WO2005073220A1 - 下痢型過敏性腸症候群治療剤 - Google Patents

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Akito Nishida
Akira Niwa
Yutaka Atsuta
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Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, an agent for treating diarrhea-type irritable bowel syndrome or an agent for improving diarrheal symptoms of irritable bowel syndrome.
  • Ramosetron has the chemical name (1) -1 (R) -5-[(1-methyl-1H-Indone-l-3-yl) caprolponyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole Name.
  • Ramosetron hydrochloride is marketed as a drug to improve gastrointestinal symptoms (nausea, vomiting) associated with the administration of antineoplastic drugs (cisbratine, etc.).
  • antineoplastic drugs cisbratine, etc.
  • the EP-A-381422 it is disclosed that a series of tetrahydro base Nzuimidazoru derivatives including ramosetron and pharmaceutically acceptable salts has 5 HT 3 receptor antagonism. Based on this effect, it suggests the possibility of preventing and treating vomiting caused by anticancer drugs such as cisplatin and radiation, migraine, combined headache, trigeminal neuralgia, anxiety, dyskinesia, peptic ulcer, irritable bowel syndrome, etc.
  • the clinical dose is usually 0.1 to 10 mg IV for adults and 0.5 to 50 mg orally per day, and it is described that these may be administered once or divided into several doses. .
  • the W099 / 17755, 5 HT 3 receptor antagonists have been described to be useful in the treatment of non-constipation type irritable bowel syndrome patients women, a therapeutically effective amount of one day 0. 01 ⁇ 500Mg Example
  • the box indicates that it is preferably 0.05 to 50 mg.
  • arosetron l to 8 mg was administered twice daily to patients with non-constipated irritable bowel syndrome, female patients had less pain and discomfort than placebo, and It was noted that there was a significant improvement in the frequency of defecation and the proportion of days requiring urgency, but no significant improvement was seen in male patients over placebo except for stool consistency.
  • the W0200V007713, 5 HT 3 receptor antagonist 3 times a day are described to be useful in the treatment of irritable bowel syndrome in men and women by Azukasuru projecting the L ⁇ 16mg. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of creating a novel therapeutic drug for diarrhea-type irritable bowel syndrome without a sufficiently effective therapeutic drug.
  • the present inventors have previously attempted a clinical test in which ramosetron hydrochloride was administered twice a day to a patient with irritable bowel syndrome, but could not confirm a significant therapeutic effect on placebo.
  • the present inventors have found that the therapeutically effective amount of ramosetron hydrochloride for irritable bowel syndrome can be adjusted to the dose currently used as an agent for improving gastrointestinal symptoms induced by administration of an anti-neoplastic agent from 0.1 to 0. I was inspired to see a dose much lower than 3 mg. Therefore, a stable formulation containing a very low dose (0.001 to 0.01 mg) of ramosetron hydrochloride was developed, and using such a formulation, it was possible to treat male and female patients with diarrhea-sensitive irritable bowel syndrome in 12 weeks. Extensive clinical trials have shown surprisingly remarkable efficacy and completed the invention.
  • the present invention provides a daily dose of 0.002-0.02 mg of ramosetron hydrochloride or an equimolar amount of ramosetron or a pharmaceutically acceptable amount thereof for the manufacture of a therapeutic agent for diarrhea irritable bowel syndrome in male and female patients. Or other salts, or as a daily dose for the manufacture of diarrhea ameliorating agents for irritable bowel syndrome in men and women
  • the present invention relates to the use of 0.002 to 0.02 mg of ramosetron hydrochloride or an equimolar amount of ramosetron or other pharmaceutically acceptable salts.
  • an excellent therapeutic agent for diarrhea-type irritable bowel syndrome effective regardless of gender Can provide an agent for improving irritable bowel syndrome diarrhea.
  • Test Example 1 ramosetron hydrochloride was effective for male and female patients with diarrhea-sensitive irritable bowel syndrome by oral administration of 0.005 mg or O. Olmg once daily.
  • O.OOSmg administration resulted in a remarkable therapeutic effect that was not different from O.Olmg administration. Therefore, efficacy can be expected even with about half this amount.
  • the subjects of Test Example 2 are Japanese adult patients, suggesting that the optimal dose for children may be even smaller, while the optimal dose for Europeans and Americans is twice as large as that for Japanese patients. It is common.
  • the particularly preferred dose of ramosetron hydrochloride is in the range of 0.002 to 0.02 mg per day, but the daily dose is in the range of 0.001 to 0.05 rag depending on the age and ethnicity of the patient. It is considered that irritable bowel syndrome or irritable bowel syndrome can improve diarrhea symptoms.
  • EP-A-381422 states that the clinical dose of a tetrahydrobenzimidazole derivative containing ramosetron is usually 0.1 mg or more per day, and that the daily dose of ramosetron hydrochloride is 0.002 to 0. There is no indication or disclosure of a therapeutic effect in the range of 02 mg.
