JP4664074B2 - Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾールジオキシドおよびチアジアゾールオキシド - Google Patents

Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのチアジアゾールジオキシドおよびチアジアゾールオキシド Download PDF

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Description

（発明の分野）
本発明は、新規の置換チアジアゾールジオキシド化合物およびチアジアゾールモノオキシド化合物、ならびにそれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにそれらの化合物の使用、ならびにＣＸＣケモカインおよびＣＣケモカインに関連する疾患を処置するための処方物に関する。
（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２１およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプターにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲ類レセプターのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲ類レセプターのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプターおよびＣＸＣＲ−２レセプターにより結合される。
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３４１，６４３（１９９３））。
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（これらは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８が挙げられる）（Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５ ＪＢＣ ２７０ ｐ．２７３４８−５７）はまた、腫瘍の血管形成（新規血管の成長）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７回膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプターＣＸＣＲ２（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発揮すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。それゆえ、それらの血管形成活性は、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣ）の表面で発現される、ＣＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性化が原因である。
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（Ｉｎｏｕｅら、２０００ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６ ｐ．２１０４〜２１１９）および乏しい予後（Ｙｏｎｅｄａら、１９９８ Ｊ Ｎａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９０ ４４７〜４５４頁）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化作用を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の走化作用を誘発する。これは、腫瘍の血管形成を誘発する重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管形成作用を阻害し、従って、腫瘍の成長を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９７ ｐ．２７９２〜２８０２）、ＥＮＡ−７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０２ ｐ．４６５−７２）およびＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００ ６７ ｐ．５３〜６２）に対する抗体について、立証されている。
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の成長を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２の阻害剤は、血管形成を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の成長を阻害し得る。
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に有望な対象に相当する。
ＣＸＣ−ケモカインレセプターで活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、ＩＬ−８（これは、炎症部位および腫瘍成長への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用の原因となる）産生の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプター結合の阻害剤である化合物が役立つ。
（発明の要旨）
本発明は、式ＩＡ：
の新規化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウムまたはカルシウム）および溶媒和物を提供すし、ここで、ＡおよびＢは以下に規定される。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ１媒介性疾患および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＣＲ７媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下：（ａ）微小管作用剤（ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、（ｂ）抗腫瘍剤、（ｃ）抗血管新生剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（ｅ）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（ｆ）インターフェロン、およびｇ）放射線からなる群より選択される少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式ＩＡの化合物は、抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下：ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の抗血管新生剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、微小管作用剤（例えば、パクリタキセル）と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、（ａ）少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、（ｂ）以下の（１）、（２）、および（３）：（１）抗腫瘍性剤、（２）微小管作用剤、（３）抗血管新生剤からなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常１種）の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生眼疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｗｅｔ ｔｙｐｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎（すなわち、細気管支炎閉塞症候群）、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気血流不適合、喘息（ｗｈｅｅｚｅ）、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶（例えば、急性移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、形成性貧血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、肺炎心、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、金属誘導性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現（例えば、貧血）、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑からなる群より選択されるケモカイン媒介性疾患（例えば、ＣＸＣＲ１および／もしくはＣＸＣＲ２、またはＣＣＲ７）あるいは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気灌流不適合、喘息（ｗｈｅｅｚｅ）、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶（例えば、急性移植片拒絶）からなる群より選択されるＣＸＣＲ１媒介性疾患および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患、あるいは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症、慢性炎症、急性炎症性疼痛、急性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性移植片拒絶、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、形成性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、肺炎心、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘導性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘導性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎（ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｔｉｓ）、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、骨関節炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現（例えば、貧血）、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑からなる群より選択されるＣＣＲ７媒介性疾患あるいは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン（例えば、ＣＸＣケモカインまたはＣＣケモカイン）媒介性を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、ケモカイン媒介性疾患の処置に有効な少なくとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種の式ＩＡの化合物（通常は１種）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下：
（ａ）疾患変性（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ）抗リウマチ薬；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
（ｅ）免疫抑制剤；
（ｆ）ステロイド；
（ｇ）生物学的応答改変物質；および
（ｈ）ケモカイン媒介性疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬
からなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の他の医薬（例えば、薬物、薬剤または治療剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、以下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される、少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、酢酸ガラチラメル、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸ガラチラメル、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、脳卒中および心再潅流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、血栓溶解剤（例えば、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ）、抗血小板剤（例えば、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ）、アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチド）、抗凝血薬（例えば、ヘパリン）、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、脳卒中および心再潅流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド（ｅｆｔｉｉｆｂａｔｉｄｅ）、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン）、および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、エトネルセプトおよびインフリキシマブ）からなる群より選択される少なくとも１種（通常は１種）の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、神経障害性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、処置を必要とする患者において、骨関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、上記に開示されるような少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の他の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。
（発明の詳細な説明）
任意の変数が任意の部分において１回よりも多く発生する場合、各々の発生におけるその定義は、他のすべての発生でのその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず適用される。例えば、「アルキル」の定義は、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される。
「有効量」とは、治療的に受容可能な量（すなわち、所望の治療効果を提供する量）を意味する。
「少なくとも１」とは、１以上（例えば、１〜３、１〜２、または１）を意味する。
「Ｂｕ」は、ブチルを示す。
「Ｂｎ」は、ベンジルを示す。
「組成物」は、特定の量において特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量において特定の成分の組み合わせを直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を包含する。
「Ｅｔ」は、エチルを示す。
本発明の処置方法において、他の医薬を伴う式ＩＡの化合物の投与の記載に対して使用される場合、「〜と組み合わせて」は、式ＩＡの化合物および他の医薬が、別個の投薬形態で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを意味する。
「哺乳動物」は、人間を包含し、そして好ましくは人間を意味する。
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を包含し、好ましくはヒトを包含する。
本明細書中で構造において使用される場合、「Ｐｈ」は、フェニルを示す。
「Ｐｒ」は、プロピルを示す。
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで上記の式の親化合物へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１２個の炭素原子、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ２〜２０個の炭素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては：エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ２〜１５個の炭素原子、好ましくは、２〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
「アリール」は、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、少なくとも１つの環が、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族である。適切なアリール基の非限定的な例としては；フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基に結合された、上記で定義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチおよびナフチレネイルメチルが挙げられる。
「Ｂｎ」はベンジルを示す。
「シクロアルキル」は、３〜１０個（例えば３〜７個）の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子、より好ましくは、５〜７個の炭素原子を有し、かつ１〜３個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を介して親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、５〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
「Ｅｔ」は、エチルを示す。
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。
「ハロアルキル」は、上記のアルキル基を意味し、そのアルキル基における１以上の水素が上記のハロ基によって置換されている。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」あるいは「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系（すなわち、飽和炭素環または炭素環系）を意味し、この環系における１以上の原子が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）（単独または組み合わせ）である。この環系には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましい複素環は、５〜６個の環原子を有する。複素環の基本名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ（ａｚａ）、オキサ（ｏｘａ）またはチア（ｔｈｉａ）は、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。複素環の窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。単環式複素環の非限定的な例としては：ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
用語複素環式酸性官能基は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基が包含されることが意図される。
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個の環原子を含む芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、環原子の１以上が、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）（単独または組み合わせ）である。好ましいヘテロアリールは、５〜６個の環原子を含む。ヘテロアリールの基本名の前の接頭語アザ（ａｚａ）、オキサ（ｏｘａ）またはチア（ｔｈｉａ）は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては；ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義されたようなアルキル基に結合された上記で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介する。
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在する第三級窒素において形成し得るか、またはヘテロアリール環置換基中の＝Ｎ−において形成し得、そして式ＩＡの化合物中に含まれる。
当該分野で周知のように、特定の原子から描かれた結合であってその結合の末端に部分が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
本発明の化合物は、式ＩＡ：
によって示され、そしてその薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）および溶媒和物であり、ここで：
Ａは、以下の（１）、（２）、（３）、（４）および（５）：
ここで（２）において、このＡ基の上記環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている；
ここで（３）において、このＡ基の上記環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換されている；
ここで（４）において、このＡ基の上記環は、各々がＲ９基からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている；
からなる群より選択され；
Ｂは、以下：
からなる群より選択され；
ｎは、０〜６であり；
ｐは、１〜５であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１８、またはＳであり；
Ｚは、１〜３であり；
Ｒ２は、水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され；ここで、１〜６個の置換基が、該置換複素環式酸性官能基に存在し、各々の置換基は、Ｒ９基からなる群より独立して選択され；
各々のＲ３およびＲ４は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、１〜４個のアルキル基（好ましくは、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル基）で置換されたシクロアルキル（各々のアルキル基は独立して選択される）、非置換シクロアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４で置換されたシクロアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、
からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群より選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群より選択されるか；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルＢ置換基：
において、以下の式の融合環：
（好ましくはＺ１）を形成し、ここで、Ｚ１またはＺ２は、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、４〜７員環の複素環式環）であり、該環Ｚ１またはＺ２は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該環Ｚ１またはＺ２に１〜３個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環中に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
）からなる群より選択され；融合環部分の例としては、以下：
が挙げられるが、これに限定されない；
各々のＲ５およびＲ６は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より選択され；ここで、該置換アリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基が、独立して、Ｒ９基からなる群より選択され；ここで、該置換ヘテロアリール基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群より選択され；
各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ７基およびＲ８基に１以上（例えば、１〜６）の置換基が存在し、各々の置換基が、独立して、以下：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３ （ここで、各々のアルキルは、独立して選択される）、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３ （ここで、各々のアリールは、独立して選択される）、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉ （ここで、各々のＲ１３は、独立して選択される）
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４
からなる群より選択され（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な例である）；
Ｒ８ａは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
各々のＲ９は、独立して、以下：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
ｐ）１以上（例えば、１）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ ２ ） ｑ ＯＨ、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは１である）、
ｑ）１以上（例えば、１）の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ ２ ） ｑ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは１である）、および
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４ （例えば、Ｒ １３ がＨであり、Ｒ １４ がアルキル、例えば、メチルである）
からなる群より選択され；
各々のＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｒ１３ （例えば、水素およびアルキル（例えば、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、例えば、メチル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ１２基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、Ｒ９基からなる群より選択され；
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、非置換複素環式基もしくは置換複素環式基、非置換フルオロアルキル基もしくは置換フルオロアルキル基、非置換ヘテロシクロアルキルアルキル基もしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキル基（ここで、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環を意味する）からなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ１３基およびＲ１４基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ 、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨでないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、ハロゲン、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６からなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合される窒素と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４において非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員の複素環式環）を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を含み；ここで、該置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基が存在し（すなわち、Ｒ １３ 基およびＲ １４ 基が、結合する窒素と一緒になった場合に形成される環上に１〜３個の置換基が存在する）、各々の置換基は、独立して、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環中に少なくとも１つ、好ましくは１つの二重結合を有する複素環式基、例えば、
）からなる群より選択され；
各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１７は、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキル、および−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１８はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
各々のＲ１９およびＲ２０は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、またはＲ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５からなる群より選択され；
各々のＲ３１は、独立して、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より選択され；ここで、該置換Ｒ３１基に１〜６個の置換基が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３から選択され；
各々のＲ４０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
ｇは、１または２（好ましくは１）であり、
ｔは、０、１、または２である。
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４（例えば、−ＳＯ ２ ＮＲ１３Ｒ１４）である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択される。例としては、（１）−ＳＯ２ＮＨ２、および（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各々のＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、同じアルキル基である）（例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられるが、これらに限定されない。
式ＩＡの化合物について、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択される。例としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（ここで、各々のＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、同じアルキル基である）（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）が挙げられるが、これらに限定されない。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、好ましくは、以下：
からなる群より選択され、ここで、すべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
であり、ここで、このフラン環は、置換されていないか、または１個もしくは２個のアルキル基（例えば、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル基）で置換されており、各々のアルキル基は、独立して選択され、Ｒ７は、−ＣＦ３、アルキル（例えば、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）およびシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）からなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。より好ましくは、このフラン環は置換されている。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、またはメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、−ＣＦ ３ 、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびシクロプロピルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。なおより好ましくは、このフラン環は置換されている。
式ＩＡの化合物について、置換基Ａは、さらになおより好ましくは、以下：
であり、ここで、このフラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個もしくは２個のアルキル基で置換されており、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、およびｔ−ブチルからなる群より選択され、そしてＲ８はＨである。
式ＩＡ中の置換基Ａの例としては、以下：
が挙げられるが、これらに限定されない。
式ＩＡ中の置換基Ａは、最も好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ａは、より好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ａは、なおより好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、好ましくは、以下：
からなる群より選択され、ここで、すべての置換基もまた、式ＩＡについて定義される通りである。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、最も好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、より好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、さらにより好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
式ＩＡ中の置換基Ｂは、なおさらにより好ましくは、以下：
からなる群より選択される。
本発明の１つの実施形態は、処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは人間）におけるケモカイン媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも１種（例えば１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
ケモカイン媒介性の（例えば、ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２、あるいはＣＣＲ７）疾患または状態の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気灌流不適合、喘息（ｗｈｅｅｚｅ）、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶（例えば、急性移植片拒絶）、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、形成性貧血、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性移植変血管症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、肺炎心、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現（例えば、貧血）、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
ＣＸＣＲ１および／またはＣＸＣＲ２媒介性の疾患または状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳卒中、心再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主疾患）、同種移植片拒絶（例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶）、マラリア、急性呼吸促迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス（すなわち、カポジ肉腫）、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多器官機能障害、外傷、緊張、捻挫、挫傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、ＣＮＳ脈管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、外科手術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘導性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進（すなわち、気道反応性亢進）、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘導性炎症、低酸素症、外科的肺容積縮小、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）を伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、換気灌流不適合、喘息（ｗｈｅｅｚｅ）、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、歯周炎、癌、移植片再灌流傷害、早期移植拒絶（例えば、急性移植片拒絶）。
ＣＣＲ７媒介性の疾患または状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性炎症、慢性炎症、急性炎症性疼痛、急性疼痛、慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性移植変拒絶、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸器疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、形成性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病が挙げられる）、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、細気管支炎閉塞性症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療（すなわち、熱傷の処置）、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性移植片血管症、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、ＣＮＳ脈管炎、ＣＯＰＤ、肺炎心、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘導性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギヤン−バレー病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、ＨＩＶ関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘導性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球炎、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重症筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎（ウイルス性心筋炎を含む）、筋炎、ニューロパシー（例えば、ＩｇＡニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる）、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、骨関節炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液発現（例えば、貧血）、シリコン移植片関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群（例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチット病およびヴェーゲナー肉芽腫症）、および白斑。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＸＣＲ１媒介性疾患および／またはＣＸＣＲ２媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例５６、２０１．１、２０１．９の最終化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなＣＣＲ７媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例２０６５、２０６６、２１０５、２１０６の最終化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下の（ａ）ならびに（ｂ）の治療有効量を投与する工程を包含する：（ａ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物；（ｂ）以下：（１）微小管作用剤、（２）抗腫瘍剤、（３）抗血管新生剤、または（４）ＶＥＧＦレセプターキナーゼインヒビター、（５）ＶＥＧＦレセプターに対する抗体、（６）インターフェロン、および（７）放射線からなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１、２、または３種）の抗癌剤。
本発明のさらなる実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法に関し、少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が、ゲムシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも１種（例えば、１〜２種、あるいは１種）の抗血管新生剤と組み合わせて投与される。
本発明の別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、（ａ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物、および（ｂ）少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）の微小管作用剤を、同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。
肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息、または嚢胞性線維症）を処置する方法において、少なくとも１種（通常は１種）の式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が、以下：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼインヒビター、β−２アドレナリンレセプターアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張剤、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥインヒビター、エラスターゼインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ホスホリパーゼＡ２インヒビター、ホスホリパーゼＤインヒビター、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１アンタゴニストおよびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗ＩＬ−８抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与される。これらのクラスに属する薬剤としては、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテノール、サルメテロール、ホルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、ＭＳＩ−イプラトロピウムブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト。ロフルミラスト、クロモリン、ＺＤ−４４０７、タルネタント、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６、あるいはそれらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の新規化合物の例示的実施形態が、以下に記載される。これらの実施形態は、それらに対する参照目的のために番号付けされている。
