DE69704286T2

DE69704286T2 - Phosphonat-Nukleotid-Verbindungen

Info

Publication number: DE69704286T2
Application number: DE69704286T
Authority: DE
Inventors: Naohiro Kamiya; Kouichi Sekiya; Hideaki Takashima; Masaru Ubasawa; Naoko Ueda; Satoshi Yuasa
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1996-01-18
Filing date: 1997-01-17
Publication date: 2001-10-25
Anticipated expiration: 2017-01-18
Also published as: US5840716A; DE69704286D1; KR970059181A; EP0785208A1; DK0785208T3; CN1088712C; CA2195262C; GR3035776T3; CN1398864A; KR100366727B1; EP0785208B1; ES2155219T3; TW369536B; PT785208E; ATE199907T1; CA2195262A1; CN1164534A; CN1216060C

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phosphonatnucleotid-Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Phosphonatnucleotid-Verbindungen und deren Salze und deren Hydrate und Solvate, die eine antivirale Wirkung aufweisen und als Medikamente brauchbar sind.

Hintergrund der Erfindung

Virusinfektionskrankheiten sind als ernste klinische Probleme anerkannt. Zur therapeutischen Behandlung solcher Krankheiten sind Versuche zur Entwicklung von Medikamenten unternommen worden, die eine antivirale Wirkung, aber keine wachstumshemmende Wirkung gegenüber normalen Zellsystemen aufweisen. Zum Beispiel haben sich in der letzten Zeit umfassende Untersuchungen auf Phosphonatnucleotide als selektive Antivirusmittel konzentriert. Insbesondere wurde berichtet, dass 9-(2-Phosphonylmethoxy)ethyladenin (PMEA), 9-(2- Phosphonylmethoxy)ethyl-2,6-diaminopurin (PMDAP) und dergleichen wirksam gegen Herpes-Viren vom Simplextyp 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), das menschliche Immunschwäche-Virus (HIV) und das menschliche Hepatitis-B-Virus (HBV) sind (Yokota et al., Antimicrob. Agents Chemother., 35, 394, 1991; Votruba et al., Mol. Pharmacol., 32, 524, 1987).
Diese bekannten Phosphonatnucleotide weisen jedoch Probleme einer unzureichenden Sicherheit auf, weil sie Toxizitäten gegenüber lebenden Körpern aufweisen, wobei ein typisches Beispiel die Hemmung des Wachstums von Knochenmarkzellen umfasst, und weisen eine mögliche Fähigkeit zur Mutationsauslösung auf (Antiviral Research, 16, 77, 1991). Darüber hinaus besteht ein weiteres Problem dahingehend, dass sie nicht oral absorbierbar sind (De Clercq et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, 185, 1989), und ihre Verabreichungsrouten zum Erreichen von Blutkonzentrationen, die erforderlich sind, damit pharmakologische Effekte auftreten, sind auf parenterale Routen wie die intravenöse oder intramuskuläre Injektion beschränkt. Die therapeutische Behandlung durch parenterale Verabreichung ist außer für stationäre Patienten kaum zu bewerkstelligen und wird bei der Behandlung von AIDS, einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus und dergleichen, wo eine langfristige Pflege erforderlich ist, vorzugsweise nicht angewandt.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, dass bestimmte Esterderivate von Phosphnatnucleotiden eine hohe orale Absorbierbarkeit aufweisen (EP 632 048 A1). Diese sind jedoch noch nicht klinisch entwickelt worden.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verfügbarmachung eines antiviralen Mittels, das keine Toxizität wie die Wachstumshemmung von Knochenmarkzellen oder eine Fähigkeit zur Mutationsauslösung aufweist. Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verfügbarmachung eines antiviralen Mittels mit einer hervorragenden oralen Absorbierbarkeit.
Zur Lösung der oben aufgeführten Aufgaben führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Untersuchungen durch, und als Ergebnis fanden sie, dass bestimmte 2-Amino-6-arylthiopurinphosphonate, die im zuvor erwähnten EP 632 048 A1 nicht aufgeführt sind, hohe antivirale Wirkungen aufweisen, und dass diese Verbindungen für lebende Körper sicherer als üblicherweise vorgeschlagene Verbindungen sind und eine hervorragende orale Absorbierbarkeit aufweisen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Befunde bewerkstelligt.
Die vorliegende Erfindung macht somit Phosphonatnucleotid-Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
oder deren Salze oder Hydrate oder Solvate davon verfügbar, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder Nitrogruppe darstellt; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellt und X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar gemacht, die eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe bestehend aus der zuvor erwähnten Verbindung und einem Salz davon und einem Hydrat und einem Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv ausgewählt ist, und ein antivirales Mittel, das als Wirkstoff eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe bestehend aus der zuvor erwähnten Verbindung und einem Salz davon und einem Hydrat und einem Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv ausgewählt ist.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Substanz, die aus der Gruppe bestehend aus der zuvor erwähnten Verbindung und einem Salz davon und einem Hydrat und einem Solvat davon ausgewählt ist, zur Herstellung der zuvor erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzung und ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer Virusinfektionskrankheit, umfassend einen Schritt der an ein Säugetier erfolgenden Verabreichung einer wirksamen Menge einer Substanz, ausgewählt aus der zuvor erwähnten Verbindung und einem Salz davon und einem Hydrat und einem Solvat davon, verfügbar gemacht.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung

