ES2217871T3 - Sulfonamidas hidroxi difenil urea como antagonistas del receptor il-8'. - Google Patents

Sulfonamidas hidroxi difenil urea como antagonistas del receptor il-8'.

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ES2217871T3 ES99965288T ES99965288T ES2217871T3 ES 2217871 T3 ES2217871 T3 ES 2217871T3 ES 99965288 T ES99965288 T ES 99965288T ES 99965288 T ES99965288 T ES 99965288T ES 2217871 T3 ES2217871 T3 ES 2217871T3
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Qi Jin
Brent W. Mccleland
Michael R. Palovich
Katherine L. Widdowson
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que Rb es independientemente hidrógeno, NR6R7, OH, ORa, alquilo C1-5, arilo, arilalquilo C1-4, arilalquenilo C2-4; cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-5, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heteroarilalquenilo C2-4, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-4 o un resto heterociclilalquenilo C2-4, todos los cuales restos pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces independientemente con halógeno; nitro; alquilo C1-4 halosustituido; alquilo C1-4; amino, amina mono o di- alquilo C1-4 sustituido; ORa; C(O)Ra; NRaC(O)ORa; OC(O)NR6R7; hidroxi; NR9(O)Ra; S(O)m''Ra; C(O)NR6R7; C(O)OH; C(O)ORa; S(O)tNR6R7; NHS(O)tRa; o los dos sustituyentes Rb se unen para formar un anillo 3-10 miembros, opcionalmente sustituido y que contiene, además del alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, independientemente, de 1 a 3 restos NRa, O, S, SO o SO2 que pueden estar opcionalmente insaturados.

Description

Sulfonamidas hidroxi difenil urea como antagonistas del receptor IL-8.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonamida sustituidos con difenil urea, a composiciones farmacéuticas, a procedimientos para su fabricación y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78.
Antecedentes de la invención
Se han aplicado muchos nombres diferentes a la interleuquina-8 (IL-8), tales como proteína atrayente/activadora de neutrófilos-1 (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos de células T. La interleuquina-8 es un quimioatrayente para neutrófilos, basófilos y una subserie de células T. Se produce por una mayoría de células nucleadas que incluyen macrófagos, fibroblastos, células entoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-\alpha, IL-1\beta o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen a LPS o a factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989): J. Schroder y col, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y col., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 también pertenecen a la familia de las quimioquinas. Como IL-8 estas quimioquinas también se han denominado con diferentes nombres. Por ejemplo, GRO\alpha, \beta y \gamma se han denominado MGSA\alpha, \beta y \gamma respectivamente (Actividad estimuladora del crecimiento del melanoma), véase Richmond y col., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimioquinas de la familia \alpha que poseen el motivo ELR precediendo directamente el motivo CXC se unen al receptor IL-8 B (CXCR2).
Il-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 y ENA-78 estimulan diversas funciones in vitro. Todas han demostrado tener propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, aunque IL-8 y GRO\alpha han demostrado actividad quimiotáctica de linfocitos T y basófila. Además, IL-8 puede inducir la liberación de histamina de los basófilos a partir de tanto individuos normales como atópicos. GRO-\alpha e IL-8 pueden, además, inducir la liberación de enzimas lisozomales y la explosión respiratoria a partir de neutrófilos. También se ha demostrado que IL-8 aumenta la expresión superficial de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis proteica de novo. Esto puede contribuir a aumentar la adhesión de los neutrófilos a células entoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos. Como IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 promueven la acumulación y la activación de neutrófilos, estas quimioquinas han estado implicadas en una amplia variedad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini y col., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y col., Lancet 341, 643 (1993). Además, las quimioquinas ELR (las que contienen los aminoácidos con motivo ELR justo antes del motivo CXC) también han estado implicadas en la angiostasis, Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).
IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2, in vitro, inducen cambio en la forma de los neutrófilos, quimotaxis, liberación de gránulos y explosión respiratoria, mediante la unión y activación de receptores de la transmembrana siete, la familia unida a la proteína G, en particular mediante la unión a receptores IL-8, más notablemente al receptor IL-8\beta CXCR2). Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de antagonistas moleculares pequeños no peptídicos para miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para un análisis, véase R. Freidinger en: Progress in Drug Research, Vol. 40, págs. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por lo tanto, el receptor IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamato-
rios.
Se han caracterizado dos receptores IL-8 humana de alta afinidad (77% de homología): IL-8\alpha, que une sólo IL-8 con alta afinidad, e IL-8R\beta, que tiene alta afinidad para IL-8 así como para GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2. Véase Holmes y col., supra; Murphy y col., Science, 253, 1280 (1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992): LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); y Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Las solicitudes de patente WO 97/49286 y WO 97/49400 describen compuestos de fenil urea que se reivindica que son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la interleuquina-8 (IL-8). La solicitud de patente WO 98/52558 describe compuestos de aril urea que tienen actividad p38 quinasa.
En este campo, sigue existiendo la necesidad de tratamiento para compuestos que pueden unirse al receptor IL-8 \alpha o \beta. Por lo tanto, las afecciones asociadas con un aumento de la producción de IL-8 (que es responsable de la quimotaxis de subseries de neutrófilos y de células T en el sitio inflamatorio) se beneficiarían de compuestos que son inhibidores de la unión del receptor IL-8.
Sumario de la invención
Esta invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimioquinas. En particular, la quimioquina es IL-8.
La presente invención también proporciona los nuevos compuestos de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéutico.
Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente invención se representan por la estructura:
1
en la que
R_{b} es independientemente hidrógeno, NR_{6}R_{7}, OH, OR_{a}, alquilo C_{1-5}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4}; cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-5}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4} o un resto heterociclilalquenilo C_{2-4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces independientemente con halógeno; nitro; alquilo C_{1-4} halosustituido; alquilo C_{1-4}; amino, amina mono o di-alquilo C_{1-4} sustituido; OR_{a}; C(O)R_{a}; NR_{a}C(O)OR_{a}; OC(O)NR_{6}R_{7}; hidroxi; NR_{9}(O)R_{a}; S(O)_{m'}R_{a}; C(O)NR_{6}R_{7};
C(O)OH; C(O)OR_{a}; S(O)_{t}NR_{6}R_{7}; NHS(O)_{t}R_{a}. Como alternativa, los dos sustituyentes R_{b} pueden unirse para formar un anillo de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido y que contiene, además del alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, independientemente, de 1 a 3 restos NR_{a}, O, S, SO o SO_{2} que pueden estar opcionalmente insaturados;
R_{a} es un alquilo, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, COOR_{a}', o un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{a}' es un alquilo, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, hetroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos;
m es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
m' es 0, o un número entero que tiene un valor 1 ó 2;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
q es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
t es 0, o un número entero que tiene un valor 1 ó 2;
s es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
R_{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, nitro,ciano, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, S(O)_{t}R_{4}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, alquilo C_{1-4} hidroxi sustituido, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, heterociclilalquiloxi C_{1-4}, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, alquenilo C_{2-10}, C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenilo C_{2-10}, C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{t}R_{13}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}
NR_{4}R_{5}, o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y donde los restos alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S;
R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno o un alquilo C_{1-4}, heteroarilo, arilo, alquilarilo, alquilheteroalquilo C_{1-4}, que pueden estar opcionalmente sustituidos o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros, el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y el cual puede estar opcionalmente sustituido;
Y es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{a}, (CR_{8}R_{8})_{q}OR_{a}, hidroxi, alquilo C_{1-4} hidroxi sustituido, arilo; arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{t}R_{13}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}
NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, o dos restos Y juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}-O, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros y donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{9} es hidrógeno o un alquilo C_{1-4};
R_{10} es alquil C_{1-10}C(O)_{2}R_{8};
R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R_{13} es, de forma adecuada, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden usarse en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos de seres humanos, en necesidad de inhibición de IL-8 u otras quimioquinas que se unen a los receptores IL-8 \alpha y \beta. Las enfermedades mediadas por quimioquinas para tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales como los indicados en este documento en la sección Procedimientos de Tratamiento.
De forma adecuada, R_{b} es independientemente hidrógeno, NR_{6}R_{7}, OH, OR_{a}, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4} o un resto heterociclilalquenilo C_{2-4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces independientemente con halógeno, nitro, alquilo C_{1-4} halosustituido, alquilo C_{1-4}, amino, amina mono o di-alquilo C_{1-4} sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-5}, OR_{a}, C(O)R_{a}, NR_{a}C(O)OR_{a}, OC(O)NR_{6}R_{7}, ariloxi, ariloxi C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, NR_{9}(O)R_{a}, S(O)_{m'}R_{a}, C(O)NR_{6}R_{7}, C(O)OH, C(O)OR_{a}, S(O)_{t}NR_{6}R_{7}, NHS(O)_{t}R_{a}. Como alternativa, los dos sustituyentes R_{b} pueden unirse para formar un anillo de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido y que contiene, además de carbono, independientemente, de 1 a 3 restos NR_{a}, O, S, SO o SO_{2} que pueden estar opcionalmente sustituidos.
De forma adecuada, R_{a} es un alquilo, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
De forma adecuada, R_{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halosustituido, tal como CF_{3}, alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, isopropilo o n-propilo, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi; alcoxi C_{1-10} halosustituido, tal como trifluorometoxi, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, donde t es 0, 1 ó 2, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-4}, tal como metanol o etanol, arilo, tal como fenilo o naftilo, arilalquilo C_{1-4}, tal como bencilo, ariloxi, tal como fenoxi, arilalquiloxi C_{1-4}, tal como benciloxi; heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi C_{1-4}; arilalquenilo C_{2-10}, heroarilalquenilo C_{2-10}, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}H, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}
R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{t}R_{13}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}NR_{4}R_{5}. Todos los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
Para uso en este documento, la expresión "los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterociclilo" se refiere tanto al anillo como al alquilo, o si se incluye, a los anillos de alquenilo, tales como anillos de arilo, arilaquilo y arilalquenilo. El término "restos" y "anillos" puede usarse indistintamente a lo largo del documento.
De forma adecuada, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilalquil C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S;
De forma adecuada, R_{8} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
De forma adecuada, R_{9} es hidrógeno o un alquilo C_{1-4}.
De forma adecuada, q es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 10.
De forma adecuada, R_{10} es alquil C_{1-10}C(O)_{2}R_{8}, tal como CH_{2}C(O)_{2}H o CH_{2}C(O)_{2}CH_{3}.
De forma adecuada, R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}.
De forma adecuada, R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido.
De forma adecuada, R_{13} es alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente.
De forma adecuada, Y se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C_{1-10} halosustituido; alquilo C_{1-10}; alquenilo C_{2-10}; alcoxi C_{1-10}; alcoxi C_{1-10} halosustituido; azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{a}; hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-4}; arilo; arilalquilo C_{1-4}; ariloxi; arilalquiloxi C_{1-4}; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilalquiloxi C_{1-4}; heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}; arilalquenilo C_{2-10}; heteroarilalquenilo C_{2-10}; heterociclilalquenilo C_{2-10}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}; alquenil C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}H; S(O)_{3}R_{8}; (CR_{8}R_{8})_{q}
C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)R_{11}; alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}; (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}; (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{t}R_{13}; o (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}NR_{4}R_{5}; o dos restos Y juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}-O, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros. Los restos que contienen arilo, heteroarilo y heterociclilo indicados anteriormente pueden estar todos opcionalmente sustituidos como se define en este documento;
De forma adecuada, s es un número entero que tiene un valor de 1 a 3.
Cuando Y forma un puente de dioxi, s es preferiblemente 1. Cuando Y forma un anillo insaturado adicional, preferiblemente es de 6 miembros dando lugar a un sistema de anillo naftileno. Estos sistemas de anillos pueden estar sustituidos de 1 a 3 veces con otros restos Y como se ha definido anteriormente.
De forma adecuada, R_{a} es un alquilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o un heterociclilalquilo C_{1-4}, donde todos estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Y es preferiblemente un halógeno, alcoxi C_{1-4}, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido o arilalcoxi, metilendioxi, NR_{4}R_{5}, tioalquilo C_{1-4}, tioarilo, alcoxi halosustituido, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido o hidroxialquilo. Y es más preferiblemente halógeno mono-sustituido, halógeno disustituido, alcoxi mono-sustituido, alcoxi disustituido, metilendioxi, arilo o alquilo, más preferiblemente estos grupos están mono- o di-sustituidos en la posición 2' o en la posición 2', 3'.
Aunque Y puede estar sustituido en cualquiera de las posiciones del anillo, n es preferiblemente uno. Aunque tanto R_{1} como Y pueden ser hidrógeno, se prefiere que al menos uno de los anillo esté sustituido, preferiblemente que ambos anillos estén sustituidos.
Como se usa en este documento, "opcionalmente sustituido" a menos que se defina específicamente se referirá a tales grupos como halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo, hidroxi; alquilo C_{1-10} hidroxi sustituido, alcoxi C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi, S(O)_{m'}alquilo C_{1-10}, donde m' es 0, 1 ó 2, tal como metiltio, metilsufinilo o metil sulfonilo; amino, amino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{5}, NHC(O)R_{4}, C(O)NR_{4}R_{5}, COOR_{4}, S(O)_{t}NR_{4}R_{5}, NHS(O)_{t}R_{20}, alquilo C_{1-10}, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o t-butilo, alquilo C_{1-10} halosustituido, tal como CF_{3}, un arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo o un arilalquilo opcionalmente sustituido, tal como bencilo o feniltio, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, donde estos restos arilo, heteroarilo o heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos de una a dos veces con halógeno; hidroxi; alquilo hidroxi sustituido, alcoxi C_{1-10};
S(O)_{m'}alquilo C_{1-10}; amino, alquilamino mono y di-sustituido, tal como en el grupo NR_{4}R_{5}; alquilo C_{1-10} o alquilo C_{1-10} halosustituido, tal como CF_{3}.
R_{20} es, de forma adecuada, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4}.
Los especialistas en la técnica conocen bien sales farmacéuticamente aceptables e incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) también pueden estar formadas con un catión farmacéuticamente aceptable. Los especialistas en la técnica conocen bien cationes farmacéuticamente aceptables e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio o amonio cuaternario.
Los siguientes términos, como se usan en este documento, se refieren a:
"halo" - todos los halógenos, es decir, cloro, fluoro, bromo y yodo.
"alquilo C_{1-10}" o "alquilo" - ambos restos de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, incluyendo, pero sin limitación, metilo, etilo n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo y n-pentilo.
"cicloalquilo", en este documento, se usa para referirse a un resto cíclico, preferiblemente de 3 a 8 carbonos incluyendo, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"alquenilo", en este documento, se usa en todos los casos para referirse a un resto de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de cadena esté limitada al mismo, incluyendo, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.
"arilo" - fenilo y naftilo;
"heteroarilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi" o "heteroarilalquilo") - un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros donde uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, o S, tal como, pero sin limitación, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tetrazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol o bencimidazol.
"heterociclilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal como "heterociclilalquilo") - un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado de 4-10 miembros donde uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, o S; tal como, pero sin limitación, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina o imidazolidina. Además, el azufre puede oxidarse opcionalmente para dar la sulfona o el sulfóxido.
"arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterociclilalquilo", en este documento, se usa para referirse a alquilo C_{1-10}, como se ha definido anteriormente, unido a un resto arilo, heteroarilo o heterocíclico, como también se define en este documento, a menos que se indique otra cosa.
"sulfinilo" - el óxido S (O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} completamente oxidado.
"donde dos restos R_{1} (o dos restos Y) pueden formar conjuntamente un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros", en este documento, se usa para referirse a la formación de un sistema de anillo aromático, tal como naftaleno o es un resto fenilo que tiene unido un anillo parcialmente saturado o insaturado de 6 miembros tal como un cicloalquenilo C_{6}, es decir, hexeno, o un resto cicloalquenilo C_{5}, tal como ciclopenteno.
Los compuestos ilustrativos de Fórmula (I) incluyen:
N-(2-Hidroxil-3-aminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-bencilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-bencilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N'',N''-dimetil)-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N'',N''-dimetilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-metilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-metilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-[N-(metoxicarbonilmetil)aminosulfonil]-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-(2-metoxilcarbonil)-metil)-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-[(N''-2-carboximetil)-aminosulfonil]-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-2-carboximetil)-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-fenil urea;
N-(2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-fenoxifenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-[N''-(3-carboxietil)-aminosulfonil]-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea;
N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-metilendioxifenil)urea;
N-(2-Benciloxifenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)urea;
N-[3-(N''-Alilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-trifluoroetil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-N''-(fenilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-N''-(fenilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[3-[N''-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[N''-(2-Aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]urea;
Sal potásica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Sal sódica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-[N',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]aminosulfonil]fenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(4-morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]
urea;
N-[3-[N''-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]urea;
Trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)
urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Sal potásica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
Sal sódica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxil-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxil-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxilpentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxife-
nil]urea;
N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-dicloro-
fenil)urea;
N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-hidroxietil)aminosulfonil]urea;
N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-hidroxietil)aminosulfonil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[[(2-bromofenilamino)carboxil]etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[N''-(2-Benciloxietil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-pirrolidinilsulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-pirrolidinilsulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-pirrolidinilsulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea; y
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, y N-(2-clorofenil)-N'-[4-
cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-N''-(tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil] urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-carboxi)-azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]-aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-ilsulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-carboxi)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[N''-(terc-Butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)
urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[3-[N''-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[3-[N''-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'', N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromo-3-fluorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil] N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de Fórmulas (I) a (VII) pueden obtenerse aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los esquemas que se muestran a continuación. La síntesis proporcionada en estos Esquemas puede aplicarse para los compuestos de producción de Fórmulas (I) a (VII), que tiene varios grupos R, R_{1} y Z diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que se protegen de forma adecuada, para conseguir compatibilidad con las reacciones indicadas en este documento. En estos casos, la desprotección posterior produce después compuestos de la naturaleza generalmente descritos. Una vez que se ha establecido el núcleo de la urea, pueden prepararse otros compuestos de estas fórmulas aplicando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica para la interconversión del grupo funcional.
