KR20060109919A - 5-ｈｔ-수용체 아고니스트류를 위한 경구 제제들, 그들의용도 및 그들을 이용한 치료 방법 - Google Patents

5-ｈｔ-수용체 아고니스트류를 위한 경구 제제들, 그들의용도 및 그들을 이용한 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060109919A
KR20060109919A KR1020067010245A KR20067010245A KR20060109919A KR 20060109919 A KR20060109919 A KR 20060109919A KR 1020067010245 A KR1020067010245 A KR 1020067010245A KR 20067010245 A KR20067010245 A KR 20067010245A KR 20060109919 A KR20060109919 A KR 20060109919A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dimethylamino
indol
ethyl
formulation
methyl
Prior art date
Application number
KR1020067010245A
Other languages
English (en)
Inventor
아마르 룰라
지나 말호트라
Original Assignee
씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨아이피엘에이 엘티디. filed Critical 씨아이피엘에이 엘티디.
Publication of KR20060109919A publication Critical patent/KR20060109919A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/288—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

치료적 유효량의 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질을 포함하는 약학적으로 허용가능한 경구 제제로서, 상기 핵심 물질에 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅이 제공되는 약학적으로 허용가능한 경구 제제가 개시된다.
경구 제제, 5-HT-수용체-아고니스트, 편두통, 방수성 코팅, 수마트립탄

Description

5-ＨＴ-수용체 아고니스트류를 위한 경구 제제들, 그들의 용도 및 그들을 이용한 치료 방법{Oral formulations for 5-HT-receptor agonists, uses and methods of treatment employing the same}
본 발명은 5-HT-수용체 아고니스트(agonist), 특히, 수마트립탄(sumatriptan)을 포함하는 약학적으로 허용가능한 경구 제제, 그와 같은 제제를 제조하는 방법, 그들의 치료적 용도들 및 그들을 이용한 치료 방법들, 및 하나 또는 그 이상의 왁스류 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류의 5-HT-수용체 아고니스트의 분해를 억제하는 용도들에 관한 것이다.
5-HT-수용체 아고니스트류 또는 5-HT1D-수용체-선택적 아고니스트류로도 알려진 세로토닌 아고니스트류는 두개내(intracranial) 혈관들의 수축을 초래하는 독특한 특성들을 갖는다. 수마트립탄은 처음에는 급성 편두통의 치료를 위한 새로운 세로토닌-수용체 아고니스트류 계열에 속했다. 현재 급성 편두통의 치료를 위한 다른 작용제들은 또한 졸미트립탄, 나라트립탄 및 리자트립탄을 포함한다.
편두통은 인구의 10% 내지 20%에 영향을 미친다. 편두통 발작의 빈도는 매우 가변적이나, 통상 연간 1 내지 2회부터 월간 1 내지 4회의 범위에 속한다. 항-편두 통제들의 효능은 미정의된 환경적 및 유전적 인자들에 따라 변한다. 편두통의 다소 모호하고 모순된 병리적 특성은 혈관 확장으로 이어지는, 혈관 수축의 중심으로부터의 신경 충격들(neural impulses)의 확산적인 저하(spreading depression)이다. 문헌에 의하면, 5-HT는 편두통의 발병에서 주요한 매개체이며 따라서, 5-HT-수용체 아고니스트류는 급성 편두통 치료의 주류가 되었다.
일반적으로 트립탄류로도 알려진 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄 및 그 등가물과 같은 5-HT-수용체 아고니스트류의 편두통 치료로의 도입은 편두통과 관련된 전임상(preclinical) 및 임상 연구에서 상당한 진전을 가져왔다. 과학적 차원에서, 트립틴류로 불리는 이와 같은 작용제들의 5-HT 수용체류에 대한 선택적인 약학적 효과들은 편두통의 병리학에 새로운 이해를 가져왔다. 임상적 차원에서, 동 약물들은 효과적인 급성 편두통 치료제들이다. 편두통에 따른 메스꺼움 및 구토를 악화시키지 않고, 감소시키는 이들의 능력은 또한 증상의 치료에 있어서 중요한 진보이다.
트립탄류는 3번 및 5번 위치에 치환기들을 갖는, 인돌의 유도체류이다. 수마트립탄, 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-lH-인돌-5-메탄술폰아미드는 그의 숙신산 염, 즉, 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-lH-인돌-5-메탄술폰아미드 숙시네이트의 형태로 광범위하게 이용된다. 수마트립탄은 다음의 구조식을 갖는다:
Figure 112006036813786-PCT00001
수마트립탄은 5-HT1D 패밀리의 일원인, 혈관 5-HT1 수용체 서브타입(vascular 5-HT1 receptor subtype)에 대한 아고니스트이다. 수마트립탄이 활성화시키는 혈관 5-HT1 수용체 서브타입은 사람의 기저 동맥 및 경뇌막의 혈관계에 존재하며 혈관수축을 조정한다. 인체에서의 이 작용은 편두통의 완화와 관련된다.
5-HT 수용체 아고니스트류의 수개의 제제들이 문헌에 보고되었고, 그들 중 다수는 수마트립탄의 제제들에 관한 것이다. 예를 들면, 비등성(effervescent), 경구, 경점막, 급속 분산성(fast dispersing), 붕해성(disintegrating), 제어된 방출(controlled release) 및 펄스 방출형(pulse release) 조성물들과 관련된 수마트립탄을 위한 제제들이 보고되었다. 그와 같은 제제들을 개시하는 특허들의 예들은 다음과 같다.