  • the present invention provides 1) a therapeutically effective amount of 1/5 to 1 / l of a currently marketed ramosetron hydrochloride as an active ingredient for an agent for improving digestive organ symptoms induced by administration of an anti-neoplastic agent. 3) 02002/007713 for the drug disclosed in TO99 / 17755, in that it provides a sufficient therapeutic effect for both male and female patients.
  • the drugs disclosed in the above are each excellent in that a sufficient therapeutic effect can be obtained by once-daily administration of a very low dose of 1/50 to 1/500. It is unpredictable.
  • the present invention will be described in more detail.
  • Ramosetron and its pharmaceutically acceptable salts can be easily obtained by the method described in EP-A-381422 or according to it.
  • ramosetron examples include, for example, mineral salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc., acetic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, maleic acid And salts with organic acids such as malic acid, fumaric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid, and salts with acidic amino such as glutamic acid and aspartic acid.
  • Commercially available ramosetron hydrochloride is preferred.
  • the drug of the present invention is prepared as an oral solid preparation, an oral liquid preparation or an injection using an organic or inorganic carrier, excipient, or other additive suitable for oral or parenteral administration according to a conventional method. be able to.
  • oral solid preparations that can be easily taken by the patient themselves and are easy to store and carry. Specific examples include tablets, powders, granules, fine granules, capsules, and pills.
  • the active substance is mixed with at least one inert diluent, for example, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be prepared according to conventional methods using additives other than inert diluents, for example, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, starch, and talc.
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • a plasticizer such as carboxylic acid 80, triacetin, and a coloring agent such as titanium oxide and iron sesquioxide.
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or a film of a gastric or enteric substance.
  • Orally disintegrating tablets such as commercially available “Nazea D tablets 0.1 mg” may be used.
  • an orally disintegrating tablet can be prepared according to US 5,466, 464, US 5, 576, 014, US 6, 589, 554, W02003 / 00983K TO2002 / 092057, and the like.
  • the medicament of the present invention contains a very low dose of ramosetron, a preparation provided with a technology for stabilizing against temperature and humidity is particularly preferable.
  • a specific compound having a carbonyl group for example, by adding a specific compound having a carbonyl group, stabilization of ramosetron against temperature and humidity can be achieved.
  • Specific examples of the specific compound having a carbonyl group include aliphatic carboxylic acids (specifically, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic mono-, di- or tricarboxylic acids.
  • Aliphatic carboxylic acids having 3 to 36 carbon atoms or esters thereof Aliphatic carboxylic acids having 3 to 36 carbon atoms or esters thereof, hydroxycarboxylic acids (specifically, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic hydroxy monols, di- or tricarboxylic acids) In particular, hydroxycarboxylic acids having 3 to 36 carbon atoms) or esters thereof, acidic amino acids, enolic acid, and aromatic carboxyl compounds (specifically, alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, substituted by hydroxy groups) Aromatic mono-, di- or tricarboxylic acids which may be used, in particular, aromatic carboxylic acids having 7 to 20 carbon atoms) or esters thereof, and high molecular weight compounds having a carbonyl group; Can be used alone or in combination of two or more.
  • hydroxycarboxylic acids specifically, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic hydroxy monols, di- or tricar
  • a polymer having a carboxylic acid group, an aromatic carboxyl compound or an ester thereof, and a hydroxylic acid are preferable.
  • a polymer having an acid or an ester thereof, a carboxylic acid group or an aromatic carboxyl compound or an ester thereof is preferred, and a hydroxycarboxylic acid or an ester thereof or a polymer having a carboxyl group is more preferred.
  • Preferred aliphatic carboxylic acids are maleic acid, malonic acid, succinic acid, and fumaric acid.
  • the hydroxycarboxylic acid is preferably tartaric acid, malic acid or citric acid, and more preferably tartaric acid or citric acid.
  • Preferred as an acidic amino acid is diaspartic acid glutamate.
  • the aromatic propyloxyl compound is preferably phthalic acid or propyl gallate, and more preferably propyl gallate.
  • the high molecular substance having a carboxyl group is hydroxypropylmethylcellulose or alginic acid, and more preferably, carboxymethylcellulose.
  • enolic acid preferred are ascorbic acid and erythorbic acid, and more preferred is ascorbic acid.
  • hydrates and anhydrides having no water of crystallization such as hydrated hydrate or hydrated anhydride
  • hydrates, anhydrides, and mixtures thereof are not particularly limited.
  • the weight average molecular weight is about 110,000, and for alginic acid, it is about 200,000.
  • the amount of the compound that stabilizes ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as it achieves the stabilization.
  • the content is 0.01 to 90% by weight, preferably 0.01 to 50% by weight, and more preferably 0.1 to 10% by weight in consideration of manufacturability.