Esquema 1
2
a)i)NCS, AcOH, H_{2}O, ii NR'R''H, pyr b)H_{2}SO_{4}, HNO_{3} c)NaOAc, 18-corona-6- d)H_{2}SO_{4}, MeOH e) Pd/C, H_{2} f)RCNO, DMF
La 4-cloro-N-(3-sulfonamido-2-hidroxifenil)-N''-fenilurea deseada puede sintetizarse a partir del 2,6-diclorotiofenol disponible en el mercado usando el procedimiento elaborado en el Esquema I. El tiol puede oxidarse para dar el correspondiente haluro de sulfonilo usando un agente de halogenación, tal como NCS, NBS, Cl_{2} o Br_{2}, en presencia de un disolvente prótico, tal como agua, ácido acético o un alcohol o combinación del mismo. El producto puede aumentarse si el agente tamponante, tal como acetato sódico o potásico se incluye en la mezcla de reacción y la reacción se realiza a o por debajo de la temperatura ambiente. Después, el correspondiente haluro de sulfonilo puede condensarse con una amina en presencia de una base tal como piridina, tietilamina, carbonato potásico o hidruro sódico para formar la sulfonamida análoga 2 del esquema 1. La diclorosulfonamida 2 del esquema 1 puede nitrarse usando estados nitrantes tales como ácido nítrico en ácido sulfúrico para formar el compuesto nitro aromático 3 del esquema 1. El cloro en posición orto con respecto al grupo nitro puede hidrolizarse selectivamente usando sal de acetato tal como acetato sódico en presencia de un éter de corona, tal como 18-corona-6, para formar el acetato 4 del esquema 1. El grupo acetato puede hidrolizarse en condiciones ácidas en un disolvente de alcohol tal como metanol o etanol con una cantidad catalítica de ácido para formar el fenol 5 del esquema 1. El nitro puede reducirse en condiciones bien conocidas en la técnica tales como hidrógeno y paladio sobre carbono, cloruro de estaño en metanol, cinc en ácido acético o tiol para formar la correspondiente analina 5 del esquema 1. Después, la analina puede acoplarse con un isocianato o tioisocianato disponible en el mercado para formar la urea o tio urea deseada. Como alternativa, los isocianatos deseados pueden obtenerse condensando la amina con trifosgeno en presencia de base (tal como carbonato potásico) o haciendo reaccionar el ácido carboxílico con difenil fosforazida en presencia de una base (tal como trietilamina).
Esquema 2
3
a)NaH, R'H b)NaH R''X
Si la sulfonamida 1 del esquema 2 (compuesto 3 del esquema 1) es R'=R''=H no funcionalizada, entonces, puede funcionalizarse según se requiera en este documento, por alquilación. La sulfonilamida se desprotona usando una base tal como hidruro sódico y después se alquila usando un haluro de alquilo tal como bromuro de bencilo o yoduro de metilo para formar el compuesto 2 del esquema 2. Después, la sulfonamida puede alquilarse una segunda vez usando hidruro sódico y otro haluro de alquilo para formar el compuesto 3 del esquema 2. Después, este compuesto puede convertirse en la urea deseada usando el procedimiento elaborado en el esquema 1.
Esquema 3
4
a)i)NCS, AcOH, H_{2}O ii)NaOH MeOH b)H_{2}SO_{4}, HNO_{3} c)NaOH MeOH d) PCl_{5}, POCl_{3} e)NHR'R'', Et_{3}N
Más adelante se describe una vía alternativa al compuesto 5 del esquema 2 (compuesto 3 del esquema 1), en el esquema 3 donde el 2,6-dicloro tiol disponible en el mercado puede oxidarse para dar el haluro de sulfonilo usando un agente de halogenación tal como NCS, NBS, cloro o bromo en presencia de un disolvente prótico tal como alcohol, ácido acético o agua. El haluro de sulfonilo puede hidrolizarse usando un hidróxido de metal tal como hidróxido sódico o potásico para formar la correspondiente sal de ácido sulfónico. Después, la sal de ácido sulfónico puede nitrarse en condiciones nitrantes tal como ácido nítrico en un disolvente de ácido fuerte tal como ácido sulfúrico para formar el ácido nitro fenil sulfónico 3 del esquema 3. El ácido sulfónico 3 del esquema 3 puede convertirse en la sulfonamida 5 del esquema 3 usando el procedimiento de la etapa tres que implica la formación de la sal metálica usando una base tal como hidróxido sódico, hidruro sódico o carbonato sódico para formar el compuesto 4 del esquema 3. Después, la sal del ácido sulfónico se convierte en cloruro de sulfonilo usando PCl_{5} con POCl_{3} como disolvente. Después, el cloruro de sulfonilo puede convertirse en la correspondiente sulfonamida usando la amina deseada HNR'R'' en trietilamina a temperaturas que varían de -78ºC a 60ºC para formar la correspondiente sulfonamida 5 del esquema 3 (compuesto 3 del esquema 1). Además, la sulfonamida 5 del esquema 3 puede elaborarse mediante los procedimientos contenidos en el esquema 1. Este procedimiento no está limitado al 2,6-diclorofeniltiol, también puede aplicarse al 2,6-difluorofeniltiol, 2,6-dibromofeniltiol y al 2,6-diyodofeniltiol. En estos compuestos los halógenos pueden convertirse en los correspondientes compuestos ciano, amino, tiol o alcoxi mediante reacciones de desplazamiento nucleófilo usando nucleófilos tales como tiolatos de alquilo, alcóxidos, amina y cianidas. Además, los halógenos también pueden funcionalizarse por acoplamiento de paladio y reacciones de carbonilación, bien conocidas en la técnica, para formar los correspondientes productos amido, carbonilo, alquenilo, alquilo, fenilo y heterocíclicos sustituidos según se requiera por la Fórmula (I) o (VII).
Los nuevos intermedios de la presente invención implican compuestos de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII):
5
en las que R_{1} no es hidrógeno.
Las nuevas etapas sintéticas descritas por la presente invención incluyen la conversión de un compuesto de cloro de fórmula (VII) al fenol de fórmula (III) usando acetato sódico y 18-C-6 seguido de hidrólisis con ácido sulfúrico y metanol y la misma transformación conseguida en la etapa uno usando hidruro sódico y agua en THF.
6
Una segunda etapa sintética nueva implica la nitración del ácido sulfónico o sal sódica de fórmula (VIII) en el compuesto nitro de fórmula (IX) usando ácido nítrico en ácido sulfúrico.
R =H o Na
Ejemplos sintéticos
A continuación la invención se describirá por referencia a los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y que no se interpretarán como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se proporcionan en grados centígrados, todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en una atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando un rápido bombardeo de átomos, a menos que se indique otra cosa. Se registraron espectros ^{1}H-RNM (en lo sucesivo "RMN") a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete y a indica señal ancha. Sat. indica una solución saturada, equiv. indica la proporción de un equivalente molar de reactivo relativo al reactivo principal. La purificación, rendimientos y características espectrales para cada compuesto individual se enumeran a continuación.
Ejemplo 1 Preparación de sal sódica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-bromofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonil)urea Cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo
En una mezcla de 200 mililitros (en lo sucesivo "ml") de ácido acético, agua y diclorometano (3/1/4, v/v/v), se añadieron 2,6-diclorobencenotiol (10,0 gramos (en lo sucesivo "g"), 55,8 milimoles (en lo sucesivo "mmol"), N-clorosuccinimida (37,28 g, 279 mmol) y acetato de potasio (2,29 g, 27,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC, después se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla, después, se diluyó con 200 ml de diclorometano y se lavó con agua (100 ml x 3). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (11 g, 80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,57 (d, 2H), 7,47 (t, 1H).
2,6-Diclorobencenosulfonamida
Una solución de cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo (10,50 g, 42,77 mmol) en 100 ml de piridina se añadió gota a gota a 100 ml de piridina mientras se burbujeaba gas amoniaco anhidro a través de la solución. Después de 4 horas a 0ºC, la mezcla se acidificó a pH > 1 con HCl acuoso 6 N, después se extrajo con acetato de etilo. Después, la fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (8,69 g, 90%). EI-EM (m/z) 225,0, 227,1 (M^{-}).
2,6-Dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de 2,6-diclorobencenosulfonamida (7,8 g, 34,5 mmol) en 30 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC, se añadió gota a gota ácido nítrico (1,74 ml, 4,14 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, después se añadieron 200 ml de agua para producir un precipitado. La mezcla resultante se filtró. El sólido blanco se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío, dando el producto deseado (7,17 g, 76%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 825 (s, 2H), 8,20 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
2-Acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,04 g, 7,5 mmol), acetato de potasio (2,21 g, 22,5 mmol) y 18-corona-6 (5,95 g, 22,5 mmol) en 50 ml de sulfóxido de dimetilo se calentó a 45ºC durante 7 días. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/49/1, v/v/v) dio el producto deseado (1,67 g, 76%). EI-EM (m/z) 293,1, 295,1 (M^{-}).
6-Cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de 2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,72 g, 5,83 mmol), clorotrimetilsilano (2 ml) y ácido sulfúrico fumante (0,5 ml) en metanol se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (1,0 g, 68%). EI-EM (m/z) 251,1, 253,2 (M^{-}).
3-Amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g, 4,36 mmol) en acetato de etilo, se le añadió Pd al 10%/C (500 mg). La mezcla se lavó abundantemente con argón y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión de globo durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó, dando el producto deseado (0,9 g, 93%). EI-EM (m/z) 221,1, 223,1 (M^{-}).
N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,88 g, 3,9 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,62 ml, 4,6 mmol) en 5 ml de N,N-dimetil-formamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70 a 50/50, v/v), seguido de la recristalización en diclorometano y hexano, dio el producto deseado (1,18 g, 74%). p.f. 241-242ºC.
N-(2-Bromofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)urea
Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (65 mg, 0,29 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (45 \mul, 0,36 mmol) en 2 ml de N,N-dimetil-formamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70 a 40/60, v/v), dio el producto deseado (50 mg, 41%). EI-EM (m/z) 418,2, 420,2, 422,2 (M^{-}).
Sal sódica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
A una solución de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (1,47 g, 59 mmol) en 150 ml de acetona se añadieron 2,46 ml de una solución acuosa de NaOH (1,45 M). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en acetona y diclorometano, dando el producto deseado (1,41 g, 91%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H).
Ejemplos 2 y 3
Preparación de N-[3-(N''-bencilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[3-(N''-bencila-minosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea N-Bencil-2-acetil-6-cloro-3-nitro-bencenosulfonamida
Una mezcla de 2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (500 mg, 1,69 mmol), carbonato de potasio (469 mg, 3,39 mmol) y bromuro de bencilo (0,24 ml, 2,0 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 75ºC durante 24 horas. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/49/1, v/v/v), dio el producto deseado (274 mg, 42%). EI-EM (m/z) 383,3, 385,3 (M^{-}).
N-Bencil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de N-bencil-2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (225 mg, 0,59 mmol), 0,1 ml de clorotrimetilsilano y 2 gotas de ácido sulfúrico fumante en etanol se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (189 mg, 94%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,92 (d, 1H), 7,18 (m, 5H), 6,93 (d, 1H), 4,15 
\hbox{(s,
2H).}
N-Bencil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de N-bencil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (180 mg, 0,52 mmol) en acetato de etilo, se le añadió Pd al 10%/C (70 mg). La mezcla se lavó abundantemente con argón, después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión de globo durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó, dando el producto deseado (140 mg, 85%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,73 (t, 1H), 7,24 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 4,09 (d, 2H).
N-[3-(N''-Bencilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-bencil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (54 mg, 0,17 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (34 \mul, 0,26 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (60/40, v/v), dio el producto deseado (10 mg, 12%). EI-EM (m/z) 498,2, 500,1, 502,1 (M^{-}).
N-[3-(N''-Bencilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Una solución de N-bencil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (80 mg, 0,26 mmol) y 2-bromofenilisocianato (47 \mul, 0,38 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70 a 70/30, v/v), dio el producto deseado (80 mg, 61%). EI-EM (m/z) 508,1, 510,2, 512,2 (M^{-}).
Ejemplos 4 y 5
Preparación de N-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-bromofe-nil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea N,N-Dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
A una mezcla de 2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg, 1,02 mmol) e hidruro sódico (122 mg, 3,06 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadió yodometano (0,64 ml, 10,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se acidificó con HCl acuoso 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/49/1, v/v/v), dio el producto deseado (140 mg, 49%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,05 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,87 (s, 6H).
N,N-Dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de N,N-dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (140 mg, 0,50 mmol) en acetato de etilo, se le añadió Pd al 10%/C (50 mg). La mezcla se lavó abundantemente con hidrógeno, después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión de globo durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó, dando el producto deseado (100 mg, 80%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,82 (s, 6H).
N-[4-Cloro-3-(N'',N''-dimetilamionsulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (80 mg, 0,32 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (50 \mul, 0,38 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80, v/v), seguido de la recristalización en acetato de etilo y hexano, dio el producto deseado (63 mg, 45%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, 1), 2,87 (s, 6H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea
Una solución de N,N-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (80 mg, 0,32 mmol) y 2-bromofenilisocianato (47 \mul, 0,38 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (20/80, v/v), seguido de la recristalización en acetato de etilo y hexano, dio el producto deseado (88 mg, 62%). EI-EM (m/z) 446,2, 448,3, 450,3 (M^{-}).
Ejemplos 6 y 7
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-metilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-metilaminosulfonil)fenil]urea N-Metil-2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida
A una mezcla de 2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg, 1,02 mmol) e hidruro sódico (53 mg, 1,32 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadió yodometano (70 \mul, 1,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/49/1, v/v/v), dio el producto deseado (185 mg, 59%). EI-EM (m/z) 307,3, 309,3 (M^{-}).
N-Metil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de N-metil-2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (170 mg, 0,55 mmol), 0,5 ml de clorotrimetilsilano y 3 gotas de ácido sulfúrico fumante en etanol se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (160 mg, >100%). EI-EM (m/z) 265,2, 267,2 (M^{-}).
N-Metil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de N-metil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (140 mg, 0,53 mmol) en acetato de etilo, se le añadió Pd al 10%/C (60 mg). La mezcla se lavó abundantemente con argón, después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión de globo durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó, dando el producto deseado (160 mg, >100%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,95 (s a, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 2,48 (d, 3H).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-metilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-metil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (70 mg, 0,29 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (57 \mul, 0,44 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el producto deseado (60 mg, 49%, tres etapas). EI-EM (m/z) 422,3, 424,3, 426,3 (M^{-}).
N'-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-metilaminosulfonil)fenil]urea
Una solución de N-metil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (70 mg, 0,29 mmol) y 2-bromofenilisocianato (55 \mul, 0,44 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el producto deseado (85 mg, 67% tres etapas). EI-EM (m/z) 432,2, 434,2, 436,3 (M^{-}).
Ejemplo 8, 9, 10 y 11
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(metoxicarbonil)-metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, N-[3-[N''-(2-carboximetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(metoxicarbonil)metil]-aminosulfonil]fenil]urea y N-(2-bromo-fenil)-N'-[3-[N''-(2-carboximetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
A una mezcla de 2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg, 1,02 mmol) e hidruro sódico (81 mg, 2,02 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadió bromoacetato de metilo (106 \mul, 1,12 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 20 horas, seguido de más adición de hidruro sódico (81 mg, 2,02 mmol) y con agitación a temperatura ambiente durante 66 horas. La mezcla resultante se acidificó con HCl acuoso 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (60/39/1, v/v/v), dio el producto deseado (350 mg, 95%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,76 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
N-[2-(Metoxicarbonil)metil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonimada
Una solución de N-[2-(metoxicarbonil)metil]-2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (350 mg, 0,95 mmol), 0,5 ml de clorotrimetilsilano y 3 gotas de ácido sulfúrico fumante en metanol se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (182 mg, 59%) EI-EM (m/z) 323,0 325,0 (M^{-}).
N-[2-(Metoxicarbonil)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
A una solución de N-[2-(metoxicarbonil)metil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (170 mg, 0,52 mmol) en acetato de etilo, se le añadió Pd al 10%/C (80 mg). La mezcla se lavó abundantemente con hidrógeno, después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión de globo durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó, dando una mezcla del producto deseado e impurezas. La mezcla se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8,68 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(metoxicarbonil)metil]aminosulfonil]fenil-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-[2-(metoxicarbonil)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibenceno-sulfonamida (0,26 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (41 \mul, 0,31 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (40/60, v/v), dio el producto deseado (35 mg, 28% para dos etapas). EI-EM (m/z) 479,9, 482,0, 483,9 (M^{-}).
N-[3-[N''-(2-carboximetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una mezcla de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(metoxicarbonil)metil]-aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (20 mg, 0,041 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (40 mg, 0,95 mmol) en 5 ml de metanol (95%) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N para producir mientras un precipitado. La mezcla resultante después se filtró, el sólido blanco se recogió y se secó al vacío, dando el producto deseado (15 mg, 78%). EI-EM (m/z) 465,9, 467,9, 469,9 (M^{-}).
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(metoxicarbonil)metil]-aminosulfonil]fenil]urea
Una solución de N-[2-(metoxicarbonil)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,26 mmol) y 2-bromofenilisocianato (38 \mul, 0,31 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el producto deseado (40 mg, 31% para dos etapas). EI-EM (m/z) 489,9, 491,9, 493,9 (M^{-}).
N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-(2-carboximetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Una mezcla de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(metoxicarbonil)metil]aminosulfonil]fenil]urea (15 mg, 0,03 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (20 mg, 0,48 mmol) en 5 ml de metanol (95%) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N para producir mientras un precipitado. La mezcla resultante después se filtró, el sólido blanco se recogió y se secó al vacío, dando el producto deseado (10 mg, 70%). 476,1, 478,1, 490,1 (M^{-}).
El siguiente compuesto adicional se ha preparado usando procedimientos análogos a los indicados anteriormente:
Ejemplo 12 N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2-clorofenil)urea
Una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,18 mmol) y 2-clorofenilisocianato (33 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de N,N-dimetil-formamida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el producto bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), seguido de la recristalización en acetona y hexano, dio el producto deseado (30 mg, 44%). EI-EM (m/z) 374,3, 376,1 (M^{-}).