実施形態番号１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
あり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１２は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１６は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号１９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
からなる群より選択され、このＢ基についてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号２０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号２１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、ここで、：
（１）Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りであるか、または
（２）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択されるか、または
（３）Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同じアルキル基、例えば、メチル、および
（４）そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、
Ｒ３は、以下：
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、
Ｒ３は、以下：
からなる群より選択され、
Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号２７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、式ＩＡの化合物について定義される通りであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４はメチルである。
実施形態番号２８は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、およびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、同じアルキル基である。また、例えば、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
実施形態番号２９は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施例番号２３に記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
実施形態番号３０は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施例番号２４に記載される通りであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡの化合物について定義される通りである。
実施形態番号３１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施例番号２１、２２、２５および２６に記載される通りであり（但し、Ｒ１３およびＲ１４は、各々メチルである）、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号３９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
である。
実施形態番号４１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈまたはメチル（好ましくは、Ｈ）であり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１）−ＳＯ２ＮＨ２であるかまたは（２）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基である。
実施形態番号４２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号４９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号５０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ１３およびＲ１４の一方は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の例は、以下：
である。
実施形態番号５１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、以下：
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）から選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡにおいて定義される通りである。例えば、Ｒ３は、（１）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨおよび（２）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）であり、例えば、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２のような同じアルキル基である。
実施形態番号５２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの化合物について上記で定義される通りである。
実施形態番号５３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各々のＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より選択され；
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環の環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号５４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環の環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号５５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、式中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ，−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択される。
実施形態番号５６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである）からなる群より選択される。
実施形態番号５７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号５８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号５９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号６０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号６１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号６２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号６３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号６４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ｂは、以下：
である。
実施形態番号６５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、式ＩＡについて記載されるように置換されていないかまたは置換されている；ならびに
からなる群より選択され、
ここで、（ａ）および（ｂ）において：各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され、ここで、上記のＲ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである。
実施形態番号６６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は置換されていないか、あるいは上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており、各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
ここで（ｂ）において、各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より選択され；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり、そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択され；各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より選択される；
からなる群より選択される。
実施形態番号６７は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、置換されていないか、あるいは上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群より選択される；ならびに
ここで（ｂ）において、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
からなる群より選択される。
実施形態番号６８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、置換されていないか、あるいは上記環は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで（ｂ）において、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
からなる群より選択される。
実施形態番号６９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
ここで、上記環は、置換されていないか、あるいは上記環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；Ｒ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
からなる群より選択される。
実施形態番号７０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、
ここで、他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号７１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７４は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７５は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号７６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号７７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号７８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
である。
実施形態番号７９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号８０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択される。
実施形態番号８１は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、ｇは１である。
実施形態番号８２は、実施形態番号１〜８０のいずれか１つに記載の新規化合物に関し、ここで、ｇは１である。
実施形態番号８３は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、ｇは２である。
実施形態番号８４は、実施形態番号１〜８０のいずれか１つに記載の新規化合物に関し、ここで、ｇは２である。
実施形態番号８５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、実施形態番号６５〜７８のいずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号８６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号８９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、上記フラン環は、式ＩＡについてのＡの定義において記載されるように置換されていないかまたは置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９０は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、上記フラン環は、置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、上記フラン環は、少なくとも１種（例えば１〜３種、または１〜２種）のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９２は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、上記フラン環は、１種のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９３は、式ＩＡの化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、以下：
であり、ここで、上記フラン環は、１種のＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他のすべての置換基は、式ＩＡについて定義される通りである。
実施形態番号９４は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、Ｒ７およびＲ８が、同じかまたは異なり、各々がＨおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態番号８９〜９３のいずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号９５は、式ＩＡの新規化合物に関し、ここで、Ｂは、実施形態番号１〜６４のいずれか１つに記載の通りであり、そしてＡは、Ｒ７がＨであり、Ｒ８アルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）であることを除いて、実施形態番号８９〜９３のいずれか１つに記載の通りである。
実施形態番号９６は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、式ＩＡについて定義されるように置換されていないかまたは置換されている：ならびに
からなる群より選択され、そして
ここで、上記（ａ）および（ｂ）において：各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され、ここで、Ｒ７置換基およびＲ８置換基における上記置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、およびｋ）ハロゲンからなる群より選択され；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡにおいて定義される通りである；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの新規化合物について上記で定義される通りである。
実施形態番号９７は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、置換されていないか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より選択され；Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択される；ならびに
ここで（ｂ）において、各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より選択され；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡにおいて定義される通りであり；そしてＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３、および−ＮＯ２からなる群より選択され；各々のＲ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、およびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）からなる群より選択される；
からなる群より選択される；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、ここで、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲン、および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
各々のＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、およびシアノからなる群より選択され；
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環の環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号９８は、式ＩＡの化合物に関し、ここで式ＩＡ中の置換基Ａは、さらにより好ましくは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、置換されていないか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３からなる群より選択される；ならびに
ここで（ｂ）において、Ｒ７は、Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
からなる群より選択される。
実施形態番号９９は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、置換されていないか、またはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで（ｂ）において、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
からなる群より選択される；
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯｔＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環（好ましくは、３〜７員環の環）を形成し、この環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８からなる群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；ここで、各々のＲ１９およびＲ２０は、独立して、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、置換環化Ｒ１３基および置換環化Ｒ１４基に１〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基）が存在し、各々の置換基は、独立して、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ ｔ ＮＲ １５ Ｒ １６ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｒ１５がＨではないという条件で−ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲンからなる群より選択され；ここで、各々のＲ１５およびＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
実施形態番号１００は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
ここで（ａ）において、上記環は、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキル、および−ＣＦ３からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈである；ならびに
ここで（ｂ）において、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチルからなる群より選択され；Ｒ８は、Ｈであり；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義される通りである；
からなる群より選択される；
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、アルキル（例えば、−ＣＨ３およびエチル）、−ＣＦ３、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され；そして
各々のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよび非置換アルキル（例えば、メチルおよびエチル）からなる群より選択される。
実施形態番号１０１は、式ＩＡの化合物に関し、ここで：
（１）式ＩＡ中の置換基Ａは、以下：
からなる群より選択され；そして
（２）式ＩＡ中の置換基Ｂは、以下：
からなる群より選択され、
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨであり；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ３、エチルおよび−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈおよびメチル（例えば、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨであるか、またはＲ１３およびＲ１４の両方がメチルであり、また、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４について、Ｒ１３およびＲ１４の両方がメチルである）からなる群より選択される。
実施形態番号１０２は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０３は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０４は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７０に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０５は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０６は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１０７は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７１に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１０８は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１０９は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１１０は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７２に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１１１は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５７に定義される通りである。
実施形態番号１１２は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５８に定義される通りである。
実施形態番号１１３は、式ＩＡの化合物に関し、置換基Ａは、実施形態番号７３に定義される通りであり、そして置換基Ｂは、実施形態番号５９に定義される通りである。
実施形態番号１１４は、実施形態番号１〜１１３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
実施形態番号１１５は、実施形態番号１〜１１３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、ナトリウム塩である。
実施形態番号１１６は、実施形態番号１〜１１３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、カルシウム塩である。
実施形態番号１１７は、以下に記載される本発明の例示的化合物のいずれか１つの薬学的に受容可能な塩に関する。
実施形態番号１１８は、以下に記載される例示的化合物のいずれか１つのナトリウム塩に関する。
実施形態番号１１９は、以下に記載される例示的化合物のいずれか１つのカルシウム塩に関する。
実施形態番号１２０は、実施形態番号１〜１１９のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物のうち少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常は１種）を、薬学的に受容可能なキャリア（または希釈剤）と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１２１は、本明細書中で記載される疾患（すなわち、ケモカイン媒介性疾患）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれか１つに記載されるような式ＩＡの化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２２は、本明細書中で記載される疾患（すなわち、ケモカイン媒介性疾患）のうち任意の１つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の有効量（例えば、治療有効量）を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２３は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１２４は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２５は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号１〜１１９のうち１種以上の化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、上記の実施形態番号から選択される。
実施形態番号１２６は、処置を必要とする患者において、関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン）、ステロイド（例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン）、ＰＤＥ ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。
実施形態番号１２７は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１２８は、処置を必要とする患者において、ＣＯＰＤを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１２９は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１３０は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３１は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１３２は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３３は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１３４は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３５は、処置を必要とする患者において、神経障害性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１３６は、処置を必要とする患者において、神経障害性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３７は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１３８は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
実施形態番号１３９は、処置を必要とする患者において、骨関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１〜１１９のいずれかに由来する少なくとも１種（通常は１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。１種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号１〜１１９からなる群より選択される。
実施形態番号１４０は、処置を必要とする患者において、骨関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号１２０に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の例示的化合物としては、以下：
、これらの薬学的に受容可能な塩、およびこれらの薬学的に受容可能な溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい化合物は、以下：
、これらの薬学的に受容可能な塩、およびこれらの薬学的に受容可能な溶媒和物からなる群より選択される。
本発明のより好ましい化合物は、以下：
、これらの薬学的に受容可能な塩、およびこれらの薬学的に受容可能な溶媒和物からなる群より選択される。
本発明の最も好ましい化合物は、以下：
、これらの薬学的に受容可能な塩、およびこれらの薬学的に受容可能な溶媒和物からなる群より選択される。
本発明の１つの実施形態は、以下の式の化合物：
、これらの薬学的に受容可能な塩、およびこれらの薬学的に受容可能な溶媒和物からなる群より選択される、式ＩＡの化合物に関する。
本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体の形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびアトロプ異性体）で存在し得る。本発明は、純粋形態および混和物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのようなすべての異性体を企図する。
特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩もまた、企図される。
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希塩基性水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）の点で異なるが、酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、その他の点ではそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内に入る、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。
式ＩＡの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。
本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで上記の式の親化合物へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ
ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。
本発明はまた、単離されかつ純粋な形態の本発明の化合物を包含する。
本発明により記載した化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見出され得る。
液状調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用の、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口溶液、懸濁液および乳濁液用の、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻内投与用の溶液が挙げられ得る。
吸入に適切なエアロゾル製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状調製物に転換するように意図された固形調製物が挙げられる。このような液状としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状を取り得、そしてこの目的のために当該分野で従来型であるようなマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるかまたは調整され得る。
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重症度に依存して変わり得る。特定の状況に対して適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間で分割され、投与され得る。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
化学療法薬（抗悪性腫瘍剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下に与えられる。
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）。
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅ）およびゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「微小管作用剤（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ）」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシｃｏ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、およびテニポシド。
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）。
合成物（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００２年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨げる薬剤であり得る。
本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これらとしては、アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）、ドラスタチン １０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと。
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセルの誘導体およびアナログを製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手可能な多くの化学療法薬のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵巣癌および乳腺癌を含む）に対する臨床試験において有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。
さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価され得る（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照のこと）。
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるか否かを決定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害（例えば、通常の紡錘体形成の妨害）によって媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態の変化（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
チューブリン重合活性を有し得る化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および／または細胞形態の変化（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を保有するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０に記載されている。
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の構築および／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管の構築アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供している。
上記の微小管作用剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）に記載されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法薬および／または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態および大きさだけでなく、処置される疾患の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って調節される。式ＩＡの化合物の投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、より好ましくは、５０ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間、または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
化学療法薬および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法薬および／または放射線療法の投与は、処置される疾患ならびにその疾患に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えられ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した化学療法薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。
本発明の方法において、式ＩＡの化合物は、化学療法薬および／または放射線と、同時または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法薬および式ＩＡの化合物、または放射線および式ＩＡの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内である。
また、一般に、式ＩＡの化合物および化学療法薬は、同じ医薬組成物中で投与されなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならない場合がある。例えば、式ＩＡの化合物は、その良好な血液レベルを作りだし維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法薬は、静脈投与され得る。投与様式および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が修正され得る。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法薬および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適切な治療プロトコルに依存する。
式ＩＡの化合物ならびに化学療法薬および／または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の健康状態、および式（ＩＡ）の化合物と共に（すなわち、単一治療プロトコル内で）投与する化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、同時、ほぼ同時、または同じ治療プロトコル内）または連続的に投与され得る。
式ＩＡの化合物および化学療法薬および／または放射線が、同時またはほぼ同時には投与されない場合、式ＩＡの化合物ならびに化学療法薬および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。従って、式ＩＡの化合物が最初に投与され得、続いて、化学療法薬および／または放射線が投与され得るか；あるいは化学療法薬および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式ＩＡの化合物が投与され得る。この交互投与は、単一治療プロトコルの間で、繰り返され得る。治療プロトコル中の投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練した臨床医の知見の範囲内である。
例えば、化学療法薬および／または放射線は、特に、細胞毒性剤である場合、最初に投与され得、次いで、式ＩＡの化合物の投与と共に、治療が継続され、続いて、有利であると決定された場合には、その治療プロトコルが完了するまで、化学療法薬および／または放射線などが投与される。
従って、経験および知見に従って、担当医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式（ＩＡ）の化合物、化学療法薬または放射線）の投与に対する各プロトコルを変更し得る。
担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定し得、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得る。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために使用し得る。
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用である。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、ＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインに対するその能力において明らかである。
（レセプター結合性アッセイ：）
（ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＩＬ−８（Ｒ ＆ Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［Ｌｉｇａｎｄ］＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐｍ／ウェルを測定する前に、８時間インキュベートした。全結合−ＮＳＢ（２５０ｎＭ ＩＬ−８）％阻害を、ＩＣ５０値で決定した。
（代替的ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ ＰａｃｋａｒｄからのＣＸＣＲ１発現膜を用いるプロトコール）
各５０μｌ反応物に、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．２５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および２５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に、最初の混合物中における濃度と同じ濃度で再懸濁した。リガンド［１２５Ｉ］−ｌＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に半対数で連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に２０倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、アッセイプレートを４時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
（代替的ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
（ＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎからのＣＸＣＲ１発現膜を用いるプロトコール）
