SK287043B6 - Použitie brivudínu na liečenie infekcií herpes alebo post-herpetickej neuralgie - Google Patents
Použitie brivudínu na liečenie infekcií herpes alebo post-herpetickej neuralgie Download PDFInfo
- Publication number
- SK287043B6 SK287043B6 SK957-2001A SK9572001A SK287043B6 SK 287043 B6 SK287043 B6 SK 287043B6 SK 9572001 A SK9572001 A SK 9572001A SK 287043 B6 SK287043 B6 SK 287043B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- brivudine
- treatment
- magnesium stearate
- microcrystalline cellulose
- acyclovir
- Prior art date
Links
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 title claims abstract description 82
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims 3
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 claims 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 7
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 42
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 7
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 6
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 6
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 4
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 3
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229940086177 acyclovir 800 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Použitie brivudínu podávaného 1x denne pri akútnych infekciách herpes zoster a post-herpetickej neuralgii a farmaceutické prostriedky s jeho obsahom.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia brivudínu na liečbu akútnych infekcií herpes zoster a na prevenciu výskytu post-herpetickej neuralgie podávaného lkrát denne.
Doterajší stav techniky
V priebehu posledných desiatich rokov sa významne zvýšil počet klinicky účinných liečiv uvedených do chemoterapie vírusových ochorení. Od jeho uvedenia v roku 1982 má acyklovir široké použitie v liečbe akútneho herpesu zoster u imuno-kompetentných pacientov. Hlavnou nevýhodou liečby acyklovirom však je jeho obmedzená biologická dostupnosť, potreba opakovaných a vysokých dávok, čo často spôsobuje jeho nevhodnosť.
Toto viedlo k vývoju nového antivírusového liečiva (pencikloviru) a tzv. prekurzorov, ako je napr. valaciklovir (prekurzor acykloviru) famciklovir (prekurzor pencikloviru). Doteraz famciklovir ponúka najvhodnejšiu liečbu akútneho herpesu zoster u starších pacientov, pri dávkovaní troch tabliet alebo kapsúl denne, v porovnaní s piatimi tabletami acykloviru a šiestimi tabletami valacikloviru denne. Famciklovir zmierňuje akútne známky a prejavy herpesu zoster ako acyklovir a poskytuje ochranu pred dlhotrvajúcou bolesťou súvisiacou s infekciou herpes zoster alebo PHN. Pri menej častom podávaní, v nižších dávkach a bez zvýšeného rizika nežiaducich účinkov v porovnaní s acyklovirom, je takáto liečba výhodná a vhodnejšia, najmä u starších pacientov. Odporúčaná denná dávka sa pohybuje medzi 750 mg a 1500 mg (Degreef a ďalší, 1994, Int. J. Antimicrob. Agents, 4, 241-246; Tyring a ďalší, 1995, Ann. Intem. Med., 123, 89-96; Dworkin a ďalší, 1995, Antiviral Res., 26, 344; Dworkin a ďalší, 1996, Pain, 67, 241-251; Dworkin a ďalší, 1998, Antiviral. Res., 33, 73-85).
Brivudín, nukleozidový analóg, je silnou virostatickou látkou so selektívnou aktivitou proti vírusu varicella zoster (VZV) a vírusu herpes simplex typu 1 (HSV-1) (De Clercq a ďalší, 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2947-2951; De Clerq a ďalší, 1980, J. Infect. Dis, 141, 560-574). Zatiaľ čo syntéza vírusovej DNA je inhibovaná, bunkové funkcie ostávajú väčšinou neovplyvnené. Kontinuálny vývoj brivudínu v priebehu posledných rokov je nasmerovaný na liečbu VZV infekcii u imunokompetentých pacientov.
Na základe výsledkov množstva nekontrolovaných a kontrolovaných štúdií sa brivudín zaregistroval v Nemecku v r. 1990 na liečbu HSV-1 a VZV infekcií u imunokompetentných pacientov v dávke 125 mg tri alebo štyrikrát denne (De Clerq a ďalší, 1980, Br. Med. J., 281,1178: Tricot a ďalší, 1986, J. Med. Virol., 18, 11-20; Wutzler a ďalší, 1995, J. Med. Virol., 46, 252-257; pozri tiež odbornú informáciu patriacu farmaceutickému produktu Helpin®, ktorý bol na území Nemecka uvedený na trh v r. 1992).