Ejemplo 13 Preparación de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-fenil urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,18 mmol) y fenilisocianato (32 mg, 0,27 mmol), formando la urea deseada (25 mg, 41%). EI-EM (m/z) 340,3, 342,3 (M^{-}).
Ejemplo 14 N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2-fenoxifenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,18 mmol) y 2-fenoxifenilisocianato (46 mg, 0,22 mmol), formando la urea deseada (41 mg, 52%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,18 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 7,04 (m, 8H), 6,84 (d, 1H).
Ejemplo 15 y 16 Preparación de la sal sódica de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)-aminosulfonil]fenil]urea
A continuación se muestra el procedimiento general para la formación de urea sulfonamida N-(2-metoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida.
A una solución de cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (600 mg, 2,06 mmol) en 15 ml de diclorometano a -78ºC se añadió gota a gota una solución de 2-metoxietilamina (155 mg, 2,06 mmol) y trietilamina (700 \mul, 5,15 mmol) en 10 ml de diclorometano. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se acidificó a pH > 1 con HCl acuoso 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada después se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el deseado (640 mg, 94%). EI-EM (m/z) 327,1, 329,1 (M^{-}).
A continuación se muestra el procedimiento general para la hidrólisis de diclorosulfonamida a fenol N-(2-metoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida.
Una mezcla de N-(2-metoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (490 mg, 1,49 mmol), hidruro sódico al 60% (179 mg, 4,47 mmol) y agua (27 \mul, 1,49 mmol) se calentó a 35ºC mientras se mantenía en una atmósfera de argón durante 3 días. La reacción se monitorizó mediante ^{1}H RMN . A la mezcla se le añadió 0,1 equivalente de agua cuando la reacción no estaba completa. El disolvente se evaporó cuando la reacción casi completada se indicó el análisis por ^{1}H RMN. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso 1 N. El disolvente se concentró, dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (40/58/2, v/v/v), dio el producto deseado (270 mg, 58%). EI-EM (m/z) 309,1, 311,1 (M^{-}).
A continuación se muestra el procedimiento general para la hidrogenación del compuesto nitro a anilina N-(2-metoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida.
A una solución de N-(2-metoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (260 mg, 0,84 mmol) en acetato de etilo, se le añadió Pd al 10%/C (100 mg). La mezcla se lavó abundantemente con argón y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión de globo durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con metanol. El disolvente se evaporó, dando el producto deseado (210 mg, 89%). EI-EM (m/z) 281,1, 283,1 (M^{-}).
A continuación se muestra el procedimiento general para la formación de urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea.
Una solución de N-(2-metoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (772 mg, 2,75 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (560 mg, 3,03 mmol) en 2 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), seguido de la recristalización en acetona y hexano, dio el producto deseado (720 mg, 56%). Análisis Elemental Teórico: C 41,00%; H 3,44%, N, 8,96%, Encontrado: C 40,77%, H, 3,28%, N, 8,83%.
A continuación se muestra el procedimiento general para la formación de sal sódica, sal sódica de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea,
A una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]-fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (307 mg, 0,66 mmol) en 30 ml de acetona se le añadieron 120 ml de una solución acuosa de NaOH (0,54 M). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en acetonitrilo, dando el producto deseado (288 mg, 89%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,31 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,80 (m, 2H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)-aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-metoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (140 mg, 0,50 mmol) y 2-bromofenilisocianato (119 mg, 0,60 mmol), formando la urea deseada (174 mg, 72%). EI-EM (m/z) 476,0, 478,0, 479,9 (M^{-}).
Ejemplo 17 Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-carboxietilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea a)N-(3-Etoxicarboniletil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,5 g, 5,17 mmol), \beta-alanina etil éster (0,95 ml, 6,2 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 12,9 mmol), formando el producto deseado (1,8 g, 94%). EI-EM m/z 370 (M-H)^{-}.
b)N-(3-carboxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(3-etoxicarboniletil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,82 g, 4,9 mmol), NaH (60%, 588 mg, 14,7 mmol) y agua (106 mg, 5,88 mmol), formando el producto deseado (1,0 g, 63%). EI-EM m/z 323,5 (M-H)^{-}.
c)N-(3-Carboxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(3-carboxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonimada (100 mg, 0,3 mmol) con hidrógeno y Pd/C (100 mg) , formando el producto deseado (62 mg, 68%). EI-EM m/z 293,5 (M-H)^{-}.
d)N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-carboxietilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(3-carboxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (62 mg, 0,21 mmol) y 2-bromofenilisocianato (42 mg, 0,21 mmol), formando la urea deseada (35 mg, 34%). EI-EM (m/z) 491,7 (M-H)^{-}.
Ejemplo 18, 19 y 20
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea a)N-Isopropil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,5 g, 5,17 mmol), isopropilamina (0,44 g, 5,17 mmol) y trietilamina (1,08 ml, 7,76 mmol), formando el producto deseado (1,3 g, 81%). EI-EM m/z 312 (M-H)^{-}.
b)N-Isopropil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-isopropil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,3 g, 4,15 mmol), NaH (60%, 500 mg, 12,45 mmol) y agua (89 mg, 4,98 mmol), formando el producto deseado (0,7 g, 57%). EI-EM m/z 293,5 (M-H)^{-}.
c)N-Isopropil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-isopropil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,7g, 2,38 mmol) con hidrógeno y Pd/c (0,7 g), formando el producto deseado (0,62 g, 98%). EI-EM m/z 263,5 (M-H)^{-}.
d)N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-isopropil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,88 mmol) y 2-bromofenilisocianato (174 mg, 0,88 mmol), formando la urea deseada (110 mg, 29%). EI-EM m/z 461,7, (M-H)^{-}.
e)N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-isopropil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (188 mg, 0,75 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (141 mg, 0,75
mmol), formando la urea deseada (104 mg, 32%). EI-EM m/z 451,7 (M-H)^{-}.
f)N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-isopropil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,88 mmol) y 2-clorofenilisocianato (135 mg, 0,88 mmol), formando la urea deseada (110 mg, 32%). EI-EM (m/z) 417,1 (M-H).
Ejemplo 21 N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,18 mmol) y 2-metoxifenilisocianato (33 mg, 0,22 mmol), formando la urea deseada (23 mg, 34%). EI-EM (m/z) 370,372,1 (M-H).
Ejemplo 22 N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-metillendioxifenil)urea Ácido 2,3-(metilendioxi)benzoico
Una solución de 2,3-(metilendioxi)benzaldehído (160 mg, 1,06 mmol), carbonato de potasio (960 mg, 6,9 mmol) y 2,4 ml de peróxido de hidrógeno (solución en agua 30-32 p.%) en 10 ml de metanol se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con éter dietílico. La capa de agua se acidificó con HCl acuoso 1 N a
pH > 1, después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, después se concentró, dando el producto deseado (170 mg, 96%). EI-EM (m/z) 164,8 (M^{-}).
N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-metilendioxifenil)urea
Una mezcla del ácido 2,3-(metilendioxi)benzoico (170 mg, 1,02 mmol), azida de difenilfosforilo (338 mg, 1,23 mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,23 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró. Al residuo en 1 ml de N,N-dimetilformamida se le añadió 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (50/50, v/v) dio el producto deseado (40 mg, 10%). EI-EM (m/z) 386,2, 388,2 (M^{-}).
Ejemplo 23 N-(2-Benciloxifenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 12, se acoplaron 3-amino-6-cloro-2-hidroxifebencenosulfonamida (52 mg, 0,23 mmol) y 2-benciloxifenilisocianato (40 mg, 0,17 mmol), formando la urea deseada (20 mg, 26%). EI-EM (m/z) 446,2, 448,3, 450,2 (M^{-}).
Ejemplo 24 N-[3-(N''-Alilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-Alil-2-acetil-6-cloro-3-nitro-bencenosulfonamida
Una mezcla de 2-acetil-6-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (150 mg, 0,51 mmol), carbonato de potasio (84 mg, 0,61 mmol) y bromuro de alilo (0,18 ml, 2,0 mmol) en 3 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 60ºC durante 4 días. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N, después se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se concentró dando el material bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/49/1, v/v/v) dio el producto deseado (40 mg, 12%). EI-EM (m/z) 333,3, 335,2 (M^{-}).
N-Alil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de N-alil-2-acetil-6-cloro-3-nitrobenceno (30 mg, 0,09 mmol), 0,1 ml de clorotrimetilsilano y 2 gotas de ácido sulfúrico fumante en etanol se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, dando el producto deseado (26 mg, 100%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,01 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,62 (m, 2H).
N-Alil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Una solución de N-alil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (25 mg, 0,09 mmol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (101 mg, 0,44 mmol) en 5 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso al 10%. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, dando el producto bruto (20 mg) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EI-EM (m/z) 263,1, 265,2 (M^{-}).
N-[3-(N''-Alilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-alil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (20 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (12 \mul, 0,09 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (30/70, v/v), dio el producto deseado (10 mg, 29% para dos etapas). EI-EM (m/z) 450,2, 452,2, 454,1 (M^{-}).
Ejemplo 25 Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-trifluoroetil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea Ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico
Se añadió hidróxido de litio hidrato (12,64 g, 0,301 mol) a una solución de cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo (35,53 g, 0,146 mol) en MeOH (600 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró para retirar los sólidos suspendidos y después se concentraron. El sólido resultante se secó al vacío durante una noche para retirar cualquier MeOH residual. El sólido después se disolvió en H_{2}SO_{4} (300 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución de H_{2}SO_{4} (35 ml) y HNO_{3} (13,2 ml) a la reacción anterior durante 90 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió lentamente en agua enfriada con hielo (1200 ml) y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, produciendo ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico (44,35 g, 99%) como el dihidrato. EI-EM (m/z) 270 (M-H)^{-}.
Cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo
Se añadió hidróxido potásico (12,07 g, 0,215 mmol) a una solución de ácido 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfónico dihidrato (44,35 g, 0,144 mol) en MeOH (850 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se secó al vacío durante una noche. A esto se le añadió PCl_{5} (30,00 g, 0,144 mmol) seguido de POCl_{3} (475 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla resultante se recogió en EtOAc y se enfrió en un baño de hielo. Se añaden lentamente trozos de hielo a la mezcla de reacción para inactivar cualquier resto de PCl_{5}. Cuando el burbujeo cesó, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró, produciendo cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (40,42 g, 97%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
N-(2-Trifluoroetil)-2,6-dicloro-8-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (560 mg, 1,93 mmol), clorhidrato de 2-trifluoroetilamina (261 mg, 1,93 mmol) y trietilamina (0,89 ml, 5,79 mmol), formando el producto deseado (490 mg, 72%). EI-EM (m/z) 351,1, 353,1 (M^{-}).
N-(2-Trifluoroetil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de N-(2-trifluoroetil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (130 mg, 0,36 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se le añadió NaH al 60% (43 mg, 1,08 mmol) y metanol (15 \mul, 0,36 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (49/50/1, v/v/v), dio el producto deseado (44 mg, 33%). EI-EM (m/z) 333,1, 335,1 (M^{-}).
N-(2-Trifluoroetil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(2-trifluoroetil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (40 mg, 0,12 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (20 mg), formando el producto deseado (36 mg, 100%). EI-EM (m/z) 303,1, 305,1 (M^{-}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-trifluoroetil)aminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-trifluoroetil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (36 mg, 0,12 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (27 mg, 0,14 mmol), formando el producto deseado (23 mg, 38%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,79 (m, 2H).
Ejemplo 26 y 27 Preparación de N-(2,3-diclorofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-(N''-fenilaminosulfonil)fenil]urea y N-(2-bromofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-(N''-fenilaminosulfonil)fenil]urea N-Fenil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (540 mg, 1,85 mmol), anilina (173 mg, 1,85 mmol) y trietilamina (0,61 ml, 5,55 mmol), formando el producto deseado (130 mg, 20%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,15 (m, 3H).
N-fenil-2-hidroxi-6-metoxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 25, se hicieron reaccionar N-fenil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (130 mg, 0,37 mmol), NaH al 60% (44 mg, 1,11 mmol) y metanol (15 \mul, 0,37 mmol). La mezcla bruta (70 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
N-fenil-3-amino-2-hidroxi-6-metoxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-fenil-2-hidroxi-6-metoxi-3-nitrobencenosulfonamida (70 mg) con hidrógeno y Pd al 10%/C (35 mg). La mezcla bruta se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-(N''-fenilaminosulfonil)-fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-fenil-3-amino-2-hidroxi-6-metoxibencenosulfonamida bruta y 2,3-diclorofenilisocianato (43 mg, 0,23 mmol), formando la urea deseada (3,5 mg, 4% para 3 etapas). EI-EM (m/z) 480,2, 482,1 (M^{-}).
N-(2-bromofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-(N''-fenilaminosulfonil)-fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-fenil-3-amino-2-hidroxi-6-metoxibencenosulfonamida bruta y 2-bromofenilisocianato (46 mg, 0,23 mmol), formando el producto deseado (5,0 mg, 5,6%).EI-EM (m/z) 490,1, 492,1 (M^{-}).
Ejemplo 30 y 31 Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea 2,6-Dicloro-1-(4-morfolinilsulfonil)-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (500 mg, 1,72 mmol), morfolina (150 mg, 1,72 mmol) y trietilamina (479 \mul, 3,44 mmol), formando el producto deseado (430 mg, 73%). EM-CL (m/z) 341,0 (M^{-}).
6-Cloro-2-hidroxi-1-(4-morfolinilsulfonil)-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-1-(4-morfolinilsulfonil)-3-nitrobenceno (410 mg, 1,20 mmol), NaH al 60% (144 mg, 3,6 mmol) y agua (26 \mul, 1,44 mmol), formando el producto deseado (220 mg, 57%). EM (m/z) 321,1, 323,1 (M^{-}).
4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)anilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-5-hidroxi-1-(4-morfolinilsulfonil)-3-nitrobenceno (210 mg, 0,65 mmol) con hidrógeno y Pd/C (100 mg), formando el producto deseado (180 mg, 95%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,28 (m, 2H), 3,68 (t, 4H), 3,30 (t, 4H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)anilina (90 mg, 0,31 mmol) y 2-bromofenilisocianato (46 \mul, 0,37 mmol), formando la urea deseada (81 mg, 53%). EI-EM 487,76, 489,75, 491,74 (M^{-}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)anilina (90 mg, 0,31 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (70 \mul, 0,37 mmol), formando la urea deseada (77 mg, 52%). EI-EM (m/z) 477,68, 479,72, 481,63 (M^{-}).
Ejemplo 32 y 36 Preparación de N-[3-[N''-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,0 g, 3,44 mmol), N-(3-aminopropil)carbamato de t-butilo (0,60 mg, 3,44 mmol) y trietilamina (960 \mul, 6,88 mmol), formando el producto deseado (1,44 g, 98%). EI-EM (m/z) 426,1, 428,1, 430,1 (M-H)^{-}.
N-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (450 mg, 1,05 mmol), NaH al 60% (168 mg, 4,2 mmol) y agua (21 \mul, 1,15 mmol), formando el producto deseado (250 mg, 58%). EI-EM (m/z) 408,1, 410,1 (M-H)^{-}.
N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[3-(terc-butoxicarbo-
nilamino)propil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenceno-sulfonamida (250 mg, 0,61 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (100 mg), formando el producto deseado (220 mg, 95%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,82 (m, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
N-[3-[N''-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (110 mg, 0,29 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (65 mg, 0,35 mmol), formando la urea deseada (90 mg, 55%). EI-EM (m/z) 565,64, 567,74, 569,60 (M^{-}).
A continuación se muestra el procedimiento general para la desprotección Boc
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-[3-[N''-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (33 mg, 0,058 mmol) en 1 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se concentró. El residuo se diluyó con metanol, después se concentró. El proceso se repitió dos veces, dando el material bruto. La recristalización en metanol y agua produjo el producto deseado (23 mg, 68%). EI-EM (m/z) 466,7, 468,8, 470,8 (M^{-}).
\newpage
Ejemplo 33, 34 y 35
Preparación de trifluoroacetato de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea, N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea y clorhidrato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[3-terc-butoxicarbonilamino)propil]-aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (110 mg, 0,29 mmol) y 2-bromofenilisocianato (69 mg, 0,35 mmol), formando la urea deseada (140 mg, 84%). EI-EM (m/z) 575,53, 577,61, 579,62 (M^{-}).
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para desprotección de Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-(2-bromofe-
nil)-N'-[3-[N''-[3-(t-butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea (21 mg, 0,036 mmol) en 1 ml de ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (16 mg, 75%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,28 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,05 (m, 4H), 1,87 (m, 2H).
Clorhidrato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Una solución de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea (59 mg, 0,102 mmol) en 1 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El disolvente se concentró. La recristalización en acetona y hexano produjo el producto deseado (45 mg, 85%). EM-CL 477,0 (M^{+}).
Ejemplo 37 y 38 Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea y N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea N-(2-Aminoetil)carbamato de t-butilo
Una solución de etilendiamina (3,0 g, 49,9 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (3,63 g, 16,6 mmol) y trietilamina (6,95 ml, 49,9 mmol) en 100 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró para retirar el sólido producido durante la reacción. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se secó al vacío, dando el producto deseado (1,79 g, 67%). EM-CL 160,97 (M^{+}).
N-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,0 g, 3,44 mmol), N-(2-aminoetil)carbamato de t-butilo (0,5 g, 3,44 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,16 mmol), formando el producto deseado (1,29 mg, 90%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,12 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
N-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,63 g, 3,94 mmol), NaH al 60% (630 mg, 15,8 mmol) y agua (71 \mul, 3,94 mmol), formando el producto deseado (200 mg, 13%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,10 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,41 (s, 9H).
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[2-(terc-butoxicarbo-
nilamino)etil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (200 mg, 0,51 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (100 mg), formando el producto deseado (170 mg, 92%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,84 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (170 mg, 0,47 mmol) y 2-bromofenilisocinato (92 mg, 0,47 mmol), formando la urea deseada (120 mg, 49%). EM-CL 565,0 (M^{+}).
