KR20090020702A - 다형체 및 방법 - Google Patents

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KR20090020702A
KR20090020702A KR1020097000904A KR20097000904A KR20090020702A KR 20090020702 A KR20090020702 A KR 20090020702A KR 1020097000904 A KR1020097000904 A KR 1020097000904A KR 20097000904 A KR20097000904 A KR 20097000904A KR 20090020702 A KR20090020702 A KR 20090020702A
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heteroaryl
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ethyl
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KR1020097000904A
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카이 쉬만
울리히 엠데
토비아스 슈뢰터
크리슈토프 잘
미카엘 마이발트
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

본 발명은 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법 뿐 아니라, 암과 같은 증식성 질병의 치료를 위한 이의 결정질 형태에 관한 것이다:
Figure 112009002851032-PCT00046
[식 중, R1, R2, R3, R6, R7 및 Q 는 청구항 제 1 항에서 정의한 바와 같음].

Description

다형체 및 방법 {POLYMORPHIC FORMS AND PROCESS}
본 발명은 거울상이성질체상 (enantiomerically) 풍부 또는 순수한 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 토토머 (tautomer), 염 및 다형체 (polymorphic form) 의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009002851032-PCT00001
[식 중,
R1, R2, R3 은 서로 독립적으로, H, A, 아릴, 헤테로아릴, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)nSCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, R, 시클로알킬, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-피롤리돈, (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)n아릴, (CH2)n헤테로아릴, (CH2)nR1, (CH2)nX(CH2)n아릴, (CH2)nX(CH2)n헤테로아릴, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR아릴, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX헤테로아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR헤테로아릴이고, 여기서, R1 및 R3 이 함께 또한 -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N- 또는 -N-N=N- 이 될 수 있고, 여기서 비(非)인접 CY2 기는 X 로 대체될 수 있고,
Y 는 H, A, Hal, OR, E-R1 이고,
E 는 -NR1SO2-, -NR1CO-, NR1CONR1-, -NR1COO-, -NR1CS-, -NR1CSNR1-, -NR1COS-, NR1CSO-, -NR1CSS 또는 -NR1- 이고,
A 는 알킬 또는 시클로알킬로, 여기서, 하나 이상의 H-원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
R 은 H 또는 A 로, 제미날 (geminal) R 기의 경우에서는 또한 함께 -(CH2)5-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)n-X-(CH2)n 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n 이고,
X 는 O, S 또는 NR1 이고,
Q 는 CH2-E-(CH2)pR1 이고,
Z 는 CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR1 2, CH(CH2)nNR1 2, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n아릴, N(CH2)n헤테로아릴, CHR1, NR1, CH(CH2)n아릴, CH(CH2)n헤테로아릴, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)n아릴, CH(CH2)nX(CH2)n헤테로아릴, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)n아릴, NCO(CH2)nX아릴, NSO2(CH2)n아릴, NCO(CH2)n아릴, NCO(CH2)nNR1아릴, NCO(CH2)n헤테로아릴, NCO(CH2)nX헤테로아릴, NSO2(CH2)n헤테로아릴, NCO(CH2)nNR1헤테로아릴, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2 이고,
R6 은 비치환된 (unsubstituted) 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR 또는 -(CY2)n-NR2 로, 또는 Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2 로 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴로, 적어도 한 위치에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R7 은 (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H 또는 A 이고,
n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이고,
p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
s 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 특히 0 임].
바람직한 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 I1 의 화합물이다:
Figure 112009002851032-PCT00002
[식 중, R1 내지 R6 및 Q 는 상기에서 제공된 의미를 지님].
본 발명의 화합물은 유사분열 기동 단백질 (mitotic motor protein), 특히 유사분열 기동 단백질 Eg5 의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해 영향 받는 질병의 치료 및 예방에 사용된다. 이들은 주로 모든 유형의 암 및 기타 종양병이다.
본 발명에 의해 수득되는 화합물과 유사한 화합물이 예를 들어 WO 2005/063735 에 개시되어 있다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 염이, 하기 화학식 A 의 화합물:
Figure 112009002851032-PCT00003
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기에 나타낸 의미를 지님]
을 하기 화학식 B 의 화합물:
Figure 112009002851032-PCT00004
[식 중, R6 는 상기에 나타낸 의미를 지님]
및 하기 화학식 C 의 화합물:
Figure 112009002851032-PCT00005
과, 적합한 용매 중, 바람직하게는 아세토니트릴 및 양성자 산 또는 루이스산, 예컨대, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로이소프로판올, 비스무트(Ⅲ) 클로라이드, 이테르븀(Ⅲ) 트리플레이트, 스칸듐(Ⅲ) 트리플레이트 또는 세륨(IV) 암모늄 니트레이트, 바람직하게는 트리플루오로아세트산의 존재하에서, 반응시키고, H 이외의 라디칼을 통상적인 방법으로 R7 를 위해 임의로 도입하는 것, 및 생성 알콜을 메실, 토실, 벤졸술포닐, 트리플루오르메틸술포닐, 노나플루오르부틸술포닐, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 메실과 같은 이탈기로 변환하고, NH3 또는 HN(R1)2 과 같은 NH 부분을 함유하는 적합한 기와 반응시켜 화학식 I 의 아미노 유도체로 추가 변환하는 것을 특징으로 하는 방법으로 수득된다. 아미노 유도체 및 바람직하게는 Q 가 CH2NH2 인 화학식 I 의 화합물을 이어서 탈-라세미화 단계에 적용하고, 알킬화 또는 아실화와 같은 공지의 절차로 화학식 I 의 기타 화합물로 추가 전환한다.
놀랍게도, 라세미 또는 비거울상이성질체상 (non enantiomerically) 순수한 화학식 I 의 화합물, 및 특히 Q 가 CH2NH2 인 화학식 I 의 화합물이, 거울상이성질체상 순수한 타르타르산 유도체, 바람직하게는 벤조일 타르타르산 및 특히 (2R,3R)-(-)-디-O-벤조일 타르타르산과의 착물을 형성하고 있음을 발견했는데, 여기서 상기는 높은 거울상이성질체 순도로 결정화한다.
