JP6066806B2 - 医薬 - Google Patents
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- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
[式中、
R1は、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子で場合により置換されている低級アルキル基を表し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
mは、1から3の整数を表し、
ただし、mが2又は3を表す場合、R1は同一又は異なる]を含む医薬。
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、及び
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩、
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、及び
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物を含む医薬。
R1が、アリール基、アリールオキシ基、又は1つ若しくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されている低級アルキル基を表し、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
mが、整数1を表す、
一般式(1)によって表される化合物又はその塩である。
R1がハロゲン原子を表し、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
mが、1から3の整数を表し、
ただし、mが2又は3を表す場合、R1が同一又は異なる、
一般式(1)によって表される化合物又はその塩である。
R1が、ハロゲン、又は1個若しくは複数のハロゲン原子で場合により置換されている低級アルキル基を表し、
R2が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
mが、整数2を表し、
ただし、R1が同一又は異なる、
一般式(1)によって表される化合物又はその塩である。
化合物(6)は、化合物(5)をメチル化試薬と反応させることによって生成され得る。反応は、塩基の存在下又は非存在下、不活性な溶媒中又は全く溶媒を用いずに行われ得る。
化合物(7)は、化合物(6)を還元することによって生成され得る。還元は、接触水素化還元剤の存在下、不活性な溶媒中で行われ得る。
{3−メトキシ−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの生成
2−メトキシ−4−ニトロフェノール(3.22g)、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.16g)、及びパラジウム炭素(5重量%、2.03g)のEtOH(100mL)中混合液を、水素雰囲気下、40℃で5時間撹拌した。混合液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して褐色油を得た。この油をDMF(80mL)中に溶解した。この溶液に、2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.02g)及び炭酸カリウム(3.95g)を加えた。室温で1時間及び50℃で3時間撹拌した後、混合液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEt及び水中で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にEt2O/アセトンを加え、混合液を室温で一夜撹拌した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=9/1から3/1)によって精製した。これらを合わせて、淡黄色固体の表題化合物(5.44g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.76 (3H, s), 6.54 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.43 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.00-9.02 (1H, m).
{3−メチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの生成
(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(5.00g)のDMF(50ml)溶液に、2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.91g)及び炭酸カリウム(4.64g)を加えた。80℃で4時間撹拌後、混合液を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEt及び水中で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にEt2Oを加え、混合液を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過によって回収して、褐色粉末状の表題化合物(6.04g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.12 (3H, s), 6.49 (1H, brs), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.39 (1H, s), 8.46 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.9 Hz).
{3−メトキシ−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチルの生成
{3−メトキシ−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(4.42g)のDMF(80mL)溶液に、0℃で、NaH(油中60%、0.51g)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、ヨードメタン(1.91g)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状の表題化合物(4.80g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.30 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.4 Hz).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、参考例3と同様の方法で生成した。
{3−フルオロ−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.30 (3H, s), 7.07-7.24 (4H, m), 8.51 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.7 Hz).
メチル{3−メチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの生成
NaH(油中60%、640mg)のDMF(50mL)懸濁液に、0℃で、{3−メチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(5.00g)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、ヨードメタン(3.08g)を加え、混合液を3時間撹拌した。混合液を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/AcOEt=6/1から1/1)によって精製して、白色固体の表題化合物(4.35g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.14 (3H, s), 3.28 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.2, 0.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.18-7.23 (1H, br m), 8.47 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz).
メチル{4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの生成
NaH(油中60%、1.22g)のTHF(30mL)懸濁液に、0℃で、{4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(7.77g)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、ヨードメタン(4.33g)を加え、混合液を室温で3時間撹拌した。混合液を氷水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=2/1)によって精製して、淡黄色固体の表題化合物(6.30g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.30 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 9.0, 0.5 Hz), 7.11-7.13 (2H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 8.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−3−メトキシフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチルの生成
{3−メトキシ−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(4.80g)及びパラジウム炭素(5重量%、1.36g)のEtOH(100mL)中混合液を、水素雰囲気下40℃で2時間撹拌した。混合液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=3/2から3/7)によって精製して、黄色油状の表題化合物(3.58g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.46 (2H, brs), 3.77 (3H, s), 6.73-6.82 (2H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.9 Hz).
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチルの生成
メチル{3−メチル−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(4.35g)及びパラジウム炭素(10重量%、620mg)のAcOEt(80mL)中混合液を、水素雰囲気下45℃で3時間撹拌した。混合液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン/AcOEt=1/1から3/7)によって精製して、白色固体の表題化合物(3.55g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.52 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.08-7.13 (1H, br m), 7.68 (1H, d, J= 2.9 Hz).