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección de Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea (80 mg, 0,14
mmol) en ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (22 mg, 34%). EM-CL 465,0 (M^{+}).
Ejemplo 39 y 42 Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea y trifluoroacetato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-il)sulfonilfenil]urea 1-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-2,6-dicloro-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (500 mg, 1,72 mmol), 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (320 mg, 1,72 mmol) y trietilamina (479 \mul, 3,44 mmol), formando el producto deseado (650 mg, 84%). EM-CL (m/z) 440,2 (M^{+}).
1-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar 1-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-2,6-dicloro-3-nitrobenceno (200 mg, 0,45 mmol), NaH al 60% (54 mg, 1,35 mmol) y agua (8 \mul, 0,45 mmol), formando el producto deseado (60 mg, 32%). EI-EM (m/z) 420,1, 422,1 (M^{+}).
3-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 1-[4-(terc-butoxicarbo-
nil)piperazin-1-il]sulfonil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenceno (256 mg, 0,61 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%(C (120 mg), formando el producto deseado (220 mg, 93%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,84 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina (110 mg, 0,28 mmol) y 2-bromofenilisocianato (67 mg, 0,34 mmol), formando la urea deseada (60 mg, 36%). Análisis Elemental Teórico: C 44,80%, H 4,44 %, N, 9,50%, Encontrado: C 44,65%, H, 4,15%, N, 9,20%.
Trifluoroacetato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-il)sulfonilfenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para desprotección de Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-(2-bromofe-
nil)-N'-[3-[[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea (10 mg, 0,019 mmol) en ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (5 mg, 49%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,28 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,64 (t, 4H), 3,33 (m, 4H).
Ejemplo 40 y 41 Preparación de N-[3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-il)sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[3-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina (110 mg, 0,28 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (64 mg, 0,34 mmol), formando la urea deseada (34 mg, 25%). EI-EM (m/z) 576,65, 578,65, 580,67 (M^{-}).
Trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-il)sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para desprotección de Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-[3-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (20 mg, 0,034 mmol) se agitó en ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (13,5 mg, 66%). EI-EM (m/z) 481,7, 483,7, 485,7 (M^{+}).
Ejemplo 43, 51 y 60
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-(3-Metiltiopropil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2 g, 6,88 mmol), 3-(metiltio)propilamina (0,72 g, 6,88 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,76 mmol), formando el producto deseado (2,07 g, 82%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 3,16 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
N-(3-Metiltiopropil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(3-metiltiopropil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 2,78 mmol), NaH al 60% (330 mg, 8,13 mmol) y agua (59 \mul, 3,25 mmol), formando la urea deseada (650 mg, 69%). EI-EM (m/z) 339,86, 341,84 (M^{-}).
N-(3-Metiltiopropil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(3-metiltiopropil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (300 mg, 0,88 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (150 mg), formando el producto deseado (250 mg, 91%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,84 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,63 (m, 2H).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(3-metiltiopropil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (250 mg, 0,80 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (182 mg, 0,97 mmol), formando la urea deseada (278 mg, 70%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,29 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H)
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]-fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (50 mg, 0,10 mmol) y oxona (93 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (13 ml) y agua (7 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (49/50/1, v/v/v), seguido de recristalización en acetona y hexano, dio el producto deseado (46 mg, 87%). EI-EM (m/z) 527,53, 529,57, 531,55 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]-fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (50 mg, 0,10 mmol) y peryodato sódico (26 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (6 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el material bruto. La recristalización en acetona y hexano dio el producto deseado (42 mg, 81%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,32 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 44, 52 y 61
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]urea, N-(2-bro-mofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]-aminosulfonil]fenil]urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]urea N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)-aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(3-metiltiopropil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (250 mg, 0,80 mmol) y 2-bromofenilisocianato (191 mg, 0,97 mmol), formando la urea deseada (300 mg, 74%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,28 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 3,08 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]-aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento de oxidación indicado en el ejemplo 51, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]urea (50 mg, 0,10 mmol) y oxona (91 mg, 0,15 mmol), formando el producto deseado (41 mg, 77%). Análisis Elemental Encontrado: C37,58%, H 3,37%, N 7,59%. Teórico: C 37,75%, H, 3,54%, N, 7,77%.
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]-aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento de oxidación indicado en el ejemplo 61, se hicieron reaccionar N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]urea (50 mg, 0,10 mmol) y peryodato sódico (25 mg, 0,12 mmol), dando el producto deseado (8 mg, 16%). EM-CL 526,0 (M^{+}).
Ejemplo 47, 58, 48 y 59
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea, N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea, N-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)-aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-3-[N''-N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N,N-di-(2-metoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,82 g, 6,26 mmol), bis(2-metoxietil)amina (830 mg, 6,26 mmol) y trietilamina (1,7 ml, 12,52 mmol), formando el producto deseado (2,16 g, 89%). EM-CL (m/z) 387,2 (M^{+}).
N,N-di-(2-metoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N,N-di-(2-metoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (800 mg, 2,07 mmol), NaH al 60% (248 mg, 6,21 mmol) y agua (45 \mul, 2,48 mmol) formando el producto deseado (420 mg, 55%). EI-EM (m/z) 366,89, 368,81 (M^{-}).
N,N-di-(2-metoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N,N-di-(2-metoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (100 mg, 0,27 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (50 mg), formando el producto deseado (80 mg, 87%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,85 (m, 2H), 3,58 (t, 4H), 3,47 (t, 4H), 3,21 (s,6H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N,N-di-(2-metoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,12 mmol) y 2-bromofenilisocianato (23 mg, 0,12 mmol), formando la urea deseada (39 mg, 61%). EI-MS (m/z) 534,6, 536,6 (M^{-}).
N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea
Una solución de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)-aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea (9,9 mg, 0,018 mmol) y bromuro de aluminio (4,2 mg, 0,018 mmol) en 2 ml de etanotio se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con HCl acuoso 1 N, la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La recristalización en acetona y metanol dio el producto deseado (4 mg, 44%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,59 (d,1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (t, 1), 3,68 (t,, 4H), 3,51 (m, 4H).
N-[4-Cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N,N-di-(2-metoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (40 mg, 0,12 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (22 mg, 0,12 mmol), formando la urea deseada (55 mg, 87%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,27 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,23 (s, 6H).
N-[4-Cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento de desprotección indicado en el ejemplo 58, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-3-N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (15 mg, 0,028 mmol) y bromuro de aluminio (18,7 mg, 0,07 mmol), dando el producto deseado (2 mg, 14%). CL EM 500,0 (M^{+}).
Ejemplo 49 y 50 Preparación de clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea y clorhidrato de N-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]-aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[2-(Dimetilamino)etil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (400 mg, 1,38 mmol), N,N-dimetiletilendiamina (121 mg, 1,38 mmol) y trietilamina (0,39 ml, 2,76 mmol) para formar el producto bruto (480 mg) que se llevó a hidrólisis sin purificación. EI-EM (m/z) 341,88 (M^{-}).
N-[2-(Dimetilamino)etil]-6-dicloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[2-(dimetila-
mino)etil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida bruta (480 mg), NaH al 60% (168 mg, 4,2 mmol) y agua (25 \mul, 1,4 mmol). El producto bruto (80 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EI-EM (m/z) 321,98, 323,96 (M^{-}).
N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[2-(dimetilamino)etil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (80 mg) con hidrógeno y Pd al 10%/C (40 mg), formando el producto bruto (70 mg) que se llevó para formar urea sin purificación.
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(dimetilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (35 mg) y 2-bromofenilisocianato (28 mg, 0,14 mmol), para formar la urea deseada (12 mg, 20% para cuatro etapas). EI-EM (m/z) 490,7, 492,7, 494,7 (M^{+}).
Clorhidrato de N-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-dimetilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (35 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (26 mg, 0,14 mmol), para formar la urea deseada (5,8 mg, 10% para cuatro etapas). EI-EM (m/z) 482,80, 484,78 (M^{+}).
Ejemplo 53, 54 y 55
Preparación de clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]-aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(4-morfolinil)etil]-aminosulfonil]fenil]urea N-[2-(Morfolinil)etil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (600 mg, 2,07 mmol), 4-(2-aminoetil) morfolina (269 mg, 2,07 mmol) y trietilamina (0,58 ml, 4,13 mmol), formando el producto deseado (593 mg, 75%). EM-CL (m/z) 384,0 (M^{+}).
N-[2-(Morfolinil)etil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[2-(morfolinil)etil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (400 mg, 1,04 mmol), NaH al 60% (125 mg, 3,12 mmol) y agua (23 \mul, 1,25 mmol), formando el producto bruto (600 mg) que se llevó a la hidrogenación sin purificación. EI-EM (m/z) 363,95, 365,94 (M^{-}).
N-[2-(Morfolinil)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[2-(morfolinil)etil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (300 mg) con hidrógeno y Pd al 10%/C (80 mg), formando el producto bruto (300 mg) que se llevó a la urea sin purificación. EI-EM (m/z) 338,93, 340,98 (M^{+}).
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(morfolinil)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (150 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (49 mg, 0,26 mmol), formando la urea deseada (23 mg, 15& para 3 etapas) EI-EM (m/z) 522,72, 524,65, 526,70 (M^{+})
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(morfolinil)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (183 mg) y 2-clorofenilisocianato (40 mg, 0,26 mmol), formando la urea deseada (50 mg, 39% durante 3 etapas). EM-CL 489,2 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(4-morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(morfolinil)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (150 mg) y 2-bromofenilisocianato (51 mg, 0,26
mmol) formando la urea deseada (10 mg, 7% para 3 etapas). EI-EM (m/z) 535,64, 537,56, 539,61 (M^{+}).
Ejemplo 56 y 57 Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]urea 2,6-Dicloro-3-nitro-1-(4-tiomorfolinilsulfonil)benceno
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 6,88 mmol), tiomorfolina (710 mg, 6,88 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,76 mmol), formando el producto deseado (2,30 g, 94%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,95 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,68 (t, 4H), 2,69 (t, 4H).
6-Cloro-2-hidroxi-3-nitro-1-(4-tiomorfolinilsulfonil)benceno
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitro-1-(4-tiomorfolinilsulfonil)benceno (1,04 g, 2,91 mmol), NaH al 60% (349 mg, 8,73 mmol) y agua (63 \mul, 3,50 mmol), formando el producto deseado (330 mg, 33%). EI-EM (m/z) 336,89, 338,93 (M^{-}).
4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)anilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-2-hidroxi-3-nitro-1-(4-tiomorfolinilsulfonil)benceno (300 mg, 0,97 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (150 mg), formando el producto deseado (240 mg, 80%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,59 (t, 4H), 2,68 (t, 4H).
N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)anilina (120 mg, 0,36 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (68 mg, 0,36 mmol), formando la urea deseada (50 mg, 28%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,31 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 2,69 (m, 4H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)-fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)anilina (120 mg, 0,26 mmol) y 2-bromofenilisocianato (72 mg, 0,36 mmol), formando la urea deseada (110 mg, 60%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,25 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 3,54 (t, 4H), 2,67 (t, 4H).
Ejemplo 45 Sal potásica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Se siguió el procedimiento general indicado en el ejemplo 15, dando sal potásica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,15 (m, 1H).
Ejemplo 46 Sal potásica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Se siguió el procedimiento general indicado en el ejemplo 15, dando sal potásica de N-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,27 (s, 2H), 8,01 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,05 (d, 1H).
Ejemplo 62, 67, 63 y 66
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea, clorhidrato N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]urea, N-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,2 mg, 4,13 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-4-aminometil piperidina (0,88 g, 4,13 mmol) y trietilamina (0,86 mg, 6,20 mmol), formando el producto deseado (1,52 g, 79%). EM-CL (m/z) 468,2 (M^{+}).
N-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (800 mg, 1,89 mmol), NaH al 60% (227 mg, 5,67 mmol) y agua (41 \mul, 2,27 mmol), formando el producto deseado (495 mg, 58%). EI-EM (m/z) 447,92, 449,84 (M^{-}).
N-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[(1-terc-butoxicarbo-
nilpiperidin-4-il)metil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (480 mg, 1,07 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (240 mg). El producto bruto (460 mg) se llevó en la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,86 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,00 (m, 2H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (230 mg) y 2-bromofenilisocianato (129 mg, 0,65 mmol), formando la urea deseada (110 mg, 30% para dos etapas). EM-CL (m/z) 619,0 (M^{+}).
Clorhidrato de N-(2-bromofenil-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]urea
Una solución de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea (27 mg, 0,044 mmol) en 1,0 ml de HCl 4,0 N en 1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró. La recristalización en acetona y hexano dio el producto deseado (16 mg, 65%). EM-CL (m/z) 519,2 (M^{+}).
N-[3-[N''-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (230 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (122 mg, 0,65 mmol), formando la urea deseada (110 mg, 29% para dos etapas). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,29 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 4,35 (d, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,00 (m, 2H).
Trifluoroacetato N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (20 mg, 0,033 mmol) en ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (9 mg, 44%). EM-CL (m/z) 509,0 (M^{+}).
Ejemplo 64, 140, 65 y 141
Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, sal sódica de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1- oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea 6-Cloro-2-hidroxi-3-nitro-1-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)benceno
Una solución de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitro-1-(4-tiomorfolinilsulfonil)benceno (100 mg, 0,30 mmol) y peryodato sódico (95 mg, 0,44 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando el producto deseado (106,4 mg, 100%). EI-EM (m/z) 352,89, 354,87 (M^{-}).
4-Cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)anilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-2-hidroxi-3-nitro-1-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)benceno (103 mg, 0,29 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (59 mg), formando el producto deseado (89 mg, 95%). EM-CL (m/z) 325,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinilsulfonil)anilina (117 mg, 0,35 mmol) y 2,3,-diclorofenilisocianato (72 mg, 0,38 mmol), formando la urea deseada (79 mg, 44%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,34 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,89 (m, 4H).
Sal sódica de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sal indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (275 mg, 0,53 mmol) y NaOH acuoso 0,50 N (1,06 ml, 0,53 mmol), dando la sal sódica deseada (250 mg, 87%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,30 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,89 (d, 1H), 3,68 (m, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,75 (t, 3H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)-fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)anilina (88 mg, 0,27 mmol) y 2-bromofenilisocianato (65 mg, 0,33 mmol), formando la urea deseada (65 mg, 46%). EM-CL (m/z) 524,2 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinilsulfonil)anilina (117 mg, 0,35 mmol) y 2-clorofenilisocianato (58 mg, 0,28 mmol), formando la urea deseada (58 mg, 35%). EM-CL (m/z) 478,0 (M^{+}).
Ejemplo 68, 69 y 70
Preparación de N-[3-(1-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea, N-[3-(1-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea y N-[3-(1-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea 1-(Azetidin-1-il)sulfonil-2,6-dicloro-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,0 g, 3,44 mmol), clorhidrato de azetidina (320 mg, 3,44 mmol) y trietilamina (1,44 ml, 10,32 mmol), formando el producto deseado (510 mg, 48%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 4,16 (t, 4H), 2,29 (m, 2H).
1-(Azetidin-1-il)sulfonil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar 1-(azetidin-1-il)sulfonil-2,6-dicloro-3-nitrobenceno (510 mg, 1,64 mmol), NaH al 60% (197 mg, 4,92 mmol) y agua (35 \mul, 1,97 mmol), formando el producto deseado (240 mg, 50%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,09 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,15 (t, 4H), 2,29 (m, 2H).
3-(Azetidin-1-il)sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 1-(azetidin-1-il)sulfonil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobenceno (240 mg, 0,82 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (100 mg), formando el producto deseado (215 mg, 100%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,91 (m, 2H), 4,01 (t, 4H), 2,23 (m, 2H).
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-(azetidin-1-il)sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina (215 mg, 0,82 mmol) y 2-bromofenilisocianato (195 mg, 0,98 mmol), formando la urea deseada (69 mg, 18%). EM-CL 462,0 (M^{+}).
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-(azetidin-1-il)sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina (235 mg, 0,9 mmol) y 2-clorofenilisocianato (134 mg, 0,9 mmol), formando la urea deseada (200 mg, 54%). EM-CL 416,0 (M^{+}).
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-(azetidin-1-il)sulfonil-4-cloro-2-hidroxianilina (235 mg, 0,9 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (169 mg, 0,9 mmol), formando la urea deseada (160 mg, 40%). EM-CL 450,0 (M^{+}).
Ejemplo 71 Sal potásica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea
Se siguió el procedimiento general indicado en el ejemplo 15, dando sal potásica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,20 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,93 (d, 1H), 2,83 (s, 6H).
Ejemplo 72 Sal sódica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea
Se siguió el procedimiento general indicado en el ejemplo 15 sal sódica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea; Análisis Elemental Teórico (agua 1,25 equiv.): C 36,53%, H,
3,37%, N 8,52%, Na 4,66%, Encontrado: C 36,32%, H, 3,34%, N 8,38%, Na 4,69%.
Ejemplo 73, 74 y 75
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil)urea, N-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea y N-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-Ciclopropil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,39 g, 4,78 mmol), ciclopropilamina (273 mg, 4,78 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 7,17 mmol), formando el producto deseado (1,15 g, 77%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,72 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 2,34 (m, 1H), 0,75 (m, 4H).
N-Ciclopropil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-ciclopropil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,15 g, 3,70 mmol), NaH al 60% (444 mg, 11,1 mmol) y agua (67 \mul, 3,70 mmol), formando el producto deseado (740 mg, 68%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,06 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,29 (m, 1H), 0,60 (m, 4H).
N-Ciclopropil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-ciclopropil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (740 mg, 2,53 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (350 mg), formando el producto deseado (660 mg, 99%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,83 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 0,56 (m, 4H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-ciclopro-
pil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,84 mmol) y 2-bromofenilisocianato (199 mg, 1,01 mmol), formando la urea deseada (135 mg, 35%). EM-CL (m/z) 462,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-ciclopro-
pil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,84 mmol) y 2-clorofenilisocianato (155 mg, 1,01
mmol), formando la urea deseada (150 mg, 43%). EM-CL (m/z) 416,2 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-ciclopro-
pil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,84 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (190 mg, 1,01 mmol), formando la urea deseada (176 mg, 46%). EM-CL (m/z) 452,0 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo 76, 77 y 78
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxil-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-Propil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,3 g, 4,48 mmol), propilamina (264 mg, 4,48 mmol) y trietilamina (0,94 ml, 6,72 mmol), formando el producto deseado (1,0 g, 71%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,92 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,00 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,88 (t, 3H).