결정질 상을, 적합한 용매, 바람직하게는 극성 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 이의 혼합물 또는 알콜/물 혼합물에서 분리한 후, 추가로 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 I 의 화합물은, 상기 착물로부터 알칼리 히드록시드, 바람직하게는 소듐 히드록시드와 같은 염기와의 반응으로써 수득될 수 있다. 이어서, Q 가 CH2NH2 외의 것인 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 I 의 화합물을 Q 가 CH2NH2 인 화학식 I 의 풍부 또는 순수한 화합물로부터 출발하는 표준 합성으로 수득한다.
따라서, 본 발명은 바람직하게도 하기 단계를 포함하는 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 결정질 착물이 형성되도록, 적합한 용매, 바람직하게는 유기성 용매 중에, 라세미 또는 비거울상이성질체상 순수한 화학식 I 의 화합물을 거울상이성질체상 순수한 타르타르산 유도체와 반응시키는 단계,
b) 단계 a) 에서 형성된 착물을 단리하고 염기로 처리하는 단계, 및 임의로는
c) 추가로 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한, Q 가 CH2NH2 인 화학식 I 의 화합물을, 1 차 아미노기를 변환시키는 표준 절차에 의해 Q 가 CH2NH2 외인 것인 화학식 I 의 추가 화합물로 변환시키는 단계.
단계 c) 에서 정의된 바 대로의 표준 절차란, 예를 들어 알킬화, 아미드화, 아실화 히드록실화이다. 바람직하게, 표준 절차는 카르보닐디이미다졸 및 N,N-디에틸에틸렌디아민과 같은 아민과의 반응이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y, Q, Z, m, p 및 s 는 달리 특별하게 지시하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시된 의미를 지닌다. 만약 개별 라디칼이 한 화합물 내에서 여러 번 나타난다면, 라디칼들은 서로에 대해 독립적으로 지시된 의미를 가진다.
A 는 알킬을 나타내고, 이는 바람직하게, 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 가진다. A 는 바람직하게 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 게다가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게는 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1, 1, 1-트리플루오로에틸을 나타낸다. A 는 또한 시클로알킬을 나타낸다.
시클로알킬은 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로- 헥실 또는 시클로헵틸, 그러나 특히 시클로펜틸을 나타낸다.
R1 은 바람직하게도 A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, -OCOA, Hal, SCF3, 바람직하게는 또한 t-부틸, -CH(CH3)CH2CH3, 이소프로필, 에틸 또는 메틸을 나타낸다. 특히, R1 은 t-부틸, 이소프로필, 에틸, CF3, 메틸, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n-프로필, OCH3, SCH3, n-부틸, -SCN, CH2CN 을 나타낸다. R1 은 특히 바람직하게 t-부틸, 이소프로필, 에틸 또는 CF3 을 나타낸다.
R2 는 바람직하게 H, Hal, A 또는 OA, 특히 Br, 시클로프로필, OCH3 을 나타낸다. 또한 H 또는 F 인 것이 특히 바람직하다.
R3 은 바람직하게는 H 또는 A 를 나타내며, 특히 H 를 나타낸다. R3 은 바람직하게 5-위치에 있다. 특히, R3 은 H 또는 F 를 나타낸다.
라디칼 및 지수, 예컨대 n 이 1 회 이상 나타나는 경우에는, 상기 라디칼 및 지수는 서로 독립적으로 상이한 값을 취할 수 있다.
R6 은 바람직하게 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜, 푸릴 또는 티에닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 Hal, CN, NO2, OH, CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 또는 A 로 모노- 또는 폴리치환된다. R6 은 바람직하게도 헤테로방향족 라디칼이 아니다. 특히, R6 은 하기 기들 중 하나를 나타낸다:
Figure 112009002851032-PCT00006
Figure 112009002851032-PCT00007
또는
Figure 112009002851032-PCT00008
[식 중,
X 는 O, S 또는 NR, 특히 O 또는 S 를 나타내고, A 는 상기에서 나타낸 의미 를 지니나, 바람직하게는 메틸을 나타내고, Hal 은 바람직하게 F 또는 Cl 을 나타냄].
또한 특히 바람직한 것은 R6 이 하기 의미들 중 하나인 것이고, R7 은 바람직하게 H 또는 A, 특히 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이다:
Figure 112009002851032-PCT00009
아릴은 바람직하게 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환 또는 Hal, A, OH, OA, NH2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, -CH2-COOH 또는 -OCH2-COOH 로 모노-, 디- 또는 트 리치환된다.
아릴은 바람직하게 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, 더 바람직하게 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메 톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
헤테로아릴은 바람직하게 비치환 또는 Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA 또는 CN 로 모노, 디- 또는 트리 치환된, N, O 및/또는 S 원자 하나 이상을 가지는 모노- 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이다.
헤테로아릴은 특히 바람직하게 비치환 또는 Hal, A, NHA, NA2, NO2, COOA 또는 벤질로 모노, 디- 또는 트리 치환될 수 있는, N, O 또는 S 원자 하나를 가지는 모노시클릭 포화 또는 방향족 헤테로사이클이다.
추가의 치환과 무관하게, 비치환 헤테로아릴은 일례로, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더 바람직하게 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게 F, Cl 또는 Br, 그러나 또한 I, 특히 바람직하게 F 또는 Cl을 나타낸다.
본 발명에서 1회 이상 나타나는 모든 라디칼들은 동일 또는 상이할 수 있고, 즉 상호 독립적이다.
부가적으로, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 또한 그 제조를 위한 출발 물질은 문헌(예를 들어 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 것과 같이 공지된 방법 그대로 제조되고, 더 자세하게는 상기 반응에 적합하고, 공지된 반응 조건하에서 제조된다. 여기서 자세히 언급하지 않는, 공지된 그대로의 변이체 또한 여기서 사용될 수 있다.
만약 요구된다면, 출발 물질은 또한 인시츄 (in situ) 에서 형성될 수 있으므로 이를 반응 혼합물에서부터 단리하지 않으나, 대신 바로 화학식 Ⅰ의 화합물로 더 전환 시킨다.
반응은 일반적으로 불활성 용매, 바람직하게 양성자 산 또는 루이스 산, 예컨대 TFA, HFIP, 비스무트(Ⅲ) 염, 이테륨(Ⅲ) 염 또는 CAN 존재하에서 수행된다. 사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 0℃ 내지 180℃, 보통 0℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게 15℃ 내지 35℃ 이다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠, 또는 상기 용매들의 혼합물이다.
R7 이 H 이외의 의미를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은 바람직하게, R7 이 H 인 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 알킬화 또는 아실화시켜 제조한다.