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチルの生成
メチル{4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(3.28g)及びパラジウム炭素(10重量%、328mg)のEtOH(30mL)中混合液を、水素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。混合液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=2/1)によって精製して、淡黄色固体の表題化合物(2.79g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.24 (3H, s), 3.54 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.9 Hz).
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチルの生成
{3−フルオロ−4−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.79g)のEtOH(57mL)中溶液をアルゴンでパージし、次いで白金炭素(5重量%、担持活性炭、湿潤、DegussaタイプF101 ra/w)(0.6g)で処理した。次いで反応混合液をH2雰囲気下に配置し、40℃で2時間、激しく撹拌した。反応混合液をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色粉末状の表題化合物(2.59g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.25 (3H, s), 3.48 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 3.1, 0.6 Hz).
[3−フルオロ−4−({5−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチルの生成
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.5g)及びトリエチルアミン(0.36mL)のAcOEt(12mL)溶液に、0℃で、4−フェノキシベンゾイルクロリド(390mg)のAcOEt(5mL)溶液を加え、次いで、結果として生じた混合液を0℃で10分間撹拌した。得られた沈殿物を分離し、H2O及びEt2Oで洗浄して、白色粉末状の表題化合物(0.53g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.23 (6H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.84 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、参考例11と同様の方法で生成した。
[4−({5−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)−3−フルオロフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.38-7.52 (3H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 7.72 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.95 (2H, d, J= 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz).
{3−フルオロ−4−[(5−{[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.26 (3H, s), 6.96-7.18 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.22 (1H, s).
{3−フルオロ−4−[(5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.28 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.28-8.38 (2H, m).
[3−フルオロ−4−({5−[(2,3,4−トリフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.28 (3H, s), 7.03-7.08 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.11-8.18 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).
メチル[3−メチル−4−({5−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.09 (5H, m), 7.12-7.16 (1H, br m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.84-7.86 (3H, m), 8.18-8.22 (2H, m).
[4−({5−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)−3−メチルフェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.17 (1H, br m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.70-7.72 (2H, m), 7.94-7.97 (2H, m), 7.97-8.00 (1H, br m), 8.22-8.26 (2H, m).
メチル{3−メチル−4−[(5−{[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの生成
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.5g)及びEt3N(0.32mL)のAcOEt(15mL)溶液に、0℃で、4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(237mL)をゆっくりと加え、次いで、結果として生じた混合液を室温で30分間撹拌した。この溶液にAcOEt(10mL)及び水(10mL)を加え、混合液をAcOEtで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン(20mL)を加えた後、溶液を激しく撹拌した。得られた沈殿物を回収し、白色固体の表題化合物(700mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.24 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06-8.31 (1H, br m), 8.17 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.7 Hz).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、参考例18と同様の方法で生成した。
{4−[(5−{[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]−3−メチルフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.13-7.19 (1H, br m), 7.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.29-8.36 (3H, m).
メチル[4−({5−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.09 (6H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.84-7.87 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).
[4−({5−[(ビフェニル−4−イルカルボニル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.26 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.23-7.25 (2H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 7.71-7.73 (2H, m), 7.95-7.97 (3H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.6 Hz).
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミドの生成
[3−フルオロ−4−({5−[(4−フェノキシベンゾイル)アミノ]ピリジン−2−イル}オキシ)フェニル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.53g)をTFA(4mL)中に溶解し、室温で5分間撹拌した。混合液を減圧下で蒸発させ、残渣をAcOEt中に溶解した。氷冷した5MのNaOHを加えてpHを12に調節し、混合液をAcOEtで抽出した。有機層を水及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2O中に溶解し、溶液を1日撹拌した。得られた沈殿物を回収し、Et2Oで洗浄して、白色粉末状の表題化合物(0.29mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.78 (1H, brs), 6.35-6.44 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.99-7.09 (5H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16-8.23 (2H, m).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、実施例1と同様の方法で生成した。
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド
融点:190.0〜190.5℃(分解)
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 6.32-6.46 (2H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.20 (1H, s).
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, d, J= 5.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.36-6.46 (2H, m), 6.98 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.27-8.35 (2H, m).
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.83 (3H, s), 3.81 (1H, brs), 6.35-6.45 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.12 (1H, brs), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz).
