KR100701409B1

KR100701409B1 - 호박산 수마트립탄을 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100701409B1
Application number: KR1020040098117A
Authority: KR
Inventors: 신현모; 길영식; 유창훈; 김혜경; 안기영; 양근우; 박상만; 하대철
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2004-11-26
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2007-03-30
Also published as: KR20060059022A

Abstract

본 발명은 편두통 치료 및 예방에 선택적으로 사용되는 호박산 수마트립탄의 불쾌한 맛을 차폐하고 약물의 방출속도를 개선한 호박산 수마트립탄 함유 약제학적 조성물에 관한 것으로, 호박산 수마트립탄을 위용성 중합체로 피복하고, 여기에 붕해 촉진제를 혼합하여 타정함으로써 호박산 수마트립탄의 불쾌한 맛을 차폐하고 약물의 방출속도를 개선한 호박산 수마트립탄 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.

호박산 수마트립탄, 위용성 중합체, 붕해 촉진제

Description

호박산 수마트립탄을 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical formulations containing sumatriptan succinate}

도 1은 실시 예1∼2, 비교 예1∼3 및 7에서 제조된 호박산 수마트립탄 함유 정제의 용출률 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

상기와 같은 구조를 갖는 수마트립탄은 화학명이 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-1H-인돌-5-메탄술폰아미드로서, 여러 가지 유기산들과 염의 형태로 존재할 수 있 다. 이는 구조상 뇌혈관내 내인성 전달 물질인 세로토닌(serotonin)의 유사 화합물로서 뇌혈관 평활근에 존재하는 5-HT_1D 수용체에 선택적으로 작용함으로써 수용체를 활성화시키고, 이에 따라 두개내 혈관을 수축시키고, 감각신경의 염증에 관여하는 혈관 작용성 펩타이드의 분비를 감소시킴으로써 편두통을 완화하고 개선하게 된다.

편두통 치료에 효과적인 수마트립탄 염화합물의 형태로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 개미산염, 메틸술폰산염, 구연산염, 벤조산염, 사과산염, 말레산염, 주석산염 및 호박산염 등이 있다. 대한민국 특허등록 제202042호는 편두통 증상의 치료에 있어 수마트립탄의 여러 염화합물 형태 중 호박산과의 1:1 염을 활성성분으로 하고, 이를 필름 코팅하는 정제 조성물을 제시하고 있다. 그러나, 이는 활성성분이 본래 지니는 불쾌한 맛을 단순한 필름코팅 과정을 통하여 차단하고 있을 뿐, 정제를 삼킬 수 없는 성인 환자 및 어린이 환자의 경우, 씹거나 분말 형태로 분쇄하여 복용할 경우 불쾌한 맛으로 인한 오심, 구토 등의 부작용을 초래할 수 있으며, 정제를 분할하여 복용해야 하는 경우 또한 불쾌한 맛을 회피할 수 없다는 단점이 있다.

이러한 문제점을 해결하기 위해, 활성성분을 적당한 중합체를 이용하여 피복하는 방법을 사용할 수 있는데, 이 때에는 활성성분이 신속한 편두통 치료 효과를 가져야 한다는 점에서 코팅 성분이 활성성분의 방출속도에 영향을 주지 않아야 하므로, 코팅 기재로 사용할 중합체의 적절한 농도 선택에 신중을 기하여야 한다. 또한, 편두통을 빠르게 감소시키기 위해서는 빠른 약물 방출이 이루어져야 하나, 상 기 특허에서 제시하는 필름 코팅된 정제의 약물 방출은 신속한 편두통 치료 효과를 얻기 어렵다는 단점이 있다. 이런 문제점을 해결하기 위해 호박산 수마트립탄에 적절한 붕해 촉진제를 배합하여 사용함으로써 복잡한 공정 없이 호박산 수마트립탄의 방출속도를 증진시킬 수 있다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 호박산 수마트립탄을 위용성 중합체로 피복하고, 여기에 붕해 촉진제를 혼합하여 타정함으로써 호박산 수마트립탄의 불쾌한 맛을 차폐하고 약물의 방출속도를 개선한 호박산 수마트립탄 함유 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 호박산 수마트립탄 함유 약제학적 조성물은 유효량의 호박산 수마트립탄을 위용성 중합체로 호박산 수마트립탄 중량대비 5∼20중량%로 피복하고, 상기 위용성 중합체로 피복된 호박산 수마트립탄에 제제 전체 중량대비 3∼10중량%의 붕해 촉진제를 혼합하여 타정한 후, 이를 기재로 피복하여 코팅정 형태로 제조한 것을 특징으로 한다.