Podstata vynálezu
V najnovších, veľkých mnohonárodných štúdiách uskutočňovaných u imunokompetentných pacientov s herpesom zoster, pri dávkovacom režime 125 mg brivudínu denne počas 7 dní sa prekvapujúco ukázalo, že je štatisticky lepší v porovnaní so štandardnou liečbou acyklovirom podávaným 5x denne 800 mg, vzhľadom na dermatologické ciele (5-Ho-b/0078BC). Sledovanie pacientov vo veku 50 rokov alebo starších, ktorí sa zúčastnili na týchto štúdiách, ktorí po ich ukončení mali PHN, naznačilo významne nižší výskyt PHN po liečbe brivudínom v porovnaní s acyklovirom (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC).
Podstatou vynálezu je preto použitie brivudínu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie infekcií herpes zoster alebo post-herpetickej neuralgie podaním 50 až 300 mg účinnej látky lx denne.
Brivudín preto prekvapujúco poskytuje možnosť liečby u pacientov s herpesom zoster podávaním jednej 125 mg tablety denne, namiesto vysokých a častých dávkovacích schém acykloviru, valacikloviru alebo famcikloviru. Podávanie jednej 125 mg tablety denne je dokonca ešte prekvapujúcejšie, ak sa zváži, že predtým sa podľa schémy podávalo 125 mg 4 x denne, ako bolo registrované v Nemecku v r. 1990 na liečbu HSV-1 a VZV infekcií u imunosuprimovaných pacientov. Pri podávaní podľa schémy lx denne sa dosiahol ďalší prekvapujúci výsledok: zníženie výskytu postherpetickej neuralgie.
Klinické skúšanie
Na stanovenie účinnosti a bezpečnosti brivudínu u imunokompetentných dospelých pacientov sa v súčasnosti uskutočnili tri veľké pivotné štúdie (štúdie 5-Ho-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c) v súlade s požiadavkami Správnej klinickej praxe. Všetky štyri štúdie boli prospektivne, podľa multicentrického, dvojito-slepého, randomizovaného paralelného návrhu štúdie.
Pacienti sa sledovali 35 dní, aby sa zhodnotilo zmiznutie kožného exantému a fázy akútnej bolesti. Všetci pacienti boli imunokompetentní. Do štúdie boli zahrnutí iba dospelí pacienti starší ako 18 rokov.
Primárnym parametrom na stanovenie účinnosti vo všetkých troch štúdiách bol „čas od začiatku liečby po poslednú erupciu nových pľuzgierov“. Tento parameter je paralelný s replikáciou vírusu v koži, a preto opisuje virostatický potenciál liečiva. Toto je v literatúre uznávané a považuje sa za najspoľahlivejší klinický prejav s ohľadom na iné kožné príznaky. Ďalšími parametrami na stanovenie vymiznutia kožného exantému boli „čas od začiatku liečby po začiatok tvorby chrást “, „čas od začiatku liečby po ukončenie tvorby chrást“ a „čas od začiatku liečby po odpadnutie chrást“. Sledovalo sa aj rozšírenie kožných lézií a výskyt iných komplikácií.
V literatúre sa za najčastejší parameter na stanovenie prínosu antivírusovej liečby pri herpes zoster považuje trvanie kožného exantému a intenzita bolesti v akútnej fáze infekcie. Neskôr sa však stáva pri stanovení prínosu antivírusovej liečby dôležitejšou postherpetická neuralgia. Preto na predbežné stanovenie možného účinku brivudínu z hľadiska zníženia výskytu postherpetickej neuralgie sa uskutočnilo doplnkové retrospektívne dvojito slepé sledovanie pacientov vo veku 50 rokov a viac, ktorí boli zahrnutí do sledovaní po skončení štúdie.
Tabuľka 1 uvádza klinické skúšania u imunokompetentných pacientov s herpesom zoster. Predchádzajúce nekontrolované štúdie u imunokomprimovaných pacientov, ktoré poskytli prvý dôkaz o možnom prínose brivudínu, nebudú uvádzané.
