ES2248916T3

ES2248916T3 - Antagonistas del receptor de il-8.

Info

Publication number: ES2248916T3
Application number: ES98944775T
Authority: ES
Inventors: Hong Nie; Katherine L. Widdowson
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-09-04
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2018-09-04
Also published as: NO315467B1; AU731182B2; EP1003497B1; TR200000610T2; IL134854A0; KR20010023673A; CN1278721A; AR015426A1; CO4970746A1; HUP0003581A3; AU9223398A; NO20001099D0; WO1999011253A1; US6316478B1; PL339133A1; HK1028730A1; ATE303370T1; HUP0003581A2; CA2302364A1; EP1003497A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R es -NH-C(X)-NH-(CR13R14)v-Z; Z es W, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C5-8 opcionalmente sustituido, alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-10 opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-10 opcionalmente sustituido; X es =O, o =S; A es CR20R21; R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C1-10 halo-sustituido; alquilo C1-10; alquenilo C2-10; alcoxi C1-10; alcoxi C1-10 halo-sustituido; azida; (CR8R8)qS(O)tR4; hidroxi; hidroxi- alquilo C1-4; arilo; aril-alquilo C1-4; ariloxi; aril- alquil C1-4-oxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C1-4; heterociclilo, alquilo C1-4 heterocíclico; heteroaril- alquil C1-4-oxi; aril-alquenilo C2-10; heteroaril-alquenilo C2-10; alquenilo C2-10 heterocíclico; (CR8R8)qNR4R5; alquenil C2-10 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; alquenil C2- 10-C(O)R11; alquenil C2-10-C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)R11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR12; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R17; (CR8R8)qS(O)2NR4R5; o dos restos R1 juntos pueden formar O- (CH2)s-O- o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y donde los anillos que contienen arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos.

Description

Antagonistas del receptor de IL-8.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos sustituidos con benzoisotiazol, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación, y el uso de los mismos para tratar enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, ENA-78 y NAP-2.

Antecedentes de la invención

Se han aplicado muchos nombres diferentes a la Interleuquina-8 (IL-8), tales como proteína-1 atrayente/activadora de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor de activación de neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de células linfocíticas T. La interleuquina-8 es un quimioatrayente de neutrófilos, basófilos, y un subconjunto de células T. Se produce por la mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y por neutrófilos en sí mismos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col., J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y col., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col., J. Immunol. 148, 3216 (1992).

GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 también pertenecen a la familia de quimioquinas \alpha. Como IL-8, estas quimioquinas también se han mencionado por nombres diferentes. Por ejemplo, GRO\alpha, \beta, \gamma se han mencionado como MGSA\alpha, \beta y \gamma respectivamente (Actividad Estimuladora de Crecimiento de Melanoma), véase Richmond y col., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol 148, 451 (1992). Todos las quimioquinas de la familia \alpha que tienen el motivo ELR directamente precediendo al motivo CXC se unen al receptor IL-8 B.

IL-8, GRO\alpha, BRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78 estimulan varias funciones in vitro. Todas han demostrado tener propiedades quimioatrayentes de neutrófilos, mientras que IL-8 y GRO\alpha han mostrado actividad quimiotáctica de linfocitos T y basófilos. Además IL-8 puede inducir liberación de histamina en basófilos de individuos tanto normales como atópicos. GRO-\alpha e IL-8 pueden además, inducir la liberación de enzimas lisosomales y explosión respiratoria en neutrófilos. IL-8 también ha demostrado aumentar la expresión de Mac-1 (CD11b/CD18) en la superficie de neutrófilos sin síntesis proteica de novo. Esto puede contribuir a la adhesión aumentada de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos. Como IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimioquinas se han implicado en un amplio intervalo de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y col., Lancet 341, 643 (1993). Además de las quimioquinas ELR (las que contienen el motivo de aminoácidos
ELR justo antes del motivo CXC) también se han implicado en angiostasis. Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).

In vitro, IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 inducen el cambio de forma, quimiotaxis, liberación de gránulos y explosión respiratoria de neutrófilos, uniéndose a y activando receptores de la familia de unión a proteína G de siete dominios transmembrana, en particular uniéndose a receptores de IL-8, mas particularmente el receptor B. Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas moleculares pequeños no peptídicos para miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión, véase R. Freidinger en: Progress in Drug Research, Vol. 40, páginas 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por tanto, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes anti-inflamatorios.

Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humanos de alta afinidad (homología del 77%): IL-8R\alpha, que une sólo IL-8 con alta afinidad, e IL-8R\beta, que tiene alta afinidad por IL-8 así como por GRO-\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2. Véase Holmes y col., supra; Murphy y col., Science 253, 1280 (1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).

Permanece una necesidad de tratamiento, en este campo, de compuestos que sean capaces de unirse al receptor IL-8 \alpha o \beta. Por lo tanto, las afecciones asociadas a un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y subconjuntos de células T en el sitio de la inflamación) se beneficiarían de compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de IL-8.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimioquinas, donde la quimioquina es una que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta. En particular, la quimioquina es IL-8.

Esta invención también se refiere a un procedimiento para inhibir la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
Fórmula (I).

La presente invención también proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I), y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéutico.

Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente invención se representan por la estructura:

1

en la que

R: es -NH-C(X)-NH-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z;

Z: es W, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{5-8} opcionalmente sustituido, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, o un alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido;

X: es =O, o =S;

A: es CR_{20}R_{21};

R_{1}: se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido; alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido; azida; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}; arilo; aril-alquilo C_{1-4}; ariloxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C_{1-4}; heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; aril-alquenilo C_{2-10}; heteroaril-alquenilo C_{2-10}; alquenilo C_{2-10} heterocíclico; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10} C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}; S(O)_{3}H; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{17}; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros; y donde los anillos que contienen arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

n: es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;

m: es un número entero que tiene un valor de 1 ó 3;

q: es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

t: es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

s: es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;

v: es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 4;

R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S;

Y: se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido; alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido; azida; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}; arilo; aril-alquilo C_{1-4}; ariloxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C_{1-4}; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; heterociclilo; alquilo C_{1-4} heterocíclico; aril-alquenilo C_{2-10;} heteroaril-alquenilo C_{2-10}; alquenilo C_{2-10} heterocíclico; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}; S(O)_{3}H; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{18}; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos Y juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y donde los anillos que contienen arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;

R_{8}: es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{10}: es alquilo C_{1-10} C(O)_{2}R_{8};

R_{11}: es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o alquilo C_{1-4} heterocíclico opcionalmente sustituido;

R_{12}: es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido;

R_{13} y R_{14} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o uno de R_{13} y R_{14} puede ser un arilo opcionalmente sustituido;

R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno, o un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;

R_{17}: es alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o alquilo C_{1-4} heterocíclico, donde los anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar todos opcionalmente sustituidos;

R_{18}: es NR_{6}R_{7}, alquilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquenilo C_{2-4}, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, donde los anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar todos opcionalmente sustituido;

R_{20} y R_{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre; y pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido;

la línea discontinua indica insaturación opcional;

W: es

2

el anillo que contiene E se selecciona opcionalmente entre

3

el asterisco * indica el punto de unión del anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse junto con el tratamiento veterinario de animales, diferentes de seres humanos, en necesidad de inhibición e IL-8 u otras quimioquinas que se unen a los receptores IL-8 \alpha y \beta. Las enfermedades mediadas por quimioquinas para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente, de animales incluyen patologías tales como las que se indican en este documento en la sección de Procedimientos de Tratamiento.