N-Propil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-propil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 3,19 mmol) NaH al 60% (393 mg, 3,19 mmol) y agua (58 \mul, 3,19 mmol), formando el producto deseado (650 mg, 69%). EM-CL (m/z) 295,0 (M^{+}).
N-Propil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-propil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (650 mg, 2,2 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (320 mg), formando el producto deseado (560 mg, 96%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,83 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-propil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (186 mg, 0,71 mmol) y 2-bromofenilisocianato (140 mg, 0,71 mmol), formando la urea deseada (149 mg, 46%). EM-CL (m/z) 464,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-propil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (186 mg, 0,71 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (133 mg, 0,71 mmol), formando la urea deseada (259 mg, 81%). EM-CL (m/z) 452,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-propil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (186 mg, 0,71 mmol) y 2-clorofenilisocianato (108 mg, 0,71 mmol), formando la urea deseada (148 mg, 50%). EM-CL (m/z) 418,2 (M^{+}).
Ejemplo 79, 80 y 81
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea, N-[4-cloro-3-(N''-etila-minosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea y N-[4-cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-Etil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (800 mg, 2,75 mmol), etilamina (4,13 ml, 8,26 mmol) y trietilamina (1,15 ml, 8,36 mmol), formando el producto deseado (610 mg, 74%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,92 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 3,08 (c, 2H), 1,11 (t, 3H).
N-Etil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-etil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,16 g, 3,88 mmol), NaH al 60% (466 mg, 11,64 mmol) y agua (70 \mul, 3,88 mmol). El producto bruto (1,34 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,07 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,05 (c, 2H), 1,12 (t, 3H).
N-Etil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-etil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (1,34 g) con hidrógeno y Pd al 10%/C (400 mg), formando el producto deseado (800 mg, 82% durante dos etapas). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,85 (c, 2H), 0,95 (t, 3H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-etilaminosulfonil])-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-etil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (266 mg, 1,06 mmol) y 2-bromofenilisocianato (211 mg, 1,06 mmol), formando la urea deseada (211 mg, 44%). EM-CL (m/z) 450,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-etil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (266 mg, 1,06 mmol) y 2-clorofenilisocianato (163 mg, 1,06 mmol), formando la urea deseada (142 mg, 33%). EM-CL (m/z) 04,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-etil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (266 mg, 1,06 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (200 mg, 1,06 mmol), formando la urea deseada (193 mg, 41%). EM-CL (m/z) 440,0 (M^{+}).
Ejemplo 82 y 136 Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea y trifluoroacetato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)-aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea N-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-metoxicarbonilpentil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 mg, 6,88 mmol), acetato de Boc-Lys-OMe (2,206 g, 6,88 mmol) y trietilamina (2,4 ml, 17,2 mmol), formando el producto deseado (1,25 g, 35%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,93 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
N-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metoxicarbonilpentil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,2 g, 2,33 mmol), NaH al 60% (379 mg, 9,32 mmol) y agua (84 \mul, 4,66 mmol), formando la urea deseada (850 mg, 76%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,05 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,01 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
N-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[5-(terc-butoxicarbo-
nilamino)-5-carboxipentil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (204 mg, 0,42 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (100 mg), formando el producto deseado (189 mg, 100%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,84 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 2,92 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxife-nil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (189 mg, 0,42 mmol) y 2-bromofenilisocianato (84 mg, 0,42 mmol), formando la urea deseada (20 mg, 7%). EM-CL (m/z) 651,2 (M^{+}).
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección Boc en el ejemplo 36, se agitó N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]-aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea (108 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (75 mg, 66%). EM-CL (m/z) 551,2 (M^{+}).
Ejemplo 83 y 137 Preparación de N-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxifenil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (233 mg, 0,518 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (98 mg, 0,518 mmol), formando la urea deseada (100 mg, 30%). EM-CL (m/z) 641,2 (M^{+}).
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección Boc en el ejemplo 36, se agitó N-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (100 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (78 mg, 74%). EM-CL (m/z) 541,0 (M^{+}).
Ejemplo 84 y 85 Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-hidroxietil)aminosulfonil]urea y N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[[(2-bromofenilamino)carboxi]etil]-aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea 2-Benciloxietilamina
A una solución de etanolamina (5 g, 81,8 mmol) en 100 ml de THF seco se le añadió NaH al 60% (3,27 g, 81,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se añadió cloruro de bencilo (9,32 g, 73,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró, el residuo se diluyó con HCl acuoso 1 N, se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se extrajo a pH > 14 con NaOH acuoso al 10%, se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó MgSO_{4}, se concentró, dando el producto deseado (10,11 g, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 2,93 (t, 2H).
N-(2-Benciloxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 mg, 6,88 mmol), 2-benciloxietil amina (1,04 g, 6,88 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,76 mmol), formando el producto deseado (2,31 g, 83%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,69 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,36 (t, 2H).
N-(2-Benciloxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(2-benciloxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,31 g, 5,71 mmol), NaH al 60% (683 mg, 17,1 mmol) y agua (103 \mul, 5,72 mmol), formando el producto deseado (1,70 g, 77%). EM-CL (m/z) 387,5 (M^{+}).
N-(2-Hidroxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(2-benciloxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (366 mg, 0,95 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (170 mg). El producto bruto (265 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-hidroxietil)-aminosulfonil]urea y N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-[[(2-bromofenilamino)carboxil]etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-hidroxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (265 mg) y 2-bromofenilisocianato (187 mg, 0,95 mmol), formando la urea deseada 84 (54 mg, 12% para dos etapas). EM-CL (m/z) 466,0 (M^{+}); y urea 85 (10 mg 1,6% para dos etapas). EM-CL (m/z) 663,0 (M^{+}).
Ejemplo 86 y 149 Preparación de N-[3-[N''-(2-benciloxietil)-aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[3-[N''-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-(2-Benciloxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Una mezcla de N-(2-benciloxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonimada (157 mg, 0,41 mmol) en THF (15 ml) y NaHCO_{3} acuoso al 5% (10 ml) se agitó a temperatura ambiente, se añadió ditionita de sodio (1,5 g) en porciones de 0,2 g. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1N, extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, para dar el producto deseado (120 mg, 82%). EM-CL (m/z) 357,0 (M^{+}).
N-[3-[N''-(2-benciloxietil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-benciloxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (119 mg, 0,33 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (44 mg, 0,23 mmol), formando la urea deseada (94 mg, 75%). EM-CL (m/z) 546,0 (M^{+}).
N-[3-[N''-(2-Hidroxietil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-[3-[N''-(2-benciloxietil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (46
mg, 0,08 mmol) en 3 ml de diclorometano se le añadió yodotrimetilsilano (38 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (60/40, v/v), dio el producto deseado (14 mg, 37%). EM-CL m/z 455,8 (M^{+}).
Ejemplo 87, 88 y 89
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-2-hidroxi fenil]urea, N-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilmetila-minosulfonil)-2-hidroxi]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-Ciclopropilmetil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,5 mg, 5,2 mmol), clorhidrato de aminometil ciclopropano (0,56 g, 5,2 mmol) y trietilamina (1,8 ml, 12,9 mmol), formando el producto deseado (1,28 g, 84%). EM-CL m/z 325 (M^{+}).
6-Cloro-N-ciclopropilmetil-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-ciclopropil-
metil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,85 g, 2,6 mmol), NaH al 80% (0,23 g, 9,8 mmol) y agua (56 \mul, 3,1 mmol), formando el producto deseado (0,58 g, 72%). EM-CL m/z 307 (M^{+}).
3-Amino-6-cloro-N-ciclopropilmetil-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-N-ciclopro-
pilmetil-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,1 g, 3,2 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (0,1 g), formando el producto deseado (0,08 g, 89%). EM-CL m/z 277 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-amino-6-cloro-N-ciclopropilmetil-2-hidroxibencenosulfonamida (0,23 g, 0,77 mmol) y 2-bromofenilisocianato (100 \mul, 0,81 mmol), formando la urea deseada (0,19 g, 52%). EM-CL m/z 474 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-amino-6-cloro-N-ciclopropilmetil-2-hidroxibencenosulfonamida (0,23 g, 0,77 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (100 \mul, 0,76 mmol), formando la urea deseada (0,19 g, 53%). EM-CL m/z 464 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 3-amino-6-cloro-N-ciclopropilmetil-2-hidroxibencenosulfonamida (0,23 g, 0,77 mmol) y 2-clorofenilisocianato (95 \mul, 0,79 mmol), formando la urea deseada (0,07 g, 21%). EM-CL m/z 430 (M^{+}).
Ejemplo 90, 91 y 92
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hi-droxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)fenil]urea (N-Metoxi-N-metil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,5 g, 5,2 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,52 g, 5,3 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol), formando el producto deseado (1,04 g, 63%). EM-CL m/z 315 (M^{+}).
(N-metoxi-N-metil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar (N-metoxi, N-metil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 3,2 mmol), NaH al 80% (0,30 g, 9,6 mmol) y agua (58 \mul, 3,2 mmol), formando el producto deseado (0,66 g, 69%). EM-CL m/z 297 (M^{+}).
(N-Metoxi-N-metil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo (N''-metoxi-N''-metil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,66 g, 2,2 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (0,66 g), formando el producto deseado (0,50 g, 85%). EM-CL m/z 266,8 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N''-metoxi-N''-metil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,15 g, 0,56 mmol) y 2-bromofenilisocianato (69 \mul, 0,56 mmol), formando el producto deseado (0,12 g, 45%). EM-CL m/z 464 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N''-metoxi-N''-metil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,15 g, 0,56 mmol) y 2,3- diclorofenilisocianato (74 \mul, 0,56 mmol), formando la urea deseada (0,086 g, 34%). EM-CL m/z 454 (M^{+}).
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N''-metoxi-N''-metil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,15 g, 0,56 mmol) y 2-clorofenilisocianato (68 \mul, 0,56 mmol), formando la urea deseada (0,077 g, 33%). EM-CL m/z 420 (M^{+}).
Ejemplo 93, 94 y 95
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-pirrolidinilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-pirrolidinilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-pirrolidinilaminosulfonil)fenil]urea (N-Pirrolidinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,51 g, 5,2 mmol), pirrolidina (435 \mul, 5,2 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol), formando el producto deseado (1,16 g, 68%). EM-CL m/z 325 (M^{+}).
(N-Pirrolidinil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar (N-pirrolidinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,12 g, 3,4 mmol), NaH al 80% (0,31 g, 10,3 mmol) y agua (74 \mul, 4,1 mmol), formando el producto deseado (0,94 g, 69%). EM-CL m/z 307 (M^{+}).
(N-Pirrolidinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo (N-pirrolidinil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,73 g, 2,4 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (0,73 g), formando el producto deseado (0,69 g, bruto). EM-CL m/z (M+H) 276,9, 278,89, 279,88.
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-pirrolidinil aminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-pirrolidi-
nil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,23 g, 0,83 mmol) y 2-bromofenilisocianato (102 \mul, 0,83 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 26%). EM-CL m/z 476 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-pirrolidinilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-pirrolidi-
nil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,23 g, 0,83 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (110 \mul, 0,83 mmol), formando la urea deseada (0,10 g, 26%). EM-CL m/z 464 (M^{+}).
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-pirrolidinilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-pirrolidi-
nil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,23 g, 0,83 mmol) y 2-clorofenilisocianato (100 \mul, 0,83 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 28%). EM-CL m/z 420 (M^{+}).
Ejemplo 96 y 97 Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-(4-Piridinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (500 mg, 1,72 mmol), 4-aminopiridina (165 mg, 1,75 mmol) y trietilamina (0,36 ml, 2,58 mmol), formando el producto deseado (446 mg, 76%). EI-EM m/z 346 (M-H)^{-}.
N-(4-Piridinil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(4-piridinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (540 mg, 1,55 mmol), NaH al 80% (217 mg, 7,25 mmol) y agua (0,045 ml, 2,46 mmol), formando el producto deseado (170 mg, 33%). EI-EM m/z 328 (M-H)^{-}.
N-(4-Piridinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(4-piridinil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (22,0 g, 0,066 mmol) con hidrógeno y Pd/C (10,3 mg), formando el producto deseado (18,0 g, 90%). EI-EM m/z 298 (M-H)^{-}.
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(4-piridinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (52,6 mg, 0,17 mmol) y 2-bromofenilisocianato (0,0216 ml, 0,17 mmol), formando la urea deseada (66,5 mg, 76%). EI-EM m/z 496 (M-H)^{-}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(4-piridinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (52,6 mg, 0,017 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,023 ml, 0,17 mmol), formando la urea deseada (62,8 mg, 73%). EI-EM m/z 485 (M-H)^{-}.
Ejemplo 98 y 99 N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-(2-Tetrahidrofurfuril)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (997 mg, 3,43 mmol) y 2-tetrahidrofurfurilamina (0,37 ml, 3,58 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,16 mmol), formando el producto deseado (1,04 g, 86%). EI-EM m/z 355 
\hbox{(M-H) ^{-} .}
N-(2-Tetrahidrofurfuril)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(2-tetrahidrofurfuril)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (660 mg, 1,86 mmol), NaH al 80% (169 mg, 5,63 mmol) y agua (0,035 ml, 1,95 mmol), formando el producto deseado (380 mg, 61%). EI-EM m/z 335 (M-H)^{-}.
N-(2-Tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(2-tetrahidrofurfuril)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (340 mg, 1,01 mmol) con hidrógeno y Pd/C (158 mg), formando el producto deseado (304 mg, 98%). EI-EM m/z 305 (M-H)^{-}.
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (152 mg, 0,49 mmol) y 2-bromofenilisocianato (0,061 ml, 0,49 mmol), formando la urea deseada (98 mg, 40%). EI-EM m/z 504 (M-H)^{-}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencencosulfonamida (152 mg, 0,49 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,065 ml, 0,49 mmol), formando la urea deseada (184 mg, 76%). EI-EM m/z 492 (M-H)^{-}.
Ejemplo 100 y 101
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-((2R)-Tetrahidrofurfuril)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (993 mg, 3,41 mmol), (2R)-tetrahidrofurfurilamina (0,36 ml, 3,49 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,17 mmol), formando el producto deseado (1,17 g, 97%). EI-EM m/z 353 (M-H)^{-}.
N-((2R)-Tetrahidrofurfuril)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-((2R)-tetrahidrofurfuril)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,17 g, 3,29 mmol), NaH al 80% (303 mg, 10,1 mmol) y agua (0,063 ml, 3,49 mmol), formando el producto deseado (690 mg, 63%). EI-EM m/z 335 (M-H)^{-}.
N-((2R)-Tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-((2R)-tetrahidrofurfuril)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (660 mg, 1,96 mmol) con hidrógeno y Pd/C (303 mg), formando el producto deseado (563 mg, 94%). EI-EM m/z 305 (M-H)^{-}.
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-((2R)-tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (260 mg, 0,85 mmol) y 2-bromofenilisocianato (0,11 ml, 0,85 mmol), formando la urea deseada (127 mg, 30%). EI-EM m/z 504 (M-H)^{-}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-((2R)-tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (260 mg, 0,85 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,11 ml, 0,85 mmol), formando la urea deseada (306 mg, 75%). EI-EM m/z 492 (M-H)^{-}.
Ejemplo 102 y 103
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-((2S)-Tetrahidrofurfuril)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,00 g, 3,44 mmol), (2S)-tetrahidrofurfurilamina (0,33 ml, 3,20 mmol) y trietilamina (0,72 ml, 5,17 mmol), formando el producto deseado (1,12 mg, 99%). EI-EM m/z 353 (M-H)^{-}.
N-((2S)-Tetrahidrofurfuril)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-((2S)-tetrahidrofurfuril)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,12 g, 3,15 mmol), NaH al 80% (284 mg, 9,47 mmol) y agua (0,057 ml, 3,16 mmol), formando el producto deseado (280 mg, 26%). EI-EM m/z 335 (M-H)^{-}.
N-((2S)-Tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-((2S)-tetrahidrofurfuril)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (270 mg, 0,80 mmol) con hidrógeno y Pd/C (140 mg), formando el producto deseado (226 mg, 94%). EI-EM m/z 305 (M-H)^{-}.
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-((2S)-tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (113 mg, 0,37 mmol) y 2-bromofenilisocianato (0,045 ml, 0,37 mmol), formando la urea deseada (143 mg, 77%). EI-EM m/z 504 (M-H)^{-}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-((2S)-tetrahidrofurfuril)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (113 mg, 0,37 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,049 ml, 0,37 mmol), formando la urea deseada (52,5 mg, 29%). EI-EM m/z 492 (M-H)^{-}.
Ejemplo 104, 105 y 106
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea (N-Ciclopentil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,6 mg, 5,5 mmol), ciclopentilamina (0,54 ml, 5,5 mmol) y trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol), formando el producto deseado (1,1 g, 59%). EM-CL m/z 339 (M^{+}).
(N-Ciclopentil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar (N-ciclopentil)-2,6-dicloro-(3-nitrobencenosulfonamida (0,76 g, 2,2 mmol), NaH al 80% (0, 22 g, 7,3 mmol) y agua (45 \mul, 2,5 mmol), formando el producto deseado (0,49 g, 68%). EM-CL m/z 321 (M^{+}).
(N-Ciclopentil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo (N-ciclopen-
til)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,54 g, 1,7 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (0, 54 g), formando el producto deseado (0,45 g, bruto). EM-CL m/z 291 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-ciclopen-
til)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,15 g, 0,52 mmol) y 2-bromofenilisocianato (64 \mul, 0,52 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 39%). EM-CL m/z 488 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-ciclopen-
til)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,15 g, 0,52 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (68 \mul, 0,52
mmol), formando la urea deseada (0,10 g, 40%). EM-CL m/z 478 (M^{+}).