各５０μｌの反応物に、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２５μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）および５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．１２５ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に半対数で連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に１３．３倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、アッセイプレートを４時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ＣＸＣＲ１アッセイについて、本発明の化合物は、＜２０μＭのＩＣ５０を有した。最も好ましい化合物（ａ１）〜（ａ２１）は、４ｎＭ〜３０００ｎＭの範囲内のＫｉを有した。実施例５６の化合物（すなわち、（ａ９））は、４ｎＭのＫｉを有し、実施例２０１．１の化合物（すなわち、（ａ２０））は、１２３ｎＭのＫｉを有し、そして実施例２０１．９の化合物（すなわち、（ａ２１））は、５０ｎＭのＫｉを有した。
（ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルに、４μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１００μｌ中の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８の０．４ｎＭのストック（ＮＥＮ）を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ ＆ Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に、以下のように添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終［Ｌｉｇａｎｄ］＝０．１ｎＭ）。試験化合物のＤＭＳＯ中４０×ストック溶液を調整し、次いで、代わりに５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコールを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）においてｃｐｍ／ウェルを測定する前に、２〜８時間インキュベートした。全結合から非特異的結合を引いた％阻害（２５０ｎＭ Ｇｒｏ−αまたは５０μＭアンタゴニスト）を決定し、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、＜５μＭのＩＣ５０を有した。
（代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２ ５０μｌアッセイを使用するプロトコール）
各５０μｌの反応物に、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０３１μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および２．５μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．５０ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に半対数で連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に１３．３倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、アッセイプレートを２時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
（代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２ ２００μｌアッセイを使用するプロトコール）
各２００μｌの反応物に、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）および２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、氷上で５分間インキュベートした。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に半対数で連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に２０倍で希釈した。上記の溶液を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合性表面）９６ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した：５０μｌ試験化合物または１０％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２．５％）、１００μｌの膜およびＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝２μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝２００μｇ／反応物）、５０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計数機（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、アッセイプレートを２時間インキュベートした。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。
ＣＸＣＲ２アッセイについて、最も好ましい化合物（ａ１）〜（ａ２１）は、２ｎＭ〜３６ｎＭの範囲内のＫｉを有した。実施例５６の化合物（すなわち、（ａ９））は、７ｎＭのＫｉを有し、実施例２０１．１の化合物（すなわち、（ａ２０））は、３．５ｎＭのＫｉを有し、そして実施例２０１．９の化合物（すなわち、（ａ２１））は、２．７ｎＭのＫｉを有した。
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧα１／ｑで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、１０，０００細胞／ウェルでポリ−Ｄ−リジンＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒプレート（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中にプレート培養し、そして５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液（１％ ＦＢＳ、ＨＢＳＳ ｗ．Ｃａ ＆ Ｍｇ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中４ｍＭのｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ ｗ．Ｃａ ＆ Ｍｇ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を加えた。
インキュベーションの間に、化合物を、０．４％ ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中に４×ストックとして調製し、第１の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加した。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）濃度を、洗浄緩衝液＋０．１％ ＢＳＡ中で４×で調製し、第２の添加プレート中にそれらそれぞれのウェルに添加した。
培養プレートおよび両方の添加プレートを、次いで、そのＦＬＩＰＲ画像化システムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変化を決定した。簡潔には、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。その機器内で３分間インキュベーションした後、次いで、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ機器によって１分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その試験化合物のＩＣ５０値に対して、化合物（アゴニスト）の刺激％およびリガンド（０．３ｎＭのＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を決定するために値を使用した。
（２９３−ＣＸＣＲ２についての化学走性アッセイ）
化学走性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）に対して、Ｆｌｕｏｒｂｌｏｋ挿入物（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである：
１．挿入物を、３７℃で２時間、ＩＶ型コラーゲン（２μｇ／ｍｌ）でコーティングする。
２．そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。
３．細胞を１０μＭ カルセインＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識を、２％ ＦＢＳを含有する完全培地中で行う。
４．化合物の希釈を最小培地（０．１％ ＢＳＡ）中で行い、２４ウェルプレートのウェル内部に位置づけられたその挿入物内部に配置する。最小培地中に０．２５ｎＭの濃度のＩＬ−８がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、５０，０００細胞／挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。
５．プレートを２時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
（細胞毒性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞毒性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。そのプロトコルは、以下の通りである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中、５０００細胞／ウェルの濃度で一晩配置する。
２．化合物の希釈を、０．１％ ＢＳＡを含有する最小培地中で行う。完全培地を注ぎだし、その化合物の希釈液を添加する。プレートを、４時間、２４時間、４８時間インキュベートする。細胞を１０ｕＭ カルセインＡＭで１５分間標識して、細胞生存度を決定する。検出法は、上記と同じである。
（軟寒天アッセイ）
１０，０００ ＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、１．２％ 寒天および化合物の種々の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色する。次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
（ＣＣＲ７膜調製物）
Ｂａ／Ｆ３−ＣＣＲ７膜を、以前に記載されるとおりに（Ｈｉｐｋｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１９９７，１３８６９−７６）調製した。細胞を遠心分離によってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ
ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ７．６）および１μＭ ＰＭＳＦ中、氷上で３０分間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型ＲＺＲ３ポリトロンホモジナイザー（Ｃａｆｒａｍｏ，Ｗｉａｒｔｏｎ，Ｏｎｔ．）を用いて、９００ＲＰＭでの１２ストロークによりＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核を、５００×ｇで５分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、１００，０００×ｇで３０分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、ｇｌｙｇｌｙ緩衝液（２０ｍＭ グリシルグリシン、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、ｐＨ７．２）中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、−８０℃で保存した。
（ＣＣＲ７［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換アッセイ）
グアノシン５’−［γ−３５Ｓ］トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、トリエチルアンモニウム塩；比活性＝１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の交換を、以前に記載されるように（Ｃｏｘら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９，２００１，７０７−１５）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して測定した。各アッセイ点について、２μｇの膜を、ＳＰＡ結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．６）中、２００μｇ 小麦胚芽アグルチニンコーティングＳＰＡビーズ（ＷＧＡ−ＳＰＡ；Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに室温で３０分間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移し、２ｎＭ ＭＩＰ−３βおよび／または化合物の存在下または非存在下で、１０μＭ グアノシン５’−ジホスフェート（ＧＤＰ）とともに室温で６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを、０．１ｎＭ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後にさらに６０分間継続した。膜結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して測定した。
本発明の化合物は、１０μＭ未満のＥＣ５０を有した。実施例２０６５の化合物は１３ｎＭのＥＣ５０を有し、実施例２０６６の化合物は１６ｎＭのＥＣ５０を有し、実施例２１０５の化合物は３ｎＭのＥＣ５０を有し、実施例２１０６の化合物は１２ｎＭのＥＣ５０を有した。
式ＩＡの化合物は、当業者に公知のプロセス（以下の反応スキーム、ならびに以下の調製実施例および実施例）によって生成され得る。
式ＩＡの化合物の調製のための一般的な手順は、以下の通りである：
。
本発明の化合物は、アミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のいずれか）をジメトキシチアジアゾールジオキシドと共に縮合して、モノメトキシチアジアゾールジオキシド中間体を得ることによって調製される。この中間体と、市販のアミンまたは調製アミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２のいずれか）とのその後の縮合により、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
チアジアゾールオキシド化合物は、ジメトキシチアジアゾールオキシドで開始して同様に調製される。上記のアミン（Ａ−ＮＨ２またはＢ−ＮＨ２）とのその後の縮合により、所望のアンタゴニストが得られる。
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例によって例示されるが、これらの調製実施例および実施例は、本開示の範囲を限定するために構築されるべきではない。代替的な機械的経路およびアナログ構造は、当業者に明らかであり得る。
（調製実施例１）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を混合し、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌した。固形物を濾過により除き、濾液を、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物を分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和させた５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（３３８ｍｇ、４６％、ＭＨ＋＝２６７）を得た。
（調製実施例２）
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（９．２ｇ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ、２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２６ｍＬ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中で混合し、そして２５℃で３０分間攪拌した。２５分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（８．７ｇ）を加え、得られた懸濁液を、室温で一晩攪拌した。その混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）で抽出し、有機相を廃棄した。その水相を、１Ｍ
ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物（７ｇ）を得、これを、さらに精製することなく使用した。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａから得た粗生成物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で、水素ガス雰囲気下にて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）と共に一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（２．５ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２２３）を得た。
（調製実施例２．１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させたＮ−Ｂｏｃ−３−（アミノ）ピペリジン（０．５ｇ）に、ベンジルイソシアネート（３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、アミンスカベンジャー樹脂（１．９ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を一晩攪拌して、濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２およびメタノールで逆洗して、有機物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、減圧下で濃縮する前に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中で２．５時間攪拌して、表題化合物（４１％，ＭＨ＋＝３６９）を得た。
（調製実施例２．２〜２．６）
以下の表に示されるイソシアネート（またはクロロホメート）を使用することを除いて、調製実施例２．１に記載される手順に従って、アミンを得て、さらに精製せずに使用した。
（調製実施例２．７）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させたＮ−Ｂｏｃ−３−（アミノ）ピペリジン（５ｍｍｏｌ）に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈して、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。２時間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して表題化合物（４３％，ＭＨ＋＝２３３．１）を得た。
（調製実施例２．８）
（工程Ａ）
３−ニトロサルチル酸（５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシニミド（５ｍｍｏｌ）を、２％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に加えて、その後、ＤＣＣ（５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、この残渣を次の工程Ｂに直接使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物を、ＤＭＦに懸濁して、これに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）中のモルホリン−２−カルボン酸・ＨＣｌ（５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩攪拌して、濾過して、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、５Ｎ ＨＣｌで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを工程Ｃに直接使用した（ＭＨ＋＝２９６）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例２工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物（２３％，ＭＨ＋＝２６７）を得た。
（調製実施例２．９）
（工程Ａ）
２−ピペラジンカルボン酸および２−クロロ−１，３−ピリミジンを、トリエチルアミンおよびＭｅＯＨと共に攪拌した。一晩還流にて攪拌後、混合物を濾過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを直接工程Ｂに使用した（ＭＨ＋＝２０９）。
（工程Ｂ）
上の調製実施例２．９、工程Ａ由来の化合物を使用することを除き、調製実施例２．８、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（４１％，ＭＨ＋＝３７４）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（９９％，ＭＨ＋＝３４４）。
（調製実施例２．１０）
（工程Ａ）
３−ニトロ安息香酸を使用することを除き、調製実施例２．８、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を得て、工程Ｂに直接使用した。
（工程Ｂ）
調製実施例２．９、工程Ａ由来の生成物および調製実施例２．１０、工程Ａ由来の生成物を使用することを除き、調製実施例２．８、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（８６％）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様な手順に従って、所望の化合物（６７％，ＭＨ＋＝３３１）を得た。
（調製実施例２．１１）
（工程Ａ）
Ｎ−ベンジルピペリドン（２ｇ、ＨＣｌ塩、水和物）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）と共に攪拌して、乾燥状態まで濃縮して、減圧下に置いた。残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解して、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｎの２．５当量）を、シリンジを介して加えた。３時間攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および減圧下での濃縮により、所望の生成物を得た（５０％，ＭＨ＋＝２０５）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９５％，ＭＨ＋＝１１６）。
（調製実施例２．１２）
（工程Ａ）
アセトン（５０ｍＬ）に溶解させたＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（２０ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２ｍＬ）を加えた。一晩還流にて攪拌後、混合物を減圧下で濃縮して、水で希釈して、ｐＨ１４まで塩基性にして、エーテルで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、所望の生成物（９８％）を得て、これを工程Ｂに直接使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物（５００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解して、これにＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を加えた。１０分攪拌後、溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに工程Ｃに直接使用した。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈して、これにＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）を加えて、この混合物を、Ｈ２雰囲気（風船）下で一晩攪拌した。混合物を濾過して、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えて、混合物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得て、これを精製せずに直接使用した。
（調製実施例２．１３）
（工程Ａ）
メチルグリシネートを使用することを除き、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望のエステルを得た。混合物を、２００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。ｐＨを１に調節して、ＮａＣｌを飽和するまで加えた。数時間後、得られる沈殿物を、濾過して、氷水で洗浄して、所望の生成物を得た（４２％）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９５％）。
（調製実施例２．１４）
（工程Ａ）
メチル−Ｎ−メチルグリシネートを使用することを除き、調製実施例２．１３、工程Ａと同様の手順に従って、所望の生成物を得た（１８％）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、表題化合物を得た（９５％，ＭＨ＋＝２２５）。
（調製実施例２．１６）
上のｎ−オキシド（２ｇ）を、Ｈ２ＮＭｅ／Ｈ２Ｏ（１５ｃｍ３）と混合して、一晩１４０℃まで加熱した。炭酸カリウム（１．３ｇ）を加えて、混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨによる抽出および減圧下での濾液の濃縮により１．５６ｇの粗製アミンを得た（ＭＨ＋＝１２５）。
（調製実施例３〜１０．５０）
以下の表に示されるカルボン酸、アミンおよびカップリング試薬［ＤＣＣ（調製実施例１）またはＰｙＢｒｏｐ（調製実施例２）］を使用することを除いて、調製実施例１〜２に記載される手順に従って、示されたアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
（調製実施例１０．５５）
（調製実施例３についての別の手順）
（工程Ａ）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させたニトロサリチル酸（３ｇ）に、室温にて、オキサリルクロライド（４．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１当量）を加えた。１日攪拌後、混合物を、減圧下で濃縮して半固形を得て、これを、工程Ｂに直接使用した。
（工程Ｂ）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に希釈して、０℃まで冷却した工程Ａ由来の物質に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｎ溶液、２４．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（４当量）を加えた。室温にて２４時間攪拌後、混合物を減圧下にて濃縮して、１Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈して、半時間攪拌後にジクロロメタンで洗浄した。水層を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性にして、ジクロロメタンで抽出して、そして有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、表題化合物（３．２ｇ，９３％）を得た。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物（６ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を、パーシェーカー（ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）中で水素下（４０ ｐｓｉ）室温にて２日間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により、表題化合物（５．１ｇ，９９％，ＭＨ＋＝１８１）を得た。
（調製実施例１１）
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３３ｍＬ）および５−メチルサルチル酸（５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１と同様の手順に従って、所望の生成物を調製した（６．５ｇ）。
（工程Ｂ）
Ｈ２ＳＯ４中の硝酸（０．８ｍＬ）を加えて、上の工程Ａ由来の生成物（３ｇ）の冷却した（−２０℃）Ｈ２ＳＯ４懸濁液（２５ｍＬ）に加えた。混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液の滴下により処理して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、粗製固体として生成物（２．１ｇ，４４％，ＭＨ＋＝２２５）を得た。
（工程Ｃ）
調製実施例２の工程Ｂに記載される同じ方法で、生成物を調製した（０．７ｇ、９９％、ＭＨ＋＝１９５）。
（調製実施例１１．１）
（工程Ａ）
調製実施例２、工程Ａに記載される手順を使用して、上のアミンを酸と反応させて、所望のアミド（５４％）を得た。
（工程Ｂ）
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２２ｇ）を水（４ｍＬ）に溶解して、その後、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（３００ｕｌ）を加えた。次いで、この溶液を、ジオキサン（４ｍＬ）中工程Ａ由来の生成物（２００ｍｇ）に加えて、３０分間攪拌した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，２０：１）を介して精製して、１００ｍｇの生成物を得た（５６％，ＭＨ＋＝２５１）。
（調製実施例１１．２）
Ｎ−メチルメトキシラミンを使用することを除いて、調製実施例１１．１、工程ＡおよびＢに記載される手順に従って、表題化合物を得た（８６％，ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例１１．１０）
（工程Ａ）
Ｎ−ヒドロキシスクシニミドおよびＣＨ２Ｃｌ２中２％ＤＭＦを使用することを除いて、調製実施例１に記載される手順に従って、所望のアミドを得た（３３％，ＭＨ＋＝２９７）。
（工程Ｂ）
調製実施例２、工程Ｂに記載される手順に従って、アミンを調製した（９９％，ＭＨ＋＝２６７）。
（調製実施例１１．１１〜１１．１８）
示されるカルボン酸、アミンおよびカップリング試薬ＤＣＣを使用することを除いて、調製実施例１１．１１に記載される手順に従って、示されるアミド生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
（調製実施例１２）
（工程Ａ）
Ｒ−（＋）−３−ピロリジノールの代りにジメチルアミンを使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａに記載される同様の手順に従って、所望の生成物を調製した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物（８ｇ）を、ヨウ素（９．７ｇ）、硫酸銀（１１．９ｇ）、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と混合して、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中の再溶解および１Ｍ ＨＣｌ水溶液での洗浄により、有機溶液を得て、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た（７．３ｇ，５７％，ＭＨ＋＝３３７）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物（３．１ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＭｅｌ（０．６ｍＬ）と混合した。ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．４ｇ）を少量ずつ加えて、混合物を、一晩攪拌した。減圧下での濃縮により、残渣を得て、これを、ＣＨ２Ｃｌ２に希釈して１Ｍ
ＮａＯＨで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）を通して精製して、所望の化合物を得た（１．３ｇ，４１％，ＭＨ＋＝３５１）。
（工程Ｄ）
上の工程Ｄ由来の生成物（２００ｍｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３２ｍｇ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３０ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を、８０℃にて４８時間加熱して、次いで、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＮＨ４ＯＨで希釈した。よく振盪した後、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製して、所望の化合物（６２ｍｇ，４４％，ＭＨ＋＝２５０）を得た。
（工程Ｅ）
ＢＢｒ３（１．３ｍｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上の工程Ｄ由来の生成物（１６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に加えて、３０分間攪拌した。混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物（１５８ｍｇ，ＭＨ＋＝２３６）を得た。
（工程Ｆ）
上の工程Ｅ由来の生成物（１６０ｍｇ）、酸化白金（８３％，１９ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を、水素下で（２５〜４０ｐｓｉ）１．５時間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により生成物を得た（１６５ｍｇ，ＭＨ＋＝２０６）。
（調製実施例１２．１）
（工程Ａ）
３−（メチルアミノメチル）ピリジンおよび３−ニトロサリチル酸を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４１％）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の化合物（０．３ｇ）を、クロロホルム（１５ｍＬ）に希釈して、ｍＣＰＢＡ（０．４ｇ）と共に２時間攪拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、ピリジルＮ−オキシド（０．３２ｇ，１００％，ＭＨ＋＝３０３．９）を得た。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例１１．１、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（１５％，ＭＨ＋＝２７４）。
（調製実施例１２．２）
（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）中の３−ニトロサリチル酸（４ｇ）を、一晩加熱攪拌して、減圧下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカ，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、メチルエステルを得た（２．８ｇ，６５％）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂと同様の手順に従って、所望の化合物を得た（９５％，ＭＨ＋＝１６７．９）。
（調製実施例１２．３）
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中のモルホリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）に、０℃にて、塩化アセチル（３ｍＬ）を加えて、混合物を一晩還流にて攪拌した。減圧下にて濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、表題化合物を得た（９９％，ＭＨ＋＝１６０．１）。
（調製実施例１２．４）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−モルホリン−２−カルボン酸（２ｇ）に、０℃にて、ボランの溶液を加えた。ＴＨＦ複合体（１Ｎ，１０．３８ｍｌ）およびこの混合物を、０℃にて３０分間攪拌して、そして、室温にて２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を反応物に加えて、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、４９０ｍｇの生成物（２６％）を得た。次いで、生成物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン中で攪拌して、アミン塩を得た。
（調製実施例１３）
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍＬ）および４−メチルサリチル酸（１５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例１に従って、所望の化合物を調製した（６．３ｇ，３５％）。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物（１．５ｇ）を、ヨウ素（２．１ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ）、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）と混合して、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、ＣＨ２Ｃｌ２中の再溶解および１Ｍ ＨＣｌ水溶液での洗浄により、有機溶液を得て、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５〜０．７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た（０．５ｇ，２０％，ＭＨ＋＝３０６）。
（工程Ｃ）
ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中の硝酸（３．８ｍＬ）を、上の工程Ｂ由来の生成物（０．８ｇ）に加えて、この混合物を４０分間攪拌した。混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、橙色固体として生成物を得た（０．８ｇ，９２％，ＭＨ＋＝３５１）。
（工程Ｄ）
上の工程Ｃ由来の生成物（８００ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ），およびＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）を、パーシェーカー中で水素下（４５ｐｓｉ）、１．５時間攪拌した。セライトを介する濾過および減圧下での濃縮により表題化合物を得て、分取プレートカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＮＨ ４ ＯＨで飽和させた１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した後、生成物（９２ｍｇ，２２％，ＭＨ＋＝１９５）を得た。
（調製実施例１３．１）
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２３ｍＬ）および５−ブロモサリチル酸（５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４．２ｇ，７５％，ＭＨ＋＝２４４）。
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の硝酸（１０ｍＬ）を、上の工程Ａ由来の生成物（２ｇ）に加えて、この混合物を２０分間攪拌した。混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物を得た（１．９ｇ，８０％，ＭＨ＋＝２８９）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の化合物（１．９ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に部分的に溶解した。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ中の５ｍＬ）、次いでＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．７４ｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を、減圧下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た（１８５ｍｇ，９％，ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．２）
（工程Ａ）
ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２９ｍＬ）および５−クロロサリチル酸（５ｇ）を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａと同様の手順に従って、所望の化合物を調製した（４．５ｇ，７８％，ＭＨ＋＝２００）。
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の硝酸（１０ｍＬ）を、上の工程Ａ由来の生成物（２ｇ）に加えて、この混合物を２０分間攪拌した。混合物を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体として生成物を得た（２．２ｇ，８８％，ＭＨ＋＝２４５）。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の化合物（２．２ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に部分的に溶解した。ＥｔＯＨ中の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ中の５ｍＬ）、次いでＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７．０１ｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を、減圧下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＮａＯＨで中和した。全乳濁液を、セライトを通して濾過して、層を分離して、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、固体を得た（５４０ｍｇ，２２％，ＭＨ＋＝２１５）。
（調製実施例１３．３）
（工程Ａ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の３−ニトロサリチル酸（１０ｇ）、ＰｙＢｒｏＰ（２０．５２ｇ）、およびＤＩＥＡ（２８ｍｌ）を室温にて１０分間攪拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５５ｍＬ）を加えて、週末にかけて反応を攪拌させた。混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で抽出して、有機層を廃棄した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。油状物をエーテルに溶解して、固体を砕き、エーテルに粉砕して、４．４５ｇの固体を得た（３９％，ＭＨ＋＝２１１）。
（工程Ｂ）
工程Ａ由来の生成物（２．９９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．８２ｇ）およびヨードメタン（８．８４ｍＬ）をアセトンに混合して、一晩加熱還流した。反応物を濾過して、減圧下で濃縮した。油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、３．３ｇの油状物を得た（９９％，ＭＨ＋＝２２５）。
（工程Ｃ）
工程Ｂ由来の粗製生成物（３．３ｇ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）と共に、水素ガス雰囲気下（２０ｐｓｉ）で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して２．３４ｇの固体を得た（８５％，ＭＨ＋＝１９５）。
（工程Ｄ）
工程Ｃ由来の生成物（４６９ｍｇ）を、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ中１．９５Ｍ Ｂｒ２（１．２３ｍＬ）を、反応物に滴下して、混合物を室温にて１時間攪拌した。５０％ＮａＯＨを、０℃にて反応物に加えて、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の化合物を得た（２９８ｍｇ，２３％，ＭＨ＋＝２７３）。
（工程Ｅ）
ＢＢｒ３（２．１４ｍｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、上の工程Ｄ由来の生成物（２９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に加えて、一晩攪拌した。固体が形成して、これを濾過して、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、分取プレートクロマトグラフィー（シリカ，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、所望の生成物を得た（１３７ｍｇ，４９％，ＭＨ＋＝２５９）。
