SK159597A3 - Use of alendronate for the prevention of osteoporosis - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia alendronátu, teda aminobisfosfonátu, na prevenciu osteoporózy u žien krátko po menopauze

Doterajší stav techniky

Alendronát, kyselina 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónová a jej farmaceu-ticky prijateľné soli boli zistené ako použiteľné pri liečení osteoporózy. Alendronát je špecifický inhibítor resorpcie kostí. Má vysokú afinitu k minerálom kostí a selektívne prechádza do kostí, kde inhibuje aktivitu osteoklastov. Hoci sa alendronát ukázal ako užitočný pri obnovovaní kostnej straty, nie je žiadny náznak, že môže zabrániť kostnému úbytku u inak zdravých jedincov.

Vrchol kostnej hmoty u žien sa dosahuje v približne 30 až 35 rokoch a potom sa kostná hmota postupom času znižuje. Rýchlosť úbytku sa zrýchli počas obdobia krátko po menopauze, zvlášť v miestach s vysokým podielom trámcových kostí.

Priemerná žena má pravdepodobne počas života väčšiu než 40%-nú možnosť vývinu aspoň jednej osteoporotickej fraktúry. Osteoporotické fraktúry, zvlášť v prípade bedrového kĺbu, sú spojené s podstatným znížením kvality života a s vysokým nákladom na liečenie. Hoci nie sú k dispozícii presné odhady, celkové náklady na liečenie a úmrtnosť spojené s osteoporotickými fraktúrami celkom iste podstatne prevyšujú náklady a úmrtnosť u samotnej fraktúry bedrového kĺbu.

V súčasnosti je jedinou dokázanou prevenciou osteoporózy náhražková terapia estrogénmi. Spolu s prevenciou kostného úbytku, spojeného so zníženou produkciou estragónu môže podávanie estragónu pomôcť znížiť symptómy po menopauze, ako je vazomotorická nestabilita, vaginálna atrófia a môže pomôcť zlepšiť profil lipidov s pravdepodobným znížením možností kardiovaskulárnych ťažkostí. Pri dávkach, ktoré sa na prevenciu kostného úbytku bežne používajú,

-2však mnoho žien ďalej stráca kostnú hmotu aj napriek liečeniu. Naviac je liečenie estragónmi tiež spojené s niektorými vážnymi rizikami vrátane karcinómu endometria, symptomatického ochorenia žlčníka a možným nárastom výskytu karcinómu prsníkov. Hoci niektoré z týchto rizík môžu byť znížené prídavkom progestínu v liečebnej kúre alebo ročnou biopsiou endometria, veľká časť žien dlhodobé liečenie estragónmi neprijíma hlavne z dôvodov zlej tolerancie a z bezpečnostných dôvodov.

Bolo by výhodné mať k dispozícii prostriedok, ktorý môže zabrániť osteoporóze a pritom nemá riziká a možné vedľajšie účinky, spojené s estragónmi.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka spôsobu prevencie osteoporózy u žien s normálnou hustotou kostných minerálov, ktorý zahrnuje podávanie profylaktický účinného množstva alendronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli počas dostatočne dlhej doby.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob zníženia rizika fraktúr u žien podávaním profylaktický účinného množstva alendronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli počas dostatočne dlhej doby. Ešte ďalším hľadiskom vynálezu je spôsob prevencie osteoporózy u žien krátko po menopauze podávaním profylaktický účinného množstva alendronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Pokiaľ sa preventívna liečba neuskutočňuje, ničí sa mikroštruktúra kostí spolu s pokračujúcim priebehom úbytku kostí, čo vedie k zníženiu pevnosti kostí na jednotku kostnej hmoty. Bolo zistené, že preventívne podávanie alendronátu podľa predkladaného vynálezu chráni normálnu mikroštruktúru a zachováva normálnu pevnosť kostí. Ďalším hľadiskom predkladaného vynálezu je spôsob zachovania normálnej mikroštruktúry kostí a pevnosti kostí podávaním profylaktický účinného množstva alendronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

V celom opise a nárokoch budú platiť nasledujúce definície:

-3,.Profylaktický účinné množstvo“: množstvo alendronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, dostatočné na prevenciu osteoporózy u žien, ktoré dosiaľ netrpia osteoporózou. Toto množstvo môže alebo nemusí byť farmaceutický prijateľné množstvo, t.j. množstvo dostatočné na liečenie osteoporózy, t.j. obnovenia kostnej hmoty u pacienta, ktorý práve osteoporózou trpí.

„Podstatná doba“: predĺžené obdobie, t.j. aspoň približne 3 roky, a s výhodou dlhšie.

„Osteoporóza“: stav, pri ktorom hustota kostných minerálov pacienta je viac než o dve štandardné odchýlky pod vrcholom hustoty kostných minerálov.