En los compuestos de Fórmula (I), adecuadamente, R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido, tal como CF_{3}; alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, isopropilo, o n-propilo; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}, tal como metoxi, o etoxi; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido, tal como trifluorometoxi; azida; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, donde t es 0, 1 ó 2; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}, tal como metanol o etanol; arilo, tal como fenilo o naftilo; aril-alquilo C_{1-4}, tal como bencilo; ariloxi, tal como fenoxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi, tal como benciloxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C_{1-4}; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; aril-alquenilo C_{2-10}; heteroaril-alquenilo C_{2-10}; alquenilo C_{2-10} heterocíclico; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10};
S(O)_{3}H; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}
C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}
NHS(O)_{2}R_{17}; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{6}; o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros. Todos los restos anteriores que contienen arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define a continuación en este documento.

Adecuadamente, s es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.

Adecuadamente, q es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.

Se reconoce que el resto R_{1} puede estar sustituido en el anillo benceno o en el anillo que contiene A, si es posible.

Cuando R_{1} forma un enlace puente dioxi, s es preferiblemente 1. Cuando R_{1} forma un anillo adicional saturado o insaturado, preferiblemente es un anillo insaturado de 6 miembros que da como resultado un sistema de anillos naftileno. Estos anillos pueden estar opcional e independientemente sustituidos, de 1 a 3 veces, por otros restos R_{1} como se han definido anteriormente.

Adecuadamente, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S.

Adecuadamente, R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre.

Adecuadamente, R_{8} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

Adecuadamente, R_{10} es alquil C_{1-10}-C(O)_{2}R_{8}, tal como CH_{2}C(O)_{2}H o CH_{2}C(O)_{2}CH_{3}.

Adecuadamente, R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o alquilo C_{1-4} heterocíclico.

Adecuadamente, R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido.

Adecuadamente, R_{13} y R_{14} son independientemente hidrógeno, un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido que puede ser lineal o ramificado como se ha definido en este documento, o uno de R_{13} y R_{14} son un arilo opcionalmente sustituido; v es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 4.

Cuando R_{13} o R_{14} son un alquilo opcionalmente sustituido, el resto alquilo puede estar sustituido de una a tres veces independientemente con halógeno; alquilo C_{1-4} halo-sustituido tal como trifluorometilo; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}; tal como metoxi, o etoxi, alcoxi C_{1-10} halo-sustituido, S(O)_{t}R_{4}; arilo; NR_{4}R_{5}; NHC(O)R_{4}; C(O)NR_{4}R_{5}; o C(O)OR_{8}.

Adecuadamente, R_{17} es alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o alquilo C_{1-4} heterocíclico, donde los anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar todos opcionalmente sustituidos.

Adecuadamente, Y se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido; alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido; azida; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}; arilo; aril-alquilo C_{1-4}; ariloxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C_{1-4}; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico; aril-alquenilo C_{2-10}; heteroaril-alquenilo C_{2-10}; alquenilo C_{2-10} heterocíclico; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10};
S(O)_{3}H; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}
C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}
NHS(O)_{2}R_{18}; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos Y juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O- o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros. Los restos arilo, heteroarilo y heterociclilo indicados anteriormente pueden estar todos opcionalmente sustituidos como se ha definido en este documento.

Cuando Y forma un enlace puente dioxi, s es preferiblemente 1. Cuando Y forma un anillo adicional saturado o insaturado, preferiblemente es un anillo insaturado de 6 miembros que da como resultado un sistema de anillos naftileno. Estos anillos pueden estar opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces por otros restos Y como se han definido anteriormente.

Adecuadamente, R_{18} es NR_{6}R_{7}, alquilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquenilo C_{2-4}, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, donde los anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar todos opcionalmente sustituidos.

Y es preferiblemente un halógeno, alcoxi C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi o arilalcoxi opcionalmente sustituido, metilendioxi, NR_{4}R_{5}, tio-alquilo C_{1-4}, tioarilo, alcoxi halo-sustituido, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o hidroxialquilo. Y es más preferiblemente halógeno mono-sustituido, halógeno disustituido, alcoxi mono-sustituido, alcoxi disustituido, metilendioxi, arilo, o alquilo, más preferiblemente estos grupos están mono o di-sustituidos en la posición 2' o en las posiciones 2', 3'.

Aunque Y puede estar sustituido en cualquiera de las 5 posiciones del anillo, Y está más preferiblemente mono-sustituido en la posición 2' o en la posición 3', preferiblemente estando no sustituido en la posición 4'. Si el anillo está disustituido, los sustituyentes están preferiblemente en la posición 2' o 3' de un anillo monocíclico. Aunque R_{1} e Y pueden ser ambos hidrógeno, se prefiere que al menos uno de los anillos esté sustituido, preferiblemente que ambos anillos estén sustituidos.

Adecuadamente X es =O, o =S.

A es adecuadamente (CR_{20}R_{21}).

Adecuadamente, R_{20} y R_{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de carbono de 3 a 7 miembros, pudiendo estar dicho anillo opcionalmente sustituido, como se ha definido en este documento; o R_{20} y R_{21} junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene hetero, donde hetero se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre (también mencionados como O/N/S); este anillo que contiene hetero también puede estar opcionalmente sustituido. Preferiblemente, el anillo espiro es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente de 5 miembros.

Adecuadamente, R_{15} y R_{16} son independientemente hidrógeno, o un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente para R_{13} y R_{14}.

En los compuestos de Fórmula (I), adecuadamente Z es W, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{5-8} opcionalmente sustituido, alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, o un alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido.

Adecuadamente, W es

4

Adecuadamente, el anillo que contiene E se selecciona opcionalmente entre

5

El anillo que contiene E, indicado por su punto de unión a través del asterisco (*), puede estar opcionalmente presente. Si no está presente, el anillo es un resto fenilo que está sustituido con los términos Y como se muestra. El anillo E puede estar sustituido con un resto (Y)_{n} en cualquier anillo, saturado o insaturado, y se muestra sustituido para los propósitos de este documento sólo en el anillo o anillos insaturados.

Cuando Z es un anillo cicloalquilo C_{5-8} opcionalmente sustituido, el anillo puede estar sustituido con (Y)_{n} como se ha definido anteriormente.

