CN102803222B - 一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺 - Google Patents

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Abstract

公开了氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺。特别是公开了一类可抑制磷酸激酶的氘代的ω-二苯基脲化合物以及N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的制备方法。所述的氘代二苯基脲化合物可用于治疗或预防肿瘤及相关疾病。

Description

一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺
技术领域
本发明涉及化学合成领域，更具体涉及一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺。
背景技术
已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO 2000/042012中公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。
ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂，之后不断的研究发现它还能抑制MEK和ERK信号传导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(CurrPharm Des 2002;8:2255–2257)，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。
索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar,是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的III期临床研究中的卓越表现，2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月在中国上市。然而,索拉非尼(Sorafenib)具有多种副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹等。
然而，本领域仍需要开发对raf激酶有抑制活性、或更好药效学性能的化合物及其制备工艺。
发明内容
本发明的目的就是提供一类新型的具有raf激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。
本发明的另一目的是提供氘代的ω-二苯基脲及其中间体的一系列合成方法，从而满足药物工业生产方面中的标准，并提高操作性和安全性。
在本发明的第一方面，提供了一种氘代的ω-二苯基脲化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物是N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
在另一优选例中，所述化合物中的N是14N。
在本发明的第二方面，提供了一种制备化合物N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的方法，
所述方法包括：
(a)在惰性溶剂中以及碱存在下，式III化合物与式V化合物反应，形成所述化合物；
式中，X为Cl、Br、或I；
或者,所述方法包括：
(b)在惰性溶剂中，式IX化合物与CD3NH2或CD3NH2·HCl反应，形成所述的化合物；
式中，R为C1-C8直链或支链烷基，或芳基；
或者,所述方法包括：
(c)在惰性溶剂中，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(Ⅷ)与式5化合物反应，形成所述的化合物；
或者,所述方法包括：
(d)在惰性溶剂中，在CDI和CH2Cl2存在下，式5化合物与式6化合物反应，形成所述的化合物。
在另一优选例中，所述的式III化合物是通过以下该方法制备：
(i)对羟基苯胺(I)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(II)缩合得到III化合物：
在另一优选例中，所述的式III化合物是通过以下该方法制备：
(ii)对甲氧基苯胺(X)和4-氯-3-三氟甲基苯胺(II)或4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(Ⅷ)反应生成XI化合物：
然后，XI化合物在酸或碱条件下，脱甲基得到III化合物。
在另一优选例中，所述的式VII化合物通过以下方法制备：
VI化合物与对羟基苯胺在碱作用下，生成VII化合物：
式中，X是氯、溴或碘；R为C1-C8直链或支链烷基，或芳基。
在另一优选例中，所述的碱选自叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠或组合。
在另一优选例中，在方法(a)，还包括在催化剂存在下进行反应，其中所述的催化剂选自：碘化亚铜和脯氨酸；或碘化亚铜和吡啶甲酸。
在另一优选例中，各反应在温度0～200℃下进行。
在本发明的第三方面，提供了一种式B所示的中间体，
式中，Y为卤素或
在另一优选例中，Y为Cl，结构式为
在本发明的第四方面，提供了一种制备4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺的方法，包括步骤：
(a1)在碱性条件下，于惰性溶剂中，将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯与1,1,1-三氘代甲胺或其盐进行反应，从而形成4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺；或者
(a2)在惰性溶剂中，将3-氯-吡啶-2-甲酰氯与氘代甲胺进行反应，形成4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂包括：四氢呋喃、乙醇、甲醇、水、或其混合溶剂。
在另一优选例中，步骤(a1)和(a2)中，反应温度为-10℃至回流温度，较佳地为-4℃至60℃，更佳地为5-50℃。
在另一优选例中，步骤(a1)和(a2)中,反应时间为0.5-72小时，较佳地为1-64小时，更佳地为2-48小时。
在另一优选例中，步骤(a1)中，所述的碱性条件为反应体系中存在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、KOH、NaOH或其组合。
在本发明的第五方面，提供了一种4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺的制备方法，包括步骤：
在碱性条件下，于惰性溶剂中，将4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺与4-氨基苯酚反应，从而形成4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺
在另一优选例中，所述的碱性条件是反应体系中存在KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、或其组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自DMF、DMSO、N,N,-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡洛烷酮，1，4-二氧六环、或其混合溶剂。