In den Phosphonatnucleotid-Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) umfassen Beispiele für die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, die durch R¹ dargestellt wird, die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, Isopropoxygruppe, n-Butoxygruppe, Isobutoxygruppe, sec-Butoxygruppe, Tertbutoxygruppe, n-Pentyloxygruppe und n-Hexyloxygruppe. Beispiele für die durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte, durch R¹ dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe umfassen die Monofluormethoxygruppe, Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe, Monofluorethoxygruppe, Difluorethoxygruppe, Trifluorethoxygruppe, Tetrafluorethoxygruppe, Pentafluorethoxygruppe, Monofluorpropoxygruppe, Difluorpropoxygruppe, Trifluorpropoxygruppe, Tetrafluorpropoxygruppe, Pentafluorpropoxygruppe, Hexafluorpropoxygruppe, Heptafluorpropoxygruppe, Monofluorisopropoxygruppe, Difluorisopropoxygruppe, Trifluorisopropoxygruppe, Tetrafluorisopropoxygruppe, Pentafluorisopropoxygruppe, Hexafluorisopropoxygruppe und die Heptafluorisopropoxygruppe.
Beispiele für die durch R² und R³ dargestellte C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe umfassen die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe, tert-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe, Heptylgruppe, Octylgruppe, Nonylgruppe, Decylgruppe, Undecylgruppe, Dodecylgruppe, Tridecylgruppe, Tetradecylgruppe, Pentadecylgruppe, Hexadecylgruppe, Heptadecylgruppe, Octadecylgruppe, Nonadecylgruppe, Eicosylgruppe, Henicosylgruppe und Docosylgruppe. Beispiele für die durch R² und R³ dargestellte Acyloxymethylgruppe umfassen die Acetyloxymethylgruppe, Propionyloxymethylgruppe, Butyryloxymethylgruppe, Isobutyryloxymethylgruppe, Valeryloxymethylgruppe, Isovaleryloxymethylgruppe und die Pivaloyloxymethylgruppe.
Beispiele für die durch R² und R³ dargestellte Acylthioethylgruppe umfassen die Acetylthioethylgruppe, Propionylthioethylgruppe, Butyrylthioethylgruppe, Isobutyrylthioethylgruppe, Valerylthioethylgruppe, Isovalerylthioethylgruppe und Pivaloylthioethyl. Bei den mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten, durch R² und R³ dargestellten Ethylgruppen kann es sich bei der Sorte der Halogenatome um beliebige der Atome Fluoratome, Chloratome, Bromatome oder Iodatome handeln. Beispiele für die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe umfassen die 1-Fluorethylgruppe, 2-Fluorethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, 2-Bromethylgruppe, 2,2- Difluorethylgruppe, 2,2-Dichlorethylgruppe, 2,2-Dibromethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, 2,2,2-Trichlorethylgruppe und 2,2,2-Tribromethylgruppe. Insbesondere sind die Substitutionen an der Position 2 der Ethylgruppen bevorzugt, und das Fluoratom ist unter den Halogenatomen bevorzugt. Es ist bevorzugt, dass wenigstens einer der Reste R² und R³ eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe, insbesondere die 2,2,2-Trifluorethylgruppe, ist.
Beispiele für die durch R&sup4; dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe umfassen die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe und die tert-Butylgruppe. Beispiele für die durch R&sup4; dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe umfassen die Hydroxymethylgruppe, 1-Hydroxyethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 1-Hydroxypropylgruppe, 2- Hydroxypropylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, 1-Hydroxybutylgruppe, 2- Hydroxybutylgruppe, 3-Hydroxybutylgruppe und die 4-Hydroxybutylgruppe. Beispiele für die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte, durch R&sup4; dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe umfassen die Methylgruppe, Ethylgruppe, n- Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe und die tert-Butylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluoratomen und Chloratomen substituiert sind. Insbesondere umfassen Beispiele die n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sec-Butylgruppe und die tert-Butylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluoratomen und Chloratomen substituiert sind. Insbesondere umfassen Beispiele die Fluormethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Fluorethylgruppe, Chlorethylgruppe, Fluorpropylgruppe, Chlorpropylgruppe, Fluorbutylgruppe und die Chlorbutylgruppe.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die erste Bedingung für bevorzugte Verbindungen, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist. Die zweite Bedingung für bevorzugte Verbindungen umfasst, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist und R² und R³ unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einer C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder einer mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierten Ethylgruppe ausgewählt ist. Darüber hinaus umfasst die dritte Bedingung für bevorzugte Verbindungen, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R² und R³ unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einer C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe ausgewählt sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist. Die vierte Bedingung für bevorzugte Verbindungen umfasst, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R² und R³ unabhängig aus einem Wasserstoffatom oder einer 2,2,2-Trifluorethylgruppe ausgewählt sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen, die die zuvor erwähnten Bedingungen erfüllen, umfassen die folgenden Verbindungen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin.
Andere beispielhafte Verbindungen, die die vierte Bedingung erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-butoxyphenylthiopuri n
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-butoxyphenyl- thiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy] propyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy] propyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxyjpropylj-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Am ino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-p-propoxyphenyithiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxypropyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin.
Die fünfte Bedingung für bevorzugte Verbindungen umfasst, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R² und R³ 2,2,2-Trifluorethylgruppen sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist. Beispiele für bevorzugte Verbindungen, die diese Bedingung erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin.
Andere beispielhafte Verbindungen, die die fünfte Bedingung erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin; und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin.
Die sechste Bedingung für bevorzugte Verbindungen umfasst, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R² und R³ 2,2,2-Trifluorethylgruppe sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist. Beispiele für die bevorzugten Verbindungen, die diese Bedingungen erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-isobutoxyphenylthiopurin.
Andere beispielhafte Verbindungen, die die sechste Bedingung erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isopropoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-isobutoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-butoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-propoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isopropoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-isobutoxyphenylthiopurin.
Die siebte Bedingung für bevorzugte Verbindungen umfasst, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppe ist; R² und R³ 2,2,2-Trifluorethyigruppen sind und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist. Beispiele für die bevorzugten Verbindungen, die diese Bedingung erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl)-6-m-methoxyphenylthiopurin;
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin.
Andere beispielhafte Verbindungen, die die siebte Bedingung erfüllen, umfassen:
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-ethoxyphenylthiopurin und
2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o-ethoxyphenylthiopurin.
Die durch die obige Formel (I) dargestellten Phosphonatnucleotid-Verbindungen können in Form von Salzen existieren, und alle mit Hilfe der oben erwähnten Verbindungen gebildeten Salze fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Beispiele für solche Salze umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze. Wenn zum Beispiel saure Gruppen vorhanden sind, können die sauren Gruppen Metallsalze wie ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz oder ein Calciumsalz oder Ammoniumsalze wie ein Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz, Trimethylammoniumsalz oder ein Dicyclohexylammoniumsalz bilden. Wenn Aminogruppen vorhanden sind, können sie Salze von Mineralsäuren, wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat oder Metaphosphat, oder Salze von organischen Säuren, wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Malat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat, Mandelat, Cinnamat, Lactat, Besilat, Valerat, Stearat, Oleat, Lactobionat, Ethylsuccinat, Hydrogensuccinat, Butyrat, Palmitat, Carbamat, Gluconat, Laurat, Salicylat, Lactat, Tannat oder Butylsulfonat bilden.