Tabuľka 1
Prehľad klinických štúdií
| Kód štúdie | Opis | Skupiny liečby a denné dávkovanie (7-dňová liečba, pokiaľ nie špecifikované inak |
| 5-Ho-a | Štúdia na výber dávky (fáza II) | Brivudín 125 mg x 1 Brivudín 62,5 mg x 1 Brivudín 31,25 mg x 1 Acyklovir 800 mg x 5 |
| 5-Ho-b | Konfirmačná štúdia účinnosti (fáza III) | Brivudín 125 mg x 1 Acyklovir 800 mg x 5 |
| 5-Ho-c | Konfirmačná štúdia účinnosti (fáza III) | Brivudín 125 mg x 1 počas 3 dní Acyklovir 800 mg x 5 |
| 5-Ho-a+b-PHN | Sledovanie PHN po štúdii | Brivudín 125 mg x 1 Acyklovir 800 mg x 5 |
| 5-Ho-c-PHN | Sledovanie PHN po štúdii | Brivudín 125 mg x 1 počas 3 dní Acyklovir 800 mg x 5 |
Tieto klinické štúdie sú uvedené v chronologickom poradí.
Štúdia 5-Ho-a
Keďže koncentrácie brivudínu v plazme u človeka, ktorý dostáva 125 mg lx denne sú 10 až 50-násobkami IC50 pre klinické kmene vírusu Varicella zoster a okrem toho farmakokinetické dáta u človeka ukázali, že koncentrácie brivudínu v plazme sa udržiavajú nad IC50 24 h po podaní 125 mg brivudínu v jednej dávke, vyslovil sa rozumný predpoklad, že podanie 125 mg brivudínu lx denne by bolo na liečbu herpesu zoster postačujúce.
Štúdia 5-Hoa, štúdia fázy II, sa uskutočnila u 642 pacientov, preto hodnotila podávanie 125 mg brivudínu lx denne počas 7 dní v porovnaní s podávaním 5 x 800 mg acykloviru počas 7 dní spôsobom prieskumu. Pridali sa dve štúdie s podávaním brivudínu lx denne v dávkach 62,5 mg a 32,25 mg počas 7 dní, aby sa tiež stanovila účinnosť nižších dávok.
Táto štúdia ukázala, že podávanie 1 x 125 mg brivudínu počas 7 dní u pacientov s akútnym herpesom zoster je rovnako účinné ako liečba 5 x 800 mg acykloviru počas 7 dní vzhľadom na primárny parameter „čas od začiatku liečby po posledný vznik nových pľuzgierov“, ako aj vzhľadom na všetky sekundárne parametre, vrátane „času od začiatku liečby po vymiznutie bolesti (intenzita slabá alebo žiadna) ako klinicky relevantnejší sekundárny parameter. Štatistická analýza primárneho parametra účinnosti a parametra bolesti poukázala na nie horší výsledok dosiahnutý podávaním 1 x 125 mg brivudínu v porovnaní s acyklovirom. Pre parameter „čas od začiatku liečby po úplné chrasty“ sa prieskumom dosiahla výhodnosť. Grafické znázornenie pomerov rizika vypočítané z Cox proporčného modelu rizika pre 1 x 125 mg brivudínovej skupiny v porovnaní s 5 x 800 mg acyklovirovej skupiny je na obr. 1.
Brivudín má lineárnu závislosť dávky a účinku. Výhodnosť v porovnaní s placebom sa demonštrovala štatistickou a klinickou významnosťou u imunokompetentných pacientov s infekciou herpes zoster. Liečba brivudínom dávkou 1 x 125 mg počas najmenej 7 dní je prinajmenšom rovnako účinná ako liečba 5 x 800 mg acykloviru počas 7 dní vzhľadom na výskyt pľuzgierov a akútnu bolesť. Tieto výsledky, spolu s predchádzajúcimi farmakokinetickými úvahami, viedli k výberu brivudínu 125 mg lx denne ako liečby voľby.
Štúdia 5-Ho-b
Štúdia fázy III sa uskutočnila u 1227 pacientov, aby sa poskytla potvrdzujúca štatistika na porovnanie 1 x x 125 mg brivudínu počas 7 dní a 5 x 800 mg acykloviru počas 7 dní u imunokompetentných pacientov s herpesom zoster. Podskupina pacientov vo veku 50 rokov a viac sa tiež hodnotila oddelene.
Grafická prezentácia rizikových pomerov vypočítaná z Cox proporčného modelu rizika pre skupinu 1 x x 125 mg brivudínu v porovnaní s 5 x 800 mg acykloviru je uvedená na obr. 2.