GB 2262445B는 펄스 방출 투여 제형(pulsed release dosage form)에 관한 것으로, 수마트립탄의 즉시 투여량을 제공하고 1 내지 6시간의 시간 지연 후에 추가 투여량을 제공한다. GB 2262445B는 또한 정제 핵(tablet core)이 압착에 의해 건분말 코트로 더 코팅되는, 정제 제조방법을 개시한다.
GB 2162522B는 또한 수마트립탄 숙시네이트의 필름-코팅된 정제형 제제를 개시한다.
WO 02/083219는 수마트립탄의 단위 투여량을, 특히, 비강내 투여를 위해 분배하는 분배 장치를 개시한다. 단위 투여량은 실린더에 담지되며, 실린더는 그 내용물을 피스톤에서 통과시켜 노즐 개구부를 통해 방출시키기 위해 피스톤에 대해 운동한다.
US 2003/0021755는 흡입 경로를 통한 항편두통제 화합물들의 전달을 개시한다. 보다 상세하게는, 동 명세서는 수마트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄 또는 그 등가물을 포함하는, 흡입용 응축 에어로졸 제제들에 관한 것이다.
GB 2254784B는 필름-코팅된 고형 투여 제형을 포함하는, 경구 투여용 수마트립탄의 약학적 조성물을 개시한다. 필름-코팅된 고형 투여 제형들은 두통, 특히 편두통과 관련된 증상들의 치료에 유용하다. GB 2254784B는 또한 수마트립탄의 경구 투여와 관련된 불쾌한 맛이 본 명세서에 개시된 제제들에 의해, 보다 상세하게는 필름 코팅에 의해 실질적으로 제거된다고 개시한다. 또한, 필름 코팅은 제제들을 보다 용이하게 다룰 수 있게 하고 약물의 포장 또는 투여시 발생하는 잠재적으로 유해한 먼지 형성을 감소시킨다. 필름 코팅은 적합한 폴리머류를 포함한다.
US 5807571은 수마트립탄의 전신 투여용(systemic administration) 경피 치료 시스템을 개시한다. 동 시스템은 피하 및 경구 투여 후 수마트립탄의 반감기가 약 2시간에 불과하므로 유리할 수 있다. 경구 투여의 경우 생체이용률 (bioavailability)은 전-전신성 대사(presystemic metabolism) 때문에 14%에 불과한 반면, 피하 주사시 그 비율은 95%에 달한다. 수마트립탄의 짧은 반감기 때문에, 편두통 증상들은 곧 재발되어, 새로운 투여를 필요로 할 수 있다. 또한, 수파트립 판이 주사될 때, 천자 지점에서 강렬한 통증(burning) 및 발적과 같은 부작용이 발생할 수 있다. 또한, 수마트립탄 투여 후 일반적으로 열, 압박감, 밀실공포증, 또는 중압감의 일시적 발생이 관찰된다.
WO 94/26270는 또한 수마트립탄의 전신 투여용 경피 치료 시스템을 개시한다.
전술된 선행 기술로부터 항편두통 화합물들의 경구 투여 및 전신 투여를 위한 다수의 다양한 제제들이 선행 기술에 개시되었다는 것이 이해될 것이다. 항편두통 화합물들의 경구용 제제들이 그들의 사용과 관련된 장점들, 예를 들면, 사용 편리성, 보다 낮은 비용, 입수 용이성 등 때문에 현재까지 가장 선호된다.
그러나, 항편두통제류의 공지된 경구 투여 제형들과 관련된 일부 단점들이 있으며, 특히, 습기의 존재시 항편두통 화합물들의 가능한 분해를 감소시키거나 실질적으로 방지할, 약학적으로 허용가능한 고형 경구 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 보다 상세하게는, 공지된 항편두통 화합물들에 대한 주위의 공기 및 습기 환경의 접촉에 따른 효과들을 완화할 수 있는 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 놀랍게도 방수 코팅의 사용이 선행 기술의 제제들과 관련될 수 있는 그와 같은 문제들을 완화하는데 유용할 수 있다는 것을 발견했다.
보다 상세하게는, 본 발명에 의해 치료적 유효량의 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질(core material)을 포함하고, 그 핵심 물질은 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 갖는, 약학적으로 허용가능한 경구용 제제가 제공된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"이라는 용어는 이하에서 보다 상세하게 기재될 사람 환자에서의 증상들을 실질적으로 치료할 수 있는 5-HT-수용체 아고니스트의 양을 의미한다. ㅂ보다 상세하게는, "치료적 유효량"이라는 용어는 편두통 및 관련 증상들을 치료할 수 있는 5-HT-수용체 아고니스트의 양을 의미한다. 본 발명에 따른 제제들에서의 용도에 적합한 5-HT-수용체 아고니스트류는 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 및 리자트립탄 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염류, 용매화물류 및 유도체류를 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 제제에서 사용되는 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것이 바람직하고, 수마트립탄 숙시네이트가 특히 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 방수성인 물질들(substantially water-resistant materials)"이라는 용어는 예를 들면, 왁스류를 포함할 수 있고, 통상적으로 핵심 물질 주위에 실질적으로 물 및 수분의 불침투 장벽을 제공할 수 있는 코팅 물질들을 의미한다. 이와 같은 방식으로, 본 발명에 따른 제제들은 제제들의 핵심 물질에 존재하는 5-HT-수용체 아고니스트의 가능한 분해를 실질적으로 방지 또는 최소한 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 의해 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 유도체의 치료적 유효량을 포함하는 핵심 물질을 포함하고, 그 핵심 물질은 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 가지며, 그 5-HT-수용체 아고니스트는 주위의 수분에 대한 노출과 관련된 분해 산물들을 실질적으로 포함하지 않는 것인, 약학적으로 허용가능한 경구 제제가 제공된다. 따라서, 본 발명에 따른 제제들은 안정하며, 용이하게 복용되고 투여 후에 신속하게 붕해될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 분해 산물들을 포함하지 않는(substantially free of degradation products)"이라는 표현은 이하에서 보다 상세하게 기술되는 바와 같이, 5-HT-수용체 아고니스트의 추가적인 분해를 초래하는 최소한의 불순물들, 특히, [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드를 의미한다.