Die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellten Phosphonatnucleotid- Verbindungen und deren Salze der vorliegenden Erfindung können in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen. Alle Hydrate und Solvate, die mit den durch die obige Formel (I) dargestellten Phosphonatnucleotid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden, fallen einschließlich der insbesondere oben erwähnten, bevorzugten Verbindung in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Beispiele für Lösungsmittel, die das Solvat bilden können, umfassen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat, Methylenchlorid oder Diisopropylether.
Spezielle Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 unten aufgeführt. In der Tabelle stellen die Symbole dar: Me-: Methylgruppe; Et-: Ethylgruppe; n-Pr-: Normalpropylgruppe; i-Pr-: Isopropylgruppe; n-Bu: Normalbutylgruppe; i-Bu: Isobutylgruppe; und t-Bu: Tertiärbutylgruppe. Tabelle 1
Mit Hinsicht auf die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei sowohl R² als auch R³ entweder C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppen sind, zum Beispiel gemäß den unten angegebenen Reaktionsschemata (1) und (2) synthetisiert werden. In den Schemata sind R¹, R&sup4; und X dieselben, die oben definiert wurden, und R&sup5; stellt eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe dar. Das Symbol "W" stellt eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom, eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, Methansulfonyloxygruppe oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe dar. < Reaktionsschema (1)>
Die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II) und die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III) werden erst bei einer Temperatur von 10 bis 250ºC, vorzugsweise von 130 bis 200ºC, 0,1 bis 100 h, vorzugsweise 3 bis 24 h lang, miteinander umgesetzt. Die durch die obige Reaktion erhaltene Verbindung der obigen allgemeinen Formel (IV) kann mit Hilfe üblicher Trenn- und Reinigungsverfahren wie der Destillation, Adsorption und Verteilungschromatographie abgetrennt und gereinigt werden. Die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (IV) kann ohne Reinigung in die unten angegebenen Reaktion eingesetzt werden, obwohl sie wie oben beschrieben abgetrennt und gereinigt werden kann. Die Verbindung der obigen allgemeinen Formei (IV) und die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (V) werden dann miteinander reagieren gelassen, wodurch eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I') in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin oder Diazacycloundecen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon bei einer Temperaturvon 10 bis 200ºC, vorzugsweise von 50 bis 150ºC in 0,1 bis 100 h, vorzugsweise 1 bis 10 h erhalten wird.
Quellen für die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial im Reaktionsschema (1) eingesetzt wird, die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (III) und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (V) sind nicht besonders eingeschränkt. Zum Beispiel können Verbindungen wie kommerziell erhältliche chemische Reagenzien verwendet werden, oder alternativ können Verbindungen verwendet werden, die auf geeignete Weise durch an sich im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt worden sind. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel (V) synthetisiert werden, indem die Verbindung der Formel (VI) und die unten beschriebene Verbindung der Formel (VIII) bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100ºC in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylsulfoxid erwärmt werden.
Die Verbindungen der obigen Formel (I') können auch gemäß dem unten beschriebenen Schema hergestellt werden, wobei R¹, R&sup4;, R&sup5;, X und W dieselben sind, die oben definiert wurden. < Reaktionsschema (2)>
Die durch die obige allgemeine Formel (IV) dargestellte, gemäß dem Reaktionsschema (I) erhaltene Verbindung und die durch die obige Formel (VI) dargestellte Verbindung werden in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin oder Diazabicycloundecen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, vorzugsweise von 50 bis 150ºC, in 0,1 bis 100 h, vorzugsweise 0,5 bis 10 h miteinander umgesetzt, wodurch die Verbindung der obigen Formel (VII) erhalten wird. Die durch die obige Formel (VII) und die durch die obige allgemeine Formel (VIII) dargestellte Mercaptoverbindung oder ein Salz davon, z. B. ein Natriumsalz, Kaliumsalz, Lithiumsalz, Triethylaminsalz oder dergleichen werden miteinander umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (I') in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon, bei Bedarf in Gegenwart eines geeigneten tertiären Amins bei einer Temperatur von 10 bis 200ºC, vorzugsweise von 70 bis 120ºC in 0,1 bis 100 h, vorzugsweise 0,5 bis 12 h erhalten wird. Diese Verbindungen der Formel (I') entsprechen denjenigen Verbindungen der Formel (I), wobei sowohl R² als auch R³ entweder C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppen sind. Quellen für die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (VI), die als Ausgangsmaterial im Reaktionsschema (2) eingesetzt werden, sind nicht besonders eingeschränkt. Zum Beispiel können Verbindungen wie kommerziell erhältliche Chemikalien eingesetzt werden, oder alternativ können Verbindungen, die auf geeignete Weise durch an sich im Fachgebiet bekannte Methoden hergestellt worden sind, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), wobei R&sup5; der Formel (I') in andere Substituenten umgewandelt wird, kann durch eine weitere Modifikation des Phosphatesterteils der Verbindungen der Formel (I') hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I'), wobei sowohl R² als auch R³ Wasserstoffatome sind, erhalten werden, indem eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I') hydrolysiert wird. Verbindungen der Formel (I), wobei R³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe ist und R² eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe ist, hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (I') mit einer Verbindung der folgenden Formel (IX); R&sup6;OH, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe ist, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines chlorierten Lösungsmittels wie Dichlormethan, Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder dergleichen, falls erwünscht, in Gegenwart einer Säure oder eines Alkalis bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC, vorzugsweise von 20 bis 30ºC, in 0,1 bis 100, vorzugsweise in 5 bis 12 h hergestellt werden.
Im obigen Schema sind R¹, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und X wie oben definiert.
Die durch die obige allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen, wobei R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe sind, können auch nach dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Im folgenden Schema sind R¹, R&sup4; und X wie oben definiert, und R&sup7; und R&sup8; stellen unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe mit der Maßgabe dar, dass R&sup7; und R&sup8; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I") und Trimethylsilyldiethylamin werden zuerst einer Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dichlorethan oder Chloroform bei Raumtemperatur etwa 1 h lang unterzogen. In der Reaktion wird Trimethylsilyldiethylamin in einer Menge von wenigstens 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I"), eingesetzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung in die Trockene wird der resultierende Rückstand in einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan gelöst, und dann wird Oxalylchlorid in einer Menge von wenigstens 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (I"), zugegeben. Die Mischung wird einer Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylformamid etwa 1 h lang unter Eiskühlung und dann etwa 1 h lang bei Raumtemperatur unterzogen.
Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Verbindung der Formel (X) wird - gewöhnlich ohne Reinigung - mit der Verbindung der Formel (XI) und/oder der Verbindung der Formel (XII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Pyridin, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Methylpyrrolidon oder dergleichen bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC, vorzugsweise bei 20 bis 30ºC für 0,1 bis 100 h, vorzugsweise 5 bis 12 h lang umgesetzt. Die resultierenden Verbindungen der Formel (XIII) entsprechen den Verbindungen der Formel (I), wobei R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;- Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe sind, mit der Maßgabe, dass R² und R³ nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind. Die als Ausgangsmaterial in der obigen Reaktion eingesetzten Verbindungen der Formel (I") können erhalten werden, indem die zuvor beschriebenen Verbindungen der Formel (I') hydrolysiert werden, oder alternativ können die Verbindungen effektiv erhalten werden, indem Verbindungen der Formel (I'), wobei R&sup5; eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe ist, mit Triethyliodsilan, Trimethylbromsilan oder dergleichen umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel (I), wobei sowohl R² als auch R³ Acyloxymethylgruppen sind, oder die Verbindungen, wobei einer der Reste R² und R³ eine Acyloxymethylgruppe ist und der andere ein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der obigen Formel (I") mit einem Acyloxymethylhalogenid, das durch die folgende Formel (XIV): R&sup9;Y dargestellt wird, wobei R&sup9; eine Acyloxymethylgruppe darstellt und Y ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom darstellt, in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Triethylamin, Pyridin, Diazabicycloundecen oder N,N'-Cyclohexyl-4-morpholincarboxamidin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon bei einer Temperatur von 0 bis 200ºC, vorzugsweise 10 bis 100ºC in 1 bis 300 h, vorzugsweise 10 bis 200 h umgesetzt wird. Wenn sowohl R² als auch R³ Acyloxymethylgruppen sind, können 2 mol der Verbindung der Formel (XIV), bezogen auf die Verbindung der Formel (I"), der Reaktion unterzogen werden, und wenn nur eine davon eine Acyloxymethylgruppe ist, kann eine äquimolare Menge der Reaktion unterzogen werden.
Verbindungen der Formel (I), wobei einer der Reste R² und R³ eine Acyloxymethylgruppe ist und der andere eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe ist, können hergestellt werden, indem zuerst Verbindungen synthetisiert werden, wobei einer der Reste R² und R³ eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ethylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, und dann werden diese Verbindungen gemäß dem oben beschriebenen Verfahren Reaktionen mit den Verbindungen der Formel (XIV) unterzogen.
Salze der Verbindungen der Formel (I) können Beispiel durch das folgende Verfahren hergestellt werden: eine Umsetzung der Verbindung der Formel (I') mit einer entsprechenden Säure unter Rühren bei einer Temperatur von -10 bis 100ºC, vorzugsweise von 10 bis 50ºC, für 0,1 bis 20 h, vorzugsweise 0,3 bis 1 h in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Isopropanol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Methylpyrrolidon.
Die oben erwähnten Verfahren werden ausschließlich beispielhaft für die Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben, und die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nicht auf diese Verfahren beschränkt. Eingehendere Erläuterungen zu den Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in den Beispielen der Beschreibung aufgeführt. Daher können gewöhnliche Fachleute Verbindungen herstellen, die in den Rahmen der obigen Formel (I) gemäß der obigen allgemeinen Erläuterungen und speziellen Beschreibungen in den Beispielen fallen, und bei Bedarf geeignete Änderungen und Modifikationen daran vornehmen. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die gemäß der zuvor erwähnten Verfahren erhalten wurden, und deren Salze können getrennt und gereinigt werden, indem gewöhnliche Trenn- und Reinigungsverfahren für Nucleotide, z. B. eine Umkristallisation, Adsorption, ein Ionenaustausch, Verteilungschromatographie oder dergleichen angewandt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Wirkstoffe von Medikamenten und insbesondere als Wirkstoff von antiviralen Mitteln brauchbar, wie durch die unten aufgeführten Testbeispiele demonstriert wird. Darüber hinaus wird erwartet, dass sie Antitumor-Wirkungen aufweisen, wie dies bei anderen ionischen Phosphonatnucleotid-Analogen nachgewiesen wurde. Obwohl Viren, auf die das Medikament der vorliegenden Erfindung anwendbar ist, nicht besonders eingeschränkt sind, umfassen spezielle Beispiele RNA-Viren wie das menschliche Immunschwäche-Virus, das Influenzavirus oder das Hepatitis-C- Virus und DNA-Viren wie das Herpes-Simplex-Virus I, das Herpes-Simplex-Virus II, das Cytomegalusvirus, das Vericello-Herpes-zoster-Virus oder das Hepatitis- B-Virus, und ein noch mehr bevorzugtes Beispiel umfasst das Hepatitis-B-Virus.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Medikamente verwendet werden, können die Verbindungen per se verabreicht werden. Es ist jedoch bevorzugt, dass pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die zuvor erwähnten Verbindungen als Wirkstoffe umfassen, hergestellt werden können, indem pharmazeutisch annehmbare Additive eingesetzt werden, die der Verabreichung unterzogen werden. Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung können in Abhängigkeit von der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften der Verbindung, der Verabreichungsroute, dem Verabreichungsprotokoll und dergleichen bestimmt werden. Zum Beispiel können Formulierungen in Form von Granulat, Feingranulat, Pulver, Tabletten, hartem Sirup, weichen Kapseln, Pastillen, Sirup, einer Emulsion, weichen Gelatinekapseln, Gel, Paste, einer Suspension, einer Liposom-Suspension oder dergleichen oral verabreicht werden, oder alternativ können injizierbare Formulierungen intravenös, intramuskular oder subkutan verabreicht werden. Ein Pulver zur Injektion kann nach der Herstellung einer injizierbaren Formulierung unmittelbar vor dem Gebrauch verwendet werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Additive können organische oder anorganische feste oder flüssige Träger verwendet werden, die für orale, enterische, parenterale oder topische Verabreichungen brauchbar sind. Beispiele für die zur Herstellung von festen Formulierungen verwendeten festen Träger umfassen Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat, Agar, Pektin, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Lecithin, Natriumchlorid und dergleichen. Beispiele für die flüssigen Träger zur Herstellung von flüssigen Formulierungen zur oralen Verabreichung umfassen Glycerin, Erdnussöl, Polyvinylpyrrolidon, Olivenöl, Ethanol, Benzylalkohol, Propylenglycol, physiologische Kochsalzlösung und Wasser. Zusätzlich zu den oben erwähnten Trägern kann die pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel Additive wie Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfsmittel, Süßstoffe, Aromastoffe, farbgebende Mittel und Konservierungsmittel umfassen. Flüssige Formulierungen können in Kapseln gefüllt werden, die aus absorbierbaren Materialien wie Gelatine hergestellt sind. Beispiele für Lösungsmittel oder Suspensionsmedien zur Herstellung von Formulierungen für die parenterale Verabreichung, d. h. Injektionen, umfassen Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Benzylalkohol, Ethyloleat und Lecithin.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere die durch die obige Formel (I') dargestellten Esterderivate, weisen hervorragende orale Absorbierbarkeiten auf, wie in den Testbeispielen unten aufgeführt ist. Daher ist die orale Verabreichung eine bevorzugte Verabreichungsroute für das Medikament der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung der zuvor erwähnten Formulierungen kann nach gewöhnlichen Methoden durchgeführt werden. Eine klinische Dosis des Medikaments der vorliegenden Erfindung kann gewöhnlich zur Verwendung als orale Verabreichung, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der vorliegenden Erfindung, für einen Erwachsenen 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Die zuvor erwähnte Dosis kann jedoch auf geeignete Weise in Abhängigkeit vom Alter, den Bedingungen oder den Symptomen oder dem Vorhandensein oder der Abwesenheit eines mit verabreichten Medikaments erhöht oder vermindert werden. Die obige tägliche Dosis kann ein Mal pro Tag oder aufgeteilt zwei- oder mehrmals pro Tag in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Eine kontinuierliche Verabreichung kann in Intervallen von mehren Tagen durchgeführt werden. Für eine Verabreichung durch eine Injektion kann die Dosis, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der vorliegenden Erfindung, für einen Erwachsenen 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg pro Tag betragen.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird eingehender unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. Der Rahmen der Erfindung ist jedoch nicht auf die unten angegebenen Beispiele beschränkt. Die Verbindungsnummern in den Beispielen entsprechen denjenigen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind.

