BG63103B1 - Използуване на алендронат за профилактика на остеопороза - Google Patents

Abstract

Алендронатът представлява аминобисфосфонат и можеда се използва за предотвратяване на остеопорозата при жени в ранна менопауза.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до използване на алендронат - аминобисфосфонат, за профилактика на остеопорозата при жени в постранна менопауза.

Предшестващо състояние на техниката

Установено е, че алендронатът - 4-амино-1 -хидроксибутилдиен-1,1 -бисфосфонова киселина, и неговите фармацевтично приемливи соли са полезни при лечението на остеопорозата. Алендронатът е специфичен инхибитор на костната резорбция. Той има висок афинитет към костните минерали и се поема селективно от костите, където инхибира остеокластната активност. Докато алендронатът е представян като полезен за възстановяване на костната загуба, няма указания, че той предотвратява костната загуба в иначе здрави индивиди.

Максималната костна маса у жените се достига при около 30 - 35-годишна възраст, след което костната маса се губи прогресивно през останалата част от живота. Скоростта на тази загуба се увеличава през ранната менопауза, особено на местата с високо съдържание на трабекуларна кост.

Вероятността за нормалната жена да получи през живота си поне една остеопорозна фрактура е повече от 40 %. Остеопорозните фрактури, особено на бедрото, са във връзка със значителното влошаване на качеството на живота и високите разходи за лечение. Несъмнено е, че общите разходи и болезнеността, свързани с всичките остеопорозни фрактури значително надминават тези само на бедрената фрактура, въпреки че не са възможни точни преценки.

Понастоящем единствената утвърдена терапия за профилактика на остеопорозите е терапията на естрогеново заместване. Наред с предотвратяване на костната загуба, свързана с намаленото произвеждане на ендогенен естроген, прилагането на естроген може да помогне за намаляване на постменструалните симптоми от типа на вазомоторна нестабилност, вагинална атрофия и за подобрение на мастния профил с вероятно намаляване на сърдечносъдовите проблеми. При дозите, прилагани обикновено за предотвратяване на костната загу10 ба, много жени губят костно вещество, независимо от постоянното лечение. Освен това, естрогенното лечение е свързано също с някои сериозни рискове, включително ендометриална карцинома, симптоматична болест на жлъчния мехур и вероятно увеличаване на разпространението на рака на гърдата. Въпреки че някои от тези рискове могат да бъдат намалени чрез прибавянето на прогестини към терапевтичния курс или чрез ранна ендометриална биопсия, голяма част от жените не приемат продължително естрогенно лечение главно поради лошата поносимост и по съображения за сигурност.

Желателно е да има средство, което може да предотврати остеопорозата и което да не носи рисковете и вероятните странични ефекти, свързани с естрогена.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до метод за профилактика на остеопорозата при жени с нормална костна плътност, който се състои в прилагане на профилактично ефективно количество от алендронат или на негова фармацевтично приемлива сол в продължение на достатъчен период от време.

Следващ аспект на изобретението е метод за понижаване на риска от фрактура при жени чрез прилагане на профилактично ефективно количество от алендронат или на негова фармацевтично приемлива сол в продължение на достатъчен период от време.

Друг аспект на изобретението е метод за профилактика на остеопорозата при жени в ранна постменопауза, който се състои в прилагане на профилактично ефективно количество от алендронат или на негова фармацевтично приемлива сол.

В отсъствието на профилактично лечение се влошава костната микроструктура, като костната загуба прогресира, което води до намаляване на якостта на костите на единица костна маса. Установено е, че профилактичното прилагане на алендронат в съответствие с изобретението запазва нормалната микроструктура и нормалната якост на костите. Така един следващ аспект на изобретението е метод за запазване на нормалната костна микроструктура и на костната якост чрез прилагане на профилактично ефективно количество алендронат или на негова фармацевтично приемлива сол.

Използваните в спецификацията и в пре2 тенциите дефиниции включват следните терминологични изрази:

“Профилактично ефективно количество”: количеството алендронат или негова фармацевтично приемлива сол, което е достатъчно да предотврати остеопорозата у жени, които в момента не страдат от остеопороза. Това количество може или не може да бъде фармацевтично приемливо количество, например достатъчно за лечение на остеопорозата, т.е. за възстановяване на костната маса у пациентки, които в момента страдат от остеопороза.

“Достатъчен период от време”: продължителен период, което ще рече поне три години, а за предпочитане и по-дълго.

“Остеопороза”: състояние, при което плътността на човешката кост е с отклонение повече от два пъти от нормата за максималната костна минерална плътност.

“Ранна постменопауза”: по-малко от пет години след прекъсване на менструалните периоди при жените.