Cuando Z es un alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, un alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido o un alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces independientemente con halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido, tal como trifluorometilo; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido; S(O)_{t}R_{4}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}; ariloxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi; heteroariloxi; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico; heterocicloxi; alquil C_{1-4}-oxi heterocíclico; NR_{4}R_{5}; C(O)NR_{4}R_{5}; C(O)NR_{4}R_{10}; S(O)_{3}H; S(O)_{3}R_{8}; C(O)R_{11}; C(O)OR_{11}, C(O)OR_{12}; OC(O)R_{11}; NR_{4}C(O)R_{11}.

Cuando Z es un alquenilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, o un alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido, estos restos, además de los restos indicados anteriormente, también pueden estar opcionalmente sustituidos con arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo y heteroaril-alquilo C_{1-4}.

En los compuestos de Fórmula (I), cuando Z es un anillo heteroarilo (HET), adecuadamente es un anillo o sistema de anillos heteroarilo. Si el resto HET es un sistema multianillo, el anillo que contiene el heteroátomo no necesita estar unido directamente al resto urea. Todos los anillos de este sistema de anillos pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido en este documento. Preferiblemente, el resto HET es un piridilo, que puede ser 2-, 3- o 4-piridilo. Si el anillo es sistema multianillo, preferiblemente es un anillo bencimidazol, dibenzotiofeno o indol. Otros anillos heterocíclicos de interés incluyen, pero sin limitación, tiofeno, furano, pirimidina, pirrol, pirazol, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, o bencimidazol.

En los compuestos de Fórmula (I), el anillo HET puede estar opcionalmente sustituido independientemente con el término (Y)_{n} que se ha definido anteriormente.

Adecuadamente, R_{d} es NR_{6}R_{7}, alquilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquenilo C_{2-4}, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, donde los restos que contienen alquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido en este documento.

Como se usa en este documento, la expresión "opcionalmente sustituido" a menos que se defina específicamente significa grupos tales como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo C_{1-10} hidroxi-sustituido; alcoxi C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi; S(O)_{m'}-alquilo C_{1-10}, donde m' es 0,1 ó 2, tal como metiltio, metil sulfinilo o metil sulfonilo; amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{5}; NHC(O)R_{4}; C(O)NR_{4}R_{5}; C(O)OH; S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; NHS(O)_{2}R_{19}, alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo; alquilo C_{1-10} halo-sustituido, tal como CF_{3}; un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o fenetilo, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido, donde estos restos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar sustituidos de una a dos veces con halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi-sustituido; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m'}-alquilo C_{1-10}; amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{5}; alquilo C_{1-10} o alquilo C_{1-10} halo-sustituido, tal como CF_{3}.

R_{19} es adecuadamente alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heterociclilo, o alquilo C_{1-4} heterocíclico.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se conocen bien por los especialistas en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) también pueden formarse con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo sustituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables adecuados se conocen bien por los especialistas en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario.

Los siguientes términos, como se usan en este documento, se refieren a:

"halo" - todos los halógenos, que son cloro, flúor, bromo y yodo.

"alquilo C_{1-10}" o "alquilo" - ambos radicales de cadena lineal y ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se limite de algún modo la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo y similares.

"cicloalquilo" se usa en este documento para indicar radicales cíclicos, preferiblemente de 3 a 8 carbonos, incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

"alquenilo" se usa en este documento en todos los sucesos para indicar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la se limite la longitud de la cadena, incluyendo, pero sin limitación etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.

"arilo" - fenilo y naftilo;

"heteroarilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") - un sistema de anillos aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S, tales como, pero sin limitación, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, bencimidazol o benzotiazol.

"heterociclilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heterocicloalquilo") - un sistema de anillos saturado o insaturado de 4-10 miembros donde uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S; tales como, pero sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano o imidazolidina.

"arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "alquilo heterocíclico" se usa en este documento para indicar alquilo C_{1-10}, como se ha definido anteriormente, unido a un resto arilo, heteroarilo o heterociclilo, como también se ha definido en este documento, a menos que se indique otra cosa.

"sulfinilo" - el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} totalmente oxidado.

La expresión "donde dos restos R_{1} (o dos restos Y) pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros" se usa en este documento para indicar la formación de un sistema de anillos, tal como un sistema de anillos naftaleno o un resto fenilo que tiene unido un anillo de 6 miembros parcialmente insaturado, tal como un cicloalquenilo C_{6}, es decir un resto hexeno o cicloalquenilo C_{5}, es decir, ciclopenteno.

Procedimientos de preparación

Los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas mostrados a continuación. La síntesis proporcionada en estos Esquemas puede aplicarse para la producción de Fórmula (I) que tiene una diversidad de grupos Z, R_{1} y E diferentes que se hacen reaccionar empleando sustituyentes que se protegen adecuadamente para alcanzar la compatibilidad con las reacciones indicadas en este documento. La posterior desprotección, en los casos en que se produzca, produce después los compuestos de naturaleza descritos en líneas generales. Una vez que se ha establecido el núcleo urea, pueden prepararse compuestos adicionales de estas fórmulas aplicando técnicas convencionales para la interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica. Aunque los esquemas se muestran con diversos compuestos de Fórmula (I), esto es meramente para propósitos de ilustración y no es una limitación de la extensión de la síntesis disponible usando estos procedimientos.

Esquema 1

6

a) KSC(=O)CH_{3}	b) Cl_{2}, AcOH/H_{2}O
c) NH_{4}OH	d) K_{2}CO_{3}, Cu

Si el compuesto heterocíclico deseado 5-esquema 1 no está disponible en el mercado, el bromuro de 2,6-diclorobencilo disponible en el mercado puede tratarse con tioacetato potásico para formar el tioacetato 2-esquema 1, seguido de oxidación usando gas cloro en AcOH/H_{2}O o cloruro de sulfurilo en anhídrido acético para formar el cloruro de sulfonilo 3-esquema 1. El cloruro de sulfonilo puede convertirse en la sulfonamida 4-esquema 1 correspondiente usando NH_{4}OH seguido de acidificación o usando gas amoniaco en un disolvente orgánico adecuado, preferiblemente cloruro de metileno. La sulfonamida cíclica 5-esquema 1 puede ciclarse en condiciones básicas usando carbonato potásico y una cantidad catalítica de metal cobre seguido de acidificación.

