BRPI0611613A2 - tetraidroquinolinas substituìdas - Google Patents

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BRPI0611613A2
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Ulrich Emde
Dirk Finsinger
Christiane Amendt
Nina Heiss
Frank Zenke
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Abstract

TETRAIDROQUINOLINAS SUBSTITUIDAS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1) em que W, R, R1, R^2^, R^3^, R^4^, R^5^, R^6^, s e R^7^ que têm os mesmos significados indicados na reivindicação 1, podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TETRAIDROQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS".
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos que têm vali-osas propriedades, em particular aqueles que podem ser empregados parauma preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I e aouso dos mesmos para o tratamento e profilaxia de doenças em que a inibi-ção, regulação e/ou modulação de proteínas motoras mitóticas, em particulara proteína motora mitótica Eg5, desempenha um papel, além disso, às com-posições farmacêuticas que compreendem estes compostos.
Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos dafórmula I que preferivelmente inibem, regulam e/ou modulam uma ou maisproteínas motoras mitóticas, às composições que compreendem estes com-postos, e aos métodos para uso dos mesmos para o tratamento de doençase enfermidades tais como angiogênese, câncer, formação de tumor, cresci-mento e propagação, arteriosclerose, doenças oculares, neovascularizaçãocoroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, neurodegene-ração, reestenose, cicatrização de ferimento ou rejeição ao transplante. Emparticular, os compostos de acordo com a invenção são adequados parauma terapia ou profilaxia de doenças de câncer.
Durante a mitose, várias cinesinas regulam a formação e dinâ-micas do mecanismo de fuso, que é responsável para separação e alinha-mento correto e coordenado dos cromossomos. Foi observado que a inibi-ção específica de uma proteína motora mitótica - Eg5 - resulta no colapsodas fibras de fuso. O resultado disto é que os cromossomos já não podemmais ser distribuídos corretamente sobre as células-filha. Isto resulta na in-terrupção mitótica e pode, por conseguinte, causar a morte celular. Super-regulação da proteína motora Eg5 foi descrita, por exemplo, no tecido detumores de mama pulmão e peito. Visto que Eg5 encarrega-se de uma fun-ção específica de mitose, é principalmente células de divisão rápida e célu-las não completamente diferenciadas que são afetadas por inibição de Eg5.Além disso, Eg5 regula exclusivamente o movimento de microtúbulos mitóti-cos (mecanismo de fuso) e não aquele do citoesqueleto. Isto é crucial para operfil de efeito colateral dos compostos de acordo com a invenção visto que,por exemplo, neuropatias, quando observadas no caso de Taxol1 não ocor-ram ou apenas ocorram desse modo em uma extensão debilitada. A inibiçãode Eg5 pelos compostos de acordo com a invenção é, então, um conceito deterapia pertinente para o tratamento de tumores malignos.
Em geral, todos os tumores sólidos e não sólidos podem ser tra-tados com os compostos fórmula I, tais como, por exemplo, leucemia mono-cítica, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, estômago, larín-geo e pulmonar, incluindo adenocarcinoma pulmonar e carcinoma pulmonarde célula pequena. Outros exemplos incluem carcinoma de próstata, pan-creático e mama.
Surpreendentemente, foi constatado que os compostos de acor-do com a invenção realizam inibição específica de proteínas motoras mitóti-cas, em particular, Eg5. Os compostos de acordo com a invenção, preferi-velmente, exibem uma atividade biológica vantajosa que pode ser detectadafacilmente nos ensaios descritos aqui, por exemplo. Em tais ensaios, oscompostos de acordo com a invenção, preferivelmente, exibição e causamum efeito inibidor, que pode normalmente ser documentado por valores deIC5O em uma faixa adequada, preferivelmente na faixa micromolar e maispreferivelmente na faixa nanomolar.
Como discutido aqui, efeitos do composto de acordo com a in-venção são pertinentes para várias doenças. Adequadamente, os compostosde acordo com a invenção são úteis na profilaxia e/ou tratamento de doen-ças que são influenciadas pela inibição de uma ou mais proteínas motorasmitóticas, em particular, Eg5.
A presente invenção, portanto, se refere a compostos de acordocom a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos de medica-mento no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de com-postos de acordo com a invenção para um preparação de um farmacêuticopara o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças, e da mesma formaum método para o tratamento das referidas doenças que compreendem aadministração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a umpaciente em necessidade de uma tal administração.
Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invençãotêm um efeito vantajoso em um modelo de tumor de xenotransplante.
O hospedeiro ou paciente podem pertencer a qualquer espéciede mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente sereshumanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; ca-valos, gado, cachorros, gatos, etc. Modelos animais são de interesse parainvestigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento deuma doença humana.
A suscetibilidade de uma certa célula ao tratamento com oscompostos de acordo com a invenção pode ser determinada por teste in vi-tro. Tipicamente, uma cultura celular é combinada com um composto de a-cordo com a invenção em várias concentrações para uma periodina que ésuficiente para permitir os ingredientes ativos inibirem a proliferação de célu-la ou induzir a morte celular, normalmente entre aproximadamente uma horae uma semana. Para teste in vitro, células cultivadas de uma amostra debiópsia ou linhagens celulares estabelecidas podem ser empregadas. Ascélulas viáveis que permanecem depois do tratamento são, em seguida,contadas.
A dose varia, dependendo do composto específico empregado,da doença específica, do estado do paciente, etc. Tipicamente, uma doseterapêutica é consideravelmente suficiente para reduzir a população de célu-la indesejada no tecido alvo, enquanto a viabilidade do paciente é mantida.O tratamento geralmente é prosseguido até que uma redução consideráveltenha ocorrido, por exemplo, pelo menos cerca de uma redução de 50% nacarga celular, e pode ser prosseguido até que essencialmente nenhuma cé-lula indesejada seja detectada no corpo.
Sumário da Invenção
A invenção refere-se a compostos da fórmula I<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
W denota CH ou N,
R11 R2, R31 independentemente um do outro, denotam H, A, arila, heteroari-la, Hal1 -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN1 -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3,R, NR-NR2, X(CY2)nXR, X(CY2)nY, (CY2)n-cicloalquila, (CY2)nCH=CH2, ciclo-alquila, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA1 -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R1-(CY2)n-CN, -(CY2)n-HaI1 -(CY2)n-Y, -(CY2)nRa1 -(CY2)n-NR2l (CY2)n-OA,(CY2)n-OCOA, -SCF3l (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A1SF5l Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirrolidona, (CH2)nNRCOOR1 NR-COOR, NCO, (CH2)nCOOR1 NCOOR1 (CH2)nOH1 NR(CH2)nNR2l C(OH)R2lNR(CH2)nOR1 NCOR, (CH2)n-arila, (CH2)n-IieteroariIa1 (CH2)nR1l (CH2)nX(CH2)n-arila, (CH2)nX(CH2)n-IieteroariIa, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2,N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nXR]-CO(CH2)nX-arila, N[(CH2)nXR]S02(CH2)n-arila, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-arila,N[(CH2)nNR2]S02(CH2)n-arila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarila, N[(CH2)nXR]-CO(CH2)nX-heteroarila, CO-arila, S02-arila, N[(CH2)nXR]S02(CH2)n-hetero-arila, N[(CH2)nNRCOOR]-CO(CH2)n-heteroarila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroarila, R1 e R3 juntos da mesmaforma denotam -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N- e onde grupos Cl2 nãoadjacentes podem da mesma forma ser substituídos por XY denota H, A1 Hal, OR1 E-R11
E denota -NR1SO2-, -SO2NR1-, -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, OOC-,CO, -SO2-, -X-, NR1CONR1-, -OCONR1-, -NR1COO-, -CSNR1-, -NR1CS-,-NR1CSNR1-, -SCONR1-, -NR1COS-, -OCSNR1-, NR1CSO-, SCSNR1-,-NR1CSS ou uma ligação simples
A denota alquila ou cicloalquila, em que um ou mais átomos de Hpodem ser substituídos por Hal1Hal denota F, Cl, Brou I
R denota H ou A, no caso de radicais geminais R juntamente tam-
bém -(CH2)5-, -(CH2)4- ou -(CH2)n-X-(CH2)n, ou -(CH2)n-Z-(CH2)n,R4jR4',
R5, R5', independentemente um do outro, denota H ou N-pirrolidona mo-no- ou poli-OR-, NO2 -, Hal-, CF3-, -OCF3-, -CN-, -NR2- ou -SR-, aril- ou-heteroaril-substituída ou não substituída, Q, -(CY2)n-E-CR2R1,-(CY2)n-E-CR2XR1, -(CY2)n-E-(CY2) n.XR1 ou -(CY2)n-E-(CY2)n-XRa,-X-(CH2)2OR, -X-CO(CH2)nCH3, -X-(CH2)2NR2, R1, S-arila, O-arila,CH2Si(CH3)3, ou juntos denotam -X(CR2)2-, -X-(CR2)3-, -XCHQCY2-,-X-CH(CH2OR)(CY2)2-, -X-CH(CH2NR2)(CY2)2-, -X-CH=CQ-CH2-, X-CQ=CH-CH2-,-X(CH2)2NR2, -(CR2)3 -, -(CR2)4-,-CR=CR-CR=CR-, -XCHQ(CY2)2-,-XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R1 -XC[(CH2)nOR]2-CH2CH2-, -X-CY2CH(CH2OR)CY2-,-X-CY2CH(CH2NR2)CY2-, -X-CY2CHQ-CY2-, -XCHQCY2-, -XCY2CHQ-,-XCHQ(CY2)3-, -XCHQ(CY2)4-, -XCY2CHQ(CY2) 2., -XCY2CHQ(CY2)3-,X denota O, S ou NR1,
Q denota (CH2)P-E-(CH2)PR1, (CH2)p-E-(CH2)pRa, (CH2)pHaI, CHO,(CH2)pSR1, CORa, (CH2)pRa , (CH2)pOCORa, (CH2)pNCOR1, (CH2)pN(R1)2,(CH2)pOR1, (CH2)pOCON(R1)2, (CH2)pOCOOR1, (CH2)pNHCON(R1)2,(CH2)pNHCOOR1, (CH2)pCN, (CH2)pCOOR1
Ra denota
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
OR1 NHR, NR2, NR(CH2)n-arila, NR(CH2)nOR1 COOR, radical de N-pirro-Iidona1 OCOR1 NR(CH2)nNR2, (CY2)n-arila, (CY2)2-IneteroariIa1 N[(CH2)nNR2]-CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nNHCOOR]CO-arila, R1, N[CH2(CH2)nOR]2> NR(CH2)n.NCOOR1 X(CH2)nX(CH2)nXR1 NR(CH2)nX(CH2)nOH1 NR(CH2)nO(CH2)nOH1(CH2)nCOOR1 O(CO)NR(CH2) n0R, O(CO)(CH2)nNR2l NR(CH2)nNR2lN[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arila, NKCH^XRJCOíCH^-arila, N[(CH2)nXR]CO-(CH2)n-heteroarila, Nt(CH2)nNR2JCO(CH2)n-IieteroariIa1 N[(CH2)nNR2]CO-(CH2)nR1l N(R)(CH2)nN(R)COOR1 XCOO(CH2)nNR2l OSO2A1 OSO2CF3, O-SO2Ar1 OCONR2l OCH2(CH2)nNR2l CONR11 COR11
Z denota CH2l X1 CHCONH2l CH(CH2)nNR1COOR1l CHNR1'COOR11 NCHO1 CHCON(R1)2l CH(CH2)nCOOR1l NCOOR11 CH(CH2)nOH1N(CH2)nOH1 CHNH2, CH(CH2)nNR12l CH(CH2)nNR12l C(OH)R11 CHNCOR1,NCOR1, N(CH2)n-arila, N(CH2)n^eteroariIa1 CHR11 NR11 CH(CH2)rTariIa1CH(CH2)n-heteroarila, CH(CH2)nR1l N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)n-arila,CH(CH2)nX(CH2)n-IieteroariIa1 NSO2R1 N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CH-SO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NC0(CH2)n-arila, NC0(CH2)nX-arila,NS02(CH2)n-arila, NC0(CH2)n-arila, NC0(CH2)nNR1-arila, NCO(CH2)n-heteroarila, NCO(CH2)nX-heteroarila, NSO2(CH2)n-IieteroariIa, NCO(CH2)nNR1-heteroarila, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2,NCO(CH2)nNR2, CHRa, NRa, C(OH)CY3, C(OH)-arila, C(NR2)-arila,R6 denota arila ou heteroarila, cada das quais é não substituída ou
mono- ou polissubstituída por arila ou heteroarila (que pode ser substituídapor Hal, NO2, CN, A, OR1 OCOR1 COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2), ou porHal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN,-NCOR1-CORou-(CY2)n-NR2,
R6' denota H ou R6
R7 denota (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H ou A
m denota O, 1 ou 2,
e
η denota O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7
ρ denota O, 1, 2, 3, 4, ou 5, preferivelmente 1 ou 2,
S denota O, 1, 2, 3 ou 4, em particular O,
e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, tautômeros, sais e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela-ções.