Алендронатът може да бъде получен съгласно всеки от методите, описани в патенти US 5 019 651, 4 992 007 и заявка US 08/286 151. Фармацевтично приемливите соли на алендроната включват соли на алкалните метали (например Na, К), на алкалоземните метали (например Са), соли на неорганичните киселини, като НС1, и соли на органичните киселини, като лимонена киселина и аминокиселини. Предпочитани са формите на натриеви соли, по-специално формата на трихидрат на мононатриевата сол. Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани в орални дозирани форми, като таблети, капсули, всяка от които форми включва формулировки за поддържащо или в определен период освобождаване, хапчета, прахове, гранули, еликсири, пасти, тинктури, суспензии, сиропи, емулсии и zydis. Те могат да бъдат прилагани също така и в интравенозна (ударна или инфузионна), интраперитонеална, субкутантна или интрамускулна форма - всичките използвани форми, известни във фармацевтичната област. Ефективно, но нетоксично количество от желаното съединение може да бъде използвано като профилактично средство за остеопорозата.

Режимът на дозиране, който се използва по метод съгласно изобретението, е избран в съответствие с редица фактори, в това число възраст, тегло, пол и медицинско състояние на пациента; начина на прилагане, бъбречните и чернодробни функции на пациента;

и определеното използвано съединение или негова сол. Специалистът лекар или клиницист може лесно да определи и предпише ефективното количество от лекарството, необходимо да предотврати остеопорозата.

Оралните дозировки в настоящото изобретение са в интервала от 0,05 mg/kg телесно тегло дневно до около 1,0 mg/kg дневно. Предпочитаните орални дозировки при хора могат да варират от обща дневна доза от около 2,5 до 20,0 mg дневно през ефективния лечебен период, а предпочитаното профилактично количество е 2,5, 5, 10 mg дневно.

Алендронатът може да се прилага като единична дневна доза или на разделени дози. Желателно е дозите да бъдат подавани без храна, за предпочитане 30 min до 2 h преди хранене, например закуска, за да се осигури съответната абсорбция.

В методите от настоящото изобретение активната съставка обикновено се дава в смес с подходящи фармацевтични разредители, добавки или носители, посочвани в описанието общо като “носещи материали”, избрани подходящо от гледна точка на формата на прилагане, за която са предназначени, т.е. орални таблети, капсули, еликсири, сиропи и други и в съответствие с конвенционалната фармацевтична практика. Например за орално прилагане под формата на таблети или капсули активната съставка може да бъде комбинирана с орален нетоксичен фармацевтично приемлив инертен носител, например като лактоза, нишесте, захароза, гликоза, метилцелулоза, натриева кроскарамелоза, магнезиев стеарат, манитол, сорбитол и други. За орално прилагане в течна форма оралните лекарствени компоненти могат да бъдат комбинирани с орален нетоксичен фармацевтично приемлив инертен носител, например етанол, глицерол вода и други. Освен това, когато е желателно или необходимо, в сместа от активните съставки могат да се поставят подходящи свързващи вещества, мазилни средства, дезинтегратори и оцветители и инертни вещества. Подходящите свързващи вещества могат да включват нишесте, желатин, естествени захари, като гликоза, анхидрогликоза, насипна лактоза, беталактоза и зърнени подсладители, естествени и синтетични смоли, като акация, трагакант и натриев алгинат, карбоксиметилцелулоза, полиетиленгликол, восъци и други. Мазилните вещества, използвани в тези дозирани форми, включват натриев олеат, натриев стеарат, магнезиев стеарат, натриев бен3 зоат, натриев ацетат, натриев хлорид и други. Особено предпочитан таблетиран състав е описан в патент на US 5 358 941.

Съединенията, използвани в този метод, могат да бъдат съчетани с разтворими полимерни съединения като целеви лекарствени носители. Такива полимери могат да включват поливинилпиролидон, пиранов съполимер, полихидроксипропилметакриламид и други.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. Жените, обхванати в това изследване, са в добро общо здравословно състояние, във възраст между 45 и 59 години и са избрани по случаен принцип от набелязаното население, живеещо в определен географски район. По-галямата част са в ранна менопауза. По-малко от 15 % от участничките нямат проява на явна остеопороза,

Лекувани което е очевидно от базовата линия, а спиналната двойнольчева рентгенова дензиометрия.