在另一优选例中，上述反应温度为0℃至160℃，较佳地为20℃至120℃，更佳地为30-100℃。
反应时间为0.5-48小时，较佳地为1-36小时，更佳地为3-24小时。
在本发明的第五，提供本发明第三方面中所述的中间体的用途，它用于制备氘代二苯基脲或用作制备氘代二苯基脲的原料。
在另一优选例中，所述的氘代二苯基脲包括4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(CM4307)；和
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐(CM4307·TsOH)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是雄性SD大鼠口服3mg/kg对照化合物CM4306后的血清药物浓度(ng/ml)曲线图。
图2是雄性SD大鼠口服3mg/kg本发明化合物CM4307后的血清药物浓度(ng/ml)曲线图。
图3是CM4306和CM4307对人肝细胞癌SMMC-7721裸鼠移植模型的抑制作用曲线图。图中，“treatment”表示治疗的时间为14天。随后为停药后的观察期。治疗前5天是模型制备期。
具体实施方式
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的ω-二苯基脲及其药学上可接受的盐与未经氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制raf激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及相关疾病的药物。
此外，本发明人还发现，采用新的式B中间体，
式中，Y为卤素或可以高效、简便地制备高纯度的二苯基脲化合物。在此基础上完成了本发明。
定义
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015%)，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于97%，更佳地大于99%，更佳地大于99.5%。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。
如本文所用，术语“化合物CM4306”指化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。
如本文所用，术语“化合物CM4307”指化合物4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺。
如本文所用，术语“TsOH”表示对甲苯磺酸。因此，CM4307·TsOH表示化合物CM4307的对甲苯磺酸盐。
氘代二苯基脲
在本发明的优选的氘代二苯基脲化合物具有式I结构：
式中：
X是N或者N+-O-；
R1是卤素(如F,Cl或Br)，一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
R2是未氘代的、一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基，或者部分或全部卤素取代的C1-C4烷基；
R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14分别是氢、氘、或卤素(如F,Cl,或Br)；
R6是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
R7是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；
附加条件是R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13或R14中至少一个是氘代的或氘。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015%)，较佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于99%。
在另一优选例中，式(I)化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、O、F等)全部或基本上(>99wt%)为丰度最高的天然存在的元素，例如14N、12C、16O和19F。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。
在另一优选例中，R1选自卤素；更佳的是氯；
在另一优选例中，R2是三氟甲基；
在另一优选例中，R6或R7分别独立地选自：氢、氘、氘代的甲基、或氘代的乙基；更佳地，选自一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、或五氘乙基。
在另一优选例中，R6或R7分别独立地选自：氢、甲基或三氘甲基。
在另一优选例中，R3、R4或R5分别独立地选自：氢或氘。
在另一优选例中，R8、R9、R10或R11分别独立地选自：氢或氘。
在另一优选例中，R12、R13或R14分别独立地选自：氢或氘。
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的优选化合物：
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；
4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)吡啶-1-氧化物；
中间体
如本文所用，术语“本发明的中间体”指式B化合物：
式中，Y为卤素或
上式化合物中的除H之外的其他元素(如N、C、O等)全部或基本上(>99wt%)为丰度最高的天然存在的元素，例如14N、12C和16O。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物和式B中间体的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明使用的未氘代的ω-二苯基脲及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的ω-二苯基脲的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式(I)化合物可按WO 2000/042012中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用于氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
以化合物CM4307为例，一种优选的制备流程如下：
合成路线一
如合成路线一所示，对羟基苯胺(化合物I)和3-三氟甲基-4-氯-苯胺(化合物II)在N，N’-羰基二咪唑、光气或三光气作用下，反应得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲(化合物III)。吡啶甲酸甲酯(化合物Ⅳ)和氘代甲胺或氘代甲胺盐酸盐在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等)的作用下、或直接混合反应，得到吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(化合物V)。化合物III和化合物V在碱(如叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠)和任选的催化剂(如碘化亚铜和脯氨酸、或碘化亚铜和吡啶甲酸)的作用下，得到化合物CM-4307。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，温度0～200℃下进行。