Beispiel 1:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)-phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-phenylthiopurin (Verbindung Nr. 1)

2-Chlorethylchlormethylether (87 g, 670 mmol) und Tris(2,2,2-trifluorethyl)- phosphit (200 g, 610 mmol) wurden 7 h lang auf 160ºC erwärmt, wodurch 2- [Bis(2,2,2-trifluorethyl)-phosphonylmethoxy]ethylchlorid quantitativ erhalten wurde.
2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)-phosphonylmethoxy]ethylchlorid (206 g) wurde in Methylethylketon (2000 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumiodid (270 g) 8 h lang unter Rückfluss erwärmt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform/Hexan gelöst und auf einer Kieselgelsäule adsorbiert und dann mit Chloroform/Hexan eluiert, wodurch 2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)-phosphonylmethoxy]ethyliodid quantitativ erhalten wurde.
2-Amino-6-chlorpurin (15,0 g, 88 mmol) wurde in Dimethylformamid (360 ml) suspendiert und mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (13,9 ml, 93 mmol) 1 h lang bei 80ºC behandelt. Dann wurde 2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]ethyliodid (23,8 ml) zur Reaktionsmischung gegeben und 5 h lang einer Reaktion bei 100ºC unterzogen. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und auf einer Kieselgelsäule adsorbiert und dann mit 5% Methanol in Chloroform eluiert, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)-phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin (23,3 g, Ausbeute 56%) erhalten wurde.
Triethylamin (2,1 ml) und Thiophenol (3,1 ml) wurden zu einer Lösung von 2- Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-chlorpurin (7,1 g) in Dimethylformamid (68 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und an einer Kieselgelsäule adsorbiert und dann mit 5% Methanol in Chloroform eluiert, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin (5,0 g, Ausbeute 61%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 105-106ºC (Ethanol).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,86-4,03 (m, 4H), 4,20 - 4,50 (m,6H), 4,77 (s, 2H), 7,42 - 7,58 (m, 3H), 7,58 - 7,68(m, 2H), 7,72 (s, 1H).