Всяка пациентка е произволно определена за приемане на етер-плацебо, ниска доза алендронат (ALN 2,5 mg дневно), висока доза алендронат (ALN 5 mg дневно) или открития естроген/прогестин (Е/Р). Естроген/прогестиновата група (в САЩ) получава конюгиран естроген PREMARIN® (0,625 mg дневно) и медроксипрогестеронацетат PRO VERA® (5 mg дневно) . приемани непрекъснато през целия календарен месец. Извън US естроген/прогестиновата група получава микронизиран 17Ь-естрадиол и норетистеронацетат (Trisequens) в цикличен режим. Всичките пациентки, приемащи калций по-малко от 500 mg дневно, са посъветвани да повишат калциевия прием (или с храната или допълнително) до това ниво. Разпределението в групата е показано в таблица 1. Продължителността на лечението във всяка от групите е дадена в таблица 2.

Таблица 1.

групи

		Група 1	Група 2
ГРУПА	ЛЕЧЕНИЕ	N	N	ОБЩО
А	Плацебо	150	300	450
В	ALN 2.5 mg	150	300	450
С	ALN 5 mg	150	300	450
D	Е/Р	150	-	150
ОБЩО		600	900	1500

ALN = Алендронат

Е/Р = Естроаен/Прогестин

Таблица 2.

Схема на лечението

		ГОДИНА НА ИЗСЛЕДВАНЕТО
ГРУПА	N	1 и 2	3 u 4	5 u 6
А	150	Плацебо	Плацебо	ALN-OD; или плацебо*
В1	150	ALN 2.5 mg	ALN 2.5 mg	ALN 2.5 mg
В2	150	ALN 2.5 mg	ALN 2.5 mg	Плацебо
ВЗ	150	ALN 2.5 mg	Плацебо
С1	150	ALN 5 mg	ALN 5 mg	ALN 5 mg
С2	150	ALN 5 mg	ALN 5 mg	Плацебо
СЗ	150	ALN 5 mg	Плацебо
D	150	E/P	E/P

ALN = Алендронат

OD = Оптимална доза (или 2.5 mg или 5 mg) * Допълнителен произволен избор от групата с плацебо - удължаване на 5 и 6 години

Е/Р = Естроген/Прогестин

Изследването е анонимно (за жена, получила или алендронат или плацебо) през първите две години, на края на които се провежда първият анализ. Изследването остава анонимно, докато всяка пациентка достигне края на четирите години от изследването, когато анонимността се прекъсва поотделно за всяка пациентка. Подложените на изследване пациентки са информирани само за това, дали получават активно лечение с алендронат или не и ако е така, дали те са лекувани две или четири години. Пациентките не са информирани за дозата на изследваното лекарство. Тези от подложените на изследване пациентки, които остават в анонимно изследване за 5-тата или 6тата година, и провеждащите анализа остават неинформирани за схемата на лечение по време на удължения период.

Подложените на изследване от група А (виж таблица 2) продължават да взимат анонимно плацебо в продължение на четири години. В края на четирите години тези жени са информирани, че са получавали плацебо от 1 до 4 години. Дадено им е право на избор да бъдат допълнително определени (1 : 1) между плацебо и алендронат и “оптималната” доза или да напуснат изследването.

Групите В1 и С1 получават съответно 2,5 и 5 mg алендронат в продължение на шест години. Групите В2 и С2 получават съответно 2,5 и 5 mg алендронат в продължение на четири години, преди да бъдат превключени на плацебо за последните две години от изследването. Тези от подложените на изследване, които остават в изследването в продължение на 5тата или 6-тата година, са неинформирани по отношение на назначението на активното лекарствено средство или плацебо в продължение на 5-тата или 6-тата година. Групите ВЗ и СЗ получават съответно 2,5 и 5 mg алендро20 нат в продължение само на две години, преди да бъдат превключени на плацебо за третата и четвъртата година от изследването. Те прекъсват изследването след четвъртата година.

Подложените на изследване в група D продължават оповестеното естроген/прогестиново лечение в продължение на четири години, след което - след четвъртата година прекъсват лечението. След четири години жените, получавали 10 алендронат, не развиват признаци на остеопороза, определена например чрез намаляване на костната минерална плътност, докато тези, които са приемали плацебо, претърпяват загуба на костна минерална плътност. Разликите 15 са изчислени статистически.

Патентни претенции

Claims (7)

1. Метод за профилактика на остеопорозата при жени в ранна постменопауза, характеризиращ с това, че се състои в прилагане на профилактично ефективна доза алендронат или негова фармацевтично ефективна сол.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че алендронатьт се приема орално.

3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че алендронатьт се приема един път на ден.

4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че солта на алендроната е трихидрат на мононатриевата сол.

5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че дозата е 2,5 до 20 mg дневно.

6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че дозата е избрана от групата, включваща 2,5, 5 и 10 mg дневно.

7. Метод за профилактика на остеопорозата при жени в ранна постменопауза, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане на 2,5 до 20 mg дневно трихидрат на мононатриевата сол на алендронат.