以化合物CM4307为例，另一种优选的制备流程如下：
合成路线二
如合成路线二所示，吡啶甲酸酯(化合物VI)和对羟基苯胺(化合物I)在碱(如叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠)和任选的催化剂(如碘化亚铜和脯氨酸、或碘化亚铜和吡啶甲酸)的作用下，得到胺(化合物VII)。再和化合物II在N，N’-羰基二咪唑、光气或三光气作用下、或和4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯(化合物Ⅷ)反应得到脲(化合物Ⅸ)。化合物Ⅸ和氘代甲胺或氘代甲胺盐酸盐在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等)的作用下、或直接混合反应得到化合物CM4307。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，温度0～200℃下进行。
以化合物CM4307为例，另一种优选的制备流程如下：
合成路线三
如合成路线三所示，对甲氧基苯胺(化合物X)和化合物II在N，N’-羰基二咪唑、光气或三光气作用下、或和4-氯-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯(化合物Ⅷ)反应得到脲(化合物XI)。利用本领域已知的各种去甲基方法得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-羟基苯基)脲(化合物III)。然后使用和合成路线一中描述的同样方法，或本领域已知的各种合成方法，化合物III和化合物V反应得到化合物CM4307。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，温度0～200℃下进行。
以化合物CM4307为例，一种特别优选的制备流程如下：
合成路线四
氘代可以通过氘代甲胺引入的。
可通过以下反应得到氘代甲胺或其盐酸盐。硝基甲烷在碱(氢化钠、氢化钾、氘代氢氧化钠、氘代氢氧化钾、碳酸钾等)，或在相转移催化剂下，和氘水反应得到氘代硝基甲烷，如有必要，重复上述实验，以得到高纯度的氘代硝基甲烷。氘代硝基甲烷还原，如锌粉、镁粉、铁或镍等作用下，得到氘代甲胺或其盐酸盐。
再者可以通过以下反应得到氘代甲胺或其盐酸盐。
关键中间体3也可以通过如下方法从氘代甲醇合成。
其具体合成方法在实施例1中有详细的说明。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对磷酸激酶(Kinase)例如raf激酶具有优异的抑制性。
(2)通过本发明的式B中间体，可以方便、高效、高纯度地制备多种氘代二苯基脲。
(3)反应条件更加温和，操作过程更为安全。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
实施例1：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(化合物CM4307)
合成路线：
流程一
1、4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)的制备
在配有尾气处理装置的250mL单颈圆底烧瓶中，加入氯化亚砜(60mL),维持温度在40～50℃之间，向其中缓慢的滴加无水DMF(2mL),滴加完毕后，继续搅拌10分钟，在20分钟内向其中分批加入烟酸(20g，162.6mmol)，溶液的颜色逐渐由绿色转变为浅紫色。将温度升到72℃，搅拌回流16小时，产生大量的固体沉淀物。冷却到室温，用甲苯(100mL)稀释，浓缩至近干，然后再用甲苯稀释，浓缩至干。过滤，用甲苯洗涤，得到淡黄色的3-氯-吡啶-2-甲酰氯固体。冰浴下将此固体慢慢的加入到氘代甲胺的四氢呋喃饱和溶液中，维持温度低于5℃，继续搅拌5小时。浓缩，加乙酸乙酯，析出白色固体，滤除，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到淡黄色的4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)(20.68g)，收率73%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):8.37(d,1H),8.13(s,1H),7.96(br,1H),7.37(d,1H).
2、4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(5)的制备
向100mL干燥的无水DMF中依次加入对氨基苯酚(9.54g,0.087mol)，叔丁醇钾(10.3g,0.092mol)，溶液变成深褐色，室温下搅拌2小时后，向其中加入4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)(13.68g,0.079mol)，无水碳酸钾(6.5g,0.0467mol)，将反应液温度升到80℃后继续搅拌过夜。TLC检测反应完毕，冷却到室温，将反应液倒入乙酸乙酯(150mL)和饱和食盐水(150mL)的混和溶液中，搅拌分层，静置后分液，水层用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并萃取液，用饱和水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色的4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(18.00g)，收率92%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):8.32(d,1H),7.99(br,1H),7.66(s,1H),6.91～6.85(m,3H),6.69(m,2H),3.70(br,s,2H).
3、N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(CM4307)的制备
向120mL二氯甲烷中加入5-氨基-2-氯-三氟甲基苯(15.39g,78.69mol)，N，N’-羰基二咪唑(CDI)(13.55g,83.6mmol)，室温搅拌16小时后，向其中缓慢的滴加4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(18g,73mmol)的二氯甲烷(180mL)溶液，室温下继续搅拌18小时。TLC检测反应完毕，旋去部分二氯甲烷溶剂至100mL左右，室温放置数小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用大量二氯甲烷洗涤。滤液浓缩去除部分溶剂后，又析出部分固体，合并两次固体，用大量二氯甲烷再次洗涤，得到白色粉状的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲CM4307纯品(20.04g)，收率58%。
1H NMR(CD3OD,300MHz):8.48(d,1H),8.00(d,1H),7.55(m,5H),7.12(d,1H),7.08(s,2H),ESI-HRMS m/z:C21H13D3ClF3N4O3,Calcd.467.11,Found 490.07(M+Na)+.