Štúdia 5-Ho-c: Zníženie trvania liečby
Kvôli stanoveniu účinnosti trojdňovej liečby brivudínom 125 mg lx denne u pacientov s herpesom zoster sa uskutočnila ďalšia veľká štúdia za presného použitia toho istého návrhu štúdie ako v štúdii 5- Ho-b. Brivudín 125 mg lx denne počas 3 dní (s pokračovaním placeba počas 4 dní) sa porovnal s acyklovírom 800 mg 5x denne počas 7 dní.
Celkovo sa zahrnulo 1336 pacientov. Výsledky ukazujú, že tento dávkovací režim brivudínu nie je pre primárnu premennú účinnosti horší v porovnaní s liečbou acyklovirom v štandardnej dávke. Lepšiu vhodnosť liečby však nebolo možné stanoviť.
Tieto údaje so skráteným trvaním liečby preto podporujú názor, že brivudín je naozaj účinný pri liečbe podávaný raz denne pri herpese zoster u imunokompetentných dospelých a podporujú platnosť výsledkov získaných v predchádzajúcich štúdiách.
Primárna premenná účinnosti
Pre primárny parameter lepšej vhodnosti bolo možné stanoviť výhodnosť brivudínovej skupiny v porovnaní s acyklovirom. Použitie konfirmačných testov bolo štatisticky významné na úrovni 5 %. Odhadnutý pomer rizika bol 1,14 (pre „Per Protokol populáciu“), s naznačovaním 14 % lepšieho účinku ( cieľ sa dosiahol skôr) u pacientov liečených 1 x 125 mg brivudínu v porovnaní s pacientmi liečenými acyklovirom. Zodpovedajúca deskriptívna priemerná hodnota pre „čas od začiatku liečby po posledný výsev pľuzgierov herpesu zoster“ bola o 25 % nižšia pre brivudín (priemer: 13,5 h) ako pre acyklovir (priemer: 18,0 h).
Preto sa pre primárnu premennú účinnosti brivudínovej liečby potvrdzujúco demonštrovalo, že je štatisticky významne lepšia ako liečba acyklovirom.
Sekundárne premenné účinnosti
Štatistické testy pre všetky sekundárne premenné účinnosti vrátane klinicky relevantných parametrov bolesti, ukázali ekvivalenciu 1 x 125 mg brivudínu s 5 x 800 mg acykloviru.
Rozšírenie kožných lézií (brivudín: 1; acyklovir: 2) a ďalšie komplikácie (brivudín: 0; acyklovir: 6) sa vyskytli u menej ako 1 % pacientov v obidvoch skupinách.
Podskupinová analýza u pacientov vo veku 50 rokov a viac poskytla podobné výsledky, ako sa získali v celej populácii, s 18 % lepším účinkom liečby pre primárny parameter účinnosti u pacientov liečených brivudínom v porovnaní s pacientmi liečenými acyklovirom.
Prednosť brivudínu oproti acykloviru sa pre primárnu premennú účinnosti mohla demonštrovať porovnávacou štatistikou. Nie horšia liečba mohla byť demonštrovaná na 5 % hladine významnosti pre všetky sekundárne premenné vrátane parametrov bolesti.
Pre subpopuláciu pacientov vo veku 50 rokov a viac sa zistila dokonca väčšia výhodnosť vzhľadom na primárny parameter pre brivudín v porovnaní s acyklovirom.
Sledovanie postherpetickej neuralgie po štúdii
Na sledovanie výskytu postherpetickej neuralgie (PHN) u pacientov vo veku 50 rokov a starších sa uskutočnili sa dve retrospektívne sledovania po štúdii za dvojito slepých podmienok v súlade s GCP:
1. vybraných zo štúdií 5- Ho-a a 5-Ho-b (7 dní brivudín vs 7 dní acyklovirová liečba)
2. vybraných zo štúdie 5-Ho-c (3 dni brivudín vs 7 dní acyklovirová liečba)
Pacienti, ktorí v sledovaní prostredníctvom telefónu hlásili bolesť súvisiacu s herpesom zoster po skončení štúdie, boli pozvaní do centra a boli vyšetrení riešiteľom štúdie, aby sa potvrdil výskyt PHN a zodpovedali sa otázky súvisiace s charakteristikami bolesti. PHN sa definovala ako bolesť v dermatómoch postihnutých herpesom zoster po skončení jednotlivej štúdie (pacienti mali ukončiť štúdie 5-Ho-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c, keď všetky chrasty odpadli alebo na 35. deň od začiatku liečby, podľa toho, kedy sa bolesť po prvýkrát vyskytla).