Beispiel 2:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-nitrophenylthiopurin (Verbindung Nr. 16)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Nitrophenol statt des in Beispiel 1 eingesetzten Thiophenols verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 114-116ºC (Diisopropylether).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,87-4,02 (m, 4H), 4,22 - 4,46 (m, 6H), 4,83 (s, 2H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 8,20 - 8,28 (m, 2H).

Beispiel 3:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 4)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Methoxythiophenol statt des in Beispiel 1 eingesetzten Thiophenols verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 93-95ºC (Diisopropylether).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,85 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 4H), 4,24 - 4,45 (m, 6H), 4,75 (s, 2H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H).

Beispiel 4:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 3)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass m-Methoxythiophenol statt des in Beispiel 1 eingesetzten Thiophenols verwendet wurde.
UV: λmax = 291, 328 (0,01 N HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 242, 315 (0,01 N-NdOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,82 (s, 3H), 3,88-8,97 (m, 4H), 4,24 - 4,45 (m, 6H), 4,81 (s, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 4H), 7,72 (s, 1H).

Beispiel 5:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 2)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass o-Methoxythiophenol statt des in Beispiel 1 eingesetzten Thiophenols verwendet wurde.
UV: λmax = 332 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 314 (0,01 N-NaOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,80 (s, 3H), 3,85 - 3,98 (m, 4H), 4,20 - 4,46 (m, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,43 (ddd, J = 7,7, 7,7 und 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,6 und 1,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H).

Beispiel 6:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-aminophenylthiopurin (Verbindung Nr. 13)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Aminothiophenol statt des in Beispiel 1 eingesetzten Thiophenols verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 130-132ºC (Diisopropylether).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,86-4,00 (m, 4H), 4,21 - 4,48 (m, 6H), 4,80 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H).

Beispiel 7:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-chlorophenylthiopurin (Verbindung Nr. 7)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Chlorthiophenol statt des in Beispiel 1 eingesetzten Thiophenols verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 108-110ºC (Diisopropylether/Hexan).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,87-4,00 (m, 4H), 4,22 - 4,47 (m, 6H), 4,77 (s, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H).

Beispiel 8:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-ethoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 19)

p-Hydroxybenzolthiol (25 g) wurde in DMSO (155 ml) gelöst, und die Lösung wurde 4 h lang gerührt und in Eiswasser (1 l) gegossen. Die ausgefallenen Kristalle wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch Bis(p-hydroxyphenyl)disulfid quantitativ erhalten wurde.
Kaliumcarbonat (2,2 g) und Ethyliodid (4,3 g) wurden zu einer Lösung von Bis- (p-hydroxyphenyl)disulfid (2,0 g) in DMF (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 h lang bei 70ºC gerührt und in Eiswasser (100 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Hexan (500 ml) extrahiert und konzentriert, wodurch Bis- (p-ethoxyphenyl)disulfid (1,8 g, 82%) erhalten wurde.
Triphenylphosphin (1,9 g) und konzentrierte Salzsäure (3 Tropfen) wurden zu einer Lösung von Bis(p-ethoxyphenyl)disulfid (1,8 g) in 1,4-Dioxan (20 ml) und Wasser (5 ml) gegeben. Nach einem 10-stündigen Rühren bei 40ºC wurde die Mischung in Chloroform (250 ml) gegossen. Nach einem zweimaligen Waschen mit Wasser wurde die organische Schicht konzentriert, wodurch p-Ethoxybenzolthiol quantitativ erhalten wurde. Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Ethoxybenzolthiol statt Thiophenol verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,84 - 3,98 (m, 4H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18 - 4,48 (m, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H).

Beispiel 9:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-butoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 29)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 2 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass Butyliodid statt Ethyliodid verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 89-92ºC (Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,51 (tq, J = 8,1 Hz und 7,5 Hz, 2H), 1,79 (tt, J = 6,4 Hz und 8,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,98 (m, 4H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,20 - 4,48 (m, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H).

Beispiel 10:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-propoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 23)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 8 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass Propyliodid statt Ethyliodid verwendet wurde.
UV: λmax = 229, 331 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 223, 314 (0,01 N-NaOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,84 (tq, J = 6,8 Hz und 7,4 Hz, 2H), 3,82-4,00 (m, 6H), 4,20 - 4,48 (m, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H).

Beispiel 11:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-isopropoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 26)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 8 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Isopropyliodid statt Ethyliodid verwendet wurde.
UV: λmax = 230, 330 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 223, 314 (0,01 N-NäOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3,85 - 3,98 (m, 4H), 4,18 - 4,48 (m, 6H), 4,60 (Septett, J = 6.0 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H).

Beispiel 12:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)-phosphonylmethoxy]- ethyl)-6-p-isobutoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 32)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 8 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Isobutyliodid statt Ethyliodid verwendet wurde.
UV: λmax = 230, 331 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 223, 314 (0,01 N-NaOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,13 (scheinbares Quintett, J = 6,5 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,83 - 3,97 (m, 4H), 4,20 - 4,45 (m, 6H), 4,77 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H).

Beispiel 13:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-trifluormethoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 35)

Zinkpulver (3,1 g) wurde zu einer Suspension von p-Trifluormethoxybenzolsulfonylchlorid (1,36 ml) in konzentrierter Schwefelsäure (3,4 ml) und Wasser (20 ml) gegeben, und die Suspension wurde 18 h lang bei 0ºC gerührt und 6 h lang unter Rückfluss erwärmt. Zur Mischung wurde Ethylacetat gegeben, die Mischung wurde mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch p-Trifluormethoxybenzolthiol (0,73 g, 47%) erhalten wurde.
Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 1 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass p-Trifluormethoxybenzolthiol statt Thiophenol verwendet wurde.
Schmelzpunkt: 128-130ºC (Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3.86 - 3.98 (m, 4H), 4.22 - 4.48 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H).