본 발명의 호박산 수마트립탄 함유 약제학적 조성물은 불쾌한 맛을 차폐하기 위한 활성성분의 피복 과정과 보다 신속한 편두통 치료 효과를 달성하기 위한 붕해 촉진제의 첨가 과정이 포함되는 데에 발명의 특징이 있다.

이하, 본 발명의 호박산 수마트립탄 함유 약제학적 조성물의 제조방법을 상세히 설명한다.

1) 호박산 수마트립탄의 피복

본 발명에서는 호박산 수마트립탄의 불쾌한 맛을 차폐하기 위하여, 유효량의 호박산 수마트립탄을 위용성 중합체로 호박산 수마트립탄 중량대비 5∼20중량%로 피복한다.

호박산 수마트립탄의 피복에 사용되는 위용성 중합체는 호박산 수마트립탄 중량대비 5∼20중량% 함유되는 것이 바람직하다. 위용성 중합체가 활성성분인 호박산 수마트립탄의 중량대비 5중량% 미만으로 사용되면 호박산 수마트립탄의 불쾌한 맛이 완벽히 차폐되지 않고, 20중량%를 초과하여 사용되면 활성성분의 방출을 지연킬 수 있으므로 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서 위용성 중합체로는 부틸메타크릴랏-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴랏-메틸메타크릴랏 코폴리머(1:2:1)(상품명: 유드라짓 E-100), 카보폴 934P 등을 사용할 수 있다. 상기한 물질들 중 유드라짓 E-100을 사용하는 것이 호박산 수마트립탄의 불쾌한 맛 차폐 효과의 측면에서 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 위용성 중합체인 유드라짓 E-100을 아세톤/에탄올 혼합용매에 5%(w/w)의 농도로 하여 피복액을 조제한 다음, 유동층 코팅기에 호박산 수마트립탄을 넣어 유동화시킨 후, 유드라짓 E-100이 활성성분 대비 5∼20중량%, 바람직하게는 7∼15중량%의 비율이 되도록 피복액을 분사하여 불쾌한 맛이 차폐된 호박산 수마트립탄을 제조할 수 있다.

2) 붕해 촉진제의 첨가

본 발명에서는 호박산 수마트립탄의 약물 방출속도를 개선하기 위해, 상기 위용성 중합체로 피복된 호박산 수마트립탄에 제제 전체 중량대비 3∼10중량%의 붕 해 촉진제를 혼합하여 타정한다. 붕해 촉진제가 제제 전체 중량대비 3중량% 미만으로 함유되면 정제 붕해촉진 효과를 기대할 수 없고, 10중량%를 초과하여 함유되면 붕해 촉진제의 사용량에 관계없이 붕해속도가 일정해지므로 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서 붕해 촉진제로는 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(Ca-CMC), 전분글리콘산나트륨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 등을 사용할 수 있다. 상기한 물질들 중, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 활성성분의 방출속도 개선 효과의 측면에서 가장 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 위용성 중합체로 피복된 호박산 수마트립탄에 제제 전체 중량대비 3∼10중량%, 바람직하게는 5중량%의 붕해 촉진제 및 부형제로서 제제 전체 중량대비 미결정 셀룰로오스 30∼55중량%, 유당 20∼30중량% 및 활택제 0.1∼1중량%를 혼합하여 타정한 후, 이를 적절한 기재로 피복하여 코팅정 형태의 제제를 제조할 수 있다.

이하, 구체적인 실시예 및 비교예를 가지고 본 발명의 구성 및 효과를 보다 상세히 설명하나, 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 명확하게 이해시키기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 및 비교예에 있어서, 호박산 수마트립탄의 피복에 사용된 유동층 코팅기의 가동조건은 하기 표 1과 같으며, 제조된 정제 코팅에 사용한 정제 코팅액의 조성은 하기 표 2와 같다.