A invenção da mesma forma se refere à formas otiçamente ati-vas, os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidrato e solva-tos dos mesmos compostos. O termo solvatos dos compostos é tirado parasignificar aduções de moléculas solventes inertes sobre os compostos dafórmula I que forma devido a sua força atrativa mútua. Solvatos são, por e-xemplo, mono ou dildratos ou alcóxidos.
Derivados farmaceuticamente utilizáveis são tirados para signifi-car, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e damesma forma assim chamados compostos de pró-fármaco.Derivados de pró-fármaco são tirados para significar compostosda fórmula I que foram modificados por meios de, por exemplo, grupos alqui-la ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados noorganismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.
Estes também incluem derivados de polímero biodegradável dos compostosde acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm.115. 61 67(1995).
Compostos similares são descritos, por exemplo, em Tetrahe-dron Lett. 1988, 29, 5855 5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217 219, J. Org.Chem. 1997, 62, 4880 4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462 6467, CherYi.Lett. 1995, 423 424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009 5013, Chem. Lett. 2003,32, 222 223, US2003149069A1, mas não são mencionados com relação aostratamentos de câncer e/ou não contêm os aspectos essenciais para um invenção.
A expressão "quantidade eficaz" denota uma quantidade de ummedicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico que causa em umtecido, sistema, animal ou ser humano uma resposta biológica ou médicaque é procurada ou desejada, por exemplo, por um investigador ou médico.
Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz"denota uma quantidade que causa pelo menos um dos efeitos seguintes emum ser humano ou outro mamífero (comparado com um indivíduo que nãotem recebido esta quantidade):
melhoria no tratamento de cicatrização, cicatrização, prevençãoou eliminação de uma doença, síndrome, condição, enfermidade, distúrbioou efeitos colaterais ou também a redução no progresso de uma doença,condição ou distúrbio.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" da mesma formaabrange as quantidades que são eficazes para aumentar ou realçcar a fun-ção fisiológica normal.
A invenção da mesma forma se refere ao uso de misturas doscompostos de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diaste-reômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou1:1000. Estas são particularmente preferivelmente misturas de compostosestereoisoméricos.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e sais dosmesmos e a um processo para uma preparação de compostos da fórmula Ide acordo com as reivindicações de patente e derivados farmaceuticamenteutilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, caracterizados
pelo fato de que um composto da fórmula IL
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em que R1, R2 e R3 têm os significados indicados acima,
é reagido com um composto da fórmula ILI
<formula>formula see original document page 11</formula>
R6(CR2)s^(CR2)sRe
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em que
R6 e s têm os significados indicados acima,e
com um composto da fórmula IV, o isômero de ligação dupla (isômero E)deste ou mistura deste
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R4, R4 , R5 e R5 têm os significados indicados acima,preferivelmente na presença de um ácido protônico ou ácido de Lewis, talcomo, por exemplo, ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, cloreto debismuto(ILI), triflato de itérbio (ILI) e, triflato de escândio(ILI) ou nitrato deamônio de cério(IV),
e um radical diferente de H é introduzido opcionalmente por métodos con-vencionais para R7.
As misturas de diastereômeros e enantiômeros dos compostosda fórmula I que podem ser obtidos pelo processo descrito acima são prefe-rivelmente separadas por cromatografia ou cristalização.
Se desejado, as bases e ácidos da fórmula I obtidos pelo pro-cesso descrito acima são convertidos em seus sais.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção podemser analogamente preparados aos esquemas seguintes onde, em particular,o radical Q ocorre por modificação de um radical existente por métodosconhecidos:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 12</formula>
[1] H.K. Hall1 L.J. Carr1 R. Kellman1 F. de Blauwe1 J. Am. Chem. Soe. 1974, 96, 7265-7269.
[2] M. Okada1 H. Sumitomo1 M. Atsumi1 H.K. Hall1 R.B. Ortega1 Macromolecules 1986,19, 503-509.
[3] M. Okada1 H. Sumitomo1 T.Sassa, M. Takai1 H.K. Hall1 M. Bruck1 Macromolecules 1990, 23. 2427-.Esquema 2
<formula>formula see original document page 13</formula>
[1] Bruckner e outro., Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1959,21, 105, 116.
[2] Y. Suhara, F. Sasaki, G. Koyama, K. Maeda, H. Umezawa, M. Ohno, J.Am. Chem. Soe. 1972, 94, 6501-6507
Esquema 3
<formula>formula see original document page 13</formula>
[1] por exemplo síntese descrita em E.R.H. Jones, J.S. Stehpenson, W.B.Turner, M.C. Whiting1 J. Chem. Soe. 1963, 2048-2055.
[2] F.E. McDonald, C.B. Connolly, M.M. Gleason, T.B. Towne, K.D. Trei-ber, J. Org. Chem. 1993, 58, 6952-6953.EsqUema 4
<formula>formula see original document page 14</formula>
[1] M.R. Lamborg, R.M. Burton, N.O. Kaplan, J. Am. Chem. Soe. 1957,79, 6173-6177.
[2] P. Karrer, F. Blumer, Helv. Chim. Acta 1947, 30,1157.
[3] I. Carranco, J.L. Diaz, O. Jimenez, M. Vendrell, F. Albericio1 M. Royo, R. Lavilla, J. Comb. Chem. 2005,7,33-41.Esquema 5
<formula>formula see original document page 15</formula>
[1] B. Frase-reid, B. Radatus, J. Am. Chem. Soe. 1970, 92, 6661-6663
[2] N. Greenspoon, E. Keinan, J. Org. Chem. 1988, 53, 3723-3731.
Esquema 6Acima e abaixo, os radicais R, R1, R21 R31 R4, R4', R5, R5', R6, R6',R7, Χ, Υ, E, Q, Ra, 2, W, m, η, ρ e S têm os significados indicados para umafórmula I, a menos que expressamente indicado de outra maneira. Se osradicais individuais ocorrerem várias vezes dentro de um composto, os radi-cais adotam os significados indicados, independentemente um do outro.
Se índices individuais ocorrem mais que uma vez dentro de umcomposto ou radical, os índices preferivelmente, independentemente um dooutro, adotam os significados indicados, a menos que expressamente indi-cados de outra maneira. Desse modo, por exemplo, os índices ρ nos radicaisQ nos quais eles ocorrem mais de uma vez são preferivelmente em cadacaso selecionados, independentemente um do outro, dos significados indi-cados acima e/ou abaixo, a menos que expressamente indicado de outramaneira.
A denota alquila, é preferivelmente não ramificada (linear) ouramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmen-te denota metila, além disso, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso, da mesma forma, pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2 - ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou 4metilpentila, 1,1-, 1,2 -, 1,3 -, 2,2 -, 2,3 - ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila,1 -etil-1 -metilpropifa, 1 -etil-2-metiipropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, alémdisso, preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.
A muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila,butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta-fluoroetila ou 1,1,1-etiltrifluoro. A da mesma forma denota cicloalquila.
Cicloalquila denota ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexilaou cicloeptila, preferivelmente, mas em particular ciclopentila.
E é preferivelmente -NR1SO2-, -SO2NR1-, -CONR1-, -NR1CO-,-NR1-CO-NR1- ou -OCONR1-. E é particularmente preferivelmente-NR1CONRi.
R1 denota preferivelmente A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN,-OCOA, Hal, SCF3, preferivelmente da mesma forma t-butila,CH(CH3)CH2CH3, isopropila, etila ou metila. Em particular, R1 denota t-butila,isopropila, etila, CF3, metila, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-propila, OCH3,SCH3, n-butila, SCN, CH2CN. R1 particularmente preferivelmente denota t-butila ou CF3.
R2 preferivelmente denota Hal, A ou OA, em particular Br, ciclo-propila, OCH3. Preferência particular é dada, além disso, a H ou F.
R3 preferivelmente denota H ou A, em particular H. R3 está pre-ferivelmente na posição 5. Em particular, R3 denota H ou F.
Em compostos particularmente preferidos da fórmula I, R2 e R3simultaneamente têm o significado H. Em outros compostos preferidos dafórmula I, um dos radicais R2 e R3 tem o significado Heo outro radical tem osignificado F.