Esquema 2

\vskip1.000000\baselineskip

7

a) NaH, bromuro de alilo	b) Na[(CH_{3})_{3}Si]_{2}N, Br(CH_{2})_{4}Br
c) NaBH_{4}, Pd(Ph_{3})_{4}	d) NH_{4}NO_{3}, TFAA

La sulfonamida cíclica 4-esquema 2 puede prepararse primero por desprotección del nitrógeno del compuesto 1-esquema 2 en forma de un alilo usando bromuro de alilo y una base adecuada tal como hidruro sódico para dar el compuesto 2-esquema 2. El compuesto 2-esquema 2 se alquila con el dihaluro deseado usando una cantidad en exceso de una base fuerte tal como hexametildisilazano para dar el compuesto 3-esquema 2. El grupo alilo se retira en condiciones adecuadas, preferiblemente usando un catalizador de paladio en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, hidruro de tributilestaño o un ácido orgánico tal como ácido 2-etilhexanoico para dar el compuesto 4-esquema 2. El compuesto nitro 5-esquema 2 puede prepararse a partir de 4-esquema 2, usando condiciones de nitración convencionales tales como nitrato sódico en ácido sulfúrico y agua, nitrato de amonio y ácido trifluoroacético o ácido nítrico en anhídrido acético.

Esquema 3

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8

a) SnCI_{2}, EtOH

b) 2-BrPhNCO, DMF

El compuesto 2-esquema 3 puede obtenerse a partir del compuesto nitro 1-esquema 3 usando condiciones de reducción convencionales, preferiblemente SnCl_{2} en EtOH. Las fenilureas heterocíclicas orto-sustituidas 3-esquema 3 pueden prepararse por condensación del isocianato de arilo con la anilina 2-esquema 3 correspondiente en un disolvente aprótico tal como DMF a temperatura ambiente o con calentamiento. Como alternativa, los isocianatos deseados pueden fabricarse condensando la amina 2-esquema 3 con trifosgeno en presencia de una base (tal como carbonato potásico) o haciendo reaccionar el ácido carboxílico con difenilfosfoazida en presencia de una base (tal como trietilamina).

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula (I), donde dicho procedimiento comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

9

en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la Fórmula (I); con un compuesto de fórmula:

C(X)-N-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z;

en la que X, R_{13}, R_{14}, v y Z son como se han definido en la Fórmula (I);

para producir un compuesto de Fórmula (I); y después, si es necesario, desproteger o convertir un precursor de R_{1}, A o Z en un grupo R_{1}, A o Z.

Un procedimiento alternativo para producir compuestos de Fórmula (I) es un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

10

en al que A, R_{1} y m son como se han definido para la Fórmula (I); con un compuesto de fórmula:

NH_{2}-C(X)-N-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z;

en la que X, R_{13}, R_{14}, v y Z son como se han definido en la Fórmula (I);

para producir un compuesto de Fórmula (I) y después, si es necesario, desproteger o convertir un precursor de R_{1}, A o Z en un grupo R_{1}, A o Z.

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (II):

11

en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la Fórmula (I);

comprendiendo dicho procedimiento reducir un compuesto de fórmula (III):

12

en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la Fórmula (I),

en condiciones reductoras adecuadas para producir un compuesto de Fórmula (II).

Otro aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos de fórmula:

13

en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la Fórmula (I).

Otro aspecto de la presente invención son los nuevos compuestos de fórmula:

14

en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la Fórmula (I).

Los procedimientos adecuados para fabricar los compuestos de fórmula C(X)-N-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z o NH_{2}-C(X)-N-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z pueden encontrarse en varias publicaciones, tales como, pero sin limitación, el documento WO98/32438, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia.

Ejemplos sintéticos

La invención se describirá ahora mediante los siguientes ejemplos que son simplemente ilustrativos y no se entienden como limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la mayor pureza disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa.

En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados Centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo de átomos rápidos, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de ^{1}H RMN (en lo sucesivo "RMN") se registraron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete y a indica una señal ancha. Sat. indica una solución saturada, equiv. indica la proporción de un equivalente molar de reactivo con respecto al reactivo principal.

Ejemplo 1

Preparación de N-[(1-hidro-2,2-dioxo-3,3-ciclopentan-4-cloro-2,1-bencisotiazo)-7-il]-N'-[2-bromofenil]urea a) Preparación de 2,6-Diclorobenciltioacetato

A una solución de 2,6-diclorobencilbromuro (30 gramos (en lo sucesivo "g") 125,5 milimoles (en lo sucesivo "mmol")) en DMF (30 mililitros (en lo sucesivo "ml")), se le añadió tioacetato potásico (15,65 g, 138 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Después, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar el producto deseado (29,3 g, 99%). EM(IE) m/e 241 (M^{+}).

b) Preparación de cloruro de 2,6-diclorobencilsulfonilo

El 2,6-diclorobenciltioacetato (29 g, 121 mmol) y acetato sódico (68 g) se disolvieron en una mezcla de ácido acético glacial (646 ml) y agua (141 ml). Se pasó gas cloro por la solución durante 10 minutos. La mezcla se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar el producto deseado (27 g, 86%). EM(IE) m/e 260,5 (M^{+}).

c) Preparación de 2,6-diclorobencilsulfonamida

El cloruro de 2,6-diclorobencilsulfonilo (27 g, 103,6 mmol) en hidróxido amónico (270 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la acidificación con ácido clorhídrico concentrado enfriado, se separó un precipitado y se filtró para dar el producto deseado (16 g, 64%) EM(IE) m/e 239 (M^{-}).

d) Preparación de 1,3-dihidro-2,2-dioxo-4-cloro-2,1-bencisotiazol

La 2,6-diclorobencilsulfonamida (8 g, 33,47 mmol) se añadió a carbonato potásico (4,62 g, 33,47 mmol), polvo de cobre (560 miligramos (en lo sucesivo "mg")) y N,N-dimetilanilina (10 ml) en un matraz. La mezcla de reacción se agitó a 170ºC durante 4 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 10%. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 30%/Hexano) dio el producto deseado (4 g, 59%). EM(IE) m/e 204,5 (M^{+}).

e) Preparación de 1-alil-3-hidro-2,2-dioxo-4-cloro-2,1-bencisotiazol

A una solución de 1,3-dihidro-2,2-dioxo-4-cloro-2,1-bencisotiazol (3,18 g, 15,63 mmol) en DMF (15 ml), se le añadieron hidruro sódico (60%, 625 mg, 15,63 mmol) y bromuro de alilo (1,6 ml, 17,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 10%. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 20%/Hexano) dio el producto deseado (3 g, 79%). EM(IE) m/e 244,5 (M^{+}).

f) Preparación de 1-alil-2,2-dioxo-3,3-ciclopentano-4-cloro-2,1-bencisotiazol

A una solución de 1-alil-3-hidro-2,2-dioxo-4-cloro-2,1-bencisotiazol (500 mg, 2,05 mmol) en THF (4 ml) a -78ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amida sódica (1,0 M en THF, 6,16 ml, 6,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la solución se enfrió a -78ºC, y se añadió 1,4-dibromobutano (0,49 ml, 4,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Después, la solución se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 10%. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 10%/Hexano) dio el producto deseado (130 mg, 21%). EM(IE) m/e 298,1 (M+).

