KR19990022436A - 골다공증의 예방을 위한 알렌드로네이트의 용도 - Google Patents

Abstract

알렌드로네이트, 아미노포스포네이트는 초기 폐경기후 여성의 골다공증을 예방할 수 있다.

Description

골다공증의 예방을 위한 알렌드로네이트의 용도

알렌드로네이트, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 골다공증의 치료에 유용하다고 밝혀져 왔다. 알렌드로네이트는 골 재흡수에 특이적인 억제제이다. 상기 물질은 골 미네랄에 대해 높은 친화성을 갖고 골내로 흡수되어 골파괴세포 활성을 선택적으로 억제한다. 알렌드로네이트는 손실된 골을 회복하는데 유용하다고 알려져 왔으나, 다른 건강한 개인의 골 손실을 예방할 수 있다고는 밝혀지지 않았다.

여성의 최고 골 질량은 약 30 내지 35세 즈음에 달성되고, 그 후 골 질량은 전생애에 걸쳐서 점점 손실된다. 손실율은 초기 폐경기후 기간 동안, 특히 트라베쿨라 골의 성분이 많은 부위에서 가속화된다.

아마도 평균 여성의 40% 이상이 전 생애 동안 하나 이상의 골다공증 골절을 발병하게 된다. 골다공증 골절, 특히 둔부(hip)의 골절은 생의 질을 현저히 감소시키고, 고가의 치료를 필요로 한다. 모든 골다공증 골절에 관련된 총 비용 및 질병율은 정확한 평가는 불가능하지만 실질적으로 단순한 둔부 골절로 인한 것을 확실히 능가할 것이다.

현재, 골다공증의 예방을 위해 유일하게 허용되는 치료는 에스트로겐 대체치료이다. 감소된 내생의 에스트로겐 생성과 관련된 골 손실의 예방과 함께 에스트로겐의 투여는 혈관 운동 불안정, 질위축 등과 같은 폐경기 증후를 감소시키고, 심장혈관 문제의 감소와 함께 지질 프로파일을 개선시키는데 도움이 된다. 그러나, 일반적으로 골 손실 예방에 사용되는 투여량으로 계속되는 치료에도 불구하고 많은 여성의 골이 손실된다. 추가로 에스트로겐 치료는 또한 자궁내막 암, 증후성 담 방광 질환(gall bladder disease), 및 유방암 발생의 증가를 포함하는 심각한 위험요소와 관련되어 있다. 이들 위험요소 중 일부는 치료적 섭생으로 프로게스틴을 가하거나 연간 자궁내막 생체검사에 의해 저하될 수 있지만 다수의 여성은 약한 내성 및 안전성 때문에 주로 장 기간 에스트로겐 치료를 수용하지 못한다.

골다공증을 예방할 수 있고, 에스트로겐과 관련된 위험 요소 및 가능한 부작용을 갖지 않는 제제가 요구되고 있다.

본 발명은 초기 폐경기후 여성의 골다공증을 예방하기 위한 알렌드로네이트, 아미노비스포스포네이트의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예방적인 유효량을 충분한 시간동안 투여함을 포함하여 정상적인 골 미네랄 밀도를 갖는 여성의 골다공증을 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예방적인 유효량을 실질적 기간동안 투여함에 의해 여성의 골절 위험 요소를 감소시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 양태는 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예방적인 유효량을 투여하여 초기 폐경기후 여성의 골다공증을 예방하는 방법이다.

예방 치료 부재시, 골손상의 진행에 따른 골 미세구조의 악화는 단위 골 질량당 골 강도를 감소시킨다. 본 발명에 따라 알렌드로네이트를 예방 투여함으로써 정상 미세구조 및 정상 골 강도를 유지시킨다는 것이 밝혀졌다. 또한 본 발명의 추가의 양태는 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예방적인 유효량을 투여함으로써 정상 골 미세구조 및 골 강도를 유지하는 방법이다.

본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 용어는 하기에 정의된 바와 같다.

예방적인 유효량 : 현재에 골다공증을 앓지 않는 여성의 골다공증을 예방하기에 충분한 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양. 상기 양은 약제학적으로 허용되는 양, 예를 들면 골다공증을 치료하고, 현재 골다공증을 앓는 환자의 골 질량을 회복시키기에 충분한 양일 수 있거나 아닐 수 있다.

