KR101459401B1 - 듀테로화 ω―디페닐우레아의 합성 및 생산방법과 단계 - Google Patents

듀테로화 ω―디페닐우레아의 합성 및 생산방법과 단계 Download PDF

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Abstract

본 발명은 듀테로화 ω-디페닐우레아의 합성 및 생산 방법과 단계가 공개되었으며, 특히는 인산키나아제를 억제할 수 있는 듀테로화 ω-디페닐우레아 화합물 및 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-d3-메틸카르바모일)-4-피리딜옥시)페닐)우레아가 개시된다. 상기 듀테로화 ω-디페닐우레아 화합물은 종양 및 관련 질병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.

Description

듀테로화 Ω―디페닐우레아의 합성 및 생산방법과 단계{METHOD AND PROCESS FOR PREPARATION AND PRODUCTION OF DEUTERATED Ω-DIPHENYLUREA}
본 발명은 화학합성분야에 관한 것이며, 구체적으로는 듀테로화 ω-디페닐우레아(deuterated ω-diphenylurea)의 합성 및 생산방법과 단계에 관한 것이다.
이미 알려진 ω-디페닐우레아 유도체는 c-RAF 키나아제 활성 화합물이다. 예를 들면, WO2000/042012에는 Ω-카르복실-아릴-치환의 디페닐우레아 및 암과 관련 질병의 치료에 사용되는 용도가 기재되어 있다.
Ω-디페닐우레아 화합물과 소라페니브(Sorafenib)는 최초로 발견된 c-RAF 키나아제의 억제제이다. 그 이후로 부단한 연구를 통해 MEK와 ERK 신호전달 경로, 혈관내피성장인자 수용체-2(GFR-2), 혈관내피성장인자 수용체-3(GFR-3) 및 혈소판유래 생장인자 수용체-β (PDGFR-β)의 타이로신 키나아제 활성을 억제함을 발견하였다 (Curr Pharm Des 2002, 8, 2255-2257). 그리하여 이는 다종-키나아제 억제제로 불리우며 항암 이중작용을 가지고 있다.
소라페니브(Sorafenib)는 제품명이 Nexavar이며 Bayer 및 Onyx사에서 공동으로 연구 제조한 신형의 다종-키아나제(multi-kinase) 구복용 억제제이다. 상기 억제제는 말기 신장암의 제 III기 임상연구에서 탁월한 효과를 보였다. 2005년 12월 FDA에서 신장세포암 말기 치료에 사용되도록 허가를 받았으며, 2006년 11월부터는 중국에서 판매되기 시작하였다. 그러나 소라페니브(Sorafenib)는 고혈압, 체감감소, 발진 등 여러 가지 부작용을 가지고 있다.
그러나, 본 분야에서는 raf 키나아제에 억제작용을 가지고 있거나 또는 더 우수한 약효학성능을 가진 화합물 및 제조공정을 개발 할 것을 요구하고 있다.
본 발명의 목적은 RAF 키나아제 활성 및 더 우수한 약효학 성능을 가진 신규 화합물 및 그 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 듀테로화한 Ω-디페닐우레아 및 그 중간체의 일련의 합성방법을 제공하는데 있으며, 이를 통해 약물공업생산 기준을 만족시켜 작업성과 안정성을 제고시킬 수 있다.
본 발명의 첫 번째 측면에서, 듀테로화한 Ω-디페닐우레아 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 상기 화합물은 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아:
Figure 112012084600162-pct00001
이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물에서 N은 14N이다.
본 발명의 두 번째 측면에서, 화합물 N-(4-클로로-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아:
Figure 112012084600162-pct00002
를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 하기 단계:
(a)불활성 용제 및 염기 존재하에서, 식III의 화합물과 식V의 화합물을 반응시켜 상기 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112012084600162-pct00003
식에서, X는 Cl, Br, 또는 I이다.
또는 하기 단계:
(b)불활성 용제에서, 식IX 화합물과 CD3NH2 또는 CD3NH2·HCl를 반응시켜 상기 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112012084600162-pct00004
식에서, R는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 알킬기 또는 아릴기이다.
또는 하기 단계:
(c)불활성 용제에서, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트 (VIII) 와 식5의 화합물을 반응시켜 상기 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112012084600162-pct00005
또는, 하기 단계:
(d)불활성 용제에서, CDI 및 CH2Cl2의 존재하에서, 식5의 화합물과 식6의 화합물을 반응시켜 상기 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112012084600162-pct00006
를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 식III의 화합물은 하기 방법을 통해 제조한다.
(i) 4-히드록시-아닐린(I)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸-아닐린(II)을 축합시켜 화합물 III을 얻는다.
Figure 112012084600162-pct00007
다른 바람직한 실시예에서, 상기 식III의 화합물은 하기 방법을 통해 제조한다.
(ii)p-메톡시-아닐린(X)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸-아닐린(II) 또는 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(4-chloro-3-trifluoromethyl phenyl isocyanate) (Ⅷ)를 반응시켜 화합물 XI를 형성한다.
Figure 112012084600162-pct00008
이어서, 산 또는 염기 조건하에 화합물 XI를 탈메틸화시켜 화합물III를 얻는다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물VII는 하기 방법으로 제조된다.
염기 존재하에서, 화합물VI 와 p-히드록실-아닐린을 반응시켜 화합물 VII를 얻는다.
Figure 112012084600162-pct00009
식에서, X는 염소, 브롬 또는 요오드이며, R는 직쇄 또는 측쇄 C1-C8알킬기 또는 아릴기이다
다른 바람직한 실시예에서, 상기 염기는 칼륨 tert-부톡사이드, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 그 조합에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 방법(a)에는 촉매의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함한다. 상기 촉매는 CuI와 프롤린 또는 CuI와 피콜리네이트이다.
다른 바람직한 실시예에서, 각각의 반응온도는 0-200℃이다.
본 발명의 세 번째 측면에서, 식B의 중간체를 제공한다.
Figure 112012084600162-pct00010
식에서, Y 는 할로겐 또는
Figure 112012084600162-pct00011
이다.
다른 바람직한 실시예에서, Y는 Cl이며, 식B의 구조식은
Figure 112012084600162-pct00012
이다.
본 발명의 네 번째 측면에서, 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드를 제조하는 방법을 제공하며 하기 단계를 포함한다.
(a1) 염기 조건하에서, 불활성 용제 중에서, 메틸 4-클로로피콜리네이트와 (메틸-d 3 )아민 또는 그의 염을 반응시켜, 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드를 얻는 단계, 또는
(a2)불활성 용제에서, 4-클로로피코리노일 클로라이드와 (메틸-d 3 )아민을 반응시켜 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드를 얻는 단계.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 불활성 용제에는 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 물, 또는 이들의 혼합용제가 포함된다.
다른 바람직한 실시예에서, 단계(a1)과 (a2)에서, 반응온도는 -10℃ 내지 환류 온도이며, 더 바람직하게는 -4℃ 내지 60℃이며, 더 한층 바람직하게는 5 내지 50℃이다.
다른 바람직한 실시예에서, 단계(a1)과 (a2)에서, 반응시간은 0.5 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 64시간, 더 바람직하게는 2 내지 48시간이다.
다른 바람직한 실시예에서, 단계(a1)에서, 상기 염기조건은 반응계에 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, KOH, NaOH 또는 이들의 조합이 존재하는 것이다.
본 발명의 다섯 번째 측면에서, 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드의 제조방법을 제공한다. 상기 방법에는 하기 단계:
염기 조건하에서, 불활성 용제 중에서, 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드와 4-아미노-페놀을 반응시켜 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드를 얻는 단계;
Figure 112012084600162-pct00013