另外，可将化合物CM4307溶于二氯甲烷中，与过氧苯甲酸进行反应，制得相应的氧化产物：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)吡啶-1-氧化物。
实施例2：4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3)的制备
a)将邻苯二甲酰亚胺(14.7g,0.1mol)，氘代甲醇(3.78g,0.105mol,1.05eq)，三苯基膦(28.8g,0.11mol,1.1eq)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下滴加DEAD(1.1eq)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后室温搅拌一小时。过柱提纯，或者溶剂旋干后，加适量DCM于冰箱冷冻析出固体后过滤，滤液旋干，再快速过柱，得纯品氘代甲基邻苯二甲酰亚胺14.8g。收率90%。
b)氘代甲基邻苯二甲酰亚胺(12.5g,0.077mol)溶于适量盐酸(6N，50ml)中，于封管中回流24-30小时，反应液冷却至室温后，置于冰箱中冷却到零度以下，过滤析出的固体，用冷的去离子水洗涤，收集滤液，旋蒸除水并干燥得到氘代甲胺盐酸盐。加入无水DCM(100ml)于氘代甲胺盐酸盐中，并加入4-氯烟酸甲酯盐酸盐(6.52g,0.038mol,0.5eq)，碳酸钠(12.2g,0.12mol,1.5eq)，反应瓶密封，置于冰箱中反应一天。TLC检测反应，完毕后水洗，干燥，浓缩，过柱提纯。得化合物4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)甲酰胺(3),5.67g,收率86%。其结构特征与实施例1一致。
实施例3
化合物CM4307的合成
1：4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯A4的制备
将三光气(167g，0.56mol，0.5eq)溶于氯仿(500mL),接好尾气吸收装置，在5℃下滴加N-甲基吗啉(11.4g，0.11mol，0.1eq)的氯仿(100mL)溶液，滴加完毕后，于10℃继续滴加4-氯-3-三氟甲基苯胺(220g，1.13mol，1.0eq)的氯仿(700mL)溶液。升温至40℃搅拌15小时，升温至50℃搅拌5小时，升温至60～65℃回流5小时。常压除去溶剂，减压蒸馏(油温110～120℃，真空度200Pa)收集95～100℃馏分得到标题化合物，为无色液体200g，纯度98.7%，收率84%。
2：4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(中间体A2)的制备
方法1：
将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(50g，0.29mol，1eq)置入盛有250mL四氢呋喃的三口瓶中，搅拌并加入1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(31g，0.44mmol，1.5eq)，400目的无水碳酸钾(80g，0.58mol，2eq)，室温搅拌反应20小时后加入水(250mL)和甲基叔丁基醚(150mL)，搅拌后分层，获得有机相。水相用甲基叔丁基醚萃取(100mL)，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥并过滤，减压除去溶剂得到标题化合物，为浅黄色液体48g，纯度99%，收率96%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.64(dd,J=2Hz,5.2Hz,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.74(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C7H4D3ClN2O:173,found:174[M+H]+
方法2：
将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯(130g，0.76mol，1eq)溶于无水乙醇(1.3L)的中，搅拌并加入1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(80g，1.13mol，1.5eq)，无水碳酸钾(313g，2.67mol，3eq)，室温搅拌反应50小时。过滤，并用乙醇(260mL×2)洗涤，滤液减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(400mL)，并用饱和食盐水(250mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(100mL×2)反萃水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到标题化合物，为浅黄色液体109g，纯度98%，收率83%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.64(dd,J=2Hz,5.2Hz,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.74(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C7H4D3ClN2O:173,found:174[M+H]+
3:1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-脲A5的制备
方法1：
在室温下，将4-氨基-苯酚(5g，45.82mmol，1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，并将4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(10.7g，48.11mmol，1.05eq)的二氯甲烷(40mL)溶液滴加到上述溶液中，室温搅拌反应16小时，过滤并用二氯甲烷(10×2)洗涤，得到标题化合物，为浅褐色固体14.2g，纯度97%，收率94%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ6.70(dd,J=2Hz,6.8Hz,1H),7.22(dd,J=2Hz,6.4Hz,1H),7.58-7.24(m,1H),8.10(d,J=2Hz,1H),8.50(br,1H),9.04(br,1H),9.14(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C14H10ClF3N2O2:330,found:331[M+H]+
方法2：
将4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(5.15g，26mmol，1.05eq)溶于二氯甲烷(30mL)，室温搅拌20小时，滴加对甲氧基苯胺(3.07g,25mmol,1eq)的二氯甲烷(20mL)，室温搅拌反应20小时。过滤，并用二氯甲烷(5mL×2)洗涤，固体溶于乙酸乙酯(50mL)，并用稀盐酸洗涤(1N，10mL)，饱和食盐水洗涤(20mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到白色固体1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲A6(4.5g)，收率52%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ3.73(s,3H),6.86-6.90(m,2H),7.35-7.39(m,2H),7.59-7.65(m,2H),8.11(d,J=2Hz,1H),8.65(br,1H),9.09(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C15H12ClF3N2O2:344,found:345[M+H]+
将1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲A6(344mg，1mmol，1eq)溶于乙酸(4mL)，加入氢溴酸(40%，1mL)，回流5小时，冷却至室温，并加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到标题化合物，为浅黄色固体140mg，纯度90%，收率42%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ6.70(dd,J=2Hz,6.8Hz,1H),7.22(dd,J=2Hz,6.4Hz,1H),7.58-7.24(m,1H),8.10(d,J=2Hz,1H),8.50(br,1H),9.04(br,1H),9.14(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C14H10ClF3N2O2:330,found:331[M+H]+
4：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺CM4307的制备
在室温下，将1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-脲A5(4g，12.10mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，分批加入叔丁醇钾(4.6g，41.13mmol，3.4eq)，搅拌反应3小时，加入4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(2.3g，13.31mmol，1.1eq)与碳酸钾(0.8g，6.05mmol，0.5eq)，加热至80度搅拌反应1.5小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)，过滤除去无机盐，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤减压除去溶剂，向固体中加入乙腈(15mL)回流搅拌2小时，冷却至室温过滤得到CM4307，为浅黄色固体3.4g，纯度96%，收率60%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.15(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=6Hz,1H),8.75(br,1H),8.90(br,1H),9.22(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H13D3ClF3N4O3:467,found:468[M+H]+
实施例4
化合物CM4307的合成
1：4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(中间体A2)的制备
在氮气保护下，将四氢呋喃(10.86kg)加入到30L反应釜中，开启搅拌，依次投入1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(1.50kg，21.26mol，1.5eq)、4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(2.43kg，14.16mol，1eq)、无水碳酸钾(3.92kg，28.36mol，2eq)。于33℃反应15h，加入纯水(12.20kg)，并用甲基叔丁基醚萃取两次(3.70kg×2)，合并有机层，加入无水硫酸钠(0.50kg)搅拌干燥1小时；过滤，在水温40±2℃、真空度≤-0.09Mpa下，滤液减压脱溶，得到标题化合物，为淡黄色油状液体2.41kg，纯度99.0%，收率98%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.64(dd,J=2Hz,5.2Hz,1H),7.97(d,J=1.6Hz,1H),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.74(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C7H4D3ClN2O:173,found:174[M+H]+
2：4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(中间体A3)的制备
方法1：
在氮气保护下，将二甲亚砜(2.75kg)加入到20L的反应釜中，开启搅拌，投入4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(2.41kg，13.88mol，1eq)、4-氨基苯酚(1.62kg，14.84mol，1.08eq)，再投入叔丁醇钾(1.66kg，14.79mol,1.1eq)。釜温稳定后，升温并保持釜内温80℃反应4小时。将釜温降至40℃后，加入异丙醇(7.90kg)搅拌稀释反应液，再用异丙醇洗涤反应釜，并转移至30L的反应釜；在氮气保护下滴加盐酸(5.81kg)，滴加完毕后，搅拌并离心过滤，并加入纯化水洗涤；离心的固体转入50L的反应釜，加入纯化水(21.00kg)搅拌使之全部溶解；在氮气保护下，缓慢滴加碳酸钾溶液于上述50L反应釜(2.5kg碳酸钾溶于7升纯化水)，约1.5小时滴加完毕；放料离心过滤，用纯化水洗涤产品，并真空干燥24小时，得到标题化合物，为淡棕色晶体2.72kg，纯度99.9%，收率78%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ5.19(br,2H),6.66-6.68(m,2H),6.86-6.88(m,2H),7.07(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.72(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C13H10D3N3O2Cl:246,found:247[M+H]+
方法2：
在室温下，将4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(4.3g，24.77mmol，1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌并加入4-氨基苯酚(2.7g，24.77mmol，1eq)，四丁基硫酸氢铵(1.68g，4.95mmol，0.2eq)，氢氧化钠固体(1.35g，33.69mmol，1.36eq)。缓慢滴加45%的氢氧化钠水溶液(氢氧化钠(1.32g)溶于水(1.6mL))，加热至67℃并搅拌反应20小时。冷却至20℃下，使反应混合物的温度不超过25℃的速度加入37%的浓盐酸(10mL)。搅拌1小时，过滤并用四氢呋喃洗涤(20mL)，将得到的固体溶解于水中(60mL)，将反应液温度降至10-20℃，缓慢滴加22.5%的氢氧化钠溶液(2.6mL))，调节pH=3-3.5，继续滴加22.5%的氢氧化钠溶液(3.4mL)，调节pH=7-8，有浅黄色固体析出，在滴加过程中，保持体系温度不超过20度。过滤并用水(12mL×2)洗涤，真空干燥得到浅黄色的4-(4-氨基-苯氧基)-N-氘代甲基吡啶-2-甲酰胺5.01g，纯度99%，收率为82%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ5.19(br,2H),6.66-6.68(m,2H),6.86-6.88(m,2H),7.07(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),8.45(d,J=5.6Hz,1H),8.72(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C13H10D3N3O2Cl:246,found:247[M+H]+
3：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(CM4307)的制备
在氮气保护下，向50L干燥的反应釜加入二氯甲烷(17.30kg)与二甲亚砜(2.92kg)，室温搅拌并加入4-(4-氨苯氧基)-2-吡啶-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺(2.65kg，10.76mol)。将4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(2.50kg，11.26mol，1.05eq)溶于二氯甲烷(7.00kg)中，并滴加至反应釜中，室温反应10min，用冰盐水降至3±2℃。向反应釜中滴加10.60kg的纯化水，并控制温度为3±2℃，滴完后继续搅拌30min，放料离心过滤，用二氯甲烷(7.00kg)洗涤产品，将得到的产品用真空干燥24h，得到类白色粉末状固体4.8kg，纯度99.8%，收率95.4%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.15(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=6Hz,1H),8.75(br,1H),8.90(br,1H),9.22(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H13D3ClF3N4O3:467,found:468[M+H]+
实施例5
4：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐(CM4307·TsOH)的制备
将无水乙醇(45.00kg)加入到100L的反应釜，开启搅拌，分别加入4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺(4.50kg，9.62mol，1eq)和对甲苯磺酸一水合物(0.66kg，3.47mol，0.36eq)，升温至78℃并回流40分钟，待固体全部溶解。
将对甲苯磺酸一水合物(1.61kg，8.46mol)溶解于无水乙醇(4.50kg)中，升温至70℃溶解。然后将溶液添加到上述100L的反应釜中，降温至0-2℃，保温30分钟。放料离心过滤，用无水乙醇(13.50kg)洗涤产品，用真空干燥24h，得到标题化合物，为白色至类白色固体5.75kg，纯度99.3%，收率93.4%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ2.30(s,3H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.23(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.55(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,3H),7.68(dd,J=2.4Hz,9.2Hz,1H),8.03(br,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),8.56(d,J=6Hz,1H),8.91(br,1H),9.17(br,1H),9.36(br,1H).