실질적 기간 : 지속되는 기간, 예를 들면 약 3년 이상 및 바람직하게는 그 이상.

골다공증 : 사람의 골 미네랄 밀도가 피크 골 미네랄 밀도에서 약 2 이상의 표준 편차 미달인 증상.

초기 폐경기이후 : 여성의 월경 기간이 멈춰진 후 약 5년 이하.

알렌드로네이트는 본 원에서 각각 참조로 인용된 미국 특허 제5,019,651호, 제4,992,007호 및 1994년 8월 4일 출원된 미국 출원 번호 제08/286,151호에서 기술된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 알렌드로네이트의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염(예; Na, K), 알칼리 토금속 염(예; Ca), 무기산(예; HCl)의 염 및 유기산(예; 시트르산, 아미노산)의 염을 포함한다. 나트륨 염 형태가 바람직하며 특히 일나트륨 염 삼수화물 형태가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 정제, 캅셀제(각각 지속 방출 또는 서방출 제형을 포함), 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 산제, 팅크제, 현탁제, 시럽, 유제 및 지디스와 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이와 마찬가지로 정맥내(환약 또는 주사), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 상기 모든 형태는 약제학적 분야의 통상적인 기술자에게 공지되 있는 형태이다. 효과적이나 무독성 양의 목적하는 화합물은 골다공증 예방제로 사용될 수 있다.

청구된 방법을 사용하는 투여 섭생은 연령, 체중, 성별, 및 환자의 의학적 증상, 투여경로, 환자의 신장 및 간장 기능, 특히 사용된 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라서 선택될 수 있다. 통상적인 기술을 가진 외과의 또는 임상의는 골다공증을 예방하기 위해 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 발명의 경구 투여량은 0.05mg/kg(체중)/일 내지 약 1.0mg/kg/일 범위이다. 사람의 바람직한 경구 투여량은 효과적인 치료기간 동안 하루 총 투여량 약 2.5 내지 20mg/일의 범위일 수 있고, 바람직한 예방적인 양은 2.5, 5 또는 10mg/일 이다.

알렌드로네이트는 1 일 1회 또는 분할하여 투여될 수 있다. 적당한 흡수를 허용하기 위해서 아침식사와 같은 식사전 바람직하게 약 30분 내지 2시간 전에 공복상태에서 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도된 투여형태, 예를 들면 경구용 정제, 캅셀제, 엘릭시르제, 시럽 등과 관련지어 적절하게 선택된 적합한 약제학적 의석제, 부형제 또는 담체(본 원에서 총칭하여 담체 물질로 언급)와 혼합하여 통상적인 약제학적 관행과 일치되게 투여된다. 예를 들면 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여용 활성 성분은 락토즈, 전분, 슈크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 크로스-카르멜로즈 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 솔비톨 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 무독성 불활성 담체와 배합될 수 있고, 액체형태의 경구 투여용 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 약제학적으로 허용되는 경구용 무독성 불활성 담체와 배합될 수 있다. 더욱이, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제는 또한 활성 성분과 불활성 담체 물질의 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코즈, 락토오즈 무수물, 프리-플로우 락토오즈, 베타-락토오즈와 같은 천연 당, 및 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸스 또는 나트륨 알지네이트와 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함할 수 있다. 이들 투여형태에 사용된 윤활제는 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화 나트륨 등을 포함한다. 특히 바람직한 정제 제형은 본 원에서 참조로 인용된 미국 특허 제5,358,941호에 기술되어 있다.

본 발명의 방법에 사용된 화합물은 또한 표적성 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록실프로필-메타크릴아미드 등을 포함할 수 있다.

하기의 비제한적 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제시된다.

[실시예 1]

본 연구에 참여한 여성은 일반적으로 건강이 양호하고, 45 내지 59세이며, 한정된 지리학적 지역에 거주하는 표본 집단으로부터 무작위로 선택되었다. 다수는 초기 폐경기후이다. 참가자의 15% 미만이 베이스라인 척추의 이중-에너지 X-레이 농도계 상에서 명확한 골다공증의 증상을 나타내었다.

