TR2021018192A1 - Anti̇-vi̇ral etki̇ gösterebi̇lecek yeni̇ i̇laç formülasyonlarinin hazirlanmasi ve covi̇d-19?a karşi etki̇si̇ni̇n araştirilmasi - Google Patents

Abstract

Bu buluş Molnupiravir ve Montelukast etken maddelerinin birlikte tablet/kapsül formülasyonu haline getirilmesi ve bu formülasyonların Covid-19?a karşı aktivitesi ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ANTI-VIRAL ETKI GÖSTEREBILECEK YENI ILAÇ FORMÜLASYONLARININ HAZIRLANMASI VE COVID-19"A KARSI ETKISININ ARASTIRILMASI Bulusun Ilgili Oldugu Teknik Alan Bu bulus Covid-l9 tedavisinde etkin sekilde kullanmnak amacßIla hazmlanan Molnupiravir ve Montelukast etken maddeleri içeren tablet/kapsül formunda ilaç formülasyonu ile ilgilidir. Bulusla Ilgili Teknigin Bilinen Durumu (Önceki Teknik) 11 Mart 2020"de Dünya Saglik Örgütü taraf îidan pandemi ilan edilen bir viral hastalk olan C0vid-l9 hasatlgia kars Emüstahzar ilaçlar henüz fazla degildir. Tüm dünyay Eetkisi altEia alan bu amansü hastaltga karsüyeni tedavi yöntemlerinin ve farklEçözümlerin önerilip uygulanmasj oldukça elzemdir. Henüz klinik arastîmalarü devam eden Molnupiravir'in C0vid-19 üzerine etkilerine dair çesitli çalgmalar yer almaktadE. Bunun yaniida anti-viral etki gösterebilecek ilaçlarLii yeni formülasyonlarlyla etki gücünü arttijma ve sinerjik bir etki göstermesi beklenmektedir. Molnupiravir yak 11 zamanda Covid-l9 tedavisine kars gelistirilmekte olan ve halen Faz-2 ve Faz-3 çal lâmalarîdevam eden etkili bir anti-viral ilaç adayldm. Clinicaltrialsgov web-sitesine klinik çal Emalarü amaçlanmß 5 adet çal @ma bulunmaktad E (https://clinicaltrials.gov/ctZ/results?cond:&term:molnupiravir&cntrv:&state:&citv:&dist: ). Bunun yanEida bir Löketrien antagonisti ve piyasa astiih ilac Jolarak bilinen Montelukast etken bileseninin 5 adet klinik arast iman] devam ettigi bilinmektedir (https://clinicaltrials.gov/ctZ/results?cond=&term=Montelukast+and+Covid19&Cntry=&state =&City=&dist=). Etkili bir anti-COVlD-19 tedavisine acil talep, güvenlik profili zaten degerlendirilmis olan diger patoloji tedavileri için halihaztitda kullan lmakta olan "eski ilaçlartn" incelenmesine yol açt .l SARS-CoV-2'ye karst larast Itlan çesitli amaca uygun hale getirilmis ilaçlar arasinda nükleosit analoglar`lson zamanlarda merkezi bir rol üstlendi. Bunlardan üridin monofosfat analogu sofosbuvir, modifiye sitidin molnupiravir, adenozin analogu GS-441524 ve onun monofosfat ön ilacjremdesivir, bu son ilacEi tek spesifik anti-COVlD-19 terapötik ajan: olarak son FDA onayijiakl Eçkararak cesaret verici sonuçlar gösterdi. Bilindigi gibi kombine ilaç çalgmalarüözellikle son yllarda oldukça fazladE ve Covid-19 tedavisinde etkili olabilecek çal Islmalar gün geçtikçe artmaktad E. montelukast etken maddelerinin kombine bir sekilde içeren formülasyon ile ilgilidir. Robert M. Cox vd. yapmls oldugu çal slmada Molnupiravir etken maddesinin COVlD-l9`a kars %tkili oldugu belirtilinektedir. Ancak teknigin bilinen durumunda Covid-l 9 tedavisine yönelik Molnupiravir ve Monetlukast etken maddelerinin kombine olarak tek bir form halinde bulundugu bir formülasyon bulunmamaktad i Bulusun K Ea Aç klamas Elve Amaçlar D Mevcut bulus, yukar da bahsedilen gereksinimleri kars Dayan, dezavantajlar brtadan kaldlran ve ilave bazTavantajlar