Beispiel 14:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-phenylthiopurin (Verbindung Nr. 211)

Eine wässrige, 1 N Lösung von Natriumhydroxid (82 ul) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-phenylthiopurin (45 mg) in Tetrahydrofuran (0,3 ml) gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt und dann lyophilisiert, wodurch 2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin (37 mg, 93%) erhalten wurde.
UV: λmax = 325 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 244, 316 (0,01 N-NaOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,81-4,04 (m, 4H), 4,23 - 4,34 (m, 2H), 7,40 - 7,66 (m, 5H), 8,01 (s, 1H).

Beispiel 15:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 214)

Die Titelverbindung wurde auf eine zu Beispiel 14 ähnliche Weise mit der Ausnahme erhalten, dass 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxylethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin statt 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]-ethyl]-6-phenylthiopurin verwendet wurde.
UV: λmax = 230, 328 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 223, 314 (0,01 N-NaOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (D&sub2;O, δ): 3,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82-4,06 (m umfassendes s bei 3,87, 7H), 4,28 - 4,38 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H).

Beispiel 16:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin (Verbindung Nr. 281)

2-Amino-9-[2-[diethylphosphonylmethoxy]ethyl]-6phenylthiopurin wurde auf eine zu Beispiel 14 ähnliche Weise erhalten mit der Ausnahme, dass Triethylphosphit statt Tris(2,2,2-trifluorethyl)phosphit eingesetzt wurde.
Bromtrimethylsilan (2,6 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-9-[2-[diethylphosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin (1,75 g) in Acetonitril (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 22 h lang bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde zu Wasser gegeben und bis zur Trockene eingedampft, und das Produkt wurde aus Aceton/Methanol umkristallisiert, wodurch 2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin (406 mg, 27%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 163-168ºC (Zers. Aceton/Methanol).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,55 - 7,66 (m, 2H), 8,02 (s, 1H).

Beispiel 17:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-phosphonylmethoxyethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 284)

Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 16 erhalten mit der Ausnahme, dass p-Methoxythiophenol statt Thiophenol verwendet wurde.
UV: λmax = 230, 328 (0,01 N-HCl/CH&sub3;OH)
λmax = 223, 314 (0,01 N-NaOH/CH&sub3;OH).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,92 (m umfassendes s bei 3,79, 5H), 4,18 - 4,30 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H).

Beispiel 18:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurinhydrochlorid

Eine Lösung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin in Ethylacetat wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-pmethoxyphenylthiopurinhydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 110-115ºC (Zers. Ethylacetat).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,79 (s, 3H), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,55 - 4,75 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H).

Beispiel 19:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurinhydrochlorid

Eine Lösung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurin in Ethylacetat wurde tropfenweise zur einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m-methoxyphenylthiopurinhydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 130-135ºC (Zers. Ethylacetat).
¹H-NMR (DMSO-d6, δ): 3,77 (s, 3H), 3,84 - 3,96 (m, 2H), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 - 4,36 (m, 2H), 4,56 - 4,76 (m, 4H), 6,99-7,08 (m, 1H), 7,12 - 7,24 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,8 Hz und 8,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).

Beispiel 20:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-o-methoxyphenylthiopurinhydrochlorid

Eine Lösung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- ethyl]-6-o-methoxyphenyithiopurin in Ethylacetat wurde tropfenweise zu einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-omethoxyphenylthiopurinhydrochlorid erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 101-106ºC (Zers. Ethylacetat).
¹H-NMR (DMSO-d6, δ): 3,74 (s,3H), 3,84 - 3,98 (m, 2H), 4,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,20 - 4,34 (m, 2H), 4,56 - 4,76 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,60 (m, 2H), 8,27 (s, 1H).

Beispiel 21:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- propyl]-6-phenylthiopurin (Verbindung Nr. 351)

1-Chlor-2-propanol (25 ml) und Paraformaldehyd (11 g) wurden in Dichlormethan (50 ml) suspendiert, und die Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt und 10 h lang mit durchperlendem Chlorwasserstoffgas gerührt. Nach dem Abdampfen des Dichlormethans wurde Tris(2,2,2-trifluorethyl)phosphit (86,5 g) zum Rückstand gegeben, und die Mischung wurde 5 h lang auf 160ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propylchlorid erhalten wurde.
2-Amino-6-chlorpurin (15,0 g, 88 mmol) wurde in Dimethylformamid (360 ml) suspendiert und mit 1 h lang 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en (13,9 ml, 93 mmol) bei 80ºC umgesetzt. Dann wurde 2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)- phosphonylmethoxy]propylchlorid (36,1 g) zu der obigen Reaktionsmischung gegeben und 2 h lang einer Reaktion bei 100ºC unterzogen. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Zum Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat wurde die Schicht konzentriert, wodurch ein Sirup erhalten wurde. Der resultierende Sirup wurde in Ether gelöst, und unlösliche Materialien wurden entfernt, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-chlorpurin (6 g) erhalten wurde.
Triethylamin (1,1 ml) und Thiophenol (1,53 ml) wurden zu einer Lösung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-tritluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-chlorpurin (3,0 g) in Dimethylformamid (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 h lang bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Zum Rückstand wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und auf einer Kieselgelsäure adsorbiert und dann mit 2% Methanol in Chloroform eluiert, wodurch 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-phenylthiopurin (0.77 g, Ausbeute 22%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 119-120ºC (Isopropylether).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.25 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.76 - 4.23 (m, 5H), 4.28 - 4.42 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 3H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.72 (s, 1H).

Beispiel 22:

Herstellung von 2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]- propyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin (Verbindung Nr. 354)

Die Titelverbindung wurde auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 21 erhalten mit der Ausnahme, dass p-Methoxythiophenol statt Thiophenol eingesetzt wurde.
Schmelzpunkt: 118-119ºC (Diisopropylether).
¹H-NMR (CDCl&sub3;, δ): 1.24 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.81 - 4.02 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.31-4.40(m, 4H), 4.75(s, 2H), 6.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H).