보다 상세하게는, 25mg의 수마트립탄을 포함하는 본 발명에 따른 정제형 제제의 경우, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 0.6% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다는 것을 알 수 있다. 보다 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.5%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
또한, 바람직하게는 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 본 발명에 따른 정제형 제제에 대해, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다는 것을 알 수 있다. 보다 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.55%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
또한, 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 본 발명에 따른 정제형 제제에 대해, 26℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 정제형 제제 내에 존재하는 것을 알 수 있다. 보다 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
또한, 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 본 발명에 따른 정제형 제제에 대해, 바람직하게는 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 볼 수 있다. 보다 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 정제형 제제 내에 중량기준으로 약 0.55%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
본 발명에 따라 사용될 코팅에서의 용도에 적합한 왁스류는 긴 탄소 사슬들(12-38개의 탄소원자들)을 가지며 다양한 온도 범위(60-100℃의 융합점(fusion point))에 걸쳐 고형인, 탄화수소류(n-알칸류), 케톤류, 디케톤류, 일차 알코올류 및 이차 알코올류, 알데히드류, 알칸산류, 테르펜류(스쿠알렌) 및 모노에스테르류를 포함하는 다양한 물질들로 구성되는 방수성 물질들이다. 보다 통상적으로는, 왁스류는 1가 알코올과 긴사슬 산의 에스테르류이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제제에서의 용도에 적합한 왁스는 밀랍, 쉘락, 카나우바 왁스, 경랍, 라놀린, 호호바 오일, 칸델릴라 왁스, 지랍, 오파글로스 6000 P 및 그 등가물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 제제의 코팅에서의 용도를 위해 가장 바람직한 왁스류는 카나우바 왁스, 밀랍 또는 오파글로스 6000 P이다.
본 발명의 제 1 바람직한 실시예에서, 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질 및 상기 핵심 물질에 제공되고, 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 포함하는 정제형 제제가 제공되며, 상기 정제형 제제는 약 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하고 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
또한, 전술된 바와 같이 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 본 발명에 따른 정제형 제제에서, 바람직하게는 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 알 수 있다. 보다 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
본 발명의 제 2 바람직한 실시예에서, 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질 및 상기 핵심 물질에 제공되고, 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 포함하는 정제형 제제가 제공되며, 상기 정제형 제제는 약 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하고 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
또한, 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 본 발명에 따른 정제형 제제에서, 바람직하게는 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 알 수 있다. 보다 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다. 훨씬 더 바람직하게는, 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서, 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재한다.
또한, 본 발명에 의하여 주위의 수분에 대한 노출시 분해되기 쉬운 5-HT-수용체 아고니스트의 분해를 억제하기 위한 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류의 용도가 제공되며, 상기 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 상기 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류는 5-HT-수용체 아고니스트 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 경구 제제의 핵심 물질에 실질적으로 방수성인 코팅을 제공한다. 특히, 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류의 그와 같은 용도는 본 발명에 의해 제공되는 경구 제제에서 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드의 형성을 억제한다.
또한, 약학적으로 허용가능한 경구 제제에서 5-HT-수용체 아고니스트의 주위의 수분에 대한 노출과 관련된 분해 산물들, 특히, [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드의 형성을 실질적으로 방지하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질에 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 코팅을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 전술된 용도 및 방법에 대해, 이에 의해 제공되는 바와 같은 제제의 순도 프로파일이 실질적으로 전술된 바와 같은 것이 바람직하다.
실질적으로 방수성인 코팅은 핵심 물질에 직접 적용되며, 이는 물리적 안정성 및 원하는 수분 보호를 제공하므로 바람직할 수 있다. 본 발명에 따른 제제에 존재하는 핵심 물질은 통상적으로 정제 형태로 존재하나, 대안적으로 미립의 형태로 제공될 수 있다.
적합하게는, 본 발명에 따른 제제의 방수성 코팅은 고형 제제를 코팅하기 위해 하나 또는 그 이상의 코팅 부형제류, 왁스류를 위한 용매류, 및 가소제류를 더 포함할 수 있다.