getiren, Molnupiravir ve Monetlukast etken maddelerinin birlikte tablet formülasyonu haline getirilmesi ve bu formülasyonlarln COVid-l9 karsi aktivitesi ile Bulus öncelikli amac: ülkemizi de ciddi manada etkileyen Covid-l9 pandemisine kars Dyeni çözümler önermek ve gelistirilebilecek yeni ilaç formülasyonlar Ella ülke ekonomisine katk Ela bulunmakt E. Bulus ile, Molnupiravir ve Montelukast etken maddelerini içeren ilaç formülasyonunun hazilanmasj ve Covid-19 tedavisi için Molnupiravir'e göre daha yüksek etkinligin saglanmas :hedeflenmistir Bulusu bir diger amac|,l Covid-19 hastallgl dolayi lhastanelerdeki yogun baklmlarda yatan hasta says n'n azalt'ltnasld'rt Bulus Covid-l9 tedavisinde kullanllabilecek bir kapsül/tablet ilaç formülasyonu olup, stabilitesi yüksek ve ilaç sanayinde üretilmelerinin kolayd E. Bulus ilaç formülasyonun C0vid-19 yanîida benzeri viral enfeksiyonlarla beraber bagßiklik sistemini tehdit eden diger hastal klarîi da tedavisinde kullan JInas :mümkündür Viral enfeksiyonlar& tedavisinde kullanElan ilaç; 400-800 mg aralîgîlda Molnupiravir ve 5- mg aralgîida Montelukast etken maddelerini ve en az bir yard En:: Emadde içermektedir. Bulus ilaç formülasyonu tercihen 800 mg Molnupiravir ve Smg Montelukast etken maddelerini içermektedir. Insan faz 1 çallsmaslnda 50 ile 1600 mg arasindaki dozlarda tek doz veya bölünmüs (günde 2 defa) dozlarda Molnupiravir 1.00 ile 1.75 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaslrken, vet max ortalama degeri 0.25 ve 0.75 saat olarak bulunmustur. Dokularda birikmedigi gösterilmistir. idrarda tespit edilen molnupiravir miktarF çok az olup, muhtemelen molnupiravir sitidin ve üridine parçalanarak vücuttan uzaklastütlmaktadî. Besin alînü absorbsiyonu etkilememektedir. Molnupiravir kullanEhE iyi tolere edilmekte evre 3-4 düzeyinde ciddi bir advers olay göstermemektedir. Bir olguda döküntü nedeni ile tedavi sonlandmhngtm. Döküntü antihistaminik ve steroid tedavisi ile düzelmistir. Laboratuvara yans yan ciddi bir olumsuzluk olusmam Lstn. Ilk veriler Molnupiravirin covid 19 tedavisinde ancak çok erken dönemde ve en üst dozda al .Itiisa etkili olabilecegi yönündedir. Montelukast hali hazLrda astm tedavisinde kullanümakta olan bir ürünüdür. Montelukastm klasik eriskin kullanîh dozu 2 X 5 mg da Bulus ile gerçeklestiren laboratuvar çalgmasüida montelukastii SARS COV-2 proteaz aktivitesini inhibe ettigi gösterilmistir. Ilaç formulasyonunda molnupiravir ve montelukastîl sars-cov2 üzerindeki sinerjik etkisinden yararlan Dnak istenmistir. Bu nedenle ilaç formülasyonunda 1 kapsulde 800 mg Molnupiravir ve 5 mg Montelukast yer almas Ea günlük kullanim pozolojisinin 2 x 1 kapsül olmas Edüsünülmüstür. Bulusun Ayr ittllH Açlklamas. l Bulus, etken madde olarak 400-800 mg aralgüda Molnupiravir ve 5-10 mg aralEgEida Montelukasttan olusan agzt yoluyla allnabilecek kapsül/tablet gibi katl Iilaç seklindedir. Bulusta tercihen tek bir formülasyon 800 mg molnupiravir ve 5mg Montelukast içermektedir. Iki etken madde yard mc maddeler ile birlikte fonnülasyonda yer almaktadlr. Bulus viral enfeksiyonlarEi tedavisinde kullanman ilaç; 400-800 mg aralIg'Eida Molnupiravir ve 5-10 mg aralgîida Montelukast etken maddelerini ve en az bir yardEncD madde içermektedir. Yardmcu madde; dolgu malzemesi, baglayed madde, dagLthL