가 포함된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 염기조건은 반응계에 KOH, NaOH, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼륨터셔리부톡사이드, 나트륨터셔리부톡사이드 또는 이들의 조합이 존재하는 것이다.
다른 바람직한 실시예에서, DMF, DMSO, N,N-디메틸아세틸아미드, 테트라히드로푸란, 메틸피롤리딘-2-온, 1,4-디옥산 또는 이들의 조합에서 선택되는 혼합 용제에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 반응온도는 0℃ 내지 160℃이며, 더 바람직하게는 20℃ 내지 120℃이며, 더 한층 바람직하게는 30 내지 100℃이다.
다른 바람직한 실시예에서, 반응시간은 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 36시간, 더 바람직하게는 3 내지 24시간이다.
본 발명의 여섯 번째 측면에서, 본 발명의 세번째 측면에서 제공하는 중간체의 용도를 제공한다. 상기 중간체는 듀테로화한 Ω-디페닐우레아의 제조, 또는 듀테로화한 Ω-디페닐우레아를 제조하는 원료의 제조에 사용한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 듀테로화한 Ω-디페닐우레아에는
4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (CM4307); 및
4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 p-톨루엔설포네이트 (CM4307·TsOH)가 포함된다
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기(예를 들면 실시예)에 구체적으로 기재된 각 기술특징은 서로 조합하여 새롭거나 바람직한 기술방안을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 명세서 기재의 제한으로 하나씩 서술하지는 않는다.
도 1은 수컷 SD 마우스가 3mg/kg의 대조 화합물 CM4306을 구복한 후, 혈장 약물농도(ng/ml)의 그래프이다.
도 2는 수컷 SD 마우스가 본 발명의 화합물 CM4307을 구복한 후, 혈장 약물농도(ng/ml)의 그래프이다.
도 4은 CM4306과 CM4307가 인간 간세포암 SMMC-7721를 이식한 누드마우스에 모델에 대한 억제작용을 나타내는 그래프이다. 도에서, "treatment"가 나타내는 치료시간은 14시간이다. 그 이후는 투약을 정지시킨 후의 관찰기이다. 치료 5일전은 동물모델의 제조기이다.
본 발명자는 연구를 통해, 의외로 본 발명의 듀테로화한 Ω-디페닐우레아 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 듀테로화하지 않은 화합물에 비해, 더 뛰어난 약물동력학 및/또는 약효학성능을 가지고 있음을 발견하였다. 그리하여 raf 키나아제 억제화합물에 더 효과적이며, 암 및 관련질병 치료약물의 제조에 더 유리하다.
또한, 본 발명자는 신규 식B의 중간체를 사용하여, 더 효과적으로, 간단하게 고순도의 디페닐우레아 화합물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
Figure 112012084600162-pct00014
식에서, Y 는 할로겐 또는
Figure 112012084600162-pct00015
이다.
정의
본 명세서에 기재된 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 더 바람직하게, 할로겐은 F, Cl 및 Br에서 선택된다.
본 명세서에 기재된 "알킬기"는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 바람직하게는, C1-C4알킬기이며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸등이다.
본 명세서에 기재된 "듀테로화"는 화합물 또는 기의 하나 또는 여러 개의 수소가 듀테륨에 의해 치환됨을 나타낸다. 듀테로화는 1치환, 2치환, 다치환 또는 전부치환을 나타낸다. 용어 "일 이상 개의 듀테륨-치환된"은 "일 이상 회수로 듀테륨에 의해 치환된"과 동일하게 사용된다.
다른 바람직한 실시예에서, 듀테륨 치환위치에서 듀테륨 동위원소의 함량은 천연 듀테륨 동위원소의 함량보다 많다(0.015%). 바람직하게는 50%보다 많으며, 더 바람직하게는 75%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 95%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 97%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 99%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 99.5%보다 많다.
다른 바람지한 실시예에서, 식(I) 화합물은 적어도 1개의 듀테륨 원자, 바람직하게는 3개의 듀테륨 원자, 더 바람직하게는 5개의 듀테륨 원자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 "화합물 CM4306"는 화합물4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-메틸피콜린산아미드이다
본 명세서에 기재된 "화합물 CM4307"은 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-(메틸-d3)피콜린산아미드이다.
본 명세서에 기재된 용어 "TsOH"는 p-톨루엔설폰산이다. 이로써, CM4307·TsOH 는 화합물 CM4307의 p-톨루엔설포네이트를 나타낸다.
듀테륨 치환된ω-디페닐우레아
본 발명에서 바람직한 듀테로화 ω-디페닐우레아는 식(I)의 구조를 가지고 있다.
Figure 112012084600162-pct00016
(I)
식에서,
X는 N 또는 N+-O-이며,
R1 은 할로겐 (예를 들면 F, Cl 또는 Br), 한 개 또는 여러 개 듀테륨-치환 또는 전부 듀테륨-치환의 C1-C4 알킬기이며,
R2 는 미치환되거나, 한 개 또는 여러 개 또는 전부 듀테륨 치환의 C1-C4알킬기이며, 혹은 부분적 또는 전부 할로겐 치환의 C1-C4알킬기이며,
R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14 는 독립적으로 수소, 듀테륨, 또는 할로겐(예를 들면 F, Cl 또는 Br)이며,
R6 은 수소, 듀테륨, 혹은 한 개 또는 여러 개 듀테륨 또는 전부 듀테륨 치환의 C1-C4 알킬기이며,
R7 은 수소, 듀테륨, 혹은 한 개 또는 여러 개 듀테륨 또는 전부 듀테륨 치환의 C1-C4 알킬기이며,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 또는 R14의 적어도 하나가 듀테로화되거나 또는 듀테륨인 것을 조건으로 한다.
다른 바람직한 실시예에서, 듀테륨 치환위치에서 듀테륨 동위원소의 함량은 천연 듀테륨 동위원소의 함량보다 많다(0.015%). 바람직하게는 50%보다 많으며, 더 바람직하게는 75%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 95%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 97%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 99%보다 많으며, 더 한층 바람직하게는 99.5%보다 많다.
다른 바람직한 실시예에서, 식(I) 화합물에서, H 이외의 전부 또는 거의 전부의(> 99wt%) 기타 원소(N, C, O, F 등)는 풍부도가 제일 높은 천연적으로 존재하는 원소이다. 예를 들면, 14N, 12C, 16O 및 19F이다.
다른 바람직한 실시예에서, 식(I) 화합물에서, 적어도 한 개의 듀테륨 원자, 바람직하게는 3개의 듀테륨 원자, 더 바람직하게는 5개의 듀테륨 원자를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서,
R1 은 할로겐에서 선택되며, 더 바람직하게는 염소이다.
다른 바람직한 실시예에서, R2 는 트리플루오로메틸기이다.
다른 바람직한 실시예에서, R6 또는 R7 은 독립적으로 수소, 듀테륨, 듀테로화 메틸, 또는 듀테로화 에틸에서 선택되며, 더 바람직하게는 모노-듀테로화메틸, 비-듀테로화메틸, 트리-듀테로화메틸, 모노-듀테로화에틸, 비-듀테로화에틸, 트리-듀테로화에틸, 테트라-듀테로화에틸, 또는 펜타-듀테로화에틸에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, R6 또는 R7 은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 트리-듀테로화메틸에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, R3, R4 또는 R5 는 각각 독립적으로 수소 또는 듀테륨에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, R8, R9, R10 또는 R11 는 각각 독립적으로 수소 또는 듀테륨에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, R12, R13 또는 R14 는 각각 독립적으로 수소 또는 듀테륨에서 선택된다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 하기 군에서 선택되는 화합물이다.
N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아(또는 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐우레이도)-페녹시)- N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드);
Figure 112012084600162-pct00017
4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)피리딘-1-옥사이드,
Figure 112012084600162-pct00018