（調製実施例１３．４）
（工程Ａ）
調製実施例１３．３工程Ｄ由来の生成物（２００ｍｇ）に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中のフェニルボロン酸（９８ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ），およびＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ）を加えた。溶液を、一晩８０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃを反応物に加えて、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、分取プレートクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１２８ｍｇの油状物を得た（６５％，ＭＨ＋＝２７１）。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３工程Ｅと同様の手順に従って、そして上の工程Ａ由来の生成物を使用して、所望の生成物を調製した（０．１ｇ、６９％、ＭＨ＋＝２５７．１）。
（調製実施例１３．５〜１３．７）
以下の表に示されるボロン酸を使用することを除いて、調製実施例１３．４に記載される手順に従って、アミン生成物を得た。
（調製実施例１３．８）
（工程Ａ）
２−シアノフェノール（５００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（８１９ｍｇ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１．７３ｇ）を、無水トルエン中で混合して、９９℃まで一晩攪拌した。反応物を冷ました後、生成物をＨ２Ｏで抽出した。水層をＨＣｌの滴下により酸性にして、沈殿物を得て、これを濃縮して、生成物を得た（５９７ｍｇ，８７％，ＭＨ＋＝１６３）。
（工程Ｂ）
ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の硝酸（０．０３４ｍＬ）を、ＡｃＯＨ中の上の工程Ａ由来の生成物（１００ｍｇ）に加えて、混合物を１時間攪拌させた。ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを、反応物に加えた。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して油状物を得た。エーテル中での粉砕により、固体として生成物を得た（１２ｍｇ，９％，ＭＨ＋＝２０８）。
（工程Ｃ）
工程Ｃ由来の生成物（５６ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と共に、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、２９ｍｇの固体を得た（６２％，ＭＨ＋＝１７８）。
（調製実施例１３．９）
ＷＯ ０１／６８５７０に記載される手順に従って、アミンを調製した。さらに、この開示は、本明細書中で参考として援用される。
（調製実施例１３．１０）
ＷＯ ０１／６８５７０に記載される手順に従って、アミンを調製した、さらに、この開示は、本明細書中で参考として援用される。
（調製実施例１３．１１）
（工程Ａ）
調製実施例８８．２、工程Ａに記載される手順に従って、ケトン（６．４ｇ，３６％）を調製した。
（工程Ｂ）
ケトン（１ｇ）および２−Ｒ−メチルベンジルアミン（０．７３ｍＬ）の無水トルエン溶液（２０ｍＬ）に、トルエン（３ｍｌ）中の１Ｎ ＴｉＣｌ ４を、室温にて１．５時間かけて加えた。沈殿物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１８／１）により精製して、８００ｍｇの生成物（７１％）を得た。
（工程Ｃ）
上記由来のイミン（７６０ｍｇ）およびＤＢＵ（８００ｕｌ）を、溶媒無しで４時間攪拌した。粗製反応物を、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８／１）により精製して、６００ｍｇの生成物（７９％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃ由来のイミン（５６０ｍｇ）を、エーテル（８ｍＬ）に溶解した。
３Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて、室温にて一晩攪拌させた。エーテル層を分離して、減圧下で濃縮して、４００ｍｇのアミン塩酸塩生成物（９３％）を得た。
（調製実施例１３．１２）
２−Ｒ−メチルベンジルアミンの代りに２−Ｓ−メチルベンジルアミンを使用することを除いて、調製実施例１３．１１と同様に、表題化合物（６９％）を調製した。
（調製実施例１３．１３）
（工程Ａ）
室温にて、ＣｓＦ（６０ｍｇ）を、フルフルアルデヒド（１．３ｍＬ）およびＴＭＳ−ＣＦ３（２．５ｇ）の混合物に加えて、室温にて攪拌して（２４時間）、さらに１２時間還流した。３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えて、そして４時間後、混合物をエーテルで抽出して、ブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、生成物（２．６ｇ，１００％）を得た。
（工程Ｂ）
上記由来のアルコール（２．６ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温にてデス−マーチン試薬（１０ｇ）を少量ずつ、および水を１滴加えた。室温にて３時間攪拌後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍｌ）を加えて、一晩攪拌後、固体を濾過して、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、飽和重炭酸水素ナトリウムで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。エーテル／ヘキサン（１：２；３０ｍｌ）を、残渣に加えて、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して生成物（２ｇ，７８％）を得た。
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、ＣおよびＤに記載される手順に従って、アミン塩を調製した。
（調製実施例１３．１５〜１３．１７）
調製されたアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用することを除いて、調製実施例１３．１３に記載される手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
（調製実施例１３．１８）
調製実施例１３．１１、工程Ｂ、ＣおよびＤに記載の手順に従って、表題化合物を、トリフルオロフェニルケトンから調製した（６８％）。
（調製実施例１３．１９）
（工程Ａ）
メチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１０．０ｇ，４２．２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのアセトンに溶解した。炭酸カリウム（３０．０ｇ，２１７．４ｍｍｏｌ）を加えて、その後、ヨードメタン（１４．５ｍｌ，２３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を加熱還流して、６時間継続した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して、固体物質をアセトン（約２００ｍＬ）でリンスした。濾液および洗浄物を、減圧下で濃縮して固体を得て、さらに高真空下で乾燥させて、１３．７ｇ（１００％）のメチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（ＭＨ＋＝２５１．０）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａから入手可能なメチル−３−ヒドロキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．７ｇ）を、７５ｍＬのＴＨＦに溶解して、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍｌ，６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２４時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸水溶液を、ｐＨが約２になるまで混合物に滴下した。酸性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して１０．０ｇ（２工程にわたって１００％）の固体の３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸を得た（ＭＨ＋＝２３７．０）。
（工程Ｃ）
工程Ｂから得られた３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６．５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）の攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４０ｍＬ）に、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ，１２．８ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の２．０Ｍジメチルアミン溶液（３４．５ｍｌ，６９．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍｌ，６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、混合物を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液で希釈して、１．０Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、油状物まで濃縮した。この粗製油状生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して固体を得て、さらに高真空下で乾燥させて６．７６ｇ（９３％）のＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド（ＭＨ＋＝２６５．０、Ｍ＋２＝２６６．１）を得た。
（工程Ｄ）
オーブン乾燥させた三頚丸底フラスコを、還流冷却器に備え付けて、酢酸パラジウム（９５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．２ｇ，２８．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−３−メトキシ−４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサミド
（３．７４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，工程Ｃより）を順次に加えた。固体混合物を窒素でフラッシュした。トルエン（９５ｍＬ）を、固体混合物に加えて、その後、ベンゾフェノンイミン（３．６ｍｌ，２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間加熱還流した。５ｍＬのトルエン中の酢酸パラジウム（９５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（３５３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の第２のバッチを加えた。還流を１４時間続けた。酢酸パラジウム（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（８８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の第３のバッチを加えて、反応を１１０℃にて２４時間続けた。混合物を室温まで冷却してエーテル（５０ｍＬ）で希釈して、エーテルで洗浄しながらセライトの層を通して濾過した。濾液および洗浄物を減圧下で濃縮して油状物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２００：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として４．１ｇ（７９％）のアミド−チオフェンジフェニルイミン生成物（ＭＨ＋＝３６５．１）を得た。
（工程Ｅ）
工程Ｄより得られたチオフェンイミン（５．０９ｇ，１３．９７ｍｍｏｌ）の−７８℃にて攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液（１４０ｍＬ）に、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ 三臭化ホウ素溶液を滴下した。冷却槽がゆっくりと−７８℃から−１５℃に増加する間、混合物を３時間攪拌した。１００ｍＬのＨ２Ｏを加えて、混合物を室温にて３０分間攪拌して、次いで、２層を分離した。有機層（Ａとして）をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層および水性抽出物を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを約８に調節した。中和した水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出して、抽出物をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、淡黄色固体、１．４９ｇのＮ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミド（第１のクロップ）を得た。先の分離した有機層Ａおよび有機洗浄物を合わせて、３０ｍＬの１．０ＭＨＣｌ水溶液と共に１時間攪拌した。２層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを約８に調節して、この分離した有機層および有機洗浄物を、合わせて有機層Ｂとした。中和した水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×４）で抽出して、この抽出物をブラインで洗浄して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、油状物まで濃縮して、表題化合物の第２のクロップとして０．４８ｇの固体を得た。上記由来の有機層Ｂを、ブラインで洗浄して、油状物まで濃縮して、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって分離して、表題化合物の第３のクロップとして０．４５ｇの固体を得た。生成物Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−２−チオフェンカルボキサミドの全収率は、２．３２ｇ（８９％）である（ＭＨ＋＝１８７．０）。
（調製実施例１３．２０）
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）中の調製実施例１３．１９工程Ｄ由来の生成物（１．５６ｇ）に、炭酸カリウム（１．８ｇ）を加えて、その後、臭素（０．４５ｍＬ）を滴下した。５時間混合した後、水（１００ｍＬ）を、反応物に加えて、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、ついでこれをブライン、重炭酸ナトリウムおよび再びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、１．６ｇの生成物（８３％）を得た。
（工程Ｂ）
上記由来の生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｃに記載の手順で反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１３．２１）
（工程Ａ）
−７８℃にて、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の調製実施例１３．２０工程Ａ由来の生成物（３００ｍｇ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．５４ｍｌ）を加えた。１時間後、ヨードメタン（０．４２ｍＬ）を滴下した。−７８℃にて３時間攪拌後、反応物を、一晩室温まで温めた。飽和塩化アンモニウムおよび水を、反応物に加えて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝７０：１〜５０：１）により精製して、生成物を得た（１１１ｍｇ，４３％）。
（工程Ｂ）
上記由来の生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｅに記載の手順で反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１３．２２）
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２−ピリジン（１４ｍＬ）中の調製実施例１３．１９、工程Ｄ由来の生成物（４００ｍｇ）にＮ−クロロスクシニミド（２２０ｍｇ）を加えた。混合物を５時間攪拌して、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄して、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、１８０ｍｇの生成物を得た（６４％）。
（工程Ｂ）
上記由来の生成物（２７４ｍｇ）を、調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載の手順で反応させて、アミン（８９ｍｇ，５８％）を得た。
（調製実施例１３．２３）
（工程Ａ）
調製実施例１３．１９工程Ｂ由来の酸（６３０ｍｇ）の攪拌されたＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５ｍＬ）に、オキサリルクロライド（２３５ｕｌ）を加えて、その後、触媒量のＤＭＦ（１０ｕｌ）を加えた。混合物を、１時間攪拌した後、次いで炭酸カリウム（１．８ｇ）を加えて、その後、３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（４４３ｍｇ）を加えた。反応物を一晩攪拌して、水（２５ｍＬ）でクエンチした。層を分離して、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を得た（５８０ｍｇ，７８％，ＭＨ＋＝３１７，３１９）。
（工程Ｂ）
上の工程由来の酸（７５０ｍｇ）を、調製実施例１３．３工程Ｂに記載の手順に従って反応させて、６２５ｍｇの生成物を得た（８０％，ＭＨ＋＝３３１）。
（工程Ｃ）
上記由来の生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｄに記載の手順に従って反応させて、３６５ｍｇの生成物を得た（５３％）。
（工程Ｄ）
上記由来の生成物を、調製実施例１３．１９工程Ｅに記載の手順に従って反応させて、アミン生成物を得た（ＭＨ＋＝２５４）。
（調製実施例１３．２５）
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１ｇ）のエーテル溶液（３０ｍＬ）に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（５．３２ｍＬ）を加えた。反応物を室温まで温めて、次いで、３８℃にて１時間還流した。反応物を−７８℃に冷却して、フリルリチウムを、トリフルオロブチルアルデヒドでクエンチして、そして室温にて一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて、エーテルで中和した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製から、純粋な生成物（２ｇ、８０％）を得た。
（工程Ｂ）
調製実施例７５．７５、工程Ｂ由来の手順および上記由来のアルコール（１ｇ）を使用して、アジドを調整し、そして未精製のまま以下の工程Ｃに続けた。
（工程Ｃ）
調製実施例７５．７５、工程Ｃ由来の手順を使用して、アミンを調製して、４００ｍｇの油状物（５３％）を得た。
（調製実施例１３．２６）
（工程Ａ）
ペルフルオロヨウ化物（３．６ｍＬ）を、−７８℃にて濃縮した。エーテル（１２５ｍＬ）を加えて、その後、メチルリチウム−臭化リチウム複合体（エーテル中１．５Ｍ、１８．４ｍＬ）を加えた。１５分後、５−メチルフルアルデヒド（２．５ｍＬ）のエーテル溶液を滴下した。反応物を、−４５℃まで温めて、２時間攪拌させた。飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えて、室温にて１時間攪拌させた。層を分離して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、５．８６ｇの生成物を得た（１００％）。
（工程Ｂ）
調製実施例７５．７５、工程Ｂに記載の手順を使用して、上記のアルコールを反応させて、アジドを形成させた。
（工程Ｃ）
調製実施例７５．７５、工程Ｃに記載の手順を使用して、上記のアジドを反応させてラセミのアミンを形成させた。
（調製実施例１３．２７）
（工程Ａ）
調製実施例１３．２６工程Ａに記載の手順に従って、アルコールを調製した（１００％）。
（工程Ｂ）
工程Ａ由来のアルコール（５００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、Ｎ−メチルモルホリン一水和物（５７５ｍｇ）および触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（７６ｍｇ）を加えた。３時間後、混合物を、ヘキサン（１０ｍＬ）で希釈して、シリカパッドを通して濾過して、ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）でリンスした。濾液を、減圧下で濃縮して、３５０ｍｇの生成物（７０．７％）を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂ由来のケトン（１．１９ｇ）を、ＴＨＦ（９．５ｍＬ）に溶解して、０℃まで冷却した。Ｓ−メチルオキサゾボロリジン（トルエン中１Ｍ、１ｍＬ）の溶液、次いでジメチルスルフィドとボランとの複合体の溶液（９．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、前記溶液に加えた。混合物を、０℃にて３０分間攪拌して、そして室温にて５時間続けた。混合物を、０℃まで冷却して、メタノール（１５ｍＬ）を、この混合物に滴下した。３０分後、混合物を、減圧下で濃縮して油状残渣を得た。
この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）により精製して、１．１４ｇの油状物（６７％）を得た。
（工程Ｄ）
調製実施例７５．７５工程Ｂに記載の手順を使用して、上記のアルコール（１．１４ｇ）を反応させて、アジドを形成させた。
（工程Ｅ）
上記のアジド（１．１１ｇ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）と共に、水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、７００ｍｇの生成物を得た（７０％）。
（調製実施例１３．２８）
（工程Ａ）
１−（２−チエニル）−１−プロパノン（３ｇ）の攪拌された無水酢酸溶液（６ｍＬ）に、０℃にて酢酸中の発煙硝酸（１０ｍＬ中の２ｍＬ）の溶液を滴下した。３０分後、反応物を室温まで温めて、５時間攪拌させた。ここで、固体が沈殿した。氷を、この反応物に加えて、固体を濾過した。固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１および２：１）により精製して、８００ｍｇの所望の生成物を得た（２０％）。
（工程Ｂ）
調製実施例２工程Ｂに記載の手順を使用して、上のニトロ−チオフェン化合物（２７８ｍｇ）を還元して、５４ｍｇの生成物を得た（２３％）。
（工程Ｃ）
上のアミン（３９５ｍｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に混合して、室温にて１時間攪拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た（８５４ｍｇ，１００％）。
（工程Ｄ）
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の上の生成物（８５４ｍｇ）に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．８ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を、一晩攪拌して、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈して、塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、生成物を得た（２．３６ｇ，＞１００％）。
（工程Ｅ）
調製実施例８８．２、工程Ｂに記載の手順によって、上のケトン（２．３６ｇ）を反応させて、５４７ｍｇの生成物を得た（８６．６％）。
（工程Ｆ）
ジメトキシエタン（１２ｍＬ）中の工程Ｅ由来の生成物（３１０ｍｇ）に、ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ、３．８ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を、一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却して、ＳｉＯ２を加えて、同様に水（１ｍＬ）を滴下して、１５分間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧下にて濃縮した。粗製生成物を、分取プレートクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５：１）により精製して、アミン生成物（４０ｍｇ，１４％）を得た。
（調製実施例１３．２９）
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン溶液（１７５ｍＬ）に、−７８℃にてクロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。混合物を、−７８℃にて１５分間攪拌して、室温にて１．５時間攪拌した。その後、混合物を、砕いた氷に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、１−ｉｎシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下にて濃縮して、所望の化合物（４．２ｇ）を得た。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物（４．５ｇ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加えて、その後ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。得られる混合物を、ブラインおよび飽和重炭酸塩水溶液そして再びブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、１−ｉｎシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下にて濃縮して、所望の化合物（４．４ｇ）を得た。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解して、−７８℃槽で冷却した。ボロントリブロミド（ジクロロメタン中１Ｍ、２４．３ｍＬ）の溶液を加えた。温度をゆっくりと−７８℃から１０℃まで上昇させる間、混合物を４時間攪拌させた。Ｈ２Ｏを加えて、２層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物を、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮して、３．９６ｇの所望のヒドロキシ化合物を得た。
（工程Ｄ）
上の工程Ｃ由来の生成物（３．９６ｇ）を、１２５ｍＬのジクロロメタンに溶解して、炭酸カリウム（６．６ｇ）、次いで臭素（２ｍＬ）を加えた。混合物を、室温にて５時間攪拌して、１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。水性混合物を、０．５Ｎ塩酸水溶液を使用して、ｐＨを約５に調節して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、１０％Ｎａ２Ｓ２０３水溶液およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、セルライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、４．２ｇの所望のブロモ化合物を得た。
（工程Ｅ）
工程Ｄ由来の生成物（４．２ｇ）を、１００ｍＬのアセトンに溶解して、炭酸カリウム（１０ｇ）を加えて、次いで、ヨードメタン（９ｍＬ）を加えた。混合物を、３．５時間過熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色残渣を得て、これを、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２．７ｇの所望の生成物を得た。
（工程Ｆ）
調製実施例１３．１９工程Ｄと同様の手順に従って、工程Ｅ由来の生成物（２．７ｇ）を、所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
（工程Ｇ）
工程Ｆ由来のイミン生成物（３ｇ）を、８０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、−７８℃槽で冷却した。ボロントリブロミド（ジクロロメタン中１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。混合物を、−７８℃から５℃まで４．２５時間攪拌した。
Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加えて、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層および抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、濃縮して、油状残渣にした。残渣を、８０ｍＬのメタノールに溶解して、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に室温にて２時間攪拌した。混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）に注いだ。２層を分離した。水層をエーテルで３回抽出した。合わせたエーテル洗浄物を、Ｈ２Ｏで一回再抽出した。水層を合わせて、ジクロロメタンで１回洗浄して、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩酸水溶液を使用して、ｐＨを約６に調節して、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、１．２ｇの所望のアミン化合物を得た。
（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販のアミンを使用することを除いて、実施例１３．２９に記載の手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
（調製実施例１３．３３）
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９の工程Ａ由来の生成物、２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（４．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を、エチルベンジルアミンを使用して、調製実施例１３．２９工程Ｂに記載の手順に従って、３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホニル−チオフェン（５．５ｇ，９４％，ＭＨ＋＝３１２．１）に変換した。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．２９工程Ｃに記載の手順に従って、上の工程Ａ由来の生成物（５．５ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）を、脱メチル化した。４．５５ｇのアルコール生成物を得た（８７％，ＭＨ＋＝２９８．０）。
（工程Ｃ）
調製実施例１３．２９工程Ｄに記載の手順を使用して、上の工程Ｂ由来の生成物（４．５５ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）を、臭素化した。４．８５ｇの対応する臭化物（８４％）を得た。
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９工程Ｅに記載の手順を使用して、上の工程Ｃ由来のブロモ−アルコール（４．８４ｇ，１２．８６ｍｍｏｌ）をメチル化した。４．８２ｇの生成物（９６％）を得た。
（工程Ｅ）
上の工程Ｄ由来の生成物（４．８２ｇ，１２．３６ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（５ｍＬ）と共に、室温にて３時間攪拌した。氷水（３０ｍＬ）を混合物に加えて、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。水性混合物を、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨを約６に調製した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、暗褐色オイルを得て、これを、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、３．０３ｇ（８２％）の脱ベンジル化した生成物を得た（Ｍ＋＝３００．０，Ｍ＋２＝３０２．０）。
（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９工程Ｅに記載の手順を使用して、工程Ｅ由来の生成物（１．３４ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）をメチル化した。１．３６ｇの所望の生成物を（９７％，Ｍ＋＝３１４．１，Ｍ＋２＝３１６．０）得た。
（工程Ｇ）
調製実施例１３．２９工程Ｆに記載の手順を使用して、工程Ｆ由来の生成物（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、イミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ＝４１５．１）に変換した。
（工程Ｈ）
調製実施例１３．２９工程Ｇに記載の手順を使用して、工程Ｇ由来のイミン生成物（１．０６ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を、所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物（０．２６ｇ，４３％）に変換した。
（調製実施例１３．３４）
（工程Ａ）
２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（３．８ｇ，１７．８７ｍｍｏｌ）、調製実施例１３．２９の工程Ａ由来の生成物を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２０ｍＬのピリジンに溶解した。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ，３５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２０時間攪拌して、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この油共物を、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機溶液を減圧下で濃縮した後、黄色固体、４．４８ｇ（９１％，ＭＨ＋＝２７５．０）の所望の生成物を得た。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物（４．４８ｇ，１６．３３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（５．６３ｇ，４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１ｍｌ，１６３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて１．５時間攪拌して、１００ｍＬのヘキサンおよび５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に希釈して、１−ｉｎシリカゲルパッドを通して濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。この濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色固体として４．２３ｇ（９０％，ＭＨ＋＝２８９．０）の所望の生成物を得た。
（工程Ｃ）
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，９５％，５．４ｍｍｏｌ）の攪拌されたＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド懸濁液（８ｍＬ）に、室温にて、エタノール（０．４５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、混合物は透明溶液になり、これを、室温にて丸底フラスコ中、上の工程Ｂから得られた生成物（０．４５ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に加えた。このフラスコを、グランドガラスストッパーで密閉して、混合物を９０〜９５℃にて４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、２０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注いで、さらに２０ｍＬのＨ２Ｏでリンスした。水性混合物を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約５に調節して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、暗黄色溶液を得た。これを、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバピオレートして、０．４２２ｇのアルコール生成物（９９％，ＭＨ＝２７５．０）を得た。
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９工程Ｄに記載の手順を使用して、上の工程Ｃから得られたアルコール（０．４６７ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を臭素化して、０．６０７ｇ（１００％）の対応するブロミドを得た。
（工程Ｅ）
調製実施例１３．２９工程Ｅに記載の手順を使用して、上の工程Ｄから得られたブロミド（０．６０７ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をメチル化して、０．４０８ｇの所望の生成物（６５％，Ｍ＋＝３６７，Ｍ＋２＝３６９．１）を得た。
（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９工程Ｆに記載の手順を使用して、上の工程Ｅ由来の生成物（０．４０５ｇ，１．１０３ｍｍｏｌ）をイミン化合物に変換した（０．２９ｇ，５６％）。
（工程Ｇ）
上の工程Ｃに記載の手順を使用して上の工程Ｆから得られたイミン生成物（０．２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を脱メチル化して、暗黄色油状物として対応するアルコールを得て、これを５ｍＬメタノールに溶解して、酢酸ナトリウム（０．１２ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．０７５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、室温にて３時間攪拌して、１０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液に注いだ。リンスとして３０ｍＬのＨ２Ｏを使用して、水層に合わせた。水性混合物をジメチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄して、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約６に調節して、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮させて、０．１１２ｇの所望のヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミド（６４％，ＭＨ＋＝２９０）を得た。
（調製実施例１３．３５）
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃にてＢｕＬｉ（８．３８ｍｌ）を加えて、室温にて半時間攪拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却して、シクロプロピルアミド１でクエンチして、−７８℃にて２時間攪拌して、ゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を３時間室温にて攪拌して、飽和アンモニウムクロライド溶液の添加によりクエンチした。混合物を、分液漏斗に入れて、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗製ケトンを得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより生成して、淡黄色油状物としてケトン３．０ｇ（８７％）を得た。
（工程Ｂ）
ケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃にてＲ−メチルオキサゾボロリジン（１．２Ｍｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下して、その後、ボランとジメチルスルヒドとの複合体溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃にて攪拌して、次いで、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、ＭｅＯＨを注意深く加えた。混合物を２０分間攪拌して、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルで抽出して、水、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）水、およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過および溶媒の除去により粗製アルコールを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として純粋アルコール０．９１ｇ（９１％）を得た。
（調製実施例１３．３６）
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物を、ＳｎＣｌ４（０．０５ｍｌ）と混合して、１００℃にて３時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加えて、その後飽和炭酸ナトリウム溶液を、混合物がアルカリになるまで加えた。反応混合物を、エーテルで数回抽出して、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、粗製ケトンを得て、シリカゲルクロマトグラフィーを使用してこれを精製して、黄色油状物としてケトン０．９ｇ（４３％）を得た。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３５工程Ｂに記載の同様の手順に従って、工程Ｂアルコールを得た。
（調製実施例１３．３７）
（工程Ａ）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパン（２．２４ｇ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、インジウム粉末（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、一晩攪拌した後、水で希釈して、エーテルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋アルコール２．８ｇ（９２％）を得た。
（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
調製実施例１３．２５および１３．３５に記載の同様の手順に従って、そして、示されるフランおよび求電子試薬を使用して、以下の表のアルコールを調製した。
（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
調製実施例１３．２５に記載の同様な手順に従って、そして示されるアルコールを使用して、以下の表のアミンを調製した。
（調製実施例１３．７０）
（工程Ａ）
黄色固体として公知のブロモエステル（１．０ｇ）工程Ａから調製実施例１３．１９に記載の手順に従って、イミンを調製して、１．１ｇ（７９％）を得た。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．１９に記載の手順に従って、工程Ａ生成物（０．６ｇ）を反応させて、アミン生成物０．１９ｇ（６４％）を得た。
（工程Ｃ）
調製実施例１３．１９に記載の手順に従って、工程Ｂ生成物（１．０ｇ）を反応させて、黄色固体として酸０．９ｇ（９４％）を得た。
（工程Ｄ）
調製実施例１３．１９に記載の手順に従って、工程Ｃ生成物（０．３５ｇ）を反応させて、黄色固体としてアミノ酸０．１６７ｇ（９３％）を得た。
（調製実施例１３．７１）
調製実施例１３．３２由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．３３工程Ｅに記載の同様の手順に従って、表題化合物を得た（１２１ｍｇ，６９％収率，ＭＨ＋＝２２３．０）。
（調製実施例１４）
（工程Ａ）