„Krátko po menopauze“: menej ako približne 5 rokov po skončení menštruačných období žien.

Alendronát je možné pripraviť podľa niektorého z postupov, opísaných v US patentoch 5,019,651, 4,992,007 a US patentovej prihláške č. 08/286,151 zo 4.augusta 1994, ktoré sa tu všetky uvádzajú ako referenčné. Farmaceutický prijateľné soli alendronátu zahrnujú soli s alkalickými kovmi (napríklad Na, K), kovmi alkalických zemín (napríklad Ca), soli s anorganickými kyselinami ako je HCI a soli s organickými kyselinami ako je kyselina citrónová a aminokyseliny. Výhodné sú formy sodnej soli, zvlášť trihydrátová forma monosodnej soli.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je možné podávať v orálnych dávkovacích formách ako sú tablety, kapsuly (obe formy tiež zahrnujú prípravky s predĺženým uvoľňovaním alebo s uvoľňovaním v určitom čase), pilulky, prášky, granuly, elixíry, pasty, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne môžu byť podávané v intravenóznej (jednorázovo alebo infúzne), intraperitoneálnej, subkutánnej forme, teda formách odborníkom vo farmácii dobre známych. Ako prostriedok na prevenciu osteoporózy môže byť použité účinné ale netoxické množstvo požadovanej zlúčeniny.

Dávkovací režim používajúci spôsob podľa vynálezu sa volí podľa celého radu faktorov vrátane veku, hmotnosti, pohlavia a klinického stavu pacienta; funkcie pečene a funkcie obličiek; a konkrétne použitej zlúčenine alebo soli. Lekár so zvyčajnou skúsenosťou v danej oblasti techniky ľahko môže určiť účinné množstvo liečiva na prevenciu osteoporózy.

-4Orálne dávky podľa predkladaného vynálezu sa budú pohybovať od 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti za deň (mg/kg/deň) do 1,0 mg/kg/deň. Výhodné orálne dávky u človeka sa môžu pohybovať od celkovej dennej dávky približne 2,5 až 20 mg/deň v období účinného liečenia a výhodným profylaktickým množstvom bude 2,5, 5 alebo 10 mg/deň.

Alendronát môže byť podávaný v jedinej dennej dávke alebo v delenej dávke. Je žiadúce nepodávať dávku pri jedle, s výhodou aspoň do 30 minút až 2 hodín pred jedlom, ako sú raňajky, aby bola umožnená riadna absorpcia.

V spôsoboch podľa predkladaného vynálezu sa aktívna zložka typicky podáva v zmesi s vhodnými farmaceutickými diluentmi, pomocnými látkami alebo nosičmi (súborne tu označovanými ako „nosné materiály“), vhodne volenými s ohľadom na zamýšľanú formu podávania, t.j. orálne tablety, kapsuly, elixíry, sirupy a podobne a v súlade s bežnou farmaceutickou praxou. Napríklad na podávanie ústami vo forme tablety alebo kapsuly môže byť aktívna zložka kombinovaná s orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, sodná soľ kroskarmelózy, stearan horečnatý, manitol, sorbitol a podobne; na orálne podávanie v kvapalnej forme môžu byť zložky liečiva kombinované s akýmkoľvek orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom ako je etanol, glycerol, voda a podobne. Naviac v prípade nutnosti môžu byť do zmesi aktívnej zložky (aktívnych zložiek) a inertných nosičov pridané vhodné spojivá, klzné látky, rozvoľňovadlá a farbivá. Vhodné spojivá môžu zahrňovať škrob, želatínu, prirodzené cukry ako glukóza bezvodá laktóza, laktóza (free-flow lactose), beta-laktóza a obilné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, ako je akácia, tragakant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne. Klzné látky používané v týchto dávkovacích formách zahrnujú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobne. Zvlášť výhodné zloženie tabliet je zloženie, ktoré sa opisuje v US patente 5,358,941.

Zlúčeniny používané pri uskutočňovaní vynálezu môžu byť tiež zviazané s rozpustnými polymérmi ako cielenými nosičmi liečiv. Takéto polyméry môžu

- 5 zahrnovať polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylát a podobne.