적합하게는, 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 제제의 핵심 물질은 약학적 용법을 위해 요구되는 특성들, 예를 들면, 필요한 경도, 파쇄성, 붕해 시간 등과 같은 특성들을 제공하기 위해 선택된 부형제 또는 벌킹제를 더 포함할 수 있다. 바람직한 부형제류는 무수물 또는 수화물 형태, 또는 분무 건조된(spray dried) 상태로 존재하는 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 또는 중탄산나트륨, 바람직하게는 탄산칼슘), 만니톨, 제2인산칼슘, 자일리톨, 말티톨, 솔비톨 및 에리트리톨로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 부형제는 무수물, 수화물 또는 분무 건조된 상태일 수 있는 만니톨, 또는 통상적으로 무수물인 제2인산칼슘, 또는 탄산칼슘일 수 있다. 본 발명에 따른 제제에서 사용될 수 있는 만니톨의 바람직한 형태는 통상적으로 전술된 바와 같은 용해, 함량, 균일성(uniformity), 경도, 파쇄성, 붕해 시간 등과 같은 원하는 약학적 특성들에 근거하여 선택되어야 한다. 본 발명에 따른 약학적 제제의 바람직한 약학적 특성들을 달성하기 위한 만니톨의 적합한 선택은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 제제의 핵심 물질은 붕해제를 더 포함한다. 다양한 등급들의 붕해제들이 있으며, 그 등급은 허용가능한 배치(batch) 변화성에 근거하여 선택될 수 있다. 바람직한 붕해제류는 히드록시프로필셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 다른 공지된 붕해제류를 포함한다.
적합한 건조 결합제류(dry binders)가 또한 공지된 방법들을 이용하여 사용될 수 있다. 그와 같은 결합제류는 만족스러운 파쇄성을 제공하도록 선택되어야 한다. 특히 바람직한 건조 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 다른 건조 결합제류도 선택될 수 있다.
적합한 윤활제도 또한 예를 들면, 정제류가 압착 툴링에 부착되는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
5-HT-수용체 아고니스트류, 특히, 수마트립탄 및 그 염류, 용매화물류 및 유도체류는 편두통 및 관련된 증상들, 예를 들면, 군발성 두통, 만성 발작성 두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 긴장성 두통 및 소아 편두통의 치료를 위한 용도에 대해 치료적 적용성을 갖는다. 또한, 본 발명에 의해, 5-HT-수용체 아고니스트의 투여에 의해 예방되거나, 완화되거나 또는 제거되는 증상의 치료방법이 제공되며, 상기 방법은 그와 같은 증상을 앓고 있거나 그와 같은 증상에 민감한 사람 환자에게 전술된 바와 실질적으로 동일한 본 발명에 따른 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 본 발명은 편두통 및 그와 관련된 증상들을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 편두통 및/또는 관련된 증상을 겪고 있거나 이에 민감한 사람 환자에게 전술된 바와 실질적으로 동일한 본 발명에 따른 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "치료(treatment)"라는 용어는 발생된 증상들의 예방 및 치료를 모두 포함한다. "치료"는 또한 예를 들면 전술된 바와 같은 편두통 증상들과 싸우기 위한 목적의 환자 관리 및 보호를 포함하며 그와 같은 증상들 또는 그와 관련된 합병증들의 발생을 방지하거나, 또는 그 증상들 또는 그와 관련된 합병증들을 완화 또는 개선하기 위해 본 발명에 따른 제제의 투여를 포함할 수 있다.
실질적으로 전술된 바와 같이, 수마트립탄은 본 발명에 따른 용도를 위해 바람직한 항편두통 화합물이고 광범위한 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 실제로 투여되는 투여량은 치료대상인 증상 및 또한 환자에 의해 좌우된다. 수마트립탄 숙시네이트 정제의 25, 50, 또는 100mg의 단위 투여량은 성인에서 급성 편두통의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. 두통이 재발되거나 또는 환자가 초기 투여량에 대해 부분적인 반응을 보인다면, 투여는 2시간 후에 반복될 수 있으나, 200mg의 일일 총 투여량을 초과해서는 안 된다.
본 발명에 따른 바람직한 제제는 활성 성분으로서 약 20 내지 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질을 포함하는 경구 제제이고, 상기 핵심 물질은 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류와 같은 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅으로 도포된다. 보다 상세하게는, 본 발명에 따른 바람직한 제제에 존재하는 핵심 물질은 수마트립탄 숙시네이트, 만니톨 또는 제2인산칼슘 또는 탄산칼슘, 히프로멜로스, 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 특정 실시예들에서, 핵심 물질은 수마트립탄 숙시네이트, 만니톨, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 본 발명에 따른 바람직한 제제에 존재하는 바와 같은 핵심 물질은 통상적으로 수마트립탄 숙시네이트, 제2인산칼슘, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따른 바람직한 제제에 존재하는 바와 같은 핵심 물질은 통상적으로 수마트립탄 숙시네이트, 탄산칼슘, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 바람직한 제제에서 존재하는 바와 같은 핵심 물질은 통상적으로 약 20 내지 55% w/w의 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 만니톨 또는 제2인산칼슘 또는 탄산칼슘, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 일부 실시예들에서, 본 발명에 따른 바람직한 제제에 존재하는 바와 같은 핵심 물질은 통상적으로 약 20 내지 55% w/w 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 만니톨, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 대안적인 실시예들에서, 본 발명에 따른 바람직한 제제에 존재하는 바와 같은 핵심 물질은 통상적으로 약 20 내지 55% w/w 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 제2인산칼슘, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 대안적인 실시예들에서, 본 발명에 따른 바람직한 제제에 존재하는 바와 같은 핵심 물질은 통상적으로 약 20 내지 55% w/w 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 탄산칼슘, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
또한, 본 발명에 의해 실질적으로 전술된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 경구 제제를 제조하는 방법이 제공되며, 그 방법은 치료적 유효량의 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질을 제공하는 단계, 및 상기 핵심 물질에 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 제공하는 단계를 포함한다.