３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ）、亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を、一晩６０℃にて加熱して、次いで、減圧下で濃縮して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層から沈殿した生成物（５．７ｇ）を固体として、工程Ｂに直接使用した。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の生成物（２．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）と共に水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た（２．２ｇ，ＭＨ＋＝１３５）。
（調製実施例１５）
（工程Ａ）
以下の公知の方法に従って、Ｎ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸を調製した：Ｙｕ．Ａ．Ｍ．；Ａｎｄｒｅｅｖａ，Ｍ．Ａ．；Ｐｅｒｅｖａｌｏｖ，Ｖ．Ｐ．；Ｓｔｅｐａｎｏｖ，Ｖ．Ｉ．；Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ，Ｖ．Ａ．；およびＳｅｒａｙａ，Ｖ．Ｌ．ｉｎＺｈ．Ｏｂｓ．Ｋｈｉｍ，（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ）１９８２，５２，２５９２（および、その中の引用文献）を参照のこと（さらに、この開示を、本明細書中に参考として援用される）。
（工程Ｂ）
工程Ａから入手可能なＮ−メチル−４−ブロモピラゾール−３−カルボン酸（２．０ｇ）の無水ＤＭＦ溶液（６５ｍＬ）に、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢｒｏｐ，４．６０ｇ）、ジメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）およびジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ）を２５℃にて加えた。混合物を２６時間攪拌して、減圧下で濃縮して、油状残渣を得た。この残渣を、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理して酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により油状物を得て、これを、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、１．０９ｇのアミド生成物（４８％，ＭＨ＋＝２３２．０）を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂから得られたアミド（０．６７ｇ）の濃硫酸溶液（８ｍＬ）に、０℃にて硝酸カリウム（１．１６ｇ）を少量ずつ加えた。冷却槽を外して、混合物を１１０℃にて６時間攪拌した。２５℃まで冷却した後、混合物を８０ｍＬのＨ２Ｏに注いで、そしてさらなる２０ｍＬのＨ２Ｏをリンスとして使用した。水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５０ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーションによりオイルを得て、これを静置して固化した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：０、５０：１および４０：１）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により、固体として０．５２１ｇ（６５％）の生成物を得た（ＭＨ＋＝２７７．１）。
（工程Ｄ）
工程Ｃから得られる生成物（６１ｍｇ）を、３ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液をフラスコの内壁に沿って滴下した。４５分間後、メチルボレート（０．１ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を加えた。１．５時間後、ＴＨＦ中の酢酸の溶液（０．２５ｍｌ，１：１０ Ｖ／Ｖ）を、冷混合物に加えた。攪拌を１０分間続けて、３０重量％過酸化水素水溶液（０．１ｍＬ）を加えた。さらなる過酸化水素水溶液（０．０５ｍＬ）を２０分後に加えた。冷却槽を外して、混合物を２５℃にて３６時間攪拌した。混合物を、３０ｍＬのＨ２Ｏに注いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×４）。抽出物を合わせて、ブライン（１０ｍＬ），５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、次いでこれをＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシ化生成物（５ｍｇ，１０％，ＭＨ＋＝２１５．３）を得た。
（工程Ｅ）
エタノール中１０％Ｐｄ／Ｃの条件下で、Ｈ２を用いて工程Ｅのヒドロキシ化された生成物を処理することによって、所望のヒドロキシ−アミノ化合物を得た。
（調製実施例１６）
（工程Ａ）
公知の化合物、４−メチル−ピリミジン−５−オールを使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例１５、工程Ａで用いられる同様の酸化手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｃ）
上の工程Ｂ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ａで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｄ）
上の工程Ｃ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例１２、工程Ｆで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（調製実施例１７）
（工程Ａ）
公知の４−ヒドロキシニコチン酸を使用することを除いて、調製実施例１１、工程Ａで使用される同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｂ）
上の工程Ａ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｃ）
上の工程Ｃ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例１２、工程Ｆで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製した。
（調製実施例１８）
（工程Ａ）
上の工程Ａ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例１３、工程Ｃで用いられる同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｂ）
水素雰囲気下（１〜４気圧）で上の工程Ａ由来の化合物、適切なＰｔまたはＰｄ触媒およびＥｔＯＨを攪拌して、生成物を調製し得る。
（調製実施例１９）
ＷＯ ０１／６８５７０に従って、アミンを調製した。さらに、この開示は、本明細書中で参考として援用される。
（調製実施例１９．１）
ＷＯ ０１／６８５７０に従って、アミンを調製した。さらに、この開示は、本明細書中で参考として援用される。
（調製実施例２０）
４−ニトロサリチル酸を代りに使用することを除いて、調製実施例１に記載の手順に従って、表題化合物を調製した（５７％，ＭＨ＋＝１８１）。
（調製実施例２１）
Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９７５，４０ （１９）， ２７４３−２７４８に記載の手順に従って、上の化合物を調製し得る。さらにこの開示は、本明細書中で参考として援用される。
（調製実施例２２）
調製実施例２１由来の化合物（２５０ｍｇ）および調製実施例３由来の化合物（２５２ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中で合わせて一晩攪拌した。反応物を、減圧下で濃縮して組成物を使用した（４５０ｍｇ，９９％，ＭＨ＋＝３２７）。
（調製実施例２２．１）
３，４−ジメトキシ−１，２−５−チアジアゾール−１，１−オキシド（２２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（以下の公知の方法に従って調製される：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，ｐ．１３７５を参照のこと。さらにこの開示は、本明細書中で参考として援用される）を、メタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２５２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、一晩攪拌した。所望の生成物が沈殿して、濾過により回収した。半容積まで母液を濃縮して、沈殿した生成物の第２のバッチを得た。合わせたバッチは、その後の工程に使用するのに十分な純度を有する２９３ｍｇ（６５％収率）の生成物を得た。ＭＨ＋＝３４６．９。
（調製実施例２２．２）
３，４−ジメトキシ−１，２−５−チアジアゾール−１，１−オキシド（２２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（以下の公知方法に従って調製される：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，ｐ．１３７５を参照のこと。さらに、この開示は、本明細書中で参考として援用される）を、メタノール（１５ｍＬ）中のＲ−２−フェニルプロピルアミン（０．１９５ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、一晩攪拌した。溶媒のエバポレートにより、その後の工程の使用に十分な純度の非晶質固体（３９０ｍｇ、９９％）を得た。ＭＨ＋＝２７９．９．
（調製実施例２２．３〜２２．７）
以下の表に示される市販のアミン（または調製されたアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２．１に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
（調製実施例２２．８〜２２．３８）
以下の表に示される市販のアミン（または調製されたアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２．１に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
（調製実施例２２．３９〜２２．５１）
以下の表に示される市販のアミン（または調製されたアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２．１に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールオキシド中間体を得た。
（調製実施例２３．１〜２３．９）
以下の表に示される市販のアミン（または調製されたアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
（調製実施例２３．３０〜２３．４１）
以下の表に示される市販のアミン（または調製されたアミン）を使用することを除いて、調製実施例２２に記載の同様の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
（調製実施例２４）
（工程Ａ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＮ保護されたアミノ酸（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（３．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＭｅＮＨ２（６．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ）を添加した。生じた溶液を、室温で１８時間（ＴＬＣ分析によりこの反応が完了したと見なされるまで）攪拌した。生じた混合物を、１０％クエン酸（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（６３％収率）の固体を得た。
（工程Ｂ）
（工程Ａからの）Ｎ保護されたアミド（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を充填した丸底に、４Ｈ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を、室温にて２時間攪拌した。その混合物を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮して、０．７２ｇ（約１００％収率）の粗生成物をＨＣｌ塩として得た。この物質は、さらに精製も特徴付けもせずに取得した。
（調製実施例２５−３３．１）
調製実施例２４に示される手順に従うが、下記の表中の市販のＮ保護されたアミノ酸およびアミンを使用して、上記塩酸アミン生成物を、得た。
（調製実施例３３．２）
（工程Ａ）
ＢＯＣ−バリン（４５ｍｇ）およびＰＳ−カルボジイミド（２００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中に懸濁した。このＣＨ２Ｃｌ２−アミン溶液（０．１３８Ｎ、１ｍｌ）を添加した後、その混合物を、一晩攪拌した。その溶液を濾過し、そしてその樹脂をより多くのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その濾液を真空中で濃縮して、上記生成物を得た。この生成物を、工程Ｂにおいて直接使用し続けた。
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗物質を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ）中に溶解して、２時間攪拌した。その反応を真空中で濃縮して、所望される塩酸アミンを得た。この塩酸アミンを、次の工程で直接使用した。
（調製実施例３３．３〜３３．４７）
調製実施例３３．２に示される手順に従うが、下記の表中の市販のＮ保護されたアミノ酸を使用して、下記の表の塩酸アミン生成物を、獲得し得る。
（調製実施例３４）
０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１７．０ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下し、生じた溶液を２０分間攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（６．０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴下し、その混合物を２４時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液中に注ぎ、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０容量）で抽出した。その有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、３Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で３０分間攪拌し、その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、その有機層を捨てた。その水層を０℃まで冷却し、固体ＮａＯＨペレットを用いて、ｐＨ＝１０が達成されるまで処理した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、その有機層を合わせた。その有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、１．６ｇ（６６％収率）の上記粗アミンを油状物（ＭＨ＋ １７０）として得た。この物質は、＞９０％純粋であることを決定し、この物質を、さらには精製せずに使用した。
（調製実施例３４．１）
アルデヒド（３．５ｇ）および濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を合わせ、４０℃にて一晩攪拌した。その反応混合物を、冷水中に注ぎ、エーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、１．７６ｇの生成物（５５％）を得た。
（調製実施例３４．２）
塩素を、１０℃の１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に泡立てた。上記アルデヒド（３．７３ｍｌ）に、５０ｍｌのＣＨＣｌ３を注ぎ、その後、０℃まで冷却した。ＡｌＣｌ３を少しずつ添加し、その後、上記塩素溶液を少しずつ添加し、室温で一晩攪拌した。その反応物を、１５０ｍｌの氷および５０ｍｌの３Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、３０分間攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４０／１）を介して精製して、１．５ｇの純粋生成物を得た。
（調製実施例３４．３）
（工程Ａ）
上記ケトン（３．２５ｇ）を、調製実施例８８．２の工程Ｂに示される手順に従って反応させて、上記オキシム（３．５ｇ、９９％）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（１．２ｇ）を、酢酸（３ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）と、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。その粗物質をエーテル中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して生成物（９６０ｍｇ、８６％）を得た。
（調製実施例３４．４）
（工程Ａ）
窒素雰囲気下のＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（１．４５ｇ）懸濁物に、ｐ−ブロモフェノール（５ｇ）を０℃にて添加した。２０分間攪拌した後、ＢｒＣＨ２ＣＨ（ＯＥｔ）２（５．３ｍｌ）を添加し、その反応を加熱して一晩還流した。その溶液を冷却し、氷水（８０ｍｌ）中に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエーテル層を、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、８．４ｇの粗生成物（１００％）を得た。
（工程Ｂ）
ベンゼン（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（８．４ｇ）に、ポリリン酸（１０ｇ）を添加した。その混合物を、還流して４時間加熱した。その反応物を０℃まで冷却し、氷水（８０ｍｌ）中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４．９ｇの粗生成物を得た（８５％）。
（工程Ｃ）
−７８℃のエーテル（２０ｍｌ）中の工程Ｂからの生成物（２ｇ）に、ｔ−ＢｕＬｉを滴下した。２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（９５０ｍｇ）を滴下し、その混合物を、−２５℃にて３時間攪拌し、その後、室温まで一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、その溶液を、エーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、９８０ｍｇの粗生成物（６７％）を得た。
（工程Ｄ）
エーテル（１０ｍｌ）中のアルデヒド（４００ｇ）の溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（ＴＨＦ中１Ｍ、３．３ｍｌ）を０℃にて滴下した。その溶液を、０℃にて３０分間攪拌し、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、１．８３ｍｌ）を滴下した。その反応を一晩還流し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてエーテルで抽出した。そのエーテルを、３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で攪拌し、その後、その水層をＮａＯＨペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２２０ｍｇの生成物（４６％）を得た。
（調製実施例３４．５）
調製実施例３４．４の工程Ａ〜Ｄに示される手順に従うが、ｍ−ブロモフェノール（８ｇ）を使用して、両方のアミンが形成された。それらのアミンを、調製プレートクロマトグラフィー（６３％〜６５％、ＭＨ＋＝１７５）により分離した。
（調製実施例３４．６）
エーテル（５０ｍｌ）中の３−メチル−チオフェン（５ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３２ｍｌ）の溶液を滴下した。その混合物を、室温で１．５時間攪拌した。その後、ＤＭＦ（５．１ｍｌ）を添加し、一晩攪拌した。その混合物を、飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、エーテルで抽出した。そのエーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ２０：１）を介して精製して、５．２７ｇの油状物（８４％）を得た。
（調製実施例３４．７）
（工程Ａ）
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−フラルデヒド（４ｇ）の溶液に、トリメチル−オルトホルメート（３．８ｍｌ）を添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１９５ｍｇ）および上記混合物を過熱して３．５時間還流した。その反応物を冷却し、炭酸カリウムを添加した。その混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして濾過した。その濾液を、真空中で一晩濃縮して、４．０３ｇの生成物（８０％）を得た。
（工程Ｂ）
−７８℃のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（２．０２ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。ヨードメタン（１．７ｍｌ）の溶液を添加し、そして−６０℃で２．５時間攪拌した。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウムを添加し、１０分間攪拌した。それらの層を分離させ、その有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、１．３４ｇの粗生成物を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（１．４３ｇ）を、アセトン（５０ｍｌ）中に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（８０ｍｇ）で処理した。その混合物を加熱して２時間還流した。その反応物を冷却し、固体の炭酸カリウムを添加した。その混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、１．２４６ｇの粗生成物を得た。
（調製実施例３４．８）
（工程Ａ）
ＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）の攪拌溶液に、２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴下した。５分間後、ＨＭＰＡ（８ｍｌ）中のメチル−５−ニトロ−２−フロエート（３．２ｇ）を、その混合物に添加して、１６時間攪拌した。水を添加し、その水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ６：１）により精製して、３．６ｇの生成物（９０％）を得た。
（工程Ｂ）
トルエン（１６ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．６ｇ）の溶液に、水素化トリブチルスズ（５．４ｍｌ）を添加し、その後、ＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。その混合物を、８５℃まで３．５時間加熱した。冷却した後、その混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ７：１）により分離して、２．０６ｇの生成物（７３％）を得た。
（工程Ｃ）
０℃のＴＨＦ（６０ｍｌ）中工程Ｂからの生成物（２．０５ｇ）の溶液に、ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ、１２．８ｍｌ）の溶液を添加した。その反応物を、室温にて３０分間攪拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨを、沈殿物が形成するまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間攪拌し、その後、セライトパッドを通して濾過した。その有機濾液を真空中で濃縮して、１．５６ｇの生成物（９３％）を得た。
（工程Ｄ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の工程Ｃからの生成物（２．１５ｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７．２６ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。その混合物を、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。その有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、油状物および固体を得た。その物質を、エーテルで抽出し、そして濾過した。いくらかの固体がその濾液から結晶化した。それを再度濾過し、その濾液を、真空中で濃縮して、２．１９ｇの生成物を得た。
（調製実施例３４．９）
（工程Ａ）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中のカルボン酸（５ｇ）の溶液に、Ｎ（ＯＣＨ３）ＣＨ３・ＨＣｌ（１１．５ｇ）、ＤＥＣ（１５．１ｇ）、ＨＯＢｔ（５．３ｇ）およびＮＭＭ（４３ｍｌ）を添加し、１４時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈し、そして有機層を１０％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５．７４ｇの粗生成物（８５％）を得た。
（工程Ｂ）
−７８℃のエーテル（５ｍｌ）中のヨードエタン（０．５６ｍｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中、１．７Ｍ、８．３ｍｌ）を滴下した。この混合物を室温まで一時間温め、−７８℃のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（１ｇ）を入れた１００ｍｌ丸底フラスコに移した。この混合物を−７８℃で１時間、０℃でさらに２時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、６２０ｍｇの生成物（７６％）を得た。
（工程Ｃ）
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０：１）中の工程Ｂからの生成物（６２０ｍｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を一部で添加した。この混合物を一晩０℃で攪拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５１０ｍｇの生成物を得た。
（工程Ｄ）
上記物質を、調製実施例７５．７５工程ＢおよびＣに記載される手順で反応させて、１７０ｍｇのアミン生成物（２８％）を得た。
（調製実施例３４．１０）
上記アミンを、特許ＷＯ９６／２２９９７ ｐ５６（この開示は、本明細書中において参考として援用される）に記載される手順と同様であるが、ＤＣＣカップリングにおいてベンジルグリシンの代わりにエチルグリシンを使用して、作製した。
（調製実施例３４．１１）
（工程Ａ）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のニトロ化合物（３．１４ｇ）およびシクロヘキシルメタノール（１．１４ｇ）に、ＰＰＨ３（４．７２ｇ）を添加し、０℃に冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシレート（３．１５ｍｌ）を滴下し、一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０：１）によって精製して、生成物（３．３ｇ）を得、これを、次の工程において直接続けた。
（工程Ｂ）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程Ａからの生成物（３．３ｇ）に、５５ｐｓｉの水素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）を添加し、一晩攪拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、３．２ｇの生成物を得た。
（調製実施例３４．１２）
（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の酸（２ｇ）の溶液を、０℃のエーテル（１５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（３５０ｍｇ）の懸濁液に滴下した。この溶液を３時間還流させ、室温で一晩攪拌した。５％ＫＯＨを添加し、反応物を濾過し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（１．４６ｇ、７９％、ＭＨ＋＝１６６）を得た。
（工程Ｂ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２中の上記由来のアルコール（１．４６ｇ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．６ｇ）の一部ずつおよび一滴の水を添加し、室温で週末にわたって攪拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、２０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１．１ｇの生成物（７６％）を得た。
（調製実施例３４．１３）
上記化合物を、ＥＰ ０ ５５５ １５３Ａ１（この開示は、本明細書中において参考として援用される）に記載される手順に従って調製した。
（調製実施例３４．１４）
上記由来のアルデヒド（５００ｍｇ）を、調製実施例１３．４、工程Ａに記載される手順に従って反応させ、３７２ｍｇの生成物（７６％）を得た。
（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表に示されるニトロアルカンを使用して、調製実施例３４．８に記載される手順に従って、アルデヒドを調製した。
（調製実施例３４．１７）
（工程Ａ）
室温の２２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５−ブロモ−２−フロ酸（ｆｕｒｏｉｃ ａｃｉｄ）（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、塩化オキサリル、続いて、触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを添加した。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（２２ｍｌ）を添加した。反応を１５時間続けた。この混合物を減圧下で残渣に濃縮し、これを過剰容量のヘキサン、ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。抽出物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物を得、高減圧で乾燥し、１７．２ｇ（９３％）の所望のエステルを得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得られたエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を、文献手順：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８（この開示は、本明細書中において参考として援用される）を使用して、２−エチル−４−ｔｅｒｔブチル−５−ブロモ−フロエート（７．９ｇ、３７％）に変換した。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得たエステル生成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）を、調製実施例３４．８、工程Ｃに記載される手順を使用して、アルコール（６．３２ｇ）に還元した。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得られた生成物（６．３２ｇ）を、１４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃の浴で冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を、フラスコの側壁に沿って滴下した。１５分後、Ｈ２Ｏ（約７０ｍＬ）を添加した。冷却浴を取り除き、この混合物をさらに１時間攪拌した。ブライン（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加し、２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバポレーションさせて、５．３３ｇ（粗製）の脱ブロモ生成物を赤みがかった褐色の油状物として得た。
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得られたアルコール生成物（５．３３ｇ）を、調製実施例３４．８、工程Ｄに記載される手順を使用して、対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３つの工程にわたって７４％）に酸化した。
（調製実施例３４．１８）
（工程Ａ）
−７８℃の１２０ｍＬのエーテル中のシクロプロピルブロミドの攪拌溶液（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に、ペンタン中のｔ−ブチルリチウム１．７Ｍ溶液（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、冷却浴を取り除き、１．５時間攪拌を続けた。この混合物を再び、−７８℃浴で冷却し、そして３−フルアルデヒド（ｆｕｒａｌｄｅｈｙｄｅ）（３．５ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１時間続け、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５．３ｇ（９１％）のアルコール生成物を黄色油状物として得た。
（工程Ｂ）
クロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトニトリル中のヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。５分後、１００ｍｌのアセトニトリル中の上記工程Ａから得たアルコールの溶液（４．９３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。攪拌を５分間続けた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、そして水層をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をエバポレーションし、暗褐色油状物を得、これを５−ｉｎシリカゲルカラムを通して、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）で溶出して、濾過した。溶媒の除去によって、４．２２ｇ（４７％）のヨード生成物を淡黄色油状物として得た。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからのヨード−生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのエーテルに溶解させ、−７８℃浴中で攪拌した。ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液（１０．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を、滴下した。２０分後、冷却浴を取り除いた。反応を２．５時間続け、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を一晩攪拌し、分離した。水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてセライトパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、１．１０ｇ（１００％）の３−ブチルフランを赤色がかった黄色油状物として得た。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのエーテル中に溶解させ、−７８℃の浴で攪拌した。ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍ溶液（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、フラスコの側壁に沿って滴下した。この混合物を３時間、−７８℃〜０℃で攪拌し、室温で１時間続けた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を一晩続け、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、油状物に濃縮して、これを分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン＝１：１．５、ｖ／ｖ）によって精製して、０．４８ｇ（３６％）のアルデヒド（いつらかの３−ブチル−２−フルアルデヒドが混入する）を得た。
（調製実施例３４．１９）
（工程Ａ）
３−エチルフランを、文献手順Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，１１０６−１１０７（この開示は、本明細書中において参考として援用される）に従って３−ヒドロキシメチルフランから調製した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た３−エチルフランを、調製実施例３４．３２、工程Ｄに記載される手順を使用して、４−エチル−２−フルアルデヒドに変換した。
（調製実施例３５〜５１．２０）
以下の表に列挙される市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用して、調製実施例３４に記載される手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
（調製実施例５１．２５〜５１．３１）
以下の表に列挙される市販のアルデヒドおよびグリニャール試薬を使用して、調製実施例３４に記載される手順に従って、以下のアミン生成物を得た。
（調製実施例５２）
（工程Ａ）
２−（トリフロロアセチル）チオフェン（２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、２当量）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、４８〜７２時間、還流して攪拌させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。濾過および濃縮によって、所望のオキシム（２．９ｇ、９６％）を得、これを、さらに精製することなく、工程Ｂにおいて直接使用した。
（工程Ｂ）
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の上記工程Ａからの生成物の混合物に、Ｚｎ粉末（３ｇ、３当量）を３０分かけて一部ずつ添加し、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、この混合物を減圧下で減少させた。水性ＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、この混合物を数回、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、５０％）を得た。
（調製実施例５３〜６１）
以下の表に列挙される市販のケトンを使用して、調製実施例５２に記載される手順に従って、以下のアミンを得た。
（調製実施例６２）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬ−α−（２−チエニル）グリシン（０．５ｇ）およびＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中、２Ｍ、３．８ｍＬ）の冷却（０〜５℃）懸濁液に、ヨウ素（０．８ｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。室温で１５分間攪拌した後、この混合物を一晩還流して攪拌した。室温に冷却後、ＭｅＯＨを、ガスの発生がやむまで添加し、３０分後、この混合物をエバポレートした。油状の残渣を２０ｍＬ ＫＯＨ中で、４時間攪拌し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。
有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）によって精製して、生成物（０．３ｇ、６３％、ＭＨ＋＝１４４）を得た。
（調製実施例６３）
ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏを、２２時間、１４０〜１５０℃で乾燥させた。この固体に、ＴＨＦ（８０ｍＬ、無水）を添加し、２時間攪拌後、懸濁液を−７８℃に冷却し、これに、３０分かけてメチルリチウムを添加した。さらに３０分間攪拌後、無水ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解した２−チオフェンカルボニトリルを添加し、そして得られた混合物をさらに４．５時間、−７８℃で攪拌した。濃水性ＮＨ３（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温に温め、そしてセライトを通して濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカ）によって精製して、所望の生成物（１．２ｇ、６２％）を得た。
（調製実施例６４）
（工程Ａ）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｄ）−バリノール（４．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加し、続いて、３ーフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。不均質な溶液を０℃で２時間攪拌し、室温に温め、一晩攪拌した（１４時間）。この混合物を濾過し、そして乾燥剤をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、８．４ｇ（１００％）の油状物を得、これをさらに精製することなしに、次の工程に使用した。
（工程Ｂ）
室温のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の工程Ａからのイミン（８．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＭＳＣｌ（５．７ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６時間室温で攪拌し、このとき、形成されたｐｐｔを濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１／１５０ｍＬ）にとった。沈殿を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、１０．１ｇ（８９％）の保護イミンを油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
（工程Ｃ）
−７８℃のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＥｔＩ（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（３０．１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ、ペンタン中１．７Ｍ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌した。この混合物を室温に温め、１時間攪拌し、−４０℃に再冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の工程Ｂからのイミン（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を介して滴下し、明るいオレンジ色の混合物を得た。この反応混合物を１．５時間−４０℃で攪拌し、次いで、３Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温に温めた。水（５０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせ、捨てた。水層を０℃に冷却し、注意深く、ｐＨ＝１２が達成されるまで、固体ＮａＯＨペレットで処理した。水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして減少した圧力下で濃縮して、４．８ｇ（９４％収率）のアミンを油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
（工程Ｄ）
室温のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の工程Ｃからのアミン（４．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、水中４０％）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＨ５ＩＯ６（１４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。不均質な混合物を１．５時間（反応がＴＬＣによって完了するまで）攪拌し、そして沈殿物を濾別した。得られた濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、この混合物をＥｔ２Ｏ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を約３０ｍＬの容積に濃縮し、３Ｍ ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加した。この混合物を一晩（室温で１２時間）攪拌し、この後、この混合物を濃縮して揮発物を除いた。水層をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を捨てた。