R4 preferivelmente denota um dos seguintes grupos se R5 deno-ta H:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou -X-(CH2)2-NR2
R5 preferivelmente denota H ou, junto com R1 adota um dos se-guintes significados:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que η, X, R e Ra têm o significado indicado acima.
R4 junto com R5 particularmente adota um dos seguintes significados:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R tem o significado indicado acima e N(R1)2 denota NHR, em parti-cular NHCH3, NH(CH2)3OR1, NR(CH2)3OR11 NHSO2R1, NRSO2R11 NH-SO2(CH2)3NHR ou NRSo2(CH2)3NHR, onde NR(CH2)3OR1 preferivelmenterepresenta NA(CH2)3OR1, NRSO2R1 preferivelmente representa NASO2R1, eNRSo2(CH2)3NHR preferivelmente representa NASO2(CH2)3NHr. EmNA(CH2)3OR1, NASO2R1 e NASO2(CH2)3NHr, A preferivelmente representaH ou alquila, particularmente preferivelmente para alquila e em particularpara metila ou etila. Em NASO2R1, R1 preferivelmente representa alquila,particularmente preferivelmente para CH2HaI, (CH2)2HaI ou (CH2)3HaI e, emparticular, para CH2CI, (CH2)2CI ou (CH2)3CI.
R4 junto com R5 muito particularmente preferivelmente adotam um dos se-guintes significados:
em que R tem o significado indicado acima, e N(R1)2 preferivelmente denotaNHR, em particular NHCH3, NH(CH2)3OR1 ou NHSO2(CH2)3NHr.
R4 , R5' e R6 preferivelmente denota A ou H. Particularmente pre-ferivelmente, apenas um dos radicais denota A1 enquanto os outros denotamH. Em particular, os radicais da mesma forma simultaneamente denotam H.
Sistemas de anel de 5 e 6 membros são preferidos. Sistemas deanel de 6 membros são particularmente preferidos.
Ra preferivelmente denota 1-piperazinila, Ν-morfolinila, NHR ou NR2.
R6 denota fenila, 2-, 3- ou 4-piridila, pirimidila, furila ou tienilacada das quais é não substituída ou mono ou polissubstituída por Hal1 CN1NO2, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 ou A. R6 não é preferivelmente um ra-dical heteroaromático. Em particular, R6 denota um dos grupos seguintes:<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
X denota O, S ou NR e em particular O ou S, A tem o significadoindicado acima, mas preferivelmente denota metila, e Hal denota F ou Cl.
Preferência particular é dada, além disso, aos compostos dafórmula I em que R6 tem um dos seguintes significados:<formula>formula see original document page 20</formula>
R7 preferivelmente denota H ou A, em particular H.Arila preferivelmente denota fenila, naftila ou bifenila, cada dasquais é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal, A, OH, OA1NH2, NO2, CN1 COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO,COA, SO2NH2, SO2A1-CH2-COOH ou -OCH2-COOH.
Arila preferivelmente denota fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- oup-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- oup-nitrofenila, o-, m- ou p-aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m-ou p-(N-metilaminocarbonil)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- oup-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m-ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenila,o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- oup-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p- clorofenila, o-, m- oup-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, além disso, prefe-rivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4-ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila,2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.
Heteroarila preferivelmente denota um heterociclo mono ou bicí-clico aromático que tem um ou mais átomos de Ν, O e/ou S que são nãosubstituídos ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA,COOA ou CN.
Heteroarila particularmente preferivelmente denota um heteroci-clo aromático ou saturado monocíclico tendo um átomo de N1 S ou O quepode ser não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, NHA,NA2, NO2, COOA ou benzila.
Independente de outras substituições, heteroarila não substituí-da denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-,2, A- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, A- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, A- ou5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila,
2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso, preferivelmente 1,2,3-triazoM-, -A- ou-5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou
-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, A- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, A- ou 5-benzimidazolila,1-, 3-, A-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, A-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, A-,
5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou7-benzisotiazolila, A-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ou 8-quinolila, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, A-, 5-, 6-, 7- ou8-cinolinila, 2-, A-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-,
6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, além disso, preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou2,1,3-benzoxadiazol-5-ila.
Hal preferivelmente denota F, Cl ou Br, mas da mesma forma I,particularmente preferivelmente F ou Cl.
Ao longo da invenção, todos os radicais que ocorrem mais deuma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um dooutro.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui-rais e, portanto, existem em várias formas estereoisoméricas. A fórmula Iabrange todas estas formas.
Compostos particularmente preferidos da fórmula I são aquelesdas subfórmulas IA a ID:<formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R, R11 R21 R6, R7 e X têm os significados indicados acima e
R8 preferivelmente denota Q e, em particular, H, CH2OR, CH2NR2, CH2Ra,CORa, (CH2)P-E-(CH)2R11 (CH2)n-E-(CH2)p-Ra.
Compostos particularmente preferidos da fórmula IA são aquelesdas subfórmulas IAO a IA5:<formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
em que R, Ra, R1, R21 R3, R6 e R7 têm os significados indicados acima.
Em compostos particularmente preferidos da fórmula IB, R8 temo significado H.
Os radicais R4 e R5 estão particularmente preferivelmente naposição eis um ao outro. O radical R6 está, além disso, preferivelmente naposição trans ao radical R5.
Preferência é dada aqui a um composto da fórmula A ou B tendoa seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 25</formula>
e o racemato deste ou outras misturas dos enantiômeros.
Adequadamente, a invenção refere-se, em particular, aos com-postos da fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem umdos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos decompostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas 11 a I505:<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 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Os compostos da fórmula I e da mesma forma os materiais departida para sua preparação, além disso, são preparados por métodos co-nhecidos por si próprios, como descrito na literatura (por exemplo, nos traba-Ihos padrão, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para se-rem precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadaspara as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui de vari-antes conhecidas por si próprias que não são mencionadas aqui em maioresdetalhes.
Se desejado, os materiais de partida podem da mesma formaser formados in situ de forma que eles não sejam isolados da mistura de re-ação, mas no lugar são imediatamente convertidos também nos compostosda formulai.
A reação geralmente é realizada em um solvente inerte, preferi-velmente na presença de um ácido protônico ou ácido de Lewis, tal comoTFA, HFIP, sais de bismuto(ILI), sais de itérnio(ILI) sais ou CAN. Dependen-do das condições empregadas, o tempo de reação está entre alguns minutose 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de 0o e 180°, normal-mente entre 0o e 100°, particularmente preferivelmente entre 15° e 35°C.
Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos,tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo-netos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto decarbono, clorofórmio ou diclorometano; nitrilas, tal como acetonitrila; dissulfe-to de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético;compostos de nitro, tal como nitrometano ou nitrobenzeno, ou misturas dosreferidos solventes.
Compostos da fórmula I em que R7 tem um significado diferentede H são preparados preferivelmente por alquilação ou acilação dos com-postos da fórmula I em que R7 denota H.
Se desejado, um grupo hidroxila e/ou amina funcionalmente mo-dificada em um composto da fórmula I pode ser liberado por solvólise ou hi-drogenólise por métodos convencionais. Isto pode ser realizado, por exem-plo,empregando-se NaOH ou KOH em água, água/THF ou água/dioxano emtemperaturas entre 0 e 100°.
A redução de um éster ao aldeído ou álcool ou a redução deuma nitrila ao aldeído ou amina é realizada por métodos como são conheci-dos pela pessoa versada na técnica e é descrita nos trabalhos padrões dequímica orgânica.
Os referidos compostos de acordo com a invenção podem serempregados na forma não salgada final. Por outro lado, a presente invençãoda mesma forma se refere ao uso dos mesmos compostos na forma de seussais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários áci-dos orgânicos e inorgânicos e bases por procedimentos conhecidos na téc-nica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmulaI são para a maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o com-posto da fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequadospode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada paraproduzir o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exem-plo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxidode sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tais comohidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por e-xemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas,tais como piperidina, dietanolamina e N-metil-glutamina. Os sais de alumíniodos compostos da fórmula I são também incluídos. No caso de certos com-postos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamenteaceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidro-gênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos mine-rais e sais correspondentes dos mesmos, tal como sulfato, nitrato ou fosfatoe similares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, tolue-nossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais corres-pondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartarato, malea-to, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Adequada-mente, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compos-tos da fórmula I incluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, arginato, as-partato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brome-to, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, ci-trato, ciclopentanopropionato, digluconato, dildrogenofosfato, dinitrobenzoa-to, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarate, galacterato (de ácido múcico),galacturonato, glicoeptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemis-succinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidro-brometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isotionato, isobutirato,lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,metanossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmato, pectinato,persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas istonão representa uma restrição.
Além disso, os sais básicos dos compostos de acordo com ainvenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (ILI), fer-ro(IL), lítio, magnésio, manganês(ILI), manganês(IL), potássio, sódio e zinco,mas estes não estão destinados a representar uma restrição. Dos sais ante-riormente mencionados, preferência é dada ao amônio; os sais de metal al-calino sódio e potássio, e os sais de metal alcalino-terroso cálcio e magné-sio. Sais dos compostos da fórmula I que são derivados de bases não tóxi-cas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primá-ria, secundária e terciária, aminas substituídas, da mesma forma incluindoaminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de tro-ca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína,colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanola-mina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina,etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina,histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaí-na, purinas, teobromo, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilami-na e tris(hidroximetil) metilamina (trometamina), mas não estão destinadas arepresentar uma restrição.
Compostos da presente invenção que contêm grupos contendonitrogênio básico podem ser quaternizados empregando-se agentes tais co-mo haletos de (Ci-C4)alquila, por exemplo, metila, etila, isopropila e cloretode terc-butila, brometo e iodeto; sulfatos de di(CrC4)alquila, por exemplo,sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (Cio-Ci8)alquila, por exemplo,iodeto, brometo e cloreto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; ehaletos de (CrC^arila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de feneti-la. Ambos compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invençãopodem ser preparados empregando-se tais sais.
Os sais farmacêuticos supracitados que são preferidos incluemacetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccina-to, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, isotionato, mandelato, meglumina, ni-trato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfos-salicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não estão desti-nados a representar uma restrição.
Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula Isão preparados trazendo-se a forma de base livre em contato com umaquantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal deuma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo-se aforma e sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de umamaneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo res-peito das formas de sal correspondentes destas com respeito a certas pro-priedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os pro-pósitos da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem àsformas de base livre respectivas.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen-te aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou ami-nas, tais como metais alcalinos e metais alcalinos terrosos ou aminas orgâ-nicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas or-gânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,dietanolamina, etilenodiamina, N metil-D-glucamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo coma invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato comuma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do salde uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre deuma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certorespeito das formas de sal correspondentes com respeito a certas proprie-dades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitosda invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às formasde ácido livre respectivas dos mesmos.