만약 요구된다면, 화학식 Ⅰ의 화합물 중의 기능적으로 개질된 아미노 및/또는 히드록실 기는 통상적인 방법으로 가용매분해 또는 수소첨가분해를 통해 유리시킬 수 있다. 이것은 예를 들어, 물 중의 NaOH 또는 KOH, 물/THF 또는 물/디옥산을 사용하여, 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
에스테르의 알데히드 또는 알콜로의 환원 또는 니트릴의 알데히드 또는 아민으로의 환원은 당업자에게 공지된 방법 및 유기 화학의 표준 작업에 기재된 방법으로 수행한다.
본 발명은 추가적으로 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 이의 약학적 으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제 (adjuvant) 를 함유하는 약제와 관련이 있다.
약학적 제형물은 투여 단위당 활성 성분을 소정량 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는, 치료할 병태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중, 및 병태에 따라 예를 들어, 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있고, 또는 약학적 제형물은 투여 단위당 활성 성분을 소정량 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형물은, 상기 지시된 일일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 그 해당 분획의 활성 성분을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약학 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 예를 들어, 경구 (구강 또는 혀밑 포함), 직장, 비강, 국소(구강, 혀밑 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부층 사이 포함) 와 같은 임의의 요구되는 적절한 방법을 통해 투여하는 것으로 개조될 수 있다. 이러한 제형물은 약학 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)와 조합하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위해 개조된 약학적 제형물은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 분리된 단위로 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 병태 및 그 심각성, 제형물의 특성 및 투여 방법을 포함하는 다수의 요인들에 의존하고, 최종적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장, 예를 들어, 결장 또는 유방 암종 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 환자(포유류) 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 범위 내이고, 특히 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위 내이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성인 포유류를 위한 하루 당 실제량은 보통 70 내지 700 mg 이고, 이 양은 하루에 단일 투여으로, 또는 보통 하루에 일련의 부분 투여 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6) 으로 하여, 총 하루 투여량은 동일하도록 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능성인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획 그대로 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기한 상이한 병태의 치료에 대해서 적합한 것으로 가정할 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 IA 의 화합물과 상이한 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에서 중간물질로서 역할을 할 수 있고 바람직한 화학식 I 의 화합물인, 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 IA 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009002851032-PCT00010
[식 중,
R1, R2, R3 및 R6 은 상기에서 정의한 바 대로이고,
R4, R5 는 서로 독립적으로 T-(CH2)P-R1, 함께는 또한 -(CH2)5-, -(CH2)n-X-(CH2)n- 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n- 이며,
여기서,
T 는 -SO2-, -CO-, -CONR1-, -COO-, -CS-, -CSNR1-, -COS-, -CSO-, -CSS 또는 단일 결합이고,
P 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
n 은 상기에서 정의한 바 대로이고,
R1 은 바람직하게 A, 시클로알킬, -C(CH3)3, -CF3, -SF5, OCF3, Hal, -(CY2)n-CF3, CN, 특히 바람직하게는 CF3 임].
특히 바람직한 화학식 I 및 IA 의 화합물에서,
R2 는 바람직하게 H 또는 Hal, 특히 H 이다.
R3 은 바람직하게 H 또는 Hal, 특히 H 이다.
R4, R5 는 바람직하게 H 또는 A, CONH(CH2)nNA2, SO2NH(CH2)nNA2 또는 CO(CH2)nNA2 이다. 화학식 I 와 나아가 IA (식 중, R4 및 R5 가 동시에 H 이거나, 또는 R4 는 H 이고 R5 는 A, 바람직하게 메틸임) 의 화합물이 특히 바람직하다.
R6 은 바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴이다. 비치환 또는 치환된 아릴,바람직하게는 페닐이 특히 바람직하다.
화학식 IA 의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IA1 의 화합물이다:
Figure 112009002851032-PCT00011
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기에서 제공한 의미를 지님].
하기 화학식 IB 의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112009002851032-PCT00012
[식 중, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같음].
화학식 IB 의 바람직한 화합물은 하기 화학식 IB1 의 화합물이다:
Figure 112009002851032-PCT00013
[식 중, R4 및 R5 는 상기에서 제공된 의미를 지님].
R4 및 R5 이 H 또는 A 인 화합물 IA 와 같은 본 발명의 제조 방법을 위한 중간물질이 또한 WO 2005/063735 에 따라 수득될 수 있는데, 특히 하기 화합물 Aa:
Figure 112009002851032-PCT00014
를 하기 화합물 Ba:
Figure 112009002851032-PCT00015
및 하기 화합물 C:
Figure 112009002851032-PCT00016
와, 바람직하게는 양성자 산 또는 루이스산, 예컨대, 예를 들어, 트리플루오로아세트산, 헥사플루오로이소프로판올, 비스무트(Ⅲ) 클로라이드, 이테르븀(Ⅲ) 트리플레이트, 스칸듐(Ⅲ) 트리플레이트 또는 세륨(IV) 암모늄 니트레이트의 존재하에서, 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
놀랍게도, 라세미 또는 비거울상이성질체상 순수한 화학식 IA 의 화합물, 특히 R4 및 R5 가 모두 H 인 화학식 IA 의 화합물이, 거울상이성질체상 순수한 타르타르산 유도체, 바람직하게는 벤조일 타르타르산, 특히 (2R,3R)-(-)-디-O-벤조일 타르타르산과의 착물을 형성하고 있음을 발견하였는데, 여기서 상기는 높은 거울상이 성질체 순도로 결정화한다.
결정질 상을 적합한 용매에서 분리한 후, 추가로 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 IA 의 화합물은, 상기 착물로부터 알칼리 히드록시드, 바람직하게는 소듐 히드록시드와 같은 염기와의 반응에 의해 수득될 수 있다. 이어서, 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 I 의 화합물을 화학식 IA 의 풍부 또는 순수한 화합물로부터 출발하는 표준 합성으로 수득한다.
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 결정질 착물이 형성되도록, 적합한 용매, 바람직하게는 유기성 용매 중에, 라세미 또는 비거울상이성질체상 순수한 화학식 IA 의 화합물을 거울상이성질체상 순수한 타르타르산 유도체와 반응시키는 단계,
b) 단계 a) 에서 형성된 착물을 단리하고 염기로 처리하는 단계, 및 임의로는
c) 추가로 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 화학식 IA 의 화합물을, 1 차 아미노기를 변환하는 표준 절차로써 화학식 I 의 추가 화합물로 변환하는 단계.