水層を０℃に冷却し、ｐＨ約１２に到達するまで、固体ＮａＯＨペレットで注意深く処理した。水層をＥｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した。有機層を減圧下で濃縮して、２．８ｇ（９７％）の所望のアミンを油状物として得た［ＭＨ＋１５４］。この化合物は、１Ｈ ＮＭＲによって＞８５％純粋であることが示され、引き続くカップリング工程において粗製で使用した。
（調製実施例６５〜７５．１０Ｊ）
以下の表の調製されたかまたは市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用して、調製実施例６４に記載される手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミンを得た。
（調製実施例７５．１１〜７５．５９）
以下の表の調製されたかまたは市販のアルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用して、調製実施例６４に記載される手順に従い粗製のアミンで行って、以下の表の光学的に純粋なアミンを得た。
（調製実施例７５．７５）
（工程Ａ）
０℃のエーテル（５０ｍｌ）中のアルデヒド（２．５ｇ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（４．５６ｍｌ）を滴下した。この不均質な混合物を２時間０℃で攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム（２５ｍｌ）、氷およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）のビーカーに注いだ。二相混合物を１０分間攪拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（２．４１ｇ、９５％）を得た。
（工程Ｂ）
室温の上記工程Ａからのアルコール（１ｇ）のトルエン溶液に、ＤＰＰＡを添加した。この混合物を０℃に冷却し、そしてＤＢＵを添加し、１２時間室温で攪拌した。層を分離し、そして有機層を水、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。調製プレートクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０／１）によって精製して、生成物（８４０ｍｇ、７５％）を得た。
（工程Ｃ）
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の上記工程Ｂからのアジド（７３０ｍｇ）の溶液に、ＰＰｈ３（１ｇ）に添加した。不均質な溶液を１２時間攪拌し、水（１．５ｍｌ）を添加した。この混合物を一晩還流し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。エーテルおよび１Ｎ ＨＣｌをこの残渣に添加した。水層を０℃に冷却し、ＮａＯＨペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（４０５ｍｇ、６２％）を得た。
（工程Ｄ）
−１０℃のＴＨＦ中のアジドの溶液に、ＬｉＡＬＨ４を一部ずつ添加した。不均質な溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、４時間還流させた。この溶液を０℃に冷却し、水、２Ｍ ＮａＯＨおよびエーテルをこの反応物に添加した。この混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を３Ｎ ＨＣｌで処理した。水層を０℃に冷却し、ＮａＯＨペレットで塩基性化し、エーテルで抽出した。エーテル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物を得た。
（調製実施例７５．７６〜７５．９０）
調製実施例７５．７５に記載される手順と類似の手順に従い、示される反応手順を使用して、以下のアミンを得た。
（調製実施例７５．２００）
調製実施例１００４Ａに由来のアルデヒドおよびエチルリチウムの代わりのシクロペンチルリチウムを使用して、調製実施例６４に記載される手順と類似の手順に従う場合、表題アルデヒドが、調製され得る。
（調製実施例７５．２０１）
調製実施例１００４Ａに由来のアルデヒドの代わりの５−メチルフランアルデヒドを使用して、調製実施例７５．２００に記載される手順と類似の手順に従う場合、表題アルデヒドが、調製され得る。
（調製実施例７６）
所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３（この開示は、本明細書中において参考として援用される）において先に記載される方法に従って調製した。
（調製実施例７６．１）
（工程Ａ）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の調製実施例７５．９０からのアミン（２．２２ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（３．０３ｍｌ）、続いて、ＢＯＣ２Ｏ（２．８５ｇ）を添加した。不均質な混合物を室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸を反応物に添加し、そして層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１）によって精製し、２．７ｇの油状物（８１％）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（４５０ｍｇ）および３−チオフェンボロン酸（２８４ｍｇ）を使用して、調製実施例１３．４、工程Ａからの手順に従って、生成物を調製した（３２５ｍｇ、７１％）。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（３２５ｇ）に、ジオキサン（１．３１ｍｌ）中有の４Ｍ ＨＣｌを添加し、そして１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中にとり、そして再び、減圧下で濃縮した。この手順を５回繰り返し、半固体を得た（８９％）。
（調製実施例７６．２〜７６．３）
市販のボロン酸を用いること以外は調製実施例７６．１に示される手順に従って、示したアミンを調製した。
（調製実施例７６．１０）
（工程Ａ）
調製実施例７５．７５の工程Ａからの生成物（２．５ｇ）を、調製実施例１３．１１の工程Ｂによって反応させて、ケトン（１．９３ｇ、７８％）を得た。
（工程Ｂ）
０℃のＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記の工程Ａからのケトン（５００ｍｇ）の溶液に、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（Ｓ−２−ｍｅｔｈｙｌ−ＣＢＳ−ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（０．９８ｍｌ）を滴下し、続いてＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１．４８ｍｌ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間拡販し、そして室温まで温め、そして一晩攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で処理した。２０分間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして１Ｍ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を分取プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）によって精製して、６５０ｍｇのオイル（８９％）を得た。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからのキラルアルコールを調製実施例７５．７５の工程Ｂによって反応させて、アジドを得た。
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃからのアジドを調製実施例７５．７５の工程Ｃによって反応させて、アミン生成物を得た。
（調製実施例７６．１１）
所望の化合物を、工程ＢにおけるＲ−２−メチルオキサアザボロリジンを用いること以外は調製実施例７６．１０においての通り調製した。
（調製実施例７７）
所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３３１９−３３２３（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例７８）
所望の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例７８．１）
所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９８，５６７，３１−３７（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例７９）
所望の化合物を、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，１８１−１８３（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例８０）
所望の化合物を、（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６、および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（各参考文献の開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例８１）
所望の化合物を、（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（各参考文献の開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例８２）
所望の化合物を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１７６−２１８６（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例８３）
０℃のＨ２Ｏ／アセトン（１：１０／１２ｍＬ合計）中のカルボン酸（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（０．８３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮ３（０．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた不均質混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで冷たい水（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、そして水層をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、そして有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして減圧下で濃縮して、体積を２０ｍＬにした。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１２時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製残渣を３Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして還流しながら１２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。水層を０℃まで冷却し、そしてｐＨが約１２に達するまで固体ＮａＯＨペレットを添加した。水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、０．７８ｇ（６１％の収率）のオイル［ＭＨ＋１６２］を得た。この物質を、さらなる精製を行わずに用いた。
（調製実施例８４）
対応するシクロプロピルアナログを、調製実施例８３において概説した手順に従って調製した。
（調製実施例８５）
対応するシクロヘキシルアナログを、調製実施例８３に概説した手順に従って調製した。
（調製実施例８６）
所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，８９２−８９８（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例８８．２）
（工程Ａ）
２−メチルチオフェン（３ｇ）をＴＨＦ中に溶解し、そして−４０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．２４ｍｌ）を滴下し、−４０℃で３０分間攪拌した。ＣｕＢｒ・（ＣＨ３）２Ｓ（６．２９ｇ）を添加し、そして−２５℃まで温め、ここでトリフルオロ酢酸無水物（４．３２ｍｌ）を添加した。反応物を−１５℃で週末にかけて攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４．５９ｇのオイル（７８％）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（４．５８ｇ）、塩化ヒドロキシルアミン（３ｇ）、酢酸ナトリウム（４．４ｇ）、ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）を合わせて、７５℃に一晩加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、４．５８ｇの生成物（９３％、ＭＨ＋＝２１０）を得た。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物（４．５９）をＴＦＡ（４０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｚｎ粉末（４．２ｇ）を少しずつ添加し、そして反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ中に溶解し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濾過して、３．４３ｇの生成物（８０％）を得た。
（調製実施例８９）
室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＫＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン塩酸塩（０．８５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、不均質反応混合物を得た。この混合物を一晩（１２ｈ）静置し、そしてＭｅＩ（０．３２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６時間攪拌し、その後、この混合物を、冷ブライン（１２５ｍＬ）中に注意深く注いだ。この混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、オイルとして粗生成物を得た。この物質を、さらなる精製も特徴付けもせずに、粗生成物で結合工程で実施した。
（調製実施例８９．１）
室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液に、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール（４８ｍｌ）を滴下して、不均質混合物を得た。この混合物を一晩（１８時間）静置し、次いでＭｅＩ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合物を４時間攪拌し、その後、ブラインを添加した。エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１．７５ｇのオイルを得た。
（調製実施例８９．２）
室温のＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＫＨ（１．１ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタノール（４８ｍｌ）を滴下して、不均質混合物を得た。この混合物を一晩（１８時間）静置し、次いでＭｅＩ（１．５９ｍｌ）を滴下した。この混合物を４時間攪拌し、その後、ブラインを添加した。エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１．７５ｇのオイルを得た。
（調製実施例９０）
対応するシスアナログを、調製実施例８９に記載される手順を利用して、類似の様式で調製した。この物質をまた、さらなる精製を行わずに用いた。
（調製実施例９１）
所望の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，４４３７−４４４４（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例９２）
所望の化合物を、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９６２，３５，１１−１６（この開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された方法に従って調製した。
（調製実施例９３）
所望のアミンを、対応するケトンから、（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（各々の開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された標準的方法に従って調製した。
（調製実施例９４）
所望のアミンを、対応するケトンから、（ａ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８７，９９８−１００１、（ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９６，６４１−６４６および（ｃ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２１７６−２１８６（各々の開示は、ここでこれを参照することにより、本明細書中に参考として援用される）に以前に記載された標準的方法に従って調製した。
（調製実施例９５）
（工程Ａ）
ヘキサメチルジシリルアジ化リチウム（３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、イソブチロニトリル（２．８ｍＬ）中の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。４０分後、シクロプロピル−メチルブロミド（５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を２５℃まで温め、２５℃にて一晩攪拌した。０℃まで冷却した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で抽出し、減圧下で０℃にて濃縮して、所望の生成物（４．５ｇ）を得た。
（工程Ｂ）
メチルリチウム（１７ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．４Ｍ）を、０℃のＥｔ２Ｏ（無水）中の、上記の工程Ａからの生成物（１．５ｇ）に添加した。この混合物を、０〜２５℃にて一晩攪拌し、次いで３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、０℃にて減圧下で濃縮し、そして工程Ｃにおいて直接用いた。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂからの生成物を、０℃のイソプロパノール（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．４ｇ）のスラリーに添加し、次いで、この混合物を、還流にて８時間攪拌し、そして室温で４８時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を３０分間攪拌し、次いでジエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機相を捨て、そして水相をＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の化合物（０．５ｇ）を得た。
（調製実施例９６）
（工程Ａ）
２−チオフェンカルボニルクロリド（２．０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（３．６６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）中に入れ、そして３Ｎ
ＨＣｌで酸性にしてｐＨを約１にした。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行わずに、次の工程において用いた。
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解した。２時間の攪拌後、この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物を得た。この生成物を、さらなる精製を行わずに、工程Ｃにおいて用いた。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗製物質（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１８．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１０．４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）での抽出によって、全てのＰｙＢｒＯＰ副生成物が除去された。水相を３Ｎ ＨＣｌで酸性にし、続いてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。この酸性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして最終的にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（２．３１ｇ、３工程全体で３４％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃとともに水素ガス下で一晩攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてメタノールで徹底的に洗浄した。最終的に、この濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（１．７８ｇ、８４％）を得た。
（調製実施例９７）
（工程Ａ）
ピコリン酸（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中に懸濁した。ジメチルホルムアミド（５滴）の添加後、この反応混合物を４時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって。対応する酸塩化物をＨＣｌ塩として得た。さらなる精製を行うことなく、この固体を１２０ｍＬジクロロメタン中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（１２．７ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（４．８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の添加後、この反応物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）中に入れ、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行わずに、工程Ｂにおいて用いた。
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解した。２日間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物を得た。この生成物を、さらなる精製を行わずに、工程Ｃにおいて用いた。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗製物質（１．３５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．３６ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（３．６２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の添加後、得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出によって、あらゆるＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてほぼ中性にするｐＨの調整によって、所望の化合物が溶液から析出した。続いて、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして最終的にカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、所望の生成物（１．３５ｇ、３工程全体で１６％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（１．３５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃとともに水素ガス下で攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。最後に、濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して、所望の生成物（１．１０ｇ、８９％）を得た。
（調製実施例９８）
（工程Ａ）
１−メチル−２−ピロールカルボン酸（２．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。ＰｙＢｒＯＰ（１６．３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（５．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の添加後、この反応物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出によって、全てのＰｙＢｒＯＰ副生成物を除去した。水相を３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いた、ほぼ中性へのｐＨの調整によって、所望の化合物が沈澱した。続いて、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出物の合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、工程Ｂにおいて用いた。
（工程Ｂ）
工程Ａからの粗製物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（７５ｍＬ、４／１）中に溶解した。３時間攪拌した後、この反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）での抽出および硫酸ナトリウムでの乾燥によって、十分に純粋な生成物が得られた。この生成物を、さらなる精製を行うことなく、工程Ｃにおいて用いた。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗製物質（３．１５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（３．１３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（９．１１ｇ、１９．６．ｍｏｌ）の添加後、得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出によって、全てのＰｙＢｒＯＰ生成物が除去された。次いで、溶液の色が橙色から黄色に変化するまで、水相を３Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性にし、そして所望の化合物が、溶液から析出した。続いて、水相をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃからの粗製ニトロ化合物をメタノール（６０ｍＬ）中に懸濁し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃとともに水素ガス下で一晩攪拌した。この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで徹底的に洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１Ｏ／１）によって精製して、所望の生成物（２．６１ｇ、４工程について４０％）を得た。
（調製実施例９９）
（工程Ａ）
２−ブロモピリジンＮ−オキシド塩酸塩（１．１３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ＯｍＬ）中で一晩、８０℃まで加熱した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）中に入れ、次いでジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって最終的に精製して、所望の生成物（５００ｍｇ、３３％）を得た。
（工程Ｂ）
所望の生成物（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）とともに３０分間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって、粗製アミン（４６５ｍｇ）を複数のＨＣｌ塩として得た。このＨＣｌ塩を、さらなる精製を行わずに、工程Ｃにおいて用いた。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗製物質（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８．ｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（４０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（１．２１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）中に注いだ。ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）での抽出によって、全てのＰｙＢｒＯＰ生成物が除去された。次いで、水相を３Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性（ｐＨ約４〜５）にし、そしてジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。この酸性抽出物の合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３４４．１、実測値：（Ｍ＋１）＋３４５．１。
（工程Ｄ）
ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ）を水（３．０ｍＬ）中に溶解して、１．５Ｎの溶液を得た。ジオキサン（３．０ｍＬ）の添加に続いて、濃水酸化ナトリウム（０．６０ｍＬ、１．０Ｎ濃度となる）を添加した。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の添加後、この反応混合物を０．５時間攪拌した。続いて、溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１）中に懸濁した。Ｃｅｌｉｔｅを通した濾過によって、大部分の塩を除去した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）による最終精製によって、所望の生成物（６８ｍｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ計算値：３１４．１４、実測値：（Ｍ＋１）＋３１５．１。
（調製実施例１００）
（工程Ａ）
４−ブロモピリジンハイドロクロリド（３．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ベンジルピペリジン（１４．８ｍＬ，８５．０ｍｍｏｌ）および５００ｍｇ硫酸銅を添加した後、この反応混合物を１４０℃で一晩加熱した。得られた生成物をエーテル（５×７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による最終精製により、所望の生成物（２．１６ｇ，５５％）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａからのベンジルアミン（２．１６ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（２．７１ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｃ）（１０％，１．０ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、３時間にわたって還流した。パラジウムを濾過し、この濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物を、さらなる精製をすることなく、工程Ｃにおいて使用した。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの粗物質（１．１５ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）、３−ニトロサリチル酸（１．９４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢｒＯＰ（５．７８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）に入れる前に、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）での抽出により、全てのＰｙＢｒＯＰ生成物を除去した。水相を、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ約５〜６まで注意深く酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。中性抽出の合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による最終精製により、所望の生成物（８５０ｍｇ，工程２に対して３７％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃからのニトロ化合物（８５０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水素ガス雰囲気下で一晩、１０％ Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、この濾液を真空下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．１）による精製により、所望の生成物（６５０ｇ，８４ ％）を得た。
（調製実施例１０１）
（工程１）
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エタン−１，２−ジアミン（２０ｍＬ，０．０８１３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．６６ｍＬ，０．１６２６ｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍＬ）を、丸底フラスコ中であわせた。ベンゼン（５０ｍＬ）中２，３−ジブロモ−プロピオン酸エチルエステル（１１．８２ｍＬ，０．０８１３ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この溶液を一晩還流し、ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によりモニタリングした。この反応を、室温まで冷却し、次いで濾過してベンゼンで洗浄した。この濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。この生成物を油状物（２５．４２ｇ，０．０７５２ｍｏｌ，９２％）として単離した。ＭＳ：計算値：３３８．２０，実測値：３３９．２
（工程２）
Ｐａｒｒシェイカー容器において、エステル（２５．４３ｇ，０．０７５ｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）をあわせた。この容器をアルゴンでパージし、パラジウム触媒（炭素について５％，２．５ｇ）を添加した。この系を水素の雰囲気下で一晩振盪した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を、セライトのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。この濾液を濃縮し、この生成物を、固体（１１．７ｇ，０．０７４ｍｏｌ，９８％）として単離した。
（調製実施例１０２）
ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１１ｇ，０．０１９７ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．１５ｍＬ，０．０２９６ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を、丸底フラスコ中であわせた。室温で攪拌しながら、塩化メチレン（２０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．８１ｍＬ，０．０１９７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を、１時間にわたって攪拌した。この時間の後、反応物を濃縮し、さらなる精製をせずに、次の工程を実施した。（９９％収率）。
（調製実施例１０３〜１０４）
調製実施例１０２に記載した手順の後、以下の表に列挙した生成物を、示される市販のクロリドおよび調製実施例１０１からのピペラジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて調製した。
（調製実施例１０５）
（工程１）
３−ニトロサリチル酸（３．６１ｇ，０．０１９７ｇ）、ＤＣＣ（２．０３ｇ，０．００９９ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３０ｍＬ）を、丸底フラスコ中であわせ、１５分間攪拌した。４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５１ｇ，０．０１９７ｇ）を添加し、そして反応を７２時間にわたって攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いでジクロロメタンに溶解した。有機相を０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１回洗浄した。水相を、ジクロロメタンで１回、逆抽出した。水相を酸性化し、そして酢酸エチルで３回洗浄した。この水相を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＤＣＭ）により精製した。
（工程２）
４−ジメチルカルバモイル−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ，０．００２ｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を、丸底フラスコ中であわせた。この系をアルゴンでパージした。この溶液に、炭素（約１００ｍｇ）上、５％パラジウムを添加した。このフラスコを水素でパージし、一晩にわたって攪拌した。この反応物を、セライトのパッドにより濾過し、メタノールで洗浄した。メタノールを濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（６％メタノール／ＤＣＭ）により精製した。単離した生成物（０．７４ｇ，０．００２ｍｏｌ，１００％）。
（工程３）
１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７４ｇ，０．００２ｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に懸濁した。水酸化リチウム（０．２６ｇ，０．００６１ｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌した。この溶液を、３Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝６に酸性化し、次いでブタノールで抽出した。抽出物をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。
（調製実施例１０６〜１０７）
実施例１０５に記載される手順に従って、以下の表に列挙した生成物を、示された調製実施例からのアミンおよび３−ニトロサリチル酸を用いて調製した。
（調製実施例１０８）
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５６８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、約１０分間攪拌し、０℃まで冷却した。この間に、沈殿物が形成された。アゼチジン（０．３９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩にわたって攪拌し、室温まで温めた。この時間の後、この反応物を０℃まで冷却し、濾過した。収集した固体を、冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製し、生成物（４７６ｍｇ，３９．０％）を得た。
（工程Ｂ）
調製実施例３２工程Ａからのニトロ化合物（０．４８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、そして水素ガス雰囲気下で、一晩にわたって１０％ Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、この濾液を真空下で濃縮し、生成物（３４４ｍｇ，９０％）を得た。
（調製実施例１０９）
上記の調製実施例１０８と本質的に同じ様式において、モルホリノ−アミン生成物を得た。
（調製実施例１１０）
ピペラジン（４．９ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルクロリド（１．０ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を１時間にわたって攪拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。この層を分配し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。さらなる精製をせずに、濾過および濃縮により生成物を油状物として（１．１６ｇ，１３％）得た。
（調製実施例１１１）
ピペラジン（４．９ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル（２５ｍＬ）中、フェニルスルホニルクロリド（１．４５ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、室温でこの溶液に滴下した。この反応物を３０分間にわたって攪拌した。この時間の後、この反応物を、酢酸エチルで２回抽出した。次いで、この溶液を１Ｎ水酸化カリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。さらなる精製をせずに、濾過および濃縮により生成物を固体（１．２２ｇ，９．４％）として得た。
（調製実施例１１２）
ピペラジン（４．９ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を３０分間にわたって攪拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）を添加した。層を分配し、そして水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。さらなる精製をせずに、濾過および濃縮により生成物を固体（１．０７ｇ，１１％）として得た。
（調製実施例１１３）
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ，０．０１６１ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。プロピルイソシアネート（１．５１ｍＬ，０．０１６１ｍｏｌ）を室温でこの溶液に添加した。反応物を一晩攪拌した。この時間の後、この反応物を１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物を固体として得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩にわたって攪拌した。この時間の後、１Ｎ水酸化カリウム溶液（２００ｍＬ）を、反応物に添加した。水層をジクロロメタンで計６回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物（１．３７ｇ，５０％）を得た。
（調製実施例１１４）
ピペラジン（４．９ｇ，０．０５６９ｍｏｌ）を、１Ｎ ＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解した。アセトニトリル（２５ｍＬ）中、フェニルクロロホルメート（１．４３ｍＬ，０．０１１４ｍｏｌ）の溶液を、室温でこの溶液に滴下した。反応物を３０分間にわたって攪拌した。この時間の後、この反応物を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、この溶液を１Ｎ水酸化カリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。さらなる精製をせずに、濾過および濃縮により生成物を固体（２．１２ｇ，１８％）として得た。
（調製実施例１１５〜１１７）
実施例１１２に記載した手順に従って、以下の表に列挙した生成物を、示された市販のクロロホルメートおよびピペラジンを用いて調製した。
（調製実施例１１８）