Se um composto de acordo com a invenção contém mais de umgrupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, ainvenção da mesma forma abrange os sais múltiplos. Por exemplo, formasde sal múltiplas incluem bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, di-fosfato, dissódio e trildrocloreto, mas não estão destinados a representaruma restrição.
Com respeito a isso declarado acima, pode ser visto que o termo"sal farmaceuticamente aceitável" na conexão presente é adotado para sig-nificar um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula I naforma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal concede pro-priedades farmacocinéticas melhoradas sobre o ingrediente ativo comparadocom a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do in-grediente ativo empregada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamenteaceitável do ingrediente ativo pode da mesma forma fornecer este ingredien-te ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejadaque não teve mais cedo e pode ainda ter uma influência positiva sobre asfarmacodinâmicas deste ingrediente ativo com respeito à sua eficácia tera-pêutica no corpo.
A invenção se refere, além disso, aos medicamentos que com-preendem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceuti-camente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo mis-turas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ouadjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na formade unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina-da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade podecompreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg,particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordocom a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administra-ção e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticaspodem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreen-dem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade dedosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas quecompreendem uma dose diária ou dose em parte, como indicado acima, ouuma fração correspondente desta de um ingrediente ativo. Além disso, for-mulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas empregando-seum processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutia.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis-tração por qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodosoral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sub-Iingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intra-muscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser prepa-radas empregando-se todos os processos conhecidos na técnica, por exem-plo, combinando-se o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oralpodem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem-plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões emlíquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos deespuma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas deágua-em-óleo.
Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral naforma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo po-de ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceutica-mente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares.
Pos são preparados cominuindo-se o composto em um tamanho fino ade-quado e misturando-o com um excipiente farmacêutico cominuído de umamaneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como,por exemplo, amido ou manitol. Um sabor, conservante, dispersante e tinturapodem também estar presentes.
Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pócomo descrito acima e preenchendo-se as cápsulas de gelatina moldadasimediatamente após. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo,ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato decálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à misturaem pó antes da operação de preenchimento. Um desintegrante ou solubili-zante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonatode sódio, pode também ser adicionado para melhorar a disponibilidade domedicamento depois que a cápsula foi tirada.
Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados,lubrificantes e disintegrantes bem como tinturas podem também ser incorpo-radas na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcaresnaturais, tal como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos demilho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacantoou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e simila-res. Os lubrificantes empregados nestas formas de dosagem incluem oleatode sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio,acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem,sem estar restritos a esses, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xan-tana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensando-se sieca a mistura, adi-cionando um lubrificante e um desintegrante e prensando-se a mistura intei-ra para produizir os comprimidos. A mistura em pó é preparada misturando-se o composto cominuído de uma maneira adequada com um diluente ouuma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, talcomo, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpir-rolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, umacelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou umabsorvente, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio.A mistura em pó pode ser granulada umectando-a com um aglutinante, talcomo, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem acadia ou soluçõesde celulose ou materiais de polímero e prensando-a através de uma peneira.
Como uma alternativa para granulação, a mistura em pó pode ser passadapor uma máquina de formação de comprimido, proporcionando pedaços deforma não uniforme que são quebrados para formar grânulos. Os grânulospodem ser Iubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato,talco ou óleo mineral para prevenir a aderência aos moldes de fundição decomprimido. A mistura Iubrificada é, em seguida, prensada para produzir oscomprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem da mesmaforma ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e, em seguida,podem ser prensados diretamente para produzir comprimidos sem realizaras etapas de granulação ou prensagem a seco. Uma camada protetora opa-ca ou transparente de uma camada de selagem de goma-laca, uma camadade açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera podemestar presentes. Tinturas podem ser adicionadas a estes revestimentos parapoder diferenciar entre as unidades de dosagem diferentes.
Líquidos orais, tal como, por exemplo, solução, xaropes e elixi-res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma queuma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificadado composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o compostoem uma solução aquosa com um sabor adequado, enquanto elixires sãopreparados empregando-se um veículo alcoólico não tóxico. Suspensõespodem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico.
Solubilizadores e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearí-Iico etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos desabor, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturaisou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem também seradicionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oralpodem, se desejado, ser encapsulados em microcápsulas. A formulação po-de da mesma forma ser preparada de uma tal maneira que a liberação é pro-longada ou retardada, tal como, por exemplo, revestindo-se ou embutindo omaterial particulado em polímeros, cera e similares.
Os compostos da fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologi-camerite funcionais dos mesmos podem da mesma forma ser administradosna forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como, por exemplo, ve-sículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículasmultilamelares. Lipossomas podem ser formados de vários fosfolipídios, talcomo, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisio-Iogicamente funcionais dos mesmos podem da mesma forma ser liberadosempregando-se anticorpos monclonais como carreadores individuais aosquais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem damesma forma ser acoplados aos polímeros solúveis como portadores demedicamento alvejados. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona,copolímero de pirano, polildroxipropilmetacrilamidofenol, polildroxietilaspar-tamidofénol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais depalmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe depolímeros biodegradáveis que são adequados para obter a liberação contro-lada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-epsiloncaprolactona, ácido polildroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, po-lidildroxipiranoí, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ouantipáticos de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração trans-dérmica podem ser administradas como emplastros independentes paracontato prolongado, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, porexemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforose,como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópicapodem ser formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós,soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo,boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como ungüentotópico ou creme. No caso de formulação para produzir um ungüento, o in-grediente ativo pode ser empregado com uma base em creme parafínica oumiscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formuladopara produzir um creme com uma base em creme de óleo-em-água ou umabase de água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica aoolho incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspensoem um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica naboca abrange trociscos, pastilhas e anti-séptico bucal.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retalpodem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasalem que a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendoum tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 mícrons, que éadministrado da maneira na qual a inalação é tomada, isto é, por inalaçãorápida por meio das passagens nasais de um recipiente contendo o pó sus-tentado perto do nariz. Formulações adequadas para administração comospray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância portadoraabrange soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração porinalação abrange névoas ou pós finamente particulados, que podem ser ge-rados por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis, nebuli-zadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi-nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas-tas, espumas ou formulações em spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa-renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas quecompreendem antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meiodos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a sertratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compre-ender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser admi-nistradas em um recipiente de dose única ou de múltiplas doses, por exem-plo, ampolas seladas e frasconetess, e armazenadas em estado seco porcongelamento (liofilizado), de forma que apenas a adição do veículo líquidoestéril, por exemplo, água para propósitos de injeção imediatamente antesde uso seja necessária.
Suspensões e soluções para injeção preparadas de acordo coma receita podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
Nem é preciso dizer que, além dos constituintes particularmentemencionados acima, as formulações podem também compreender outrosagentes habituais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação;desse modo, por exemplo, formulações que são adequadas para administra-ção oral podem compreender sabores.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e pesodo animal, a condição precisa que exige tratamento, e sua gravidade, a natu-reza da formulação e o método de administração, e é finalmente determina-da pelo doutor ou veterinário de tratamento. Porém, uma quantidade eficazde um composto de acordo com a invenção para o tratamento crescimentode neoplástico,ipor exemplo, carcinoma de cólon ou mama, está geralmentena faixa de 0,1 a 100 mg/kg do peso corporal do recipiente (mamífero) pordia e particularmente tipicamente na faixa de T a 10 mg/kg do peso corporalpor dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adultopesando 70 kg é normalmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade po-de ser administrada como uma única dose por dia ou normalmente em umasérie de doses em parte (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ouseis) por dia, de forma que a dose diária total seja a mesma. Uma quantida-de eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcionaldeste pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do compos-to de acordo com a invenção por si própria. Pode ser assumido que dosessimilares são adequadas para o tratamento de outras condições menciona-das acima.A invenção, além disso, se refere a medicamentos que compre-endem pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceutica-mente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo mistu-ras dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingredienteativo de medicamento.
A invenção da mesma forma se refere a um grupo (kit) consis-tindo em pacotes separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ouderivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dosmesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações,e
(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me-dicamento.
O grupo compreende recipientes adequados, tais como caixas,frascos individuais, bolsas ou ampolas. O grupo pode, por exemplo, compre-ender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula I derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos eesteroisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas asrelações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medica-mento em forma dissolvido ou liofilizada.
Os medicamentos da Tabela 1 são preferivelmente, mas nãoexclusivamente, combinados com os compostos da fórmula I. Uma combina-ção da fórmula I e medicamentos da Tabela 1 pode da mesma forma sercombinada com compostos da fórmula V.Tabela 1
<table>table see original document page 136</column></row><table>Tabela 1
<table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table>Tabela 1
<table>table see original document page 139</column></row><table>Tabela 1
<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table>Tabela 1
<table>table see original document page 142</column></row><table>Tabela 1
<table>table see original document page 143</column></row><table>agentes anticâncer conhecidos:
Os compostos presentes são da mesma forma adequados paracombinação com agentes anticâncer conhecidos. Estes agentes anticâncerconhecidos incluem os seguintes: moduladores de receptor de estrogênio,moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor retinóide,agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteínatransferase, inibidores de HMG-CoA reductase, inibidores de HIV protease,inibidores de transcriptase reversa e outros inibidores de angiogênese. Oscompostos presentes são particularmente adequados para administração aomesmo tempo como radioterapia. Os efeitos sinergísticos da inibição deVEGF em combinação com radioterapia foram descritos por especialistas(veja, WO 00/61186).
"Moduladores de receptor de estrogênio" referem-se a compos-tos que interferem com ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, inde-pendente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de estrogê-nio incluem, mas não estão limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno,LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, 2,2-dimetilpropanoato de 4[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropóxi-4-metil-2-[4-[2-(1 -piperidinil)etóxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]fenila, 4,4'-dildroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilidrazona eSH646.
"Moduladores de receptor de androgênio" referem-se a compos-tos que interferem com ou inibem a ligação de androgênio ao receptor, inde-penente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de androgê-nio incluem finasterida e outros inibidores de 5a-reductase, nilutamida, flu-tamida, bicalutamida, Iiarozol e acetato de abiraterona.
"Moduladores de receptor retinóide" referem-se aos compostosque interferem com ou inibem a ligação de retinóides ao receptor, indepen-dente do mecanismo. Exemplos de tais moduladores de receptor de retinói-de incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-reti-nóico, α-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamidae Ν-4-carboxifenilretinamida.