직접 압착 공정, 건조 과립화 공정, 습윤 과립화 공정들 또는 유동층 프로세싱 기술(fluidized bed processing technology)이 본 발명에 따른 약학적 경구 제제들을 제조하는 적합한 방법들을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 실질적으로 전술된 바와 같은 약학적 제제를 제조하는 방법을 더 제공하며, 상기 방법은 습윤 과립화 또는 직접 압착 기법들을 포함할 수 있다.
본 발명의 범위를 제한하지 않는 다음의 실시예들에 의해 본 발명이 설명될 것이다.
실시예 -I
수마트립탄 숙시네이트를 벌킹제 및 건조 결합제들, 즉, 만니톨, 히프로멜로스, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 소디움과 혼합하고 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후 압착하였다. 수득된 핵(core)을 본 발명에 따른 용도에 적합한 방수성 물질들, 즉, 용매류의 혼합물에 용해된 왁스, 보다 상세하게는 이소프로필 알코올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해된 카나우바 왁스로 코팅하였다.
시료 번호 구성성분 양(mg/정제)
1. 수마트립탄에 상응하는 수마트립탄 숙시네이트 35.00
2. 만니톨 30.25
3. 크로스카멜로스 소디움 3.00
4. 히프로멜로스 2.00
5. 아비셀 PH112 5.00
6. 스테아르산 마그네슘 0.75
코팅
7. 카나우바 왁스 4.00
8. 이소프로필 알코올 q.s.
9. 메틸렌 클로라이드 q.s.
실시예 - II
수마트립탄 숙시네이트를 벌킹제 및 건조 결합제들, 즉, 탄산칼슘, 히프로멜로스, 미정질 셀룰로오스 및 크로스카멜로스 소디움과 혼합하고 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후 압착하였다. 수득된 핵을 본 발명에 따른 용도에 적합한 방수성 물질들, 즉, 용매류의 혼합물에 용해된 왁스, 보다 상세하게는 이소프로필 알코올 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해된 카나우바 왁스로 코팅하였다.
시료 번호 구성 성분 양(mg/정제)
1. 수마트립탄에 상응하는 수마트립탄 숙시네이트 35.00
2. 탄산칼슘 30.25
3. 크로스카멜로스 소디움 3.00
4. 히프로멜로스 2.00
5. 정제수 q.s.
6. 아비셀 PH112 5.00
7. 스테아르산 마그네슘 0.75
코팅
8. 카나우바 왁스 4.00
9. 이소프로필 알코올 q.s.
10. 메틸렌 클로라이드 q.s.
실시예-III
다음 성분들에 대해 실시에 I에 기재된 방법을 반복하였다.
시료 번호 구성 성분 양(mg/정제)
1. 수마트립탄에 상응하는 수마트립탄 숙시네이트 35.00
2. 만니톨 30.25
3. 크로스카멜로스 소디움 3.00
4. 히프로멜로스 2.00
5. 정제수 q.s.
6. 아비셀 PH112 5.00
7. 스테아르산 마그네슘 0.75
코팅
8. 오파글로스 6000 P 1.00
9. 이소프로필 알코올 q.s.
실시예 - IV
다음 성분들에 대해 실시에 I에 기재된 방법을 반복하였다.
시료 번호 구성 성분 양(mg/정제)
1. 수마트립탄에 상응하는 수마트립탄 숙시네이트 35.00
2. 만니톨 30.25
3. 크로스카멜로스 소디움 3.00
4. 히프로멜로스 2.00
5. 정제수 q.s.
6. 아비셀 PH112 5.00
7. 스테아르산 마그네슘 0.75
코팅
8. 카나우바 왁스 2.00
9. 밀랍 4.00
10. 클로로포름 q.s.
실시예 -V
수마트립탄 숙시네이트를 무수 DCP와 혼합하였다. 남아있는 부형제들을 결과물인 약물 혼합에 첨가하고 스테아르산 마그네슘으로 윤활한 후, 적합한 툴링에서 압착시켰다. 결과물인 정제 핵들을 오파글로스 6000 P로 코팅하였다.
시료 번호 구성 성분 양(mg/정제)
1. 수마트립탄 숙시네이트 140.00
2. 제2인산칼슘 무수DCP 86.70
3. 크로스카멜로스 소디움(Ac-di-sol) 24.00
4. 탄산나트륨 20.00
5. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(3cps) 4.80
6. 미정질 셀룰로오스(아비셀 PH112) 20.00
7. 스테아르산 마그네슘 4.50
8. 오파글로스 6000 P 4.00
9. IPA q.s.
합계 300.00
실시예 - VI
다음의 표는 (i) 25℃ 및 60% 상대습도에서의 1개월 및 (ii) 40℃ 및 75% 상대습도에서의 1개월의 저장 조건들 하에서 본 발명에 의해 제공되는 왁스 코팅된 수마트립탄 숙시네이트(25mg) 정제의 불순도(impurity) 프로파일 및 상응하는 비코 팅(uncoated) 수마트립탄 정제와의 비교를 표시한다.