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０１ｇ，０．０１６１ｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（５．６１ｍＬ，０．０３２２ｍｏｌ）とともにジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ベンゾイルクロリド（１．８７ｍＬ，０．０１６１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。この反応液を数時間攪拌した。この時間の後、反応物を濃縮し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。Ｂｏｃ−保護生成物を、固体（５．２１ｇ）として単離した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩攪拌した。この時間の後、反応物を１Ｎ水酸化カリウム（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分配した。次いで、水層をジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を、合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、生成物（２．９３ｇ）を得た。
（調製実施例１１９）
（工程Ａ）
Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ，０．０１６１ｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ，０．０１７７ｍｏｌ）とともに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルスルファモイルクロリド（１．７３ｍＬ，０．０１６１ｍｏｌ）を、室温でこの溶液に滴下した。この反応物を数時間にわたって攪拌した。この時間の後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈した。この層を分配し、そして水層をジクロロメタンで６回抽出した。有機画分を合わせ、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により、さらなる精製をせずに、生成物を固体（４．５３ｇ）として得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を、３０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液に溶解し、そして一晩攪拌した。この時間の後、この反応物を水で希釈し、そして１ Ｎ水酸化カリウムを用いて水層をわずかに塩基性にした。この水層をジクロロメタンで計７回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮により生成物（２．９６ｇ）を得た。
（調製実施例１２０）
（工程Ａ）
上記の調製実施例１０５、工程１と本質的に同じ様式において、３−ニトロサリチル酸の代わりに３−ニトロ安息香酸を用いて、メチルエステルを調製した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからのメチルエステル（１．７９ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を、室温でジオキサン／水（２０ｍＬ／１５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（０．２５８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。２、３時間後、より多くの水酸化リチウムを添加し（０．１２８ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、そして反応物をさらに攪拌した。この時間の後、反応物を濃縮し、次いで水に取り上げた。この溶液をエーテルで２回抽出した。次いで、水相を酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。次いで、有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（９５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，０．０５％ ＨＯＡｃ）により単離し、生成物（１．６６ｇ，９８％）を得た。
（工程Ｃ）
このニトロ化合物を、過剰なメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンのブランケットによってカバーした。炭素上の５％パラジウムを添加し（触媒）、そして水素バルーンをフラスコに取り付けた。この系の雰囲気を、減圧下でパージし、そして水素で置換した。この工程を、計３回繰り返した。次いで、この反応物を、水素下で一晩攪拌した。この時間の後、バルーンを取り外し、この溶液をセライトを通して濾過し、次いでメタノールで数回リンスした。濾液を濃縮し、そして真空ラインで乾燥させ、所望のアニリン生成物（１．３３ｇ，９０％）を得た。
（調製実施例１２１〜１２３）
市販のアミンおよび示した安息香酸を用いること以外、調製実施例１２０に記載の手順に従って、以下の表の中間生成物を得た。
（調製実施例１２４）
（工程Ａ）
３−ニトロサリチル酸（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（５６３ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）をあわせ、１０分間攪拌した。（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（０．２７ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過して取り除き、濾液を、濃縮させて直接精製するか、または１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。調製プレートクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨで飽和した５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による残渣の精製によって、所望の化合物（３３８ｍｇ，４６％，ＭＨ＋＝２６７）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物を、水素雰囲気下で一晩、１０％ Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、この濾液を真空下で濃縮し、そして得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＮＨ４ＯＨで飽和した４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物（１２９ｍｇ，４３％，ＭＨ＋＝２３７）を得た。
（調製実施例１２５〜１４５）
市販のアミンまたは示した調製実施例からのアミンおよび３−ニトロサリチル酸を用いること以外、調製実施例１２４に記載の手順に従って、以下の表の生成物を得た。
（調製実施例１４６）
（工程Ａ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、トシルアジリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，６８４４−６８４５、この開示は、本明細書中に参考として援用される）（０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（５５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈したＰｈＭｇＢｒ（３．５ｍｌ，ＴＨＦ中、３．０Ｍ）を、２０分間にわたって滴下した。得られた溶液を、次第に室温まで温め、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を分離によって精製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）でのＴＬＣ溶出により、０．５７ｇ（８６％収率）の固体を得た。精製したトシルアミンを次の工程に直接用いた。
（工程Ｂ）
ＮＨ３（２０ｍＬ）中、トシルアミン（０．５５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ナトリウム（０．４０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を固体ＮＨ４Ｃｌで処理するとすぐに、得られた溶液を−７８℃にて２時間攪拌し、そして室温まで温めた。一旦、ＮＨ３を沸騰させて取り除き、混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分配し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、そして減圧下で約２０ｍＬまで濃縮した。ジオキサン（５ｍＬ）中、４Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物を５分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化し、０．３０ｇ（８７％収率）の固体を得た。
（調製実施例１４７〜１５６．１０）
必須のトシルアジリジンおよび以下の表に列挙したグリニャール試薬を用いること以外、調製実施例１４６に記載の手順に従って、以下のラセミアミンハイドロクロリド生成物を得た。
（調製実施例１５６．１１）
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の調製実施例１４８由来のアミン（１１８ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１２０μｌ）、Ｒ−マンデル酸（１６４ｍｇ）、ＤＣＣ（２１３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（８．８ｍｇ）を添加し、４０時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物を、分取用プレートクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製して、両方の異性体（Ａ、８６ｍｇ、４５％）（Ｂ，９０ｍｇ、４８％）を得た。
（工程Ｂ）
ジオキサン（５ｍｌ）中の上記由来の異性体Ｂ（９０ｍｇ）に、６Ｍ Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を加えた。この反応物を、８０℃まで１週間にわたって加熱した。２Ｍ ＮａＯＨを添加してこの反応物を塩基性にし、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ中で３０分間攪拌し、真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＨ／エーテル中で再結晶して、５５ｍｇの生成物（９８％）を得た。
（工程Ｃ）
異性体Ａ（８６ｍｇ）を、上記の工程Ｂに記載の手順に従って反応させて、アミン塩を得た。
（調製実施例１５６．１２）
上記のニトロ化合物を、調製実施例２、工程Ｂに従って還元した。
（調製実施例１５６．１３）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（１．５ｍｇ）の溶液に、０℃にて、ＴＥＡ（２．９１ｍｌ）を加え、その後、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．０７ｍｌ）を滴下した。この混合物を、室温まで温め、一晩攪拌した。１Ｍ ＨＣｌを加え、そしてこの層を分離した。水層を、ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その後、塩基性にした水層を、３Ｎ ＨＣｌを用いて中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、１．８ｇの生成物（７１％）を得た。
（調製実施例１５６．１４）
上記の化合物を、ＰｈＳＯ２Ｃｌを使用することを除いて、調製実施例１５６．１３に記載の手順を使用して、調製した。
（調製実施例１５６．１５）
このニトロ化合物を、調製実施例２、工程Ｂに記載の手順と同様の手順に従って、還元した。
（調製実施例１５６．１６）
（工程Ａ）
上記（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３４、４６５４、この開示内容は、本明細書中で参考として援用される）の公知の酸（４１０ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ａに記載の手順に従って反応させて、３８０ｍｇの油（８０％）を得た。
（工程Ｂ）
上記に由来するアミド（２００ｍｇ）を、調製実施例２、工程Ｂに記載の手順に従って反応させて、１７０ｍｇの油（１００％）を得た。
（調製実施例１５６．１７）
（工程Ａ）
ＥｔＯＨ／水（３：１、４ｍｌ）中のケトン（５００ｍｇ）の溶液に、室温にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４ｍｇ）を加え、その後、ＮａＯＨを加えて、不均質混合物を得た。反応が完了しなかったので、さらに当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、一晩還流した。この反応物を０℃まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、５００ｍｇの生成物（９２％）を得た。
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のオキシム（３００ｍｇ）の溶液に、０℃にて、ＬｉＡｌＨ４（２６６ｍｇ）を分割して加えた。この不均質混合物を、室温で１４時間攪拌し、その後、８時間還流した。この溶液を、０℃まで冷却し、そしてこの反応物に水、２Ｍ ＮａＯＨ、水およびエーテルを加えた。この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、３Ｎ ＨＣｌで処理した。水層を、０℃まで冷却し、ＮａＯＨペレットで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。このエーテル層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、生成物（１４３ｍｇ、６９％）を得た。
（調製実施例１５６．１８）
（工程Ａ）
氷水浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸（１４ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）およびオキサリルクロリド（２１ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、この混合物を、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）に再溶解させた。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン（２０ｇ）を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。濾過および真空中での濃縮によって、所望のアミド（２１ｇ、８９％）を得た。
（工程Ｂ）
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の上記アミド（２６０ｍｇ）の溶液に、−７８℃にて、２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．１５ｍｌ）を加えた。この溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、そしてさらに２時間の間−２０℃まで温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎｓ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、２５０ｍｇの生成物（８２％）を得た。
（工程Ｃ）
上記に由来するケトン（２５０ｍｇ）を、調製実施例１５６．１７、工程ＡおよびＢに記載の手順に従って反応させて、１７６ｍｇのアミン（７９％）を得た。
（調製実施例１５６．１９）
（工程Ａ）
エーテル（２０ｍｌ）中の３−クロロチオフェン（１．１６ｍｌ）の溶液に、−１０℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、５ｍｌ）を加えた。溶液を−１０℃で２０分間攪拌した後、エーテル（２０ｍｌ）中のプロピオンアルデヒド（０．８２ｍｌ）を滴下し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、１．３７ｇの生成物（６２％）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａに由来するアルコールを、調整実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに記載の手順に従って反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２０）
（工程Ａ）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の金属マグネシウム（３６０ｍｇ）の溶液に、０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモチオフェン（１．４５ｍｌ）を２０分間にわたって滴下した。この溶液を、３時間の間室温まで温め、エーテル（３０ｍｌ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１ｇ）をシリンジで滴下する際に０℃まで再冷却し、そして室温まで温め、一晩攪拌した。３Ｍ ＨＣｌを加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。この水層を、ＮａＯＨペレットで塩基性化し、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、６２５ｍｇの生成物（６８％）を得た。
（工程Ｂ）
このケトンを、調製実施例１５６．１７、工程Ａに記載の手順に従って反応させて、オキシムを得た。
（工程Ｃ）
上記に由来するオキシムを、調製実施例１５６．１７、工程Ｂに記載の手順に従って反応させて、アミンを得た。
（調製実施例１５６．２１）
（工程Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２中のＣＨ３ＯＮＨＣＨ３．ＨＣｌ（７８０ｍｇ）および酸クロリド（１ｇ）の溶液に、０℃にて、乾燥ピリジン（１．３５ｍｌ）を添加して、不均質混合物を得た。この溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。１Ｍ ＨＣｌを、この反応物に加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、１ｇの生成物（８５％）を得た。
（工程Ｂ）
エーテル（５ｍｌ）中のＥｔＩ（６１４μｌ）の溶液に、−７８℃にて、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンテート中の１．７Ｍ、９ｍｌ）を滴下した。この混合物を、１時間の間室温まで温め、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程Ａ由来のアミド（１ｇ）を加える際に−７８℃まで冷却し、そして２時間の間０℃まで温めた。１Ｍ ＨＣｌを、この反応物に加え、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、５００ｍｇの生成物（６３％）を得た。
（工程Ｃ）
ＴＨＦ／水（１０：１、２０ｍｌ）中のケトン（８００ｍｇ）の溶液に、０℃にて、水酸化ホウ素ナトリウム（３６３ｍｇ）を分割して加えた。この溶液を、０℃で２時間攪拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、５６０ｍｇの生成物（６９％）を得た。
（工程Ｄ）
上記に由来するアルコールを、調製実施例７５．７５、工程ＢおよびＣに記載の手順に従って反応させて、アミン（１７６ｍｇ、５９％）を得た。
（調製実施例１５６．２２）
（工程Ａ）
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシクロプロピルアセトニトリル（１２ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＰｈＭｇＢｒ（１４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、０℃で２時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。塩酸（３Ｍ）を加え、そしてさらに１２時間攪拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望のケトン（１．３４ｇ、７０％）を得た。
（工程Ｂ）
調製実施例１５６．２０、工程ＢおよびＣに従って、アミンを調製した。
（調製実施例１５６．２３）
上記のアミンを、ＷＯ９８／１１０６４（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載の手順を使用して、調製した。
（調製実施例１５７）
（工程Ａ）
公知のカルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、４６５４−４６６６、その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）を用いて、調製実施例１１２に概説した条件に供することによって、生成物を調製し得る。
（工程Ｂ）
ジメチルアミンおよび工程Ａ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ａで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂ由来の化合物を使用することを除いて、調製実施例２、工程Ｂで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（調製実施例１５８）
上記工程Ａにおいてトリフルオロメチルスルホニルクロリドを使用することを除いて、調製実施例１５７、工程Ａ〜Ｃで使用した手順と同様の手順に従って、生成物を調製し得る。
（調製実施例５００．１）
（工程Ａ）
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０００、４１（１１）、１６７７−１６８０（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）における手順と同様の手順に従って、調製実施例１３．３、工程Ａ由来のニトロアミドを使用することによって、アミジン構造物を調製し得る。
（工程Ｂ）
工程Ａ由来の生成物、および調製実施例２、工程Ｂに記載の手順を使用することによって、所望のアミンアミジンを得た。
（代替的調製実施例５００．２）
（工程Ａ）
当該分野で公知の手順に従って、調製実施例１３．３工程Ｂ由来のニトロアミドを、ＰＯＣｌ３そして連続的にＭｅＮＨ２で処理することによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３、工程Ｅに記載の手順に従って、工程Ａ由来の生成物を処理することによって、所望の化合物を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂ由来の生成物および調製実施例２、工程Ｂに記載の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
（調製実施例５００．３）
（工程Ａ）
２，４−ジクロロフェノールおよびジメチルホスフィンクロリドを使用することを除いて、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．，２７、１９５７、７５４、７５７（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順と同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
（工程Ｂ）
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．；３１７，１９８６，１１−２２（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７、１９５５、６２２１（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７、１９８４、６５４−６５９（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
（代替的調製実施例５００．４）
（工程Ａ）
４−クロロフェノールを使用することを除いて、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ，；ＥＮ；６１、１２、１９９１、１１９−１２９（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順に従って、所望の化合物を得る。
（工程Ｂ）
ＭｅＭｇＢｒを使用することを除いて、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ Ｓｌｉｃｏｎ Ｒｅｌａｔ．Ｅｌｅｍ，；ＥＮ；６１、１２、１９９１、１１９−１２９（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｃ）
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７７、１９５５、６２２１（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｄ）
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７、１９８４、６５４−６５９（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
（調製実施例５００．５）
ＣＨ３ＣＣＭｇＢｒを使用することを除いて、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、２８２４−２８２８（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に記載される手順を同様の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
（調製実施例５００．６）
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェンを使用して、調製実施例１３．１、工程Ｂに記載の手順に従うことによって、所望の生成物を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａ由来の生成物を使用し、調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂ由来の生成物を使用し、調製実施例１３．２９、工程Ｄに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃ由来の生成物を使用し、調製実施例１３．３、工程Ｂに記載の手順に従って、所望の化合物を得た。
（工程Ｅ）
ＴＨＦ中、−７８℃にて、工程Ｄ由来の生成物を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、そして得られたアニオンを、標準的な刊行物の手順に従ってＣＯ２でクエンチし、酸性水溶液の混合によって所望の化合物を得る。
（工程Ｆ）
工程Ｅ由来の生成物および調製実施例１３．１９、工程Ｃに記載の手順を使用することによって、所望の化合物を得る。
（工程Ｇ）
工程Ｆ由来の生成物を使用し、そして調製実施例１３．１９、工程Ｅに記載の手順に従って、所望の化合物を得る。
（工程Ｈ）
工程Ｇ由来の生成物を使用し、そして調製実施例２、工程Ｂに記載の手順に従って、所望の化合物を得る。
（調整実施例５００．７）
（工程Ａ）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９）、１９９６、１０４３（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）に由来するヒドロキシ酸を使用することを除いて、調製実施例１３．３、工程Ｂで使用した手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．１９、工程Ｂで使用した手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂ由来の生成物およびｔ−ブタノールを使用することを除いて、Ｓｙｈｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０、１０、ｐ．１０７（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）で使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃ由来の生成物を使用することを除いて、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，１０３１（その開示内容は、本明細書中で参考として援用される）で使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望のスルホンアミド化合物を得る。
（工程Ｅ）
上記工程Ｄ由来の生成物を使用することを除いて、調製実施例１３．１９、工程Ｅで使用される手順と同様の手順を使用した場合、所望の化合物を得る。
（調製実施例５００．８）
（工程Ａ）
実施例１１２５の工程Ｃに由来する生成物を、ＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２ｅｑ．）で処理し、その後、この反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１．１ｅｑ．）でクエンチした場合に、得る。
（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を使用し、調製実施例５００．７の工程Ｅに従った場合に、表題の化合物を得る。
（調製実施例５００．９）
（工程Ａ）
ジクロロメタン（１７５ｍＬ）中の３−メトキシチオフェン（３ｇ）の溶液に、−７８℃にて、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を、−７８℃で１５分間攪拌し、そして室温で１．５時間攪拌した。その後、この混合物を、砕いた氷に慎重に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１インチ（１−ｉｎ）のシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の化合物（４．２ｇ）を得た。
（工程Ｂ）
上記の工程Ａ由来の生成物（４．５ｇ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加え、その後、ＴＨＦ（２Ｍ、２１ｍＬ）中のジエチルアミンを加えた。得られら混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ブライン、飽和重炭酸塩（水溶液）そして再びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、１インチのシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望の化合物（４．４ｇ）を得た。
（工程Ｃ）
上記の工程Ｂ由来の生成物（４．３ｇ）を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃の浴中で冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を加えた。この混合物を、温度を−７８℃から１０℃までゆっくりと上昇させながら、４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、この２層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．９６ｇの所望のヒドロキシ化合物を得た。
（工程Ｄ）
上記の工程Ｃ由来の生成物（３．９６ｇ）を、１２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、その後、臭素（２ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で５時間攪拌し、１００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。この水性混合物を、０．５Ｎ 塩化水素水溶液を用いてｐＨ約５に調整し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、所望のブロモ化合物（４．２ｇ）を得た。
（工程Ｅ）
工程Ｄ由来の生成物（４．２ｇ）を、１００ｍＬのアセトンに溶解させ、そして炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、その後ヨウ化メタン（９ｍＬ）を加えた。この混合物を、加熱して還流し、３．５時間継続した。室温まで冷却した後、この混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、真空中で濃縮して濃褐色の残渣を得、これを、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．７ｇの所望の生成物を得た。
（工程Ｆ）
工程Ｅ由来の生成物（２．７ｇ）を、調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と同様の手順に従って、所望のイミン化合物（３ｇ）に変換した。
（工程Ｇ）
工程Ｆ由来のイミン生成物（３ｇ）を、８０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、そして−７８℃浴で冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ、９．２ｍＬ）の溶液を滴下した。この混合物を、−７８℃から５℃で４．２５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そしてこれらの層を分離した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層と抽出物とを合わせ、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、油状の残渣を得た。この残渣を、８０ｍＬのメタノールに溶解させ、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミンヒドロクロリド（０．９５ｇ）と共に、室温で２時間攪拌した。この混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との水性混合物に注だ。この２層を分離した。水層を、エーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄物をＨ２Ｏで１回再抽出した。この水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ 塩化水素水溶液を用いてｐＨ約６に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、１．２ｇの所望のアミン化合物を得た。
（調製実施例６００）
（工程Ａ）
調製実施例１３．１９工程Ｄに記載される手順に従って、そのイミンを、既知のブロモエステル（１．０ｇ）から調製して、１．１ｇ（７９％）を黄色固体として得た。
（工程Ｂ）
工程Ａの生成物（０．６ｇ）を、調製実施例１３．１９工程Ｅに記載される手順に従って反応させて、そのアミン生成物０．１９ｇ（６４％）を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を、調製実施例１３．１９工程Ｂに記載される手順に従って反応させて、その酸を黄色固体０．９ｇ（９４％）として得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を、調製実施例１３．１９工程Ｅに記載される手順に従って反応させて、そのアミノ酸を黄色固体０．１６７ｇ（９３％）として得た。
（調製実施例６０１）
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃にてＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を添加し、３０分間、室温で攪拌した。その反応混合物を、再び−７８℃に冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で２時間攪拌し、室温までゆっくりと加温した。その反応混合物を、室温で３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。その混合物を、分離漏斗にとり、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および除去により、粗製ケトンを得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、そのケトン３．０ｇ（８７％）を淡黄色油状物として得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからのケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液（０℃）に、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（トルエン中１．２Ｍｌ、１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルと錯体化したボラン（ＴＨＦ中１．８５ｍＬ、２Ｍ）の溶液を添加した。その反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを注意深く添加した。
その混合物を、２０分間攪拌し、減圧下で濃縮した。その残渣をエーテルで抽出し、水、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）水、およびブラインで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その純粋アルコール０．９１ｇ（９１％）を黄色油状物として得た。
（調製実施例６０１．Ａ）
（工程Ａ）
調製実施例６０１に記載される手順に従うが、（標準的な手順に従って調製された）シクロプロピルアミドの代わりに、シクロペンチルアミドを使用すれば、所望のアルコールが得られる。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．２５に記載される手順に従うが、代わりに上記の工程Ａからのアルコールを使用すれば、標題アミンが得られる。
（調製実施例６０１．Ｂ）
（工程Ａ）
調製実施例６０１．Ａに記載される手順に従うが、５−メチルフランの代わりに４−イソプロピルフランを使用すれば、所望のアルコールが得られる。
（工程Ｂ）
調製実施例１３．２５に記載される手順に従うが、上記工程Ａからのアルコールを代わりに使用すれば、所望の標題アミンが得られる。
（調製実施例６０２）
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）と無水物（２．６ｇ）との等モル量混合物を、ＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、１００℃で３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、続いて、その反応混合物がアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。その反応混合物をエーテルで数回抽出し、その合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および除去により、粗製ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用することにより精製して、そのケトン０．９ｇ（４３％）を黄色油状物として得た。
（工程Ｂ）
標題アルコールを、調製実施例６０１に記載される類似の手順に従って得た。
（調製実施例６０３）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉末（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。そのエーテル層を水、ブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、その純粋アルコール２．８ｇ（９２％）を得た。
（調製実施例６０３Ａおよび６０３Ｄ）
以下の表中のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウムを使用して、調製実施例６４の手順に従えば、以下の表中の光学的に純粋なアミン生成物が得られる。
（調製実施例６０４〜６１１）
調製実施例１３．２５または６０１に記載される類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
（調製実施例６２０〜６３１）
調製実施例１３．２５に記載される手順に類似の手順に従って、以下のアミンを、その対応するアルコールから調製した。
（調製実施例１００１）
（工程Ａ）
塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．２７ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら、２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）（公知の方法（ＥＰ０８９７９０４Ｂ１を参照のこと）に従って調製した）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）、およびジクロロメタン（４０ｍＭＬ）の混合物に滴下した。その反応混合物を、一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルのエバポレーション、ならびに減圧下での乾燥により、２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを固体として得、これを精製することなく使用した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（約６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０．０９ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中の２Ｍ ジメチルアミン溶液（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ならびにジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら滴下した。その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル：ヘキサン、３：１ ｖ／ｖ）、その生成物を白色固体（１．２４ｇ、２工程で７４％）として得た。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからのアミド（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２５ｍＬ）、および鉄粉末（３０５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）からのアミドの混合物を、０℃に冷却した。臭素（０．９４ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下した。添加後、その混合物を、室温にて１時間、５０℃にて３時間攪拌した。その混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、冷１０％ ＮａＨＳＯ３溶液にゆっくりと注いだ。室温で０．５時間撹拌後、その有機層を分離および濃縮して、その生成物を白色固体（２．２６ｇ、９５％）として得た。
（工程Ｄ）
濃硫酸（１０ｍＬ）を、上記工程Ｃからのブロミド（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、０℃で攪拌しながら滴下した。次いで、硝酸（０．２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）と濃硫酸（０．３ｍＬ）との混合物を、滴下した。添加後、その混合物を、室温で３時間攪拌した。その混合物を、氷水に添加し、１５％ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和し、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を濃縮して、その生成物を白色固体（６２１ｍｇ、９１％）として得た。ｍｐ ９２℃、ｍ／ｅ ３７１ （ＭＨ＋）。
（工程Ｅ）
上記工程Ｄからの化合物（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、−７５℃に冷却した。ジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３溶液を攪拌しながら滴下した。その混合物を、−７５℃で２時間攪拌した。その混合物を、氷水に添加した。室温で０．５時間攪拌した後、その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。その有機物を濃縮し、その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン−メタノール、９：１ ｖ／ｖ）、その生成物を黄色固体（１．０５ｇ、９１％）として得た。ｍ／ｅ ３５７（ＭＨ＋）。
（工程Ｆ）
上記工程Ｅからの化合物（１．０８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、および１０％ Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉにて室温で６時間、水素付加に供した。その混合物を、セライトの層を通して濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（９３０ｍｇ、９６％）として得た。ｍｐ １３２℃、ｍ／ｅ ２４９。
（調製実施例１００２）
（工程Ａ）
３−ブロモチオフェン（３．８ｍＬ）の冷却した（−７０℃）エーテル（４５ｍＬ乾燥）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍを３０ｍＬ）に滴下し、その混合物を、−７０℃で２０分間攪拌した。エーテル（６ｍＬ）中のアセトフェノン（４．６ｍＬ）を、−７０℃で攪拌しながら滴下した。３時間後、その混合物を、室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、その混合物を、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これを、さらに精製することなく工程Ｂにおいて使用した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの粗製生成物を、シュウ酸（０．３７５ｇ）とともに、減圧下で３時間７０℃にて攪拌し、次いで、室温に冷却し、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、その生成物を淡黄色液体として得た。（５．７ｇ、工程Ａ〜Ｂについて７８％）。