각 대상자들은 위약, 알렌드로네이트 소량(ALN 2.5mg/일), 알렌드로네이트 다량(ALN 5mg/일) 또는 개방 표지된 에스트로겐/프로게스틴(E/P)으로 랜덤화된다. 에스트로겐/프로게스틴 그룹(미국)은 공액화된 에스트로겐 PREMARIN^R(0.625mg/일) 및 메드록시프로게스테론 아세테이트 PROVERA^R(5mg/일)이 계속적으로 기록한 달동안 투여된다. 미국 이외에서 에스트로겐/프로게스틴 그룹은 순환성 섭생으로 소량화된 17b-에스트라디올 및 노르에티스테론 아세테이트(Trisequens)를 투여 받는다. 1 일당 500mg 미만의 칼슘을 섭취하는 모든 대상자들은 상기 수준 이상으로 칼슘 섭취량(음식물 또는 보충물중 하나에 의해)을 증가시키도록 권고된다. 그룹의 분포는 표 1 에 나타낸다. 각 그룹의 치료 기간은 표 2 에 나타낸다.

[표 1]

치료 그룹

[표 2]

연구 개요

본 연구는 처음 2년 동안 이중 맹검(알렌드로네이트 또는 위약을 투여 받은 여성) 상태이고, 이의 종결시 1차 분석을 수행한다. 연구는 각 대상자가 연구의 4년 째 말기에 도달할때까지 이중 맹검 상태이고, 이때 맹검이 각 대상자 개인에 대해 파기된다. 대상자는 단지 알렌드로네이트로 활성 치료를 받았는지 안받았는지를, 치료받은 경우 2 내지 4년 동안 치료되었는지에 대한 것만을 알게된다. 대상자들은 연구 약물의 양에 대해서는 알지못한다. 대상자들은 5 및 6년 동안 맹검 연구 상태에 있고, 연구자들은 연장 기간동안 이의 치료 배당에 대해 맹검 상태로 있다.

그룹 A(표 2 참조)의 대상자들은 4년동안 맹검 위약을 계속해서 섭취한다. 4년 말기에 상기 여성들에게 1 내지 4년 동안 위약을 받았었다는 것을 알려준다. 그후 상기 여성들에게 맹검된 위약, 알렌드로네이트 및 최적 양간에 추가로 랜덤화(1:1)되거나 연구에서 제외될 수 있는 선택권을 준다.

그룹 B 1 및 C2는 각각 6년 동안 알렌드로네이트 2.5 또는 5mg을 투여받는다. 그룹 B2 및 C2는 각각 4년 동안 알렌드로네이트 2.5 및 5 mg으로 유지하고, 그 후 연구의 마지막 2년 동안은 위약으로 전환한다. 5 및 6년 동안 연구된 각 대상자는 5 및 6년동안 활성 약물 또는 위약에 대한 할당에 관해서 맹검 상태(이중 맹검)에 있을것이다. 그룹 B3 및 C3은 각각 2년 동안만 알렌드로네이트 2.5 및 5mg으로 유지하고, 그후에 연구의 3 및 4년 동안 위약으로 전환한다. 상기 여성들은 4년후 연구 약물이 중단된다.

그룹 D의 대상자는 4년 동안 개방 표지된 에스트로겐/프로게스틴 치료를 계속하고, 그후 4년 후에 연구 약물이 중단된다.

4년후 측정된 바대로 알렌드로네이트를 투여 받은 여성에게서는 골다공증의 진행 증후가 나타나지 않으며, 예를 들면 골 미네랄 밀도의 감소가 없었으나, 반면 위약을 투여 받은 여성들은 골 미네랄 밀도의 손실을 경험한다. 상기 차이는 통계적으로 중요하다.

Claims (7)

1. 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 예방적 유효량을 투여함을 포함하여 초기 페경기후 여성의 골다공증을 예방하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 알렌드로네이트를 경구적으로 투여하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 알렌드로네이트를 하루 1회 투여하는 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 알렌드로네이트의 염이 일나트륨 염 삼수화물인 방법.
5. 제 4 항에 있어서, 투여량이 2.5 내지 20mg/일인 방법.
6. 제 5 항에 있어서, 투여량이 2.5, 5 및 10mg/일로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
7. 알렌드로네이트 일나트륨 염 삼수화물 2.5 내지 20mg/일을 투여함을 포함하여 초기 폐경기후 여성의 골다공증을 예방하는 방법.