중간체
본 명세서에서 사용하는 용어"본 발명의 중간체"는 식B의 화합물이다.
Figure 112012084600162-pct00019
식에서, Y 는 할로겐 또는
Figure 112012084600162-pct00020
이다.
상기 화합물에서, H 이외의 전부 또는 거의 전부의(> 99wt%) 기타 원소(N, C, O, F 등)는 풍부도가 제일 높은 천연적으로 존재하는 원소이다. 예를 들면, 14N, 12C, 및 16O 이다.
활성성분
본 명세서에 기재된 용어 "본 발명의 화합물"의 식(I)의 화합물이다. 상기 용어에는 또한 식(I)화합물의 각종 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용제화합물이다.
본 명세서에 기재된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기로 형성된 약물에 사용적합한 염이다. 약학적으로 허용가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산으로 형성된 염이다. 염을 형성한 산은 하기 산이 포함되나 이제 한정되지는 않는다. 염산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 인산 등 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 피크르산, 메탄술폰산, 벤젠메탄술폰산, 벤젠술폰산 등 유기산, 및 아스파르트산, 글루탐산 등 산성아미노산이다.
제조방법
하기에, 본 발명의 식(I) 구조의 화합물과 식B 중간체의 제조방법을 구체적으로 설명한다. 허나 이러한 구체적인 방법은 본 발명의 구성을 한정하지는 않는다. 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재되었거나 또는 본 분야의 통상의 각종 합성방법을 조합하여 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 조합은 본 발명의 분야의 당업자가 쉽게 할 수 있는 것이다.
본 발명에서 사용하는 듀테륨 미치환의 ω-디페닐우레아 및 생리학적으로 허용가능한 염의 제조방법은 이미 알려진 기술이다. 듀테로화 ω-디페닐우레아의 제조는 상응한 듀테로화한 화합물을 원료로 동일한 방법으로 합성한다. 예를 들면, 본 발명의 식(I)의 화합물은 WO2000/042012에 기재된 제조방법으로 제조하며, 차이점은 반응 중에서 듀테로화 원료로 비듀테로화 원료를 대체하는 것이다.
일반적으로, 제조과정에서, 각 반응은 통상적으로 불활성 용제, 실온 내지 환류온도(예를 들면, 0 내지 80℃,바람직하게는 0 내지 50℃)에서 진행된다. 반응시간은 일반적으로 0.1 내지 60 시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 48시간이다.
화합물 CM4307를 예로 들어, 바람직한 제조과정은 하기와 같다.
Figure 112012084600162-pct00021
합성경로1
상기 합성경로1에 표시된 바와 같이, N,N′-카르보닐디이미다졸, 포스켄 또는 트리포스겐의 작용하에, 4-아미노페놀 (화합물I)과 3-트리플루오로메틸-4-클로로-아닐린 (화합물 II)을 반응시켜 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-히드록시페닐)우레아 (화합물 III)를 얻는다. 메틸피콜리네이트 (화합물 IV)와 (메틸-d 3 )아민 또는 (메틸-d 3 )아민 히드로클로라이드를 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 작용하에, 또는 직접적으로 혼합반응시켜 2-(N-(메틸-d3))카르바모일 피리딘 (화합물 V)를 얻는다. 염기(예를 들면, 삼차 부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 )와 임의의 촉매(예를 들면, CuI와 프롤린 또는 CuI와 피콜리네이트 )의 작용하에, 화합물III과 화합물V를 반응시켜 화합물CM-4307를 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, n-헥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등 불활성 용제에서, 온도 0~200℃에서 진행한다.
화합물 CM4307를 예로, 다른 바람직한 제조과정은 하기와 같다.
Figure 112012084600162-pct00022
합성경로2
합성경로2와 같이, 염기(예를 들면, 삼차 부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 )와 임의의 촉매(예를 들면, CuI와 프롤린 또는 CuI와 피콜리네이트 )의 작용하에, 화합물III과 화합물V를 반응시켜 화합물CM-4307를 얻는다. 피콜리네이트(화합물 VI)와 4-아미노페놀 (화합물 I)을 반응시켜 아민(화합물 VII)을 얻는다. 다음, N,N′-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 또는 트리포스겐의 작용하에서 화합물II와, 또는 1-클로로-4-이소시아네토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (화합물 VIII)과 반응시켜 우레아(화합물IX)를 얻는다. 화합물IX와 (메틸-d 3 )아민 또는 (메틸-d 3 )아민 히드로클로라이드를 염기(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재하에서, 또는 직접적으로 혼합 반응시켜 화합물 CM4307를 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, n-헥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등 불활성 용제에서, 온도0~200 oC에서 진행한다.
화합물 CM4307를 예로 들어, 다른 바람직한 제조과정은 하기와 같다.
Figure 112012084600162-pct00023
합성경로3
합성경로3에 표시한 바와 같이, 4-메틸옥시페닐아민 (화합물 X)와 화합물 II를 N,N′-카르보닐디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐의 작용하에서, 또는 1-클로로-4-이소시아네토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (화합물 VIII)과 반응시켜 우레아(화합물XI)를 얻는다. 본 분야의 기존의 각종 탈메틸화 방법을 통해 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-히드록시페닐)우레아 (화합물 III)를 얻는다. 4-아미노페놀 (화합물I)과 3-트리플루오로메틸-4-클로로-아닐린 (화합물 II)을 반응시켜 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-히드록시페닐)우레아 (화합물 III)를 얻는다. 다음, 합성경로1에 기재한 방법과 같은 방법으로, 또는 본 분야의 기존의 각종 합성방법을 통해 화합물III과 화합물 V를 반응시켜 화합물 CM4307를 얻는다. 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, n-헥산, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등 불활성 용제에서, 온도 0~200℃에서 진행한다.
화합물 CM4307를 예로, 더한층 바람직한 제조과정은 하기와 같다.
Figure 112012084600162-pct00024
합성경로4
듀테륨은 듀테로화 메틸아민을 통해 도입할 수 있다.
하기 반응을 통해 듀테로화 메틸아민 또는 그의 히드로클로라이드를 얻는다. 니트로메탄을 염기(수소화나트륨, 수소화칼륨, 듀테로화 수산화나트륨, 듀테로화수산화칼륨, 탄산칼륨등), 또는 상 전이촉매의 존재하에서, 듀테륨 수(deuterium water)와 반응시켜 듀테로화 니트로메탄을 얻는다. 필요에 따라 상기 실험을 반복하여 고 순도의 듀테로화 니트로메탄을 얻는다. 아연분말, 마그네슘분말, 철 또는 니켈 등 작용하에서 듀테로화 니트로메탄을 환원시켜 듀테로화 메틸아민 또는 그의 히드로클로라이드를 얻는다.
Figure 112012084600162-pct00025
또한 하기 반응을 통해 듀테로화 메틸아민 또는 그의 히드로클로라이드를 얻는다.
Figure 112012084600162-pct00026
키 중간체3도 하기 방법을 통해 듀테로화 메탄올(CD3OD)을 원료로 합성할 수 있다.
Figure 112012084600162-pct00027
구체적인 합성방법은 실시예1에서 구체적으로 설명한다.
본 발명의 주요 이점은 하기와 같다.
(1) 본 발명의 화합물은 인산 키나아제(Kinase),예를 들면 raf 키나아제에 대해 우수한 억제성을 가지고 있다.
(2) 본 발명의 중간체B를 통해 편리하고 효과적으로 고 순도의 각종 듀테로화 디벤질우레아를 제조할 수 있다.
(3) 반응조건이 더 온화하고 조작과정이 더 안전하다.
아래에 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 진일보 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명을 한정하지는 않는다. 실시예에 표기되지 않은 구체적인 실험조건은 통상의 실험조건 또는 제조상에서 제공한 조건에 따라 실시한다. 특별한 설명이 없는 경우, 분수와 백분비는 중량분 및 중량백분비이다.
실시예1 : N-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )- N' -(4-(2-(N-( 메틸 - d3 ) 아미노포르밀 )-4- 피리딜옥시 ) 페닐 ) 우레아 (화합물 CM4307 )
합성경로:
Figure 112012084600162-pct00028
경로5
1. 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린아미드 (3)의 제조
배출 가스 처리장치가 달린 250 mL의 1구 둥근바닥 플라스크에, 염화 티오닐(60 mL)를 첨가하고 40 내지 50℃를 유지하면서 무수DMF (2 mL)를 천천히 적가하였다. 적가 후, 10분간 계속 교반시키며 20 분내에 니코틴산(20 g, 162.6 mmol)을 여러번 나뉘어 첨가하였다. 용액의 색갈이 녹색에서 점차적으로 담자색으로 변하였다. 온도를 72℃까지 올려 16시간 동안 환류시켜 대량의 고체 침전물이 생성되었다. 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔(100 mL)으로 희석하고 건조할 때까지 농축시켰다. 다음, 다시 토루엔으로 희석하고 건조할때까지 농축시켰다. 여과 및 톨루엔 세척을 통해 담황색 4-클로로피콜리노일 클로라이드(4-chloropicolinoyl chloride) 고체를 얻었다. 아이스 배스(ice bath)에서, 상기 고체를 천천히 (메틸-d 3 )아민의 테트로히드로푸란 포화용액에 첨가하였다. 온도를 5℃이하로 유지시키면서 5시간을 지속적으로 교반하였다. 농축 및 에틸아세테이트를 첨가하여 백색고체를 석출하여 여과시켜 제거한 후, 포화식염수로 여과액을 세척하여 무수황산나트륨으로 건조시키고 마를때까지 농축시켜 담황색의 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (3) (20.68 g, 수율 73%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.37 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.37 (d, 1H).
2. 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸메틸-d 3 )피콜린산아미드 (5)의 제조
건조한 무수DMF (100 mL)에 4-아미노페놀 (9.54 g, 0.087 mol) 과 삼차 부톡시칼륨 (10.3 g, 0.092 mol)을 순서적으로 첨가하였다. 용액이 짙은 갈색으로 변했으며, 실온에서 2시간 교반한 후, 거기에 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (3) (13.68 g, 0.079 mol) 와 무수 탄산칼륨 (6.5 g, 0.0467 mol)을 첨가하였다. 반응액의 온도를 80℃까지 승온시켰으며, 하룻밤을 계속 교반하였다. TLC측정 후, 실온까지 냉각시켰으며, 반응액을 아세트산에틸 (150 mL)과 포화 식염수(150 mL)의 혼합액에 첨가시켜 교반하고 분층시켰다. 정지 후 분액하여 수층은 아세트산에틸 (3×100 mL)로 추출한 후, 추출액을 합쳐 포화 식염수(3×100 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조, 농축시켜 담확생 고체 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (18.00 g, 수율 92% )을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.32 (d, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.69 (m, 2H), 3.70 (br, s, 2H).
3.N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아 (CM4307)의 제조
메틸렌 클로라이드 (120 mL)에 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐아민 (15.39 g, 78.69 mmol) 과 N,N'-카르보닐디이미다졸 (13.55 g, 83.6 mmol)을 첨가시켜 실온에서 16시간 교반 후, 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (18 g, 73 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (180 mL)를 천천히 적가한 후, 실온에서 18시간을 계속 교반시켰다. 반응의 완성을 TLC 측정 후 스핀을 통해 일부분 메틸렌 클로라이드를 제거하여 100 mL정도로 농축시킨 후, 실온에서 몇시간 동안 방치하여 대량의 백색고체가 석출되었으며, 여과 및 고체를 대량의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 일부분 용제를 제거시킨 후, 또 일부분 고체가 석출되었으며 두번의 고체를 합쳐 대량의 메틸렌 클로라이드로 다시 세척하여 백색 분말상의N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아 (CM4307, 20.04 g, 수율 58%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 8.48 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 2H), ESI-HRMS m/z: C21H13D3ClF3N4O3, Calcd. 467.11, Found 490.07 (M+Na)+.
또한, 화합물 CM4307를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 퍼옥시벤조산(peroxybenzoic acid)와 반응시켜 상응한 산화물:4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)-2-(N-(메틸-d 3 )아미노포르밀)피리딘-1-옥사이드를 얻을 수 있다.
Figure 112012084600162-pct00029