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-ciclopen-
til)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,15 g, 0,52 mmol) y 2-clorofenilisocianato (62 \mul, 0,52 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 43%). EM-CL m/z 444 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo 107, 108 y 109
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenilurea, y N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea N-(Etoxicarbonil)isoxazolidina
A una solución de KOH (6,4 g, 0,11 mmol) e hidroxiuretano (12 g, 0,11 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió 1,3-dibromopropano (5,8 ml, 0,057 mol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de que se enfriara la mezcla a temperatura ambiente, se añadió una porción más de KOH (3,2 g, 0,055 mmol) y de dibromopropano (2,9 ml, 0,028 mmol). La mezcla después se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió tres veces con éter en ebullición y se filtró. Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Una porción de 3 g del producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución EtOAc/hexano), produciendo 1,18 g de N-(etoxicarbonil)isoxazolidina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (t, 3H), 2,15 (c, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,8 /t, 2H), 4 ,1 (c, 2H).
Clorhidrato de isoxazolidina
Se disolvió N-(etoxicarbonil)isoxazolidina (1,18 g, 9,1 mmol) en HCl acuoso (6 N, 7 ml). y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de empezar a enfriarse a temperatura ambiente, esta solución se lavó con éter (3x) y después se evaporó, produciendo el clorhidrato de isoxazolidina bruto que se recristalizó en etanol/éter, produciendo 0,79 g (80%) de clorhidrato de isoxazolidina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, CH_{3}OD) \delta 2,5 (c, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,2 (t, 2H).
(N-Isoxazolidinil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,5 g, 5,2 mmol), clorhidrato de isoxazolidina (0,56 g, 5,2 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,5 mmol), formando el producto deseado (1,2 g, 71%). EM-CL m/z 327 (M^{+}).
(N-Isoxazolidinil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar (N-isoxazolidi-
nil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,08 g, 3,3 mmol), NaH al 80% (0,3 g, 10,0 mmol) y agua (72 \mul, 4 mmol), formando el producto deseado (0,79 g, 77%). EM-CL m/z 309 (M^{+}).
(N-isoxazolidinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo (N-isoxazolidinil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,84 g, 2,7 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (0,84 g), formando el producto deseado (0,75 g, bruto). EM-CL m/z 279 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-isoxazoli-
dinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,25 g, 0,90 mmol) y 2-bromofenilisocianato (110 \mul, 0,90 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 23%). EM-CL m/z 476 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-isoxazoli-
dinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,25 g, 0,90 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (120 \mul, 0,91 mmol), formando la urea deseada (0,10 g, 24%). EM-CL m/z 466 (M^{+}).
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-isoxazoli-
dinil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,25 g, 0,90 mmol) y 2-clorofenilisocianato (110 \mul, 0,91
mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 23%). EM-CL m/z 432 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo 110, 111 y 112
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, y N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxacilaminosulfonil)fenil]urea N-(Etoxicarbonil)tetrahidroisoxazina
A una solución de KOH (3,34 g, 59,6 mmol) e hidroxiuretano (6,1 g, 58,5 mmol) en etanol (25 ml) se le añadió 1,4-dibromobutano (3,5 ml, 29,3 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de que se enfriara la mezcla a temperatura ambiente se añadió una porción más de KOH (1,65 g, 29,4 mmol) y de dibromopropano (1,8 ml, 15 mmol). La mezcla después se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se suspendió tres veces con éter en ebullición y se filtró. Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Una porción de 4 g del producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución EtOAc/hexano), produciendo 1,85 g de N-(etoxicarbonil)tetrahidroisoxazina. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (c, 3H), 1,45 (dd, 2H), 1,55 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,95 (c, 2H).
Clorhidrato de tetrahidroisoxazina
Se disolvió N-(etoxicarbonil)tetrahidroisoxazina (1,85 g, 11,6 mmol) en HCl acuoso (6 N, 7,8 ml) y se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de empezar a enfriarse a temperatura ambiente, esta solución se lavó con éter (3x) y después se evaporó, produciendo el clorhidrato de tetraisoxazina bruto que se recristalizó en etanol/éter, produciendo 0,74 g (52%) de clorhidrato de tetrahidroisoxazina. ^{1}H RMN (CH_{3}OD) \delta 1,85 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,25 (t, 2H).
(N-Tetrahidroisoxazil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,75 g, 6,0 mmol), clorhidrato de tetrahidroisoxazina (0,63 g, 5,1 mmol) y trietilamina (2,2 ml, 15,5 mmol), formando el producto deseado (1,32 g, 75%). EM-CL m/z 341 (M^{+}).
(N-Tetrahidroisoxazil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar (N-tetrahidroiso-
xazil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,1 g, 0,29 mmol), NaH al 80% (26 mg, 0,88 mmol) y agua (6,3 \mul, 0,35 mmol), formando el producto deseado (50 mg, 53%). EM-CL m/z 323 (M^{+}).
(N-Tetrahidroisoxazil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo (N-tetrahidroisoxazil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (0,76 g, 2,35 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (0,76), formando el producto deseado (0,89 g, bruto). EM-CL m/z 293 (M^{+}).
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-tetrahi-
droisoxazil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,3 g, 1,0 mmol) y 2-bromofenilisocianato (126 \mul, 1,0 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 20%). EM-CL m/z 490 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-tetrahi-
droisoxazil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,3 g, 1,0 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (135 \mul, 1,0 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 22%). EM-CL m/z 480 (M^{+}).
N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron (N-tetrahi-
droisoxazil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (0,3 g, 1,0 mmol) y 2-clorofenilisocianato (124 \mul, 1,0 mmol), formando la urea deseada (0,1 g, 22%). EM-CL m/z 446 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo 113, 114 y 115
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)-aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-(2-Isopropoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,50 g, 5,16 mmol), 2-aminoetil isopropil éter (0,533 g, 5,16 mmol) y trietilamina (1,42 ml, 10,32 mmol), formando el producto deseado (1,63 g, 89%). EM-CL (m/z) 
\hbox{357,0 (M ^{+} ).}
N-(2-Isopropoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(2-isopropoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,635 g, 4,58 mmol), NaH al 60% (0,41 g, 13,74 mmol) y agua (0,099 ml, 5,50 mmol). El producto bruto (1,676 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM-CL (m/z) 340 (M-H)^{+}.
N-(2-Isopropoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(2-isopropoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (1,17 g) con hidrógeno y Pd/C (350 m). El producto bruto (1,086 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,92 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,05 (d, 6H).
N-(2-Bromofenil)-N'- [4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)-aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-isopropoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (362 mg) y 2-bromofenilisocianato (0,132 ml, 1,07 mmol), formando la urea deseada (155 mg, 29% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 508 (M-H)^{+}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-isopropoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (362 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (0,141 ml, 1,07 mmol), formando la urea deseada (264 mg, 50% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 498 (M-H)^{+}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-isopropoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (362 mg) y 2-clorofenilisocianato (0,129 ml, 1,07 mmol), formando la urea deseada (170 mg, 34% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 462 (M-H)^{+}.
Ejemplo 116, 117 y 118
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)-aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-(2-etoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (1,50 g, 5,16 mmol), 2-aminoetil etil éter (0,46 g, 5,16 mmol) y trietilamina (1,42 ml, 10,32 mmol), formando el producto deseado (1,78 g, 100%). EM-CL (m/z) 
\hbox{345,0 (M ^{+} ).}
N-(2-Etoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(2-etoxietil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,78 g, 5,16 mmol), NaH al 80% (0,46 g, 15,48 mmol) y agua (111 \mul, 6,20 mmol). El producto bruto (1,63 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM-CL (m/z) 325,0 (M^{+}).
N-(2-Etoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(2-etoxietil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (0,98 g) con hidrógeno y Pd/C (250 mg). El producto bruto (1,01 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación.^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,88 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 1,08 (t, 3H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-etoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (333 mg) y 2-bromofenilisocianato (204 mg, 1,03 mmol), formando la urea deseada (130 mg, 26% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 494,0 (M-H)^{+}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-etoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (333 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (194 mg, 1,03 mmol), formando la urea deseada (185 mg, 37% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 484,0 (M-H)^{+}.
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(2-etoxietil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (333 mg) y 2-clorofenilisocianato (158 mg, 1,03 mmol), formando la urea deseada (138 mg, 30% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 448,2 (M-H)^{+}.
Ejemplo 119, 120 121
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]urea, N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-carboxi)-azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea 2-Acetoxi-L-azetidina
Una solución del ácido L-azetidina-carboxílico (700 mg, 6,92 mmol) y 1 ml de clorotrimetilsilano en 10 ml de metanol se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró, dando cuantitativamente el producto deseado (796 mg), sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,49 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,71 (m, 1H).
2,6-Dicloro-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,01 g, 6,92 mmol), 2-acetoxi-L-azetidina (796 mg, 6,92 mmol) y trietilamina (1,75 ml, 17,3 mmol), formando el producto deseado (1,84 g, 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 5,09 (t, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,49 (m, 1H).
6-Cloro-2-hidroxi-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno
A una solución de 2,6-dicloro-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno (1,94 g, mmol) a temperatura ambiente se le añadió superóxido de potasio (946 mg, 13,3 mmol) en una porción de 50 mg. La mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (40/58/2, v/v/v) dio el producto deseado (767 mg, 42%). EM-CL (m/z) 351,0 (M^{+}).
6-Cloro-2-hidroxi-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilanilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-2-hidroxi-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno (742 mg, 2,12 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (250 mg), formando el producto deseado (649 mg, 96%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,86 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,45 (m, 2H).
N-[(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 6-cloro-2-hidroxi-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilanilina (325 mg, 1,01 mmol) y 2-bromofenilisocianato (201 mg, 1,01 mmol), formando la urea deseada (390 mg, 74%). EM-CL (m/z) 520,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 6-cloro-2-hidroxi-1-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilanilina (325 mg, 1,01 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (190 mg, 1,01 mmol), formando la urea deseada (479 mg, 93%). EM-CL (m/z) 510,0 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-carboxi)-azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Una solución de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (359 mg, 0,71 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (296 mg) en metanol (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se filtró, el sólido blanco se recogió y se secó al vacío, dando el producto deseado (332 mg, 95%). EM-CL (m/z) 496,0 (M^{+}).
Ejemplo 122, 123 y 124
Preparación de clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil urea, Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]-aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-[3-(4-Morfolinil)propil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 6,88 mmol), 4-(3-aminopropil)morfolina (993 mg, 6,88 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,76 mmol), formando el producto deseado (2,04 g, 74%). EM-CL m/z 398,0 (M^{+}).
N-[3-(4-Morfolinil)propil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[3-(4-morfolinil)propil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,0 g, 2,51 mmol), NaH al 60% (301 mg, 7,53 mmol) y agua (54 \mul, 3,0 mmol). La mezcla se acidificó con HCl 0,4 N en 1,4-dioxano y se concentró, dando el producto bruto (1,01 g), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM-CL 380,0 (M^{+}).
N-[3-(4-Morfolinil)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[3-(4-morfolinil)propil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (1,01 g) con hidrógeno y Pd al 10%/C (250 mg). El producto bruto (890 mg) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,86 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,15 (m, 6H), 2,98 (t, 2H), 1,92 (m, 2H).
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]-aminosulfonil]fenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[3-(4-morfolinil)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (297 mg) y 2-bromofenilisocianato (166 mg, 0,83 mmol), formando la urea deseada (191 mg, 39% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 549,2 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[3-(4-morfolinil)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (297 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (157 mg, 0,83 mmol), formando la urea deseada (134 mg, 28% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 539,2 (M^{+}).
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[3-(4-morfolinil)propil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (297 mg) y 2-clorofenilisocianato (127 mg, 0,83 mmol), formando la urea deseada (133 mg, 29% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 503,2 (M^{+}).
Ejemplo 125 y 126
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea 2,6-Dicloro-1-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general para la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 6,88 mmol), S-(-)-2-(metoximetil)pirrolidina (793 mg, 6,88 mmol) y trietilamina (1,9 ml, 13,76 mmol), formando el producto deseado (2,2 mg, 87%). EM-CL (m/z) 369,0 (M^{+}).
6-Cloro-2-hidroxi-1-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar 2,6-dicloro-1-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno (1,0 g, 2,71 mmol), NaH al 60% (325 mg, 8,13 mmol) y agua (59 \mul, 3,3 mmol). El producto bruto (1,0 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM-CL (m/z) 351,0 (M^{+}).
4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilanilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-2-hidroxi-1-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno bruto (1,0 g) con hidrógeno y Pd al 10%/C (320 mg). El producto bruto (0,92 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,91 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 6H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilanilina (306 mg) y 2-bromofenilisocianato (188 mg, 0,95 mmol), formando la urea deseada (170,4 mg, 35% durante 3 etapas). EM-CL (m/z) 520,0 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea
A una solución de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]
urea (92 mg, 0,18 mmol) en diclorometano en un baño de hielo se le añadió tribromuro de boro 1,0 M (0,53 ml, 0,53 mmol) en diclorometano. La mezcla se agitó durante 16 horas. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (50/50, v/v) dio el producto deseado (65 mg, 73%). EM-CL (m/z) 506,0 (M^{+}).
Ejemplo 127 y 128
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-ilsulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonil-fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilanilina bruta (306 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (179 mg, 0,95 mmol), formando la urea deseada (218 mg, 45% durante 3 etapas). EM-CL (m/z) 510,2 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonil]fenil-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento de desprotección indicado en el ejemplo 126, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonil-fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (80 mg, 0,16 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M (0,78 ml, 0,78 mmol), formando el producto deseado (50 mg, 64%). EM-CL (m/z) 494,0 (M^{+}).
Ejemplo 129 y 130
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea y N-[4-cloro-2-hi-droxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil) urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilanilina bruta (306 mg) y 2-clorofenilisocianato (146 mg, 0,96 mmol), formando la urea deseada (129 g, 29% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 474,2 (M^{+}).
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento de desprotección indicado en el ejemplo 126, se hicieron reaccionar N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea (63 mg, 0,13 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M (0,65 ml, 0,65 mmol), dando el producto deseado (35 mg, 58%). EM-CL m/z 460,0 (M^{+}).
Ejemplo 131 y 132
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea y N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-carboxi)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea 2,6-Dicloro-1-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (4,79 g, 16,5 mmol), clorhidrato de L-prolina metil éster (2,73 g, 16,5 mmol) y trietilamina (4,60 ml, 33 mmol), formando el producto deseado (5,02 g, 79%). EM-CL (m/z) 383,0 (M^{+}).
6-Cloro-2-hidroxi-1-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno
A una solución de 2,6-dicloro-1-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno (1,0 g, 2,6 mmol) a temperatura ambiente se le añadió superóxido de potasio (370 mg, 5,2 mmol) en una porción de 50 mg. La mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se acidificó con HCl acuoso 1 N, se extrajo con acetato de etilo. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (50/48/2, v/v/v) dio el producto deseado (384 mg, 40%). EM-CL (m/z) 365,2 (M^{-}).
4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilanilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-2-hidroxi-1-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonil-3-nitrobenceno (380 mg, 1,04 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (110 mg), formando el producto deseado (340 mg, 98%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,84 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilanilina (339 mg, 1,01 mmol) y 2-bromofenilisocianato (201 mg, 1,01 mmol), formando la urea deseada (223 mg, 41%). EM-CL (m/z) 534,0 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-carboxil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea
Una solución de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea (40 mg, 0,075 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (40 mg) en metanol (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró, el residuo se acidificó con HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se filtró, el sólido blanco se recogió y se secó al vacío, dando el producto deseado (39 mg, 100%). EM-CL (m/z) 520,0 (M^{+})
Ejemplo 133, 134 y 135
Preparación de N-(2-bromofenil)-N'-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea, N-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N-(2,3-diclorofenil)urea y N-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-(terc-Butil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 6,88 mmol), terc-butilamina (503 mg, 6,88 mmol) y trietilamina (1,43 ml, 10,32 mmol), formando el producto deseado (1,67 g, 75%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 1,25 (s, 9H).
N-(terc-Butil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-(terc-butil)-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida (1,67 g, 5,1 mmol), NaH al 60% (612 mg, 15,3 mmol) y agua (92 \mul, 5,1 mmol), formando el producto bruto (1,54 g) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 8,00 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 1,24 (s, 9H).
N-(terc-Butil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-(terc-butil)-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (1,54 g) con hidrógeno y Pd al 10%/C (670 mg). El producto bruto (1,23 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,82 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(terc-butil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (410 mg) y 2-bromofenilisocianato (322 mg, 1,62 mmol), formando la urea deseada (228 mg, 32% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 478,0 (M^{+}).
N-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(terc-butil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (410 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (304 mg, 1,62
mmol), formando la urea deseada (336, 1 mg, 49% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 468,0 (M^{+}).
N-[3-[N''-(terc-Butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-(terc-butil)-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida bruta (410 mg) y 2-clorofenilisocianato (249 mg, 1,62 mmol), formando la urea deseada (243 mg, 38% para 3 etapas). EM-CL (m/z) 432,0 (M^{+}).
Ejemplo 138 y 139
Preparación de N-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea y clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (233 mg, 0,52 mmol) y 2-clorofenilisocianato (80 mg, 0,52 mmol), formando la urea deseada (97 mg, 31%). EM-CL (m/z) 605,2 (M^{+}).
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea (104 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (64 mg, 61 %) EM-CL (m/z) 505,0 (M^{+}).
Ejemplo 142, 143 y 144
Preparación de N-[4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea, N-(2-bro-mofenil)-N'-[4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxipentil]urea y N-[4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea 6-Cloro-1-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxi-3-nitrobenceno
Una solución de 6-cloro-2-hidroxi-3-nitro-1-(4-tiomorfolinilsulfonil)benceno (563 mg, 1,67 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (1,73 g, 5,01 mmol) en diclorometano (60 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, dando el producto el bruto. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano/ácido acético (49/50/1, v/v/v), dio el producto deseado (230 mg, 37%). EI-EM (m/z) 368,92, 371,03 (M^{+}).