  • the dose of ramosetron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the administration route, the symptoms of the disease, the age, race, sex, etc. of the administration subject.
  • Oral administration of ramosetron hydrochloride is usually about 0.001 to 0.05 mg / day for an adult, most preferably 0.002 to 0.02 mg / day, once daily after meals. Administer.
  • Example 2 FLOW C0ATER, manufactured by Freund) and spraying the spray liquid at a spray rate of 5 g / min. The fluidized granulation was performed. After the granulation, the granulated product was dried at an intake air temperature of 40 ° C. for 5 minutes, and then 0.3 parts of light anhydrous silicic acid was mixed to obtain a powder.
  • Example 2
  • the mixed powder was tableted at 120 mg / tablet using a rotary tableting machine to give tablets having an initial hardness of about lkp. This was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75% for 18 hours, and then stored at 30 and a relative humidity of 40% for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Example 3
  • Example 4 An orally disintegrating tablet was obtained in the same production method as in Example 2 except that the amount of citrate anhydride was changed to 0.2 part.
  • Example 4 An orally disintegrating tablet was obtained in the same production method as in Example 2 except that the amount of citrate anhydride was changed to 0.2 part.
  • the mixed powder was tableted at 120 mg per tablet using a rotary tableting machine to give tablets having an initial hardness of about lkp. This was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75 for 18 hours, and then stored at 30 ° C and a relative humidity of 40 for 4 hours to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Example 6
  • a tablet was prepared in the same manner as in Example 5 except that the amount of ascorbic acid was changed to 0.5 part, to give an orally disintegrating tablet.
  • Example 7
  • Magnesium stearate 1 part 10 parts of maltose, 0.0008 part of ramosetron hydrochloride, 1 part of red iron sesquioxide and 0.2 part of citric anhydride were stirred and suspended in 67 parts of water using a magnetic stirrer to obtain a spray liquid (concentration: 15 wt. %) Was prepared.
  • 88 parts of mannitol were charged into a fluidized bed granulator (FLOW C0ATER, manufactured by Freund), and the intake temperature was 50 ° (: spray rate 10 gZmin, spray Z dry Z shaking cycle 15 seconds / 15 seconds.
  • the above-mentioned spray liquid was sprayed to perform fluid granulation.
  • the granulated product was dried at an intake air temperature of 40 ° C. for 5 minutes, and 1 part of magnesium stearate was mixed.
  • the mixed powder was broken at 120 mg / tablet using a tablet / tablet / tablet machine to obtain a tablet having an initial hardness of about lkp, which was stored at 25 ° C and a relative humidity of 75% for 18 hours.
  • the tablets were stored at 30 ° C and a relative humidity of 40% for 4 hours to obtain orally disintegrating tablets.
  • the granulated product was dried at an intake air temperature of 40 ° C for 5 minutes, and then 0.5 part of magnesium stearate was mixed.
  • the mixed powder was tableted at 100 mg / tablet using a Rosewood tableting machine to obtain tablets.
  • Investigational drug and administration method placebo, ramosetron hydrochloride 0.005 mg or O.Oimg once daily ⁇ weekly oral administration
  • Study period 1 week observation period, 12 weeks treatment period
  • the subjects After the transition to the treatment period, with the first day of taking the study drug as the first day, the subjects compared all the symptoms of IBS every ⁇ weeks and compared the overall improvement effect of the study drug with respect to the IBS symptoms in the observation period. And completed the patient diary.
  • the scores for the overall improvement of IBS symptoms were as follows.
  • Monthly responder rates were calculated for each of the placebo, ramosetron hydrochloride 0.005 mg, and O. Olmg groups, using subjects who scored 0 or 1 for more than 2 weeks out of 4 weeks as monthly responders. .
  • the subjects After the transition to the treatment period, on the first day of taking the investigational drug, the subjects evaluated the abdominal pain and abdominal discomfort improvement effect of the investigational drug every week by comparing it with the state during the observation period, and entered in the patient diary.
  • the evaluation scores for the effect of improving abdominal pain and abdominal discomfort were as follows.
  • the subjects After the transition to the treatment period, starting on the first day of taking the investigational drug, the subjects evaluated the effect of the investigational drug on the improvement of bowel movements every week by comparing it with the state during the observation period, and entered in the patient diary.
  • subjects recorded their daily stool shape (properties) in the patient diary using the Bristol stool shape scale score (type).
  • type Bristol stool shape scale score
  • the subject's stool of the most typical (felt most annoying) stool of the day was taken. Only one shape (properties) was entered.
  • the final month responder rates for the effects of improving abdominal pain / abdominal discomfort and improving bowel movement were more than 10% higher in the ramosetron hydrochloride 0.005 mg and 0.1 Olmg groups than in the brasepo group.