단계 c) 에서 정의된 바 대로의 표준 절차란, 예를 들어 알킬화, 아미드화, 아실화 히드록실화이다. 바람직하게, 표준 절차는 카르보닐디이미다졸 및 N,N-디에틸에틸렌디아민과 같은 아민과의 반응이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 가 모두 H 이거나, 또는 R4 는 H 이고 R5 는 알킬, 바람직하게는 메틸인 화학식 IA 의 라세미 또는 비거울상이성질체상 순수한 화합물을, 유기 용매, 예컨대 알콜, 바람직하게는 에탄올 중, 20 내지 120℃, 바람직하게 40 내지 90℃, 특히 바람직하게는 용매의 비등점에서 통상의 압력하에 용해 또는 현탁시킨다.
타르타르산 추가 즉시, 용액을 약 실온으로 냉각 및 수 시간 내지 수 일의 기간 동안, 바람직하게는 약 1 내지 약 24 시간, 특히 약 8 내지 약 20 시간 동안 정치시킨다. 결정을 분리하고 소듐 히드록시드로 처리해 화학식 IA 의 자유 염기를 수득한다.
특히 바람직한 본 발명의 구현예에서, 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 하기 화합물 II 를 본 발명의 방법으로 수득한다:
Figure 112009002851032-PCT00017
(1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아).
거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 이란 용어는, 바람직하게 60% 초과, 예컨대 약 80% 내지 약 100% 의 거울상이성질체상 순도를 지칭한다. 특히 상기 용어는 약 98% 초과의 거울상이성질체상 순도를 지칭한다.
가장 바람직한 구현예에서, 본 발명은 결정질 형태의 화학식 II 의 화합물 및 암과 같은 증식성 질병의 치료를 위한 이의 용도, 결정질 형태를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 II 의 화합물 및 이의 치료학적으로 허용가능한 염은 WO 2005/063735 에 기술되어 있다.
화학식 II 의 화합물은 치료학적으로 활성이며 특히 증식성 질병의 치료에 유용하다.
화학식 II 의 화합물은 특히 이의 염기성, 즉 비염 (non-salt) 형태에서 안정적이며, 이는 하나 초과의 결정질 형태, 예컨대 A1, A2 및 A3, 바람직하게는 A1 의 결정질 형태로 존재할 수 있음을 뜻밖에 발견하였다. 본 발명의 또 다른 목적은, 화학식 II 의 화합물의, A1 및 A2 및 A3 형태를, 실질적으로 무정형 형태와 같은 다른 형태 없이 제조하는 방법을 제공하는 것이다. X-선 분말 회절 (XRPD) 을, 형태 A1, A2 및 A3 을 서로 서로, 그리고 화학식 II 화합물의 비결정질 또는 무정형 형태와 구별하는 방법으로서 사용한다. 부가적으로, 본 발명의 목적은 A1 또는 A2 또는 A3, 바람직하게는 A1 의 형태로 화학식 I 의 화합물을 포함하는 약학적 제형물을 제공하는 것이다.
A1 형태는 놀랍게도, A2, A3 형태 및 무정형 형태보다 열역학적으로 더욱 안정적이며 흡습성이 덜하고, 특히 실온에서 그러하며, 윤곽이 뚜렷한 것과 같은 유익한 특성을 나타내는 결정질 형태이다. A1 형태는 또한 더 나은 화학적 안정성을 나타내는데, 다시 말해 개선된, 열적 안정성 및 광 안정성을 기반으로 하여 더 긴 저장 수명을 제공한다.
A2 및 A3 형태는 특정한 조건 하에서, 완전히 또는 부분적으로 A1 형태로 전환될 수 있다. A1 형태는 A2 및 A3 형태보다 열역학적으로 더욱 안정적인 것을 특징으로 한다.
A1 형태는 본질적으로 비흡습성인 것을 추가의 특징으로 한다.
A1 형태는 X-선 분말 회절을 이용하여, A2, A3 형태 및 무정형과 구별할 수 있다.
A1 형태, A2 형태 및 A3 형태의 특성화 (characterization) 는 예를 들어 문헌 [Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H. P. &Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York] 에서 발견될 수 있는 표준 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 A1 형태는 실질적으로 도 1 에 나타낸 매개변수를 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따라, A1, A2 및 A3 형태의 제조 방법이 추가로 제공된다.
A1 형태는, 화학식 II 의 화합물 임의의 형태, 또는 임의의 형태들의 혼합 물을 적절한 용매, 예컨대 아세톤/물 또는 바람직하게는 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물 중, 대략 실온에서 또는 승온에서 연장된 시간 동안 결정화 또는 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 연장된 시간의 예에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 수 시간, 예컨대 2 시간, 수 주일 이하가 포함된다. 적합한 용매는 2-프로 판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 톨루올, 클로로포름, 포름아미드, 2-부타논 또는 피리딘이다. 아세토니트릴이 가장 바람직하다. 추가 적합한 용매는 초임계 유체 및 그의 개질물이다. 그러한 용매는 예를 들어 이산화탄소, 에틸렌, 프로판, 부탄, 디니트로겐 옥시드 (N2O) 이다. 적합한 개질물은 에탄올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트이다. 기타 적합한 용매는 더 큰 분자로 이루어진 것, 예컨대 트란스큐톨, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 솔루톨, 카프리올 PGMC, Capryol 90, 장쇄 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 옥탄, 데칸 및 장쇄 알콜, 예컨대 헥산올, 옥탄올, 데칸올 및 이의 에스테르이다.
A1 형태는, 화학식 II 의 화합물 임의의 형태, 또는 임의의 형태의 혼합물 을, 상기 용매 중에, 바람직하게는 아세토니트릴 중에 대략 실온에서 또는 승온에서 연장된 시간 동안 현탁함으로써 제조될 수 있다. 연장된 시간의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 수 시간, 예컨대 2 시간, 수 주일 이하가 포함된다. 또한 이는 화학식 II 의 화합물 임의의 형태, 또는 임의의 형태의 혼합물을 순수한 유기성 용매, 바람직하게는 아세톤 중에, 물과 같은 반용매 (anti-solvent)의 첨가시에, 용해 또는 현탁함으로써도 수득할 수 있다.
