ｏ）_２Ｒ_８である；
Ｒ_１１は水素、Ｃ_１−４アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ_１−４アルキル、置換されていてもよい複素環、および置換されていてもよい複素環Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択される；
Ｒ_１２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ_１７はＣ_１−４アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、複素環、および複素環Ｃ_１−４アルキルからなる群から選択され、ここでアリール、ヘテロアリールおよび複素環はすべて置換されていてもよい）。
以下の：
６−クロロ−３−（３，４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−［２−フェニルアミノ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ］− Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
３−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−４−フェニルアミノ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−ブロモ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン；および、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−４−｛２−ヒドロキシ−３−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノイル］−フェニルアミノ｝−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
である請求項１に記載の化合物。
有効量の請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
哺乳類においてケモカインがＩＬ−８αまたはβ受容体に結合する、ケモカイン媒介疾患状態を治療する方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１に記載の式の化合物を投与する工程を含む方法。
哺乳類が、乾癬、アトピー性皮膚炎、骨関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人性呼吸困難症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脳卒中、感染性ショック、多発性硬化症、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、心臓および腎臓再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、同種移植片拒絶反応、マラリア、再狭窄、血管形成、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、歯肉炎および望ましくない造血幹細胞放出ならびに呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルスおよび肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒、多器官機能不全、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性全腸炎、慢性副鼻腔炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道過敏症、閉塞性細気管支炎器質化肺炎、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、肺気腫、高炭酸血症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘導性炎症、低酸素症、手術肺容積減少、肺線維症、肺高血圧症、右室肥大、サルコイドーシス、末梢気道疾患、換気血流不均等、喘鳴、かぜ、および狼瘡からなる群から選択されるケモカイン媒介疾患を患っているところの請求項４に記載の方法。