실시예 2: 4- 클로로 -N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 (3)의 제조
Figure 112012084600162-pct00030
a) 프탈이미드 (14.7 g, 0.1 mol), 듀테로화 메탄올(deuterated 메탄올) (3.78 g, 0.105 mol, 1.05 eq) 및 트리페닐포스핀 (28.8 g, 0.11 mol, 1.1 eq)을 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 아이스 배스에서DEAD (1.1 eq) 의 테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 적가 후 실온에서 1시간 교반하였다. 컬럼 정제 또는 스핀 건조 후, 적량의 DCM 첨가하고 냉장고에 냉동시켜 고체를 석출한 후 여과, 여과액 스핀 건조, 컬럼 쾌속 정제를 통해 2-(N-(메틸-d 3 ))-이소인돌-1,3-다이온 (14.8 g, 수율 90%)을 얻었다.
b) 2-(N-(메틸-d 3 ))-이소인돌-1,3-다이온(12.5 g, 0.077 mol)을 염산 (6 N, 50 mL)에 용해시켜 밀폐 된 튜브에서 24 내지 30시간을 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 냉장고에 넣어 영도이하로 냉각시켜 석출 된 고체를 여과시켜 찬 탈 이온수로 세척하고 여액을 수집하여 스핀 및 증류를 통해 물을 제거한 후 건조시켜 (메틸-d 3 )아민 염산염을 얻었다. 무수 DCM (100 mL) 을 (메틸-d 3 )아민 염산염에 첨가한 후, 메틸 4-클로로피콜리네이트 염산염 (6.52 g, 0.038 mol, 0.5 eq), 탄산나트륨 (12.2 g, 0.12 mol, 1.5 eq)을 넣고 반응 플라스크를 밀봉시켜 냉장고에서 하루 반응시켰다. TLC측정을 통해 반응이 끝남을 확인 후, 세척, 건조, 농축, 컬럼정제를 하였다. 얻은 화합물 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드(3), 5.67 g, 수율 86%)를 얻었다. 그 구조 특징은 실시예1과 일치하였다.
실시예 3:화합물 CM4307 의 합성
Figure 112012084600162-pct00031
1. 1- 클로로 -4- 이소시아네토 -2-(트리플루오로 메틸 )벤젠 A4의 제조
배출 가스 흡수장치를 부착하였으며, 트리포스겐(167 g, 0.56 mol, 0.5 eq) 을 클로로포름(500 mL)에 용해시킨 후, 5℃에서 N-메틸모르폴린(11.4 g, 0.11 mol, 0.1 eq)의 클로로포름(100 mL)용액을 적가한 후, 10℃에서 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (220 g, 1.13 mol, 1.0 eq)의 클로로포름(700 mL)용액을 계속 적가하였다. 40℃까지 승온 시킨 후, 15시간을 교반하고 50℃까지 승온시켜 또 5시간을 교반하였다. 60 내지 65℃ 까지 올려 5시간 환류시켰다. 상압에서 용제를 제거한 후, 감압시켜(오일 온도:110-120℃, 진공도 200 Pa) 95 내지 100℃의 증류성분을 얻어 표제 화합물인 무색액체를 얻었다(200 g, 순도 98.7%, 수율 84%) .
2: 4- 클로로 -N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 (중간체 A2)의 제조
방법 1:
테트라히드로푸란 (250 mL)이 담긴 삼구플라스크에 메틸 4-클로로피콜리네이트(50 g, 0.29 mol, 1 eq)를 첨가한 후, 교반하는 동시에 (메틸-d 3 )아민 염산염(31 g, 0.44 mol, 1.5 eq)과 무수 탄산칼륨 (400-메쉬, 80 g, 0.58 mol, 2 eq)를 넣고 실온에서 20시간 교반반응시킨 후, 물 (250 mL) 과 메틸 삼차부틸 에테르 (150 mL)를 넣어 교반 후 분층하여 유기 상을 얻었다. 수층은 메틸 삼차부틸 에테르 (100 mL)로 추출한 후 유기상과 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 후, 감압하여 용제를 제거하여 담황색 액체인 표제 화합물을 얻었다. (48 g, 순도 99%, 수율 96%).
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.74(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C7H4D3ClN2O: 173, found : 174 [M +H]+
방법 2:
실온에서 메틸 4-클로로피콜리네이트 (130 g, 0.76 mol, 1 eq)를 무수 에탄올 (1.3 L)에 용해시키고, 교반하는 동시에 (메틸-d 3 )아민 염산염 (80 g, 1.13 mol, 1.5 eq) 및 무수 탄산칼륨 (313 g, 2.67 mol, 3 eq) 을 넣고 실온에서 50시간 교반 반응시켰다. 여과 및 에탄올 (260 mL×2)로 세척 후, 여과액을 감압증류시켜 용제를 제거하고 , 아세트산에틸 (400 mL)를 첨가하고 포화 식염수(250 mL×2)로 세척하고, 아세트산에틸 (100 mL×2)로 수층을 추출한 후, 유기 상과 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압증류하여 용제를 제거하여 담황색 액체인 표제 화합물을 얻었다(109 g, 순도 98%, 수율 83%) .
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.74(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C7H4D3ClN2O: 173, found : 174 [M +H]+
3. 1-(4- 클로로 -3-트리플루오로 메틸페닐 )-3-(4- 히드록시페닐 ) 우레아 A5의 제조
방법 1:
실온에서 4-아미노-페놀(5 g, 45.82 mmol, 1 eq)를 디클로로메탄 (40 mL)에 용해시키고, 1-클로로-4-이소시아네토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (10.7 g, 48.11 mmol, 1.05 eq)의 디클로로메탄 (40 mL)용액을 상기 용액에 적가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 여과 및 디클로로메탄 (10 mL×2) 으로 세척하여 담황색의 고체인 표제 화합물을 얻었다(14.2 g, 순도 97%, 수율 94%).
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ6.70(dd, J = 2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.22(dd, J = 2Hz, 6.4Hz, 1H), 7.58-7.24(m, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.50(br, 1H), 9.04(br, 1H), 9.14(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C14H10ClF3N2O2: 330, found : 331[M +H]+
방법 2:
Figure 112012084600162-pct00032
1-클로로-4-이소시아네토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (5.15 g, 26 mmol, 1.05 eq) 을 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 교반한 후, p-메톡시아닐린 (3.07 g, 25 mmol, 1 eq)의 디클로로메탄 (20 mL)을 적가하고 실온에서 20시간 동안 교반 반응시켰다. 여과, 및 디클로로메탄 (5 mL×2)으로 세척 후, 고체를 아세트산에틸 (50 mL)에 용해시키고, 희염산 (1 N, 10 mL)으로 세척하고 포화 식염수(20 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용제를 제거한 후 백색고체 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아 A6 (4.5 g, 수율 52%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ3.73(s, 3H), 6.86-6.90(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.59-7.65(m, 2H), 8.11(d, J = 2Hz, 1H), 8.65(br, 1H), 9.09(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C15H12ClF3N2O2: 344, found : 345[M +H]+.
1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(4-메톡시페닐)우레아 A6 (344 mg, 1 mmol, 1 eq)를 아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 브롬화수소산 (40%, 1 mL)을 첨가하고 5시간 환류시키고 실온까지 냉각시키 후, 빙수 (10 mL)를 넣고 아세트산에틸 (20 mL)로 추출하고 포화 탄산수소화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륩으로 유기층을 건조한 후, 감압증류시켜 용제를 제거하여 담황색의 고체인 표제 화합물 (140 mg, 순도 90%, 수율 42%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ6.70(dd, J = 2Hz, 6.8Hz, 1H), 7.22(dd, J = 2Hz, 6.4Hz, 1H), 7.58-7.24(m, 1H), 8.10(d, J = 2Hz, 1H), 8.50(br, 1H), 9.04(br, 1H), 9.14(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C14H10ClF3N2O2: 330, found : 331[M +H]+
4.4-(4-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ] 우레이도 )- 페녹시 )-N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 ( CM4307 )의 제조