  • an excellent therapeutic agent for diarrhea-type irritable bowel syndrome or an agent for improving diarrheal symptom of irritable bowel syndrome, which is effective regardless of gender, can be provided.

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Abstract

男性及び女性患者の下痢型過敏性腸症候群治療剤の製造の為の１日量として0.002～0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用。

Description

明 細 書 下痢型過敏性腸症候群治療剤 技術分野
本発明は、 医薬、 とりわけ下痢型過敏性腸症候群治療剤又は過敏性腸症候群の 下痢症状改善剤に係るものである。 ' 背景技術
ラモセトロンは、 化学名を（一）一（R)— 5— [ (1ーメチルー 1H—インド一ルー 3 —ィル）力ルポニル] —4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1H—べンズイミダゾ一ルと 称する。
塩酸ラモセトロンは、抗悪性腫瘍剤 （シスブラチン等） 投与に伴う消化器症状 (悪心、 嘔吐） の改善薬として販売されており、 通常、 成人に対し O.lmgを 1日 1 回経口投与又は 0.3mg を 1 日 1 回静注投与される （ "Nasea OD TabletO.lmg", "Nasea Injections 0.3mg" in JAPAN PHARMACEUTICAL REFERENCE, PRODUCTS and ADMINISTRATION in JAPAN, The Fifth Edition(1999) published by the Japan Medical Products International Trade Association) 。
EP-A-381422には、 ラモセトロンおよびその製薬学的に許容される塩を含む一 連のテトラヒドロべンズィミダゾール誘導体が 5 H T 3受容体拮抗作用を有する ことが開示されている。当該作用に基づきシスブラチンなどの制癌剤及び放射線 による嘔吐の抑制、 偏頭痛、 複合頭痛、 三叉神経痛、 不安症状、 臂腸運動障害、 消化性潰瘍、 過敏性腸症候群等の予防 ·治療の可能性が示唆され、 臨床的投与量 は通常成人 1日あたり静注で 0. l〜10mg、 経口で 0. 5〜50mgであり、 これを 1回 で或いは数回に分けて投与することが記載されている。
一方、 W099/17755には、 5 H T 3受容体拮抗剤が女性の非便秘型過敏性腸症候 群患者の治療に有用であることが記載され、治療有効量は 1日 0. 01〜500mgの範 囲、 好ましくは 0. 05〜50mgであると記載されている。 具体的には、 非便秘型過 敏性腸症候群患者に対しァロセトロン l〜8mgを 1日 2回投与した臨床試験の結 果、 女性患者はプラセボと比べて痛み及び不快感の緩和、 便の堅さ、 排便頻度、 緊急を要する日の割合に有意な改善が見られたが、男性患者では便の堅さ以外は プラセポに対して有意な改善が見られなかつたことが記載されている。
更に、 W0200V007713には、 5 H T 3受容体拮抗剤は 1日 3回、 l〜16mgを投 与することにより男性及び女性の過敏性腸症候群患者の治療に有用であること が記載されている。 発明の開示
本発明者らは十分に有効な治療薬のない下痢型過敏性腸症候群の新規な治療 薬の創製を目的として、鋭意検討を行った。本発明者らはかって過敏性腸症候群 患者に対し塩酸ラモセトロンを 1日 2回投与する臨床試験を試みたが、プラセボ に対する有意な治療効果を確認できなかった。
その後、本発明者らは、塩酸ラモセトロンの過敏性腸症候群に対する治療有効 量は、抗悪性腫瘍剤投与により誘発される消化器官症状の改善剤として現在使用 されている投与量 0. l〜0. 3mgよりもはるかに低用量ではないかとの着想を得た。 そこで、 極めて低用量 （0. 001〜0. 01mg) の塩酸ラモセトロンを含有する安定な 製剤を開発し、係る製剤を用いて男性及び女性の下痢型過敏性腸症候群患者に対 する 1 2週間に及ぶ臨床試験を行った結果、驚くべきことに顕著な有効性を確認 して発明を完成させた。
すなわち、本発明は、 男性及び女性患者の下痢型過敏性腸症候群治療剤の製造 の為の 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量の ラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用、 或いは、男性及 び女性の過敏性腸症候群患者の下痢症状改善剤の製造の為の 1日量として
0.002~0.02mg の塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセトロン若しく は製薬学的に許容されるその他の塩の使用に関する。
本発明により、男女を問わず有効な優れた下痢型過敏性腸症候群治療剤、或い は、 過敏性腸症候群の下痢症状の改善剤を提供できる。