Štúdie sa uskutočnili za slepých podmienok (ani pacienti, ani riešitelia ešte nevedeli, aká liečba bola použitá počas štúdií 5-Ho-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c), čo silno podporuje validitu výsledkov štúdií.
SK 287043 Β6
1. Sledovanie PHN po štúdii po 7-dňovej liečbe brivudínom
Veľká vzorka 608 mužov a žien vo veku 50 rokov a viac zo štúdií 5-Ho-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c sa znovu retrospektívne hodnotila (medzi 8 až 17 mesiacmi po liečbe), aby sa stanovila výhodnosť brivudínu v prevencii výskytu postherpetickej neuralgie. V skupine pacientov predtým liečených 125 mg brivudínu počas 7 dní sa u 32,7 % zaznamenalo postihnutie postherpetickou neuralgiou po ukončení štúdie, kým v skupine liečenej acyklovirom to bolo 43,5 %. Teda, relatívne riziko výskytu postherpetickej neuralgie bolo o 25 % nižšie v skupine 125 mg brivudínu v porovnaní s acyklovirovou skupinou. Toto bolo štatisticky významné zníženie a možno ho považovať za klinicky relevantnú výhodu brivudínu.
2. Sledovanie PHN po štúdii po 3-dňovej liečbe brivudínom
Štúdia zahŕňala pacientov vo veku 50 rokov alebo starších, ktorí dostávali trojdňovú liečbu brivudínom 125 mg alebo štandardnú sedemdňovú dávkovaciu schému acykloviru v štúdii 5-Ho-c. Pacienti boli dotazovaní medzi 3 až 8 mesiacmi po liečbe.
Výsledky ukazujú, že výskyt postherpetickej neuralgie u pacientov, ktorí dostávali trojdňovú liečbu brivudínom 125 mg x denne je porovnateľný ako u pacientov, ktorí dostávali acyklovir v štandardnej dávke počas 7 dní (41,6 vs 39,7 %).
Tieto ďalšie údaje podporujú dôkaz, že brivudín 125 mg, podávaný lx denne iba 3 dni, nie je pri liečbe herpesu zoster horší ako acyklovir.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje pomery* rizika a jednostranný dolný 95 % konfidenčný interval. Porovnávalo sa 1 x 125 mg brivudínu vs 5 x 800 mg acykloviru (na populáciu podľa protokolu). * Označuje pomery rizika vypočítané z Cox regresie s kovariátmi. Pomer rizika väčší ako 1 naznačuje lepší liečebný účinok brivudínu vs acyklovir. J Dolná hranica jednostranného 95 % konfidenčného intervalu nad 0,8 hodnotou (prerušovaná čiara) ukazuje nie horšiu vhodnosť a nad 1,0 hodnotou (plná čiara) ukazuje výhodnosť 1 x 125 mg brivudínu vs 5 x 800 mg acykloviru.
Obrázok 2 znázorňuje pomery* rizika a jednostranný dolný 95 % konfidenčný interval. Porovnávalo sa 1 x 125 mg brivudínu vs 5 x 800 mg acykloviru (na populáciu podľa protokolu). * Označuje pomery rizika vypočítané z Cox regresie s kovariátmi. Pomer rizika väčší ako 1 naznačuje lepší liečebný účinok brivudínu vs acyklovir. f Dolná hranica jednostranného 95 % konfidenčného intervalu nad 0,8 hodnotou (prerušovaná čiara) ukazuje nie horšiu vhodnosť a nad 1,0 hodnotou (plná čiara) ukazuje výhodnosť 1 x 125 mg brivudínu vs 5 x 800 mg acykloviru.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledovné príklady predkladaného vynálezu možno považovať za nie limitujúce príklady.