실온에서 1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)우레아 A5 (4 g, 12.10 mmol, 1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시킨 후, 삼차부톡시칼륨 (4.6g, 41.13mmol, 3.4eq)를 여러번에 나뉘어 첨가하여 3시간 교반 반응시켰다. 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (2.3 g, 13.31 mmol, 1.1 eq)와 탄산칼륨 (0.8 g, 6.05 mmol, 0.5 eq)을 넣어 80℃까지 가열하여 1.5시간을 반응시켰다. 실온까지 냉각 후, 아세트산에틸 (200 mL)넣고 여과시켜 무기염을 제거하였다. 포화 식염수(50 mL×3) 로 세척하고 분층시켰으며, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과하고 감압증류시켜 용제를 제거한 후, 고체에 아세토니트릴 (15 mL)을 넣고 2시간 환류교반 후, 실온까지 냉각시키고 여과하여 담황색 고체인 CM4307 (3.4 g, 순도 96%, 수율 60%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C21H13D3ClF3N4O3: 467, found : 468[M +H]+.
실시예 4:
화합물 CM4307 의 합성
Figure 112012084600162-pct00033
1. 4- 클로로 -N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 (중간체 A2)의 제조
질소 기체보호하에서, 테트라히드로푸란 (10.86 kg) 을 반응기 (30 L)에 첨가한 후, 교반시키면서 순차적으로 (N-(메틸-d 3 ))아민 염산염(1.50 kg, 21.26 mol, 1.5 eq), 메틸 4-클로로피콜리네이트(2.43 kg, 14.16 mol, 1 eq) 및 무수 탄산칼륨 (3.92 kg, 28.36 mol, 2 eq) 을 넣었다. 33℃에서 15 h 반응시킨 후, 정제수(12.20 kg)를 넣고 메틸 삼차부틸에테르 (3.70 kg×2)로 두번 추출한 후, 유기층을 합쳐 무수 탄산나트륨 (0.50 kg)을 넣고 1시간 교반건조시켰다. 여과시키고 진공도(≤ -0.09MPa) , 수온 40±2℃ 에서 여과액을 감압시켜 용제를 제거하여 담확색 유상 액체인 목표 화합물(2.41 kg, 순도 99.0%, 수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1H), 8.74(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C7H4D3ClN2O: 173, found : 174 [M +H]+
2. 4-(4- 아미노페녹시 )-N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 (중간체 A3)의 제조
방법 1:
질소기체 보호하에서, 디메틸설폭사이드(2.75 kg)를 반응용기(20 L)에 넣고 교반하면서 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (2.41 kg, 13.88 mol, 1 eq), 4-아미노페놀 (1.62 kg, 14.84 mol, 1.08 eq) 를 넣은 후, 또 삼차 부톡시칼륨 (1.66 kg, 14.79 mol, 1.1 eq)를 넣었다. 반응용기의 온도가 안정된 후, 온도를 올려 반응용기내 온도를 80℃에 유지시키면서 4시간 동안 반응시켰다. 반응용기 온도를 40℃C로 낮춘 후, 이소프로판올 (7.90kg)넣어 교반하면서 반응액을 희석시켰다. 다시 이소프로판올로 세척 후 30 L의 반응용기에 옮겼다. 질소기체 보호하에서, 염산 (5.81 kg)을 적가한 후, 교반, 원심분리 및 여과 후, 정제수를 넣어 세척하였다. 원심분리한 고체를 반응용기(50 L)에 옮기고, 정제수 (21.00 kg)를 넣어 전부 용해시켰다. 질소기체 보호하에서, 상기 50 L의 반응용기(2.5 kg 탄산칼륨이 7 L의 정제수에 용해)에 탄산칼륨용액을 천천히 적가하였다. 약 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 원심분리 및 여과 후, 정제수로 제품을 세척하고 24시간 동안 진공건조 후, 담갈색 결정체인 목표화합물 (2.72 kg, 순도 99.9%, 수율 78%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ5.19(br, 2H), 6.66-6.68(m, 2H), 6.86-6.88(m, 2H), 7.07(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.8Hz, 1H), 8.45(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.72(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C13H10D3N3O2Cl: 246, found : 247[M +H]+.
방법 2:
Figure 112012084600162-pct00034
실온에서 4-클로로-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (4.3 g, 24.77 mmol, 1 eq)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 4-아미노페놀 (2.7 g, 24.77 mmol, 1 eq), 테트라부틸 황산수소암모늄(tetrabutylammonium hydrogen sulfate) (1.68 g, 4.95mmol, 0.2eq)와 수산화나트륨 고체 (1.35 g, 33.69 mmol, 1.36 eq)를 넣었다. 수산화나트륨 수용액 (45%, 수산화나트륨(1.32 g)을 물 (1.6 mL)에 용액을 천천히 적가하고, 67℃까지 가열한 후, 20시간 동안 교반하였다. 20℃까지 냉각시킨 후, 반응혼합물의 온도가 25℃를 초과하지 않는 속도로 염산 (37%, 10 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 여과 및 테트라히드로푸란 (20 mL)으로 세척하여 얻은 고체를 물(60 mL)에 용해시키고 반응액 온도를 10 내지 20 oC로 낮춰 천천히 수산화나트륨용액(22.5%, 2.6 mL)을 적하하고, pH를 3 내지 3.5로 조절한 후, 수산화나트륨 용액(22.5%, 3.4 mL)를 적가하여 pH를 7 내지 8로 조절하여 담황색 고체를 석출하였다. 적가과정에서 반응계 온도를 20℃이하로 유지시켰다. 여과 및 물(12 mL × 2)세척 후, 진공건조하여 담황색의 고체 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (5.01 g, 순도 99%, 수율 82%) 를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ5.19(br, 2H), 6.66-6.68(m, 2H), 6.86-6.88(m, 2H), 7.07(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.8Hz, 1H), 8.45(d, J = 5.6Hz, 1H), 8.72(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C13H10D3N3O2Cl: 246, found : 247[M +H]+.
3.4-(4-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ] 우레이도 )- 페녹시 )-N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 ( CM4307 )의 제조
질소기체 보호하에서, 디클로로메탄 (17.30 kg)과 디메틸설폭사이드(2.92 kg)를 건조한 반응용기 (50 L)에 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 4-(4-아미노페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (2.65 kg, 10.76 mol)를 첨가하였다. 1-클로로-4-이소시아네토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (2.50 kg, 11.26 mol, 1.05 eq)을 디클로로메탄(7.00 kg)에 용해시킨 후, 반응용기에 적가하고 실온에서 10분간 반응시키며, 아이스 배스에서 3±2℃까지 냉각시켰다. 반응용기에 정제수(10.60 kg)을 적가하면서 온도를 3±2℃로 유지 시켰다. 적가가 끝난 후, 30분간 교반하고 원심분리 및 여과를 하였다. 디클로로메탄(7.00 kg)으로 생성물을 세척한 후, 얻은 생성물을 24시간 동안 진공건조시켜 회백색의 분말상태 고체 (4.8 kg, 순도 99.8%, 수율 95.4%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C21H13D3ClF3N4O3: 467, found : 468[M +H]+
실시예 5: 4-(4-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ] 우레이도 )- 페녹시 )-N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 p- 톨루엔설포네이트(CM4307?sOH)의 제조
무수 알코올 (45.00 kg)를 반응용기 (100 L)에 넣고 교반하면서 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-(메틸-d 3 )피콜린산아미드 (4.50 kg, 9.62 mol, 1 eq)및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.66 kg, 3.47 mol, 0.36 eq)를 넣고 온도를 78시간동안까지 올리고 40분간 환류시켜 고체가 전부 용해하도록 하였다.
p-톨루엔설폰산 일수화물(1.61 kg, 8.46 mol)를 무수 알코올 (4.50 kg)에 용해시키고 70시간 동안까지 승온시켰다. 이어서, 이 용액을 상기 반응용기(100 L)에 첨가하고 온도를 0 내지 2시간동안로 내려 30분간 보온시켰다. 원심분리 및 여과 후, 무수 알코올(13.50 kg)으로 생성물을 세척하고 24시간 진공건조시켜 백색에서 회백색의 고체 (5.75kg, 순도 99.3%, 수율 93.4%) 를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ2.30(s, 3H), 7.15(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.23(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.52(d, J = 8Hz, 2H), 7.55(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.8Hz, 3H), 7.68(dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz, 1H), 8.03(br, 1H), 8.14(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.56(d, J = 6Hz, 1H), 8.91(br, 1H), 9.17(br, 1H), 9.36(br, 1H).