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), -6.50 (1H, d, J = 2.4 Hz ), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03-7.08 (4H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.79 (1H, brs), 7.83-7.85 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz).
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39-7.41 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 7.91 (1H, brs), 7.92-7.95 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J= 8.8, 2.8 Hz), 8.22 (1H, d, J= 2.4 Hz).
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの生成
メチル{3−メチル−4−[(5−{[4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(0.60g)のCH2Cl2(1mL)中溶液に、0℃で、TFA(3.32mL)を3回に分けて加えた。0℃で30分間撹拌後、混合液を減圧下で蒸発させ、残渣をAcOEt中に溶解した。氷冷した2MのNaOH(10mL)を加え、混合液をAcOEtで抽出した。有機層を水及びNaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。Et2O(20mL)を加えた後、溶液を激しく撹拌した。得られた沈殿物を回収し、沈殿物をEt2O/AcOEt/ヘキサンから再結晶させて、白色粉末状の表題化合物(0.44g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.64 (1H, s), 6.46 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.92-8.01 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、実施例8と同様の方法で生成した。
2−フルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.65 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.27 -8.34 (3H m).
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.03-7.07 (4H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.38-7.41 (2H, m), 7.80 (1H, brs), 7.83-7.85 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.8 Hz).
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 6.62-6.64 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-6.99 (2H, m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.69-7.71 (2H, m), 7.90 (1H, brs), 7.93-7.95 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.6 Hz).
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの生成
{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−3−メトキシフェニル}メチルカルバミン酸tert−ブチル(0.60g)及びトリエチルアミン(0.26g)のAcOEt(10mL)溶液に、0℃で、4−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.38g)を加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=9/1から7/3)によって精製して黄色非結晶粉末を得た。この粉末をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、TFA(1mL)を加えた。混合液を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=7/3から3/7)によって精製して、無色油状の表題化合物(0.42g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.94-8.02 (3H, m), 8.11-8.22 (2H, m).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、実施例12と同様の方法で生成した。
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.74 (1H, s), 6.18-6.27 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-6.98 (1H, m), 7.01-7.09 (4H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.72-7.87 (3H, m), 8.11-8.18 (2H, m).
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド
融点:161.4〜161.8℃
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 3.65-3.85 (1H, brm), 3.75 (3H, s), 6.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.24-8.35 (3H, m).
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (3H, s), 3.68-3.78 (4H, m), 6.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.89-7.97 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.57-3.72 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.87-7.96 (1H, m), 8.07-8.12 (1H, m), 8.12-8.21 (1H, m), 8.23-8.28 (1H, m).
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 6.61-6.63 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-6.97 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 7.97-7.99 (2H, m), 8.04 (1H, brs), 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz).
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.85 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 6.63-6.65 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.98-7.00 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.28-8.34 (3H, m).
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミドの生成
tert−ブチル{4−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}メチルカーバメート(0.50g)及びトリエチルアミン(0.32g)のAcOEt(10mL)溶液に、0℃で、2,3,4−トリフルオロベンゾイルクロリド(0.37g)を加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を水中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(10mL)中に溶解し、TFA(3mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合液をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/AcOEt=2/1)によって精製して、白色固体の表題化合物(0.55g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 3.71 (1H, brs), 6.62-6.65 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.89-7.95 (1H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.14-8.17 (1H, br m), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩の生成
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド(0.34g)のEtOH(7mL)溶液に、0℃で、6MのHCl(0.14mL)を加えた。結果として生じた混合液を0℃で撹拌した。得られた沈殿物をEtOH/H2Oから再結晶させて、白色粉末の表題化合物(0.28g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 (3H, s), 6.60-6.69 (1H, m), 6.70-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08-7.17 (5H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 8.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.35 (1H, s).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、実施例21と同様の方法で生成した。
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (3H, s), 6.66-6.76 (1H, m), 6.77-6.88 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.78 (1H, s).
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78 (3H, s), 6.70-6.81 (1H, m), 6.82-6.94 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.44-7.54 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.70 (1H, s).
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩の生成
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(0.30g)のEtOH(3mL)溶液に、0℃で、6MHCl水溶液(0.13mL)を加えた。結果として生じた混合液を0℃で撹拌した。得られた沈殿物をEtOH/H2Oから再結晶させて、白色粉末状の表題化合物(0.20g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 2.91 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.71 (1H, s).