[표 1]

주입 공기 온도(Inlet air temperature)	50℃
생성물 온도(Product bed temperature)	42℃
분무 속도(Feeding rate)	5 g/min
주입 공기 속도(Air velocity)	5 m/sec
분사 노즐 압력(Spray nozzle pressure)	1.5 bar
분사 노즐 직경(Spray nozzle diameter)	0.8 mm

[표 2]

성분명	중량%
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910	1.0
히드록시프로필셀룰로오스	0.6
폴리에칠렌글리콜 6000	0.1
탈크	0.1
산화티탄	0.1
황색산화철	0.05
적색산화철	0.05
에탄올	49.0
메틸렌클로라이드	49.0
계	100.0

(실시예 1∼2 및 비교예 1∼2)

성분명	실시예 1		실시예 2		비교예 1		비교예 2
성분명	함량 (mg)	중량%	함량 (mg)	중량%	함량 (mg)	중량%	함량 (mg)	중량%
호박산 수마트립탄	70	17.5	70	17.5	70	17.5	70	17.5
유드라짓 E-100	7	1.75	7	1.75	7	1.75	17	4.25
미결정 셀룰로오스	180	45.0	200	50.0	216	54.0	205	51.25
유당	100	25.0	100	25.0	100	25.0	100	25.0
L-HPC	40	10.0	20	5.0	4	1.0	20	5.0
스테아린산마그네슘	3	0.75	3	0.75	3	0.75	3	0.75
계	400	100.0	400	100.0	400	100.0	400	100.0

*L-HPC; 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Shin-Etsu Chemical, Co, Japan)

유드라짓 E-100(Rohm Pharma GmbH, Germany)을 아세톤/에탄올 혼합용매에 5%(w/w)의 농도로 하여 피복액을 조제한 다음, 유동층 코팅기(UniGlatt, Glatt GmbH, Germany)에 호박산 수마트립탄을 넣어 유동화시킨 후 피복액을 분사하고, 여기에 상기한 나머지 물질들을 혼합하여 직접타정법에 의해 정제를 제조한다. 이를 상기 표 2의 정제 코팅액으로 코팅하여 중량 405mg의 정제를 제조한다.

(비교예 3∼6)

성분명	비교예 3		비교예 4		비교예 5		비교예 6
성분명	함량 (mg)	중량%	함량 (mg)	중량%	함량 (mg)	중량%	함량 (mg)	중량%
호박산 수마트립탄	70	17.5	70	17.5	70	17.5	70	17.5
유드라짓 E-100	7	1.75	17	4.25	2	0.5	-	-
미결정 셀룰로오스	200	50.0	205	51.25	190	47.5	207	51.75
유당	120	30.0	100	25.0	100	25.0	100	25.0
크로스포비돈	-	-	20	5.0	-	-	-	-
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘	-	-	-	-	20	5.0	-	-
전분글리콘산나트륨	-	-	-	-	-	-	20	5.0
스테아린산마그네슘	3	0.75	3	0.75	3	0.75	3	0.75
계	400	100.0	400	100.0	400	100.0	400	100.0

(비교예 7)

글락소스미스클라인에서 제조·판매하는 상품명 이미그란정 50mg을 사용하였다.

(시험예 1-호박산 수마트립탄 피복에 사용한 위용성 중합체의 양에 따른 불쾌한 맛의 평가)

상기 실시예 1∼2 및 비교예 3∼6의 처방에 따라 제조된 코팅 정제와 비교예 7의 제품, 이들의 정제 분쇄물 및 이들의 코팅피를 제거한 정제를 건강한 성인 20 인에게 경구 투여하여 10초 후 불쾌한 맛을 평가 하였다. 평가 기준은 하기 6등급에 의해 평가 되었다. 그 결과는 하기 표 3과 같다.

0 : 불쾌한 맛을 전혀 느끼지 못함

1 : 불쾌한 맛이 있음을 앎

2 : 약간 불쾌한 맛이 있음

3 : 불쾌한 맛이 있음.

4 : 불쾌한 맛이 있지만 견딜 만 함

5 : 견디지 못할 정도로 불쾌한 맛이 있음

[표 3]

	실시예 1	실시예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	비교예 7
코팅 정제	0	0	0	0	0	0	0
정제분쇄물	0	0	0	0	4	5	5
코팅피제거한 정제	0	0	0	0	3	5	5

상기 표에서 알 수 있는 바와 같이 실시예 1∼2 및 비교예 3∼7의 코팅 정제는 수마트립탄의 불쾌한 맛이 차폐되었다. 그러나 이들의 정제 분쇄물과 코팅피를 제거한 정제에 있어서는 위용성 중합체인 유드라짓 E-100을 적정량 사용하거나, 적정량보다 조금 더 많이 사용한 실시예 1∼2 및 비교예 3∼4는 수마트립탄의 불쾌한 맛이 완전히 차폐되었으나, 유드라짓 E-100을 아주 조금 사용하거나 사용하지 않은 비교예 5∼6은 수마트립탄의 불쾌한 맛을 차폐하지 못한 것을 볼 수 있다.