後述の試験例 1に示す通り、 塩酸ラモセトロンは 0. 005mg又は O. Olmgの 1日 1回経口投与により下痢型過敏性腸症候群患者に対して男女を問わず有効であ つた。 また、 O. OOSmg投与により O. Olmg投与と変わらない顕著な治療効果を得 たことから、 更にこの半量程度でも有効性が期待できる。 また、 試験例 2の対象 は日本人の成人患者であり、小児の至適用量は更に少量である可能性が示唆され、 一方で欧米人の至適用量が日本人の倍量であることもよくあることである。従つ て、塩酸ラモセトロンの特に好ましい投与量は 1日量 0. 002〜0. 02mgの範囲であ るが、患者の年齢や民族の相違により、 1日量 0. 001〜0. 05ragの範囲で下痢型過 敏性腸症候群或いは過敏性腸症候群の下痢症状を改善できると考えられる。
EP-A-381422には、 ラモセトロンを含むテトラヒドロべンズイミダゾール誘導 体の臨床的投与量は通常 1日あたり 0. lmg以上と記載されており、塩酸ラモセト ロンが 1日量 0. 002〜0. 02mg の範囲で治療効果を有することは示唆も開示もな い。 また、 本発明は、 1)現在市販されている塩酸ラモセトロンを有効成分とする 抗悪性腫瘍剤投与により誘発される消化器官症状の改善剤に対しては、治療有効 量が 1/5〜1/50のはるかに低用量である点で、 2) TO99/17755に開示された薬剤 に対しては、 男性患者、 女性患者を問わずに十分な治療効果が得られる点で、 3) 02002/007713に開示された薬剤に対しては、 1/50〜1/500の極めて低用量の 1日 1回投与により十分な治療効果が得られる点で、 各々優れており、係る効果 は上記従来技術から予測できないものである。 以下、 本発明を更に詳細に説明する。
ラモセトロン及びその製薬学的に許容される塩は EP-A- 381422 に記載された 製法により、 或いはそれに準じて容易に入手可能である。
ラモセトロンの製薬的に許容される塩としては、 具体的には、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸などとの鉱酸塩、 酢酸、 シユウ酸、 コハク酸、 クェン酸、 マレ イン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸などの酸性ァミノとの塩が挙げられる。 中でも、 市販されている塩酸ラモセトロンが好ましい。
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 常法に従って、 経口固形製剤、 経口液状製剤または注 射剤として調製することができる。好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ 保存、 持ち運びに便利な経口固形製剤であり、 具体的には錠剤、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 カプセル剤、 丸剤等である。
このような固形製剤においては、活性物質が、 少なくとも一つの不活性な希釈 剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリ ビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は 常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 ステアリン酸カルシウム、 ポリエチレングリコール、 スターチ、 タル クのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクト一ス のような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤、 ツイ
—ン 8 0、 トリァセチンのような可塑剤、 酸化チタン、 三二酸化鉄のような着色 剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜して もよい。
また、市販されている 「ナゼァ〇D錠 0. lmg」 のように口腔内崩壊錠にしても よい。 例えば、 US 5, 466, 464, US 5, 576, 014, US 6, 589, 554、 W02003/00983K TO2002/092057などに従い、 口腔内崩壊錠とすることができる。
本発明の薬剤は、極めて低用量のラモセトロンを含有することから、温湿度に 対する安定化技術を施した製剤が特に好ましい。
例えば、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物を添加することにより、温湿度に 対するラモセトロンの安定化を達成することができる。カルボ二ル基を有する特 定の化合物として具体的には、 脂肪族カルボン酸 （詳細には、 飽和または不飽和 で、 直鎖状または分枝状の脂肪族モノー、 ジーまたはトリーカルボン酸。 特に、 炭素数が 3〜3 6の脂肪族カルボン酸） またはそのエステル、 ヒドロキシカルボ ン酸 （詳細には、 飽和または不飽和で、 直鎖状または分枝状の脂肪族ヒドロキシ モノー、 ジーまたはトリーカルボン酸。 特に、 炭素数が 3〜3 6のヒドロキシカ ルボン酸） またはそのエステル、 酸性アミノ酸、 ェノール酸、 芳香族カルポキシ ル化合物（詳細には、炭素数 1乃至 4個のアルキル基ゃヒドロキシ基が置換して いてもよい芳香族モノー、 ジーまたはトリーカルボン酸。 特に、 炭素数が 7〜2 0の芳香族カルボン酸） またはそのエステル、 力ルポキシル基を有する高分子物 質が挙げられ、これらの化合物は 1種または 2種以上組合せて適宜使用すること ができる。