13C NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ21.1, 26.1, 111.7, 115.2, 117.0, 120.7(2C), 121.6 (2C), 121.9, 122.8, 123.2, 124.6,125.6 (2C), 127.2, 129.0(2C), 132.3, 138.8, 139.5, 139.9, 144.1, 146.6, 147.2, 152.8, 159.9, 170.7 ppm.
액상조건: Agilent 1100 Series;크로마토그래픽 컬럼: Synergi 4μ POLAR-RP 80A, 250×4.6 mm, 4μm; 컬럼온도: 25 oC; 측정파장: UV 210 nm; 유동상: A: 인산 이수소 나트륨 10 mmol/L, B: 메탄올; 주입 체적: 10 ?; 유속: 0.8 mL/min; 분석 시간: 70 min; 그라디언트: 0 에서 15분 50% 유동상B, 15에서 32분 유동상B를 75%로 증가, 다음 32에서 55분까지 75% 유동상 B로 23분동안 용리. 보존 시간: 4.95분 (p-톨루엔설폰산); 47.11 min (CM4307).
실시예 6:
화합물 CM4307 의 제조
Figure 112012084600162-pct00035
1: 삼차부틸 4- 클로로피콜리네이트 A7의 제조
4-클로로피콜린산(10.5 g, 66.64 mmol)를 티오닐 클로라이드 (40 mL)에 현탁시키고 80℃까지 승온 및 환류시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL)를 적가하고 2시간 환류시켰다. 감압시켜 티오닐 클로라이드를 제거하여 담황색의 아실클로라이드를 얻었으며 거기에 디클로로메탄(60 mL)를 첨가하였다. -40℃에서, 상기 얻은 디클로로메탄 용액을 삼차 부탄올 (25 mL), 피리딘 (20mL)과 디클로로메탄 (80 mL)의 혼합용액에 적가하였다. 반응액을 50℃까지 승온시켜 16시간 교반하였다. 감압시켜 용제를 제거한 후, 아세트산에틸 (150 mL) 를 넣고 포화 식염수(50 mL×2)로 세척하여 분층시켜 유기상을 무수 황산나트륨(1 N, 50 mL×2)으로 건조시키고 감압하여 용제를 제거한 후, 진공건조시켜 담황색의 고체인 목표 화합물 (11.1 g, 순도 95%, 수율 78%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ1.56(s, 9H), 7.80(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1H), 8.02(d, J = 2Hz, 1H), 8.69(d, J = 5.2Hz, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C10H12ClNO2: 213, found : 158[M-But+H]+
2:삼차부틸 4-(4- 아미노페녹시 ) 피콜리네이트 A8의 제조
실온에서, p-아미노페놀 (0.51 g, 4.70 mmol, 1 eq) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시키고, 여러번에 나뉘어 삼차 부톡시칼륨 (0.53 g, 4.70 mmol, 1eq)을 넣고 0.5시간 교반시켰다. 삼차부틸 4-클로로피콜리네이트 (1 g, 4.70 mmol, 1 eq) 와 탄산칼륨 (45 mg, 0.33 mmol, 0.07 eq)을 넣고 80℃까지 가열하여 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 (50 mL)을 넣고 불용성 물질을 제거하였으며, 포화 식염수(20 mL×2)로 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압시켜 용제를 제거하였으며, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 아세트산에틸 = 30: 1) 로 분리시켜 목표 화합물(805 mg, 순도 96%, 수율 60%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ1.52(s, 9H), 5.21(br, 2H), 6.64(d, J = 8.8Hz, 2H), 6.87(d, J = 8Hz, 2H), 7.35(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1H), 8.50(d, J = 6Hz, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C10H12ClNO2: 286, found : 231[M-But+H]+
3: 삼차부틸4 -(4-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페녹시 ) 피콜리네이트 A9
실온에서, 1-클로로-4-이소시아네토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (656 mg, 2.96 mmol, 1.05 eq)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰으며, 삼차부틸 4-(4-아미노페녹시)피콜리네이트 (805 mg, 2.81 mmol, 1 eq)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 천천히 상기 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하여 용제를 제거하여 얻은 고체를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30: 1) 로 분리하여 백색의 고체(1.4 g, 순도 95%, 수율 85%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ1.53(s, 9H), 7.13(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41(d, J =2.4Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 4H), 8.13(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.55(d, J = 5.6Hz, 1H), 9.06(br, 1H), 9.27(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C24H21ClF3N3O4:507, found : 508 [M+H]+
4: 4-(4-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ) 우레이도 ) 페녹시 )피콜린산 A10의 제조
실온에서, 삼차부틸 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐) 우레이도)페녹시)피콜리네이트(1.4 g, 2.76 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(20 mL)과 트리에틸실란(0.5 mL) 을 넣고 50℃까지 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 감압시켜 용제를 제거한 후, 물 (50 mL) 과 아세트산에틸 (70 mL)을 넣고 분층시켜 유기상을 제거하고 수층을 물(30 mL×2)로 세척하여 목표 화합물인 연록색 고체(1.1 g, 순도 97%, 수율 90%) 를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.21-7.25(m, 2H), 7.33(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1H), 7.57(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.60-7.67(m, 4H), 8.12(d, J = 2.4Hz, 2H), 8.64(d, J = 6Hz, 1H), 9.84(br, 1H), 10.17(br, 1H),.
MS (ESI, m/z) calcd. for C20H12ClF4N3O4:451, found : 450 [M-H]-
5:4-(4-(3-(4- 클로로 -3-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ] 우레이도 )- 페녹시 )-N-( 메틸 - d 3 ) 피콜린산아미드 CM4307 의 제조
방법 1:
실온에서,4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)피콜린산(0.5 g, 1.11 mmol, 1 eq) 를 N,N-디메틸포름아마이드 (5 mL)에 용해시키고 (N-(메틸-d 3 ))아민 염산염 (0.15 g, 2.22 mmol, 2 eq), 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.84 g, 2.22 mmol, 2 eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA, 0.86 g, 6.66 mmol, 3 eq) 을 첨가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 반응액에 물(20 mL)을 넣고 0.5시간을 교반하고 여과하여 회백색 고체를 얻었다. 여기에 아세트산에틸 (50 mL)를 넣고, 포화 식염수(10 mL×3)로 세척하고, 분충시켜 유기상을 무수 황산나트룸으로 건조하고 여과시켰으며, 감압하여 용제를 제거하여 CM4307인 회백색고체 (0.42 g, 순도 97%, 수율 81%) 를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C21H13D3ClF3N4O3: 467, found : 468[M +H]+
방법 2:
Figure 112012084600162-pct00036
4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)피콜린산(0.5 g, 1.11 mmol) 을 메탄올(10 mL)에 현탁시키고 실온에서 농황산 (2 mL)을 첨가하고 3시간 환류시켰다. 감압하여 용제를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 분리시켜 백색 고체인 메틸 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)피콜리네이트 A11 (0.46 g, 순도 95%, 수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ3.85(s, 3H), 7.18-7.21(m, 3H), 7.43(d, (dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.66(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.59(d, J = 6Hz, 1H), 9.06 (br, 1H), 9.27(br, 1H),.