Príklad 1
Tablety 125 mg brivudínu s okamžitým uvoľňovaním
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza | 74,0 |
| 3 | Monohydrát laktózy | 37,0 |
| 4 | Povidón K-hodnota 25 | 6,5 |
| 5 | Stearan horečnatý | 2,5 |
| 6 | Purifikovaná voda |
245,0
Príklad 2
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza | 74,0 |
| 3 | Obilný škrob | 37,0 |
| 4 | Povidón K-hodnota 25 | 6,5 |
| 5 | Stearan horečnatý | 2,5 |
| 6 | Purifikovaná voda |
245,0
Príklad 3
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Celulózový prášok | 74,0 |
| 3 | Laktóza | 37,0 |
| 4 | Povidón K-hodnota 25 | 6,5 |
| 5 | Stearan horečnatý | 2,5 |
| 6 | Purifikovaná voda |
245,0
Príklad 4
| Číslo | Surovina | Mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza | 74,0 |
| 3 | Obilný škrob | 37,0 |
| 4 | Kopovidón VA 64 | 6,5 |
| 5 | Stearan horečnatý | 2,5 |
| 6 | Purifikovaná voda |
245,0
Príklad 5
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza | 74,0 |
| 3 | Laktóza | 37,0 |
| 4 | Kopovidón VA 64 | 6,5 |
| 5 | Kolidón CL | 5,0 |
| 6 7 | Stearan horečnatý Purifikovaná voda | 2,5 |
250,0
Príklad 6
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 122,5 2,5 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza/aerosil 98/2 | |
| 3 | Stearan horečnatý | |
| 4 | Purifikovaná voda |
250,0
SK 287043 Β6
Príklad 7
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 100,5 22,0 2,5 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza/aerosil 98/2 | |
| 3 | Kolidón CL | |
| 4 | Stearan horečnatý | |
| 5 | Purifikovaná voda |
250,0
Príklad 8
Kapsuly s okamžitým uvoľňovaním
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza | 122,5 |
| 3 | Stearan horečnatý | 2,5 |
| 4 | Purifikovaná voda |
250,0
Príklad 9
Poťahované tablety s okamžitým uvoľňovaním
| Číslo | Surovina | mg/tableta |
| 1 | Brivudín | 125,0 |
| 2 | Mikrokryštalická celulóza/aerosil 98/2 | 74,0 |
| 3 | Monohydrát laktózy | 32,0 |
| 4 | Aerosil | 5,0 |
| 5 | Kopovidón VA 64 | 6,5 |
| 6 | Stearan horečnatý | 2,5 |
| 7 | Hydroxypropyl-metylcelulóza | 5,0 |
| 8 | Makrogol 6000 | 1,5 |
| 9 | Oxid titaničitý | 4,5 |
256,0
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie brivudínu na výrobu farmaceutického prostriedku na podanie lkrát denne obsahujúceho 100 až 200 mg účinnej látky na liečenie infekcií herpes zoster alebo post-herpetickej neuralgie.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prostriedok obsahuje:125 mg brivudínu, 74 mg mikrokryštalickej celulózy, 37 mg monohydrátu laktózy, 6,5 mg povidónu K-hodnoty 25, 2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 245 mg, alebo- 125 mg brivudínu, 74 mg mikrokryštalickej celulózy, 37 mg obilného škrobu, 6,5 mg povidónu K-hodnoty 25, 2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 245 mg, alebo- 125 mg brivudínu, 74 mg mikrokryštalickej celulózy, 37 mg laktózy, 6,5 mg povidónu K-hodnoty 25,2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 245 mg, alebo125 mg brivudínu, 74 mg mikrokryštalickej celulózy, 37 mg obilného škrobu, 6,5 mg kopovidónu VA64,2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 245 mg, alebo125 mg brivudínu, 74 mg mikrokryštalickej celulózy, 37 mg laktózy, 6,5 mg kopovidónu VA64, 5,0 mg kolidonu CL, 2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 250 mg, alebo125 mg brivudínu, mikrokryštalickej celulózy/aerosilu 122,5 mg, stearanu horečnatého 2,5 mg, purifíkovanej vody do celkového množstva 250 mg, alebo- brivudínu 125 mg, 100,5 mg mikrokryštalickej celulózy/22,0 mg aerosilu, kolidónu CL, 2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 250 mg, alebo125 mg brivudínu, 122,5 mg mikrokryštalickej celulózy, 2,5 mg stearanu horečnatého a purifikovanú vodu do celkového množstva 250 mg - okamžité uvoľňovanie, alebo- 125 mg brivudínu, 74,0 mg mikrokryštalickej celulózy, 32 mg monohydrátu laktózy, 5,0 mg aerosilu,6,5 mg kopovidónu VA64, 2,5 mg stearanu horečnatého, 1,5 mg makrogolu 6000, 4,5 mg oxidu titaničitého -
