JP5938886B2 - 活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤 - Google Patents
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また、IBD患者は下痢や腹痛などの消化器症状に苦慮する状態が続き、その行動が制限されてしまうため、労働生産性や活動が著しく低下する(例えば、非特許文献1参照)。そこで、前述のようなIBDに対する内科的治療に加え、それらの消化器症状に対する治療薬も処方される(例えば、非特許文献2参照)。現在、IBDに伴う下痢症状には、止瀉薬(例えば、ロペラミド),抗コリン薬(例えば、チキジウム),アヘンアルカロイド(例えば、コデイン)等が汎用されているが、いずれも中毒性巨大大腸を起こす恐れがあることから、IBDには原則禁忌とされており(例えば、非特許文献3、4、5参照)、IBDに伴う下痢に対して高い有効性と安全性を有する新たな治療薬が望まれている。
予防・治療の可能性が示唆されている。
同様に、特許文献4には、アロセトロンおよびその製薬学的に許容される塩を含む一連のラクタム誘導体が5-HT3受容体拮抗作用を有することが開示されており、当該作用に基づき精神障害;不安;特に癌化学療法及び放射線療法に伴う悪心及び嘔吐のような症状;胃内容停滞;消化不良、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生じるような胃腸機能不全症状;片頭痛;肥満及び病的飢餓のような症状;痛み;乱用薬物及び物質依存症、うつ病、痴呆及び他の知覚障害の治療の可能性が示唆されている。
しかし、非臨床及び臨床のいずれにおいても、下痢型IBS以外の疾患に伴う下痢、特に、上述したようなIBDの活動期に認められる下痢に対して、ラモセトロン塩酸塩やアロセトロン塩酸塩等の5-HT3受容体拮抗薬の使用を試みたとの報告はない。
非特許文献10には、トロピセトロンが、ラットの大腸炎モデルに対して抗炎症効果を示したことが報告され、IBDの治療可能性が示唆されているが、大腸炎に伴う下痢に対する効果は何ら記載されていない。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)の処置により大腸炎を発症したマウスにおける下痢に対するラモセトロンもしくはアロセトロンの効果を検討したところ、有意な抑制効果を示した。
すなわち、本発明は、
[1]ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤;
[2]有効成分がラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩である[1]の剤;
[3]有効成分がアロセトロン又はその製薬学的に許容される塩である[1]の剤;及び
[4]活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である[1]乃至[3]のいずれかの剤;に関する。
本発明において、活動期の炎症性腸疾患患者とは、潰瘍性大腸炎、クローン病などの炎症性腸疾患に罹患し、腸炎の症状が治癒していない患者である。
本発明において、活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常とは、主として下痢症状である。
本発明の有効成分は、自体周知の方法により製造できる。ラモセトロン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献3に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。アロセトロン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献4に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。
製薬的に許容される塩とは、無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩であり、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などとの鉱酸塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、グルタミン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノとの塩が挙げられる。中でも、市販されているラモセトロン塩酸塩、アロセトロン塩酸塩が好ましい。
また、後述の実施例1に示すIBDの動物実験結果と、IBSに対する動物実験結果(非特許文献8参照)とIBSに対する臨床有効量(非特許文献6、7参照)の相関から、IBDに対する臨床有効量として以下の好ましい範囲が換算される。ラモセトロン塩酸塩は、経口投与の場合、好ましくは成人1人当たり1日量約0.001〜10 mg、より好ましくは1日量約0.002〜3 mgであり、これを1日1回食後に経口投与する。アロセトロン塩酸塩は、経口投与の場合、好ましくは成人1人当たり1日量約0.1〜300 mg、より好ましくは1日量約0.5〜200 mgであり、これを1回あるいは2回に分けて食後に経口投与する。
このような固形製剤においては、活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルクのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン80、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
また、口腔内崩壊錠にしてもよい。例えば、US 5,466,464、US 5,576,014、US 6,589,554、WO 03/009831、WO 02/092057などに従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
例えば、WO 04/066998に従い、カルボニル基を有する特定の化合物を添加することにより、温湿度に対するラモセトロンの安定化を達成することができる。カルボニル基を有する特定の化合物として具体的には、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸等の脂肪族カルボン酸またはそのエステル、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等のヒドロキシカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸等のエノール酸、フタル酸、没食子酸プロピル等の芳香族カルボキシル化合物、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸等のカルボキシル基を有する高分子物質が挙げられ、これらの化合物は1種または2種以上組合せて適宜使用することができる。
実施例1: DSS誘発腸炎モデルにおける下痢発現率及び便性状スコアの測定
Okayasuらの方法(Gastroenterology, 1990, 271(3), 694-702)を参考に、以下の方法でDSS誘発腸炎モデルの作成を行った。雄性C57BL/6J 系マウスを正常群、対照群および各被験物質投与群に群分けし(各n=10)、正常群には蒸留水を、対照群及び各被験物質投与群には5%DSS(分子量36000〜50000)水溶液を6日間自由飲水させた。正常群及び対照群には0.5%メチルセルロース(MC)溶液を、被験物質投与群には、ラモセトロン塩酸塩(30、100、300 μg/kg)、アロセトロン塩酸塩(100、300、1000 μg/kg)もしくはロペラミド塩酸塩(1、10 mg/kg)をDSS飲水開始後3日から6日まで1日1回反復経口投与した。最終投与終了後、マウスを個別ケージ内で飼育し、その後4時間までに排泄された糞便の状態をスコア化(0:正常、2:軟便、4:水様便)した。また、軟便もしくは水様便を排泄したマウスを下痢発生個体として判定し、各群における下痢発生率を算出した。
図2のとおり、対照群では著明な便性状スコアの上昇が認められたが、これに対して、ラモセトロン塩酸塩、アロセトロン塩酸塩及びロペラミド塩酸塩はいずれも抑制作用を示し、それぞれ300 μg/kg、1000 μg/kg、並びに1及び10 mg/kgの用量群において、対照群と比較して有意な便性状スコアの低下が認められた。
Claims (4)
- ラモセトロン、アロセトロン又はこれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常治療剤。
- 有効成分がラモセトロン又はその製薬学的に許容される塩である請求項1の剤。
- 有効成分がアロセトロン又はその製薬学的に許容される塩である請求項1の剤。
- 活動期の炎症性腸疾患患者における排便異常が下痢症状である請求項1乃至3のいずれかの剤。
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