불순도 비코팅 IM 노출 왁스 코팅 IM 노출
[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드 초기 25℃/60%RH 40℃/75%RH 초기 25℃/60%RH 40℃/75%RH
0.21% 0.21% 0.33% 0.15% 0.16% 0.20%
다음의 표는 (i) 25℃ 및 60% 상대습도에서의 1개월 및 (ii) 40℃ 및 75% 상대습도에서의 1개월의 저장 조건들 하에서 본 발명에 의해 제공되는 왁스 코팅된 수마트립탄 숙시네이트(100mg) 정제의 불순도 프로파일 및 상응하는 비코팅 수마트립탄 정제와의 비교를 표시한다.
불순도 비코팅 IM 노출 왁스 코팅 IM 노출
[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1H-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드 초기 25℃/60%RH 40℃/75%RH 초기 25℃/60%RH 40℃/75%RH
0.21% 0.27% 0.38% 0.17% 0.18% 0.19%

Claims (87)

  1. 치료적 유효량의 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질(core material)을 포함하는 약학적으로 허용가능한 경구 제제로서, 상기 핵심 물질에는 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅이 제공되는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 리자트립탄, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염류, 용매화물류 및 유도체류로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  4. 제 4항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄 숙시네이트인, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 5-HT-수용체 아고니스트의 주위의 수분에 대한 노출과 관련된 분해 산물들을 실질적으로 포함하지 않는, 약학 적으로 허용가능한 경구 제제.
  6. 제 4항 및 제 5항에 있어서, 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제이고, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  8. 제 7항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  9. 제 4항 및 제 5항에 있어서, 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제이고, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  10. 제 9항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  11. 제 10항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.55%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  12. 제 4항 및 제 5항에 있어서, 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제이고, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  13. 제 12항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  14. 제 13항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  15. 제 4항 및 제 5항에 있어서, 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제이고, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  16. 제 15항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  17. 제 16항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 중량 기준으로 약 0.55%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들은 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 경구 제제.
  19. 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질과 함께 상기 핵심 물질에 제공되고 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 포함하는 정제형 제제로서, 상기 정제형 제제는 약 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하고 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 특징으로 하는 정제형 제제.
  20. 제 19항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하 에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  21. 제 20항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  22. 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질과 함께 상기 핵심 물질에 제공되고 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 포함하는 정제형 제제로서, 상기 정제형 제제는 약 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하고 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 특징으로 하는 정제형 제제.
  23. 제 22항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노) 에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  24. 제 23항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  25. 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질과 함께 상기 핵심 물질에 제공되고 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 포함하는 정제형 제제로서, 상기 정제형 제제는 약 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하고 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 특징으로 하는 정제형 제제.
  26. 제 25항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메 탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  27. 제 26항에 있어서, 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.50%의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  28. 치료적 유효량의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 핵심 물질과 함께 상기 핵심 물질에 제공되고 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 포함하는 정제형 제제로서, 상기 정제형 제제는 약 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하고 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는 것을 특징으로 하는 정제형 제제.
  29. 제 28항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  30. 제 29항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제 내에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 정제형 제제.
  31. 제 18항 내지 제 30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 왁스는 밀랍, 쉘락, 카나우바 왁스, 경랍(spermaceti), 라놀린, 호호바 오일, 칸델릴라 왁스, 지랍(ozocerite) 및 오파글로스 6000 P로 구성되는 군으로부터 선택되는, 제제.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 왁스는 카나우바 왁스, 밀랍 및 오파글로스 6000 P로 구성되는 군으로부터 선택되는, 제제.
  33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 실질적으로 방수성인 코팅은 고형 제제들을 코팅하기 위하여 하나 또는 그 이상의 코팅 부형제들, 상기 왁스류를 위한 용매류 및 가소제류를 더 포함하는, 제제.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 실질적으로 방수성인 코팅은 상기 핵심 물질에 직접 적용되는, 제제.
  35. 제 1항 내지 제 34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 핵심 물질은 수마트립탄 숙시네이트, 만니톨 또는 제2인산칼슘(dibasic calcium phosphate) 또는 탄산칼슘, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 핵심 물질은 수마트립탄 숙시네이트, 만니톨, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 핵심 물질은 수마트립탄 숙시네이트, 제2인산칼슘, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  38. 제 35항에 있어서, 상기 핵심 물질은 수마트립탄 숙시네이트, 탄산칼슘, 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소디움 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  39. 제 35항에 있어서, 약 20 내지 55% w/w의 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 만니톨 또는 제2인산칼슘 또는 탄산칼슘, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  40. 제 39항에 있어서, 약 20 내지 55% w/w의 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 만니톨 , 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  41. 제 39항에 있어서, 약 20 내지 55% w/w의 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 제2인산칼슘, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  42. 제 39항에 있어서, 약 20 내지 55% w/w의 수마트립탄 숙시네이트, 약 20 내지 50% w/w의 탄산칼슘, 약 1 내지 10% w/w의 히프로멜로스 및/또는 미정질 셀룰로오스, 약 1 내지 5% w/w의 크로스카멜로스 소디움 및 약 0.5 내지 2% w/w의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제제.