"Agentes citotóxicos" referem-se a compostos que resultam prin-cipalmente na morte celular principalmente através da ação direta sobre afunção celular ou inibem ou interferem com a divisão celular, incluindo agen-tes de alquilação, fator de necrose de tumor, intercaladores, inibidores demicrotubulina e inibidores de topoisomerase.
Exemplos de agentes citotóxicos incluem, mas não estão limita-dos a, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, Ionidami-na, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina,fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramus-tina, tosilato de sulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospídio, pu-mitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifos-famida, cis-aminadicloro(2-metilpiridina)platina, benzilguanina, glufosfamida,GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)bis-mu-(hexano-1,6-diamina)mu-[diaminaplatina(IL)])]bis [diamina(cloro)platina(IL)], diarisidinilespermina, trió-xido arsênico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zor-rubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubici-na, pinafida, valrubicina, anrubicina, antineoplastona, 3'-desamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elina-fida, MEN10755 e 4-desmetóxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildau-norrubicina (veja WO 00/50032).
Exemplos de inibidores de microtubulina incluem paclitaxel, sul-fato de vindesina, 3,,4'-didesidro-4,-desóxi-8'-norvincaleucoblastina, doceta-xol, rizoxina, dolastatina, isotionato de mivobulina, auristatina, cemadotina,RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4-metoxifenil)benzenossulfonamida, anidrovimblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258 eBMS188797.
Alguns exemplos de inibidores de topoisomerase são topoteca-na, hicaptamina, irinotecana, rubitecana, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exobenzi-lidenocartreusina, 9-metóxi-N,N-dimetil-5-nitropirazol[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1 amino-9-etil-5-flúor-2,3-dildro-9-hidróxi-4-metil-1 H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, Iurto-tecana, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S) camptotecina, BNP1350, BN-PM100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, sobuzoxa-no, 2'-dimetilmino-2'-desoxietoposídeo, GL331, N [2-(dimetilamino)etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, assulacrina,(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidróxi-3)5-dimetoxifenil]-5)5a,6)8,8a,9-hexoidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodióxi)-5-metil-7-hidróxi-8-metoxibenzo[c]fenantridínio,6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7J0-dildróxi-2-(2-hidroxide]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metóxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolin-7-ona e dimesna.
"Agentes antiproliferativos" incluem oligonucleotídeos de RNA eDNA anti-sentido tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 eINX3001 e anti-metabólitos tais como enocitabina, carmofur, tegafur, pentos-tatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina,ocfosfato de citarabina, hidrato de sódio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid,emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desóxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)uréia, N6-[4-desóxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoeptopiranosil]ade-nina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetraidro-3H-pirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutâmico,aminopterina, 5-fluorouracila, alanosina, éster de ácido 11 -acetií-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi-14-oxa-1,11 -diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, me-tioninase, 2'-ciano-2'-desóxÍ-N4-palmitoil-1-B- D-arabinofuranosil citosina etiossemicarbazona de 3-aminopiridina-2-carboxaldeído. Os "agentes anti-proliferativos" da mesma forma incluem anticorpos monoclonais em fatoresde crescimento diferentes daqueles listados sob "inibidores de angiogêne-se", tal como trastuzumab, e genes supressores de tumor, tal como p53, quepodem ser liberados pormeio de transferência de gene mediada por vírusrecombinante (veja, Patente US Ne 6.069.134, por exemplo).Preferência particular é dada ao uso do composto de acordocom a invenção para o tratamento e profilaxia de doenças de tumor.
O tumor é selecionado preferivelmente a partir do grupo de tu-mores do epitélio escamoso, bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esô-fago, cerviz, tireóide, intestino, fígado, cérebro, próstata, área urogenital, sis-tema linfático, estômago, Iaringe e/ou pulmão.
O tumor é, além disso, selecionado preferivelmente a partir dogrupo carcinoma adenopulmonar, carcinomas pulmonares de pequena célu-la, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma demama.
Preferência é dada, além disso, ao uso para o tratamento de umtumor do sangue e sistema imune, preferivelmente para o tratamento de umtumor selecionado a partir do grupo de leucemia mielóide aguda, leucemiamielóide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
A invenção da mesma forma abrange um método para o trata-mento de um paciente que tem um neoplasma, tal como um câncer, por ad-ministração de
a) um ou mais dos compostos da fórmula I:
b) e um ou mais dos compostos da fórmula V ou sais de adiçãode ácido dos mesmos, em particular cloridratos:
<formula>formula see original document page 147</formula>
em que Y' e Z' cada qual, independentemente um do outro, denota O ou N,R6 e R7 cada qual, independentemente um do outro, denota H, OH, halogê-nio, OC1-10-alquila, OCF3, NO2 ou NH2, η denota um número inteiro entre 2e 6, cada inclusive, e R8 e R9 estão cada qual, independentemente um dooutro, preferivelmente na meta- ou para- e são selecionados a partir do grupo:<formula>formula see original document page 148</formula>
onde os primeiro e segundo compostos são administrados simultaneamenteou dentro de 14 dias um do outro em quantidades que são suficientes parainibir o crescimento do neoplasma.
A combinação dos compostos da fórmula I com os compostos dafórmula V e outros análogos de pentamidina resulta em uma ação sinergísti-ca na inibição de neoplasias. Combinações que compreendem os compos-tos da fórmula V são mencionadas, por exemplo, em WO 02058684.
O mecanismo de ação de pentamidina ou derivados desta não foi expli-cado claramente no momento: pentamidina ou derivado desta parece terações pleiotrópicas visto que resulta em uma diminuição no DNA1 RNA esíntese de proteína. Foi descrito recentemente que pentamidina é um inibi-dor capaz de PRL1, 2- e 3 fosfatases (Pathak e outros, 2002) e fosfatasesde tirosina, e a superexpressão é acompanhada por tumores malignos neo-plástico em seres humanos. Por outro lado, foi descrito que pentamidina éum medicamento que liga-se ao sulco menor de DNA (Puckowska e outros,2004) e pode mostrar sua ação por meio de distúrbios da expressão de genee/ou síntese de DNA.
As experiências anexas mostram que:
- ambos, pentamidina e também os compostos da fórmula I,mantêm células no ciclo celular G2/M.
- a combinação de pentamidina e compostos da fórmula I têmações aditivas a sinergísticas sobre a proliferação celular.
Outros análogos de pentamidina adequados incluem estilbami-dina (G-1) e hidroxiestilbamidina (G-2) e análogos de indol dos mesmos (porexemplo G-3):<formula>formula see original document page 149</formula>
Cada unidade de amidina pode ser substituída, independente-mente uma da outra, por uma das unidades definidas acima para R8 e R11.
Como no caso de benzimidazóis e pentamidinas, sais de estilbamidina, hi-droxiestilbamidina e derivado de indol são, da mesma forma, adequados pa-ra o processo de acordo com a invenção. Por exemplo, sais preferidos inclu-em dicloridrato e sais de metanossulfonato.
Ainda outros análogos são aqueles que incluem-se em uma fór-mula, os quais são fornecidos em uma das Patentes US N9 5.428.051,5.521.189, 5.602.172, 5.643.935, 5.723.495, 5.843.980, 6.172.104 e6.326.395 ou o pedido de patente US com a publicação NeUS 2002/0019437 A1 cada das quais está incorporada em sua totalidade pormeio de referência. Análogos ilustrativo incluem 1,5-bis(4'-(N-hidroxiami-dino)fenóxi)pentano, 1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenóxi)propano, 1,3-bis(2'-metóxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenóxi)propano, 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)-fenóxi)butano, 1,5-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenóxi)pentano, 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenóxi)butano, 1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenóxi)propano,1,3-bis(2'-metóxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenóxi)propano, 2,5-bis[4-amidinofe-nil]furano, oxima de bisamida de 2,5-bis[4-amidinofenil]furano, oxima de bis-O-metilamida de 2,5-bis[4-amidinofenil]furano, oxima de bis-O-etilamida de2,5-bis[4-amidinofenil]furano, 2,8-diamidinodibenzotiofeno, 2,8-bis(N-isopropilamidino)carbazol, 2,8-bis(N-hidroxiamidino)carbazol, 2,8-bis(2-imidazolinil)dibenzotiofeno, 2,8-bis(2-imidazolinil)-5,5-dioxodibenzotiofeno,
3.7-diamidinodibenzotiofeno, 3,7-bis(N-isopropilamidino)dibenzotiofeno, 3,7-bis(N-hidroxiamidino)dibenzotiofeno, 3,7-diaminodibenzotiofeno, 3,7-dibro-modibenzotiofeno, 3,7-dicianodibenzotiofeno, 2,8-diamidinodibenzofurano,
2.8-di-(2-imidazolinil)dibenzofurano, 2,8-di-(N-isopropilamidino)dibenzofu-rano, 2,8-di-(N-hidroxilamidino)dibenzofurano, 3,7-di-(2-imidazolinil)diben-zofurano, 3,7-di-(isopropilamidino)dibenzofurano, 3,7-di-(A-hidroxilamidino)-dibenzofurano, 2,8-dicianodibenzofurano, 4,4,-dibromo-2,2,-dinitrobifenila,
2-metóxi-2,-nitro-4,4'-dibromobifenila, 2-metóxi-2,-amino-4,4'-dibromobifenila,3,7-dibromodibenzofurano, 3,7-dicianodibenzofurano, 2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolil)pirrol, 2,5-bis[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolilJpirrol, 2,6-bis-[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazoli!]piridina, 1 -metil-2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolil)pirrol, 1 -metil-2,5-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]pirrol,
1-metil-2,5-bis[5-(1,4,5,6-tetraidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]pirrol, 2,6-bis(5-amidino-2-benzimidazoil)piridina, 2,6-bis[5-(1,4,5,6-tetraidro-2-pirimi-dinil)-2-benzimidazolil]piridina, 2,5-bis(5-amidino-2-benzimidazolil)furano,