Na ilustráciu vynálezu sú uvedené nasledujúce neobmedzujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Ženy, ktoré sa zúčastnili tejto štúdie mali dobrý celkový zdravotný stav, vek medzi 45 až 59 rokov a boli náhodne vybrané z cieľovej populácie, žijúcej v definovanej zemepisnej oblasti. Väčšina je krátko po menopauze. Menej ako 15 % zúčastnených malo na základe rôntgenových denzitometrických meraní s dvojakou energiou lúčov zrejmú osteoporózu. Každá pacientka náhodne dostáva placebo, alendronát s nízkou dávkou (ALN 2,5 mg/deň), alendronát s vysokou dávkou (ALN 5 mg/deň) alebo otvorene značený estrogén/progestín (EP). Estrogén/progestínová skupina (v USA) dostávala konjugovaný estrogén PREMARIN® (0,625 mg/deň) a medroxyprogesterónacetát PROVERA® (5 mg/deň) braných priebežne počas kalendárneho mesiaca. Okrem USA dostáva estrogén/progestínová skupina mikronizovaný 17b-estradiol a noretisterínacetát (Trisequens) v cyklickom režime. Všetci pacienti s príjmom vápnika menším jako 500 mg/deň sú žiadaní o zvýšenie príjmu vápnika (buď v diéte alebo ďalšími medikamentami) nad túto hranicu. Distribúcia skupín je uvedená v tabuľke 1. Trvanie liečby u každej skupiny sa uvádza v tabuľke 2.

Tabuľka 1

Ošetrované skupiny

		Vrstva 1	Vrstva 2
Skupina	Ošetrenie	A	N	Celkom
A	placebo	150	300	450
B	ALN 2,5 mg	150	300	450
C	ALN 5 mg	150	300	450
D	E/P	150		150
Celkom		600	900	1500

-6ALN = alendronát E/P = estrogén/progestín

Tabuľka 2

Schéma štúdie

		Roky štúdie
Skupina	N	1a2 3a4 5a6
A	450	placebo	placebo	ALN OD; alebc placebo*
B1	150	ALN 2,5 mg	ALN 2,5 mg	ALN 2,5 mg
B2	150	ALN 2,5 mg	ALN 2,5 mg	placebo
B3	150	ALN 2,5 mg	placebo	placebo
C1	150	ALN 5 mg	ALN 5 mg	ALN 5 mg
C2	150	ALN 5 mg	ALN 5 mg	placebo
C3	150	ALN 5 mg	placebo
D	150	E/P	E/P

ALN = alendronát

OD = optimálna dávka (buď 2,5 alebo 5 mg) * = Následný náhodný výber na skupinu placebo v rokoch 5 a 6 predĺženie

E/P = estrogén/progestín

Štúdie sa vykonávajú dvakrát naslepo (pre ženy, ktoré dostávajú alendronát alebo placebo) počas prvých dvoch rokov, na konci ktorých sa vykoná prvá analýza. Štúdia zostáva dvakrát naslepo, pokiaľ každý pacient nedosiahne koniec štvrtého roku štúdie, kedy sa spôsob liečenia každému pacientovi jednotlivo oznámi. Pacienti sú informovaní len o tom, či sú aktívne liečení alendronátom a ak áno, či boli liečení dva alebo štyri roky. Pacienti nie sú informovaní o dávke použitého liečiva. Pacienti zostávajú v štúdii naslepo v rokoch 5 a 6 a výskumní

-Ί pracovníci nie sú oboznámení so spôsobom liečenia ani v priebehu predĺženého obdobia.

Pacienti v skupine „A“ (viď tabuľka 2) dostávajú ďalšie štyri roky naslepo placebo. Na konci štyroch rokov sú tieto ženy informované, že v priebehu rokov 1 až 4 dostávali placebo. Je im daná možnosť zúčastniť sa ďalšej náhodnej (1:1) štúdie medzi placebo naslepo a alendronát a „optimálna dávka naslepo alebo štúdiu ukončiť.

Skupiny B1 a C1 dostávajú 2,5 alebo 5 mg alendronátu po dobu 6 rokov. Skupina B2 a C2 zostáva na 2,5, prípadne 5 mg alendronátu po dobu 4 rokov pred zmenou na placebo na posledné dva roky štúdie. Pacienti, ktorí pokračujú v štúdii v rokoch 5 a 6, pokračujú naslepo (dvakrát naslepo) čo sa týka podávania aktívneho liečiva alebo placeba v rokoch 5 a 6. Skupina B3 a C3 zostáva na 2,5 a 5 mg alendronátu len dva roky pred zmenou na placebo pre tretí a štvrtý rok štúdie. Po štvrtom roku už v štúdii nepokračujú. Pacienti v skupine B pokračujú v liečení s otvorene značeným estrogén/progestínom po dobu štyroch rokov a potom štúdiu prerušia.

Po štyroch rokoch sa u žien, ktoré dostávajú alendronát nevyvíjajú známky osteoporózy, merané napríklad znížením hustoty kostných minerálov, zatiaľ čo u žien, ktoré dostávajú placebo, sa strata hustoty kostných minerálov prejavuje. Rozdiely sú štatisticky významné.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie alendronátu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na prevenciu osteoporózy u žien krátko po menopauze.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde alendronát sa podáva ústami.
3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde soľou alendronátu je trihydrát monosodnej soli.