g) Preparación de 1-hidro-2,2-dioxo-4-cloro-3,3-ciclopentano-2,1-bencisotiazol

A una solución de 1-alil-2,2-dioxo-4-cloro-3,3-ciclopentano-2,1-bencisotiazol (166 mg, 0,56 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron borohidruro sódico (43 mg, 1,12 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22,3 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Después, se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso al 10%. La fase orgánica combinada se secó y se concentró. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 50%/Hexano) dio el producto deseado (115 mg, 80%). EM(IE) m/e 258,1 (M^{+}).

h) Preparación de 1-dihidro-2,2-dioxo-4-cloro-7-nitro-3,3-ciclopentano-2,1-bencisotiazol

Se disolvió 1,3-dihidro-2,2-dioxo-4-cloro-3,3-ciclopentano-2,1-bencisotiazol (115 mg, 0,45 mmol) en cloroformo (30 ml) seguido de la adición de nitrato amónico (39,6 mg, 0,5 mmol) y anhídrido trifluoroacético (331 mg, 1,575 mmol). La mezcla se deja en agitación. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se extrajo con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se filtra. El disolvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 50%/Hexano) dio el producto deseado (33 mg, 24%). EM(IE) m/e 303,1 (M+).

i) Preparación de 1,3-dihidro-2,2-dioxo-4-cloro-3,3-ciclopentano-7-amino-2,1-bencisotiazol

A la solución de 1,3-dihidro-2,2-dioxo-4-cloro-3,3-ciclopentano-7-nitro-2,1-bencisotiazol (33 mg, 0,11 mmol) en etanol (5 ml), se le añadió cloruro de estaño (II) (123 mg, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. Después, se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO_{3} (acuoso) hasta pH = 7. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (26 mg, 88%). EM(IE) m/e 273,1 (M^{+}).

j) Preparación de N-[(1-Hidro-2,2-dioxo-3,3-ciclopentano-4-cloro-2,1-bencisotiazo)-7-il]-N'-[2-bromofenil]urea

A una solución de isocianato de 2-bromofenilo (19 mg, 0,1 mmol) en DMF (1,0 ml), se le añadió 1,3-dihidro-2,2-dioxo-3,3-ciclopentano-4-cloro-7-amino-2,1-bencisotiazol (26 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía del líquido resultante sobre gel de sílice (Acetato de etilo al 50%/Hexano) dio el producto deseado (24 mg, 56%). EM(IE) m/e 471,2 (M^{+}).

Procedimiento de tratamiento

Los compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que esté exacerbado o provocado por una producción excesiva o no regulada de citoquina IL-8 por las células de dicho mamífero tales como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos, u otras quimioquinas que se unen al receptor IL-8 \alpha y \beta, también mencionados como receptor de tipo I o de tipo II.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, donde la quimioquina es una que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta y que comprende dicho procedimiento administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimioquinas son IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78.

Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de la citoquina, en particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de tal forma que se regulen negativamente de manera biológica a niveles normales de función fisiológica, o en algún caso a niveles por debajo del normal, para mejorar la patología. Los niveles anormales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) niveles fisiológicos normales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 anteriores asociados a cualquier célula; o (iii) la presencia de niveles basales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 anteriores en células o tejidos en los que se producen IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 respectivamente.

Hay muchas patologías en las que está implicada la producción excesiva o no regulada de IL-8 para exacerbar y/o causar la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimioquinas incluyen psoriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, apoplejía, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativas, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto frente a huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjerto, malaria, restenosis, angiogénesis o liberación de células madre hematopoyéticas no deseada, infecciones con rinovirus, y diversas indicaciones de resorción ósea, tales como osteoporosis u osteoartritis.

La asociación de la interleuquina-8 y rinovirus puede encontrarse en artículos tales como Turner, y col., Clin. Infect. Dis. (1998), 26 (4), 840-846; Sanders, y col., J. Virol. (1998), 72 (2), 934-942; Sethi, y col., Clin. Exp. Immunol. (1997), 110 (3), 362-369; Zhu, y col., Am. J. Physiol. (1997), 273 (4, Pt. 1), L814-L824; Terajima, y col., Am. J. Physiol. (1997), 273 (4, Pt. 1), L749-L759; Grunberg, y col., Clin. Exp. Allergy (1997), 27 (1), 36-45; y Johnston, y col., J. Infect. Dis. (1997), 175 (2), 323-329.

La asociación de la interleuquina-8 y la osteoporosis puede encontrarse en artículos tales como: Streckfus y col., J. Gerontol., Ser. A (1997), 52A (6), M343-M351; Hermann, T. documento WO 95/31722; y Chaudhary, y col., Endocrinology (Baltimore) (1992), 130 (5), 2528-34.

Estas enfermedades se caracterizan principalmente por infiltración masiva de neutrófilos, infiltración de células T, o crecimiento neovascular, y están asociadas a la producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en el sitio de la inflamación o el crecimiento direccional de células endoteliales. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o NAP-2) tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis de neutrófilos, liberación de enzimas incluyendo, pero sin limitación, la liberación de elastasa así como la producción y activación de superóxido. Las \alpha-quimioquinas, pero particularmente GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, o NAP-2, funcionando a través del receptor de IL-8 tipo I o II pueden promover la neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de la quimiotaxis o activación inducida por IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.

Evidencias recientes también implican el papel de las quimioquinas en el tratamiento de infecciones por VIH, Littleman y col., Nature 381, pág 661 (1996) y Kourp y col., Nature 381, pág 667 (1996).

La presente invención también proporciona un medio para tratar, en un entorno agudo, así como para prevenir, a aquellos individuos que se consideran susceptibles a lesiones del SNC por compuestos antagonista del receptor de quimioquinas de Fórmula (I).

Las lesiones del SNC como se definen en este documento incluyen traumatismo craneal abierto o penetrante, tal como por cirugía, o una lesión traumática craneal cerrada, tal como por una lesión de la región craneal. Dentro de esta definición también se incluye la apoplejía isquémica, particularmente la del área cerebral.

La apoplejía isquémica puede definirse como un trastorno neurológico focal que es el resultado de un suministro sanguíneo insuficiente en un área cerebral particular, normalmente como consecuencia de una embolia, trombo, o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. En este campo ha surgido el papel de las citoquinas inflamatorias y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Está disponible un tratamiento relativamente escaso para una lesión aguda de este tipo.

Evidencias recientes también indican el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento de ateroesclerosis. La primera referencia, Boisvert y col., J. Clin. Invest., 1998,101: 353-363 muestra, a través del transplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de IL-8 en las células madre (y, por lo tanto, en monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas ateroscleróticas en ratones deficientes de receptor de LDL. Referencias de apoyo adicionales son: Apostolopoulos, y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996, 16: 1007-1012; Liu, y col., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997, 17: 317-323; Rus, y col., Atherosclerosis. 1996, 127: 263-271; Wang y col., J Biol Chem. 1996, 271: 8837-8842; Yue, y col., Eur J Pharmacol. 1993, 240: 81-84; Koch, y col., Am J Pathol, 1993, 142: 1423-1431; Lee, y col., Immunol Lett, 1996, 53, 109-113; y Terkeltaub y col., Arterioscler Thromb, 1994, 14: 47-53.