とりわけ、 力ルポ二ル基を有する特定の化合物としては、 ヒドロキシカルボン 酸またはそのエステル、 力ルポキシル基を有する高分子物質、芳香族カルポキシ ル化合物またはそのエステルや、 ノール酸が好ましく、特にヒドロキシカルポ ン酸またはそのエステル、 力ルポキシル基を有する高分子物質や、 芳香族カルボ キシル化合物またはそのエステルが好適であり、至適にはヒドロキシカルボン酸 またはそのエステル、 カルボキシル基を有する高分子物質がより好ましい。 脂肪族カルボン酸としては好ましくは、 マレイン酸、 マロン酸、 コハク酸、 フ マル酸である。 ヒドロキシカルボン酸として、 好ましくは酒石酸、 リンゴ酸、. ク ェン酸であり、 更に好ましくは酒石酸、 クェン酸である。酸性アミノ酸として好 ましくは、 グルタミン酸ゃァスパラギン酸である。芳香族力ルポキシル化合物と して好ましくは、 フタル酸、 没食子酸プロピルであり、 更に好ましくは没食子酸 プロピルである。カルボキシル基を有する高分子物質として好ましくは、 力ルポ キシメチルセルロースやアルギン酸であり、更に好ましくは、 カルポキシメチル セルロースである。 また、 エノ一ル酸として好ましくは、 ァスコルビン酸やエリ ソルビン酸であり、 更に好ましくは、 ァスコルビン酸である。
上記のカルボニル化合物には、クェン酸水和物あるいはクェン酸無水物のよう に、水和物や結晶水を持たない無水物も本発明の安定化効果を発揮することが解 明されており、 水和物、 無水物、 あるいはこれらの混合物のいずれも含まれる。 また、 高分子物質の重合度、 分子量などは特に限定されるものではないが、 カル ポキシメチルセルロースでは、特に重量平均分子量が約 1 1万程度、 アルギン酸 では約 2 0万程度のものが好ましい。
ラモセトロンまたはその製薬学的に許容される塩を安定化させる化合物の配 合量としては、安定化を達成する量であれば特に制限されない。例えば、処方中、 0. 01〜90重量％でぁり、 好ましくは 0. 01〜50重量％であり、 更に好ましくは製 造性も加味して、 0. 1〜10重量％でぁる。
ラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患 の症状、 投与対象の年齢、 人種、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定 される。 塩酸ラモセトロンでは、 通常経口投与の場合成人 1人当たり約 1日量 0. 001〜0. 05mg、 最も好ましくは 1日量 0. 002〜0. 02mgであり、 これを, 1日 1回 食後に経口投与する。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は これらの実施例等に限定されるものではない。
実施例 1
塩酸ラモセトロン 0. 02部
乳糖 86部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部.
酒石酸 1部
黄色三二酸化鉄 0. 2部
酸化チタン 1 0部
軽質無水ケィ酸 0. 3部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部、 塩酸ラモセトロン 0. 02部および酒石酸 1 部を水 35部にマグネチックスターラ一を用いて攪捽溶解させた後、酸化チタン 10 部および黄色三二酸化鉄 0. 2部をライカイ機を用いて練合し、噴霧液（ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 濃度 8重量％)を調製した。 つぎに、 乳糖 86部を流動層造粒機
(FLOW C0ATER, フロイント社製）に仕込み、 前記噴霧液を 5 g/m inの噴霧速度で噴霧 することにより流動造粒した。造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥し た後、 軽質無水ケィ酸 0. 3部を混合し、散剤を得た。 実施例 2
塩酸ラモセ卜ロン 0. 0008部
マンニ卜一ル 89部
クェン酸無水物 0. 1部
マルトース 10部
赤色三二酸化鉄 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルト一ス 10部、 塩酸ラモセトロン 0.0008部およびクェン酸無水物 0. 1部、 赤 色三二酸化鉄 1部を水 67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液 (濃度 15 重量％)を調製した。 つぎに、 マンニトール 89 部を流動層造粒機 (FLOW C0ATER、 フロイント社製）に仕込み、前記噴霧液を 10g/minの噴霧速度で噴霧するこ とにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を >ロータリー打錠機を用 いて一錠当たり 120mgで打錠し、初期硬度約 lkpを有する錠剤とした。これを 25°C、 相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30 、 相対湿度 40%で 4時間保存し、口腔内崩壊 錠を得た。 実施例 3
実施例 2と同様の製造法で、 クェン酸無水物の添加量を 0. 2部に代えて、 口腔内 崩壊錠を得た。 実施例 4
実施例 2と同様の製造法で、 クェン酸無水物の添加量を 0. 5部に代えて、 口腔内 崩壊錠を得た。 実施例 5
塩酸ラモセトロン 0. 0008部
マンニトール 89部
ァスコルビン酸 0. 2部
マル! ス 10部