Testbeispiel 1:

Inhibierende Wirkung auf das Wachstum des Hepatitis-B-Virus (HBV)

Die wachstumsinhibierenden Wirkungen auf HBV der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden mittels eines herkömmlichen Verfahrens (K. Ueda et al., Virology, 169, S. 213-216, 1989) gemessen. HB611-Zellen (2 · 10&sup4;, rekombinierende, humane, hepatocelluläre, HBV erzeugende Krebszellen) wurden in Dulbecco-ME-Medium kultiviert, das 10% fötales Rinderserum, Streptomycin (100 ug/ml), Penicillin (100 IU/ml) und Geneteicin (Handelsbezeichnung, das von Life Technologies, Co., Ltd., hergestellte Antibiotikum, 0,2 mg/ml) enthielt, bei 37ºC kultiviert. Das Medium wurde am 2. Tag und am 5. Tag der Kultur durch frisches Medium ersetzt, und dann wurde das Medium nach 8, 11 und 14 Tagen der Kultur durch ein Medium ersetzt, das eine Testverbindung in einer Endkonzentration von 0,005-100 mM enthielt. Gesamt- Zell-DNA wurde am 17. Tag der Kultur gesammelt. Mengen der HBV-DNA in den Zellen wurden mittels der Southern-Blotting-Methode gemessen, und es wurden diejenigen Konzentrationen bestimmt, mit denen eine 50-%ige Hemmung der Synthese von Cytoplasma-HBV-DNA erreicht wurde. Darüber hinaus wurden die Konzentrationen der Verbindungen bestimmt, die für eine 50-%ige Extinktion von HB611-Zellen erforderlich waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. In der Tabelle entsprechen die Nummern der Verbindungen denjenigen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind. Tabelle 2 enthält als Referenz auch die Ergebnisse, die aus ähnlichen Tests an bekannten Verbindungen, d. h. dem Dipivaloyloxymethylester von PMEA (Bezugsbeispiel 1) und 9-[2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-2-amino-6-p-toluylthiopurin, offenbart in EP 632 048 (Bezugsbeispiel 2), erhalten wurden. Tabelle 3
Dipivaloyloxymethylester von PMEA
b 9-[2-[Bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-2-amino-6-p- toluylthiopurin

Testbeispiel 2:

Inhibierende Wirkung auf das Wachstum von HBV in Mausserum nach einer oralen Verabreichung

Mäusen aus Gruppen von jeweils drei Mäusen wurde eine Testverbindung in einer einzigen Dosis von 1 g/kg oder 0,3 g/kg oral verabreicht. Blut wurde 30 min nach der Verabreichung gesammelt, und es wurde ein Serum hergestellt. HB611-Zellen (2 · 10&sup4;, rekombinierende, humane, hepatocelluläre, HBV erzeugende Krebszellen) wurden in Dulbecco-ME-Medium kultiviert, das 10% fötales Rinderserum, Streptomycin (100 ug/ml), Penicillin (100 IU/ml) und Geneteicin (Handelsbezeichnung, das von Life Technologies, Co., Ltd., hergestellte Antibiotikum, 0,2 mg/ml) enthielt, bei 37ºC kultiviert. Das Medium wurde am 2. Tag und am 5. Tag der Kultur durch frisches Medium ersetzt, und dann wurde das Medium nach 8, 11 und 14 Tagen der Kultur durch ein Medium ersetzt, das eine Testverbindung in einer Endkonzentration von 5% (V/V) enthielt. Gesamt-Zell-DNA wurde am 17. Tag der Kultur gesammelt. Mengen der HBV-DNA in den Zellen wurden mittels der Southern-Blotting-Methode gemessen, und es wurden die Raten der Hemmung der Synthese von Cytoplasma-HBV-DNA gemessen. Als Referenz wurde ein ähnlicher Test unter Verwendung von PMEA durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3
Aus den obigen Erläuterungen geht hervor, dass die Phosphonatnucleotid- Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine hervorragende antivirale Aktivität aufweisen und darüber hinaus eine hohe Absorbierbarkeit und eine hohe Sicherheit für lebende Körper aufweisen. Daher wird erwartet, dass sie als Bestandteile von Medikamenten brauchbar sind.

Claims

1. Phosphonatnucleotid-Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird, oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon:

wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder Nitrogruppe darstellt; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe, eine Acyloxymethylgruppe, eine Acylthioethylgruppe oder eine Ethylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen; R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellt und X ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom darstellt.

2. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe darstellt.

3. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt und R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine Ethylgruppe, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, darstellen.

4. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub2;&sub2;-Alkylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellen und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

5. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt; R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellen und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

6. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 5, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6- phenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- methoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-m- methoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-o- methoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- ethoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6- phenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]propyl]-6-p- methoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- methoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p-methoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- butoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- propoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- isopropoxyphenylthiopurin und

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- isobutoxyphenylthiopurin.

7. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt; R² und R³ eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellen und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

8. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 7, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-mmethoxyphenylthiopurin;

2-Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-0- methoxyphenylthiopurin;

9. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe darstellt; R² und R³ eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellen und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.

10. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 9, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

11. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppe darstell, R² und R³ eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellen und R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.

12. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 2- Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-phenylthiopurin handelt.

13. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 2- Am ino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- methoxyphenylthiopurin handelt.

14. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 2- Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-mmethoxyphenylthiopurin handelt.

15. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 2- Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl)-6-o- methoxyphenylthiopurin handelt.

16. Phosphonatnucleotid-Verbindung oder deren Salz oder ein Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 2- Amino-9-[2-[bis(2,2,2-trifluorethyl)phosphonylmethoxy]ethyl]-6-p- ethoxyphenylthiopurin handelt.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Substanz, die aus der Gruppe der Phosphonatnucleotid-Verbindung und deren Salz oder einem Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1 ausgewählt ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv.

18. Antivirusmittel, umfassend als Wirkstoff eine Substanz, die aus der Gruppe der Phosphonatnucleotid-Verbindung und deren Salz oder einem Hydrat oder Solvat davon nach Anspruch 1 ausgewählt ist, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv.

19. Antivirusmittel nach Anspruch 18, wobei ein Zielvirus der Hepatitis-B- Virus ist.