- 5 - obaľované tablety s okamžitým uvoľňovaním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI000009A ITMI20010009A1 (it) | 2001-01-03 | 2001-01-03 | Composizioni farmaceutica contenente brivudina per la singola somministrazione giornaliera |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9572001A3 SK9572001A3 (en) | 2003-03-04 |
| SK287043B6 true SK287043B6 (sk) | 2009-10-07 |
Family
ID=11446384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK957-2001A SK287043B6 (sk) | 2001-01-03 | 2001-07-04 | Použitie brivudínu na liečenie infekcií herpes alebo post-herpetickej neuralgie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT6141U1 (sk) |
| BE (1) | BE1014522A5 (sk) |
| CH (1) | CH695662A5 (sk) |
| CZ (1) | CZ20012464A3 (sk) |
| DK (1) | DK177084B1 (sk) |
| ES (1) | ES2192456B1 (sk) |
| FI (1) | FI20011446A (sk) |
| FR (1) | FR2818907B1 (sk) |
| GB (1) | GB2370771A (sk) |
| GR (1) | GR1004012B (sk) |
| HR (1) | HRPK20010345B3 (sk) |
| HU (1) | HUP0102816A3 (sk) |
| IE (1) | IE20010413A1 (sk) |
| IT (1) | ITMI20010009A1 (sk) |
| NL (1) | NL1018431C2 (sk) |
| PL (1) | PL348480A1 (sk) |
| PT (1) | PT102642B (sk) |
| SE (1) | SE0102309L (sk) |
| SK (1) | SK287043B6 (sk) |
| UA (1) | UA76402C2 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2239527B1 (es) * | 2004-03-01 | 2006-11-16 | M. Cruz Fernandez Gonzalez | Composicion farmacologica de uso topico para el tratamiento del herpes zoster. |
| CN113712928A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-11-30 | 重庆市力扬医药开发有限公司 | 经口腔粘膜吸收的溴夫定药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0104857A1 (en) * | 1982-09-28 | 1984-04-04 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| IT1170232B (it) * | 1983-10-31 | 1987-06-03 | Anna Gioia Stendardi | Composizioni terapeutiche ad attivita' antivirale |
| US5446031A (en) * | 1991-04-24 | 1995-08-29 | Yamasa Shuyu Kabushiki Kaisha | 1-β-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)uracil derivatives |
| DE69726255T2 (de) * | 1996-01-19 | 2004-08-26 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Verwendung von valaciclovir zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von genitalherpes durch einmal tägliche verabreichung |
-
2001
- 2001-01-03 IT IT2001MI000009A patent/ITMI20010009A1/it unknown
- 2001-04-25 IE IE20010413A patent/IE20010413A1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-01 GB GB0110682A patent/GB2370771A/en not_active Withdrawn
- 2001-05-11 HR HR20010345A patent/HRPK20010345B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-29 CH CH00987/01A patent/CH695662A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-28 SE SE0102309A patent/SE0102309L/ not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 DK DKPA200101019A patent/DK177084B1/da not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 FR FR0108596A patent/FR2818907B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-02 NL NL1018431A patent/NL1018431C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 FI FI20011446A patent/FI20011446A/fi not_active Application Discontinuation
- 2001-07-04 SK SK957-2001A patent/SK287043B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 CZ CZ20012464A patent/CZ20012464A3/cs unknown
- 2001-07-04 BE BE2001/0452A patent/BE1014522A5/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 UA UA2001074658A patent/UA76402C2/uk unknown
- 2001-07-05 ES ES200101566A patent/ES2192456B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-05 PL PL01348480A patent/PL348480A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-05 PT PT102642A patent/PT102642B/pt active IP Right Grant