赤色三二酸化鉄 1部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルト一ス 10部、 塩酸ラモセトロン 0. 0008部およびァスコルビン酸 0. 2部、 赤 色三二酸化鉄 1部を水 67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液 (濃度 15 重量％)を調製した。 つぎに、 マンニトール 89 部を流動層造粒機 (FLOW C0ATER、 フロイント社製）に仕込み、前記噴霧液を 10g/minの噴霧速度で噴霧するこ とにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を、ロータリー打錠機を用 いて一錠当たり 120mgで打錠し、初期硬度約 lkpを有する錠剤とした。これを 25°C、 相対湿度 75 で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿度 40 で 4時間保存し，口腔内崩壊 錠を得た。 実施例 6
実施例 5と同様の製造法で、 ァスコルビン酸量を 0. 5部に代えたものを製造し、 口腔内崩壊錠を得た。 実施例 7
塩酸ラモセトロン 0. 0008部
マンニトール 88部
マル] ^一ス 10部
黄色三二酸化鉄 1部
クェン酸無水物 0. 2部
ステアリン酸マグネシウム 1部 マルト一ス 10部、塩酸ラモセトロン 0. 0008部、赤色三二酸化鉄 1部およびクェン 酸無水物 0. 2部を水 67部にマグネチックスターラ一を用いて攪拌懸濁して噴霧液 (濃度 15 重量％)を調製した。 つぎに、 マンニトール 88 部を流動層造粒機 (FLOW C0ATER、 フロイント社製）に仕込み、 吸気温度 50° (：、 噴霧速度 10 gZmin、 スプレー Zドライ Zシェ一キングのサイクルを 15秒 /15秒ノ 10秒で、 前記噴霧液を噴霧す ることにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾燥した 後、ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。その混合粉末を >口一タリ一打錠機 を用いて一錠当たり 120mgで打綻し、初期硬度約 lkpを有する錠剤とした。 これを 25°C、 相対湿度 75%で 18時間保存した後、 30°C、 相対湿度 40%で 4時間保存し、口腔 内崩壊錠を得た。 実施例 8
塩酸ラモセ卜ロン 0. 01部
アビセル 86部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロ -ス 10部
クェン酸水和物 0. 5部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部
ステアリン酸マグネシゥム 0. 5部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部、 クェン酸水和物 0. 5部、塩酸ラモセトロ ン 0. 01部を水 27部にマグネチックスターラーを用いて攪拌溶解させ、噴霧液（ヒ ドロキシプロピルセルロース濃度 10重量％)を調製した。 つぎに、 アビセル 86 部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 10 部を流動層造粒機（製品名： GPCG- 5、パゥレックス社製）に仕込み、前記噴霧液を 100g/minの噴霧速度で噴霧 することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40°Cで 5分間乾 燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 0. 5部を混合した。 その混合粉末を、ロー 夕リー打錠機を用いて一錠当たり lOOmgで打錠し、錠剤を得た。 塩酸ラモセトロン 0 1部
乳糖 77部
コーンスターチ 19部
カルポキシメチルセルロース (CMC) 5部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部
ステアリン酸マグネシウム 0 3部
ヒドロキシプロピルセルロース 3部、塩酸ラモセトロン 0. 1部を水 35部にマグネ チックスターラ一を用いて攪拌溶解させ、噴霧液（ヒドロキシプロピルセルロース濃 度 8重量％)を調製した。 つぎに、 乳糖 77部、コーンスターチ 19部、 CMC酸 5部を流 動層造粒機 (製品名： FLOW C0ATER、フロイント社製）に仕込み、前記噴霧液を 10g/min の噴霧速度で噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を吸気温度 40 で 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 0. 3部を混合した。 その混合 粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、錠剤を得た。 実施例 1 0
塩酸ラモセト ΰン 0. 0008部
マンニトール 89部
没食子酸プロピル 5部
マルトース 10部
ステアリン酸マグネシウム 1部
マルトース 10部、 塩酸ラモセトロン 0. 0008部および没食子酸プロピル 5部を水 67部にマグネチックスターラーを用いて攪拌懸濁して噴霧液 (濃度 15重量％)を調 製した。つぎに、マンニトール 89部を流動層造粒機 (FL0W C0ATER、 フロイント社製） に仕込み、 前記噴霧液を噴霧することにより流動造粒した。 造粒後、 この造粒物を 吸気温度 40 で 5分間乾燥した後、 ステアリン酸マグネシウム 1部を混合した。 そ の混合粉末を、ロータリー打錠機を用いて一錠当たり 120mgで打錠し、錠剤を得た。 試験例 1 下痢型過敏性腸症候群患者に対する臨床試験 男性及び女性の下痢型過敏性腸症候群患者（IBS)を対象として， 以下の条件で 臨床試験を行った。