2,5-bis[5-(2-imidazolinil)-2-benzimidazolil]furano, 2,5-bis(5-N-isopropilamidi-no-2-benzimidazolil)furano, 2,5-bis(4-guanilfenil)furano, 2,5-bis(4-guanilfenil)-3,4-dimetilfurano, 2,5-di-p-[2-(3,4,5,6-tetraidropirimidil)fenil]furano, 2,5-bis[4-(2-imidazolinil)fenil]furano, 2,5-[bis{4-(2-tetraidropirimidinil)}fenil]p-(tolilóxi)-furano, 2,5-[bis{4-(2-imídazolinil)}fenil]-3-p-(tolilóxi)furano, 2,5-bis{4-[5-(N-2-aminoetilamido)benzimidazol-2-il]fenil}furano, 2,5-bis[4-(3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-1 H-benzimidazol-2-il)fenil]furano, 2,5-bis[4-(4,5,6,7-tetraidro-1 H-1,3-diazepin-2-il)fenil]furano, 2,5-bis(4-N,N-dimetilcarboxihidrazidofenil)-furano, 2,5-bis{4-[2-(N-2-hidroxietil)imidazolinil]fenil}furano, 2,5-bis[4-(N-isopropilamidino)fenil]furano, 2,5-bis{4-[3-(dimetilaminopropil)amidino]fenil}-furano, 2,5-bis{4-[N-(3-aminopropil)amidino]fenil}furano, 2,5-bis[2-(imidzaolinil)fenil]-3,4-bis(metoximetil)furano, 2,5-bis[4-N-(dimetHamino-etil)guanil]fenilfurano, 2,5-bis{4-[(N-2-hidroxietil)guanil]fenil}furano, 2,5-bis[4-N-(ciclopropilguanil)fenil]furano, 2,5-bis[4-(N,N-dietilaminopropil)guanil]fenil-furano, 2,5-bis{4-[2-(N-etilimidazolinil)]fenil}furano, 2,5-bis{4-[N-(3-pentil-guanil)]}fenilfurano, 2,5-bis[4-(2-imidazolinil)fenil]-3-metoxifurano, 2,5-bis[4-(N-isopropilamidino)fenil]-3-metilfurano, bis[5-amidino-2-benzimidazolil]-metano, bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]metano, 1,2-bis[5-amidino-2-benzimidazolil]etano, 1,2-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]etano, 1,3-bis[5-amidino-2-benzimidazolil]propano, 1,3-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimida-zoliljpropano, 1,4-bis[5-amidino-2-benzimidazolil]propano, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]butano, 1,8-bis[5-amidino-2-benzimidazolil]-octano, trans-1,2-bis[5-amidino-2-benzimidazolil]eteno, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1 -buteno, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-buteno, 1,4-bis[5-(2-imidazoNI)-2-benzimidazolil]-1 -metil-butano, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-etilbutano, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1 -metil-1 -buteno, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadieno, 1,4-bis[5-(2-imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-metil-1,3-buta-dieno, bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]metano, 1,2-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazoliljetano, 1,3-bis[5-amidino-2-benzimidazolil]propano, 1,3-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]propano, 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazo-IiIJbutano1 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-1 -buteno, 1,4-bis[5-(2-piri-midil)-2-benzimidazolil]-2-buteno, 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-1 -metilbutano, 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-etilbutano, 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-1 -metil-1 -buteno, 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-buteno, 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-1.3-butadieno e 1,4-bis[5-(2-pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-metil-1,3-butadieno,2.4-bis(4-guanilfenil)pirimidina, 2,4-bis(4-imidazolin-2-il)pirimidina, 2,4-bis-[(tetraidropirimidinil-2-il)fenil]pirimidina, 2-(4-[N-i-propilguanil]fenil)-4-(2-metóxi-4-[N-i-propilguanil]fenil)pirimidina, 4-(N-ciclopentilamidino)-1,2-fenilenodiamina, 2,5-bis[2-(5-amidino)benzimidazoil]furano, 2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoil]furano, 2,5-bis[2-(5-N-isopropilamidino)benz-imidazoil]furano, 2,5-bis[2-(5-N-ciclopentilamidino)benzimidazoil]furano, 2,5-bis[2-(5-amidino)benzimidazoil]pirrol, 2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimida-zoiljpirrol, 2,5-bis[2-(5-N-isopropilamidino)benzimidazoil]pirrol, 2,5-bis[2-(5-N-ciclopentilamidino)benzimidazoil]pirrol, 1-metil-2,5-bis[2-(5-amidino)benz-imidazoiljpirrol, 2,5-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzimidazoil]-1 -metilpirrol, 2,5-bis[2-(5-N-ciclopentilamidino)benzimidazoil]-1-metilpirrol, 2,5-bis[2-(5-N-isopropilamidino)benzimidazoil]tiofeno, 2,6-bis[2-{5-(2-imidazolino)}benzi-midazoiljpiridina, 2,6-bis[2-(5-amidino)benzimidazoil]piridina, 4,4'-bis[2-(5-N-isopropilamidino)benzimidazoil]-1,2-difeniletano, 4,4'-bis[2-(5-N-ciclopentil-amidino)benzimidazoil]-2,5-difenilfurano, 2,5-bis[2-(5-amidino)benzimida-zoil]benzo[b]furano, 2,5-bis[2-(5-N-ciclopentilamidino)benzimidazoil]benzo[b]-furano, 2,7-bis[2-(5-N-isopropilamidino)benzimidazoil]flúor, 2,5-bis[4-(3-(N-morfolinopropil)carbamoil)fenil]furano, 2,5-bis[4-(2-N,N-dimetilaminoetil-carbamoil)fenil]furano, 2,5-bis[4-(3-N,N-dimetilaminopropilcarbamoil)fenil]-furano, 2,5-bis[4-(3-N-metil-3-N-fenilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, 2,5-bis[4-(3-N,N8,N11 -trimetilaminopropilcarbamoil)fenil]furano, 2,5-bis[3-amidi-nofeniljíurano, 2,5-bis[3-(N-isopropilamidino)amidinofenil]furano, 2,5-bis[3-[(N-(2-dimetilaminoetil)amidino]fenilfurano, 2,5-bis[4-(N-2,2,2-tricloroetoxi-carbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis[4-(N-tioetilcarbonil)amidinofenil]furano,2,5-bis[4-(N-benziloxicarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis[4-(N-fenoxicarbo-nil)amidinofenil]furano, 2,5-bis[4-(N-(4-flúor)fenoxicarbonil)amidinofenil]-furano, 2,5-bis[4-(N-(4-metóxi)fenoxicarbonil)amidinofenil]furano, 2,5-bis[4-(1-acetoxietoxicarbonil)amidinofenil]furano e 2,5-bis[4-(N-(3-flúor)fenoxicar-bonil)amidinofenil]furano. Processos para a preparação de um dos compos-tos anteriores são descritos nas patentes US NsS 5.428.051, 5.521.189,5.602.172, 5.643.935, 5.723.495, 5.843.980, 6.172.104 e 6.326.395 ou opedido de patente US com a publicação N9 US 2002/0019437 Al.
Metabólitos de pentamidina são também adequados na combi-nação antiproliferativa de acordo com a invenção. Pentamidina é metaboli-zada rapidamente no corpo em pelo menos sete metabólitos primários. Al-guns deste metabólitos têm uma ou mais ações em comum com pentamidi-na. Metabólitos de pentamidina têm uma ação antiproliferativa quando com-binados com um benzimidazol ou um análogo dos mesmos.Sete análogos de pentamidina são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 153</formula>
As combinações de acordo com a invenção de compostos dafórmula I e fórmula V ou análogos dos mesmos e metabólitos dos mesmossão adequados para o tratamento de neoplasmas. Terapia de combinaçãopode ser realizada sozinha ou em combinação com outra terapia (por exem-plo, operação, irradiação, quimioterapia, terapia biológica). Além disso, umapessoa cujo risco de desenvolver um neoplasma é maior (por exemplo, al-guém que está geneticamente predisposto ou alguém que previamente teveum neoplasma) pode ser administrado tratamento profilático a fim de inibirou retardar a formação de neoplasma.
A invenção igualmente se refere à combinação de cinesina AT-Pase Eg5/KSP com os compostos da fórmula V, pentamidina, análogos dosmesmos e/ou metabólitos dos mesmos.
A dosagem e freqüência de administração de cada composto nacombinação podem ser controladas independentemente. Por exemplo, umcomposto pode ser administrado oralmente três vezes diariamente, enquan-to o segundo composto pode ser administrado intramuscularmente uma vezpor dia. Os compostos podem da mesma forma ser formulados juntos, le-vando à administração de ambos compostos.
As combinações antiproliferativas de acordo com a invenção po-dem, da mesma forma, ser fornecidas como componentes de um pacotefarmacêutico. Os dois medicamentos podem ser formulados juntos ou sepa-radamente e em quantidades de dosagem individuais.
Sob outro aspecto, a invenção abrange um método para o tra-tamento de um paciente que tem um neoplasma, tal como um câncer, poradministração de um composto da fórmula (I) e (V) em combinação com umagente antiproliferativo. Agentes antiproliferativos adequados abrangem a-queles fornecidos na Tabela 1.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em 0C.Nos exemplos seguintes, "preparação convencional" significa: se necessário,água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, em valores entre 2 e 10,dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com ace-tato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica ésecada em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por croma-tografia em sílica-gel e/ou por cristalização. Valores de Rf em sílica-gel; elu-ente: acetato de etila/metanol 9:1.
Espectrometria de massa (MS):El (ionização de impacto de elétron) M+FAB (bombardeio de átomo rápido)(M+H)+
ESI (ionização por eletrovaporização) (M+H)+
APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - espectrometria demassa) (M+H)+Exemplo 1
<formula>formula see original document page 155</formula>
a. Reação na presença de ácido trifluoroacético (TFA)
A solução do sal de TFA de 4-terc-butilanilina em acetonitrila (4-terc-butilanilina (0,50 g, 3,35 mmols) foi apreendida em acetonitrila (4 ml),resfriada a OcC e TFA (0,38 g, 3,35 mmols) foi adicionado lentamente comagitação) foi adicionado rapidamente a uma solução, resfriada a 0°C, deuma quantidade equimolar de benzaldeído e uma quantidade equimolar do3,4-dildro-2H-pirano substituído em acetonitrila (2 ml), e a mistura foi agitadanesta temperatura durante um adicional de 60 minutos. A solução de reaçãofoi evaporada até a secura e separada por cromatografia de coluna, propor-cionando um sólido incolor, que provou ser a mistura de isômero do compos-to trans/cis racêmico respectivo.
Para separar os isômeros cis/trans, o sólido foi apreendido em0,1 N de HCI em isopropanol (20 ml), 100 ml de ambos éter de dietila e ci-cloexano foram adicionados, e o produto foi cristalizado durante a noite a4°C. O sólido incolor foi filtrado, lavado com um pouco de éter de dietila esecado, proporcionando o composto incolor cloridrato de rac-1. O líquidomãe foi evaporado até a secura em um evaporador giratório, e o isômero eisfoi purificado por cromatografia de coluna e convertido no cloridrato, propor-cionando rac-2.
Quantidades relativamente pequenas de rac-1 e rac-2 foram se-paradas nos enantiômeros correspondentes por HPLC quiral (2x QuiralpakAD 20pm, eluente: metanol) e reconvertido nos cloridratos.Os compostos individuais podem subseqüentemente ser proces-sados também por métodos conhecidos.