13C NMR(DMSO-d6，400MHz):δ21.1,26.1,111.7,115.2,117.0,120.7(2C),121.6(2C),121.9,122.8,123.2,124.6,125.6(2C),127.2,129.0(2C),132.3,138.8,139.5,139.9,144.1,146.6,147.2,152.8,159.9,170.7ppm.
液相条件：Agilent 1100Series；色谱柱：Synergi 4μPOLAR-RP 80A,250×4.6mm，4μm；柱温：25℃；检测波长：UV 210nm；流动相：A：磷酸二氢铵10mmol/L，B：甲醇；进样量：10μL；流速：0.8mL/min；分析时间：70min；梯度程序：0至15分钟50%流动相B，15至32分钟流动相B增加到75%，然后32至55分钟75%流动相B洗脱23分钟。保留时间：4.95min(对甲苯磺酸)；47.11min(CM4307)。
实施例6
化合物CM4307的合成
1：4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯A7的制备
将4-氯吡啶-2-甲酸(10.5g，66.64mmol)悬浮于氯化亚砜(40mL)中，升温至80℃回流，滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)，回流2小时。减压除去二甲亚砜得到浅黄色的酰氯，并加入二氯甲烷(60mL)。在-40℃下，将上述配制的二氯甲烷溶液滴加至叔丁醇(25mL)、吡啶(20mL)与二氯甲烷(80mL)的混合溶液中。将该反应液升温至50℃并搅拌16小时。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯(150mL)，并用饱和食盐水洗涤(50mL×2)，再用氢氧化钠溶液(1N)洗涤(50mL×2)，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，真空干燥得到标题化合物，为浅黄色固体11.1g，纯度95%，收率78%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.56(s,9H),7.80(dd,J=2.4Hz,5.2Hz,1H),8.02(d,J=2Hz,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C10H12ClNO2:213,found:158[M-But+H]+
2：4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯A8的制备
在室温下，将对氨基苯酚(0.51g，4.70mmol，1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，分批加入叔丁醇钾(0.53g，4.70mmol，1eq)搅拌0.5小时，加入4-氯吡啶-2-甲酸叔丁酯(1g，4.70mmol，1eq)与碳酸钾(45mg，0.33mmol，0.07eq)，并加热至80℃搅拌2小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，过滤除去不溶物，加入饱和食盐水洗涤(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离(二氯甲烷：乙酸乙酯=30:1)得到标题化合物805mg，纯度96%，收率60%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.52(s,9H),5.21(br,2H),6.64(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.35(dd,J=2.4Hz,5.6Hz,1H),8.50(d,J=6Hz,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C10H12ClNO2:286,found:231[M-But+H]+
3：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸叔丁酯A9的制备
在室温下，将4-氯-3-三氟甲基苯基异氰酸酯(656mg，2.96mmol，1.05eq)溶于二氯甲烷(5mL)，并将4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲酸叔丁酯(805mg，2.81mmol，1eq)的二氯甲烷(5mL)溶液缓慢滴加至上述溶液中，室温搅拌16小时。减压除去溶剂，得到的固体柱层析分离(二氯甲烷：甲醇=30:1)得到化合物，为白色固体1.4g，纯度95%，收率85%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ1.53(s,9H),7.13(dd,J=2.4Hz,5.2Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.66(m,4H),8.13(d,J=1.6Hz,1H),8.55(d,J=5.6Hz,1H),9.06(br,1H),9.27(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C24H21ClF3N3O4:507,found:508[M+H]+
4：4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸A10的制备
在室温下，将4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸叔丁酯(1.4g，2.76mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(20mL)与三乙基硅烷(0.5mL)，升温至50℃搅拌16小时。减压除去溶剂，加入水(50mL)与乙酸乙酯(70mL)，分层，除去有机相，水层过滤并用水(30mL×2)洗涤，得到标题化合物，为浅绿色固体，真空干燥的1.1g，纯度97%，收率90%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.21-7.25(m,2H),7.33(dd,J=2.8Hz,6Hz,1H),7.57(d,J=2.8Hz,1H),7.60-7.67(m,4H),8.12(d,J=2.4Hz,2H),8.64(d,J=6Hz,1H),9.84(br,1H),10.17(br,1H),.