対象： Rome ll診断基準（D. A. Drossman e t al . , p351-432, Degnon Associ ates, McLean, 2000)に準ずる下痢型 IBS患者
症例数： 418例
治験薬剤と投与方法：プラセボ、 塩酸ラモセトロン 0. 005mg又は O. Oimgを 1 日 1回 ^週間経口投与した '
試験期間：観察期 1週間、 治療期 12週間
観察項目：
1.主要評価項目
(1) IBS症状の全般改善効果 （被験者による評価）
治療期移行後、治験薬服薬開始日を 1 日目として、被験者は ί週間ごとに IBSによるすベての症状を総合して治験薬による IBS症状の全般改善効果を 観察期の状態と比較して評価し、 患者日誌に記入した。 なお、 IBS症状の全 般改善効果のスコァは以下の通りとした。
0 =症状がなくなった、 1 =かなり改善した、 2 =やや改善した、 3 =変わらな かった、 4 悪くなつた
4週間のうち 2週間以上でスコァが 0または 1であつた被験者を月間レ スポンダーとして、 プラセボ、 塩酸ラモセトロン 0. 005mgおよび O. Olmgの 各群毎に、 1月毎の月間レスポンダー率を算出した。
2.副次評価項目
(1)腹痛 ·腹部不快感改善効果 （被験者による評価）
治療期移行後、治験薬服薬開始日を 1 日目として、被験者は 1週間ごとに 治験薬による腹痛 ·腹部不快感改善効果を観察期の状態と比較して評価し、 患者日誌に記入した。 なお、 腹痛 ·腹部不快感改善効果の評価スコアは以下 の通りとした。
0 =症状がなくなった、 1 =かなり改善した、 2 =やや改善した、 3 変わらな かった、 4=悪くなつた (2)便通状態改善効果 （被験者による評価）
治療期移行後、治験薬服薬開始日を 1日目として、被験者は 1週間ごとに 治験薬による便通状態改善効果を観察期の状態と比較して評価し、患者日誌 に記入した。 なお、 便通状態改善効果の評価スコアは以下の通りとした。 0=正常に近い状態になった、 1 =かなり改善した、 2 =やや改善した、 3 =変 わらなかった、 4=悪くなつた
(3)腹痛 ·腹部不快感の重症度
治験期間中 （観察期および治療期） 、 被験者は毎日その日の腹痛 ·腹部不 快感の重症度を評価し、 患者日誌に記入した。 腹痛 ·腹部不快感の重症度ス コアは以下の通りとした。
0 =なし、 1 =弱い、 2 =中程度、 3 =強い、 4=非常に強い
(4)便形状 （性状）
治験期間中、 被験者は毎日その日の便形状 （性状） をブリストル便形状ス ケールのスコア （タイプ） を用いて患者日誌に記入した。 なお、 1 日に複数 回排便した場合、 あるいは 1回の排便にて異なった便形状 （性状） の便があ つた場合は、 被験者がその日の最も代表的な （最もわずらわしいと感じた） 便の形状 （性状） を 1つだけ記入した。
(5)排便回数
治験期間中、 被験者は毎日その日の排便回数を患者日誌に記入した。
(6)便意切迫感
治験期間中、被験者は毎日その日の便意切迫感の有無を患者日誌に記入し た。
(7)残便感
治験期間中、 被験者は毎日その日の残便感の有無を患者日誌に記入した。 副次評価項目の（1)〜（3)についても主評価項目と同様に月間レスボンダ 一率を算出した。
結果：
IBS 症状の全般改善効果における最終時点月間レスポンダー率はプラセボ群 で 26. 9%であった。 一方、 塩酸ラモセトロン 0. 005mg及び O. Olrag群の月間レス ポンダー率はそれぞれ 42. 6¾および 43. 0%であり、 プラセボのレスポンダー率を 15 以上上回った。 0. 005mg及び 0. Olmg群のプラセボ群に対する p値はそれぞれ 0. 0273および 0. 0264であった。 尚、 塩酸ラモセトロン 0. 005mg及び 0. Olmg群 とプラセボ群とのレスポンダー率の差は、男性患者と女性患者の間で差は見られ なかった。
また、腹痛 ·腹部不快感改善効果および便通状態改善効果における最終時点月 間レスポンダー率においても、 塩酸ラモセトロン 0. 005mg及び 0. Olmg群でブラ セポ群を 10%以上上回った。
以上のことより、 塩酸ラモセトロン 0. 005mg及び O. Olmgの下痢型過敏性腸症 候群患者に対する治療効果が確認された。また、塩酸ラモセトロンは W099/17755 に開示されたァロセトロンとは異なり男女を問わずに有効であること、 W02002/007713 に開示された薬剤とは異なり 1日 1回投与で有効であることが 確認された。 産業上の利用可能性
本発明によれば、男女を問わず有効な優れた下痢型過敏性腸症候群治療剤、或 いは過敏性腸症候群の下痢症状改善剤を提供できる。

Claims

請 求 の 範 囲
男性及び女性患者の下痢型過敏性腸症候群治療剤の製造の為の 1日量と して 0. 002〜0. 02mg の塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量のラモセト ロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用。
男性及び女性の過敏性腸症候群患者における下痢症状改善剤の製造の為 の 1日量として 0.002〜0.02mgの塩酸ラモセトロン又はこれと等モル量 のラモセトロン若しくは製薬学的に許容されるその他の塩の使用。
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