MXPA02012917A - Medicamentos que contienen cilansetron para el tratamiento de pacientes de ibs masculinos no estre°idos. - Google Patents
Medicamentos que contienen cilansetron para el tratamiento de pacientes de ibs masculinos no estre°idos.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al empleo de Cilansetron para el tratamiento de pacientes de IBS masculinos no estreñidos,.
Description
Medicamentos que contienen Cilansetron para el tratamiento de pacientes de IBS masculinos no estreñidos
La presente invención se refiere a un nuevo empleo médico de Cilansetron o sus sales por adición de ácidos. Cilansetron es un antagonista del receptor de 5HT3 que cae bajo el alcance de la patente europea EP 0 297 651 Bl y
5 que lleva el nombre químico (R) - (-) -4, 5, 6, 8, 9, 10-hexahidro- -10- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il)metil] -HH-pirido [3,2, 1-jk] - carbazol-11-ona. A partir de la patente europea EP 0 601 345 Bl es ya conocido el empleo de, entre otros, Cilansetron, para la 10 obtención de preparados farmacéuticos para el tratamiento de trastornos funcionales de las vías intestinales inferiores en mamiferos superiores y en- seres humanos, ligados a una algesia incrementada y/o una defecación anormalmente acelerada en la zona del colon. A los trastornos funcionales que, 15 entre otros, pueden ser tratados mediante Cilansetron, cuenta, por ejemplo, también el "Irritable Bowel Syndrome" (= IBS, síndrome del intestino irritable) , en particular en unión con una defecación anormalmente acelerada a través del colon. ¿r*.r 20 En la solicitud de patente internacional, n° de publica- ción WO 99/17755, se describen antagonistas del receptor de 5HT3 que se adecúan de manera particularmente bien para el tratamiento de pacientes de IBS femeninos no estreñidos (= grupo de pacientes de IBS con predominancia de diarrea; en 25 contraposición al grupo de pacientes de IBS con predominancia de estreñimiento) . Como ejemplo, en el documento WO 99/17755 se citra Alosetron que, en ensayos clínicos, mostró una actividad claramente mejor en pacientes de IBS femeninos, comparada con la actividad de pacientes de IBS masculinos. En 30 personas de ensayo masculinas tratadas con Alosetron no se pudo comprobar en estos ensayos clínicos ninguna mejoría afirmativa del estado general frente al grupo de placebo. En
una forma de realización del objeto de la solicitud del documento WO 99/17755 se indica, entre otros, también a Cilansetron como que cae dentro del alcance de la divulgación. Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, qué Cilansetron es igualmente adecuado para el tratamiento de pacientes masculinos y femeninos no estreñidos que padecen el síndrome del intestino irritable (= IBS) . Por lo tanto, objeto de la invención es el empleo de Cilansetron o sus sales por adición de ácidos y/o solvatos farmacológicamente compatibles para la obtención de preparados farmacéuticos para el tratamiento y/o la profilaxia del síndrome del intestino irritable (= IBS) en pacientes masculinos no estreñidos. IBS designa un grupo de síntomas que van acompañados de dolores y/o de una sensación de malestar en el bajo vientre, así como de actividades alteradas del intestino tales como diarrea, estreñimiento (= constipación) o diarrea y estreñimiento alternantes . Dado que hasta ahora no se pueden indicar como causa del IBS hallazgos fisiológicos u otros hallazgos orgánicos inequívocamente explicables, el diagnóstico médico de esta enfermedad se basa habitualmente en la carencia o en la presencia de una serie de síntomas que, en general, son considerados como típicos para él IBS y que están establecí-dos, por ejemplo, en el "Rome Criteria" (Criterio de Roma) (véase, W.G. Thompson et al., Gastroent. Int. 2 (1989) 92-95; W. G. Thompson et al., Gut 4j¿/II (1999) II 43-11 47; W. G. Thompson, Lancet 341 (1993) 1569-1572) . De acuerdo con la invención, Cilansetron se puede emplear preferiblemente en forma de hidrocloruro de Cilansetron. Habitualmente, se emplea el hidrocloruro monohidrato de Cilansetron. Otras sales por adición de ácidos de Cilansetron, farmacológicamente compatibles, son conocidas a partir del documento EP 0 297 651 Bl. Datos de investigación clínicos confirman la sorprendente adecuidad de Cilansetron para el tratamiento de pacientes
de IBS no estreñidos, tanto de sexo masculino como femenino: En un estudio doble ciego clínico de 12 semanas y controlado con placebo con una elección aleatoria (= al azar") y grupos de ensayo paralelos se investigó la acción de Cilansetron sobre pacientes de IBS no estreñidos de ambos sexos . Como pacientes no estreñidos se consideraron en el marco del estudio pacientes de IBS cuyos síntomas patológicos correspondían al "Rome Criteria" (véase antes) y cuya constitución de las heces y periodicidad de la defecación cumplía los siguientes criterios:
i) >.25% de sucesos de IBS perjudicados por estreñimiento.