MS(ESI,m/z)calcd.for C20H12ClF4N3O4:451,found:450[M-H]-
5：4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)吡啶酰胺CM4307的制备
方法1：
在室温下，将4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸(0.5g，1.11mmol，1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(0.15g，2.22mmol，2eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.84g，2.22mmol，2eq)与N,N-二异丙基乙胺(DIEA，0.86g，6.66mmol，3eq)，并室温搅拌16小时。向上述反应液中滴加水(20mL)，搅拌0.5小时，过滤得到灰白色固体，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(10mL×3)洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得0.42g类白色固体CM4307，纯度97%，收率81%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.15(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=6Hz,1H),8.75(br,1H),8.90(br,1H),9.22(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H13D3ClF3N4O3:467,found:468[M+H]+
方法2：
将4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸(0.5g，1.11mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，室温下加入浓硫酸(2mL)并回流3小时，减压除去溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1)分离得到白色固体4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲酯A11(0.46g)，纯度95%，收率90%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ3.85(s,3H),7.18-7.21(m,3H),7.43(d,(dd,J=2.4Hz,1H),7.59-7.66(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.59(d,J=6Hz,1H),9.06(br,1H),9.27(br,1H),.
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H15ClF3N3O4:465,found:466[M+H]+
将4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲酯(300mg，0.65mmol，1eq)置入盛有10mL四氢呋喃的三口瓶中，搅拌并加入1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐(91mg，1.3mmol，2eq)，400目的无水碳酸钾(179mg，1.3mmol，2eq)，室温搅拌20小时后加入水(5mL)和甲基叔丁基醚(15mL)，搅拌并分层，获得有机相。水相用甲基叔丁基醚萃取(10mL)，合并有机相并加入无水硫酸钠干燥并过滤，减压除去溶剂得到CM4307类白色固体261mg，纯度96%，收率86%。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.15(dd,J=2.8Hz,5.6Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.40(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.69(m,4H),8.13(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=6Hz,1H),8.75(br,1H),8.90(br,1H),9.22(br,1H).
MS(ESI,m/z)calcd.for C21H13D3ClF3N4O3:467,found:468[M+H]+
实施例7：
氘代二苯基脲化合物在大鼠中的药代动力学评价
8只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组4只(大鼠编号：对照组为13-16；实验组为9-12)，单次口服给予3mg/kg剂量的(a)对组合物：未氘代的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(对照化合物CM4306)或(b)实施例1制备的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(本发明化合物CM4307)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水和利眠宁。实验的前一天晚上停止给予利眠宁，给药后2小时重新给予利眠宁。试验前16小时开始禁食。药物用30%PEG400溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时,0.5小时,1小时,2小时,4小时,6小时,8小时和24小时。
令大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300uL血样于试管。试管内有30ul1%肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸出100uL血清到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血清在进行LC-MS分析前保存在-80℃。
其结果如图1-2所示。结果显示，CM4307比CM4306的半衰期T1/2延长[分别为11.3±2.1小时和8.6±1.4小时]，曲线下面积AUC0-∞CM4307比CM4306显著增加[分别为11255±2472ng·h/mL和7328±336ng·h/mL]，CM4307比CM4306表观清除率减少[分别为275±52mL/h/kg和410±18.7mL/h/kg]。
从上面结果看出，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学，因而具有更好的药效学和治理效果。
另外，通过氘化，本发明化合物在生物体中的代谢过程有所改变。特别地使苯基上的羟化变得困难，这导致初次通过效应(First-pass effect)的降低。在这种情况下，可改变剂量并形成长效制剂，其也可以长效制剂的形式改善适用性。