4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxianilina
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo 6-cloro-1-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxi-3-nitrobenceno (220 mg, 0,60 mmol) con hidrógeno y Pd al 10%/C (100 mg), dando el producto deseado (186 mg, 92%). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}): \delta 6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 4H), 3,22 (t, 4H).
N-[4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxianilina (62 mg, 0,18 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (41 mg, 0,22 mmol), formando la urea deseada (32 mg, 34%). EM-CL (m/z) 528,0 (M^{+}).
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxianilina (62 mg, 0,18 mmol) y 2-bromofenilisocianato (44 mg, 0,22 mmol), formando la urea deseada (28mg, 29%). EM-CL (m/z) 539,8 (M^{+}).
N-[4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron 4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxianilina (62 mg, 0,018 mmol) y 2-clorofenilisocianato (34 mg, 0,22 mmol), formando la urea deseada (29 mg, 32%). EM-CL (m/z) 496,0 (M^{+}).
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Ejemplo 145 y 146
Preparación de N-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea y trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[3-[N''-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,60 mmol) y 2,3-diclorofenilisocianato (125 mg, 0,66 mmol), formando la urea deseada (220 mg, 66%). EM-CL (m/z) 553,2 (M^{+}).
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea (56 mg, 0,10 mmol) en ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (57 mg, 100%). EM-CL (m/z) 453,0 (M^{+}).
Ejemplo 147 y 148
Preparación de N-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea y trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-[3-[N''-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (220 mg, 0,60 mmol) y 2-bromofenilisocianato (101 mg, 0,66 mmol), formando la urea deseada (169 mg, 54%). EM-CL (m/z) 519,2 (M^{+}).
Trifluoroacetato de N-[3-N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la desprotección Boc indicado en el ejemplo 36, se agitó N-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea (57 mg, 0,11 mmol) en ácido trifluoroacético, formando el producto deseado (51 mg, 87%). EM-CL (m/z) 419,2 (M^{+}).
Ejemplo 150 Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea a)N-Dimetil-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 g, 6,9 mmol), dimetilamina (2,0 M en MeOH, 3,5 ml, 6,9 mmol) y trietilamina (1,44 ml, 10,35 mmol), formando el producto deseado (1,45 g, 70,4%) . EI-EM m/z 298 (M-H)^{-}.
b)N'',N''-Dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N'',N''-dimetil-2,6-dicloro-3-nitrobenceno sulfonamida (2,64 g, 8,83 mmol), NaH (60%, 1,06 g, 26,5 mmol) y agua (191 mg, 10,6 mmol), formando el producto deseado (2,3 g, 93%). EI-EM m/z 279,5 (M-H)^{-}.
c)N'',N''-Dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N'',N''-dimetil-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida (2,3 g, 8,2 mmol) con hidrógeno y Pd/C (2,3 g), formando el producto deseado (2,0 g, 97%) . EI-EM m/z 249,5 (M-H)^{-}.
d)N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N'',N''-dimetil-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (200 mg, 0,8 mmol) y 2-clorofenilisocianato (123 mg, 0,8 mmol), formando la urea deseada (270 mg, 83%). EI-EM m/z 403,2 (M-H)^{-}.
Ejemplo 151 Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea a) 2-Cloro-3-fluoronitrobenceno
A una solución a -78ºC de 3-fluoronitrobenceno (2 g, 14,2 mmol) en THF (30 l) se le añadió N-clorosuccinimida (5,69 g, 42,6 mmol) en THF (20 ml), después se añadió gota a gota NaHMDS (1 M en THF, 28,4 ml, 28,4 mmol) hasta mantener una temperatura interna por debajo de -75ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Después se repartió entre HCl al 5% y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) dio el producto deseado (231 mg, 9,2%). EI-EM m/z 176,5 (M^{+}).
b) 2-Cloro-3-fluoroanilina
A la solución de 2-cloro-3-fluoronitrobenceno (231 mg, 1,32 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) (1,48 g, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió el NaHCO_{3} (acuoso) hasta un pH = 7. Después se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el producto deseado (136 mg, 71%). EI-EM m/z 146,5 (M^{+}).
c)N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea
A una solución de 2-cloro-3-fluoroanilina (136 mg, 0,94 mmol) en tolueno (10 ml), se le añadió trifosgeno (111 mg, 0,37 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 1,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después esto se añadió a 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (104 mg, 0,47 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía del líquido resultante sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano) dio el producto deseado (80 mg, 43%). EI-EM m/z 395,2 (M^{+}).
Ejemplo 152 Preparación de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromo-3-fluorofenil)urea a) 2-Cloro-3-fluoronitrobenceno
A una solución a -78ºC de 3-fluoronitrobenceno (2 g, 14,2 mmol) en THF (30 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (7,58 g, 42,6 mmol) en THF (20 ml), después se añadió gota a gota NaHMDS (1 M en THF, 28,4 ml, 28,4 mmol) hasta mantener una temperatura interna por debajo de -75ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Después se repartió entre HCl al 5% y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se evaporó y la cromatografía del sólido resultante sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexano) dio el producto deseado (300 mg, 9,6%). EI-EM m/z 221 (M^{+}).
b) 2-Cloro-3-fluoroanilina
A la solución de 2-bromo-3-fluoronitrobenceno (100 mg, 0,46 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) (520 mg , 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió el NaHCO_{3} (acuoso) hasta un pH = 7. Después se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida, dando el producto deseado (80 mg, 93%). EI-EM m/z 191 (M^{+}).
c)N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromo-3-fluorofenil)urea
A una solución de 2-bromo-3-fluoroanilina (42 mg, 0,0,22 mmol) en tolueno (5 ml), se le añadió trifosgeno (26 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 4 horas. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después esto se añadió a 3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida (44 mg, 0,22 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La cromatografía del líquido resultante sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30%/hexano) dio el producto deseado (7 mg, 7%). EI-EM m/z 439,6 (M^{+}).
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Ejemplo 153, 154 y 155
Preparación de clorhidrato N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea, clorhidrato de N-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil] N'-(2,3-diclorofenil)urea y clorhidrato de N-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea N-[(1-Etil-pirrolidin-2-il)metil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general para la formación de la sulfonamida indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar cloruro de 2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonilo (2,0 mg, 6,88 mmol), 2-aminometil-1-etil-pirrolidina (882 mg, 6,88 mmol) y trietilamina (1,92 ml, 13,76 mmol). El producto bruto (2,64 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM-CL (m/z) 382,0 (M^{+}).
N-[(1-Etil-pirrolidin-2-il)metil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrólisis indicado en el ejemplo 15, se hicieron reaccionar N-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metil]-2,6-dicloro-3-nitrobencenosulfonamida bruta (1,50 g), NaH al 60% (471 mg, 11,78 mmol) y agua (85 \mul, 4,72 mmol), formando el producto bruto (1,98 g) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. EM-CL (m/z) 364,2 (M^{+}).
N[(1-Etil-pirrolidin-2-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento general de hidrogenación indicado en el ejemplo 15, se redujo N-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metil]-6-cloro-2-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida bruta (2,18 g) con hidrógeno y Pd al 10%/C (300 mg). El producto bruto (1,85 g) se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibenceno-sulfonamida bruta (616 mg) y 2-bromofenilisocianato (176 mg, 0,89 mmol), formando la urea deseada (14 mg, 3% para 4 etapas). EM-CL (m/z) 533,0 (M^{+}).
Clorhidrato de N-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil] N'-(2,3-diclorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibenceno-sulfonamida bruta (616 mg) y 2,3-diclorofenilisocianato (167 mg, 89 mmol), formando la urea deseada (13 mg, 2,3% para 4 etapas). EM-CL (m/z) 523,2 (M^{+}).
Clorhidrato de N-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
Siguiendo el procedimiento general para la formación de urea indicado en el ejemplo 15, se acoplaron N-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metil]-3-amino-6-cloro-2-hidroxibenceno-sulfonamida bruta (410 mg) y 2-clorofenilisocianato (249 mg, 1,62 mmol), formando la urea deseada (50 mg, 9,6% para 4 etapas). EM-CL (m/z) 487,2 (M^{+}).
Procedimiento de tratamiento
Los compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden usarse en la fabricación de una medicina para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano u otro animal, que empeora o se produce por una producción excesiva o no regulada de citoquina IL-8 por tal célula de mamífero, tal como, pero sin limitación, monocitos y/o macrófagos, u otras quimioquinas que se unen al receptor IL-8 \alpha o \beta, también denominado el receptor de tipo I o de tipo II.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas, donde la quimioquina es una que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta y que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular, las quimioquinas son IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de citoquinas, en particular IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, de forma que están biológicamente regulados negativamente a niveles normales de la función fisiológica, o en caso de niveles por debajo de lo normal, de forma que se mejore el estado de la enfermedad. Los niveles anormales de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles sin IL-8 superiores o iguales a 1 picogramo por mil; (ii) cualquier IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 asociado a células por encima de los niveles fisiológicos normales; o (iii) la presencia de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se produce IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 respectivamente.
En general, se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) tienen una t_{1/2} más grande y una mejor biodisponibilidad oral sobre los compuestos descritos en los documentos WO 96/25157 y WO 97/29743.
Hay muchos estados de enfermedad en los que en el empeoramiento y/o causa de la enfermedad está implicada una producción excesiva o no regulada de IL-8. Las enfermedades mediadas por quimioquinas incluyen psoriais, dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos al aloinjerto, malaria, reestenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación de células madre hematopoyéticas no deseadas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpesvirus y virus de la hepatitis, meningitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión traumática cerebral, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis agua y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, dispnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertropía ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad por vías respiratorias pequeñas, desequilibrio ventilación-perfusión, sibilancia y lupus.
Estas enfermedades se caracterizan por inflitración masiva de neutrófilos, inflitración de células T o crecimiento neurovascular y se asocian con un aumento de la producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio o el crecimiento direccional de células endoteliales. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF e IL-6), IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 tienen la única propiedad de estimular la quimiotaxis de neutrófilos, la liberación de enzimas incluyendo, pero sin limitación, la liberación de elastasa así como la producción y activación de superóxido. Las quimioquinas \alpha, pero particularmente GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78, que funcionan a través del receptor IL-8 de tipo I o II pueden promover la neovascularización de tumores mejorando el crecimiento direccional de células endoteliales. Por lo tanto, la inhibición de IL-8 inducida por quimiotaxis o activación conducirá a una reducción directa en la infiltración de neutrófilos.
Pruebas recientes también implican el papel de las quimioquinas en el tratamiento de infecciones por VIH, Littleman y col., Nature 381, pág. 661 (1996) y Koup y col., Nature 381, pág. 667 (1996).
Las presentes pruebas también indican el uso de inhibidores de IL-8 en el tratamiento aterosclerosis. La primera referencia, Boisvert y col., J. Clin. Invest. 1998, 101:353-363 demuestra, mediante el transplante de médula ósea, que la ausencia de receptores IL-8 en células madre (y, por lo tanto, en monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas ateroscleróticas en ratones sin el receptor LDL. Otras referencias que avalan esto son: Apostolopoulos, y col., Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu y col., Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997, 17:317-323; Rus y col., Arherosclerosis. 1996, 127:263-271; Wang y col., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue y col., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch y col., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee y col., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; y Terkeltaub y col., Arterioscler. Thromb., 1994,14:47-53.
La presente invención también proporciona un medio para tratar, en un marco agudo, así como para prevenir, en otros individuos considerados susceptibles, lesiones del SNC mediante compuestos antagonistas del receptor de quimioquina de Fórmula (I).
Las lesiones del SNC, como se definen en este documento, incluyen traumatismo craneal abierto o penetrante, tal como por intervención quirúrgica, o lesión por traumatismo craneal cerrado, tal como por una lesión en la región craneal. En esta definición también se incluye apoplejía isquémica, particularmente en el área del cerebro.
La apoplejía isquémica puede definirse como un trastorno neurológico focal que resulta de un suministro insuficiente de sangre a un área particular del cerebro, normalmente como consecuencia de un émbolo, trombos o cierre ateromatoso local de los vasos sanguíneos. Ha estado surgiendo el papel de las citoquinas inflamatorias en este área y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Ha estado disponible un tratamiento relativamente corto para una lesión aguda tal como ésta.
TNF-\alpha es una citoquina con acciones proinflamatorias, incluyendo expresión de moléculas de adhesión en leucocitos endoteliales. Los leucocitos se infiltran en lesiones cerebrales isquémicas y, por lo tanto, para el tratamiento de una lesión cerebral isquémica serían útiles compuestos que inhiban o disminuyan los niveles de TNF. Véase Liu y col., Stroke, Vol. 25, Nº 7, págs. 1481-88 (1994) cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
En Shohami y col., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, Nº 2, págs. 99-107 (1992), cuya descripción se incorpora en este documento como referencia, se analizan modelos de lesiones craneales cerradas y de tratamiento con agentes 5-LO/CO mezclados. Se descubrió que el tratamiento, que reduce la formación de edemas, mejora el resultado funcional en estos animales tratados.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir IL-8, uniéndose a los receptores IL-8 alfa o beta, a partir de la unión a estos receptores, tal como se evidencia por la reducción de la quimiotaxis y la activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la unión a IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de Fórmulas (I) en los ensayos de unión del receptor in vivo que se describen en este documento. Se ha demostrado que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de receptores IL-8 de tipo II.
Como se usa en este documento, la expresión ``enfermedad o estado de enfermedad mediado por IL-8'' se refiere a cualquier o a todos los estados de enfermedad en las que IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 O ENA-78 desempeñan un papel, por la propia producción de IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 o causando IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78 otra monoquina a liberar, tal como, pero sin limitación, IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad donde, por ejemplo, IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción empeora o se segrega en respuesta a IL-8, se considerará, por lo tanto, un estado de enfermedad mediado por IL-8.
Como se usa en este documento, la expresión "enfermedad o estado de enfermedad mediado por quimioquinas" se refiere a cualquier o a todos los estados de enfermedad donde una quimioquina que se une a un receptor IL-8 \alpha o \beta desempeña un papel, tal como, pero sin limitación, IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto incluirá un estado de enfermedad en el que IL-8 desempeña un papel, por su propia producción de IL-8 o causando IL-8 otra monoquina a liberar, tal como pero sin limitación IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, IL-1 es el componente principal, y cuya producción o acción empeora o se segrega en respuesta a IL-8, se considerará, por lo tanto, un estado de enfermedad mediado por IL-8.
Como se usa en este documento, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido segregado que afecta a las funciones de las células y que es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, pero sin limitación, monoquinas y linfoquinas, independientemente de qué células produzcan. Por ejemplo, una monoquina generalmente se refiere a aquélla que está producida y segregada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo, muchas otras células también producen monoquinas, tales como células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de médula ósea, queratinocitos y linfocitos \beta epidérmicos. Las linfoquinas generalmente se refieren a las que son producidas por células de linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitación, interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en este documento, el término "quimioquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y que es una molécula que modula las interacciones entre células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética, similar al término anterior "citoquina". Una quimioquina se secreta principalmente mediante transmembranas celulares y causa quimiotaxis y activación de glóbulos blancos específicos y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Los ejemplos de quimioquinas incluyen, pero sin limitación, IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1\alpha, MIP-\beta, PF4 y MCP 1, 2 y 3.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en terapia, normalmente se formulará en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz, no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (i), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas que incorporan tales pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías convencionalmente usadas para la administración del fármaco, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencional preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto conocido terapéuticamente activo. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se impone por la cantidad de ingrediente activo con el que se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de los mismos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa, alabastro, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Asimismo, el vehículo o diluyente puede incluir material de retardo en el tiempo bien conocido para la técnica, tal como mono-estearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta forma, si se usa un vehículo sólido la preparación puede comprimirse, puede colocarse en un cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de sedimento o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido variará bastante pero será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía tópica, es decir, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) de forma externa a la epidermis o a la cavidad bucal y la instalación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de forma que el compuesto no entra significativamente en la flujo sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel al sitio de inflamación tal como linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para administración tópica, del 0,001% al 10% p/p, por ejemplo del 1% al 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta el 10% p/p, pero preferiblemente comprenderá menos del 5% p/p, más preferiblemente del 0,1% al 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención incluyen las adecuadas para aplicación en la piel u ojo. Una loción para el ojo puede comprender una solución acuosa estéril que contenga opcionalmente un bactericida y que puede prepararse por procedimientos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para aplicación en la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y refrescar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o una crema hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite araquis.
Las cremas, pomadas o pastas, de acuerdo con la presente invención, son formulaciones semi-sólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Pueden obtenerse mezclando el ingrediente activo en una forma dividida finamente o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, maíz, araquis, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados o un aceite graso tal como un ácido estérico u oleico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente activo de superficie adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceas y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fúngico y/o cualquier otro conservante adecuado y preferiblemente incluyendo un agente de superficie. Después, la solución resultante puede clasificarse por filtración, transferirse a un recipiente adecuado que después se cierra herméticamente y esterilizarse por autoclave o manteniéndolo a 98-100ºC durante media hora. Como alternativa, la solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al recipiente mediante una técnica aséptica. Son ejemplos de agentes bactericidas o fúngicos adecuados para inclusión en las gotas nitrato o acetato fenilmercúrico (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, intranasal subcutánea, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefieren generalmente las formas subcutánea o intramuscular de la administración parenteral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración pueden prepararse por técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración intranasal o inhalación oral. Mediante técnicas convencionales pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para tal administración, tales como formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida.
Para todos los procedimientos de uso descritos en este documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente de 0,01 a 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diario será de 0,001 a 80 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg, administrado de una a cuatro, preferiblemente de dos a tres veces al día. El régimen de dosificación por inhalación diario será preferiblemente de 0,01 mg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Un especialista en la técnica reconocerá que la cantidad óptima y el espaciamiento de dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determinarán por la naturaleza y alcance de la afección a tratar, la forma, vía y sitio de administración y el paciente particular a tratar, y que tales condiciones óptimas pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la técnica también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo suministrado al día durante un número definido de días lo puede determinar el especialista en la técnica usando un curso convencional de ensayos de determinación del tratamiento.