A2 형태는 화학식 II 의 화합물 임의의 형태, 바람직하게는 A1 의 형태, 또는 임의의 형태의 혼합물을 n-헵탄 중, 대략 실온 또는 승온에서, 연장된 시간 동안에 재결정화 또는 현탁시킴으로써 제조할 수 있다. 연장된 시간의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 수 시간, 예컨대 2 시간, 수 주일 이하가 포함된다. 이어서, A2 형태가 용매 증발에 의해 수득된다.
A3 형태는 임의의 형태, 바람직하게는 A1 형태의 화학식 II 의 화합물을 n-헵탄에 분배 (dispensing) 한 후, 실온에서 1 내지 20 일, 바람직하게는 1 내지 10 일 동안 교반함으로써 제조할 수 있다. 1 내지 5 일이 특히 바람직하다. 이어서, A3 을 여과로 단리시키고 및 진공 하 건조한다.
본 발명에 따라 수득된 A1 형태는 실질적으로 기타의 결정 및 비결정질, 즉 A2 또는 A3 형태와 같은 형태의 화합물이 존재하지 않는다. 실질적으로 기타 형태가 없다는 것은 A1 형태가 10% 미만, 바람직하게 5% 미만의 임의의 기타 형태, 예컨대 A2 형태 및/또는 A3 형태를 포함한다는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따라 수득된 A2 형태는 실질적으로 기타 결정 및 비결정질, 즉 예를 들어 A1 형태와 같은 형태의 화합물이 존재하지 않는다. 실질적으로 기타 형태가 존재하지 않음은 A2 형태가 10% 미만, 바람직하게 5% 미만의 임의의 기타 형태, 예컨대 A1 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 화학식 II 화합물의 기타 고체 형태와의 혼합물 형태로 A1 형태를 포함하는 혼합물에 관한 것이기도 하다. 이러한 혼합물은 바람직하게 50 중량% 초과의 A1 형태를 포함한다. 다른 구현예는 예를 들어 검출가능한 양의 A1 형태, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% (중량 기준) 의 A1 형태를 포함하는 혼합물을 포함한다.
기타 고체 형태의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, A2, A3 형태 및 무정형이 포함된다. 무정형은 DMF (디메틸포름아미드), DMSO, 아세트산 및 수용액으 로부터 pH 0-pH 6 에서 재결정화한 후에 발견될 수 있다.
검출가능한 양의 A1, A2 및 A3 형태란, FT-IR, Raman 분광, XRPD 등과 같은 통상의 기법을 이용해 검출될 수 있는 양이다.
화학적 안정성이란 표현은, 이에 제한되는 것은 아니나 열 안정성 및 광 안정성이 포함된다.
본 발명의 다형체, 즉 본 발명에 따라 제조된 A1, A2 및 A3 형태는 X-선 분말 회절, 그 자체로 공지된 기법을 통해, 분석되고 특성화되며, 서로서로 및 무정형과 구별된다. 각각의 형태를 분석, 특성화 및 구별하기 위한 또 다른 적합한 기법은 Raman 또는 IR 분광이다.
화학식 II 의 화합물은 또한 각종 용매와 함께 안정한 용매화물을 형성한다. 각 용매화물은 본 발명의 또 다른 목적이다. 용매화물은 물과 같은 반용매의 첨가 없이, 각 용매 상에서 결정화함으로써 수득된다. 본 발명의 용매화물의 제조를 위한 바람직한 용매는 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE), 아세톤 및 에틸아세테이트이다.
신규한 용매화물의 제조를 위한 추가 바람직한 용매는 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올 및 이소부틸메틸케톤 (IBMK) 이다. 기타 용매화물은 하기 용매를 이용해 수득된다: 아니솔, 2-부탄올, 부틸 아세테이트, 큐멘, 에틸 에테르, 에틸 포르미에이트, 포름산, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 3-메틸-1-부탄올, 메틸 에틸케톤, 펜탄, 1-펜타놀, 2-펜타놀, 프로필 아세테이트.
임의의 적합한 투여 경로가, 본 발명에 따른 A1, A2 또는 A3 형태의 유효 투여량을 환자에게 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구 제형물 등이 사용될 수 있다. 투여 형태에는 캡슐, 정제, 분산제, 현탁제 등, 예를 들어 장용피복 캡슐 및/또는 정제, 장용피복 펠릿 포함 캡슐 및/또는 정제가 포함된다. 모든 투여 형태에서, A1, A2 및 A3 형태의 화학식 II 의 화합물은 기타 적합한 구성요소와 혼합될 수 있다.
본 발명에 따르면, 활성 성분으로서 A1, A2 또는 A3, 바람직하게는 A1 형태를 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 및 임의로는 기타 치료학적 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 기타 치료학적 성분을 포함하는 조성물이 암과 같은 증식성 질병 치료에 있어서 특히 주목되고 있다. 본 발명은 또한, A1, A2 또는 A3 바람직하게 A1 형태의, 암 및 관련 장애 및 병태와 같은 증식성 질병 치료용 약제 제조에서의 용도, 상기 병태를 앓고 있는 대상체에 치료학적 유효량의 A1, A2 또는 A3 형태를 투여하는 것을 포함하는 질병, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 통상적으로 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며, 제약학 분야에서 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 실시에서, 어떠한 주어진 경우에서도 A1, A2 및 A3 형태의 치료학적 투여량 크기뿐 아니라 가장 적합한 투여 경로는 치료될 질병의 중증도 및 성질에 좌우될 것이다. 투여량 및 투여 횟수는 또한 각 환자의 나이, 체중 및 응답 성에 따라 가변적일 것이다.
본 발명의 화합물은 경구 제형물과 같이, 통상 기법에 따른 약학적 담체와 밀접히 혼합된 활성 성분으로서 조합될 수 있다.
화학식 II 의 화합물 및 기타 활성 약학적 성분을 포함하는 병용 요법은 WO 2005/063735 에 개시되어 있다.
화학식 II 의 화합물 및 기타 활성 약학적 성분의 각 조합 또는 혼합이 또한 A1, A2 및 A3 형태의 화학식 II 의 화합물에 적용가능하다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조법을 추가로 예시하는 것이나, 본원 상기 또는 하기 청구항에서 정의된 본 발명의 취지를 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
실시예 1
1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아의 합성
Figure 112009002851032-PCT00018
a.)