以下の化合物を、好適な出発物質を用いて、実施例24と同様の方法で生成した。
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩
融点:222.9〜225.4℃(分解)
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩
融点:202.2〜202.3℃
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
融点:217.6〜218.2℃
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
融点:197.0〜198.1℃
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩
融点:207.1〜209.8℃
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.90 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.24 (2H, m), 7.42-7.44 (2H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.73 (1H, s).
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩(1:1)の生成
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド(0.55g)のEtOH(10mL)溶液に、室温で、6MのHCl(0.27mL)を加えた。結果として生じた混合液を室温で撹拌した。得られた沈殿物をろ過によって回収して、白色粉末状の表題化合物(0.35g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.38-7.40 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.75 (1H, s).
以下の化合物は、好適な出発物質を用いて、実施例21と同様の方法で生成することができる。
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド塩酸塩
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド塩酸塩
2−フルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド塩酸塩
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド塩酸塩
癌細胞に対する抗増殖効果(in vitro)
ヒト肝癌細胞(HuH−7)の増殖阻害を、Skehan P.ら(J Natl Cancer Inst.、1990年7月4日、82巻(13):1107〜12頁)の方法に基づき、スルホローダミンB法によって決定した。この研究では、HuH−7細胞を、96ウエルマイクロプレート中10%ウシ胎児血清を含むDMEM培地上に接種した。5%二酸化炭素の存在下、37℃で24時間インキュベートした後、試験化合物を加え、細胞をさらに5日間インキュベートした。インキュベート後、トリクロロ酢酸溶液を加えて最終濃度を10%とし、細胞を4℃で1時間放置して固定した。次いで、細胞を水で洗浄して培地及びトリクロロ酢酸を除去し、空気乾燥した。乾燥した細胞を、スルホローダミンBで染色するまで4℃で貯蔵した。各ウエルに0.4%スルホローダミンBを含む1%酢酸溶液を加え、室温で20分から30分間放置した。上清を廃棄した後、各ウエルを1%酢酸溶液で洗浄し、撹拌しながら10mMTris(tris−(ヒドロキシメチル)アミノメタン)溶液を加えて、細胞中に取り込まれた色素を溶出した。次いで、測定波長492nm及び参照波長690nmで光学密度を決定し、差を計算した。各ウエルにおける細胞増殖活性を、試験ウエルにおけるODから、細胞を含まない対照ウエルにおけるODを差し引くことによって決定した値(492nmと690nmにおける吸光度の間の差)と定義した。
この研究では、0.22mg/mLの肝ミクロソーム222.5μLを各試験管に分配し、100μMの試験化合物2.5μLをそれらに加えた。次いで、この混合液22.5μLを、0分試料としてアセトニトリルをスパイクしたIS500μLに分割し、残渣を37℃で5分間、プレインキュベートした。10mMのNADH/NADPH22.5μLを加えることによって反応を開始し、10分後及び20分後、反応混合液25μLを、アセトニトリルをスパイクしたIS500μLに分割した。試料を遠心分離し(5700rpm、4℃、10分)、上清をLC/MS/MSによって分析した。残存パーセントの対数vsインキュベーション時間の関係(−ke)からの直線回帰の傾きを計算し、固有クリアランス(CLint)を、以下の等式を用いて計算した。
長期間安定性試験を行わないで化合物の安定性を推定するために、溶解した化合物の安定性を、熱ストレス及び酸ストレスの条件下で評価した。
上記の方法によって、実施例30などのいくつかの代表的な化合物は優れた貯蔵安定性を有することが確認された。
Claims (11)
- R2が水素原子を表す、請求項1に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- R2がハロゲン原子を表す、請求項1に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- R2が低級アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- R2が低級アルコキシ基を表す、請求項1に記載の化合物又はその塩を含む医薬。
- N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド]、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、及び
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩を含む医薬。 - N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ビフェニル−4−カルボキサミド、
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド、
N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩、
2−フルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−フルオロ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メチル−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−フェノキシベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2−フルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[2−メトキシ−4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩、
N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、
2−フルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩、及び
2,3,4−トリフルオロ−N−{6−[4−(メチルアミノ)フェノキシ]ピリジン−3−イル}ベンズアミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物を含む医薬。 - 有効成分として請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(1)によって表される化合物又はその塩、及び薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌を予防及び/又は処置するための、請求項1〜7いずれか一項に記載の医薬。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(1)によって表される化合物又はその塩を有効成分とする、抗癌剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(1)によって表される化合物又はその塩と薬理学的に許容され得る担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
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