  43. 주변의 수분에 노출시 분해되기 쉬운 5-HT-수용체 아고니스트의 분해를 억제하기 위한 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류의 용도로서, 상기 하나 또는 그 이상의 왁스류, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류는 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 약학적으로 허용가능한 경구 제제의 핵심 물질에 실질적으로 방수성인 코팅을 제공하는, 용도.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 졸리트립탄, 나라트립탄 및 리자트립탄, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염류, 용매화물류 및 그 유도체류로 구성되는 군으로부터 선택되는, 용도.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 용도.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄 숙시네이트인 용도.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 제제는 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  49. 제 47항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.50% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  50. 제 46항에 있어서, 상기 제제는 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  53. 제 46항에 있어서, 상기 제제는 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  55. 제 54항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.50% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일] 메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  56. 제 46항에 있어서, 상기 제제는 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 용도.
  59. 제 43항 내지 제 58항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 왁스는 밀랍, 쉘락, 카나우바 왁스, 경랍, 라놀린, 호호바 오일, 칸델릴라 왁스, 지랍 및 오파글로 스 6000 P로 구성되는 군으로부터 선택되는 용도.
  60. 제 59항에 있어서, 상기 왁스는 카나우바 왁스, 밀랍 및 오파글로스 6000 P로구성되는 군으로부터 선택되는 용도.
  61. 약학적으로 허용가능한 경구 제제에서 5-HT-수용체 아고니스트의 주변의 수분에 대한 노출과 관련된 분해 산물들의 형성을 실질적으로 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질에 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 제 61항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄 및 리자트립탄, 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염류, 용매화물류 및 유도체류로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인, 방법.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 5-HT-수용체 아고니스트는 수마트립탄 숙시네이트 인, 방법.
  65. 제 64항에 있어서, 상기 제제는 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.50% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  68. 제 64항에 있어서, 상기 제제는 25mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습 도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  70. 제 69항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  71. 제 64항에 있어서, 상기 제제는 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  72. 제 71항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  73. 제 72항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 25℃ 및 60% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.50% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  74. 제 64항에 있어서, 상기 제제는 100mg의 수마트립탄 숙시네이트를 포함하는 정제형 제제를 포함하고, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.65% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.60% 미만의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  76. 제 75항에 있어서, 상기 분해 산물들의 생성을 억제하여 40℃ 및 75% 상대습도에서의 약 1개월의 보관 조건들 하에서 상기 정제형 제제에 중량 기준으로 약 0.55% 의 [3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-lH-인돌-5-일]메틸]-lH-인돌-5-일]-N-메틸메탄술폰아미드가 존재하는, 방법.
  77. 제 61항 내지 제 76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들은 하나 또는 그 이상의 왁스로, 또는 하나 또는 그 이상의 왁스 유도체류를 포함하는, 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 왁스는 밀랍, 쉘락, 카나우바 왁스, 경랍, 라놀린, 호호바 오일, 칸델릴라 왁스, 지랍 및 오파글로스 6000 P로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 왁스는 카나우바 왁스, 밀랍 및 오파글로스 6000 P로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  80. 5-HT-수용체 아고니스트의 투여에 의해 예방, 완화 또는 제거되는 증상을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 그와 같은 증상을 앓고 있거나 이에 민감한 사람 환자에게 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 42항 중 어느 하나의 항에 따른 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 치료 대상인 증상은 편두통, 군발성 두통, 만성 발작성 두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 긴장성 두통 및 소아 편두통으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 상기 증상은 편두통인, 방법.
  83. 5-HT-수용체 아고니스트의 투여에 의해 예방, 완화 또는 제거되는 증상의 치료를 위한 제 1항 내지 제 42항 중 어느 하나의 항에 다른 제제의 제조에서 핵심 물질에 존재하는 치료적 유효량의 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체 및 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 상기 핵심 물질에 대한 실질적으로 방수성인 코팅의 용도.
  84. 제 83항에 있어서, 상기 치료 대상인 증상은 편두통, 군발성 두통, 만성 발작성 두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 긴장성 두통 및 소아 편두통으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 용도.
  85. 제 84항에 있어서, 상기 증상은 편두통인, 용도.
  86. 제 1항 내지 제 42항 중 어느 하나의 항에 따른 약학적으로 허용가능한 경구 제제의 제조방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 5-HT-수용체 아고니스트, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 핵심 물질을 제공하는 단계, 및 상기 핵심 물질에 하나 또는 그 이상의 실질적으로 방수성인 물질들을 포함하는 실질적으로 방수성인 코팅을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 제 86항에 있어서, 습윤 과립화 또는 직접 압착 기법들을 사용하는, 방법.