ii) Caracterizados como no estreñidos, de manera correspon- diente al "Rome Criteria" (véase antes, personas que no presentan < 3 movimientos del intestino por semana y/o una constitución dura/apelmazada de las heces) .
iii) < 4 días (sucesiva o no sucesivamente) sin movimiento del intestino durante un período de observación de dos semanas .
iv) Consistencia media de las heces >. 4 (correspondiente a la "escala de heces de Bristol" durante un período de observación de dos semanas. Asimismo, se incluyeron en el estudio aquellos pacientes, que a la pregunta de dolores/sensación de malestar en el bajo vientre contestaron con "no" en < 50% de los casos o que enjuiciaron como "reducidos" sus dolores/su sensación de malestar en el bajo vientre por < 2 veces durante un período de observación de dos semanas . Cilansetron se empleó en dosificaciones de 1, 2, 8 y 16 mg. Semanalmente, los pacientes fueron examinados en cuanto a un "alivio razonable" (= parámetro de actividad primario) de sus síntomas de IBS (dolores de tripa tales como dolores en el abdomen, actividad anormal del intestino) . Los dolores
de tripa tales como dolores en el abdomen, constitución de las heces y periodicidad de defecación se valoraron diariamente por parte de los pacientes (= parámetro de actividad secundario) . En un resultado provisional del estudio doble ciego se evaluaron los datos de un total de 454 pacientes (297 pacientes femeninos y 157 pacientes masculinos) y se registraron en la siguiente Tabla. De manera correspondiente a los criterios en los que se basa el estudio doble ciego clínico, en los dos subgrupos de pacientes de IBS masculinos y de los pacientes de IBS femeninos se comprobaron las cuotas de éxito indicadas en la siguiente Tabla concernientes al "alivio razonable" de los síntomas de IBS:
Tabla
El "parámetro de actividad primario" corresponde a la cuota de éxito (= "tasa de respondedor") a la pregunta formulada semanalmente a los pacientes de si habían experi-mentado, en el transcurso de la semana en cada caso anterior, un "alivio razonable" de sus síntomas de IBS (dolores/sensación de malestar en el bajo vientre,- actividades anormales del intestino) . Como "persona de éxito" (= "respondedor") se considera un paciente masculino o femenino que fue tratado al menos durante cuatro semanas y que constestó con un "sí" a la pregunta a él o a ella formulada de si se había manifestado un "alivio razonable" de sus síntomas de IBS, al menos para la mitad de su período de tratamiento . Después de finalizado el estudio doble ciego, se pudieron evaluar los datos- de un total de 471 pacientes (308
pacientes femeninos y 163 pacientes masculinos) . Las cuotas de éxito definitivas se determinaron en un 40% para el grupo de placebo, en un 62% para la dosis de 1 mg de Cilansetron (TID) , en un 53% para la dosis de 2 mg de Cilansetron (TID) , en un 55% para la dosis de 8 mg de Cilansetron (TID) y en un 63% para la dosis de 16 mg de Cilansetron (TID) . Las cuotas de éxito eran muy similares en el grupo de pacientes masculinos y en el grupo de pacientes femeninos. Las mayores diferencias se observaron en el caso de la dosificación de 1 mg de Cilansetron (TID) . A partir de los datos precedentemente indicados se puede observar que los pacientes de IBS no estreñidos de ambos sexos respondían al tratamiento con Cilansetron en todas las dosificaciones investigadas. Es particularmente sorprendente la actividad de Cilansetron confirmada por los resultados de la investigación antes mencionados en el tratamiento de pacientes de IBS masculinos no estreñidos (= con predominancia de diarrea) , ya que el experto en la materia tuvo que sacar la conclusión, por el contenido del documento WO 99/17755, que Cilansetron - al igual que Alosetron - era adecuado preferiblemente sólo para el tratamiento de pacientes de IBS femeninos no estreñidos . Los antagonistas del receptor de 5HT3 previamente conocidos se administran, para el tratamiento de IBS, habitual-mente dos veces al día (= "dosificación BID") . Sin embargo, como más ventajoso para el tratamiento de pacientes de IBS de ambos sexos se manifiesta administrar antagonistas del receptor de 5HT3, por el contrario, tres veces al día, por ejemplo en dosificaciones de en cada caso 1 mg a 16 mg en pacientes de IBS (= dosificación "TID") . Es particularmente preferido distribuir a lo largo del día la toma de tres veces al día de antagonistas de 5HT3, y ordenarlas, en particular, según las comidas principales (por la mañana, al mediodía y por la noche) . Ejemplos de antagonistas del receptor de 5HT3 que pueden ser administrados de manera ventajosa en una dosificación de tres veces al día abarcan Alosetron, Azasetron,