4-아미노벤조트리플루오라이드 (5.00 kg, 31.0 mol) 의 10 L 아세토니트릴 중 용액에, 빙냉조 (ice bath) 에서 강렬히 냉각하면서, 트리플루오로아세트산 (2.39 L, 31.0 mol) 을 20 분에 걸쳐 첨가했다. 제 2 의 용기에, 3,4-디히드로-2H-피란-2-메탄올 (3.61 kg, 31.0 mol) 및 벤즈알데히드 (3.19 kg, 31 mol) 를 5 L 아세토니트릴 중에서 용해하고, 10℃ 로 냉각시켰다. 상기 용액에, 이전에 제조한 4-아미노벤조트리플루오라이드의 TFA-염을 30 분에 걸쳐 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 14 시간 동안 25℃ 에서 교반하고, 15℃ 로 냉각하고, 형성된 침전물을 여과해내고, 2.5 L 아세토니트릴로 세정했다 (3.36 kg 황색 결정).
미정제 (crude) 생성물에, 12 L THF 를 첨가하고, 가열 환류하고 50℃ 에서 여과했다. 단일 트랜스이성질체 1 로서 동정된 1.96 kg (5.39 kg, 17%) 의 황색 결정을 수득했다. 분석: 용융점: 282-283℃.
여과물을 3 L 의 부피로 농축하고, 4℃ 로 냉각하고, 밤 새 형성된 결정을 여과해냈다 (340 g 의 황색 결정, 시스 및 트랜스 이성질체의 1:1 혼합물로서 동정됨).
여과물을 4L 의 석유 에테르로 처리하고, 4℃ 로 밤 새 냉각시키고, 형성된 결정을 여과해내고 디에틸 에테르로 세정 및 건조시켰다. 시스-이성질체로 관측된 524 g (1.44 mol, 5 %) 의 녹색빛 결정을 수득했다.
b.)
화합물 1 (330 g, 0.91 mol) 을 10 L 의 DCM 중에서 현탁했다. 상기 현탁액에, 200 mL 의 DCM 중에 용해시킨 메탄술포닐 클로라이드 (101 mL, 1.30 mol) 및 트리에틸 아민 (208 mL, 1.50 mmol) 을 22℃ 에서 첨가했다. 첨가하는 동안, 온도가 30℃ 까지 올라갔고 혼합물은 1 시간 후에 실온에서 맑아졌다. 이를 실온에서 밤 새 교반하고 용액을 냉수에 부었다. 유기층을 분리하고 물로 3 회 세정했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 뜨거운 에탄올 (0.5 L) 중에 재용해/현탁하고 2 시간 동안 교반하고 4℃ 로 밤 새 냉각시켰다. 침전물을 여과해내고 건조시켰다. 383 g (0.87 mol, 96 %) 의 무색의 고체 2 를 수득했다.
c.)
오토클레이브에서, 3.00 g (6.80 mmol) 메실레이트 2 를 30 mL 의 메탄올 중에 용해했다. 반응 혼합물을 교반하고 오토클레이브를 냉각 및 암모니아 가스로 플러슁 (flushing) 했다. 오토클레이브 내부의 기체를 감압시켜 제거했다. 오토클레이브를 다시 암모니아 기체로 플러슁했다. 암모니아 압력을 5 바 (bar) 로 상승되게 했다. 온도를 100℃ 까지 야기시키고, 반응 혼합물을 밤 새 교반했다. 반응 동안 생성물이 침전되었다. 오토클레이브를 냉각시키고 감압시켰다. 반응 혼합물을 수집하고, 100 mL 메탄올을 첨가하고 0℃ 까지 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과로 수집해 2.14 g (5.91 mmol, 87%) 아민 3 을 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 이용했다.
d.)
7.18 g (19.8 mmol) 라세미 아민 3 을 200 mL 에탄올 중에 현탁시키고, 가열 환류했다. 3.55 g (9.9 mmol) (2R,3R)-(-)-디-O-벤조일 타르타르산 및 20 mL 에탄올을 첨가하고, 용액을 가열 환류했다. 용액을 여과하고 필터를 30 mL 에탄올로 세정했다. 여과물을 약 18 시간 동안 실온에서 정치되게 했다. 상기 시간 동안에 침전이 시작되었다. 결정을 여과로 수집하고, 소량의 냉 에탄올로 세정한 다음 공기 건조시켜 3.53 g (3.3 mmol, 33%) 의 디아민 타르타르산 염을 수득했다. 분석: 용융점: 169 - 171℃; [α]D 20 = -101.6°(MeOH, c = 0.51).
11.9 g (11.0 mmol) 디아민 타르타르산 염을 200 mL 2 N NaOH 중에서 현탁했다. 15 분 후, 반응 혼합물을 750 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조하고, 용매를 감압하 제거해 7.82 g (21.6 mmol, 98%) 의 거울상이성질체상 순수한 아민 4 를 수득했다.
e.)
화합물 4 (168 g, 0.46 mol) 를 DCM (2 L) 중에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 (81.1 g, 0.50 mol) 을 소량의 분획으로 10 분에 걸쳐 실온에서 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. TLC 는 출발 물질의 완벽한 소비를 보였다.
이어서, N,N-디에틸에틸렌디아민 (110 mL, 1.01 mol) 을 10 분에 걸쳐 첨가하였는데, 그 시간에는 온도가 27℃ 까지 상승했다. 혼합물을 실온에서 15 시 간 동안 교반하고, 냉수 (3 L) 에 부었다. pH 를 희석 HCl 용액을 첨가함으로써 pH 8 로 적정하고, 유기상을 분리하고 물 (2 L) 로 2 회 세정했다. 용액을 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매를 감압하 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세정하고 진공하 건조했다 (1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아로 동정된 (188 g (0.40 mol, 85%) 의 무색 결정).
여과물을 밤 새 4℃ 로 냉각시키고, 추가 18 g (0.04 g, 8%) 의 원하는 생성물 5 를 여과해내고 진공하 건조시켰다.
조합된 분획물을 아세톤 (1 L) 중에서 재용해하고, 40℃ 로 가온시키고, 물 (3 L) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 4℃ 까지 3 시간 동안 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과해내고, 3 일 동안 80℃, 감압하에서 건조시켰다. 무색 고체로서의 192 g (0.40 mol, 87%) 의 화합물 5 를 수득했다. 분석: 용융점: 123℃, [α]D 20 = -85.6°(MeOH, c = 1.07).