MS (ESI, m/z) calcd. for C21H15ClF3N3O4:465, found : 466 [M+H]+
메틸 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)페녹시)피콜리네이트 (300 mg, 0.65 mmol, 1 eq) 를 테트라히드로푸란(10 mL)이 담긴 삼구 플라스크레에 첨가하고 교반하면서 (N-(메틸-d 3 ))아민 염산염(91 mg, 1.3 mmol, 2 eq)과 무수 탄산칼륨 (400메쉬( mesh), 179 mg, 1.3 mmol, 2 eq)을 넣고 실온에서 20시가 교반한 후, 물(5 mL) 과 메틸 삼차부틸에테르(15 mL)을 넣고 교반하여 분충시켜 유기상을 얻었다. 메틸삼차부틸에테르(10 mL)로 수층을 추출한 후, 유기상과 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과 후, 감압시켜 용제를 제거하여 회백색 고체인 CM4307 (261 mg, 순도 96%, 수율 86%) 을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz): δ7.15(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1H), 7.17-7.19(m,2H), 7.40(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.59-7.69(m, 4H), 8.13(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.51(d, J = 6Hz, 1H), 8.75(br, 1H), 8.90(br, 1H), 9.22(br, 1H).
MS (ESI, m/z) calcd. for C21H13D3ClF3N4O3: 467, found : 468[M +H]+
실시예 7: 듀테로화 디페닐우레아 화합물이 랫트에서의 약동학"(Pharmacokinetic) 평가
8마리 수컷 Sprague-Dawley 랫트, 7-8주령, 체중 약 210g, 매조에 4마리씩 2조(대조군은 13-16, 실험조는 9-12)로 나뉘었다. 3 mg/kg를 일차적으로 구강내 투여 ((a)대조군: 미듀테로화 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-메틸-아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아 (대조화합물 CM4306) 또는 (b) N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d 3 )-아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아 (본 발명의 화합물 CM4307) 후, 약동학의 차이점을 비교하였다.
랫트는 표준사료로 사양하였으며, 물과 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide)를 투여하였다. 실험 전날 저녁에 클로르디아제폭사이드의 투여를 정지하였다. 투약 2시간 후, 다시 클로르디아제폭사이드를 투여하였다. 실험 전 16시간 전부터 금식시켰다. 약물은 30% PEG400로 용해시켰다. 안와혈액(orbital blood)을 약물 투여 후, 각각 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 만에 채취하였다.
랫트에게 에테르를 흡입시켜 단시간 마취시킨 후 시험관에 안와혈액을 30 ㎕를 채취하였다. 시험관내에는 30 ㎕ 1% 헤파린이 첨가된 증류수(heparinized saline) 용액이 담겨져 있으며, 사용 전에 시험관을 60℃에서 하룻밤을 건조시켰다. 그 다음의 시간점에서 혈액 채취 후, 에테르로 랫트를 마취시켜 치사시킨다.
혈액 채취 후, 바로 시험관을 온화하게 적어도 5차 전도시켜 충분히 혼합한 후, 얼음위에 놓는다. 혈액을 4℃, 5000 rpm에서 5분간 원심분리 후, 혈청과 적혈구를 분리시킨다. 피펫트로 100 ㎕의 혈청을 흡입하여 깨끗한 플라스틱 원심분리용 튜브에 넣고 화합물의 이름과 채취시간점을 적었다. 혈청은 LC-MS 분석 전에 -80℃에 보관시켰다. 그 결과는 도 1-2에 표시되어 있다. 결과로부터 보면, CM4306에 비해, CM4307의 반감기 (T1 /2) 가 길었으며(CM4307: 11.3 ± 2.1시간, CM4306:8.6 ± 1.4 시간), CM4306에 비해, CM4307의 곡선하 면적(AUC0 -∞)이 현저히 증가되었으며(CM4307:11255 ± 2472 ng·h/mL, CM4306: 7328 ± 336 ng·h/mL). CM4306에 비해, CM4307의 외관상 제거율(apparent clearance)은 감소되었다(CM4307:275 ± 52 mL/h/kg, CM4306: 410 ± 18.7 mL/h/kg).
상기 결과로부터 보아, 본 발명의 화합물은 동물 체내에서 더 우수한 약물동력학을 유지하고 있어, 우수한 약효학 및 치료효과를 가지고 있다.
또한 ,듀테륨화를 통해, 본 발명의 화합물은 생물체내에의 대사 과정에서 일정한 변화를 일으킨다. 특히, 페닐기 상의 히드록실화가 어려워져 약물 첫번 통과 효과(first-pass effect)과 감소된다. 이러한 상황에서, 사용량을 바꾸거나 장시간 효과제를 제조할 수 있으며 장시간 효과제제의 형식으로 적용성을 개선시킬 수 있다.
또한 듀테로화를 통해 약물 동력학 작용을 개변시켰으며, 듀테로화 화합물이 다른 수화물막을 형성시켜 생물체내의 분포가 미 듀테로화 화합물과 선명히 구분된다.
실시예 8: CM4307 가 인간 간세포암 SMMC - 7721를 누드마우스에 의식한 종양의 생장억제의 약효학 평가
70 Balb/c nu/nu 누드마우스, 6 주령, 암컷, 상하이실험동물자원센터(Shanghai B&K Universal Group Limited)에서 구매.
SMMC-7721 세포는 중국과학기술원 상하이 생명과학원(Shanghai Institutes for Biological Science, CAS)에서 구매.
종양의식 누드마우스 모델의 구축: 대수생장기에 처한 SMMC-7721 세포를 수확하여카운트한 후, 세포를 1×PBS에 현탁시킨다. 세포의 현탁농도를 1.5 × 107/ml로 현탁시킨다. 1 ml 주사기로 누드 마우스의 우측 겨드랑이 피하에 종양세포를 접종시킨다. 접종량은 3 × 106/0.2 ml/마우스이며, 총 70마리 누드 마우스에 접종시킨다.
종양체적이 30-130 mm3에 달할 경우에, 동물을 무작위로 조를 나누어 총 58마리를 얻었다. 각 조의 종양의 차이가 평균치의 10%보다 작도록 조를 나누고 약을 투여한다.
조별 제제 투여량은 하기 표를 참고로 한다.
조 동물 화합물 투여방식 사용량 ( mg / kg ) 방법
1 10 대조군(용제) po 0.1ml/10g BW qd x 2 주
2 8 CM4306 po 10 mg/kg qd x 2 주
3 8 CM4306 po 30 mg/kg qd x 2 주
4 8 CM4306 po 100 mg/kg qd x 2 주
5 8 CM4307 po 10 mg/kg qd x 2 주
6 8 CM4307 po 30 mg/kg qd x 2 주
7 8 CM4307 po 100 mg/kg qd x 2 주
실험기간 동안, 매주 두차례 동물의 체중과 종양의 크기를 측정하며, 매일 임상증상을 관찰기록한다. 약물 투약 후, 종양의 크기를 카메라로 찍어서 기록한다. 매 조의 치사한 마우스의 종양조직을 취하여 4%의 파라포름알데히드에 고정시킨다. 약물 투여가 끝난 후에도 관찰을 계속한다. 종양의 평균치가 2000 mm3이상 경우, 또는 동물이 죽기 직전 상황에 이르렀을 경우 동물을 치사시키고 해부하여 종양조직을 취하여 4%의 파라포름알데히드에 고정시킨다.
종양체적(tumor volume (TV) )의 계산공식은TV = a × b2/2이다. 식에서 , a, b는 각각 종양의 길이와 넓이를 표시한다. 상대적 종양체적(relative tumor volume (RTV))의 공식은 RTV = Vt/V0이며, 식에서,V0 는 조로 나눈 후 약물 투여 시의 종양체적이며, Vt는 측정 시 종양의 체적이다. 항종양 활성의 평가지표는 상대적 종양 증식율(relative tumor increment rate T/C (%))의 계산공식은 T/C (%) = (TRTV/CRTV) × 100%이며, 식에서, TRTV 는 치료 조의 RTV이며, CRTV 는 음성 대조군의 RTV이다.
치료효과의 평가 표준: 상대적 종양 증식율 T/C (%)은 ≤ 40%이며, 통계학적 분석을 통해 p < 0.05이며 효과적이다.
결과는 도3에 표시한 바와 같다. CM4306과 CM4307의 일차투여량은 10, 30, 100 mg/kg이며, 매일 위내 투약으로 2주간 계속하였다. 두가지 화합물은 모두 억제작용이 사용량 의존성을 보였다. 투여가 끝난 후, CM4306의 T/C % 는 각각 56.9%, 40.6% 및 32.2%이며, CM4307의 T/C %는 각각 53.6%, 40.8% 및 19.6%였다. 그 중, 100mg/kg 사용량의 T/C % 는 < 40%이며, 종양체적은 대조군에 비해 현저한 차이(p<0.01)를 보였으며, 현저한 종양생장의 억제작용을 나타냈다.
CM4306의 고 사용량(100 mg/kg) 조는 CM4307의 고 사용량 조에 비해 종양억제작용이 강하였으며(CM4307 과 CM4306의 최적의 T/C% 는 각각 19.6% 및 32.2%이다 ), 종양체적사이에 현저한 차이(p<0.01)가 있었다. CM4306에 비해, CM4307의 억제율의 절대치는 10%이상 제고되었으며, 상대적 변화폭은 약 60% 제고되어(32.2%/19.6%-1 = 64%), 더 뚜렷한 종양생장억제율을 나타냈다.
또한, 실험과정에서 기타 약물의 관련 독성반응을 발견하지 못했다.
실시예 9: 약물 조성물
화합물 CM4307 (실시예 1) 20 g
전분 140 g
미결정셀룰로오스 60 g
통상적인 방법으로 상기 물질을 혼합한 후, 일반적인 젤라틴 캡슐에 넣어 100개의 캡슐을 얻었다.
본 발명에 기재된 문헌은 본 발명에서 인용하여 참고로 하였으며, 매 편의 문헌은 단독으로 인용되어 참고한것과 같다. 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 기술분야의 당업자는 본 발명에 대해 여러 가지 변화나 수정을 할 수 있으며, 이러한 등가 형식도 본 발명의 특허청구항에서 한정한 범위내에 있다.