另外，通过氘化还改变了药物动力学作用，因为氘代化合物完全形成另一水合物膜，以致在生物体中的分布明显不同于未氘代的化合物。
实施例8：CM4307对人肝细胞癌SMMC-7721裸小鼠移植瘤生长抑制的药效学评价
Balb/c nu/nu裸小鼠，6周龄，雌性，70只，购自上海试验动物资源中心(上海西普尔-必凯实验动物有限公司)。
SMMC-7721细胞购自中科院上海生命科学院(上海，中国)。
肿瘤裸鼠移植模型的建立：收获对数生长期的SMMC-7721细胞，计数后将细胞悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至1.5×107/ml。用1ml注射器在裸鼠右侧腋下皮下接种肿瘤细胞，3×106/0.2ml/鼠。共接种70只裸鼠。
在肿瘤体积达到30-130mm3时，将动物进行随机分组，共获得58只动物，使各组肿瘤差异小于均值的10%，并开始给药。
试验剂量分组设置见下表：
  组别   动物   化合物   给药方式   剂量(mg/kg)   方案
  1   10   空白对照(溶剂)   po   0.1ml/10gBW   qdx2周
  2   8   CM4306   po   10mg/kg   qdx2周
  3   8   CM4306   po   30mg/kg   qdx2周
  4   8   CM4306   po   100mg/kg   qdx2周
  5   8   CM4307   po   10mg/kg   qdx2周
  6   8   CM4307   po   30mg/kg   qdx2周
  7   8   CM4307   po   100mg/kg   qdx2周
试验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。给药结束时，拍照记录肿瘤大小。每组处死一只小鼠取肿瘤组织，固定于4%多聚甲醛。给药结束后，继续观察，当肿瘤均值大于2000mm3，或动物出现濒死状态时，处死动物，做大体解剖，取肿瘤组织固定于4%多聚甲醛。
肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV=a×b2/2。其中a、b分别代表肿瘤测量长和宽。相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)计算公式为：RTV=Vt/V0。其中V0为分组给药时的肿瘤体积，Vt为测量时的肿瘤体重。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(%)，计算公式为：T/C(%)=(TRTV/CRTV)×100%。TRTV为治疗组RTV，CRTV为阴性对照组RTV。
疗效评价标准：相对肿瘤增值率T/C(%)≤40%并经统计学分析p<0.05为有效。
结果如图3所示。CM4306和CM4307单剂量10、30、100mg/kg每日灌胃给药连续2周，两个化合物均表现剂量依赖性的抑制肿瘤生长作用。给药结束时，CM4306的T/C%分别为56.9%、40.6%和32.2%。CM4307的T/C(%)分别为53.6%、40.8%和19.6%。其中100mg/kg剂量组的T/C%均<40%，肿瘤体积与对照组比较有显著差异(p<0.01),表现显著的抑制肿瘤生长的作用。
CM4307的高剂量100mg/kg组比CM4306高剂量组肿瘤抑制作用强(最佳T/C%分别为19.6%和32.2%,d15)，瘤体积组间比较有显著差异(p<0.01)。与CM4306相比，CM4307的抑瘤率的绝对值提高10%以上，相对幅度提高约60%(32.2%/19.6%-1=64%)，表现出更为显著的抑制肿瘤生长的作用。
此外，试验过程中未见其他药物相关毒性反应。
实施例9药物组合物
化合物CM4307(实施例1)  20g
淀粉                  140g
微晶纤维素             60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种制备化合物N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的方法，
其特征在于，所述方法包括：
(c)在惰性溶剂中，4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯(Ⅷ)与式5化合物反应，形成所述的化合物，其中所述的惰性溶剂为二甲亚砜和二氯甲烷的混合溶剂；
其中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于99％。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式5化合物通过以下该方法制备：
(i)将4-氯吡啶-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)酰胺(3)和对羟基苯胺(4)进行反应，得到化合物5；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式5化合物制法如下：
在氮气保护下，将2.75kg的二甲亚砜加入到20L的反应釜中，开启搅拌，投入2.41kg的4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺、1.62kg的4-氨基苯酚，再投入1.66kg的叔丁醇钾；釜温稳定后，升温并保持釜内温80℃反应4小时；将釜温降至40℃后，加入7.90kg的异丙醇搅拌稀释反应液，再用异丙醇洗涤反应釜，并转移至30L的反应釜；在氮气保护下滴加5.81kg的盐酸，滴加完毕后，搅拌并离心过滤，并加入纯化水洗涤；离心的固体转入50L的反应釜，加入21.00kg的纯化水搅拌使之全部溶解；在氮气保护下，缓慢滴加碳酸钾溶液于上述50L反应釜，所述碳酸钾溶液为将2.5kg碳酸钾溶于7升纯化水得到的溶液，1.5小时滴加完毕；放料离心过滤，用纯化水洗涤产品，并真空干燥24小时，得到式5化合物。
4.一种式B所示的中间体，
式中，Y为
5.一种制备4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺的方法，其特征在于，包括步骤：
(a1)在碱性条件下，于惰性溶剂中，将4-氯-2-吡啶甲酸甲酯与1,1,1-三氘代甲胺盐酸盐进行反应，从而形成4-氯吡啶-2-(N-1’,1’,1’-三氘代甲基)酰胺。
6.如权利要求4所述的中间体的用途，其特征在于，用于制备氘代二苯基脲，所述的氘代二苯基脲为N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-(4-(2-(N-1’,1’,1’-三氘甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，
7.如权利要求4所述的中间体的用途，其特征在于，用于制备氘代二苯基脲，所述氘代二苯基脲为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基]酰脲)-苯氧基)-2-(N-1',1',1'-三氘代甲基)吡啶酰胺对甲苯磺酸盐。
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