실시예 2
Figure 112009002851032-PCT00019
화합물 1 (3.9 g, 8.83 mmol) 을 메틸아민 용액 (40 mL, 33% 에탄올 중 용액) 에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 100℃ 에서 교반했다. 반응 완료를 위해, 추가 메틸아민 (20 mL, 33% 에탄올 중 용액) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤 새 100℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 동안 침전물이 발생했다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 35℃ 에서 진공 건조 오븐 내에서 건조시켰다. 수율: 1.17 g 맑은 결정. 남은 잔류 용액을 감압하에서 농축시키고, t-부틸 메틸 에테르로 처리했다. 생성 결정을 여과로 수집하고, 35℃ 에서 진공 건조 오븐 내에서 건조했다. 수율: 1.6 g 맑은 결정. 양 결정화로부터의 물질을 조합해, 2.77 g (7.35 mmol, 83% 수율) 화합물 rac-2 를 수득했다.
화합물 rac-2 (0.93 g, 2.47 mmol) 를 15 mL 에탄올 중에서 용해시키고, 가 열 환류시켰다. 0.45 g (1.24 mmol) (2R,3R)-(-)-디-O-벤조일 타르타르산 및 25 mL 에탄올을 첨가하고, 용액을 가열 환류했다. 용액을 여과하고, 필터를 5 mL 뜨거운 에탄올로 세정했다. 여과액을 실온에서 약 18 시간 동안 정치하게 했다. 상기 시간 동안, 침전이 시작되었다. 결정을 여과로 수집하고, 소량의 냉 에탄올로 세정한 다음 공기 건조시켜 디아민 타르타르산 염으로서 화합물 (-)-2 (0.42 g, 0.38 mmol) 을 수득했다. 분석: 용융점 200 - 203℃, αD = -105.8° (메탄올).
결정 샘플을 1 N NaOH 로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압하에서 제거했다. 생성 화합물 (-)-2 의 광학 순도는 키랄 HPLC 에 의하면 > 98% 로 측정되었다.
실시예 3
A1 형태 (안정한 다형체) 의 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3- ((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아
I) 시딩 (seeding) 결정
온화하게 가온하면서, 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아 (1 g) 의 화합물을 2-프로판올 (50 mL) 중에 용해했다. 모든 용매 를 감압하에서 제거했다. 온화하게 가온하면서, 생성 잔류물 일부 (0.5 g) 를 아세톤 (4.5 mL) 중에서 용해했다. 물 (4.0 mL) 을 결정화가 시작될 때까지 첨가했다. 추가의 물 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 0℃ (빙냉조) 에서 정치시켰다. 생성 결정을 여과로 수집하고, 냉수로 세정하고 건조 (80℃, ~ 0.3 torr) 시켜 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R 10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아의 맑은 결정 (0.45 g) 을 수득했다. 상기 결정을 시딩 결정으로서 이용했다 (II 단락 참고).
II) 결정화
온화하게 가온하면서, 화학식 I 의 화합물 (271.6 g) 을 아세톤 (2 L) 중에 용해했다. 모든 용매를 감압하에서 제거했다. 남은 잔류물 (261 g) 을 따뜻한 아세톤 (1 L) 중에서 용해했다. 물 (3 L) 을 천천히 첨가했다. 약 2.6 L 물을 첨가했을 때, 사전의 맑은 용액이 뿌해졌다. 시딩 결정 (I 단락 참고) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 0℃ 에서 (빙냉 조) 정치시켰다. 수득한 결정을 여과로 수집하고, 냉수로 세정했다. 수득한 결정을 3 일 (80℃, ~ 1 torr) 동안 건조시켜, A1 형태로서 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아인 맑은 결정 (243 g) 을 수득했다.
XRPD 회절분석도 (diffractogram (도 1))
Figure 112009002851032-PCT00020
Raman 스펙트럼 (도 4)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00021
Figure 112009002851032-PCT00022
IR 스펙트럼 (도 7)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00023
실시예 4
A2 형태 (준안정성 다형체) 의 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R, 10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아
A1 형태 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아 (50 mg, 0.105 mmol) 를 n-헵탄 (200 mL) 중에서 분배시키고, 슬러리를 실온에서 5 일 동안 교반했다. 슬러리를 페트리 디쉬로 옮기고, 공기 중 40℃ 에서 1 일간 캐비넷 건조기 내에서 건조시켰다. 재결정화된 물질은 다형체 A2 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아로 동정되었다.
XRPD 회절분석도 (도 2)
Figure 112009002851032-PCT00024
Figure 112009002851032-PCT00025
Raman 스펙트럼 (도 5)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00026
IR 스펙트럼 (도 8)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00027
실시예 5
A3 형태 (준안정성 다형체) 의 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,1Ob-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아
(100 mg, 0.210 mmol) A1 형태를 n-헵탄 (35 mL) 중에 분배시키고, 슬러리를 실온에서 5 일 동안 교반했다. 침전물을 페이퍼 필터를 이용해 여과해내고, 즉시 진공하에서 건조시켰다. 상기 물질은 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,R5,1ObS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아 다형체 A3 으로서 동정되었다.