TNF-\alpha es una citoquina con acciones proinflamatorias, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión a leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en las lesiones cerebrales isquémicas y por tanto los compuestos que inhiben o disminuyen los niveles de TNF serían útiles para el tratamiento de lesión cerebral isquémica. Véase Liu y col., Stoke, Vol. 25, Nº 7, pág. 1481-88 (1994) cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.

Los modelos de lesiones craneales cerradas y el tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos se analizan en Shohami y col., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, Nº 2, pág. 99-107 (1992) cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Se descubrió que el tratamiento que reducía la formación de edemas mejora los resultados funcionales en los animales tratados.

Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, uniéndose a los receptores IL-8 alfa o beta, de la unión a estos receptores, tal como se prueba por una reducción en la quimiotaxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la unión a IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) en los ensayos de unión al receptor in vivo que se describen en este documento. Se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de los receptores IL-8 de tipo II.

Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad o patología mediada por IL-8" se refiere a cualquiera y a todas las patologías en las que juega un papel IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, por la producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por sí misma, o porque IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 provoca la liberación de otra monoquina, tal como, pero sin limitación, IL-1, IL-6 o TNF. Una patología en la que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción está exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, se consideraría, por lo tanto, una patología mediada por IL-8.

Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad o patología mediada por quimioquinas" se refiere a cualquiera y a todas las patologías en las que juega un papel una quimioquina que se une al receptor IL-8 \alpha o \beta, tal como, pero sin limitación, IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría una patología en la que IL-8 juega un papel, por la producción de IL-8 por sí misma, o porque IL-8 provoca que se libere otra monoquina, tal como, pero sin limitación, IL-1, IL-6 o TNF. Una patología en el que, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción está exacerbada o secretada en respuesta a IL-8, se consideraría por lo tanto, una patología mediada por IL-8.

Como se usa en este documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitación, monoquinas y linfoquinas, sin tener en cuenta qué células las producen. Por ejemplo, una monoquina se refiere generalmente a la que se produce y secreta por una célula mononucleada, tal como un macrófago y/o un monocito. Sin embargo, otras muchas células también producen monoquinas, tales como células natural killer, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de médula ósea, queratinocitos epidérmicos y linfocitos B. Las linfoquinas se refieren generalmente a las que se producen por células linfocíticas. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitación, Interleuquina-1 (IL-1), Interleuquina-6 (IL-6), Interleuquina-8 (IL-8), Factor de Necrosis Tumoral-alfa (TNF-\alpha) y Factor de Necrosis Tumoral beta (TNF-\beta).

Como se usa en este documento, el término "quimioquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citoquina" anterior. Una quimioquina se secreta principalmente a través de las transmembranas celulares y provoca la quimiotaxis y activación de glóbulos blancos específicos y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Los ejemplos de quimioquinas incluyen, pero sin limitación, IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1\alpha, MIP-\beta, PF4, y MCP 1, 2 y 3.

Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Por lo tanto, esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que los incorporan pueden administrarse oportunamente mediante cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado hasta la preparación deseada. Se apreciará que la forma y naturaleza del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se dicta por la cantidad de ingrediente activo con que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no nocivos para el receptor de la misma.

El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Los vehículos sólidos ejemplares son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De igual forma, el vehículo o diluyente puede incluir un material retardante en el tiempo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o con una cera.

Puede emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. Por tanto, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede comprimirse, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o forma de sedimento o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía tópica, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) de forma externa a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo o nariz, de tal forma que el compuesto no entre significativamente en el flujo sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para penetrar a través de la piel en el sitio de la inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración en el ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo del 1% al 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender como mucho un 10% p/p pero preferiblemente comprenderá menos del 5% p/p, más preferiblemente del 0,1% al 1% p/p de la formulación.

Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la aplicación en la piel o el ojo. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y puede prepararse mediante procedimientos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación en la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.

Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la presente invención son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden fabricarse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, cacahuete, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitano o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceas, y otros ingredientes tales como lanolina.

Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado, y preferiblemente incluyendo un agente tensioactivo. Después, la solución resultante puede aclararse por filtración, transferirse a un recipiente adecuado que después se cierra herméticamente y se esteriliza con un autoclave o manteniéndose a 98-100ºC durante media hora. Como alternativa, la solución se puede esterilizar por filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato fenilmercúrico (al 0,002%), cloruro de benzalconio (al 0,01%) y acetato de clorhexidina (al 0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, esto es, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefieren generalmente las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, esto es, por administración intranasal o por inhalación oral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración, tales como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medidas, pueden prepararse por técnicas convencionales.

Para todos los procedimientos de uso descritos en este documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria preferiblemente será de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También se reconocerá por un especialista en la técnica que la cantidad y espaciado óptimos de las dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinarán por la naturaleza y grado de la afección que se esté tratando, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente particular que se esté tratando, y que tales determinaciones óptimas pueden realizarse por técnicas convencionales. También se apreciará por un especialista en la técnica que el transcurso óptimo de tratamiento, es decir, la cantidad de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dada por día para una cantidad definida de días, puede establecerse por los especialistas en la técnica usando el transcurso convencional de ensayos de determinación de tratamiento.

Ahora la invención se describirá con respecto a los siguientes ejemplos biológicos que son simplemente ilustrativos y no se entienden como limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos biológicos

Los efectos inhibidores de las quimioquinas IL-8, y Gro-\alpha de compuestos de la presente invención se determinan por el siguiente ensayo in vitro:

Ensayos de unión al receptor

Se obtiene [^{125}I] IL-8 (recombinante humana) de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con actividad específica de 2000 Ci/mmol. Se obtiene GRO-\alpha de NEN- New England Nuclear. Todos los demás compuestos químicos son de calidad analítica. Se expresaron individualmente altos niveles de los receptores IL-8 tipo a y \beta recombinantes en células de ovario de hámster chino como se ha descrito previamente (Holmes, y col., Science, 1991, 253, 1278). Se homogeneizaron las membranas de ovario de hámster chino de acuerdo con un protocolo descrito previamente (Haour, y col., J Biol Chem., 249 páginas 2195-2205 (1974)). Excepto en que se cambió el tampón de homogeneización a Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM (ácido etilen-diamina-tetraacético), PMSF 1 mM (fluoruro de \alpha-toluensulfonilo), 0,5 mg/l de Leupeptina, pH 7,5. La concentración de proteínas de membrana se determina usando un kit de micro-ensayo Pierce Co. usando albúmina de suero bovino como patrón. Todos los ensayos se realizan en un formato de microplaca de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contiene ^{125}I IL-8 (0,25 nM) o ^{125}I Gro-\alpha y 0,5 \mug/ml de IL-8R\alpha o 1,0 \mug/ml de membranas con IL-8R\beta en tampones Bis-Trispropano 20 mM y Tris HCl 0,4 mM, pH 8,0, que contienen MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, NaCl 25 mM y CHAPS al 0,03%. Además, se añade fármaco o compuesto de interés que se ha pre-disuelto en DMSO para alcanzar una concentración final entre 0,01 nM y 100 uM. El ensayo se inicia por la adición de ^{125}I-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente la placa se recoge usando un recolector de 96 pocillos Tomtec sobre una tira de filtro de fibra de vidrio bloqueada con polietilenimina al 1%/BSA al 0,5% y se lava 3 veces con NaCl 25 mM, TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 7,4. El filtro después se seca y se cuenta en el contador de centelleo líquido Betaplate. El receptor IL-8 R\alpha, o Tipo I recombinante, también se menciona en este documento como el receptor no permisivo, y el receptor IL-8 R\beta, o Tipo II recombinante, se menciona como el receptor permisivo.