Por exemplo, eles podem ser esterificados empregando-se umácido carboxílico. É igualmente possível converter o grupo hidroxila livre emum grupo de partida empregando-se cloreto de metanossulfonila e nas nitri-Ios ou aminas correspondentes por reação com nucleófilos, tal como, porexemplo, NH3 ou NaCN.
Todos os outros compostos da fórmula I podem ser obtidos ana-logamente empregando-se os precursores correspondentes. Os exemplosseguintes se referem a composições farmamacêuticas.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 156</formula>
a.
O álcool 1 (1,00 g, 2,75 mmols) foi suspenso em 10 ml de DCM,trietilamina (0,76 ml, 5,48 mmols) foi adicionada em TA, e cloreto de meta-nossulfonila (0,22 ml, 2,84 mmols) foi subseqüentemente adicionado em go-tas, também em TA. A solução foi agitada também durante a noite, o solven-te foi removido, a substância bruta foi apreendida em acetato de etila (50 ml)e extraída 2 χ com água. A fase orgânica foi secada, filtrada, e o solvente foiremovido, proporcionando 1,15 g (2,61 mmols, 95%) de cristais amareladosde pureza alta que foram caracterizados como comp. 2.b.
Composto 2 (1,00 g, 2,27 mmols) foi dissolvido em uma soluçãosaturada de amônia em MeOH (cerca de 5,9 m, 20 ml) e agitada em umfrasco a 100°C durante 18 h.
A amônia em excesso foi evaporada, o solvente foi removido, eo resíduo foi processado também sem outra purificação, proporcionando0,81 g (2,22 mmols, 98%) de cristais amarelados de composto 3.c.
A amina 3 (0,75 g, 2,07 mmols) foi dissolvida em 15 ml de DCM,trietilamina (0,57 ml, 4,14 mmols) foi adicionada em TA, e cloreto de 3-cloropropanossulfonila (0,37 ml, 2,07 mmols) foi subseqüentemente adicio-nado em gotas, também em TA. A solução foi agitada também durante anoite, o solvente foi removido, a substância bruta foi apreendida em acetatode etila (50 ml) e extraída 2 χ com água. A fase orgânica foi secada, filtrada,e o solvente foi removido, proporcionando 0,85 g (1,67 mmol, 82%) de cris-tais amarelados que foram caracterizados como comp. 4.d.
Composto 4 (0,5 g, 0,99 mmol) foi dissolvido em 10 ml de umasolução de 8 M de metilmina em metanol e agitado em um frasco de pressãoa 100°C durante 18 h. O produto foi subseqüentemente precipitado por adi-ção de água, filtrado e purificado por cromatografia de coluna (meta-nol/acetato de etila /cicloexano, gradiente), proporcionando 373 mg(0,75 mmol, 75%) de um sólido incolor, que foi convertido no cloridrato demaneira habitual.
A amina 3 (250 mg, 0,69 mmol) foi dissolvida em 4 ml de DCM,trietilamina (0,19 ml, 1,38 mmol) foi adicionado em TA, e cloreto de 2-cloro-propanossulfonila (0,37 ml, 2,07 mmols) foi subseqüentemente adicionadoem gotas, também em TA. A solução foi agitada também durante a noite, osolvente foi removido, a substância bruta foi apreendida em acetato de etila(50 ml) e extraída 2 χ com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e o solven-te foi removido, proporcionando 312 mg (0,69 mmol, 100%) de cristais ama-relados que foram caracterizados como comp. 6.f.
A sulfonamida 6 (70 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em uma solu-ção de 2 M de dimetilmina em THF (1,00 ml) e agitada durante a noite emTA. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase re-versa preparativa (gradiente de acetonitrila/água com 0,1% de TFA), propor-cionando 49 mg (0,08 mmol, 52%) de um sólido incolor.
Exemplo A: Ensaio I
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção pode serdeterminada, por exemplo, pela atividade de Eg5 ATPase que é medida poruma regeneração enzimática do produto ADP para ATP por meio de piruvatocinase (PK) e acoplamento subseqüente a uma reação Iactato hidrogenasedependente de NADH (LDH). A reação pode ser monitorada pela mudançana absorvência em 340 nm acoplando-se à LDH dependente de NADH. Aregeneração de ATP simultaneamente garante que a concentração de subs-trato permanece constante. A mudança na absorvência por unidade de tem-po é graficamente analisada e uma regressão linear realizada na região vi-sualmente linear da reação.
Exemplo B: Ensaio IL
A combinação de pentamidina antiprotozóica e os inibidores decinesina ATPase Eg5/KSP resulta em efeitos inibidores aumentados em tes-tes de proliferação celular com a linhagem celular de carcinoma de cólonHCT116.
Inibidores de Eg5 afetam adversamente a atividade de ATPase einibem o curso do ciclo celular devido a um erro na separação dos pólos defuso.
A determinação da eficácia dos compostos da fórmula I de acor-do com a invenção em combinação com compostos da fórmula V e/ou medi-camentos da Tabela I pode ser demonstrada como segue em ensaios decombinação:
103 a 104 células de uma linhagem celular definida (HCT116,Colo 205, MDA-MB 231, etc.) são bem semeadas em cada cavidade de umaplaca de microtítulo de 96 cavidades e cultivadas durante a noite sob condi-ções padrão. Para as substâncias da combinação a ser testada, soluções dematéria-prima de 10-50 mM em DMSO foram preparadas. Séries de diluição(geralmente etapas de diluição de 3 vezes) das substâncias individuais fo-ram combinadas uma com a outra na forma de um esquema de pipetagem(veja Figura 1), enquanto mantendo uma concentração final de DMSO de0,5% (v/v). Manhã seguinte, as misturas de substância foram adicionadas àscélulas, que foram incubadas sob condições de cultura durante um adicionalde 48 horas. No final do cultivo, manchamento com Violeta Genciana dascélulas foi realizado. Depois da extração da Violeta Genciana das célulasfixas, a absorção em 550 nm foi espectrofotometricamente medida. Pode serempregada como uma medida quantitativa das células aderentes presentes.
Os seguintes exemplos referem-se a medicamentos:
Exemplo C: Frasconetes de Injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 gde hidrogenofosfato dissódico em 3 I de água bidestilada é ajustada empH 6,5 empregando-se 2 N de ácido hidroclórico, filtrada estéril, transferidaem frasconetes de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sobcondições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingredienteativo.
Exemplo D: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula I com10Og de Iecitina de soja e 1400g de manteiga de cacau é fundida, derra-mada em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg deingrediente ativo.
Exemplo E: Solução
Uma solução é preparada a partir 1 g de um ingrediente ativo dafórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O e 0,1 gde cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustadoem 6,8, e a solução é preparada em 1 I e esterilizada por irradiação. Estasolução pode ser empregada na forma de colírios.
Exemplo F: Ungüento
500 mg de um ingrediente ativo da fórmula I são misturados com99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo G: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I, 4 kg delactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato demagnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir os com-primidos de uma tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de in-grediente ativo.
Exemplo H: Drágeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E esubseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com um reves-timento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tintura.
Exemplo I: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp-sulas de gelatina duras de uma maneira convencional de uma tal maneiraque cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo J: Ampolas
Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 I deágua bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, Iiofilizadas sobcondições estéreis e seladas sob condições estéreis. Cada ampola contém10 mg de ingrediente ativo.que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo J: Ampolas
Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 I deágua bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, Iiofilizadas sobcondições estéreis e seladas sob condições estéreis. Cada ampola contém10 mg de ingrediente ativo.