- 2001-07-05 HU HU0102816A patent/HUP0102816A3/hu unknown
- 2001-07-05 GR GR20010100322A patent/GR1004012B/el unknown
-
2002
- 2002-07-03 AT AT0805702U patent/AT6141U1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20010345A2 (en) | 2003-08-31 |
| NL1018431C2 (nl) | 2002-07-05 |
| PL348480A1 (en) | 2002-07-15 |
| CH695662A5 (de) | 2006-07-31 |
| FI20011446A (fi) | 2002-07-04 |
| SE0102309D0 (sv) | 2001-06-28 |
| PT102642B (pt) | 2003-06-30 |
| BE1014522A5 (fr) | 2003-12-02 |
| FI20011446A0 (fi) | 2001-07-03 |
| SE0102309L (sv) | 2002-07-04 |
| FR2818907B1 (fr) | 2006-05-26 |
| GR1004012B (el) | 2002-11-01 |
| PT102642A (pt) | 2002-07-31 |
| SK9572001A3 (en) | 2003-03-04 |
| GB0110682D0 (en) | 2001-06-20 |
| GB2370771A (en) | 2002-07-10 |
| UA76402C2 (en) | 2006-08-15 |
| CZ20012464A3 (cs) | 2002-08-14 |
| FR2818907A1 (fr) | 2002-07-05 |
| ITMI20010009A0 (it) | 2001-01-03 |
| ES2192456B1 (es) | 2005-02-01 |
| HUP0102816A3 (en) | 2005-01-28 |
| GR20010100322A (el) | 2002-10-08 |
| HRPK20010345B3 (en) | 2005-02-28 |
| DK200101019A (da) | 2002-07-04 |
| ES2192456A1 (es) | 2003-10-01 |
| DK177084B1 (da) | 2011-07-11 |
| IE20010413A1 (en) | 2003-04-16 |
| HUP0102816A2 (en) | 2002-10-28 |
| ITMI20010009A1 (it) | 2002-07-03 |
| HU0102816D0 (en) | 2001-09-28 |
| AT6141U1 (de) | 2003-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101697800B1 (ko) | 니타족사니드의 서방성 제약 제형 | |
| AU2006325404B2 (en) | Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit | |
| PL201411B1 (pl) | Zastosowanie entekawiru do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej | |
| US20170080011A1 (en) | Use of nadh and nmn in preparation of drugs or health-care products for treating parkinson's disease | |
| CA2835272A1 (en) | Pharmaceutical antiretroviral composition | |
| UA64761C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдегідредуктази та інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту | |
| US20030166696A1 (en) | Pramipexole for the treatment of HIV dementia | |
| SK287043B6 (sk) | Použitie brivudínu na liečenie infekcií herpes alebo post-herpetickej neuralgie | |
| SK284286B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, obsahujúci lamivudín a zidovudín, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
| SK1272003A3 (en) | Medicaments containing cilansetron for treating non-obstipated male IBS patients | |
| JPH07507280A (ja) | （−）−メトリフォネート含有薬剤 | |
| US20230055208A1 (en) | A pharmaceutical oral dosage form of q203 | |
| US20240041882A1 (en) | Mini-tablet dosage form of a viral terminase inhibitor and uses thereof | |
| KR100709531B1 (ko) | 당뇨병성 합병증의 예방 또는 진전저지용 의약조성물 | |
| SI20854A (sl) | Farmacevtska zmes z učinkovino Brivudine z enkratnim dnevnim doziranjem | |
| CN114401724B (zh) | 一种降糖药物组合物 | |
| CN112569356B (zh) | 一种含有利尿剂的药物组合物 | |
| RO121585B1 (ro) | Utilizarea brivudinei în tratamentul infectiilor de tip herpes zoster sau nevralgiei post-herpetice | |
| EA005497B1 (ru) | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций | |
| CN115645433A (zh) | 一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用 | |
| BG65617B1 (bg) | Фармацевтичен състав за еднократен дневен прием, съдържащ бривудин | |
| CN118059049A (zh) | 一种制剂组合物及其用途 | |
| WO2023091107A1 (en) | Preparation of new drug formulations capable of exhibiting an anti-viral effect and investigation of their effect against covid-19 | |
| TR2021018192A1 (tr) | Anti̇-vi̇ral etki̇ gösterebi̇lecek yeni̇ i̇laç formülasyonlarinin hazirlanmasi ve covi̇d-19?a karşi etki̇si̇ni̇n araştirilmasi | |
| US20040192706A1 (en) | Method and compositions for treating anxiety |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210704 |