(시험예 2-붕해도 비교 시험)

호박산 수마트립탄의 약물 방출속도 증가를 확인하기 위해서 약물 방출속도를 예측할 수 있는 방법인 붕해도 시험을 평가 하였다. 붕해도 시험은 대한약전의 붕해도 시험법에 따라 실시예 1∼2 및 비교예 1∼3, 7을 대상으로 실시하였다. 즉, 37±2℃의 정제수를 시험액으로 하여 보조판을 넣고 1분간 29∼32회 왕복하는 시험기에 검체 6정씩을 취하여 유리관에 넣고 일정시간 상하운동을 한 다음, 잔류물이 유리관 내에서 없어지는 시간을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4와 같다.
[표 4]

	실시예 1	실시예 2	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 7
붕해 시간(초)	60	60	340	60	570	300

(시험예 3-용출율 비교 시험)

호박산 수마트립탄의 방출속도 증가를 확인하기 위해서 실시예 1∼2 및 비교예 1∼3의 조성물로 제조된 코팅 정제와 비교예 7의 제품을 사용하여 각 시간대 별로 USP 27의 용출시험법을 사용하여 용출 누적율(%)을 평가하였다. 900mL의 0.01M HCl 용액으로 37±2℃를 유지하면서 패들을 30rpm으로 회전시키고 각 시간대별로 용출액을 일정량씩 취하여 여과한 후, 고속 액체크래마토그래피로 함량을 분석하였다. 그 결과는 하기 표 5 및 도 1과 같다.

[표5]

시간(분)	실시예 1	실시예 2	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 7
0.5	17.2	14.2	13.5	8.2	0.1	0.2
1	49.4	48.5	21.4	12.4	0.3	0.8
1.5	84.3	81.1	38.4	28.4	1.8	2.5
2	94.2	92.5	49.6	45.6	3.8	14.8
2.5	98.3	97.4	64.8	62.4	7.2	24.4
3	100.0	100.0	74.6	74.5	19.5	58.2
5	100.0	100.0	82.4	84.2	42.8	71.4
10	100.0	100.0	93.8	97.8	74.6	98.0
20	100.0	100.0	100.0	100.0	94.6	100.0
30	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

본 발명에 의하면, 불쾌한 맛을 지닌 호박산 수마트립탄을 위용성 중합체로 피복하여 정제를 삼킬 수 없는 성인 환자 및 어린이 환자의 경우, 씹거나 분말 형태로 분쇄하여 복용할 경우 불쾌한 맛으로 인한 오심, 구토 등의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 정제를 분할하여 복용해야 하는 경우 또한 불쾌한 맛을 차폐할 수 있다. 또한, 호박산 수마트립탄에 적절한 붕해 촉진제를 첨가하여 약물 방출속도를 획기적으로 향상시켜서 기존의 제제보다 편두통 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도를 향상시키고 보다 신속한 편두통 치료 효과를 얻을 수 있다.

Claims

삭제
호박산 수마트립탄, 위용성 중합체 및 붕해 촉진제를 함유하는 정제에 있어서,

상기 위용성 중합체는 호박산 수마트립탄 중량 대비 5∼20중량%가 함유된 부틸메타크릴랏-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴랏-메틸메타크릴랏 코폴리머이고,

상기 붕해 촉진제는 호박산 수마트립탄 정제 전체 중량 대비 3~10중량%가 함유된 저치환 히드록시프로필셀룰로오스이고,

상기 정제는 정제 전체 중량 대비 부형제로 미결정 셀룰로오스를 30~55중량%, 유당 20~30중량% 그리고 활택제로 스테아린산 마그네슘을 0.1~1중량%를 더 함유하고, 그리고

상기 정제는 피복되어 코팅정으로 되는 것을 특징으로 하는 호박산 수마트립탄 함유 정제.
삭제
제 2항에 있어서, 상기 정제는 정제 전체 중량 대비 호박산 수마트립탄 17.5중량%, 부틸메타크릴랏-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴랏-메틸메타크릴랏 코폴리머 1.75중량%, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 5중량%, 미결정 셀룰로오스 50중량%, 유당 25중량% 및 스테아린산마그네슘 0.75중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 호박산 수마트립탄 함유 정제.