Claims (28)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 162</formula> em queW denota CH ou N,R1, R2, R3, independentemente um do outro, denotam H, A, arila, heteroari-Ia1 Hal1 -(CY2)n-SA, -(CY2)n-SCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3,R, NR-NR2, X(CY2)nXR, X(CY2)nY, (CY2)n-CYcioaIquiIa, (CY2)nCH=CH2, CY-cioalquila, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R,-(CY2)n-CN, -(CY2)n-HaI, -(CY2)n-Y, -(CY2)nRa, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA,(CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A,SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-pirrolidona, (CH2)nNRCOOR, NR-COOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2,NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)n-arila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)nR1,(CH2)nX(CH2)n-arila, (CH2)nX(CH2)n-heteroarila, (CH2)nCONR2, XCONR-(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arila,N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-arila, N[(CH2)nXR]S02(CH2)n-arila, N[(CH2)„.NRCOOR]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nNR2]CO-(CH2)nNR-arila, N[(CH2)nNR2]S02(CH2)n-arila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-hetero-arila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroarila, CO-arila, S02-arila, Nf(CH2)nXR]-S02(CH2)n-heteroarila, N[(CH2)nNRCOOR]-CO(CH2)n-heteroarila, Nf(CH2)n.NR2]CO(CH2)n-heteroarila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroarila, R1 e R3juntos da mesma forma denotam -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N-, -N-N=N- e ondegrupos Cl2 não adjacentes podem da mesma forma ser substituídos por XY denota H, A, Hal, OR, E-R1,E denota -NR1SO2-, -SO2NR1-, -CONR1-, -NR1CO-, -COO-, OOC-,CO, -SO2-, -X-, NR1CONRi-, -OCONR1-, -NR1COO-, -CSNR1-, -NR1CS-,-NR1CSNRi-, -SCONR1-, -NR1COS-, -OCSNR1-, NR1CSO-, SCSNR1-,-NR1CSS ou uma ligação simplesA denota alquila ou cicloalquila, em que um ou mais átomos de Hpodem ser substituídos por Hal,Hal denota F1 Cl1 Br ou IR denota H ou A, no caso de radicais geminais R juntamente tam-bém -(CH2)5-, -(CH2)4- ou -(CH2)n-X-(CH2)n, ou -(CH2)n-Z-(CH2)n,R4, R4',R5, R5', independentemente um do outro, denota H ou N-pirrolidona mo-no- ou poli-OR-, NO2 -, Hal-, CF3-, -OCF3-, -CN-, -NR2- ou -SR-, aril- ou-heteroaril-substituída ou não substituída, Q, -(CY2)n-E-CR2R1,-(CY2)n-E-CR2XR1, -(CY2)n-E-(CY2) n.XR1 ou -(CY2)n-E-(CY2)n-XRa,-X-(CH2)2OR, -X-CO(CH2)nCH3, -X-(CH2)2NR2, R1, S-arila, O-arila,CH2Si(CH3)3, ou juntos denotam -X(CR2)2-, -X-(CR2)3-, -XCHQCY2-,-X-CH(CH2OR)(CY2)2-, -X-CH(CH2NR2)(CY2)2-, -X-CH=CQ-CH2-,X-CQ=CH-CH2-, -X(CH2)2NR2, -(CR2)3 -, -(CR2)4-,-CR=CR-CR=CR-,-XCHQ(CY2)2-, -XCHQCR2-, R-N-(C=X)-N-R, -XC[(CH2)nOR]2-CH2CH2-,-X-CY2CH(CH2OR)CY2-, -X-CY2CH(CH2NR2)CY2-, -X-CY2CHQ-CY2-,-XCHQCY2-, -XCY2CHQ-, -XCHQ(CY2)3-, -XCHQ(CY2)4-, -XCY2CHQ(CY2) 2-,-XCY2CHQ(CY2)3-,X denota O, S ou NR1,Q denota (CH2)P-E-(CH2)PR1, (CH2)p-E-(CH2)pRa, (CH2)pHaI, CHO,(CH2)pSR1, CORa, (CH2)pRa , (CH2)pOCORa, (CH2)pNCOR1, (CH2)pN(R1)2,(CH2)pOR1, (CH2)pOCON(R1)2, (CH2)pOCOOR1, (CH2)pNHCON(R1)2,(CH2)pNHCOOR1, (CH2)pCN, (CH2)pCOOR1 <formula>formula see original document page 163</formula><formula>formula see original document page 164</formula><formula>formula see original document page 165</formula> 0R, NHR, NR2, NR(CH2)n-arila, NR(CH2)nOR, COOR, radical de N-pirro-lidona, OCOR, NR(CH2)nNR2, (CY2)n-arila, (CY2)2-heteroarila, Nf(CH2)nNR2]-CO(CH2)n-arila, N[<CH2)nNHCOOR]CO-arila, R1, N[CH2(CH2)nOR]2,NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR1 NR(CH2)nX(CH2)nOH,NR(CH2)nO(CH2)nOH1 (CH2)nCOOR1 O(CO)NR(CH2) n0R, O(CO)(CH2)nNR2,NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-arila, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-arila,N[(CH2)nXR]CO(CH2)n-heteroarila, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n-heteroarila,Nf(CH2)nNR2JCO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR1 XCOO(CH2)nNR2, 0-SO2A, OSO2CF3, OSO2Ar1 OCONR2, OCH2(CH2)nNR2, CONR1, COR1,Z denota CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1,CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1,CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR12, CH(CH2)nNR12, C(OH)Ri,CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n-arila, N(CH2)n-heteroarila, CHR1, NR1,CH(CH2)n-arila, CH(CH2)n-heteroarila, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1,CH(CH2)nX(CH2)n-arila, CH(CH2)nX(CH2)n-heteroarila, NSO2R,N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2,NCO(CH2)n-arila, NCO(CH2)nX-arila, NS02(CH2)n-arila, NCO(CH2)n-arila,NCO(CH2)nNR1-arila, NCO(CH2)n-heteroarila, NCO(CH2)nX-heteroarila,NS02(CH2)n-heteroarila, NCO(CH2)nNR1-heteroarila, N(CH2)nNR2CH,CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2, CHRa, NRa,C(OH)CY3, C(OH)-arila, C(NR2)-arila,R6 denota arila ou heteroarila, cada das quais é não substituída oumono- ou polissubstituída por arila ou heteroarila (que pode ser substituídapor Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2), Hal,NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR,-COR ou -(CY2)n-NR2,R6' denota H ou R6R7 denota (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H ou Am denota O, 1 ou 2,eη denota 0,1,2, 3, 4, 5, 6 ou 7ρ denota O, 1, 2, 3, 4, ou 5, preferivelmente 1 ou 2,S denota O, 1, 2, 3 ou 4, em particular O,e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, tautômeros, sais e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela-ções.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, em queR1 denota A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN1 -OCOA, Hal, SCF3,t-butila, -CH(CH3)CH2CH3, isopropila, etila ou metila.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR2 denota H.
4. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 3, em queR3 denota H.
5. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 4, em queR4 denota um dos seguintes grupos preferivelmente se R5 denota H: <formula>formula see original document page 167</formula> (CH2)p-E-(CH2)pRaOU(CH2)p-E-(CH2)pR1X, R, Ra, ρ e E têm o significado indicado na reivindicação 1.
6. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 5, em queR5 denota H.
7. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 6, em queR5 junto com R4 adota um dos seguintes significados: <formula>formula see original document page 167</formula> em que η, X, R e Ra têm o significado indicado acima.
8. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 7, em queR6 denota fenila, 2, 3 ou 4-piridila, pirimidila, furila ou tienila cadadas quais são não substituídas ou mono ou poli- substituídas por Hal1 CN,NO2, OH1 CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 OU A
9. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1a 8, em queR6 denota um dos seguintes grupos: <formula>formula see original document page 168</formula>
10. Compostos, de acordo com uma ou mais das reivindicações-1 a 9, em queR7 denota H.
11. Compostos das subfórmulas IA um ID:<formula>formula see original document page 169</formula> em que R, R11 R2, R3, R41 R51 R61 R7 e X têm o significado indicado na reivindicação 1eR8 denota H, CH2OR ou CH2NR2 , CH2Ra, CORa, (CH2)p-E-R1(CH2)n-E-(CH2)p-Ra.
12. Compostos das subfórmulas AeB:<formula>formula see original document page 170</formula> em que R1, R2, R3, R41 R51 R61 R7 têm o significado indicado na reivindicação-1, e o racemato do mesmo ou outras misturas dos enantiômeros.
13. Compostos das subfórmulas 11 a I59: <formula>formula see original document page 170</formula><formula>formula see original document page 171</formula><formula>formula see original document page 172</formula><formula>formula see original document page 173</formula><formula>formula see original document page 174</formula><formula>formula see original document page 175</formula><formula>formula see original document page 176</formula><formula>formula see original document page 177</formula><formula>formula see original document page 178</formula><formula>formula see original document page 179</formula><formula>formula see original document page 180</formula><formula>formula see original document page 181</formula><formula>formula see original document page 182</formula>
14. Processo para uma preparação de compostos da fórmula Icomo definidos nas reivindicações 1 a 13, e derivados farmaceuticamenteutilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, carac-terizados pelo fato de que um composto da fórmula ILem que R1, R2 e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1,é reagido com um composto da fórmula ILI <formula>formula see original document page 183</formula> em queR6 e s têm os significados indicados na reivindicação 1,ecom um composto da fórmula IV, o isômero de ligação dupla (isômero E) domesmo ou misturas dos mesmos <formula>formula see original document page 184</formula> em que R4, R4, R5 e R5 têm os significados indicados na reivindicação 1,e, se desejado, um radical R7 que denota H é convertido em uma radical R7que tem um significado diferente de H,e/ou, se desejado,uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que a reação é realizada na presença de um ácido protônico ouácido de Lewis.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracte-rizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de ácido trifluoroa-cético, hexafluoroisopropanol, cloreto de bismuto(ILI), triflato de itérbio (ILI)e, triflato de escândio(ILI) ou nitrato de amônio de cério(IV).
17. Medicamento que compreende pelo menos um composto dafórmula I como definido nas reivindicações 1 a 13 e/ou derivados farmaceuti-camente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros, incluindomisturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipientese/ou adjuvantes.
18. Mistura compreende um ou mais compostos da fórmula I equantidade de um ou mais compostos da fórmula V, análogos dos mesmose/ou metabólitos dos mesmos <formula>formula see original document page 184</formula> em queY' e Z' cada qual, independentemente um do outro, denota O ou N, R9 e R10cada qual, independentemente um do outro, denote H, OH1 halogênio, 0C1--10-alquila, OCF3, NO2 ou NH2, η denota um número inteiro entre 2 e 6, cadainclusive, e R8 e R11 estão cada qual, independentemente um do outro, nameta- ou para-posição e são selecionados do grupo:<formula>formula see original document page 185</formula>
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, onde o composto dafórmula que V empregado é pentamidina ou sais da mesma.
20. Uso de compostos, como definido nas reivindicações 1 a 13e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este-reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as rela-ções, ou da mistura como definida na reivindicação 18, para uma preparaçãode um medicamento para o tratamento de doenças que podem ser influenci-adas pela inibição, regulação e/ou modulação da proteína motora mitóticaEg5.
21. Uso de composto, como definido nas reivindicações 1 a 13,ou a mistura como definida na reivindicação 18, para uma preparação de ummedicamento para o tratamento e profilaxia de doenças de câncer.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, onde as doenças decâncer são acompanhadas por um tumor do grupo de tumores de epitélioescamoso, bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, cerviz, tire-óide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático,estômago, Iaringe e/ou pulmão.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, onde o tumor origi-na-se do grupo leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinomaspulmonares de pequena célula, câncer pancreático, glioblastomas e carci-noma de mama e carcinoma de cólon.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 21, onde uma doença decâncer a ser tratada é um tumor do sangue e sistema imune.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, onde o tumor origi-na-se do grupo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leuce-mia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
26. Uso de compostos da fórmula I, como definido nas reivindi-cações 1 a 13 e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmospara uma preparação de um medicamento para o tratamento de tumores emcombinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou maiscompostos da fórmula V, análogos dos mesmos e/ou metabólitos dos mesmos <formula>formula see original document page 186</formula> em queY1 e Z' cada qual, independentemente um do outro, denota O ou N, R9 e R10cada qual, independentemente um do outro, denota H1 OH1 halogênio, 0C1--10-alquila, OCF3, NO2 ou NH2, η denota um número inteiro entre 2 e 6, cadainclusive, e R8 e R11 estão cada qual, independentemente um do outro, nameta- ou para-posição e é selecionado do grupo: <formula>formula see original document page 186</formula> ondeos compostos da fórmula I e os compostos da fórmula V, análogos dosmesmos e/ou metabólitos dos mesmos são administrados simultaneamenteou dentro de 14 dias um do outro em quantidades que são suficientes parainibir o crescimento de um tumor ou de outras células hiperproliferativas.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, onde o composto dafórmula que V empregado é pentamidina ou sais dos mesmos.
28. Uso de compostos da fórmula I, como definido nas reivindi-cações 1 a 13, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmospara um preparação de um medicamento para o tratamento de tumores on-de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I éadministrada em combinação com radioterapia e um composto do grupo 1)modulador de receptor de estrogênio, 2) modulador de receptor de androgê-nio, 3) modulador de receptor retinóide, 4) agente citotóxico, 5) agente anti-proliferativo, 6) inibidor de prenil-proteína transferase, 7) inibidor de HMG-CoA reductase, 8) inibidor de HIV protease, 9) inibidor de transcriptase re-versa e 10) outros inibidores de angiogênese.
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