madde, çözünürlük artt 11 0 madde, boyar madde, kaydlrldl madde, kek olusumunu önleyici madde ve dezentegrasyon ajan. içermektedir. Yardîhc Ümadde olarak kullan .Tan dolgu malzemesi; laktoz ve türevleri, nisasta ve türevleri, mannitol, sorbitol, kalsiyum sülfat, basllabilir seker, mikrokristalize selüloz, polivinil pirolidon ve türevleri ve dibazik kalsiyum fosfat aras îidan seçilebilmektedir. DagIJBJmadde; nisasta ve türevleri, sodyum nisasta glikolat, çapraz bagljkarboksi metil selüloz, çapraz bagljpolivinilpirolidon, mikrokristalize selüloz, aljinik asit ve hidroksi propipil metil selüloz gibi selüloz türevleri aras îidan seçilebilmektedir. Baglayîijmadde; polivinil pirolidon ve türevleri, arap zamkj kitre zamkü ksantan zamkÇ pektin, nisasta, sorbitol, glukoz, sakkaroz, jelatin, aljinik asit ve türevleri ve selüloz türevleri aras Erdan seçilmektedir. Çözünürlük arttnrid madde; sodyum lauril sülfat ve tween 80 (Polioksietilen Sorbitan Monooleat) aras ndan seçilmektedir. Boyar madde DC (drug and cosmetics) kodlu boyar maddedir. Kayd iöîmadde; Glidat/lubrikant madde; stearik asit, sodyum benzoat, sodyuin lauril sülfat, seçilmektedir. Bulus, oral kullanEh için tasarlanmg olup, katDilaç formülasyonunda yardînc jmadde olarak mikrokristalin selüloz, laktoz, polivinilpirolidon K30 (PVP K30), krospovidon, nisasta, hidroksipropil metilselüloz, sodyum lauril sülfat, kßmâü demir oksit, titanyum dioksit, kolloidal silisyum dioksit, talk ve magnezyum stearat yer almaktad E. Formülasyonda dolgu maddesi olarak laktoz ve türevleri, mikrokristalin selüloz, polivinilprolidon K30 (PVP K30), Kropovidon ve nisasta ayr layr lveya birlikte olacak sekilde % 10-75 (agnl k/ag lilk) oranlnda kullanilmaktadlr. Daglt d. lolarak hidroksipropil metilselüloz % 5-25 (agmlk/agîlk) oranmda kullan."llnstî. Çözünürlük arttîîrl madde olarak tercih edilen sodyum lauril sülfat % 0-20 (agmlfk/agmllk) oranEida kullanü'mßtm Kimüjdemir oksit, titanyum dioksit boyar madde olarak % 0-20 (agßlEk/agîlfk) oranEida kullanJInEtE, kolloidal silisyum dioksit, talk ve magnezyum stearat ise % 0-25 (ag El E/ag îll E) oranlar Eida s Eas ßrla kayd E 1 kek olusumunu engelleyici, dezentegrasyon ajanlar :olarak tercih edilmistir. Kapsül formülasyonunun hazirlansdiçin kullanLlacak ilaç etken maddelerinin ve dolgu maddesinin ylgln, sksltnlmsl ve gerçek yogunluklarl lhesaplanmlstlrt Yogunluk hesabl üzerinden ilgi kapsülde kullanllacak dolgu maddesi miktar lhesaplanm st 11. Kullanllan ilaç etkin maddeleri ve dolgu maddesi homojen bir kargîh elde edilene kadar karTsthmFstW. Daha sonra kapsül dolum cihaz yardlml ile doldurulmustur. Tablet formülasyonlarîlîl haz-rllanmaslîida direkt basin yöntemi kullanfllngtlî. Hesaplanan miktarlarda ilaç etkin maddesi, yard Inc Dmaddeler ve dolgu maddesi homojen oluncaya dek kargtîlngti Tablet baskEcihazEbelirlenen bir tablet agilîgida optimize edilmistir. Son olarak homojen olarak karIsltIIJhn tozlar basîn islemi için tablet baskEcihaz ma yüklenmis ve tabletler baSJInEt E. Faz 1 çalgmas îida elde edilen hem Cmax hem de AUC seviyelerine dayanarak, insanlarda hayvan modellerinde mevsimsel ve pandemik influenza tedavisinde ve SARS-CoV-2 bulasmasnßngellemede etkili olacak yeterli plazma maruziyetine 400 ila 800 mg, arasLndaki dozlarda ulasllllit Tek yüksek doz ard sl k (1600 mg) uygulamada en s lt görülen yan etkisi basagrlsl d It Etkinin maksimum, yan etkinin minimal olmas nedeni ile 2 X (400-800 mg) doz semasîiîl hastalar için uygun olacag jsonucuna varhnßt i. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER . Viral enfeksiyonlarüi tedavisinde kullanüîan ilaç olup özelligi; 400-800 mg aralEgEida Molnupiravir ve 5-10 mg aralEgEida Montelukast etken maddelerini ve en az bir . Istem l'e uygun ilaç olup özelligi; 800 mg Molnupiravir ve 5mg Montelukast etken maddelerini içermesidir. . Istem 1 veya 2”e uygun ilaç olup özelligi; tablet veya kapsül formunda olmasldln. . Istem 1 veya 2”e uygun ilaç olup özelligi; yardnicümaddenin dolgu malzemesi, baglay B jmadde, dag [EE Dmadde, çözünürlük artt EE Imadde, boyar madde, kayd EE E madde, kek olusumunu önleyici madde ve dezentegrasyon ajan Içermesidir. . Istem 4°e uygun ilaç olup özelligi; dolgu malzemesinin laktoz ve türevleri, nisasta ve türevleri, mannitol, sorbitol, kalsiyum sülfat, bas [[abilir seker, mikrokristalize selüloz, polivinil pirolidon ve türevleri ve dibazik kalsiyum fosfat aras ndan seçilmesidir. . Istem 57e uygun ilaç olup özelligi; dolgu malzemesinin %10-75 (agLrlLk/agtrltk) orannda laktoz ve türevleri, mikrokristalin selüloz, polivinilprolidon K30 (PVP K30), Kropovidon ve nisasta aras ndan seçilmesidir. . Istem 4”e uygun ilaç olup özelligi; dagmß :maddenin nisasta ve türevleri, sodyum nisasta glikolat, çapraz baglEkarboksi metil selüloz, çapraz bagljpolivinilpirolidon, mikrokristalize selüloz, aljinik asit ve hidroksi propipil metil selüloz gibi selüloz türevleri aras îldan seçilmesidir. . Istem 7”e uygun ilaç olup özelligi; dagîß Etnaddenin %5-25 (agilk/agnlügi) oranEida hidroksipropil metilselüloz olmas 11 i. . Istem 4”e uygun ilaç olup özelligi; baglayEEmaddenin polivinil pirolidon ve türevleri, arap zamkL,J kitre zamkn ksantan zamkL, pektin, nisasta, sorbitol, glukoz, sakkaroz, jelatin, aljinik asit ve türevleri ve selüloz türevleri araslndan seçilmesidir. Istem 4”e uygun ilaç olup özelligi; çözünürlük arttElIlDmaddenin sodyum lauril sülfat ve tween 80 (Polioksietilen Sorbitan Monooleat) aras idari seçilmesidir. Istem 10”a uygun ilaç olup özelligi; çözünürlük arttlrlel l maddenin % 0-20 (agil Ji/ag ilk) oran Ilda sodyum lauril sülfat olmas Eli. Istem 4°e uygun ilaç olup özelligi; boyar maddenin DC (drug and cosmetics) kodlu boyar madde olmas BIL Istem 12°e uygun ilaç olup özelligi; boyar maddenin % 0-20 (ag Elli/agîlllk) oranßda kîitn z demir oksit veya titanyumdioksit olmas d 11. Istem 4'e uygun ilaç olup özelligi; kaydmß Imaddenin Glidat/lubrikant madde; stearik asit, sodyum benzoat, sodyum lauril sülfat, PEG 6000, kolloidal silisyum dioksit, magnezyum stearat, HgMg3012814 aras idan seçilmesidir. lstem 14°e uygun ilaç olup özelligi; kayd &EE maddenin % 0-25 (agElEk/agîlfk) oran nda kolloidal silisyum dioksit olmasld 11. Istem 4”e uygun ilaç olup özelligi; kek olusumunu önleyici maddenin % 0-25 (agînl k/ag 111 k) oran nda talk olmasldn. Istem 4°e uygun ilaç olup özelligi; dezentegrasyon ajanEiîi % 0-25 oranEida magnezyum stearat olmas El 3. Istem 1”e uygun ilaç olup özelligi; oral uygulanmas .(1 n. istem 1°e uygun ilaç olup özelligi; COVID-19 hastalgjedavisinde kullan JInaSElE. TR TR TR