Se ha descubierto que un compuesto representativo de Fórmula (I), Ejemplo 1, tiene actividad inhibidora positiva de <30 \mumg en este ensayo.

Ensayo de Quimiotaxis

Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol. I, Supl 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Los neutrófilos se aislaron de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol. I, Supl 1 Unidad 7.23.1, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 se colocan en la cámara inferior de una cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras están separadas por un filtro de policarbonato de 5 um. Cuando se ensayan los compuesto de esta invención, se mezclan con las células (0,001 - 1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se deja transcurrir la incubación durante entre aproximadamente 45 y 90 min. a aproximadamente 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%. Al final del periodo de incubación, se retira la membrana de policarbonato y se lava la cara superior, después se tiñe la membrana usando el protocolo de tinción de Diff Quick (Baxter Products, McGraw Park, IL, USA). Las células que se han movido por quimiotaxis hacia la quimioquina se cuentan visualmente usando un microscopio. Generalmente, se cuentan cuatro campos para cada muestra, se calcula la media de estas cantidades para dar la cantidad media de células que ha migrado. Cada muestra se ensaya por triplicado y cada compuesto se repite al menos cuatro veces. A ciertas células (células de control positivo) no se les añade compuesto, estas células representan la respuesta quimiotáctica máxima de las células. En el caso donde se desea un control negativo (no estimulado), no se añade quimioquina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.

Ensayo de liberación de Elastasa

Los compuestos de esta invención se ensayan para su capacidad de evitar la liberación de Elastasa en neutrófilos humanos. Los neutrófilos se aíslan a partir de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol. I, Supl 1 Unidad 7.23.1. Se colocan 0,88 x 10^{6} células PMN suspendidas en Solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, Glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un volumen de 50 ul. A esta placa se le añade el compuesto de ensayo (0,001 - 1000 nM) en un volumen de 50 ul,
Citocalasina B en un volumen de 50 ul (20 ug/ml) y tampón de Ringer en un volumen de 50 ul. Estas células se dejan calentar (37ºC, CO2 al 5%, RH al 95%) durante 5 min. antes de añadir IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma o NAP-2 a una concentración final de 0,01 - 1000 nM. La reacción se deja transcurrir durante 45 min. antes de centrifugar la placa de 96 pocillos (800 xg 5 min.) y retirar 100 ul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pocillos seguido de un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) a una concentración final de 6 ug/ml disuelto en solución salina tamponada con fosfato. Inmediatamente, la placa se coloca en un lector de placa de 96 pocillos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y los datos se recogen a intervalos de 3 min. de acuerdo con el procedimiento de Nakajima y col J. Biol Chem 254 4027 (1979). La cantidad de Elastasa liberada de los PMN se calcula midiendo la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.

TNF-\alpha en ensayo de lesión cerebral traumática

Este ensayo proporciona el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas después de lesión cerebral traumática (TBI) por percusión del fluido lateral inducida experimentalmente en ratas. Como TNF-\alpha es capaz de inducir factor de crecimiento de nervios (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas en astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión génica de TNF-\alpha juega un papel importante tanto en la respuesta aguada como regenerativa de traumatismo del SNC. Se puede encontrar un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 o el documento 97/49286 cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia.

Modelo de lesión del SNC para ARNm de IL-\beta

Este ensayo caracteriza la expresión regional de ARNm de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas después de lesión cerebral traumática (TBI) por percusión del fluido lateral experimental en ratas. Los resultados de estos ensayos indican que después de TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-1\beta se estimula de manera regional en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en las citoquinas, tales como IL-1\beta juegan un papel en las secuelas patológicas y regenerativas postraumáticas de lesión cerebral. Puede encontrarse un ensayo adecuado en el documento WO 97/35856 o el documento WO 97/49286 cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia.

Ensayo de aterosclerosis in vivo

Los modelos in vivo para medir la aterosclerosis en ratones, se basan en el ensayo de Paigen y col con pequeñas modificaciones como se describe a continuación. Véase, Paigen B, Morrow A, Holmes PA, Mitchell D, Williams RA. Quantitative assessment of atherosclerotic lesions in mice. Atherosclerosis 68: 231-240 (1987); y Groot PHE, van Vlijmen BJM, Benson GM, Hofker MH, Schiffelers R, Vidgeon-Hart M, Havekes LM. Quantitative assessment of aortic atherosclerosis in APOE*3 Leiden transgenic mice and its relationship to serum cholesterol exposure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 16: 926-933 (1996).

Seccionamiento y tinción del seno aórtico

Se toman secciones transversales de la raíz aórtica como se ha descrito previamente (1,2). Brevemente, los corazones se biseccionan justo por debajo del nivel de las aurículas y sen toma la base del corazón más la raíz aórtica para el análisis. Después de equilibrar el tejido en compuesto OCT durante una noche, los corazones se sumergen en compuesto OCT en una boquilla de criostato (Bright Instrument Company Ltd., UK) con la aorta enfocada hacia la boquilla. El tejido se congela rodeando la boquilla con hielo seco. Los corazones después se seccionan de manera perpendicular al eje de la aorta, comenzando en el corazón y trabajando en la dirección de la aorta. Una vez que la raíz aórtica se ha identificado por la aparición de las tres cúspides de válvula, se toman secciones de 10 mm alternas y se montan en portaobjetos tratados con gelatina. Las secciones se secan al aire durante 1 hora y posteriormente se aclaran brevemente en alcohol isopropílico al 60%. Las secciones se tiñen con Oil Red O, se contratiñen con hematoxilina de Mayer, se desliza una cubierta usando gelatina de glicerol y se sellan con laca de uñas.