KR1020067010245A 2003-10-30 2004-11-01 5-ｈｔ-수용체 아고니스트류를 위한 경구 제제들, 그들의용도 및 그들을 이용한 치료 방법 KR20060109919A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0325383A GB2407498B (en) 2003-10-30 2003-10-30 Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
GB0325383.8 2003-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060109919A true KR20060109919A (ko) 2006-10-23

Family

ID=29725668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067010245A KR20060109919A (ko) 2003-10-30 2004-11-01 5-ｈｔ-수용체 아고니스트류를 위한 경구 제제들, 그들의용도 및 그들을 이용한 치료 방법

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20070077299A1 (ko)
EP (1) EP1682100A2 (ko)
JP (1) JP2007533652A (ko)
KR (1) KR20060109919A (ko)
CN (1) CN1901889A (ko)
AP (1) AP2006003613A0 (ko)
AU (1) AU2004287257B2 (ko)
BR (1) BRPI0415803A (ko)
CA (1) CA2544258A1 (ko)
GB (1) GB2407498B (ko)
IL (1) IL175303A0 (ko)
MA (1) MA28267A1 (ko)
MX (1) MXPA06004846A (ko)
WO (1) WO2005044222A2 (ko)
ZA (1) ZA200603438B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11147764B2 (en) 2012-12-19 2021-10-19 ELANCO US, Inc. Tablets with improved acceptance and good storage stability

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7901713B2 (en) * 2001-06-20 2011-03-08 Metaproteomics, Llc Inhibition of COX-2 and/or 5-LOX activity by fractions isolated or derived from hops
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
US20070099931A1 (en) * 2004-03-19 2007-05-03 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions
CA2620491A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Wyeth Pharmaceutical dosage forms and compositions comprising lecoztan
AU2006337648A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium
ES2527448T3 (es) * 2008-04-28 2015-01-23 Zogenix, Inc. Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña
CN101757623B (zh) * 2008-10-09 2013-12-04 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种5-ht受体激动剂固体药物组合物
US9511561B2 (en) * 2013-09-12 2016-12-06 R.R. Donnelley & Sons Company Multi-layer forms and methods of manufacturing the same
CN104739774A (zh) * 2013-12-26 2015-07-01 康普药业股份有限公司 一种琥珀酸舒马曲坦颗粒及其制备工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614020C2 (de) * 1976-04-01 1984-01-26 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Isolierung von Presslingen
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
JP2987813B2 (ja) * 1993-07-12 1999-12-06 住友製薬株式会社 ワックス被覆製剤およびその製法
JPH09216817A (ja) * 1996-02-08 1997-08-19 Amano Pharmaceut Co Ltd 防湿性且つ易水崩壊性コーティング製剤
PT999841E (pt) * 1997-07-03 2002-02-28 Pfizer Composicoes farmaceuticas contendo hemissulfato de eletriptano
GB9816556D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pfizer Ltd Therapy
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
GB0018968D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 Pfizer Ltd Particulate composition
CA2446904A1 (en) * 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
AU2002358270A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia Corporation Zero-order sustained released dosage forms and method of making the same
WO2004009085A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked sumatriptan tablets and processes for their preparation
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11147764B2 (en) 2012-12-19 2021-10-19 ELANCO US, Inc. Tablets with improved acceptance and good storage stability

Also Published As

Publication number Publication date
CN1901889A (zh) 2007-01-24
ZA200603438B (en) 2008-01-30
US20070077299A1 (en) 2007-04-05
WO2005044222A2 (en) 2005-05-19
WO2005044222A3 (en) 2006-01-12
US20110008412A1 (en) 2011-01-13
MXPA06004846A (es) 2006-07-06
MA28267A1 (fr) 2006-11-01
AP2006003613A0 (en) 2006-06-30
BRPI0415803A (pt) 2006-12-26
EP1682100A2 (en) 2006-07-26
CA2544258A1 (en) 2005-05-19
AU2004287257A2 (en) 2005-05-19
GB2407498A (en) 2005-05-04
AU2004287257A1 (en) 2005-05-19
IL175303A0 (en) 2006-09-05
GB0325383D0 (en) 2003-12-03
JP2007533652A (ja) 2007-11-22
AU2004287257B2 (en) 2011-04-14
GB2407498B (en) 2008-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6726927B2 (en) Preparation of enteric pharmaceutical dosage forms for omerprazole and lansoprazole
US20110008412A1 (en) Oral Formulations for 5-HT-Receptor Agonists, Uses and Methods of Treatment Employing The Same
US7030162B2 (en) Treatment of migraine headache
KR100486057B1 (ko) 양성자펌프억제제및프로키네틱제함유경구제약제형
CA2618212C (fr) Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte et son application therapeutique
US20090068262A1 (en) Rapid dissolution of combination products
KR20060015641A (ko) 트립탄 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 조성물
KR20080044214A (ko) 이중층의 지속 방출형 경구 투여 조성물
TW201138775A (en) Coated drug spheroids and uses thereof for eliminating or reducing conditions such as emesis and diarrhea
US20070104789A1 (en) Gastro-resistant and ethanol-resistant controlled-release formulations comprising hydromorphone
US20050202081A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
US20070269510A1 (en) Solid Unit Dosage Forms of 5-Ht1 Agonist
US9114085B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
EP1696889A1 (en) Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
JP4549609B2 (ja) 被覆固形催眠製剤
ZA200504425B (en) Pharmaceutical formulations comprins beta-2 andrenoreceptor antagonists and xanthines
RU2736184C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противоязвенной активностью, и способ ее получения
US20050181055A1 (en) Pharmaceutical compositions of quinapril
KR100701409B1 (ko) 호박산 수마트립탄을 함유하는 약제학적 조성물
WO2005016315A1 (en) Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler
CA3222959A1 (en) Naltrexone for boosting the therapeutic utility of 5-ht receptor agonists
US7094426B2 (en) Stable oral pharmaceutical dosage forms
RU2188019C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, и способ ее получения
JP2009542806A (ja) 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application