（工程Ｃ）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、トリエチルシラン（６ｍＬ）を含む上記工程Ｂからの生成物（４．２ｇ）に、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、その混合物を、減圧下で濃縮して、その生成物を無色の液体（４．６１ｇ、８０％）として得た。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからのチオフェン生成物（１．５ｇ）のエーテル（３．５ｍＬ乾燥）溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍを３．２ｍＬ）を添加し、その混合物を、還流下で１５分間加熱し、室温に冷却し、エーテル（３．５ｍＬ）中のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加し、その混合物を、エーテルで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．７１ｇ、９８％）を得た。
（調製実施例１００３）
（工程Ａ）
アルデヒド（０．５０ｇ）を、エチレングリコール（１ｍＬ）、ベンゼン（４０ｍＬ）およびｐＴＳＡ一水和物（３０ｍｇ）と合わせ、還流下で２０時間攪拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液を添加し、有機相を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ、１：４）、無色の液体（６０ｍｇ）を得る。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（０．６０７ｇ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）とともに４５℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮すると、固体（５．０ｇ）が得られた。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂからの生成物およびＴＭＦ中のジメチルアミン（２Ｍ）を使用すること以外は、調製実施例１に使用される手順と同様の手順に従って、その生成物を得た（１．２１ｇ 粗製）。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃからの生成物をＴＨＦ中に溶解し、０．３Ｎ ＨＣｌ（水溶液）とともに攪拌し、室温で４時間攪拌した。減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物（１．１ｇ、６７％）を得た。
（調製実施例１００４）
（工程Ａ）
メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。２０分攪拌した後、その混合物を、室温に加温し、４時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３５ｍＬ）に注いだ。ＲＴにて２０分間攪拌した後、６Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）、そのアルコールを固体（０．４ｇ、９７％）として得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（０．９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｎＯ２（５．２ｇ）の混合物を、室温で２２時間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。その固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ２（５．２ｇ）を添加し、その混合物をさらに４時間攪拌した。濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）、標題化合物を固体（０．６０ｇ、６７％）として得た。
（調製実施例１００４Ａ）
（工程Ａ）
ＨＭＰＡ（２０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２．５ｇ）の攪拌溶液に、２−ニトロプロパン（２ｍｌ）を滴下した。５分後、メチル−５−ニトロ−２−フロエート（３．２ｇ）のＨＭＰＡ（８ｍｌ）溶液を、その混合物に添加し、１６時間攪拌した。水を添加し、その水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、６：１）、３．６ｇの生成物（９０％）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（３．６ｇ）のトルエン（１６ｍｌ）溶液に、水素化トリブチルスズ（５．４ｍｌ）、続いてＡＩＢＮ（５５５ｍｇ）を添加した。その混合物を８５℃で３．５時間加熱した。冷却後、その混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、７：１）、２．０６ｇの生成物（７３％）を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂからの生成物（２．０５ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、０℃にて、ＬＡＨ（エーテル中１Ｍ、１２．８ｍｌ）の溶液を添加した。その反応系を室温で３０分攪拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨを、沈澱物が形成されるまで添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、１．５６ｇの生成物（９３％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物（２．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（７．２６ｇ）を添加し、３０分間攪拌した。その混合物を、エーテル（２００ｍｌ）で希釈した。その有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、油状物および固体を得た。その物質を、エーテルで抽出し、濾過した。いくらかの固体がその濾液から晶出し、それを再び濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、２．１９ｇの生成物を得た。
（調製実施例１００４Ｂ）
（工程Ａ）
５−ブロモ−２−フロン酸（１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍｌ）懸濁液に、室温で、塩化オキサリル（６．９ｍｌ）、続いて触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）を添加した。その混合物を、１時間攪拌し、それに対してＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＥＡ（２２ｍｌ）を添加し、次いで、一晩攪拌したままにした。その混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンおよびヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その抽出物を減圧下で濃縮して、油状物（１７．２ｇ、９３％）を得た。
（工程Ｂ）
工程Ａからの生成物（１７．２ｇ）、三塩化アルミニウム（１９．５２ｇ）および二硫化炭素（１５０ｍｌ）を、フラスコ中で合わせた。ｎ−オクタデシルブロミド（２４．４ｇ）の二硫化炭素（５０ｍｌ）溶液を、４５分間にわたって滴下した。その反応系を２．５時間攪拌し、それに対して、３００ｍｌの砕いた氷および水を添加した。その層を分離し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。その有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、３：１）、７．９１ｇの生成物（３７％）を得た。
（工程Ｃ）
工程Ｂ（７．９ｇ）からの生成物のＴＨＦ（１４０ｍｌ）溶液に、−１０℃で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．５ｍｌ）の溶液を添加した。その溶液を、２．５時間１５℃で攪拌した。水および１Ｍ ＮａＯＨを、その混合物に注意深く添加し、続いて、ＥｔＯＡｃを添加し、１．５時間攪拌したままにした。その反応物をシリカパッドで濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、６．４８ｇの粗製生成物（１００％）を得た。
（工程Ｄ）
工程Ｃからの生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｍｌ）の溶液を滴下し、１５分間攪拌したままにした。次いで、過剰量の水（７０ｍｌ）を添加し、その反応系をさらに１時間攪拌したままにした。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）を添加し、その層を分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５．３３ｇの粗製生成物を得た。
（工程Ｅ）
工程Ｄからの生成物（５．３３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎペルヨージナンのＣＨ２Ｃｌ２（１５重量％、１２．６ｇ）溶液を添加した。その混合物を１．５時間攪拌し、次いで、エーテル（４００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、硫酸マグネシウム／シリカパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、５０：１、２５：１）、３．０６ｇの油状物（７４％）を得た。
（調製実施例１００５）
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．５ｇ）を使用すること以外は、調製実施例１００４の記載される手順と類似の手順に従って、その標題化合物を得た（固体、０．３１ｇ、２４％）。
（調製実施例１００６）
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９工程Ａからのスルホニルクロリド（１．５ｇ）を、ＡｌＣｌ３およびベンゼンとともに２０℃で１５分攪拌した。ＮａＯＨで処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５：２）、フェニルスルホン（１．５ｇ、８４％、ＭＨ＋＝２５５）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからのスルホンを使用すること以外は、調製実施例１３．２９工程Ｃ〜Ｇにおいて使用される手順と類似の手順に従って、標題化合物を調製した（０．０４ｇ、２７％、ＭＨ＋＝２５６）。
（調製実施例１０３０）
（工程Ａ）
調製実施例３４．１８工程Ｂからの生成物（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのアセトン中、モルホリン（０．９ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）とともに室温で攪拌して、そのモルホリノブチルフラン誘導体（１．２２ｇ、７３％）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａからの生成物（１．２ｇ）を使用すること以外は、調製実施例３４．１８工程Ｄにおける手順と類似の手順に従って、標題アルデヒドを調製した（０．９ｇ、６６％、１：０．７の位置異性体混合物）。
（調製実施例１０３０−Ａ）
モルホリンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用すること以外は、調製実施例１０３０工程Ａ〜Ｂにおける手順と類似の手順に従って、標題アルデヒドを調製することができた。
（調製実施例１０３０−Ｂ）
モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミンを使用すること以外は、調製実施例１０３０工程Ａ〜Ｂにおける手順と類似の手順に従って、標題アルデヒドを調製することができた。
（調製実施例１０３１）
５−ブロモベンゾフラン（９５０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１２ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却した。ペンタン（６ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ溶液を、アルゴン下で滴下した。添加後、その混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）とエーテル（１ｍＬ）の混合物を添加した。その混合物を、室温に加温し、０．５時間攪拌した。酢酸エチルを添加した。その混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。その有機層を分離し、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル−ヘキサン、１：５ ｖ／ｖ）、標題化合物を淡黄色固体（４９０ｍｇ、７０％）として得た。
（調製実施例１０４０〜１０５４）
以下の表における市販の（または調製された）アルデヒド、アミノアルコール、および有機リチウム試薬を使用すること以外は、調製実施例６４に記載される手順に従って、以下の表におけるその光学的に純粋なアミン生成物を得た。
（調製実施例１１００〜１１２６）
以下の表に列挙した市販のアルデヒドおよびグリニャール／有機リチウム試薬を使用したことを除いて、上記の調製実施例３４に記載の手順に従って、アミン生成物を得た。
（調製実施例１２００Ａ〜１２０３Ａ）
市販のアミンを使用したことを除いて、上記の調製実施例１３．２９に記載の手順に従って、以下の表に列挙したヒドロキシアミノチオフェン生成物を得た。
（調製実施例１３００）
調製実施例１３．３２由来の表題の化合物（０．３５ｇ）を、濃硫酸（３ｍＬ）で６時間処理し、次いで、氷上に注ぎ、ＮａＯＨでｐＨを４に調製した。ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、表題の化合物（１５９ｍｇ、６４％、ＭＨ＋＝２２３）を得た。
（調製実施例１３０１）
（工程Ａ）
市販のフルオロイソプロピルエステルを使用することを除いては、調製実施例６０５に示した手順の後、アルコール生成物を得た（１．２ｇ、８４％、Ｍ−ＯＨ＝１５５）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来のアルコールを使用することを除いては、調製実施例６２５に示した手順の後、アミン生成物を得た（３５０ｍｇ、３５％、Ｍ−ＮＨ２＝１５５）。
（調製実施例１３０２）
（工程Ａ）
市販のアリール塩化スルホニル（０．１５ｇ）およびジエチルアミン（２．２当量）を使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、ジメチルスルホンアミドを得た（０．１２ｇ、７１％、ＭＨ＋＝３２３）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物（０．１２ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、フェノールを得た（０．１１２ｇ、９８％）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂ由来の生成物（０．１１２ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝２４５）。
（調製実施例１３０３）
ジエチルアミンの代わりに工程Ａのピペリジン（０．０７８ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３０２工程Ａ−Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．０７０ｇ、３５％、ＭＨ＋＝２５７）。
（調製実施例１３０４）
ジエチルアミンの代わりに工程Ａのジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用することを除いては、調製実施例１３０２工程Ａ−Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（１．９２ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１７）。
（調製実施例１３０５）
（工程Ａ）
示したフェネチルアミン（４．９９ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３０２工程Ａに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た（５．９６ｇ、８６％、ＭＨ＋＝２１０）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の化合物（５．０ｇ）を、３０ｇのＰＰＡに１５０℃で添加し、生じる混合物を２０分間攪拌し、その後氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、生成物（０．５ｇ、９％）を得た。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂ由来の化合物（０．１４ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３．３工程Ｄに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た（０．１８ｇ、８７％、ＭＨ＋＝２５６）。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃ由来の化合物（０．１８ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１１工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た（０．１７ｇ）。
（工程Ｅ）
上記工程Ｄ由来の化合物（０．１７ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３．３工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、生成物を得た（０．１７ｇ、９５％、ＭＨ＋＝３１５）。
（工程Ｆ）
上記工程Ｅ由来の生成物（０．１７ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、ニトロフェノールを得た（０．１６５ｇ、９９％、ＭＨ＋＝３０３）。
（工程Ｇ）
上記工程Ｆ由来の生成物（０．１６５ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．１２８ｇ、８６％、ＭＨ＋＝１９３）。
（調製実施例１３０６）
（工程Ａ）
ラクタム（０．１７９ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１１工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．２５ｇ、２５％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物（０．０５５ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、フェノールを得た（０．０４５ｇ、９９％）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂ由来の生成物（０．０４５ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．０２２ｇ、５７％、ＭＨ＋＝１７９）。
（調製実施例１３０７）
３−（Ｒ）ヒドロキシピロリジン ＨＣｌ（１．３６ｇ）を使用することを除いては、調製実施例２に使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（２．２５ｇ、８９％）。
（調製実施例１３０８）
モルホリンを使用することを除いては、調製実施例２に使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（３．７９ｇ）。
（調製実施例１３０９）
（工程Ａ）
市販のニトロフェニル塩化スルホニルおよびジエチルアミン（２．２当量）を使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、ジメチルスルホンアミドを得た（９０％、ＭＨ＋＝２３１）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（４５％、ＭＨ＋＝２０１）。
（調製実施例１３１０）
（工程Ａ）
市販のニトロ塩化ベンゾイルおよび示した市販のアミンを使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、ベンズアミドを得た（１３％、ＭＨ＋＝２５３）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（９４％、ＭＨ＋＝２２３）。
（調製実施例１３１１）
（工程Ａ）
メトキシチオフェン塩化スルホニル（１．５ｇ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３ （２．０ｇ）を室温で添加した。１５分後、この混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）に攪拌しながら添加し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相をブライン（ｂｒｉｎｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：２）により精製し、表題の化合物（１．５ｇ、８４％）を得た。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例１３．２９工程Ｃ−Ｇに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（３％、ＭＨ＋＝３８０）。
（調製実施例１３１２）
（工程Ａ）
市販の塩化スルホニルを使用することを除いては、調製実施例１３１１工程Ａに使用される手順と類似の手順の後、ジフェニルスルホンを得た（８８０ｍｇ、８０％）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物を使用することを除いては、調製実施例１１工程Ｂに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．９０ｇ、９７％）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂ由来の生成物（０．１６ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．１０６ｇ、９５％）。
（調製実施例１３１３）
（工程Ａ）
市販のフェノール（２ｇ）を使用することを除いては、調製実施例１３１１工程Ａに使用される手順と類似の手順の後、ニトロ酸を得た（約１３ｍｍｏｌ）。
（工程Ｂ）
塩化オキサリル（３．５ｍＬ）および二滴のＤＭＦを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した上記工程Ａ由来の生成物（約１３ｍｍｏｌ）にに添加した。室温で一晩攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２Ｎを２０ｍＬ）中のジメチルアミンおよびＴＥＡ（８ｍＬ）を添加した。３時間の攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を添加し、その後、この混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。水相のｐＨを、６Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を使用して、ｐＨ＝２に調製し、その後、ジクロロメタンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインを使用して洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７００ｍＬ ジクロロメタン／２０ｍＬ ＭｅＯＨ／１ｍＬ ＡｃＯＨ）により精製し、表題の化合物を得た（８００ｍｇ、２工程で、２７％）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂの生成物（７８０ｍｇ）を使用することを除いては、調製実施例１０．５５工程Ｃに使用される手順と類似の手順の後、表題の化合物を得た（０．４６ｇ、６８％）。
（調製実施例１３１４）
（工程Ａ）
メチル−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボキシレート（２０ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのアセトン中に溶解させた。炭酸カリウム（５８ｇ、４２０．３ｍｍｏｌ）を添加後、ヨードメタン（４５ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流して４．５時間加熱した。冷却後、この混合物を、薄いセライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンを用いてリンスした。ろ液を、減圧下で濃縮し、２２．５ｇのメチル−４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボキシレートを暗緑色の固体として得た（粗製、１００％、ＭＨ＋＝２５１．０）。
（工程Ｂ）
上記工程Ａ由来の生成物（２２．５ｇ、８４．３６ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、１２５ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加した。この混合物を室温で４日間攪拌し、次いで、エーテルで洗浄し（６０ｍＬ×２）、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約２に酸性化した。酸性化後、固体を沈殿させ、ろ過により回収した。その固体を、ジクロロメタン−酢酸エチル（約４：１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。その有機溶液を、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、その後減圧下で濃縮して淡黄色固体を得て、さらに、高減圧下で乾燥させ、１７．９５ｇの４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸を得た（９０％、ＭＨ＋＝２３７．０）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから入手できるカルボン酸（３．２６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの濃硫酸で処理した。この混合物を、一口（ｏｎｅ−ｎｅｃｋ）丸底フラスコ中に密閉し、６５℃で４．５時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を２００ｍＬの破砕した氷中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出した（１００ｍＬ×３）。有機抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、およびブライン（５０ｍＬ）で首尾よく洗浄した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、暗褐色の油を得、これを、ヘキサン−ジクロロメタン（３：１、ｖ／ｖ）を溶離液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ２カラム）により精製した。溶媒の除去により、１．８３ｇの３−ブロモ−４−メトキシチオフェン（６９％）を淡黄色の油として生じた。
（工程Ｄ）
３０ｍＬのジクロロメタン中の上記工程Ｃで調製した３−ブロモ−４−メトキシチオフェン（５５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、クロロスルホン酸（０．４８ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を、フラスコの内壁に沿って滴下した。この混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、続いて室温で１時間攪拌し、１インチの（１−ｉｎ）シリカゲルパッドを通してろ過し、ジクロロメタンでリンスした。このろ液を減圧下で濃縮し、２７０ｍｇの４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン塩化スルホニル（３３％）を淡黄色の油として得た。
（工程Ｅ）
１５ｍＬのジクロロメタン中の上記工程Ｄで調製したチオフェン塩化スルホニル（２７０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、トリエチルアミンを添加し、その後Ｎ−メチル−ｔｅｒｔブチルアミン（０．２５ｍＬ、２．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、この混合物を、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、その後、Ｈ２Ｏおよびブラインを用いて洗浄した。この有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油状の残留物まで濃縮し、これを分離ＴＬＣ（ジクロロメタンを溶離液として）により精製し、７３ｍｇの表題のブロモスルホンアミド（２３％）をほぼ無色の油として得た。
（工程Ｆ）
一口丸底フラスコを、ブロモスルホンブロモ（７３ｍｇ、０．２１３３ｍｍｏｌ、上記工程Ｅ由来）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）、バイナップ（ｂｉｎａｐ）（０．０３２１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４２６６ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノニミン（０．０６ｍＬ、０，３５８ｍｍｏｌ）で満たした。この混合物を、掃除機（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）により排出し、そして窒素を再充填した。３ｍＬの無水トルエンを添加した。この混合物を再度排出し、窒素を再充填し、２．５日間還流して加熱した。室温まで冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトパッドを通してろ過し、ジクロロメタンを用いてリンスした。ろ液を減圧下で濃縮し、２０５ｍｇ（粗製、ＭＨ＋＝４４３．１）の所望のイミン生成物を、暗褐色の油として入手し、次の工程に、精製せずに使用した。
（工程Ｇ）
上記工程Ｆ由来のイミン（２０５ｍｇ、粗製、０．２１３３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのメタノール中に溶解し、酢酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．９８７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩酸ヒドロキシルアミン（６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で６．５時間攪拌し、１０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加によりクエンチした。この水性混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮して、暗黄色の油を得、これを分離ＴＬＣ（ジクロロメタン−メタノール＝１００：１、ｖ／ｖ）により精製し、３４ｍｇ（二工程終了して５７％、ＭＨ＋＝２７９．０）のメトキシチオフェンスルホンアミドアミンを、淡黄色の油として得、凝固した状態にした。
（工程Ｈ）
３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化ナトリウム（６０％、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、エタンチオール（０．１ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、この混合物は、透明溶液に変化し、そして、１ｍＬのこの溶液をシリンジ中にとり、１ｍＬのＤＭＦ中のメトキシチオフェンスルホンアミドアミンの攪拌溶液に滴下した。この混合物を９５℃まで加熱し、３．５時間継続した。冷却後、この混合物を、２０ｍＬの１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液中に注いだ。この水性混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。有機性洗浄液を合わせ、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で再抽出した。水相および水性抽出物を合わせ、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約６に調整し、その後、ジクロロメタン（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して暗黄色の油を得た。この油を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、３６ｍｇ（１００％、ＭＨ＋＝２６５．０）のヒドロキシチオフェンスルホンアミドアミンを黄色の油として生じさせた。
（調製実施例１３１５）
（工程Ａ）
調製実施例１３１４工程Ｅに記載される手順の後、４−ブロモ−３−メトキシ−２−チオフェン−塩化スルホニル（１９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、調製実施例１３１４、工程Ｄより入手可能）を、１０ｍＬのジクロロメタン中のトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の処理により、表題のｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（５６ｍｇ、２６％、ＭＨ＋＝３２８．１）に変換した。
（工程Ｂ）
工程Ａから入手可能であるｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、調製実施例１３１４の工程Ｆに記載される手順を使用することにより、イミン生成物（２９６ｍｇ、粗製、ＭＨ＋＝４２９．１）に変換した。
（工程Ｃ）
イミン生成物（２９６ｍｇ、粗製、約０．３ｍｍｏｌ）を、調製実施例１３１４の工程Ｇに記載される手順を使用することにより、所望のチオフェンアミン（２３ｍｇ、二工程終了して３０％、ＭＨ＋＝２６５．０）に変換した。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから利用可能であるチオフェンアミンを使用すること以外は、調製実施例１３１４の工程Ｈに示される手順を適用する場合、表題のヒドロキシチオフェンスルホンアミドアミンを得る。
（調製実施例１３１６）
（工程Ａ）
ジエチルアミンを使用すること以外は、調製実施例１３．２９の工程Ｂ〜Ｆに示される手順の後、３−メトキシ−２−チオフェン塩化スルホニル（調製実施例１３．２９、工程Ａから入手可能）を表題のジエチルスルホンアミドチオフェンイミン（ＭＨ＋＝４２９．１）に変換した。
（工程Ｂ）
上記工程Ａから入手可能であるチオフェンイミン（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（０．３２ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。２日間の攪拌後、Ｈ２Ｏを添加した。二つの相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油を得た。この油を、分離ＴＬＣ（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２）により分離し、０．９６ｇ（５４％）の所望のブロモイミンを、鮮黄色の油として得た（Ｍ＋＝５０７、Ｍ＋２＝５０９）。
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから入手可能であるブロモイミン（０．９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃浴で冷却し、その後、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、フラスコの側壁に沿って滴下することにより処理した。３０分後、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を５時間継続し、この間、冷却バスをゆっくりと０℃まで温めた。この混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮し、０．９３ｇ（粗製、＞１００％）の所望のメチル化イミンを暗黄色の油として得た（ＭＨ＋＝４４３．１）。
（工程Ｄ）
上記工程Ｃで調製した粗製メチルイミン（０．９３ｇ）を、調製実施例１３．２９の工程Ｇに記載される手順を使用することにより、メチルヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、４１％、ＭＨ＋＝２６５．０）に変換した。
（調製実施例１２０３〜１２３４）
以下の表に示した市販のアミンまたは調製実施例に由来する調製アミンを使用することを除いて、調製実施例２２に記載の手順と類似の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド中間体を得た。
（実施例１）
調製実施例２２に由来するチアジアゾール中間体（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１７μｌ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００μｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で混合し、そして室温で一晩攪拌した。この反応物を、液体クロマトグラフィーによって精製して、生成物（２２ｍｇ、３１％、ＭＨ＋＝３１％）を得た。
（実施例２〜７１）
以下の表に示した市販のアミン（または調製アミン）および調製実施例に由来するチアジアゾールジオキシド中間体を使用したこと、ならびに反応混合物を還流まで室温で攪拌したことを除いて、実施例１に記載の手順と類似の手順に従って、以下のチアジアゾール生成物を得た。
（実施例１００〜１８８）
市販のアミン（または調製したアミン）および以下の表に示した調製実施例に由来するチアジアゾールジオキシド中間体を使用し、そして反応混合物を室温で還流まで攪拌したことを除いて、実施例２に記載の手順と同様の手順を使用した場合に、以下の表に示したチアジアゾールジオキシド中間体が得られた。
（実施例２００）
調製実施例２２．１に由来するチアジアゾールジオキシド（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール中（２ｍｌ）のＲ−２−フェニルプロピルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（１００μＬ）と共に添加した。この反応混合物を、１００Ｗにて４時間レンジ加熱し、その後、ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分の濃縮によって、純粋な生成物（１２．４ｍｇ、１８％）を得た。ＭＨ＋＝４１３．９。
（実施例２０１）
調製実施例２２．２に由来するチアジアゾールオキシド（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍｌ）中の２−アミノ−６−シアノフェニル（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルアミン（１００μＬ）と共に添加した。この反応混合物を、１００Ｗにて２４時間レンジ加熱し、その後、ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分の濃縮によって、純粋な生成物（１１ｍｇ、１５％）を得た。ＭＨ＋＝３６７．９。
（実施例２０１Ａ）
メタノール（２ｍＬ）中の調製実施例２２．１に由来するチアジアゾールモノオキシド中間体（１００ｍｇ、０．３０８６ｍｍｏｌ）、および調製実施例７５．１に由来するフリールアミン（４３ｍｇ、０．３０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム（８４ｍｇ、０．６１７２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６１７２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、そして生成物を、ジクロロメタン−メタノール（２０：１）を使用する分取用薄層クロマトグラフィーによって精製して、化合物を白色固体として得た。（収率：９８ｍｇ、７４％、ｍ．ｐ＝１４０℃）。
（実施例２０１．１〜２０１．９）
以下の表に示される調製実施例に由来するアミンおよびチアジアゾールオキシド中間体そ使用することを除いて、実施例２０１に記載の手順と同様の手順に従って、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物を調製した。
（実施例２０２〜２４５）
市販のアミン（または調製したアミン）および以下の表に示される調製実施例に由来するチアジアゾールオキシドを使用し、反応混合物を室温で還流まで攪拌することを除いて、実施例２０１Ａに記載の手順と同様の手順に従った場合に、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物が得られた。
（実施例２４６〜３７３）
以下の表に示される調製実施例に由来するアミン（または以下の表に示される市販のアミン）および以下の表に示される調製実施例に由来するチアジアゾールオキシドを使用し、反応混合物を室温で還流まで攪拌することを除いて、実施例２０１Ａに記載の手順と同様の手順に従った場合に、以下の表に示されるチアジアゾールオキシド生成物が得られた。
（実施例２００１〜２１１３）
市販のアミンまたは以下の表に示される調製実施例に由来する調製アミンを使用することを除いて、実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、以下のチアジアゾールジオキシド生成物を得た。
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載されてきたが、それらの多くの代替、改変およびバリエーションが、当業者に明らかである。このようなすべての代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。

Claims (13)

  1. 以下の式の化合物：
    あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：
    Ａは、以下の
    からなる群より選択され；そして
    式ＩＡにおける置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択され、ここで、
    Ｒ ２ は、−ＯＨであり；
    Ｒ ３ は、−ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ および−ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ からなる群より選択され；
    Ｒ ４ は、Ｈ、Ｂｒ、−ＣＨ ３ 、エチルおよび−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
    Ｒ ５ は、Ｈおよびシアノからなる群より選択され；
    Ｒ ６ は、Ｈ、−ＣＨ ３ および−ＣＦ ３ からなる群より選択され；
    Ｒ １１ は、Ｈであり；そして
    Ｒ １３ およびＲ １４ は、独立して、Ｈおよびメチルからなる群より選択され、
    ｇは、１または２である、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  4. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  5. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下の
    である、化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物であって、Ｂは、以下の
    である、化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、
    （１）置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択されるか；あるいは
    （２）置換基Ａは、以下：
    からなる群より選択され、そして置換基Ｂは、以下：
    からなる群より選択される、化合物。
  8. 請求項１に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
  9. 請求項１に記載の化合物のナトリウム塩またはカルシウム塩。
  10. 以下：
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
  11. 薬学的組成物であって、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、ケモカイン媒介性疾患を処置するための少なくとも１種の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターとを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物であって、該ケモカイン媒介性疾患を処置するための少なくとも１種の薬剤、医薬、抗体および／またはインヒビターが、
    （ａ）非ステロイド性抗炎症薬；
    （ｂ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；
    （ｃ）ＣＯＸ−１インヒビター；
    （ｄ）免疫抑制剤；
    （ｅ）ステロイド；
    からなる群より選択される、組成物。
  13. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、炎症を処置するためまたは腫瘍を処置するための組成物。
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