XRPD 회절분석도
Figure 112009002851032-PCT00028
Ramen 스펙트럼 (도 6)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00029
IR 스펙트럼 (도 9)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00030
IR 스펙트럼 (도 9)
파수/cm-1
Figure 112009002851032-PCT00031

Claims (21)

  1. 하기 단계를 포함하는, 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 토토머, 염 및 다형체의 제조 방법:
    Figure 112009002851032-PCT00032
    [식 중,
    R1, R2, R3 은 서로 독립적으로, H, A, 아릴, 헤테로아릴, Hal, -(CY2)n-SA, -(CY2)nSCF3, -(CY2)n-SCN, -(CY2)n-CF3, -(CY2)n-OCF3, R, 시클로알킬, -SCH3, -SCN, -CF3, -OCF3, -OA, -(CY2)n-OH, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -(CY2)n-Hal, -(CY2)n-NR2, (CY2)n-OA, (CY2)n-OCOA, -SCF3, (CY2)n-CONR2, -(CY2)n-NHCOA, -(CY2)n-NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO-(CY2)n-CH3, -(CY2)n-N-피롤리돈, (CH2)nNRCOOR, NRCOOR, NCO, (CH2)nCOOR, NCOOR, (CH2)nOH, NR(CH2)nNR2, C(OH)R2, NR(CH2)nOR, NCOR, (CH2)n아릴, (CH2)n헤테로아릴, (CH2)nR1, (CH2)nX(CH2)n아릴, (CH2)nX(CH2)n헤테로아릴, (CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR아릴, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)n아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX헤테로아릴, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)n헤테로아릴, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR헤테로아릴이고, 여기서, R1 및 R3 이 함께 또한 -N-C(CF3)=N-, -N-CR=N- 또는 -N-N=N- 이 될 수 있고, 여기서 비인접 CY2 기는 X 로 대체될 수 있고,
    Y 는 H, A, Hal, OR, E-R1 이고,
    E 는 -NR1SO2-, -NR1CO-, NR1CONR1-, -NR1COO-, -NR1CS-, -NR1CSNR1-, -NR1COS-, NR1CSO-, -NR1CSS 또는 -NR1- 이고,
    A 는 알킬 또는 시클로알킬로, 여기서, 하나 이상의 H-원자는 Hal 로 대체될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
    R 은 H 또는 A 로, 제미날 R 기의 경우에서는 또한 함께 -(CH2)5-, -(CH2)4- 또는 -(CH2)n-X-(CH2)n 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n 이고,
    X 는 O, S 또는 NR1 이고,
    Q 는 CH2-E-(CH2)pR1 이고,
    Z 는 CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNR1COOR1, CHNR1COOR1, NCHO, CHCON(R1)2, CH(CH2)nCOOR1, NCOOR1, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR1 2, CH(CH2)nNR1 2, C(OH)R1, CHNCOR1, NCOR1, N(CH2)n아릴, N(CH2)n헤테로아릴, CHR1, NR1, CH(CH2)n아릴, CH(CH2)n헤테로아릴, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR1, CH(CH2)nX(CH2)n아릴, CH(CH2)nX(CH2)n헤테로아릴, N(CH2)nCON(R1)2, NSO2R1, CHSO2N(R1)2, XCONR(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)n아릴, NCO(CH2)nX아릴, NSO2(CH2)n아릴, NCO(CH2)n아릴, NCO(CH2)nNR1아릴, NCO(CH2)n헤테로아릴, NCO(CH2)nX헤테로아릴, NSO2(CH2)n헤테로아릴, NCO(CH2)nNR1헤테로아릴, N(CH2)nNR2CH, CHO(CH2)nN(R1)2, CHX(CH2)nN(R1)2, NCO(CH2)nNR2 이고,
    R6 은 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 또는
    Hal, NO2, CN, OR, A, -(CY2)n-OR, -OCOR, -(CY2)n-CO2R, -(CY2)n-CN, -NCOR, -COR 또는 -(CY2)n-NR2 로, 또는 Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2 로 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴로, 적어도 한 위치에서 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R7 은 (C=O)-R, (C=O)-NR2, (C=O)-OR, H 또는 A 이고,
    n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이고,
    p 는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고, 바람직하게는 1 또는 2 이고,
    s 는 0, 1, 2, 3 또는 4, 특히 0 임];
    a) 라세미 또는 비거울상이성질체상 순수한 화학식 IA 의 화합물:
    Figure 112009002851032-PCT00033
    [식 중,
    R1, R2, R3 및 R6 은 상기에서 정의한 바와 같고,
    R4, R5 는 서로 독립적으로 T-R1
    (식 중,
    T 는 -SO2-, -CO-, -CONR1-, -COO-, -CS-, -CSNR1-, -COS-, -CSO-, -CSS 또는 단일 결합임)임]
    을, 결정질 착물이 형성되도록, 거울상이성질체상 순수한 타르타르산 유도체와 반응시키는 단계,
    b) 단계 a) 에서 형성된 착물을 단리하고, 염기로 처리하는 단계, 및 임의로는,
    c) 추가로 거울상이성질체상 풍부한 또는 순수한 화학식 IA 의 화합물을 화학식 I 의 추가 화합물로 변환하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 IA 의 R4 및 R5 가 둘 다 H 인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R4 가 H 이고, R5 는 메틸인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 IB 의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009002851032-PCT00034
    [식 중, R4 및 R5 은 제 2 항 및 제 3 항에서 정의한 바와 같음].
  5. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 타르타르산 유도체가 (2R,3R)-(-)-디-O-벤조일 타르타르산인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서, 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아가 수득되는 방법.
  7. 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아.
  8. 하기 데이타를 갖는 결정질 형태 A1 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라 노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아:
    XRPD 회절분석도
    Figure 112009002851032-PCT00035
    Raman 스펙트럼
    파수/cm-1
    Figure 112009002851032-PCT00036
    IR 스펙트럼
    파수/cm-1
    Figure 112009002851032-PCT00037
    .
  9. 하기 데이타를 갖는 결정질 형태 A2 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아:
    XRPD 회절분석도
    Figure 112009002851032-PCT00038
    Raman 스펙트럼
    파수/cm-1
    Figure 112009002851032-PCT00039
    IR 스펙트럼
    파수/cm-1
    Figure 112009002851032-PCT00040
    .
  10. 하기 데이타를 갖는 결정질 형태 A3 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아:
    Raman 스펙트럼
    파수/cm-1
    Figure 112009002851032-PCT00041
    IR 스펙트럼
    파수/cm-1
    Figure 112009002851032-PCT00042
    Figure 112009002851032-PCT00043
  11. 약제 제조를 위한 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9- 트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아의 용도.
  12. 약제 제조를 위한 결정질 형태 A1 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아의 용도.
  13. 약제 제조를 위한 결정질 형태 A2 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아의 용도.
  14. 약제 제조를 위한 결정질 형태 A3 인 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-페닐-9-트리플루오로메틸-3,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-피라노[3,2-c]퀴놀린-2-일메틸)-우레아의 용도.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항에 있어서, 유사분열 기동 단백질 Eg5 의 억제, 조절 및/또는 조정에 의해 영향을 받을 수 있는 질병용 약제의 제조를 위한 용도.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항에 있어서, 암 질병의 치료 및 예방용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서, 암 질병이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐 종양의 군으로부터의 종양과 관련되는 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종 및 결장 암종의 군에서 유래하는 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 치료될 암 질병이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는 용도.
  21. 거울상이성질체상 풍부 또는 순수한 하기 화학식 IA 및 IB 의 화합물:
    Figure 112009002851032-PCT00044
    Figure 112009002851032-PCT00045
    [식 중, R1, R3, R4, R5 및 R6 은 제 1 항에서 나타낸 의미를 지님].
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