Cuantificación de aterosclerosis en la raíz aórtica

Se crean imágenes de diez secciones alternas de la raíz aórtica usando un microscopio Olympus BH-2 equipado con un objetivo 4x y una videocámara (Hitachi, HV-C10). Se consiguen imágenes en color de veinticuatro bits y se analizan usando un PC (Datacell Pentium P5-133, Datacell, Berks, U.K.) equipado con una tarjeta para captura de video (Snapper, Active Imaging Ltd, Berks, U.K.) y software Optimas de gestión (versión 5.1, Optimas Corp., WA, U.S.A.). Las imágenes se capturan en condiciones de luz, microscopio, cámara y PC idénticas. La cuantificación de las áreas de lesión aterosclerótica se realiza señalando alrededor de las lesiones a mano usando el software Optimas. Los umbrales de color se ajustan de modo que se cuantifiquen las áreas que están teñidas de rojo en las lesiones. Los valores absolutos para las áreas de sección transversal de las lesiones y las áreas teñidas de rojo se obtienen calibrando el software usando una imagen del la cuadrícula en un portaobjetos de hemocitómetro.

Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitación, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en este documento como referencia como si se indicara que cada publicación individual estuviera específica e individualmente incorporada como referencia en este documento como completamente expuesta.

La anterior descripción describe completamente la invención, incluyendo realizaciones preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las realizaciones específicamente descritas en este documento pertenecen al alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención hasta su extensión más completa. Por lo tanto, los Ejemplos en este documento se entienden como simplemente ilustrativos y no como una limitación del alcance de la presente invención de ningún modo. Las realizaciones de la invención en las que se reivindica una propiedad o privilegio exclusivo se definen del siguiente modo.

Claims

1. Un compuesto de fórmula:

15

en la que

R: es -NH-C(X)-NH-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z;

X: es =O, o =S;

A: es CR_{20}R_{21};

R_{1}: se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido; alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido; azida; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}; arilo; aril-alquilo C_{1-4}; ariloxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C_{1-4}; heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; aril-alquenilo C_{2-10}; heteroaril-alquenilo C_{2-10}; alquenilo C_{2-10} heterocíclico; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10} C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{17}; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}-O- o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y donde los anillos que contienen arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

n: es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;

m: es un número entero que tiene un valor de 1 ó 3;

q: es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;

t: es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;

s: es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;

v: es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 4;

R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;

Y: se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halo-sustituido; alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halo-sustituido; azida; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1-4}; arilo; aril-alquilo C_{1-4}; ariloxi; aril-alquil C_{1-4}-oxi; heteroarilo; heteroaril-alquilo C_{1-4}; heteroaril-alquil C_{1-4}-oxi; heterociclilo; alquilo C_{1-4} heterocíclico; aril-alquenilo C_{2-10;} heteroaril-alquenilo C_{2-10}; alquenilo C_{2-10} heterocíclico; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{18}; (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos restos Y juntos pueden formar -O-(CH_{2})_{s}-O- o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y donde los anillos que contienen arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;

R_{8}: es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R_{10}: es alquilo C_{1-10} C(O)_{2}R_{8};

R_{12}: es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;

R_{18}: es NR_{6}R_{7}, alquilo, aril-alquilo C_{1-4}, aril-alquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, heteroaril-alquenilo C_{2-4}, heterociclilo, alquilo C_{1-4} heterocíclico, donde los anillos arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar todos opcionalmente sustituidos;

R_{20} y R_{21} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y pudiendo contener dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O/N/S;

W: es

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el anillo que contiene E se selecciona opcionalmente entre

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el asterisco * indica el punto de unión del anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

donde cada vez que aparece

la expresión "opcionalmente sustituido" pretende indicar la sustitución con grupos seleccionados entre halógeno, hidroxi; alquilo C_{1-10} hidroxi-sustituido; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m''}-alquilo C_{1-10}, donde m'' es 0,1 ó 2; amino, amino mono y di-sustituido; NHC(O)R_{4}; C(O)NR_{4}R_{5}; C(O)OH; S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; NHS(O)_{2}R_{19}, alquilo C_{1-10}; alquilo C_{1-10} halo-sustituido; un arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, alquilo heterocíclico opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroaril-alquilo opcionalmente sustituido y donde estos restos que contienen arilo, heteroarilo, o heterociclilo pueden estar sustituidos de una a dos veces con halógeno, hidroxi, alquilo hidroxi-sustituido; alcoxi C_{1-10}; S(O)_{m''}-alquilo C_{1-10}, amino, amino mono y di-sustituido, alquilo C_{1-10}, o alquilo C_{1-10} halo-sustituido;

el término "arilo" pretende indicar fenilo o naftilo;

el término "heteroarilo" pretende indicar un sistema de anillos aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S;

el término "heterociclilo" pretende indicar un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado de 4-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O o S;

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es oxígeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, C(O)NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}, C(O)NR_{4}R_{10}, alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, o (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{20} y R_{21} forman un anillo de 5 miembros.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es W.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que W es fenilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Y es halógeno, alcoxi C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquil C_{1-4}-oxi opcionalmente sustituido, metilendioxi, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1-4}, tioarilo, alcoxi C_{1-10} halo-sustituido, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o alquilo C_{1-4} hidroxi-sustituido.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Z es un heteroarilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[(1-Hidro-2,2-dioxo-3,3-ciclopentan-4-cloro-2,1-bencisotiazo)-7-il]-N'-[2-bromofenil]urea.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimioquinas, en el que la quimioquina se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad mediada por quimioquinas se selecciona entre psoriasis, dermatitis atópica, artritis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio en adultos, artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram negativas, síndrome de choque tóxico, apoplejía, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, aterosclerosis, enfermedades de resorción ósea, enfermedad de Alzheimer, reacción de injerto frente a huésped, o rechazos de aloinjerto.

13. Un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

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en la que A, R_{1}, y m son como se han definido en la Fórmula (I);

con un compuesto de fórmula:

C(X)-N-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z;

en la que X, R_{13}, R_{14}, v y Z son como se han definido en la Fórmula (I);

para producir un compuesto de Fórmula (I); y después, si es necesario, desproteger, o convertir un precursor de R_{1}, A o Z en un grupo R_{1}, A o Z.

\newpage

14. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula:

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en al que A, R_{1}, y m son como se han definido en la Fórmula (I);

comprendiendo dicho procedimiento reducir un compuesto de fórmula

20

en la que A, R_{1}, y m son como se han definido en la Fórmula (I);

15. Un compuesto de fórmula:

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en la que A, R_{1}, y m son como se han definido en la Fórmula (I).

16. Un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

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en la que A, R_{1} y m son como se han definido en la Fórmula (I).

17. Un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

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en al que A, R_{1} y m son como se han definido para la Fórmula (I);

con un compuesto de fórmula:

NH_{2}-C(X)-N-(CR_{13}R_{14})_{v}-Z;

en la que X, R_{13}, R_{14}, v y Z son como se han definido en la Fórmula (I);

para producir un compuesto de Fórmula (I), y después, si es necesario, desproteger o convertir un precursor de R_{1}, A, o Z en un grupo R_{1}, A o Z.