Claims (10)

  1. N-(4-클로로-(트리플루오로메틸)페닐)-N'-(4-(2-(N-(메틸-d3 )아미노포르밀)-4-피리딜옥시)페닐)우레아:
    Figure 112014082099399-pct00038

    의 제조방법으로서, 상기 방법은
    (a)불활성 용제 및 염기 존재하에서, 화합물 Ⅲ과 화합물 Ⅴ를 반응시켜 상기 화합물을 형성하는 단계; 또는
    Figure 112014082099399-pct00039

    [식에서, X는 Cl이며, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨 또는 그 조합이며, 불활성 용제는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 또는 그 조합이다.]
    - 여기에서, 상기 화합물 Ⅲ은,
    (ii) 디클로로메탄에서, p-메톡시-아닐린(Ⅹ)과 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(Ⅷ)를 반응시켜 화합물 ⅩⅠ를 제조하고,
    Figure 112014082099399-pct00055

    이어서, 산 조건하에 화합물 ⅩⅠ를 탈메틸화시켜 화합물 Ⅲ를 형성함으로써 제조되며, 여기에서 상기 산 조건은 아세트산 및 브롬화수소산임 -
    (b) THF에서, 탄산칼륨 존재 하에, 화합물 Ⅸ와 CD3NH2·HCl를 반응시켜 상기 화합물을 형성하는 단계; 또는
    Figure 112014082099399-pct00056

    [식에서, R은 직쇄 또는 측쇄 C1-C8 알킬기이다.]
    (c) 불활성 용제에서, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(Ⅷ) 와 화합물 5를 반응시켜 상기 화합물을 제조하는 단계 - 여기에서, 상기 불활성 용제는 디메틸설폭사이드와 디클로로메탄의 혼합물임 -
    Figure 112014082099399-pct00041

    를 포함하는
    방법.
  2. 제1항에 있어서
    상기 화합물 Ⅸ는,
    디클로로메탄에서, 화합물 Ⅶ를 화합물 Ⅷ와 반응시켜, 화합물 Ⅸ를 형성함으로써 제조되는
    Figure 112014082099399-pct00057

    방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물 Ⅶ은,
    N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아세트아미드 또는 그 조합에서, 염기 존재하에, 화합물 Ⅵ과 p-히드록실-아닐린을 반응시켜 화합물 Ⅶ을 형성함으로써 제조되는
    Figure 112014082099399-pct00054

    [식에서, X는 염소이며, R은 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 알킬기이며, 염기는 칼륨 tert-부톡사이드, 탄산칼륨 또는 그 조합이다.]
    방법.
  4. 하기 식 B:
    Figure 112014082099399-pct00046

    (식에서, Y 는 할로겐 또는
    Figure 112014082099399-pct00047
    이다.)
    의 중간체.
  5. (a1) 염기 조건하에서, 불활성 용제 중에서, 메틸 4-클로로-2-피리딜-포르메이트와 (메틸-d3 )아민 염산염을 반응시켜, 4-클로로-피리딜-2-(N-(메틸-d3 ))카르복사미드를 얻는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 불활성 용제는 무수 디클로로메탄(DCM), 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 그 조합이며, 상기 염기 조건은 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 그 조합인
    4-클로로-피리딜-2-(N-(메틸-d3 ))카르복사미드의 제조방법.
  6. 제4항에 따른 중간체를 이용하는 것을 포함하는, 듀테로화 ω-디페닐우레아의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    듀테로화 ω-디페닐우레아가 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-(메틸-d3 )피콜린산아미드p-톨루엔설포네이트인
    제조방법.
  8. 4-(4-(3-(4-클로로-3-(트리플로로메틸)페닐]우레이도)-페녹시)-N-(메틸-d3 )피콜린산아미드 p-톨루엔설포네이트(CM4307·TsOH)인
    듀테로화ω-디페닐우레아 화합물의 p-톨루엔설포네이트.
  9. 삭제
  10. 삭제
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