Dolasetron, Granisetron, Indisetron, Itasetron, Lerisetron, Ondansetron, Ramosetron, Tropisetron y (R) -Zacoprid. Como particularmente ventajoso para el tratamiento de pacientes de IBS de ambos sexos se manifiesta administrar a los pacientes, 5 tres veces al día, Cilansetron o sus sales por adición de ácidos y/o solvatos farmacológicamente compatibles, por ejemplo en cada caso en dosificaciones entre 1 mg y 16 mg por administración. Como agente curativo, Cilansetron o una sal por adición
10 de ácidos de Cilansetron, farmacológicamente compatible, puede estar contenida, conforme a la invención, junto con coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos habituales en preparados farmacéuticos sólidos o líquidos. Como ejemplos de preparados sólidos se pueden mencionar preparados
15 administrables por vía oral tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos o granulados o también supositorios. Estos preparados pueden contener sustancias de soporte inorgánicas y/u orgánicas farmacéuticas habituales tales como, por ejemplo, talco, lactosa o almidón, junto a coadyuvantes
20 farmacéuticamente habituales, por ejemplo agentes deslizantes o agentes disgregantes de tabletas . Preparados líquidos tales como suspensiones o emulsiones de Cilansetron pueden contener los agentes diluyentes habituales tales como agua, aceites
C— y/o aceites de suspensión tales como polietilenglicoles y
25 similares. Se pueden añadir adicionalmente otros coadyuvantes tales como, por ejemplo, agentes conservantes, correctores del sabor y similares . Cilansetron o una sal por adición de ácidos de Cilansetron farmacológicamente compatible puede mezclarse y formu- 30 larse, de manera en sí conocida, con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos . Para la preparación de formas medicamentosas sólidas, Cilansetron o una sal por adición de ácidos puede mezclarse de manera habitual, por ejemplo, con los coadyuvantes y/o sustancias de soporte y
35 granularse en húmedo o en seco. El granulado o polvo puede envasarse directamente eri cápsulas o prensarse de manera
habitual para formar núcleos de tabletas . Estos pueden gragearse de manera conocida en caso deseado . El siguiente Ejemplo ha de explicar la obtención de preparados farmacéuticos que contienen hidrocloruro de 5 Cilansetron.
Eiemplo 1: Tabletas
Composición: 10 Hidrocloruro-monohidrato de Cilansetron 4 partes Almidón de maíz 30 partes - Lactosa 70 partes Kollidon 25® 5 partes ?stearato de magnesio 2 partes 15 Talco 3 partes Total : 114 partes
Receta de preparación: La sustancia activa se mezcla con almidón de maíz y
20 lactosa finamente pulverizada en un mezclador. La mezcla resultante se humedece a fondo con una solución al 20% de polivinilpirrolidona (Kollidon 25® de la razón social BASF) en agua desmineralizada. En caso necesario, se añade agua J - desmineralizada adicional . El granulado húmedo se hace pasar
25 a través de un tamiz de 2 mm, se seca a 40 °C sobre soleras y, a continuación, se hace pasar a través de un tamiz de 1 mm (máquina de Frewitt) . Después de la mezcladura del granulado con estearato de magnesio y talco se prensan a partir de ello tabletas con un peso de 114 mg, de modo que cada tableta
30 contiene 4 mg de sustancia activa. Asimismo, pueden utilizarse otros preparados de Cilansetron farmacéuticos conocidos, por ejemplo, por el documento EP 0 895 782 A2.
35
Claims (6)
1. - Empleo de Cilansetron o de sus sales por adición de ácidos y/o solvatos farmacológicamente compatibles para la obtención de preparados farmacéuticos para el tratamiento y/o la profilaxia del síndrome del intestino irritable (= IBS) en el caso de pacientes masculinos no estreñidos.
2. - Empleo según la reivindicación 1 de hidrocloruro de Cilansetron.
3. - Empleo según la reivindicación 1 de hidrocloruro monohidrato de Cilansetron.
4. - Empleo de al menos un antagonista del receptor de 5HT3 para la obtención de un preparado farmacéutico para el tratamiento de pacientes de ambos sexos que padecen el síndrome del intestino irritable (= IBS) , mediante administración durante tres veces al día del preparado farmacéutico. 5.- Empleo según la reivindicación 4, en donde se emplea al menos un antagonista del receptor de 5HT3 en una dosifica-ción de 1 mg a 16 mg. 6.- Empleo según la reivindicación 4, en donde la administración diaria por tres veces se efectúa en cada caso después de las comidas principales por la mañana, al mediodía y por la noche. 1 . - Empleo según la reivindicación 4, empleándose como antagonistas del receptor de 5HT3 Alosetron, Azasetron, Dolasetron, Granisetron, Indisetron, Itasetron, Lerisetron, Ondansetron, Ramosetron, Tropisetron y/o (R) -Zacoprid. 8.- Empleo según la reivindicación 4, empleándose como antagonista del receptor de 5HT3 Cilansetron o sus sales por adición de ácidos y/o solvatos farmacológicamente compatibles.
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