A continuación la invención se describirá por referencia a los siguientes ensayos biológicos que son simplemente ilustrativos y no se construyen como limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de las quimioquinas IL-8 y GRO\alpha de compuestos de la presente invención se determinan por el siguiente ensayo in vitro:
Ensayos de unión al receptor
[^{125}I]IL-8 (recombinante humana) se obtiene de Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con una actividad específica de 2000 Ci/mmol. GRO-\alpha se obtiene de NEN-New England Nuclear. Todos los demás agentes químicos son de calidad analítica. Se expresaron individualmente altos niveles de receptores IL-8 de tipo \alpha y \beta humana recombinante en células de ovario de hámster chino como se ha descrito previamente (Holmes, y col., Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron de acuerdo con un protocolo descrito previamente (Haour, y col., J. Biol. Chem., 249 págs. 2195-2205 (1974)) con la excepción de que el tampón de homogeneización se cambia a Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM (ácido etilendiaminotetraacético), PMSF 1mM (fluoruro de \alpha-toluenosulfonilo), leupeptina 0,5 mg/l, pH 7,5. Se determina la concentración proteica de membrana usando un kit de micro-ensayo Pierce Co. usando albúmina de suero bovino como patrón. Todos los ensayos se realizaron en un formato de microplaca de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contiene ^{125}I IL-8 (0,25 nM) o ^{125}I GRO-\alpha y 0,5 \mug/ml de IL-8R\alpha o 1,0 \mug/ml de membranas de IL-8R\beta en Bis-Trispropano 20 mM y tampones Tris HCl 0,4 mM, pH 8,0, que contiene MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, Na 25 mM y CHAPS al 0,03%. Además, se añade el fármaco o compuesto de interés que se ha predisuelto en DMSO de forma que se alcance la concentración final de entre 0,01 nM y 100 \muM. El ensayo se inicia por la adición de ^{125}I-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la placa se recoge usando un recogedor de 96 pocillos Tomtec en una malla de filtro de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1%/BSA al 0,5% y se lava 3 veces con NaCl 25 mM, TrisHCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 7,4. Después, el filtro se seca y se contabiliza sobre un contador de escintilación líquido Betaplate. En este documento el R\alpha IL-8 recombinante o receptor de tipo I también se puede denominar receptor no permisivo y el R\beta IL-8 recombinante o receptor de tipo II también se denomina receptor permisivo.
Los compuestos representativos de Fórmula (I), Ejemplos 1 a 106, han mostrado actividad inhibidora positiva en este ensayo a niveles de CI_{50} < 30 \muM.
Ensayo de quimiotaxis
Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinan en el ensayo de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Unidad 6.12.3, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Los neutrófilos cuando se aíslan de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl 1 Unidad 7.23.1, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. Los quimioatrayentes IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 se colocan en el fondo de la cámara de una cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) hasta una concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras se separan mediante un filtro de policarbonato de 5 \muM. Cuando se ensayan compuestos de esta invención, éstos se mezclan con las células (0,001-1000 nM) justo antes de la adición de las células en la cámara superior. Se deja proceder la incubación durante entre aproximadamente 45 y 90 min. a aproximadamente 37ºC en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%. Al final del período de incubación, la membrana de policarbonato se retira y se lava la parte superior, después, la membrana se tiñe usando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, Estados Unidos). Se contabilizan visualmente, usando un microscopio, células que han presentado quimiotaxis frente a la quimioquina. Generalmente, se contabilizan cuatro campos para cada muestra, se calcula el promedio de estos números para proporcionar el número medio de células que han migrado. Cada muestra se ensaya tres veces y cada compuesto se repite al menos cuatro veces. No se añade compuesto a ciertas células (células de control positivo), estas células representan la máxima respuesta quimiotáctica de las células. En el caso de que se desee un control negativo (no estimulado), no se añade quimioquina en el fondo de la cámara. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Ensayo de liberación de elastasa
Los compuestos de esta invención se ensayan con respecto a su capacidad para evitar la liberación de elastasa de los neutrófilos humanos. Como se ha descrito en Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl 1, Unidad 7.23.1, se aíslan neutrófilos a partir de sangre humana. Se colocan 0,88 x 10^{6} células de PMN suspendidas en solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO_{3} 25, KH_{2}PO_{4} 1,03, glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un volumen de 50 \mul. A esta placa se le añade el compuesto de ensayo (0,001-100 nM) en un volumen de 50 \mul, citocalastina B en un volumen de 50 \mul (20 \mug/ml) y tampón de Ringer en un volumen de 50 \mul. Estas células se dejan calentar (37ºC, CO_{2} al 5%, RH al 95%) durante 5 min antes de que se añada IL-8, GRO\alpha, GRO\beta, GRO\gamma y NAP-2 hasta una concentración final de 0,01-1000 nM. La reacción se deja proceder durante 45 min antes de que se centrifugue la placa de 96 pocillos (800 xg 5 min) y se retiran 100 \mul del sobrenadante. Este sobrenadante se añade a una segunda placa de 96 pocillos seguido de un sustrato de elastasa artificial (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) hasta una concentración final de 6 \mug/ml disuelto en solución salina tamponada. La placa se coloca inmediatamente en un lector de placas de 96 pocillos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y los datos se recogen a intervalos de 3 min de acuerdo con el procedimiento de Nakajima y col J. Biol. Chem. 254 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de las PMN se calcula midiendo la velocidad de degradación de MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC).
TNF-\alpha en ensayo de lesión traumática cerebral
El presente ensayo proporciona el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro, después de, experimentalmente una lesión traumática cerebral (TBI) por percusión de fluidos lateral inducida en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral por percusión de fluidos lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) concentrado sobre la corteza temporaperietal izquierda (n=18) o tratamiento "sham" (anestesia e intervención quirúrgica sin lesión, n=18). A los animales se les sacrifica por decapitación 1,6 y 24 horas después de la lesión, se retiran los cerebros y se preparan muestras de tejido de la corteza parietal izquierda (lesionada) (LC), el área correspondiente en la corteza derecha contralateral (RC), la corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), el área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisla el ARN total y se realiza y cuantifica la hibridación por transferencia de Northern con relación al ARN de control positivo de
TNF-\alpha (macrófago = 100%). Se observa un aumento notable de la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (104\pm17% de control positivo, p <0,05 comparado con el sham), LC (105\pm21%, p<0,05) y LA (69\pm8%, p<0,01) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. También se observa un aumento de la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LH (46\pm8%, p < 0,05), LC (30\pm3%, p < 0,01) y LA (32\pm3%, p < 0,01) en 6 horas que se resuelve 24 horas después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión de ARNm de TNF-\alpha aumenta en RH (46\pm2%, p < 0,01), RC (4\pm3%) y RA (22\pm8%) en una hora y en RH (28\pm11%), RC (7\pm5%) y RA (26\pm6%, p < 0,05) en 6 horas pero no 24 horas después de la lesión. En el sham (intervención quirúrgica sin lesión) o animales sin tratamiento previo, no se observan cambios consistentes en la expresión de ARNm de TNF-\alpha en ninguna de las 6 áreas del cerebro, en ningún hemisferio, en ningún momento. Estos resultados indican que después de la lesión cerebral por percusión de fluidos parasagital, la expresión temporal de ARNm de TNF-\alpha se altera en regiones específicas del cerebro, incluyendo las del hemisferio no traumatizado. Como TNF-\alpha puede inducir el factor de crecimiento del nervio (NGF) y estimular la liberación de otras citoquinas a partir de astrocitos activados, esta alteración post-traumática en la expresión génica de TNF-\alpha desempeña un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa al trauma del SNC.
Modelo de lesión en el SNC para ARNm de IL-1\beta
Este ensayo describe la expresión regional del ARNm de interleuquina-1\beta (IL-\beta) en regiones específicas del cerebro después de una lesión traumática cerebral (TBI) por percusión de fluidos lateral en ratas. Se anestesian ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se les somete a lesión cerebral por percusión de fluidos lateral de gravedad moderada (2,4 atm.) concentrado sobre la corteza temporaparietal izquierda (n=18) o tratamiento "sham" (anestesia e intervención quirúrgica sin lesión). A los animales se les sacrifica 1,6 y 24 horas después de la lesión, se retiran los cerebros y se preparan muestras de tejido de la corteza parietal (lesionada) izquierda (LC), el área correspondiente en la corteza derecha contralateral (RC), la corteza adyacente a la corteza parietal lesionada (LA), el área adyacente correspondiente en la corteza derecha (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisla el ARN total y se realiza la hibridación por transferencia de Northern y la cantidad de ARNm de IL-1\beta del tejido cerebral se presenta como porcentaje de radiactividad relativa de ARN de macrófago positivo de IL-1\beta que se carga en el mismo gel. 1 hora después de la lesión cerebral, se observa un aumento notable y significativo de la expresión de ARNm de TNF-\alpha en LC (20,0\pm0,7% de control positivo, n=6, p < 0,05 comparado con el animal del sham), LH (24,5\pm0,9%, p < 0,05) y LA (21,5\pm3,1%, p < 0,05) en el hemisferio lesionado, que se mantuvo alto hasta 6 horas después de la lesión en la LC (4,0\pm0,4%, n=6, p < 0,05) y LH (5,0\pm1,3%, p < 0,05). En el sham o animales sin tratamiento previo, no se observa expresión de ARNm de IL-1\beta en ninguna de las respectivas áreas del cerebro. Estos resultados indican que después de la TBI, la expresión temporal de ARNm de IL-\beta se estimula de forma regional en regiones específicas del cerebro. Estos cambios regionales en las citoquinas, tal como IL-1\beta, desempeñan un papel importante en la lesión post-traumática.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I):
7
en la que
R_{b} es independientemente hidrógeno, NR_{6}R_{7}, OH, OR_{a}, alquilo C_{1-5}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4}; cicloalquilo, cicloalquilalquilo C_{1-5}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4} o un resto heterociclilalquenilo C_{2-4}, todos los cuales restos pueden estar opcionalmente sustituidos de una a tres veces independientemente con halógeno; nitro; alquilo C_{1-4} halosustituido; alquilo C_{1-4}; amino, amina mono o di-alquilo C_{1-4} sustituido; OR_{a}; C(O)R_{a}; NR_{a}C(O)OR_{a}; OC(O)NR_{6}R_{7}; hidroxi; NR_{9}(O)R_{a}; S(O)_{m'}R_{a}; C(O)NR_{6}R_{7}; C(O)OH; C(O)OR_{a}; S(O)_{t}NR_{6}R_{7}; NHS(O)_{t}R_{a}; o los dos sustituyentes R_{b} se unen para formar un anillo 3-10 miembros, opcionalmente sustituido y que contiene, además del alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, independientemente, de 1 a 3 restos NR_{a}, O, S, SO o SO_{2} que pueden estar opcionalmente insaturados;
R_{a} es un alquilo C_{1-5}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo, COOR_{a}', o un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, todos los cuales restos pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{a}' es un alquilo C_{1-5}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, hetroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o un resto heterociclilalquilo C_{1-4}, todos los cuales restos pueden estar opcionalmente sustituidos;
m es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
m' es 0, o un número entero que tiene un valor 1 ó 2;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
q es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
t es 0, o un número entero que tiene un valor 1 ó 2;
s es un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
R_{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, S(O)_{t}R_{4}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, alquilo C_{1-4} hidroxi sustituido, arilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, heterociclilalquiloxi C_{1-4}, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, alquenilo C_{2-10}, C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenilo C_{2-10}, C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}
OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{t}R_{13}, (CR_{8}R_{8})_{q}
S(O)_{t}NR_{4}R_{5}, o dos restos R_{1} juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}O, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros, y donde los restos alquilo, arilo, arilaquilo, heteroarilo, heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que puede comprender opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S;
R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno o un alquilo C_{1-4}, heteroarilo, arilo, alquil C_{1-4}arilo, alquilheteroalquilo C_{1-4}, que pueden estar opcionalmente sustituidos o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros, el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y el cual puede estar opcionalmente sustituido;
Y es hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{a}, (CR_{8}R_{8})_{q}OR_{a}, hidroxi, alquilo C_{1-4} hidroxi sustituido, arilo; arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-4}, heterociclilalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{11}, alquenil C_{2-10}C(O)OR_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{t}R_{13}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}
NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(NR_{4})NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(NR_{5})R_{11}, o dos restos Y juntos pueden formar O-(CH_{2})_{s}-O, o un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros y donde los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{9} es hidrógeno o un alquilo C_{1-4};
R_{10} es alquil C_{1-10}C(O)_{2}R_{8};
R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
R_{13} es alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} está sustituido en la posición 4 con un resto aceptor de electrones.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R_{1} es halógeno, ciano o nitro.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{1} es halógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R_{1} es, independientemente, flúor, cloro o bromo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y está monosustituido en la posición 2' o en la posición 3', o está disustituido en la posición 2' o 3' de un anillo monocíclico.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Y es halógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que Y es, independientemente, flúor, cloro o bromo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{b} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con C(O)OH o C(O)OR_{a}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es halógeno, n es 1 ó 2, R_{1} es halógeno, m es 1 ó 2 y R_{b} es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} sustituido con C(O)OH o C(O)OR_{a}.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo constituido por:
N-(2-Hidroxil-3-aminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-bencilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-bencilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N'',N''-dimetil)-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N'',N''-dimetilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-metilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-N''-metilaminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-[N-(metoxicarbonilmetil)aminosulfonil]-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-(2-metoxilcarbonil)-metil)-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-[(N''-2-carboximetil)-aminosulfonil]-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-2-carboximetil)-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil]-N'-fenil urea;
N-(2-Hidroxi-3-aminosulfonil-4-clorofenil)-N'-(2-fenoxifenil)urea;
N-(2-Hidroxi-3-[N''-(3-carboxietil)-aminosulfonil]-4-clorofenil)-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(isopropilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea;
N-(4-Cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)-N'-(2,3-metilendioxifenil)urea;
N-(2-Benciloxifenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-aminosulfonilfenil)urea;
N-[3-(N''-Alilaminosulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-trifluoroetil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-N''-(fenilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[2-hidroxi-4-metoxi-3-N''-(fenilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-metoxietil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[3-[N''-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(3-aminopropil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[N''-(2-Aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]sulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazin-1-ilsulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(3-metiltiopropil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-[N'',N''-di-(2-metoxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-3-[N''-[2-(dimetilamino)etil]aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfonil)propil]aminosulfonil]fenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[2-(4-morfolinil)etil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinilsulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-[N'',N''-di-(2-hidroxietil)aminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(metilsulfinil)propil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]
urea;
N-[3-[N''-[(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)metil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-oxidotiomorfolinosulfonil)fenil]urea;
Trifluoroacetato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)
urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[(piperidin-4-il)metil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[3-(1-Azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Sal potásica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
Sal sódica de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-ciclopropilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxil-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxil-3-(N''-propilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(N''-etilaminosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
\newpage
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[5-(terc-butoxicarbonilamino)-5-carboxilpentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxi-
fenil]urea;
N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-dicloro-
fenil)urea;
N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-hidroxietil)aminosulfonil]urea;
N-(2,3-Diclorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-(2-hidroxietil)aminosulfonil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-[[(2-bromofenilamino)carboxil]etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[N''-(2-Benciloxietil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-ciclopropilmetilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-metoxi-N''-metilaminosulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-pirrolidinilsulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-pirrolidinilsulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[2-Hidroxi-3-(N''-pirrolidinilsulfonil)-4-clorofenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(4-piridinilaminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[2-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea; y
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[(2R)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[[[(2S)-(tetrahidro-2-furanil)metil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-ciclopentilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-isoxazolidinilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N''-tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Clorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-N''-(tetrahidroisoxazilaminosulfonil)fenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-isopropoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-etoxietil)aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-metoxicarbonil)azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[(2-carboxi)-azetidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]-aminosulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[N''-[3-(4-morfolinil)propil]aminosulfonil]fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-ilsulfonil]fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-[S-(-)-(2-hidroximetil)-pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-[S-(2-carboxi)pirrolidin-1-il]sulfonilfenil]urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]urea;
N-[3-[N''-(terc-Butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea N-[3-[N''-(terc-butil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[3-[N''-[5-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-carboxipentil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)
urea;
Clorhidrato de N-[3-[N''-(5-amino-5-carboxipentil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-bromofenil)urea;
N-[4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-Bromofenil)-N'-[4-cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]urea;
N-[4-Cloro-3-(1,1-dioxidotiomorfolinosulfonil)-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[3-[N''-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-[3-[N''-[2-(terc-Butoxicarbonilamino)etil]aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
Trifluoroacetato de N-[3-[N''-(2-aminoetil)aminosulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(N'',N''-dimetilaminosulfonil)fenil]-N'-(2-clorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-bromo-3-fluorofenil)urea;
N-[4-Cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;
Clorhidrato de N-(2-bromofenil)-N'-[4-cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]urea;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]N'-(2,3-diclorofenil)urea;
Clorhidrato de N-[4-Cloro-3-[(1-etil-pirrolidin-2-il)metilaminosulfonil]-2-hidroxifenil]-N'-(2-clorofenil)urea
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(aminosulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el compuesto está en su forma de sal sódica.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el compuesto está en su forma de sal potásica.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimioquina seleccionada entre dermatitis atópica, osteoartritis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotóxico, psoriasis, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos al aloinjerto, malaria, reestenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación de células madre hematopoyéticas no deseadas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpesvirus y virus de la hepatitis, meningitis, encefalitis por herpes, vasculitis del SNC, lesión traumática cerebral, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, fibrosis mística, parto prematuro, tos, prurito, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, artritis de Lyme, fibrodisplasia osificante progresiva, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveítis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástrica y duodenal, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquiolitis obliterante con neumonía en organización, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cor pulmonale, dispnea, enfisema, hipercapnia, hiperinflación, hipoxemia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofía ventricular derecha, sarcoidosis, enfermedad de los bronquios, desfase ventilación-perfusión, sibilancia y lupus.
17. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI) y (VII):
8
en las que R_{1} no es hidrógeno; y R_{b} es como se define en la reivindicación 1.
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